EA010865B1 - Производные индол-2-она для лечения расстройств центральной нервной системы, желудочно-кишечных расстройств и сердечно-сосудистых расстройств - Google Patents
Производные индол-2-она для лечения расстройств центральной нервной системы, желудочно-кишечных расстройств и сердечно-сосудистых расстройств Download PDFInfo
- Publication number
- EA010865B1 EA010865B1 EA200602082A EA200602082A EA010865B1 EA 010865 B1 EA010865 B1 EA 010865B1 EA 200602082 A EA200602082 A EA 200602082A EA 200602082 A EA200602082 A EA 200602082A EA 010865 B1 EA010865 B1 EA 010865B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dihydro
- ethyl
- general formula
- halogen
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 28
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title claims description 8
- 150000005625 indol-2-ones Chemical class 0.000 title claims description 7
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- -1 3,3-disubstituted indol-2-one Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 92
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 14
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 3
- CLHNXCXTWNZNLC-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)pentyl]-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCCN1CC(C=CS2)=C2CC1 CLHNXCXTWNZNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RMOZCWNCXKCYBI-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3-[4-[4-(4-fluorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=C(F)C=C1 RMOZCWNCXKCYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 claims 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 230000003923 mental ability Effects 0.000 claims 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 2
- REUFZKACGIXUOM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)butyl]-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCN1CC2=CC=CC=C2CC1 REUFZKACGIXUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RNEXHGFWHNWMNQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl]-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCN1CC(C=CS2)=C2CC1 RNEXHGFWHNWMNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NZDADWGKVDCPDB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(3-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=CC(Cl)=C1 NZDADWGKVDCPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BEVYRGDFSYRITQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(4-chlorophenyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl]butyl]-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCN(CC=1)CCC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 BEVYRGDFSYRITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZIVGGNFESMXXNE-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(2-chloro-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)pentyl]-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCCN1CC(C=C(Cl)S2)=C2CC1 ZIVGGNFESMXXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 46
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 46
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 45
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 44
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 101100404726 Arabidopsis thaliana NHX7 gene Proteins 0.000 description 17
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 17
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 17
- 108700022176 SOS1 Proteins 0.000 description 17
- 101100197320 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPL35A gene Proteins 0.000 description 17
- 102100032929 Son of sevenless homolog 1 Human genes 0.000 description 17
- 101150100839 Sos1 gene Proteins 0.000 description 17
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 14
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 14
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BTNKGHAMJPYRGL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 BTNKGHAMJPYRGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=CS2 OGUWOLDNYOTRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- GDOVYGFMYALPEF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1NCCC2=C1C=C(Cl)S2 GDOVYGFMYALPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOEWQKRBLZPRCW-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(CCCCl)C(=O)NC2=C1 LOEWQKRBLZPRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWIKPYOFHMZOET-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-(2-methylpropyl)-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C)C)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 QWIKPYOFHMZOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOHSIBVEGIQEHZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-6-fluoro-1h-indol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 ZOHSIBVEGIQEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGBRNGIPMMHVBR-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromopentyl)-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)(CCCCCBr)C(=O)NC2=C1 AGBRNGIPMMHVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPHNYSQCMZUVDY-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC)C(=O)NC2=C1 IPHNYSQCMZUVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUMKLSMBRGGWAH-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 GUMKLSMBRGGWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 3
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFBXTCYVPQANHD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-2-oxo-1h-indole-5-sulfonyl chloride Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 WFBXTCYVPQANHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOIFOMQRZJFBRS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-5-fluoro-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 FOIFOMQRZJFBRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGQBKBDRNDFTCJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-5-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(C)C=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 JGQBKBDRNDFTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFYZHSBSVZEDFA-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC)C(=O)NC2=C1 GFYZHSBSVZEDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNNFKYSBOBOYGS-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(C)C=C2C(CC)C(=O)NC2=C1 YNNFKYSBOBOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVZNKUYNMMSHDX-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2C(CC)C(=O)NC2=C1 BVZNKUYNMMSHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXOMHACGFSJBIO-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1=CCNCC1 SXOMHACGFSJBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBDHAYXXCVGAQL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 SBDHAYXXCVGAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPPDLCLLHMDHJA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(3-chloropropyl)-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CC)(CCCCl)C(=O)NC2=C1 SPPDLCLLHMDHJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMTYHXPDCSWXFG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 NMTYHXPDCSWXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDHITPLXCDKLJM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-6-fluoro-1h-indol-2-one Chemical compound FC1=C(Cl)C=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 SDHITPLXCDKLJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCVLSFKNHKLDMG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-5-fluoro-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C(Cl)C2=C1C(CC)(CCCCCl)C(=O)N2 BCVLSFKNHKLDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150072179 ATP1 gene Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100003366 Arabidopsis thaliana ATPA gene Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N Creatinine sulfate mixture with serotonin Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[NH+]1CC(=O)N=C1N.C1=C(O)C=C2C(CC[NH3+])=CNC2=C1 WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021649 Elongator complex protein 6 Human genes 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100065219 Homo sapiens ELP6 gene Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 101150031377 RGS16 gene Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 101150105046 atpI gene Proteins 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODAVWMVRLPHMGM-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-5-yl hypochlorite Chemical compound ClOC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODAVWMVRLPHMGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNMEXRCASTLJV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropyl)-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(CC(C)C)C(=O)NC2=C1 UHNMEXRCASTLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYNANYDFVXTSHD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-2-oxo-1h-indole-5-sulfonamide Chemical compound C1=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(CC)(CCCCCl)C(=O)NC2=C1 TYNANYDFVXTSHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSAGISOXQHEOHL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-7-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C(C)C2=C1C(CC)(CCCCCl)C(=O)N2 WSAGISOXQHEOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVXHPHPPUBYGPJ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromopentyl)-3-ethyl-5-fluoro-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(F)C=C2C(CC)(CCCCCBr)C(=O)NC2=C1 IVXHPHPPUBYGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVDVIRYOLDJNE-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromopentyl)-3-ethyl-5-methyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(C)C=C2C(CC)(CCCCCBr)C(=O)NC2=C1 IUVDVIRYOLDJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPINBMNTMKNYDP-UHFFFAOYSA-N 3-(5-bromopentyl)-3-ethyl-6-fluoro-1h-indol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2C(CC)(CCCCCBr)C(=O)NC2=C1 PPINBMNTMKNYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLWLPSNMHPEM-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)propyl]-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCN1CC(C=CS2)=C2CC1 BDDLWLPSNMHPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVSUWTAEBSGUCW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)butyl]-3-ethyl-1h-indol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCN1CC2=CC=CC=C2CC1 RVSUWTAEBSGUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMZUJHXFIPRDJL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)butyl]-3-ethyl-1h-indol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NC2=CC=CC=C2C1(CC)CCCCN1CC(C=CS2)=C2CC1 CMZUJHXFIPRDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBPQOBJZVGEGA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(6-chloro-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]-1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CCNC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 YPBPQOBJZVGEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPUPPBRFLFMXGE-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-7-methyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=CC=C(C)C2=C1C(CC)C(=O)N2 CPUPPBRFLFMXGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXXCFMHLWEWHY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CCNCC1 MVXXCFMHLWEWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCNCC=2)=C1 IFYKRMQORZOMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QOQNZQKMVIOCRJ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-3-(4-chlorobutyl)-3-(2-methylpropyl)-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C(Cl)C2=C1C(CC(C)C)(CCCCCl)C(=O)N2 QOQNZQKMVIOCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPDUZMLPZKKSRO-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-3-(4-chlorobutyl)-3-ethyl-1h-indol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C(Cl)C2=C1C(CC)(CCCCCl)C(=O)N2 GPDUZMLPZKKSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCFJZJWPWMXDAH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-ethyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(CC)C(=O)NC2=C1 VCFJZJWPWMXDAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCQDVQBKBEJKN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-ethyl-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CC)C(=O)NC2=C1 FRCQDVQBKBEJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100293693 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) STO1 gene Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 101150050497 cbc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым 3,3-дизамещенным производным инодол-2-она общей формулы (I). Новые соединения пригодны для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, желудочно-кишечного тракта или сердечно-сосудистой системы.
Description
Изобретение относится к новым 3,3-дизамещенным производным индол-2-она, способу их получения, фармацевтическим композициям, содержащим новые производные индол-2-она, и применению указанных соединений для лечения заболеваний.
Более подробно настоящее изобретение связано с новыми 3,3-дизамещенными производными индол-2-она общей формулы (I)
где й| и К2 независимо представляют собой водород, галоген, алкил, имеющий в своем составе от 1 до 7 атомов углерода, или сульфамоил;
Я3 представляет собой водород, алкил с прямой и разветвленной цепью, имеющий в своем составе от 1 до 7 атомов углерода;
К4 означает алкил, имеющий в своем составе от 1 до 7 атомов углерода;
К5 является водородом, а К6 означает фенильную группу или фенильную группу с заместителями в количестве от одного до трех, выбранных из галогена и алкила, имеющего в своем составе от 1 до 7 атомов углерода и имеющего от 1 до 3 галогеновых заместителя, или
К5 и К6 образуют вместе с соседними атомами углерода тетрагидропиридинового кольца фенил, либо 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее серу в качестве гетероатома, которое может содержать, необязательно, галогеновый заместитель;
т является 1, 2, 3, 4, 5 или 6, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот.
Предпосылки создания изобретения
Патент США № 4452808 раскрывает производные 4-аминоалкилиндол-2-она, обладающие селективной Ό2 рецепторной активностью. Эти соединения можно применять для лечения гипертензии. Одно из соединений, предоставляемое этим патентом, а именно 4-[2-(ди-Ы-пропиламино)этил]-2-(3Н)индолон, используется в клинической практике.
Европейский патент № 281309 раскрывает производные индол-2-она с арилпиперазинилалкильным заместителем в положении 5, который можно применять для лечения психотических состояний. Одно из соединений, описанных в этом патенте, а именно 5-[2-[4-(1,2-бензоизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]6-хлоро-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, проявляет свою активность, взаимодействуя с Ό2, 5-ΗΤιΑ и 5-НТ2 рецепторами, и используется в клинической практике.
Европейский патент № 376607 раскрывает производные индол-2-она с группой алкилпиперазиниларила в качестве заместителя в 3-м положении, которые проявляют свою активность в отношении 5НТ1А рецепторов и применяются для лечения заболеваний центральной нервной системы.
В международной патентной заявке \¥О 98/008816 раскрыты производные индол-2-она, содержащие замещенные алкилпиперазинил, алкилпиперидинил или алкилциклогексильную группу в положении 3. Данные соединения проявляют антипсихотическую активность.
Увеличение темпов технического и социального развития в XX веке постоянно вынуждают человека адаптироваться, что, в некоторых случаях, может привести к возникновению адаптационных заболеваний. Адаптационные заболевания составляют важный фактор риска в развитии заболеваний психического или психосоматического происхождения, таких как анксиолитический синдром, стрессы, депрессии, шизофрения, нарушения работы органов чувств, заболевания желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы или нарушения работы почек.
Для лечения указанных выше клинических примеров наиболее широко применяют фармпрепараты, взаимодействующие с бензодиазепиновой системой (например, диазепам) или с центральными 5-НТ1А рецепторами (например, буспирон, зипрасидон).
Фармпрепараты, действующие на 5-ΗΤιΑ рецепторы, которые до сих пор используют в терапии, однако, характеризуются несколькими недостатками и нежелательными побочными эффектами. Недостатком является то, что анксиолитический эффект достигается только лишь после лечения в течение не менее 10-14 дней. Кроме того, после первоначального введения возникает анксиогенный эффект. Касательно побочных эффектов, обнаружены случаи возникновения сонливости, гиперсомнии, головокружения, галлюцинаций, головной боли, когнитивных нарушений или тошноты.
- 1 010865
Краткое изложение сущности изобретения
Целью настоящего изобретения является создание фармацевтических ингредиентов, лишенных указанных выше недостатков и нежелательных побочных эффектов, характерных для активных агентов, связывающихся с 5-НТ1А рецепторами и которые, в то же время, можно использовать для лечения заболеваний центральной нервной системы.
Изобретение основано на понимании того, что замещенные 3,3-диалкил производные индол-2-она общей формулы (I) обладают существенным анксиолитическим эффектом, но, к удивлению, в отличие от соединений с подобной структурой, известных из предшествующего уровня техники, не связываются с 5-НТ1А рецепторами. Как следствие, соединения по изобретению лишены побочных эффектов соединений, связывающихся с указанными рецепторами.
Подробное описание изобретения
Согласно аспекту настоящего изобретения предлагаются новые 3,3-дизамещенные производные индол-2-она общей формулы (I), где К1 и К2 независимо представляют собой водород, галоген, алкил, имеющий в своем составе от 1 до 7 атомов углерода, или сульфамоил; К3 представляет собой водород или алкил с прямой и разветвленной цепью, имеющий в своем составе от 1 до 7 атомов углерода; К4 означает алкил, имеющий в своем составе от 1 до 7 атомов углерода; К5 означает водород и К<5 означает фенил или фенил с 1-3 заместителями, выбранными из галогена и алкила, имеющего в своем составе от 1 до 7 атомов углерода с заместителем (заместителями) в количестве от 1 до 3.
К5 и К6 образуют вместе с соседними атомами углерода тетрагидропиридинового кольца фенильную группу или 5- либо 6-членный гетероцикл, содержащий серу в качестве гетероатома, который может необязательно содержать галогеновый заместитель;
т является 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Термин «алкил», используемый здесь, следует понимать как углеводородную группу с прямой и разветвленной цепью, состоящую из 1-7, предпочтительно из 1-4 атомов углерода (например, метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил или группу третичного бутила и т.п.).
Термин «галоген» включает атомы фтора, хлора, брома и йода, предпочтительно хлор или бром.
Уходящей группой может являться алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппа, например метилсульфонилокси- или п-толуолсульфонилоксигруппа; либо атом галогена, предпочтительно бром или хлор.
Термин «фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» относится к нетоксичным солям соединений общей формулы (I), образованным с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. Неорганическими кислотами, подходящими для образования соли, являются хлористый водород, бромистый водород, фосфорная, серная или азотная кислота. В качестве органических кислот можно использовать муравьиную, уксусную, пропионовую, малеиновую, фумаровую, янтарную, молочную, яблочную, винную кислоту, лимонную, аскорбиновую, малоновую, щавелевую, миндальную, гликолевую, фталовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую, нафтоловую или метансульфоновую кислоты. Более того, карбонаты и гидрокарбонаты также считаются фармацевтически приемлемыми солями.
К подгруппе соединений общей формулы (I), обладающих ценными фармацевтическими свойствами, принадлежат соединения, где Кл и К2 независимо представляют водород, алкил с прямой и разветвленной цепью, имеющий в своем составе от 1 до 7 атомов углерода или галоген, К3 представляет собой водород или алкил с прямой и разветвленной цепью, имеющий в своем составе от 1 до 7 атомов углерода, К4 представляет собой алкил с прямой и разветвленной цепью, имеющий в своем составе от 1 до 4 атомов углерода, означает водород, К6 означает фенил, по выбору фенил, замещенный галогеном или трифторметильной группой, либо и К6 образуют вместе с прилежащими атомами углерода тетрагидропиридинового кольца 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома серу, и, необязательно, атом галогена, предпочтительно хлорид, т является 3, 4 или 5, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
К подгруппе соединений общей формулы (I), обладающих особенно предпочтительной активностью, принадлежат производные, в которых Кь К2 и К3 независимо друг от друга представляют собой водород или галоген, К4 является этилом, К5 и К6 образуют вместе с соседними атомами углерода дигидропиридинового кольца 5-членный гетероцикл, содержащий серу в качестве гетероатома, который по выбору имеет в качестве заместителя галоген, т является 5, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
К другой подгруппе соединений общей формулы (I), обладающих особенно предпочтительной активностью, принадлежат производные, в которых Κι, К2 и К3 независимо представляют водород или галоген, К4 является этилом, К5 означает водород, К6 является фенилом с галогеновым заместителем, предпочтительно фтором, т является 4, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предлагается способ для получения соединений общей формулы (I), а также их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, ко
- 2 010865 торый включает:
(а) взаимодействие соединения общей формулы (II)
где К1-К4 являются таковыми, как описано выше, Ь является уходящей группой, предпочтительно атомом хлора или брома, т является 1, 2, 3, 4, 5 или 6, с производным пиридина общей формулы (III)
где К5 и Кб являются таковыми, как описано выше, либо (б) взаимодействие соединения общей формулы (IV)
где К1, К2, К3 и К4 являются таковыми, как описано выше, с соединением общей формулы (V)
1_—(СН2)т—1_' (V) где т является 1, 2, 3, 4, 5 или 6, Ь и Ь' представляют собой уходящую группу, предпочтительно хлор или бром, в присутствии сильного основания, необязательно галогенирование полученного таким образом соединения общей формулы (II), где К2 является водородом, и взаимодействие полученного таким образом соединение общей формулы (II), где Ь является уходящей группой, предпочтительно хлором или бромом, К2 является водородом или галогеном, т является 1, 2, 3, 4, 5 или 6, с производным пиридина общей формулы (III), где К5 и К6 являются таковыми, как описано выше, в присутствии кислого связывающего агента, либо (в) взаимодействие соединения общей формулы (IV), где К1, К2, К3 и являются такими, как описано выше, с производным пиридина общей формулы (VI)
где Ь является сульфонилокси или галогеном, предпочтительно хлором или бромом, К5 и К6 являются таковыми, как указано выше, т является 1, 2, 3, 4, 5 или 6, в присутствии сильного основания, и необязательное галогенирование полученного таким образом продукта, где К2 является водородом, или выделение свободного основания из его соли, либо перевод его в фармацевтически приемлемые соли присоединения органических и неорганических кислот.
Соединения общей формулы (III), (V) и (VI) известны из литературы или могут быть получены аналогичными способами.
Применяя любой из описанных выше вариантов способа, желаемые заместители можно вводить или преобразовывать согласно способам, известным из литературы, в течение любой реакционной стадии. По желанию, следуя применению любого из вариантов способа, свободное основание, соответствующее продукту общей формулы (I), можно выделить из его соли либо перевести в его фармацевтиче ски приемлемые соли присоединения кислоты.
При получении согласно варианту (а) соединение общей формулы (I) можно получить реакцией вещества общей формулы (II), где В4-К4 и т являются такими, как описано выше, и Ь является уходящей группой, предпочтительно бромом или хлором, с соединением общей формулы (III), где К5 и К6 являются таковыми, как описано выше, согласно способам, известным из литературы |НоиЬеп-\Уеу1: Мебюбеп бег огдапксЬеп Сбеиие. Сеогд ТЫетеУегкщ. §1и11даг1, 1992, 4‘Ь Ебйюп, νοί. Е16б (еб.: Ό. К1атапп); К.С. Ьагоск: С’отргейепбте Огдашс ТгапкГогтайопк, 24Ь Ебйюп, 1ойп ХСбеу & 8оп5, Ыете Уогк, 1999, 789; Ό.Ά. №акЬ, Υ.-Η. СЬеп, кВ. Сгееп, кС. Хоки, кМ. Уапш I. Меб. Сйет. 1990, 33, 1823-1827].
В процессе получения соединений общей формулы (II) формирование заместителей можно проводить в произвольной последовательности, согласно способам, известным из литературы. Соединения
- 3 010865 общей формулы (II) предпочтительно получать реакцией соединения общей формулы (V), где Ь и т являются таковыми, как указано выше, а Ь' является уходящей группой, либо группой, которую можно превратить в уходящую группу, с соединением общей формулы (IV), где К4-К4 являются таковыми, как описано выше |НоиЬсп-\Усу1: Мсбюбсп бет огдашксйсп С11С1шс. Ссогд 11истс ^т1ад, 81и11дай, 1977, 411' Ε6ί(ίοη, νοί. ν/26: А. К. Ка(гНхку, С1. Ксск: Сотргсйспбус Нс1сгосус11с Сйст181ту, Είτδΐ Ебйюп, Рсгдатоп, ОхГогб, 1984, νο1. 4 (сб.: С. ^. Биб, О. ^. Н. Сйсскстап), 98-150 апб 339-366; О. М. Кагр Огд. Ргср. Ргос. 1п1. 1993, 25, 481-513; В. ^1к, Т. Мс/сц Оу. 81т1§ 5уп1Ьс818 2002, 595-597].
Соединения общей формулы (I) можно также получить согласно варианту (в) способа, реакцией соединения общей формулы (IV), где К4-К4 являются таковыми, как описано выше, с соединением общей формулы (VI), где К5, К6 и т являются таковыми, как описано выше, а Ь является уходящей группой, согласно способам, известным из литературы [К. I. 8ипбЬсгд: Т1с сНсииУгу оГ шбо1с8, Асабстю Ртскк, №\ν Уогк, 1970, сйар1ст VII; О. М. Кагр Огд. Ргср. Ргос. Ш!. 1993, 25, 481-513; А.8. Кспбс, ЕС. Нобдск 8уп111. Соттип, 1982, 12, 1-10; ^. ^. ^бксгаоп, А.А. Ксгдаус, 8. ^. Тат I. Мсб. С1ст. 1993, 36, 28992907].
В процессе получения соединений общей формулы (I) образование заместителей К1-К6 можно также проводить в различной последовательности в последней стадии реакции. В этом случае в качестве исходного материала образуется соединение общей формулы (I), содержащее водород на месте заместителя. Введение или конверсия заместителя выполняется согласно способам, известным из литературы |НоиЬсп-\Усу1: МсЛобсп бсг огдапбсйсп Сйстю, Осогд ТЫстс усгк-щ, 81ийдат1, 1977, 411' Ебйюп, Ш/1а-б; νο1. ^2Ь]. В процессе введения заместителей может понадобиться введение или отщепления защитных групп. Подобные способы рассмотрены в Т.^. Огсспс, РгсИссЦус дтоирк ш отдашс 8уп1Нс818,1ойп \УП1су & 8оп§, 1981.
Соединение общей формулы (IV), где К4-К4 являются таковыми, как описано выше, можно получить с помощью известных способов, введение заместителей выполняют в произвольной последовательности, согласно способам, известным из литературы [А.К. Ка(г11хку, Сй. ^. Ксск: Сотргсйспбус Нс!сгосусйс Сйст^йу, 111' Ебйюп, Рсгдатоп, ОхГогб, 1984, νο1. 4 (сб.: С ^. Впб, О. ^. Н. Сйсскстап), 98-150 апб 339-366; С. Оаийсг, М. А1с!ги, Рй. Воту \УО 99/62900; В. ^1к, Т. Мсхск Оу. 81т1д 8уп1йс515 2002, 595-597; О. М. Кагр, Огд. Ргср. Ргос. Ш!. 1993, 25, 481-513; А.8. Кспбс, ЕС. Нобдсу 8уп!й. Соттип. 1982, 12, 1-10].
Соединения общей формулы (I), полученные способом по изобретению, можно выделить из их солей фармацевтически приемлемых кислот или перевести в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты согласно способам, известным из литературы.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента вещество общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты в смеси с одним или более общепринятым носителем (носителями) или вспомогательными агентом (агентами).
Фармацевтические композиции по изобретению обычно содержат 0,1-95% по весу, предпочтительно 1-50% по весу, в частности 5-30% по весу активного ингредиента.
Фармацевтические композиции по изобретению могут подходить для перорального (например, порошки, таблетки, таблетки в оболочке, капсулы, микрокапсулы, пилюли, растворы, суспензии или эмульсии), парентерального (например, инъекционные растворы для внутривенного, внутримышечного, подкожного или внутрибрюшного использования), ректального (например, суппозитории), трансдермального (например, пластыри) или локального (например, мази или пластыри) введения или для применения в виде имплантатов. С помощью способов, обычно применяемых в фармацевтической промышленности, можно получать твердые, мягкие или жидкие фармацевтические композиции по изобретению.
Твердые фармацевтические композиции для перорального введения, содержащие соединения общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, могут содержать наполнители или носители (такие, как лактоза, глюкоза, крахмал, фосфат калия, микрокристаллическая целлюлоза), связующие агенты (такие, как желатин, сорбит, поливинилпирролидон), разрыхлители (такие, как кроскармелоза, Ыа-карбоксиметилцеллюлоза, кросповидон), вспомогательные агенты для таблетирования (такие, как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремниевая кислота, диоксид кремния), а также поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия).
Жидкими композициями, пригодными для перорального введения, могут быть растворы, суспензии или эмульсии. Такие композиции могут содержать суспендирующие агенты (например, желатин, карбоксиметилцеллюлоза), эмульгаторы (например, сорбитмоноолеат), растворители (например, вода, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол), буферные агенты (ацетатный, фосфатный, цитратный буферы) и консерванты (например, метил-4-гидроксибензоат и т.д.).
Жидкие фармацевтические композиции, подходящие для парентерального введения, обычно предоставляют собой стерильные изотонические растворы, необязательно содержащие в дополнение к растворителю буферные агенты и консерванты.
Мягкие фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента вещество общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, такие как суп
- 4 010865 позитории, содержат активный ингредиент, равномерно распределенный в основном материале суппозитория (например, полиэтиленгликоль или масло какао).
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предлагается использование производных индол-2-она общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты для получения фармацевтических композиций, подходящих для лечения или профилактики заболеваний центральной нервной системы или психосоматических расстройств, включая синдромы беспокойства, в частности, синдром общей тревожности, расстройства панического типа, навязчивые состояния, социальная фобия, агорафобия, фобии, вызванных конкретными ситуациями, посттравматические стрессы, посттравматические нарушения памяти, когнитивные нарушения, сексуальная дисфункция, вызванная нарушениями центральной нервной системы, депрессия, шизофрения, заболевания желудочнокишечного тракта, а также сердечно-сосудистые заболевания.
Согласно еще одной особенности настоящего изобретения предлагается использование производного индол-2-она общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты для получения фармацевтических композиций, пригодных для лечения или профилактики заболеваний центральной нервной системы или психосоматических расстройств, включая синдромы беспокойства, в частности, синдром общей тревожности, расстройства панического типа, навязчивые состояния, социальная фобия, агорафобия, фобии, вызванных конкретными ситуациями, посттравматические стрессы, посттравматические нарушения памяти, когнитивные нарушения, сексуальная дисфункция, вызванная нарушениями центральной нервной системы, депрессия, шизофрения, заболевания желудочнокишечного тракта, а также сердечно-сосудистые заболевания.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать способами, известными в фармацевтической промышленности. Активный компонент смешивается с фармацевтически приемлемым твердым или жидким носителем, и/или вспомогательными агентами, затем смесь приводят в форму галенова препарата. Носители и вспомогательные агенты, также как и способы, применяемые в фармацевтической промышленности, раскрыты в литературе (Ретшдои'к Ркагтасеийса1 8с1еисе8, Εάίΐίοη 18, Маск РиЫщЫид Со., Еа^ои, И8А, 1990).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат, как правило, единичную дозу. Дневная доза для взрослого человека составляет около 0,1-1000 мг/кг массы тела соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты. Указанная доза может вводиться одной или несколькими порциями. Фактическая дневная доза зависит от нескольких факторов и определяется врачом.
Согласно особенности настоящего изобретения предлагается использование соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты для лечения или профилактики заболеваний центральной нервной системы или психосоматических расстройств, включая синдромы беспокойства, в частности, синдром общей тревожности, расстройства панического типа, навязчивые состояния, социальная фобия, агорафобия, фобии, вызванных конкретными ситуациями, посттравматические стрессы, посттравматические нарушения памяти, когнитивные нарушения, сексуальная дисфункция, вызванная нарушениями центральной нервной системы, депрессия, шизофрения, заболевания желудочно-кишечного тракта, а также сердечно-сосудистые заболевания.
Из Европейского патента № 376607 и технической литературы (А. Оекеуие. ЕМ. И|уе1. А.СоЬей, М.1. М111аи: №игоркагтасо1оду 40(7) р. 899-910 (2001); 1.8: 8рои§е е1 а1.: №игор8ускоркагта1оду 21(5) р.622-631 (1999); А. №^таи-Таисгеб1 е! а1.: Еиг. 1. Ркагтасо1. 355(2-3) р. 245-246 (1998)) известно, что соединения 1,3-дигидро-2Н-индол-2-она, известные на современном уровне техники, селективно связываются с 5-НТ1А рецепторами и поэтому воздействуют на нервную систему. Следовательно, эти соединения можно использовать для лечения депрессий и синдрома беспокойства, кроме того, сердечнососудистых, желудочно-кишечных и почечных заболеваний.
Изобретение основано на неожиданном обнаружении того факта, что соединения формулы (I) проявляют анксиолитическую активность, но не связываются с 5-НТ1А рецепторами. Так, можно предположить, что они лишены вышеперечисленных неблагоприятных побочных эффектов компонентов, связывающихся с 5-НТ1А рецепторами.
Связывание веществ общей формулы (I) с 5-НТ!А рецепторами исследовали согласно способу Перутка (8.1. Регои1ка: 1. Ыеигоскет. 47, р. 529 (1986)).
Связывание с рецепторами определяли из выделенного препарата оболочки лобной коры крыс, используя меченный тритием 8-гидрокси-Ы,М-дипропил-2-амино-тетралин (8-ОН-ЭРАТ) лиганд. Для определения неспецифического связывания использовали 10 мкМ серотонина креатининсульфата. Соблюдали следующие условия: объем инкубационной крови 250 мкл, температура инкубации 25°С, время инкубации 30 мин. Реакцию завершали добавлением 9 мл 50мМ ледяного ТРИС-НС1 буферного раствора (рН 7,7), затем проводили быструю вакуум-фильтрацию с использованием стекловолоконной фильтровальной бумаги Х/каРиаи СНВ. Радиоактивность фильтровальных планшетов измеряли с помощью жидкостного сцинтилляционного спектрометра.
- 5 010865
1С50 является концентрацией, при которой разница между полным связыванием и неспецифичным связыванием в присутствии 10 мкМ серотонина креатининсульфата составляет 50%. В данном тесте соединения со значением 1С50 меньше 100 нмоль считаются эффективными.
Результаты приведены в табл. 1.
Таблица 1
Эксперимент связывания с 5-ΗΤιΑ рецепторами
| Номер образца | 1С 50 нмоль |
| 29 | >100 |
| 36 | >100 |
| 37 | >100 |
| 26 | >100 |
Из результатов, приведенных в табл. 1, можно сделать вывод, что тестируемые соединения не связываются с 5-ΗΤια рецепторами.
Анксиолитический эффект соединений по изобретению изучали на крысах с помощью теста так называемого приподнятого крестообразного лабиринта (8. Ре1о\\\ Р. Сйорш, 8.Е. Ебе, 1. Вгйеу: Иеигоясг Мебюбя 14, р. 149 (1985)).
Для экспериментов использовали деревянный крест, поднятый на высоту 50 см над полом, 15 см шириной и рукавами 100 см длиной. Стены и концы двух противоположных рукавов креста снабдили стенками высотой 40 см, однако рукава оставили открытыми в центре 15x15 см (закрытые рукава). Два других противоположных рукава креста не ограничивали стенками (открытые рукава).
Для экспериментов использовали мужских особей крыс Спрагью-Давлей весом 200-220 г. Животных поместили в центральную часть аппарата через 60 мин после обработки и в течение 5 мин определили следующие четыре параметра:
время, проведенное в открытых рукавах (с);
время, проведенное в закрытых рукавах (с);
количество заходов в открытые рукава;
количество заходов в закрытые рукава.
Эффект выражали как процентное возрастание времени, проведенного в открытых рукавах, или числа заходов в открытые рукава. МЭД (минимальная эффективная доза) определяли для каждого соединения. Результаты приведены в табл. 2.
Таблица 2 Результаты теста приподнятого крестообразного лабиринта на крысах
| Номер образца | МЭД мг/кг р.о. |
| 36 | 1.0 |
| 39 | 0,01 |
Из данных, приведенных в таблице, можно сделать вывод, что соединения общей формулы (I) обладают существенным анксиолитическим эффектом.
Исходя из описанных выше экспериментов, следует, что вещества по изобретению имеют существенную эффективность при лечении расстройств центральной нервной системы. Эксперименты также подтверждают особенную эффективность для лечения синдрома беспокойства, совмещенных беспокойства и депрессии, либо в случаях других расстройств, характеризующихся экстремальными стрессовыми условиями, требующих транквилизации пациента. Вещества по изобретению можно также применять для лечения психосоматических расстройств, таких как гипертензия психического происхождения, язв желудочно-кишечного тракта, колитов, астмы и т. д. В случаях этих клинических примеров можно предположить, что хронический стресс, беспокойство и/или беспричинные конфликты являются предпосылкой. Неожиданно, новые соединения по изобретению не проявляют свою полезную терапевтическую активность через 5-ΗΤιΑ рецепторы, поэтому можно предположить, что они лишены побочных эффектов активных ингредиентов, действующих на 5-ΗΤιΑ рецепторы.
Дальнейшие подробности настоящего изобретения представлены в следующих примерах, не ограничивающих объем охраны настоящего изобретения.
Пример 1. 5-Хлор-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
1,68 г (0,01 моль) 5-хлор-оксииндола растворили в 20 мл этанола, затем к раствору добавили 1,0 г никелевого катализатора Ренея. Реакционную смесь оставляли реагировать в автоклаве при температуре 110°С в течение 36 ч. Катализатор отфильтровывали, растворитель выпаривали, осадок перекристаллизовывали из смеси гексана и этилацетата.
Выход: 0,86 г белого порошка (44%).
Точка плавления: 121-123°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3156, 1701 (С=О), 782 см-1.
Ή-ЯМР (СИС13): 9,27 (Ьг я, 1Н, ΝΗ), 7,21 (1Н, я, Η-4), 7,19 (б, 1Η, 1=8,8 Гц, Н-6), 6,85 (б, 1Η, 1=8,1 Гц, Н-7), 3,47 (ΐ, 1Η, 1=5,5 Гц, Н-3), 2,03 (т, 2Η, СН2), 0,92 (1, 3Н, 1=7,0 Гц, СН3) млн-1.
13С-ЯМР (СИС13): 180,5, 140,4, 131,2, 127,8, 127,6, 124,5, 110,7, 47,5, 23,5, 9,9 млн-1.
- 6 010865
Элементный анализ для формулы СюНюСШО (195,65):
Рассчитано: С 61,39, Н 5,15, N 7,16, С1 18,12%.
Обнаружено: С 61,16, Н 5,10, N 6,93, С1 18,11%.
Пример 2. 5-Бром-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
3-Этилоксииндол (16,1 г; 0,10 моль) растворяли в 350 мл ацетонитрила, раствор охлаждали до 0°С, затем прикапывали раствор №бромсукцинимида (17,8 г; 0,10 моль) в 150 мл ацетонитрила при той же температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь сначала перемешивали при температуре 0°С в течение 1 ч, а затем при нагревании в течение 3 ч. Растворитель выпаривали, белую субстанцию, выделенную в кристаллической форме, экстрагировали дихлорметаном и 1М раствором №1ОН. органическую фазу снова экстрагировали щелочной водой для того, чтобы удалить сукцинимид. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Выделенную белую субстанцию перекристаллизовывали из смеси гептана и этилацетата.
Выход: 15,24 г белого порошка (63%).
Температура плавления: 125-127°С (гептан-этилацетат).
ИК (КВг): 3154, 1700 (С=О), 812 см-1.
Ή-ЯМР (СЭС13, ТМС, 400 МГц): 8,90 (1Н, 8), 7,36-7,32 (2Н, т), 6,81 (1Н, б, 1=8,9 Гц), 3,43 (1Н, 1, 1=5,8 Гц), 2,03 (2Н, ф 1=7,4 Гц), 0,92 (3Н, 1, 1=7,4 Гц) млн-1.
13С-ПМК. (СОС13, ТМС, 101 МГц): 180,3, 140,8, 131,6,130,7, 127,2, 114,9, 111,2, 47,2, 23,4, 9,9 млн-1.
Элементный анализ для формулы СюН10В^О (240,10):
Рассчитано: С 50,03, Н 4,20, N 5,83, Вг 33,28%.
Обнаружено: С 50,16, Н 4,20, N 5,85, Вг 32,70%.
Получение ω-галогеналкильных соединений (способ А).
В колбу, заполненную аргоном, взвесили 2,5 М н-бутиллития (60 мл; 0,15 моль). В нее добавили 250 мл ТГФ, затем раствор охладили на ацетоновой бане с сухим льдом до температуры -78°С. При этой температуре при перемешивании прикапывали раствор соответствующего 3-алкилоксииндола (0,20 моль) в 250 мл ТГФ. Смесь перемешивали еще 10 мин, затем по каплям добавляли дигалогеналкан (1-бром-4-хлорбутан, 1-бром-3-хлорпропан, 1,5-дибромпентан или 1,6-дибромгексан; 0,50 моль), раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры. Затем раствор перемешивали еще 3 ч, после прикапывали 20 мл этанола для того, чтобы разложить избыток бутиллития. Раствор упаривали на роторном испарителе, остаточное масло экстрагировали водой и этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Остаточное масло закристаллизовали растиранием с гексаном. Выделившиеся беловатые кристаллы перемешивали в 200 мл гексана для удаления избытка дигалогеналкана, отфильтровывали и промывали гексаном. Продукт использовали для дальнейших реакций без перекристаллизации. Образцы для аналитического исследования можно получать перекристаллизацией из указанного растворителя.
Пример 3. 3-(4-Хлорбутил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают согласно способу А, исходя из 3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 1-бром-4-хлорбутана.
Температура плавления: 104-105°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3181, 2941, 1700, 1306,755 см-1.
Ή-ЯМР (СОС13, ТМС, 400 МГц): 8,57 (Ьг 8, 1Н, №), 7,21 (б1, 1Н, 1=7,6,1,5 Гц, Н-6), 7,12 (б, 1Н, 1=7,4 Гц, Н-4), 7,06 (б1, 1Н, 1=7,5,1,0 Гц, Н-5), 6,92 (б, 1Н, 1=7,7 Гц, Н-7), 3,39 (1, 2Н, 1=6,7 Гц, СН2С1),
1.96- 1,84 (т, 2Н, СН2), 1,83-1,74 (т, 2Н, СН2), 1,74-1,60 (т, 2Н, СН2), 1,24-1,18 (т, 1Н), 1,08-1,03 (т, 1Н), 0,64 (1, 3Н, 1=7,4Гц, СН3) млн-1.
13С-ЯМР (СОС13, ТМС, 101 МГц): 182,4,141,2, 132,3,127,7, 123,0, 122,5, 109,6, 54,1, 44,4,36,8, 32,7, 31,0, 21,8, 8,5 млн-1.
Элементный анализ для формулы С14Н18СШО (251,76):
Вычислено: С 66,79, Н 7,21, N 5,56, С1 14,08%.
Обнаружено: С 66,89, Н 7,16, N 5,84, С1 14,19%.
Пример 4. 3-(4-Хлорбутил)-3-этил-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное вещество получают по способу А из 3-этил-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 1-бром-4-хлорбутана.
Температура плавления: 96-97°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3159, 1716, 817 см-1.
Ή-ЯМР (СОС13, ТМС, 400 МГц): 8,99 (Ьг 8, 1Н, N4), 6,95-6,85 (т, 3Н), 3,40 (1, 2Н, 1=6,7 Гц, СН2С1),
1.97- 1,88 (т, 2Н, СН2), 1,83-1,75 (т, 2Н, СН2), 1,73-1,62 (т, 2Н), 1,25-1,20 (т, 1Н), 1,09-1,04 (т, 1Н), 0,65 (1, 3Н, 1=7,4 Гц, СН3) млн-1.
13С-ЯМР (СОС13, ТМС, 101 МГц): 182,5, 159,3 (б, 1=240,7 Гц),137,2, 134,1 (б, 1=7,6 Гц), 114,1 (б, 1=23,7 Гц), 111,9 (б, 1=24,4 Гц), 110,2 (б, 1=2,0 Гц), 54,8 (б, 1=2,0 Гц), 44,4, 36,8, 32,5, 31,0, 21,7, 8,4 млн-1.
Элементный анализ для формулы С14НГС1ЕНО (269,75):
Вычислено: С 62,34, Н 6,35, N 5,19, С1 13,14%.
Обнаружено: С 62,49, Н 6,20, N 4,98, С1 13,48%.
- 7 010865
Пример 5. 3-(4-Хлорбутил)-3-этил-6-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают по способу А из 3-этил-6-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 1бром-4-хлорбутана.
Температура плавления: 95-97°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3195, 1728, 1132 см-1.
Ή-ЯМР (СИС13, ТМС, 400 МГц): 9,34 (Ьг 8, 1Н, ΝΗ), 7,05 (бб, 1Н, 1=8,1, 5,3 Гц, Н-4), 6,75 (ббб, 1Н, 1=9,6, 8,1, 2,4 Гц, Н-5), 6,71 (бб, 1Н, 1=8,8, 2,4 Гц, Н-7), 3,44 (1, 2Н, 1=6,7 Гц, СН2С1), 2,00-1,70 (т, 4Н, 2хСН2), 1,70-1,60 (т, 2Н, СН2), 1,23-1,18 (т, 1Н), 1,08-1,04 (т, 1Н), 0,64 (1, 3Н, 1=7,4 Гц, СН3) млн-1.
13С-ЯМР (СИС13, ТМС, 101 МГц): 183,3, 162,5 (б, 1=244,1 Гц), 142,5 (б, 1=7,8 Гц), 127,5 (б, 1=13,0 Гц), 123,8 (б, 1=9,5 Гц), 108,8 (б, 1=22,5 Гц), 98,5 (б, 1=27,4 Гц), 53,8, 44,4, 36,8, 32,5, 31,0, 21,6, 8,4 млн-1.
Элементный анализ для формулы С14Н17С1Б№0 (269,75):
Вычислено: С 62,34, Н 6,35, N 5,19, С1 13,14%.
Обнаружено: С 62,09, Н 6,22, N 5,28, С1 13,43%.
Пример 6. 3 -(4-Хлорбутил)-3-этил-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают согласно способу А из 3-этил-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2она и 1-бром-4-хлорбутана.
Температура плавления: 79-80°С (гексан).
ИК (КВг): 3286, 1719 см-1.
Ή-ЯМР (СИС13, ТМС, 400 МГц): 8,70 (Ьг 8, 1Н, Ν^, 7,00 (б, 1Н, 1=7,8 Гц, Н-6), 6,92 (8, 1Н, Н-4), 6,81 (б, 1Н, 1=7,9 Гц, Н-7), 3,39 (1, 2Н, 1=6,8 Гц, СН2С1), 1,95-1,85 (т, 2Н), 1,82-1,70 (т, 2Н), 1,70-1,58 (т, 2Н), 1,30-1,12 (т, 1Н), 1,10-0,98 (т, 1Н), 0,63 (1, 3Н, 1=7,3 Гц, СН3) млн-1.
13С-ЯМР (СИС13, ТМС, 101 МГц): 182,5, 138,8, 132,4, 131,9, 128,0, 123,7, 109,3, 54,1, 44,4, 36,9, 32,7, 31,0, 21,8, 8,4 млн-1.
Элементный анализ для формулы С15Н20СШО (265,79):
Вычислено: С 67,79, Н 7,58, N 5,27, С1 13,34%.
Обнаружено: С 67,98, Н 7,43, N 5,11, С1 13,09%.
Пример 7. 3 -(4-Хлорбутил)-3-этил-7-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают согласно способу А из 3-этил-7-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2она и 1-бром-4-хлорбутана.
Температура плавления: 112-113°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3181, 1703 (С=О), 748 см-1.
Ή-ЯМР (СИС13, ТМС, 400 МГц): 0,63 (3Н, 1, 1=7,4 Гц), 1,07- 1,02 (1Н, т), 1,25-1,17 (1Н, т), 1,701,60 (2Н, т), 1,81-1,72 (2Н, т), 1,96-1,86 (2Н, т), 2,31 (3Н, 8), 3,36 (2Н, 1, 1=6,8 Гц), 6,94 (1Н, бб, 1=1,7, 7,3 Гц), 6,97 (1Н, 1, 1 =7,3 Гц), 7,03 (1Н, бб, 1=1,4, 7,2 Гц), 9,4 (1Н, Ьг 8) млн-1.
13С-ЯМР (СИС13, ТМС, 101 МГц): 8,5, 16,5,21,8, 31,0,32,7, 36,8,44,4, 54,4,119,1, 120,3, 122,4, 129,1,
131,9, 140,1, 183,1 млн-1.
Элементный анализ для формулы С15Н20СШ0 (265,79):
Вычислено: С 67,79, Н 7,58, N 5,27, С1 13,34%.
Обнаружено: С 67,56, Н 7,49, N 5,24, С1 13,29%.
Пример 8. 3-(3-Хлорпропил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают согласно способу А из 3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 1бром-3-хлорпропана.
Температура плавления 91-93°С (гексан).
ИК (КВг): 3183, 1701, 751 см-1.
Ή-ЯМР (СИС13, ТМС, 400 МГц): 9,15 (Ьг 8, 1Н, NΗ), 7,23 (б1, 1Н, 1=7,7, 1,3 Гц, Н-6), 7,14 (б, 1 Н, 1=6,8 Гц, Н-4), 7,06 (б1, 1Н, 1=7,4, 0,9 Гц, Н-5), 6,95 (б, 1Н, 1=7,7 Гц, Н-7), 3,48-3,36 (т, 2Н, СН2С1), 2,021,93 (т, 3Н), 1,85-1,78 (т, 1Н), 1,66-1,54 (т, 1Н), 1,44-1,30 (т, 1Н), 0,65 (1, 3Н, 1=7,4 Гц, СН3) млн-1.
13С-ЯМР (СИС13, ТМС, 101 МГц): 182,6, 141,3, 132,0,127,9,123,0, 122,6, 109,8, 53,7, 44,8, 34,8, 31,0, 27,5, 8,5 млн-1.
Элементный анализ для формулы С13,Н16СШО (237,73):
Вычислено: С 65,68, Н 6,78, N 5,89, С1 14,91%.
Обнаружено: С 65,51, Н 6,70, N 5,82, С1 14,68%.
Пример 9. 3-(5-Бромпентил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают согласно способу А из 3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 1,5дибромпентана.
Температура плавления: 77-78°С (гексан).
ИК (КВг): 3290, 1718, 772 см-1.
Ή-ЯМР (СИС13, ТМС, 400 МГц): 9,11 (Ьг 8, 1Н, N^1, 7,20 (б1, 1Н, 1=7,6, 1,4 Гц, Н-6), 7,11 (б, 1Н, 1=7,3 Гц, Н-4), 7,05 (б1, 1Н,1=7,4, 1,0 Гц, Н-5), 6,94 (б, 1Н, 1=7,4 Гц), 3,27 (1, 2Н, 1=6,9 Гц, СН2Вг), 1,981,86 (т, 2Н, СН2), 1,84-1,74 (т, 2Н, СН2), 1,71 (дшп1е1, 2Н, 1=7,2 Гц, СН2), 1,38-1,24 (т, 2Н), 1,18-1,04 (т, 1Н), 0,96-0,84 (т, 1Н), 0,63 (1, 3Н, 1=7,4 Гц, СН3) млн-1.
- 8 010865 13С-ЯМР (СЭС13, ТМС, 101 МГц): 182,9, 141,4, 132,5, 127,6, 122,9, 122,4, 109,7, 54,2, 37,4, 33,6, 32,4, 31,0, 28,2, 23,4, 8,5 млн-1.
Элементный анализ для формулы 0|5Η2οΒγΝΘ (310,24):
Вычислено: С 58,07, Н 6,50, N 4,51, Вг 25,76%.
Обнаружено: С 57,95, Н 6,42, N 4,67, Вг 25,58%.
Пример 10. 3-(4-Хлорбутил)-3-изобутил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают способом А из 3-изобутил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 1-бром4-хлорбутана.
Температура плавления: 124-125°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3208, 1713, 747 см-1.
Ή-ЯМР (СЭС13, ТМС, 400 МГц): 9,02 (Ьг 8, 1Н, ΝΗ), 7,21 (61, 1Н, 1=7,5,1,4 Гц, Н-6), 7,11 (16, 1Н, 1=7,4, 0,6 Гц, Н-4), 7,04 (61, 1Н, 1=7,4,1,0 Гц, Н-5), 6,95 (6, 1Н, 1=7,7 Гц, Н-7), 3,37 (1, 2Η, 1=6,7 Гц, СН2С1), 1,95-1,70 (т, 4Н, 2хСН2), 1,70-1,58 (т, 2Н, СН2), 1,38-1,30 (т, 1Н), 1,23-1,17 (т, 1Н), 1,02-0,98 (т, 1Н), 0,73 (6, 3Н, 1=6,6 Гц, СН3), 0,61 (6, 3Н, 1=6,6 Гц, СН3) млн-1.
13С-ЯМР (СЭС13, ТМС, 101 МГц): 183,1, 141,1, 132,6, 127,7, 123,3, 122,3, 109,8, 53,0, 46,3, 44,4, 39,2, 32,6, 25,3, 24,2, 23,6, 21,1 млн-1.
Элементный анализ для формулы СИН;;СШО (279,81):
Вычислено: С 68,68, Н 7,93, N 5,01, С1 12,67%.
Обнаружено: С 68,49, Н 7,89, N 4,92, С1 12,89%.
Пример 11. 3-(5-Бромпентил)-3-этил-5 -фтор-1,3 -дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают способом А из 3-этил-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 1,5дибромпентана.
Температура плавления: 82-83 °С (гексан).
ИК (КВг): 3293, 1720, 1690, 1175, 817 см-1.
Ή-ЯМР (СЭС13, ТМС, 400 МГц): 7,96 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 6,92 (61, 1Н, 1=8,8, 2,6 Гц, Н-6), 6,86 (66, 1Н,1=8,0, 2,6 Гц, Н-4), 6,82 (66, 1Н, 1=8,4, 4,3 Гц, Н-7), 3,30 (1, 2Н, 1=6,9 Гц, СН2Вг), 1,96-1,87 (т, 2Н, СН2), 1,80-1,68 (т, 4Н, 2хСН2), 1,40-1,25 (т, 2Н, СН2), 1,18-1,04 (т, 1Н), 0,96-0,84 (т, 1Н), 0,64 (1, 3Н, 1=7,4 Гц, СН3) млн-1.
13С-ЯМР (СЭС13, ТМС, 101 МГц): 181,8, 159,3 (6, 1=240,7 Гц), 136,9, 134,4 (6, 1=8,0 Гц), 114,0 (6,1=23,3 Гц), 111,0 (6, 1=24,4 Гц), 109,9 (6, 1=8,0 Гц), 54,7, 37,5, 33,6, 32,4, 31,1, 28,2, 23,5, 8,5 млн-1.
Элементный анализ для формулы С|5Н|9,ВгЖО (328,23):
Вычислено: С 54,89, Н 5,83, N 4,27, Вг 24,34%.
Обнаружено: С 54,68, Н 5,89, N 4,35, Вг 24,16%.
Пример 12. 3-(5-Бромпентил)-3-этил-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают способом А из 3-этил-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 1,5дибромпентана.
Температура плавления: 72-73°С (гексан).
ИК (КВг): 3262, 1726, 1694, 812 см-1.
Ή-ЯМР (СЭС13, ТМС, 400 МГц): 7,55 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 7,00 (6, 1Н, 1=7,9 Гц, Н-6), 6,92 (8, 1Н, Н-4), 6,75 (6, 1Н, 1=7,8 Гц, Н-7), 3,30 (1, 2Н, 1=6,8 Гц, СН2Вг), 1,94-1,84 (т, 2Н, СН2), 1,79-1,68 (т, 4Н, 2хСН2), 1,35-1,24 (т, 2Н, СН2), 1,24-1,13 (т, 1Н), 0,93-0,84 (т, 1Н), 0,63 (1, 3Н, 1=7,4 Гц, СН3) млн-1.
13С-ЯМР (СЭС13, ТМС, 101 МГц): 181,8, 159,3 (6, 1=240,7 Гц), 136,9, 134,4 (6, 1=8,0 Гц), 114,0 (6, 1=23,3 Гц), 111,0 (6, 1=24,4 Гц), 109,9 (6, 1=8,0 Гц), 54,7, 37,5, 33,6, 32,4, 31,1, 28,2, 23,5, 8,5 млн-1.
Элементный анализ для формулы СиН22В^О (324,26):
Вычислено: С 59,27, Н 6,84, N 4,32, Вг 24,64%.
Обнаружено: С 59,18, Н 6,92, N 4,55, Вг 24,51%.
Пример 13. 3-(5-Бромпентил)-3-этил-6-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают способом А из 3-этил-6-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 1,5дибромпентана.
Температура плавления: 95-96°С (гексан).
ИК (КВг): 3300, 1722, 857 см-1.
Ή-ЯМР (СЭС13, ТМС, 400 МГц): 9,24 (Ьг 8, 1Н, ЫН), 7,01 (66, 1Н, 1=8,1, 5,3 Гц, Н-5), 6,72 (666, 1Н, 1=9,6, 8,2, 2,3 Гц, Н-5), 6,68 (6, 1Н, 1=8,8, 2,3 Гц, Н-7), 3,26 (1, 2Н, 1=7,4 Гц, СН2Вг), 1,92-1,83 (т, 2Н, СН2), 1,80-1,65 (т, 4Н, 2хСН2), 1,35-1,25 (т, 2Н, СН2), 1,09-1,00 (т, 1Н), 0,92-0,84 (т, 1Н), 0,60 (1, 3Н, 1=7,4 Гц, СН3) млн-1.
13С-ЯМР (СЭС13, ТМС, 101 МГц): 183,3, 162,4 (6, 1=244,1 Гц), 142,5 (6, 1=11,8 Гц), 127,7 (6, 1=3,1 Гц), 123,8 (6, 1=9,9 Гц), 108,7 (6, 1=22,1 Гц), 98,4 (6, 1=27,1 Гц), 53,9, 37,4, 33,6, 32,3, 31,0, 28,2, 23,4,
8,4 млн-1.
Элементный анализ для формулы С|5Н|9,ВгЖО (328,23):
Вычислено: С 54,89, Н 5,83, N 4,27, Вг 24,34, Р 5,79%.
Найдено: С 54,69, Н 5,67, N 4,39, Вг 24,19%.
- 9 010865
Хлорирование ω-галогеналкильных соединений в положении 5 (способ Б).
Галогеналкильное соединение (5 ммоль) растворяли в 15 мл ледяной уксусной кислоты, раствор охлаждали до тех пор, пока ледяная уксусная кислота не начинала отделяться (14-16°С), затем прикапывали раствор 0,5 мл (5,7 ммоль) сульфурилхлорида в 5 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 2 ч при той же температуре, затем прикапывали в ледяную воду. Отделившееся белое вещество отфильтровывали, промывали водой и гексаном, сушили и использовали для реакций сочетания без очистки.
Образцы для аналитического исследования можно получить перекристаллизацией из указанного растворителя.
Пример 14. 5-Хлоро-3 -(4-хлорбутил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она.
Указанное соединение получают способом Б из 3-(4-хлорбутил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2она.
Температура плавления: 116-117°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3285, 1717, 818 см-1.
Ή-ЯМР (СИС13, ТМС, 400 МГц): 8,72 (Ьг 5, 1Н, ΝΗ), 7,15 (бб, 1Н, 1=8,2,2,1 Гц, Н-6), 7,12 (б, 1Н, 1=2,1 Гц, Н-4), 6,86 (б, 1Н, 1=8,2 Гц, Н-7), 3,41 (ί, 2Н, 1=6,7 Гц, СН2С1), 2,00-1,86 (т, 2Н, СН2), 1,84-1,74 (т, 2Н, СН2), 1,74-1,60 (т, 2Н), 1,29-1,15 (т, 1Н), 1,12-0,95 (т, 1Н), 0,65 (ί, 3Н, 1=7,4 Гц, СН3) млн-1.
13С-ЯМР (СИС13, ТМС, 101 МГц): 182,0, 139,8, 134,2, 127,9, 127,8, 123,4, 110,7, 54,5, 44,4, 36,8, 32,5, 31,0, 21,7, 8,5 млн-1.
Элементный анализ для формулы С14Н17С^О (286,20):
Вычислено: С 58,75, Н 5,99, N 4,89, С1 24,77%.
Найдено: С 58,61, Н 5,96, N 4,80, С1 24,66%.
Пример 15. 5-Хлор-3 -(3 -хлорпропил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают способом Б из 3-(3-хлорпропил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2она.
Температура плавления: 105-107°С (гексан).
ИК (КВг): 3221, 2963, 1700 (С=О), 1677, 1474 см-1.
Ή-ЯМР (СИС13, ТМС, 400 МГц): 9,15 (Ьг 5, 1Н, Ν^, 7,21 (бб, 1Н, 1=8,2, 2,1 Гц, Н-6), 7,12 (б, 1Н, 1=2,0 Гц, Н-4), 6,88 (б, 1Н, 1=8,2 Гц, Н-7), 3,43-3,39 (т, 2Н, СН2С1), 2,10-1,77 (т, 4Н, 2хСН2), 1,62-1,55 (т, 1Н), 1,42-1,38 (т, 1Н), 0,66 (ί, 3Н, 1=7,4 Гц, СН3) млн-1.
13С-ЯМР (СИС13, ТМС, 101 МГц): 182,1, 139,8, 133,9, 128,1, 128,0, 123,5, 110,8, 54,1, 44,6, 34,7, 30,9,
27,5, 8,5 млн-1.
Элементный анализ для формулы С13Н15С1^О (272,18):
Вычислено: С 57,37, Н 5,56, N 5,15, С1 26,05%.
Обнаружено: С 57,19, Н 5,64, N 5,28, С1 25,88%.
Пример 16. 5-Хлор-3 -(4-хлорбутил)-3 -этил-6-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают способом Б из 6-фтор-3(4-хлорбутил)-3-этил-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она.
Температура плавления: 131-133°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3289, 1720, 1143 см-1.
Ή-ЯМР (СИС13, ТМС, 400 МГц): 8,90 (Ьг 5, 1Н, N^1, 7,12 (б, 1Н, 1=7,1, Н-4), 6,79 (б, 1Н, 1=8,8 Гц, Н-7), 3,42 (ί, 2Н, 1=6,7 Гц, СН2С1), 1,96-1,84 (т, 2Н, СН2), 1,80-1,63 (т, 4Н, 2хСН2), 1,30-1,20 (т, 1Н), 1,20-1,04 (т, 1Н), 0,65 (ί, 3Н, 1=7,4 Гц, СН3) млн-1.
13С-ЯМР (СИС13, ТМС, 101 МГц): 182,3, 157,6 (б, 1=247,2 Гц), 140,9 (б, 1=11,1 Гц), 128,8 (б, 1=3,8 Гц), 124,8, 114,3 (б, 1=18,3 Гц), 99,5 (б, 1=26,7 Гц), 54,2, 44,3, 36,8, 32,4, 31,0, 21,6, 8,4 млн-1.
Элементный анализ для формулы С14Н16С12РТСО (304,19):
Вычислено: С 55,28, Н 5,30, N 4,60, С1 23,31%.
Обнаружено: С 55,19, Н 5,27, N 4,58, С1 23,34%.
5,7-Дихлорирование ω-хлоралкильных соединений (способ В).
Хлоралкильное соединение растворяют в 80 мл (40 ммоль) ледяной уксусной кислоты, затем прикапывают 9,6 мл (120 ммоль) сульфурилхлорида и раствор держат при температуре 60°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, выливают на лед и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирную фазу экстрагируют дважды 10 об.%-ным раствором №1ОН. сушат над сульфатом натрия и упаривают. Полученное таким образом бледно-желтое масло растирают с гексаном, белое вещество, выделившееся в кристаллической форме, перемешивают в гексане, отфильтровывают, промывают гексаном, снова сушат и используют для реакций сочетания без очистки. Образцы для аналитического исследования можно получить перекристаллизацией из указанного растворителя.
Пример 17. 5,7-Дихлор-3-(4-хлорбутил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают способом В из 3-(4-хлорбутил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2она.
Температура плавления: 65-67°С (гексан).
- 10 010865
ИК (КВг): 3165, 2964, 1713 (С=0), 1455 см-1.
Ή-ЯМР (СОС13, ТМС, 400 МГц): 8,38 (Ьг 8, 1Н, ΝΗ), 7,20 (ά, 1Н, 1=1, 9 Гц, Н-6), 6,97 (б, 1 Н, 1=1,8 Гц, Н-4), 3,38 (ί, 2Н,1=6,7 Гц, СН2С1), 1,95-1,84 (т, 2Н, СН2), 1,76-1,60 (т, 4Н, 2хСН2), 1,19-1,16 (т, 1Н), 1,04-0,96 (т, 1Н), 0,62 (ί, 3Н, 1=7,4 Гц, СН3) млн-1.
13С-ЯМР (СОС13, ТМС, 101 МГц): 180,5, 137,7,435,1, 128,3, 127,6, 121,9, 115,7, 55,7, 44,3, 36,8, 32,5, 31,0, 21,7, 8,5 млн-1.
Элементный анализ для формулы СдДбС^О (320,65):
Вычислено: С 52,44, Н 5,03, N 4,37, С1 33,17%.
Найдено: С 52,37, Н 4,97, N 4,27, С1 33,18%.
Пример 18. 5,7-Дихлор-3-(4-хлорбутил)-3-изобутил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают способом В из 3-(4-хлорбутил)-3-дигидро-2Н-индол-2-она.
Температура плавления: 93-94°С (гексан).
ИК (КВг): 3144, 1719, 1459 см-1.
Ή-ЯМР (СОС13, ТМС, 400 МГц): 8,49 (Ьг 8, 1Н, Ν^, 7,24 (άί, 1Н, 1=1,9 Гц, Н-6), 7,01 (б, 1Н, 1=1,7 Гц, Н-4), 3,41 (ί, 2Н, 1=6,7 Гц, СН2С1), 1,91 (т, 2Н, СН2), 1,67 (т, 4Н, 2хСН2), 1,34 (т, 1Н), 1,20 (т, 1Н), 1,01 (т, 1Н), 0,74 (б, 3Н, 1=6,7 Гц, СН3), 0,66 (б, 3Н, 1=6,7 Гц, СН3) млн-1.
13С-ЯМР (СЭС13, ТМС, 101 МГц): 181,0, 137,5, 135,4, 128,2, 127,6, 122,2, 115,4, 54,5, 46,3, 44,3, 39,2, 32,4, 25,3, 24,3, 23,1, 21,1 млн-1.
Элементный анализ для формулы С16Нг0С1^О (348,70):
Вычислено: С 55,11, Н 5,78, N 4,02, С1 30,50%.
Обнаружено: С 55,29, Н 5,67, N 4,12, С1 30,18%.
Пример 19. 7-Хлор-3 -(4-хлорбутил)-3 -этил-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
3-(4-Хлорбутил)-3-этил-5-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он (5,40 г; 20 ммоль) растворяют в 40 мл ледяной уксусной кислоты, прикапывали 3,2 мл (40 ммоль) сульфурилхлорида при комнатной температуре, затем раствор держали при температуре 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали, выливали на лед и экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирную фазу экстрагировали дважды 10 об.%ным раствором №1ОН. сушили над сульфатом натрия и упаривали. Полученное таким образом бледножелтое масло растирали с гексаном, белое вещество, выделившееся в кристаллической форме, перемешивали в гексане, отфильтровывали, промывали гексаном, сушили и использовали для реакций сочетания без очистки. Образцы для аналитического исследования можно получить перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата.
Температура плавления: 104-105°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3184, 1709, 1080, 853 см-1.
Ή-ЯМР (СОС13, ТМС, 400 МГц): 8,22 (Ьг 8, 1Н, N№1, 6,99 (бб, 1Н, 1=7,6, 2,3 Гц), 6,81 (бб,1Н, 1=7,6, 2,3 Гц), 3,42 (ί, 2Н, 1=6,7 Гц, СН2С1), 2,00-1,88 (т, 2Н, СН2), 1,82-1,60 (т, 4Н, 2хСН2), 1,30-1,16 (т, 1Н), 1,12-1,00 (т, 1Н), 0,66 (ί, 3Н, 1=7,4 Гц, СН3) млн-1.
13С-ЯМР (СОС13, ТМС, 101 МГц): 180,6, 158,8 (б, 1=244,5 Гц), 135,1 (б, 1=2,3 Гц), 134,9 (б, 1=8,4 Гц), 114,8 (б, 1=26,3 Гц), 114,8 (б, 1=11,0 Гц), 109,7 (б, 1=24,4 Гц), 55,8 (б, 1=1,9 Гц), 44,3, 36,8, 32,5, 31,1, 21,7,
8,5 млн-1.
Элементный анализ для формулы С14Н16С12рТСО (304,19):
Вычислено: С 55,28, Н 5,30, N 4,60, С1 23,31%.
Обнаружено: С 55,19, Н 5,28, N 4,65, С1 23,19%.
Пример 20. 5-Бром-3-(4-хлорбутил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он.
3-(4-Хлорбутил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он (12,59 г; 50 ммоль) растворяли в смеси 100 мл диоксана и 100 мл воды. К раствору прикапывали смесь 2,84 мл брома (55 ммоль), 11,9 г КВг (100 ммоль) и 50 мл воды при температуре около 80°С-90°С в течение получаса. Реакционную смесь держали при той же температуре еще полчаса, затем оставляли охлаждаться. После к смеси прикапывали 500 мл воды. Продукт выделялся в виде белых кристаллов. Выделившееся вещество отфильтровывали, промывали водой и гексаном, затем использовали для реакций сочетания без очистки. Образцы для аналитического исследования можно получить перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата.
Температура плавления: 117-118°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3286, 1717, 1198, 817 см-1.
Ή-ЯМР (СОС13, ТМС, 400 МГц): δ 9,28 (Ьг 8, 1Н, N№1, 7,35 (бб, 1Н, 1=8,2, 2,0 Гц, Н-6), 7,24 (б, 1Н, 1=2,0 Гц, Н-4), 6,84 (б, 1Н, 1=8,2 Гц, Н-7), 3,41 (ί, 2Н, 1=6,8 Гц, СН2С1), 1,98-1,75 (т, 2Н, СН2), 1,74-1,60 (т, 4Н, 2хСН2), 1,27-1,16 (т, 1Н), 1,11-1,01 (т, 1Н), 0,64(ί, 3Н, 1=7,4 Гц, СН3) млн-1.
13С-ЯМР (СОС13, ТМС, 101 МГц): 182,3, 140,4, 134,6, 130,7, 126,1, 115,3, 111,3, 54,5, 44,3, 36,7, 32,8,
30,9, 21,7, 8,5 млн-1.
Элементный анализ для формулы С14Н17ВгСЖО (330,65):
Вычислено: С 50,86, Н 5,18, N 4,24%.
Обнаружено: С 50,79, Н 5,09, N 4,38%.
- 11 010865
Пример 21. 3-(4-Хлорбутил)-3-этил-2-оксоиндолин-5-сульфонилхлорид.
мл хлорсульфоновой кислоты охладили до 0°С, затем добавляли 3-(4-хлорбутил)-3-этилоксиндол (11,34 г; 45 ммоль) небольшими порциями, чтобы температура не увеличивалась выше 2°С. Раствор затем оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании, прикапывали на лед в течение получаса, выделившийся белый осадок отфильтровывали, промывали водой и гексаном, затем использовали для реакций сочетания без очистки. Образцы для аналитического исследования можно получить перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата.
Температура плавления: 141-143°С.
ИК (КВг): 3197, 1729, 1371, 1176 см-1.
Ή-ЯМР (СЭС13, ТМС, 400 МГц): 9,39 (Ьг 8, 1Н, ΝΗ), 7,99 (άά, 1Н, 1=8,4,1,9 Гц, Н-6), 7,80 (ά, 1Н, 1=1,9 Гц, Н-4), 7,16 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц, Н-7), 3,46-3,41 (т, 2Η, СН2С1), 2,10-1,83 (т, 4Н, 2хСН2), 1,73-1,66 (т, 2Н), 1,32-1,18 (т, 1Н), 1,14-1,00 (т, 1Н), 0,68 (ΐ, 3Η, 1=7,4 Гц, СН3) млн-1.
13С-ЯМР (СЭС13, ТМС, 101 МГц): 182,4, 147,6, 138,4, 133,9, 128,8, 121,9, 110,1, 54,5, 44,2, 36,4, 32,2,
30,9, 21,5, 8,5 млн-1.
Элементный анализ для формулы С14Н17С^О38 (350,27):
Вычислено: С 48,01, Н 4,89, N 4,00, С1 20,24, 8 9,15%.
Обнаружено: С 47,89, Н 4,76, N 4,18, С1 20,01, 8 9,38%.
Пример 22. 3-(4-Хлорбутил)-3-этил-2-оксоиндолин-5-сульфонамид.
3-(4-Хлорбутил)-3-этил-2-оксоиндолин-5-сульфонилхлорид (9,96 г; 30 ммоль) растворяли в 450 мл этанола, затем к раствору прикапывали 25%-ный водный раствор аммиака (9 мл, 120 ммоль) при температуре 0-2°С. Смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1 ч. Раствор затем упаривали, оставшуюся белую массу перемешивали в воде, отфильтровывали, промывали водой и гексаном и использовали для реакций сочетания без очистки. Образцы для аналитического исследования можно получить перекристаллизацией из этилацетата.
Температура плавления: 171-172°С (этилацетат).
ИК (КВг): 3343, 3265, 1725, 1327, 1169 см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО^6, ТМС, 400 МГц): 10,8 (Ьг 8, 1Н, ΝΗ), 7,70 (άά, 1Н, 1=8,1, 1,8 Гц, Н-6), 7,65 (ά, 1Н, 1=1,7 Гц, Н-4), 6,98 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц, Н-7), 3,54-3,49 (т, 2Н, СН2С1), 1,82-1,73 (т, 4Н, 2хСН2), 1,59 (цшШе!, 2Н, 1=7,2 Гц, СН2), 1,15-1,00 (т, 1Н), 1,00-0,85 (т, 1Н), 0,52 (ΐ, 3Н, 1=7,4 Гц, СН3) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО^6, ТМС, 101 МГц): 181,0, 145,7, 137,6, 132,6, 126,6, 120,9, 109,1, 53,4, 45,1, 36,2, 32,3, 30,3, 21,5, 8,5 млн-1.
Элементный анализ для формулы С13Н19,С1№038 (330,84):
Вычислено: С 50,83, Н 5,79, N 8,47, С1 10,72, 8 9,69%.
Обнаружено: С 50,79, Н 5,74, N 8,51,С1 10,71, 8 9,72%.
Реакции сочетания ω-хлоралкильных производных (способ Г).
В реакции сочетания соответствующее хлоралкильное соединение соединяется со вторичным амином. Расплав основания (12 ммоль) нагревают до 180°С при медленном перемешивании, затем добавляют хлоралкильное соединение (12 ммоль) и карбонат натрия (1,36 г; 12 ммоль) при той же температуре. Смесь оставляют реагировать в течение 1 ч, оставляют остыть, добавляют этилацетат и воду, затем фазы отделяют. Органическую фазу упаривают, оставшееся масло хроматографируют, используя короткую колонку и этилацетат в качестве элюента. Целевые соединения получаются как основные продукты.
Способ Г, способ обработки 1.
Если продукт, очищенный колоночной хроматографией, становится кристаллическим при растирании с диэтиловым эфиром, то его отфильтровывают и перекристаллизовывают из указанного растворителя после температуры плавления данного вещества. Требуемые соединения получают в виде белых кристаллов.
Способ Г, способ обработки 2.
Если основной продукт не кристаллизуется при добавлении диэтилового эфира, то его растворяют в 200 мл эфира, небольшое количество плавающего осадка отфильтровывают, и к чистому раствору добавляют раствор рассчитанного количества (одномолярного эквивалента) соляной кислоты в 50 мл диэтилового эфира при интенсивном перемешивании. Выделенную белую соль отфильтровывают, промывают эфиром и гексаном и сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 3 ч. При необходимости соль гидрохлорида перекристаллизовывают.
Способ Г, способ обработки 3.
Если основной продукт не кристаллизуется при добавлении диэтилового эфира и не получается в виде хорошо фильтрующейся соли соляной кислоты, продукт растворяют в 100 мл горячего этилацетата, затем прикапывают при перемешивании раствор одномолярного эквивалента дигидрата щавелевой кислоты в 50 мл горячего этилацетата в течение 10 минут. Белая соль оксалата отделяется при охлаждении. Соль отфильтровывают при комнатной температуре, промывают этилацетатом и гексаном и сушат.
- 12 010865
Пример 23. 3 -[3 -(6,7-Дигидро-4Н-тиено [3,2-с]пиридин-5-ил)пропил]-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол2-он.
Указанное соединение получают способом Г с применением способа обработки 1 из 3-(3хлорпропил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 2-хлор-6,7-дигидро-4Н-тиено [3,2-с]пиридина.
Температура плавления: 130-132°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3107, 3059, 1706 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР (СВС13, ТМС, 400 МГц): 0,63 (3Н, ΐ, 1=7,4 Гц), 1,22- 1,10 (1Н, т), 1,46-1,30 (1Н, т), 1,901,77 (2Н, т), 1,98-1,90 (2Н, т), 2,42 (2Н, ΐ, 1=7,4 Гц), 2,64 (2Н, ΐ, 1=5,7 Гц), 2,81 (2Н, ΐ, 1=5,4 Гц), 3,32 (1Н, Д, 1=14,4 Гц), 3,42 (1Н, Д, 1=14,4 Гц), 6,65 (1Н, Д, 1=5,2 Гц), 6,87 (1Н, Д, 1=7,7 Гц), 7,03 (1Н, Д, 1=5,2 Гц), 7,04 (1Н, Д, 1=1,0,7,5 Гц), 7,12 (1Н, ДД, 1=0,6, 7,3 Гц), 7,18 (1Н, Д, 1=1,3, 7,6 Гц), 8,80 (1Н, 8) млн-1.
13С-ЯМР ^С13, ТМС, 101 МГц): 182,5, 141,4, 133,7, 133,3, 132,5, 127,6, 125,2, 123,0, 122,6, 122,3,
109.5, 57,5, 54,0, 52,9, 50,7, 35,3, 31,0, 25,4, 22,1, 8,6 млн-1.
Элементный анализ для формулы С20Н24И2О8 (340,49):
Вычислено: С 70,55, Н 7,10, N 8,23, 8 9,42%.
Обнаружено: С 69,20, Н 7,10, N 8,03, 8 9,10%.
Пример 24. 5-Хлор-3-[3-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)пропил]-3-этил-1,3-дигидро-2Ниндол-2-он.
Указанное соединение получают способом Г с применением способа обработки 1 из 5-хлор-3-(3хлорпропил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 2-хлор-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин.
Температура плавления: 66-69°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 1652 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР ^С13, ТМС, 400 МГц): 0,62 (3Н, ΐ, 1=7,4 Гц), 1,18-1,14 (1Н, т), 1,40-1,36 (1Н, т), 1,85-1,74 (2Н, т), 1,98-1,90 (2Н, т), 2,47-2,40 (2Н, т), 2,67 (2Н, ΐ, 1=5,5 Гц), 2,83 (2Н, ΐ, 1=5,5 Гц), 3,42 (2Н, 8), 6,67 (1Н, Д, 1=5,2 Гц), 6,74 (1Н, Д, 1=8,2 Гц), 7,03 (1Н, Д, 1=5,1 Гц), 7,09 (1Н, Д, 1=2,1 Гц), 7,15 (1Н, ДД, 1=2,2, 8,1 Гц), 9,39 (1Н, 8) млн-1.
13С-ЯМР ^С13, ТМС, 101 МГц): 182,2, 140,1, 134,4, 133,6, 133,3,127,7, 127,7, 125,6, 123,3, 122,6,
110.5, 57,4, 54,5, 52,9, 50,8, 35,1, 31,0, 25,3, 22,1, 8,5 млн-1.
Элементный анализ для формулы С20Н23СШ2О8 (374,94):
Вычислено: С 64,07, Н 6,18, С1 9,46, N 7,47, 8 8,55%.
Обнаружено: С 63,96, Н 6,20, С1 9,17, N 7,26, 8 8,45%.
Пример 25. 3 -Этил-3-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридидн-1-ил]бутил}-1,3дигидро-2Н-индол-2-она монооксалат.
Указанное соединение получают способом Г с применением способа обработки 3 из 3-(4хлорбутил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина.
Температура плавления: 136-139°С.
ИК (КВг): 3185, 1707 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-Д6, ТМС, 400 МГц): 10,4 (1Н, 8), 7,77 (1Н, Д), 7,75 (1Н, 8), 7,67 (1Н, Д, 1=7,7 Гц), 7,61 (1Н, ΐ, 1=7,7 Гц), 6,30 (1Н,8), 5,2 (4Н, Ьг 8), 3,69 (2Н, 8), 3,22 (2Н, 8), 2,90 (2Н, ΐ, 1=8,0 Гц), 2,73 (2Н, 8), 1,80-1,66 (4Н, т), 1,62-1,48 (2Н, т) 1,06-0,94 (1Н, т), 0,88-0,76 (1Н, т), 0,51 (3Н, ΐ, 1=7,4 Гц) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-Д6, ТМС, 101 МГц): 180,9, 164,6, 142,7, 139,9, 139,1, 132,2, 129,9, 129,6 (ф 1=31,7 Гц), 129,1, 127,8, 124,5 (ф 1=3,8 Гц), 124,4 (ф 1=272,4 Гц), 123,2, 121,7, 121,5 (ф 1=3,8 Гц), 110,4, 109,4,
54,8, 53,2, 49,9, 48,2, 36,7, 30,4, 24,1,24,0, 21,6, 8,6 млн-1.
Элементный анализ для формулы С28Н31Е3^О5 (532,56):
Вычислено: С 63,15, Н 5,87, N 5,26%.
Обнаружено: С 62,72, Н 5,92, N 5,22%.
Пример 26. 5-Хлор-3-[4-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-3-этил-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она моногидрохлорид.
Указанное соединение получают способом Г с применением способа обработки 1 из 5-хлор-3-(4хлорбутил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 6,7-дигидро-4Н-тиено [3,2-с]пиридина.
Температура плавления: 213-215°С.
ИК (КВг): 3186, 2473, 1708 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-Д6, ТМС, 400 МГц): 0,51 (3Н, ΐ, 1=7,4 Гц), 0,90-0,75 (1Н, т), 1,02-0,90 (1Н, т), 1,871,69 (6Н, т), 3,05 (4Н, Ьг 8), 3,26 (1Н, Ьг 8), 3,36 (1Н, Ьг 8), 4,09 (1Н, Ьг 8), 4,34 (1Н, Ьг 8), 6,88 (1Н, Д, 1=8,1 Гц), 6,88 (1Н, Д, 1=5,2 Гц), 7,23 (1Н, ДД, 1=2,1,8,2 Гц), 7,36 (1Н, Д, 1=2,0 Гц), 7,45 (1Н, Д, 1=5,2 Гц), 10,6 (1Н, 8), 11,1 (1Н, Ьг8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-Д6, ТМС, 101 МГц): 180,4, 141,6, 134,4, 131,6, 128,3, 127,7, 125,9,
125.3.125.2.123.5, 110,7, 54,6, 53,8, 50,0, 49,1, 36,4, 30,2, 23,6, 21,7, 21,4, 8,5 млн-1.
Элементный анализ для формулы С2;Н26С1^О28 (425,42):
Вычислено: С 59,29, Н 6,16, С1 16,67, N 6,58%.
Обнаружено: С 58,83, Н 6,17, С1 16,26, N 6,43%.
- 13 010865
Пример 27. 5-Бром-3-[4-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-3-этил-1,3-дигидро-2Ниндол-2-он.
Указанное соединение получают способом Г с применением способа обработки 1 из 5-бром-3-(4хлорбутил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридина.
Температура плавления: 149-151°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3444, 3110, 1720 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР ^С13, ТМС, 400 МГц): 0,62 (3Н, 1, 1=7,4 Гц), 0,98-0,86 (1Н, т), 1,18-1,04 (1Н, т), 1,52-1,45 (2Н, т), 1,80-0,71 (2Н, т), 1,97-1,88 (2Н, т), 2,41 (2Н, 1, 1=7,6 Гц), 2,71 (2Н, 1, 1=5,6 Гц), 2,83 (2Н, 1, 1=5,6 Гц), 3,47 (2Н, к), 6,72 (1Н, б, 1=8,2 Гц), 6,68 (1Н, б, 1=5,1 Гц), 7,04 (1Н, б, 1=5,1 Гц), 7,22 (1Н, б, 1=2,0 Гц), 7,30 (1Н, бб, 1=2,0, 8,2 Гц), 9,34 (1Н, к) млн-1.
13С-ЯМР ^С13, ТМС, 101 МГц): 182,3, 140,6, 134,9, 133,7, 133,3, 130,5, 126,1, 125,2, 122,6, 115,0,
111,1, 57,3, 54,6, 52,9, 50,7, 37,5, 31,0, 25,3, 22,2, 8,5 млн-1.
Элементный анализ для формулы С21Н25ВгЫ2О§ (433,41):
Вычислено: С 58,20, Н 5,81, Вг 18,44, N 6,46, 8 7,40%.
Обнаружено: С 58,59, Н 5,92, Вг 18,01, N 6,31, 8 7,16%.
Пример 28. 3-[4-(6,7-Дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-3-изобутил-1,3-дигидро-2Ниндол-2-он.
Указанное соединение получают способом Г с применением способа обработки 1, исходя из 3-(4хлорбутил)-3-изобутил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 6,7-дигидро-4Н-тиено [3,2-с]пиридина.
Температура плавления: 114-116°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3201, 1718 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР ^С13, ТМС, 400 МГц): 0,60 (3Н, б, 1=6,7 Гц), 0,72 (3Н, б, 1=6,7 Гц), 0,90-0,86 (1Н, т), 1,16-1,04 (1Н, т), 1,38-1,25 (1Н, т), 1,48-1,40 (2Н, т), 1,80-1,68 (2Н, т), 1,94-1,88 (2Н, т), 2,37 (2Н, 1, 1=7,8 Гц), 2,68 (2Н, 1, 1=5,7 Гц), 2,81 (2Н, 1, 1=5,5 Гц), 3,45 (2Н, к), 6,67 (1Н, б, 1=5,1 Гц), 6,89 (1Н, б, 1=7,7 Гц), 7,02 (1Н, б1, 1=0,9,7,5 Гц), 7,03 (1Н, б, 1=5,1 Гц), 7,10 (1Н, б, 1=6,8 Гц), 7,18 (1Н, б1, 1=1,2, 7,7 Гц), 9,06 (1 Н,к) млн-1.
13С-ЯМР ^С13, ТМС, 101 МГц): 183,2, 141,2, 133,7, 133,3, 132,9, 127,5, 125,2, 123,3, 122,5, 122,2,
109,6, 57,4, 53,1, 53,0, 50,0, 46,3, 40,0, 27,4, 25,3, 24,2, 23,1, 21,7 млн-1.
Элементный анализ для формулы С23Н30^О8 (382,57):
Вычислено: С 72,21, Н 7,90, N 7,32, 8 8,38%.
Найдено: С 71,17, Н 8,18, N 7,07, 8 8,21%.
Пример 29. 3-[4-(6,7-Дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2она моногидрохлорид.
Указанное соединение получают способом Г с применением способа обработки 2 из 3-(4хлорбутил)-3-изобутил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 6,7-дигидро-4Н-тиено [3,2-с]пиридина.
Температура плавления: 143-144°С.
ИК (КВг): 3427, 1706 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 400 МГц): 11,2 (1Н, Ьг к), 10,5 (1Н, к), 7,48 (1Н, б, 1=5,1 Гц), 7,25 (1Н, б, 1=7,2 Гц), 7,21 (1Н, б1, 1=1,2,7,6 Гц), 7,03 (1Н, б1, 1=1,0, 7,5 Гц), 6,91 (1Н, б, 1=5,3 Гц), 6,90 (1Н, б, 1=7,8 Гц), 4,37 (1Н, Ьг к), 4,11 (1Н, Ьг к), 3,63(1Н, Ьг к), 3,25 (1Н, Ьг к), 3,20 (1Н, Ьг к), 3,07 (3Н, Ьг к), 1,83-1,72 (6Н, т), 1,01 (1Н, Ьг к), 0,85 (1Н, Ьг к), 0,54 (3Н, 1, 1=7,4 Гц) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 50 МГц): 180,7, 142,7, 132,1, 131,5, 128,2, 127,7, 125,3, 123,2, 121,6, 109,3, 54,6, 53,1, 49,9, 49,0, 36,5, 30,3, 23,6, 21,7, 21,4, 8,5 млн-1.
Элементный анализ для формулы С21Н27СШ2О8 (390,98):
Вычислено: С 64,51, Н 6,96, С1 9,07, N 7,16, 8 8,20%.
Найдено: С 64,44, Н 7,00, С1 8,87, N 7,07, 8 8,04%.
Пример 30. 3-[4-(6,7-Дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-3-этил-5-метил-1,3-дигидро-2Ниндол-2-он.
Указанное соединение получают способом Г с применением способа обработки 1 из 3-(4хлорбутил)-3-этил-5-метил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 6,7-дигидро-4Н-тиено [3,2-с]пиридина.
Температура плавления: 138-140°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3239, 1710 (С=О), 1493 см-1.
Ή-ЯМР (СОС13, ТМС, 400 МГц): 7,90 (1Н, Ьг к), 7,02 (1Н, б, 1=5,1 Гц), 6,97 (1Н, т), 6,90 (1Н, т), 6,73 (1Н, б, 1=7,8 Гц), 6,66 (1Н, б, 1=5,1 Гц), 3,40 (2Н, к), 2,81 (2Н, 1, 1=5,5 Гц), 2,68 (2Н, 1, 1=5,7 Гц), 2,38 (2Н, 1, 1=7,6 Гц), 2,32 (3Н, к), 1,88 (2Н, т), 1,75 (2Н, т), 1,45 (2Н, т), 1,10 (1Н, т), 0,91 (1Н, т), 0,61 (3Н, 1, 1=7,4 Гц) млн-1.
13С-ЯМР ^С13, ТМС, 101 МГц): 182,31, 138,77, 133,79, 133,33, 132,64, 131,77, 127,88, 125,19, 123,78, 122,54, 109,08, 57,50, 54,18, 53,01, 50,79, 37,67, 31,10, 27,50, 25,35, 22,33, 21,21, 8,56 млн-1.
Элементный анализ для формулы С22Н2^2О8 (368,55):
Вычислено: С 71,70, Н 7,66, N 7,60, 8 8,70%.
Обнаружено: С 71,19, Н 7,61, N 7,42, 8 8,55%.
- 14 010865
Пример 31. 3 -[4-(6,7-Дигидро-4Н-тиено [3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-3-этил-6-фтор-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она монооксалат.
Указанное соединение получают способом Г с применением способа обработки 1 из 3-(4хлорбутил)-3-этил-6-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 6,7-дигидро-4Н-тиено [3,2-с]пиридина.
Температура плавления: 167-168°С.
ИК (КВг): 1707 (С=О), 1140 см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-Й6, ТМС, 400 МГц): 0,50 (3Н, ΐ, 1=7,3 Гц), 0,85-0,78 (1Η, т), 0,99-0,85 (1Η, т), 1,571,50 (2Η, т), 1,79-1,67 (2Η, т), 2,86 (2Η, 1, 1=7,4 Гц), 2,97 (2Η, 8), 3,2 (2Η, 8), 3,99 (2Η, 8), 5,0-4,2 (2Η, Ьг 8), 6,66 (1Η, аа, 1=2,3, 9,3 Гц), 6,78 (1Η, а1, 1=2,3,7,8 Гц), 6,84 (1Η, а, 1=5,2 Гц), 7,2 (1Η, аа, 1=5,7, 8,1 Гц), 7,40 (1Η, а, 1=5,2 Гц), 10,5 (1Η, 8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-а6, ТМС, 50 МГц): 8,3, 21,4, 22,5, 24,5, 30,2, 36,5, 49,4, 50,8, 52,8, 55,1, 97,5 (а, 1=27,1 Гц), 107,5 (а, 1=22,5 Гц), 124,34 (а, 1=10,7 Гц), 124,6, 125,3, 127,8, 129,8, 131,8, 144,0 (а, 1=12,2 Гц), 161,9 (а, 1=240,7 Гц), 163,9, 181,0 млн-1.
Элементный анализ для формулы 023Η27ΡΝ2058 (462,54):
Вычислено: С 59,73, Н 5,88, N 6,06, 8 6,93%.
Обнаружено: С 59,80, Н 5,90, N 6,01, 8 6,83%.
Пример 32. 3-[4-(6,7-Дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-3-этил-5-фтор-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она моногидрохлорид.
Указанное соединение получают способом Г из 3-(4-хлорбутил)-3-этил-5-фтор-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она и 6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридина. Продукт выделяют из реакционной смеси, применяя способ обработки 2.
Температура плавления: 119-121°С.
ИК (КВг): 3441, 1712 (С=О), 1184 см-1.
Ή-ЯМР (СОС1з, ТМС, 400 МГц): 0,60 (1Н, 1, 1=7,4 Гц), 1,00-0,86 (1Η, т), 1,16-1,04(1Н, т), 1,95-1,66 (6Н, т), 3,20-2,94 (2Н, т), 3,22 (2Н, Ьг 8), 3,50 (2Н, Ьг 8), 4,33 (2Н, Ьг 8), 6,78 (1Н, а, 1=5,2 Гц), 6,81 (1Н, аа, 1=2,5,8,1 Гц), 6,87 (1Н, ύζ 1=2,5, 9,1 Гц), 6,95 (1Η, аа, 1=4,5,8,5 Гц), 7,21 (1Η, а, 1=5,1 Гц), 9,74 (1Η, 8) млн-1.
13С-ЯМР (СПС13, ТМС, 101 МГц): 8,4, 21,1, 21,6, 24,0, 30,9, 36,6, 49,2, 50,3, 54,2, 54,3 (а, 1=1,9 Гц),
110,5 (а, 1=24,4 Гц), 110,7 (а, 1=8,0 Гц), 114,1 (а, 1=23,7 Гц), 124,7, 125,4, 126,3, 131,0, 133,5 (а, 1=7,6 Гц),
137,7, 159,0 (а, 1=239,9 Гц), 181,7 млн-1.
Элементный анализ для формулы ^Η26ΟΡΝ208 (408,97):
Вычислено: С 61,68, Н 6,41, С1 8,67, N 6,85, 8 7,84%.
Обнаружено: С 60,75, Н 6,43, С1 8,02, N 6,73, 8 7,77%.
Пример 33. 7 -Хлор-3 -[4-(6,7-дигидро-4Н-тиено [3,2-с] пиридин-5 -ил)бутил]-3 -этил-5 -фтор-1,3дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают способом Г из 7-хлор-3-(4-хлорбутил)-3-этил-5-фтор-1,3-дигидро2Н-индол-2-она и 6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридина. Продукт выделяют из реакционной смеси, применяя способ обработки 1.
Температура плавления: 194-196°С (этанол).
ИК (КВг): 1726 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, ТМС, 400 МГц): 0,51 (3Н, ί, 1=7,4 Гц), 0,90-0,70 (1Η, т), 1,08-0,90 (1Η, т), 1,391,32 (2Η, т), 1,82-1,70 (4Η, т), 2,59 (2Η, 1, 1=5,6 Гц), 2,71 (2Η, 1, 1=5,2 Гц), 3,34 (2Η, т), 6,74 (1Η, а, 1=5,1 Гц), 7,25-7,22 (3Η, т), 10,84 (1Η, 8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-а6, ТМС, 101 МГц): 8,5, 22,0, 25,1, 26,9, 30,5, 37,0, 50,5, 52,6, 55,2 (а, 1=1,9 Гц),
56,8, 110,4 (а, 1=24,0 Гц), 113,4 (а, 1=11,1 Гц), 114,6 (а, 1=26,7 Гц), 123,0, 125,6, 132,9, 134,3, 135,8 (а, 1=8,8 Гц), 136,8 (а, 1=2,3 Гц), 158,0 (а, 1=240,3 Гц), 180,7 млн-1.
Элементный анализ для формулы С21И24С1К^О8 (406,95):
Вычислено: С 61,98, Н 5,94, С1 8,71, N 6,88, 8 7,88%.
Обнаружено: С 61,66, Н 5,92, С1 8,52, N 6,84, 8 7,86%.
Пример 34. 3-[4-(2-Хлор-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-3-этил-1,3-дигидро-2Ниндол-2-он.
Указанное соединение получают спососом Г из 3-(4-хлорбутил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 2-хлор-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридина. Продукт выделяют из реакционной смеси, используя способ обработки 1.
Температура плавления: 117-119°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3299, 1705 (С=О), 769 см-1.
Ή-ЯМР (СОС13, ТМС, 400 МГц): 0,62 (3Н, 1, 1=7,4 Гц), 0,95- 0,89 (1Η, т), 1,18-1,08 (1Η, т), 1,511,39 (2Η, т), 1,84-1,74 (2Η, т), 1,97-1,87 (2Η, т), 2,36 (2Η, 1, 1=7,8 Гц), 2,70-2,64 (4Η, т), 3,34 (2Η, 8), 6,49 (1Η, 8), 6,89 (1Η, а, 1=7,8 Гц), 7,06 (1Η, а1, 1=1,0,7,5 Гц), 7,10 (1Η, а, 1=6,4 Гц), 7,20 (1Η, а1, 1=1,3,7,6 Гц), 8,81 (1Η, Ьг 8) млн-1.
13С-ЯМР (СПС13, ТМС, 101 МГц): 182,6, 141,4, 133,1, 132,5, 132,1, 127,6, 127,0, 124,2, 123,0, 122,3,
109,5, 57,3, 54,2, 52,5, 50,4, 37,5, 31,0, 27,3, 25,1, 22,2, 8,5 млн-1.
- 15 010865
Элементный анализ для формулы С21Н25С1№08 (388,96):
Вычислено: 64,85, Н 6,48, С1 9,11, N 7,20, 8 8,24%.
Обнаружено: С 65,14, Н 6,33, С1 9,00, N 7,01, 8 8,01%.
Пример 35. 5-Хлор-3-[4-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-3-этил-6-фтор-1,3дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают способом Г из 5-хлор-3-(4-хлорбутил)-3-этил-6-фтор-1,3-дигидро2Н-индол-2-она и 6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридина. Продукт выделяют из реакционной смеси, используя способ обработки 1.
Температура плавления: 155-157°С (этанол).
ИК (КВг): 3112, 1722 (С=О), 1160, 727 см-1.
Ή-ЯМР (СЭС13, ТМС, 400 МГц): 0,63 (3Н, ί, 1 =-7,4 Гц), 0,96- 0,90 (1Н, т), 1,18-1,05 (1Н, т), 1,551,43 (2Н, т), 1,80-1,70 (2Н, т), 1,96-1,86 (2Н, т), 2,42 (2Н, ί, 1=7,7 Гц), 2,72 (2Н, ί, 1=5,2 Гц), 2,83 (2Н, ί, 1=5,3 Гц), 3,48 (2Н, 8), 6,67 (1Н, ά, 1=8,8 Гц), 6,69 (1Н, 1=5,1 Гц), 7,05 (1Н, 1=5,1 Гц), 7,10 (1Н, ά, 1=7,1 Гц), 8,88 (1Н, 8) млн-1.
13С-ЯМР (СОС13, ТМС, 101 МГц): 8,5, 22,2, 25,3, 27,4, 31,1, 37,6, 50,8, 53,0, 54,2, 57,3, 99,2 (ά, 1=26,7 Гц), 114,1 (ά, 1=18,7 Гц), 122,7, 124,8, 125,2, 129,0 (ά, 1=3,8 Гц), 133,3, 133,7, 141,0 (ά, 1=10,7 Гц), 157,5 (ά, 1=247,2 Гц), 182,1 млн-1.
Элементный анализ для формулы С21Н24С1Е№08 (406,95):
Вычислено: С 61,98, Н 5,94, С1 8,71, N 6,88, 8 7,88%.
Найдено: С 60,52, Н 5,65,С1 9,17, N 6,57, 8 7,68%.
Пример 36. 3-[5-(6,7-Дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)пентил]-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол2-она монооксалат.
Указанное соединение получают способом Г из 3-(5-бромпентил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2она и 6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридина. Продукт выделяют из реакционной смеси, используя способ обработки 3.
Температура плавления: 193-195°С.
ИК (КВг): 3200-3100, 1763, 1710 см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО^6, ТМС, 400 МГц): 0,50 (3Н, ί, 1=7,4 Гц), 0,83-0,78 (1Н, т), 1,00-0,95 (1Н, т), 1,201,12 (2Н, т), 1,69-1,52 (4Н, т), 2,95 (2Н, ί, 1=8,1 Гц), 3,03 (2Н, ί, 1=5,6 Гц), 3,36 (2Н, ί, 1=5,7 Гц), 4,14 (2Н, 8), 6,85 (1Н, ά, 1=7,5 Гц), 6,86 (1Н, ά, 1=5,2 Гц), 6,98 (1Н, άί, 1=0,9,7,5 Гц), 7,16 (1Н, άί, 1=1,2,7,7 Гц), 7,19 (1Н, ά, 1=7,3 Гц), 9,4-8,4 (2Н, Ьг 8), 10,37 (1Н, 8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО^6, ТМС, 101 МГц): 180,9, 164,4, 142,7, 132,4, 131,7, 129,2, 127,7, 125,4, 125,0,
123,1, 121,6, 109,3, 55,0, 53,2, 50,5, 49,3, 36,9, 30,5, 26,3, 23,8, 23,8, 22,2, 8,6 млн-1.
Элементная формула С24Н3оН2О58 (458,58):
Вычислено: С 62,86, Н 6,59, N 6,11, 8 6,99%.
Обнаружено: С 62,43, Н 6,58, N 6,10, 8 6,83%.
Пример 37. 3-[5-(2-Хлор-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)пентил]-3-этил-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она моногидрохлорид.
Указанное соединение получают способом Г из 3-(5-бромпентил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2она и 2-хлор-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридина. Продукт выделяют, используя способ обработки 2.
Температура плавления: 96-98°С.
ИК (КВг): 3426, 2549, 1708 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР (СОС13, ТМС, 400 МГц): 0,61 (3Н, ί, 1=7,4 Гц), 0,96-0,86 (1Н, т), 1,10-1,04 (1Н, т), 1,29-1,20 (2Н, т), 1,90-1,70 (6Н, т), 3,10 (2Н, ί, 1=8,2 Гц), 3,6-3,2 (4Н, Ьг 8), 4,5-3,8 (2Н, Ьг 8), 6,62 (2Н, 8), 6,95 (1Н, ά, 1=7,7 Гц), 7,03 (1Н, άί, 1=0,9,7,4 Гц), 7,09 (1Н, ά, 1=6,4 Гц), 7,19 (1Н, άί, 1=1,4,7,5 Гц), 8,94 (1Н, 8) млн-1.
13С-ЯМР (СОС13, ТМС, 101 МГц): 182,2, 141,4, 132,2, 130,3, 129,9, 127,7, 125,8, 123,7, 122,9, 122,4,
109,8, 54,9, 54,0, 49,8, 49,0, 37,0, 31,1, 26,6, 23,7, 23,6, 21,2, 8,5 млн-1.
Элементный анализ для формулы С22Н28С12№08 (439,45):
Вычислено: С 60,13, Н 6,42, С1 16,14, N 6,37, 8 7,30%.
Обнаружено: С 59,59, Н 6,35, С1 15,82, N 6,23, 8 7,05%.
Пример 38. 3-[4-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутил]-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она моногидрохлорид.
Указанное соединение получают способом Г из 3-(4-хлорбутил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 3,4-дигидро-1Н-изохинолина. Продукт выделяют из реакционной смеси, используя способ обработки 3.
Температура плавления: 113-115°С.
ИК (КВг): 3420, 2875, 1709 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО^6, ТМС, 400 МГц): 0,47 (3Н, ί, 1=7,3 Гц), 0,83-0,80 (1Н, т), 1,00-0,95 (1Н, т), 1,761,65 (6Н, т), 2,98-2,89 (3Н, т), 3,18-3,15 (2Н, т), 3,54 (1Н, Ьг 8), 4,10 (1Н, т), 4,15 (1Н, ά, 1=4,7 Гц), 6,83 (1Н, ά, 1=7,6 Гц), 6,96 (1Н, άί, 1=0,9, 7,5 Гц), 7,24-7,12 (6Н, т), 10,4 (1Н, 8), 11,1 (1Н, Ьг 8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО^6, ТМС, 101 МГц): 8,6, 21,5, 23,5, 24,9, 30,4, 36,6, 48,7, 51,5, 53,2, 54,9, 109,4,
121,7, 123,2, 126,7, 126,7, 127,7, 127,8, 128,6, 128,7, 131,6, 132,1,142,7, 180,8 млн-1.
- 16 010865
Элементный анализ для формулы С23Н29СШ2О (384,95):
Вычислено: С 71,76, Н 7,59, С1 9,21, N 7,28%.
Обнаружено: С 69,76, Н 7,78,С1 8,75, N 6,99%.
Пример 39. 3-Этил-3-{4-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она моногидрохлорид.
Указанное соединение получают способом Г из 3-(4-хлорбутил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина. Продукт выделяют из реакционной смеси, используя способ обработки 2.
Температура плавления: 108-111°С.
ИК (КВг): 3426, 1705 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-66, ТМС, 400 МГц): 0,51 (3Н, 1, 1=7,4 Гц), 0,78-0,88 (1Н, т), 0,94-1,02 (1Н, т), 1,641,83 (6Н, т), 2,86-3,80 (6Н, т), 2,98 (2Н, 1, 1=8,1 Гц), 6,12 (1Н, 8), 6,87 (1Н, б, 1=7,7 Гц), 7,00 (1Н, 61, 1=0,9,
7.5 Гц), 7,15-7,23 (4Н, т), 7,52 (2Н, т), 10,45 (1Н, 8), 10,9 (1Н, Ьг 8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-66, ТМС, 400 МГц): 8,6, 21,5, 23,6, 23,8, 30,4, 36,6, 48,0, 49,4, 53,2, 54,6, 109,3,
115.5 (6, 1=21,4 Гц), 116,5, 121,7, 123,2, 127,0 (6, 1=8,0 Гц), 127,8, 132,1, 133,3, 134,9 (6, 1=3,1 Гц), 142,7, 162,0 (6, 1=244,9 Гц), 180,8 млн-1.
Элементный анализ для формулы С25Н30С1Е^О (428,98):
Вычислено: С 70,00, Н 7,05, С1 8,26, N 6,53%.
Обнаружено: С 66,90, Н 6,60, С1 7,67, N 6,22%.
Пример 40. 3 -{4-[4-(4-Хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]бутил}-3-этил-1,3-дигидро-2Ниндол-2-он.
Указанное соединение получают способом Г из 3-(4-хлорбутил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина. Продукт выделяют из реакционной смеси, используя способ обработки 1.
Температура плавления: 142-145°С (гексан-этилацетат).
ИК (КВг): 3181, 1715, 1701 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-66, ТМС, 400 МГц): 0,61 (3Н, 1, 1=7,4 Гц), 0,96-0,84 (1Н, т), 1,17-1,04 (1Н, т), 1,461,35 (2Н, т), 1,95-1,73 (4Н, т), 2,29 (2Н, 1, 1=7,8 Гц), 2,45 (2Н, т), 2,58 (2Н, 1, 1=5,6 Гц), 3,03 (2Н, ф 1=2,8 Гц), 5,99 (1Н, 1, 1=1,8 Гц), 6,88 (1Н, 6, 1=7,7 Гц), 7,02 (1Н, 61, 1=1,0, 7,5 Гц), 7,10 (1Н, 6, 1=6,4 Гц), 7,17 (1Н, 61, 1=1,4, 7,6 Гц), 7,27-7,21 (4Н, т), 8,63 (1Н, 8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-66, ТМС, 101 МГц): 8,6, 22,1, 26,9, 27,4, 30,5, 37,2, 49,9, 52,8, 53,3, 57,5, 109,2,
121.6, 123,1, 126,4, 127,6, 128,4, 131,5, 132,4, 132,9, 139,1, 142,7, 181,0 млн-1.
Элементный анализ для формулы С25Н29С1Н2О (408,98):
Вычислено: С 73,42, Н 7,15, С1 8,67, N 6,85%
Найдено: С 71,98, Н 7,07, С1 8,41, N 7,09%.
Пример 41. 3 -{4-[4-(4-Хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]бутил}-3-этил-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она моногидрохлорид.
Указанное соединение получают способом Г из 3-(4-хлорбутил)-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она и 4-(3-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина. Продукт выделяют из реакционной смеси, используя способ обработки 2.
Температура плавления: 82-85°С.
ИК (КВг): 3421, 3168, 1706 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-66, ТМС, 200 МГц): 0,51 (3Н, 1, 1=7,3 Гц), 1,03-0,83 (2Н, т), 1,95-1,60 (6Н, т), 4,02,76 (8Н, т), 6,25 (1Н, 8), 6,87 (1Н, 6, 1=7,6 Гц), 7,00 (1Н, 1, 1=7,3 Гц), 7,52-7,15 (6Н, т), 10,47 (1Н, 8), 10,92 (1Н, Ьг 8) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-66, ТМС, 50,3 МГц): 8,62, 21,5, 23,6, 30,4, 36,7, 47,9, 49,4, 53,2, 54,6, 109,4, 118,2,
121.7, 123,2, 123,7, 124,9, 127,8, 127,9, 130,6, 132,2, 133,1, 133,7, 140,7, 142,7, 180,8 млн-1.
Элементный анализ для формулы С25Н30С12№О (445,44):
Вычислено: С 67,41, Н 6,79, С1 15,92, N 6,29%.
Обнаружено: С 65,14, Н 6,64, С1 15,26, N 6,02%.
Пример 42. 3-[6-(2-Хлор-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)гексил]-3-этил-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она моногидрохлорид.
Указанное соединение получают способом Г, исходя из 3-(6-бромгексил)-3-этил-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она и 2-хлор-6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридина. Продукт выделяют из реакционной смеси, используя способ обработки 2.
Температура плавления: 82-85°С.
ИК (КВг): 3169, 2560, 1708 (С=О), 752 (С-С1) см-1.
Ή-ЯМР (ЭМ8О-66, ТМС, 200 МГц): 0,49 (3Н, 1=7,3 Гц), 0,95-0,78 (2Н, т), 1,24-1,15 (4Н, т), 1,741,65 (6Н, т), 3,05 (4Н, 1, 1=7,3 Гц), 3,38 (2Н, т), 4,14 (2Н, т), 6,85 (1Н, 6, 1=7,7 Гц), 6,94 (1Н, 8), 7,01 (1Н, 61, 1=1,1, 8,4 Гц), 7,21-7,12 (3Н, т), 10,42 (1Н, 8), 11,3 (1Н, 8ζ) млн-1.
13С-ЯМР (ЭМ8О-66, ТМС, 50,3 МГц): 8,4, 1,7, 23,3, 23,7, 25,9, 28,7, 30,3, 6,9, 48,6, 49,3, 53,1, 54,7,
- 17 010865
109,1, 121,4, 122,9, 124,8, 127,0, 127,5, 128,1, 131,0, 132,2, 142,5, 180,8 млн-1.
Элементный анализ для формулы ^3Η30Ο2Ν2Θ8 (453,48):
Вычислено: С 60,92, Н 6,67, С1 15,64, N 6,18, 8 7,07%.
Найдено: С 60,48, Н 6,85, С1 15,08, N 6,20, 8 6,84%.
Пример 43. 3 -{4-[4-(3 -Хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил}-3-этил-5-фтор-1,3 дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают способом Г из 3-(4-хлорбутил)-3-этил-5-фтор-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она и 4-(3-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина. Продукт выделяют, используя способ обработки 1.
Температура плавления: 112-114°С.
ИК (КВг): 3161,1706 (С=О), 817 см-1.
Ή-ЯМР (ДМСО-66, ТМС, 500 МГц): 0,50 (3Н, ΐ, 1=7,4 Гц), 0,81-0,77 (1Н, т), 0,98-0,94 (1Н, т), 1,381,28 (2Н, т), 1,80-1,68 (4Н, т), 2,23 (2Н, ΐ, 1=7,2 Гц), 2,3 8 (2Н, б, 1=1,6 Гц), 2,52- 2,48 (2Н, т), 2,96 (2Н, ΐ, 1=2,6 Гц), 6,19 (1Н, ку, 1=1,8 Гц), 6,80 (1Н, бб, 1=4,5,8,2 Гц), 6,98 (1Н, ббб, 1=2,7, 8,5, 9,8 Гц), 7,16 (1Η, бб, 1=2,7, 8,5 Гц), 7,28 (1Η, 1б, 1=1,8,7,4 Гц), 7,33 (1Η, 1, 1=7,7 Гц), 7,37 (1Η, 1б, 1=1,6,7,9 Гц), 7,42 (1Η, 1, 1=1,6 Гц), 10,35 (1Η, я) млн-1.
13С-ЯМР (ДМСО-б6, ТМС, 125,6 МГц): 8,5, 22,0, 26,8, 27,3, 30,4, 37,0, 49,8, 52,8, 54,1, 57,4, 109,8 (б, 1=7,8 Гц), 111,2 (б, 1=24,4 Гц), 113,8 (б, 1=23,4 Гц), 123,3, 123,9, 124,5, 126,8, 130,3, 132,9, 133,5, 134,5(б, 1=7,8 Гц), 138,8, 142,5, 158,3 (б, 1=236,3 Гц), 180,9 млн-1.
Элементный анализ для формулы ^5Η28ΟΕΝ2Θ (426,97):
Вычислено: С 70,33, Н 6,61, С1 8,30, N 6,56%.
Обнаружено: С 70,74, Н 6,44, С1 8,37, N 6,68%.
Пример 44. 3 -{4-[4-(4-Хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил}-3-этил-5-фтор-1,3 дигидро-2Н-индол-2-он.
Указанное соединение получают способом Г из 3-(4-хлорбутил)-3-этил-5-фтор-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она и 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина. Продукт выделяют, используя способ обработки 1.
Температура плавления: 146-148°С.
ИК (КВг): 3289, 1717 (С=О), 1689, 818 см-1.
Ή-ЯМР (ИМ8О-б6, ТМС, 500 МГц): 0,50 (3Н, 1, 1=7,4 Гц), 0,83-0,77 (1Η, т), 0,99-0,93 (1Η, т), 1,401,31 (2Н, т), 1,81-1,68 (4Н, т), 2,28 (2Ит, я/), 2,40 (2Н, я/), 2,56 (2Н, я/), 3,02 (2Н, я/), 6,14 (1Η, ку, 1=1,9 Гц), 6,81 (1Н, бб, 1=4,5, 8,4 Гц), 6,98 (1Η, ббб, 1=2,7, 8,4, 9,7 Гц), 7,16 (1Η, бб, 1=2,8, 8,4 Гц), 7,37 (2Η, б, 1=8,8 8 Гц), 7,43 (2Η, б, 1=8,8 8 Гц), 10,38 (1Η, я) млн-1.
13С-ЯМР (ИМ8О-б6, ТМС, 125,6 МГц): 8,5, 22,0, 26,5, 27,1, 30,4, 37,0, 49,7, 52,5, 54,1 (б, 1=2,0 Гц), 57,2, 109,8 (б, 1=7,8 Гц), 111,1 (б, 1=23,9 Гц), 113,8 (б, 1=23,0 Гц), 122,6, 126,4, 128,4, 131,6, 132,9, 134,5 (б, 1=7,8 Гц), 138,8 (б, 1=1,5 Гц), 138,9, 158,3 (б, 1=236,3 Гц), 180,8 млн-1.
Элементный анализ для формулы С^^СШ^О (426,97):
Вычислено: С 70,33, Н 6,61,С1 8,30, N 6,56%.
Обнаружено: С 69,03, Н 6,95, С1 8,66, N 6,28%.
Пример 45. 3 -{4-[4-(3 -Хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]бутил}-3-этил-6-фтор-1,3 дигидро-2Н-индол-2-она моногидрохлорид.
Указанное соединение получают способом Г, используя в качестве исходных веществ 3-(4хлорбутил)-3-этил-6-фтор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он и 4-(3 -хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Продукт выделяют, используя способ обработки 2.
Температура плавления: 101-104°С.
ИК (КВг): 3158, 2877, 1715 (С=О) см-1.
Ή-ЯМР (ИМ8О-б6, ТМС, 500 МГц): 0,51 (3Н, 1, 1=7,4 Гц), 0,97-0,80 (2Н, т), 1,81-1,63 (6Н, т), 3,732,51 (8Н, т), 6,20 (1Н, я), 6,82-6,67 (2Н, т), 7,50-7,20 (5Н, т), 8,8 (1Η,8ζ), 10,6 (1Η, я) млн-1.
Элементный анализ для формулы С^^С^Е^О (463,43):
Вычислено: С 64,80, Н 6,31, С1 15,30, N 6,04%.
Обнаружено: С 64,74, Н 6,51, С1 14,55, N 6,26%.
Таблетки, содержащие соединения согласно изобретению, и их получение.
Активный ингредиент, представляющий собой 3-[5-(6,7-дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5ил)пентил]-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она монооксалат согласно примеру 36, (6 массовых долей) смешивали с лактозой (9 массовых долей), микрокристаллической целлюлозой (3 массовые доли), поливинилпирролидоном (0,4 массовой доли) и водой (4 массовые доли), и полученную смесь гранулировали. Полученные таким образом гранулы смешивали с карбоксиметилцеллюлозой (1,3 массовой доли) и стеаратом магния (0,2 массовой доли) и прессовали в таблетки массой 200 мг. Содержание активного ингредиента составляло 60 мг на таблетку.
- 18 010865
Таким же способом, с использованием тех же вспомогательных веществ и тех же массовых соотношений активного ингредиента и вспомогательных веществ могут быть получены таблетки массой 200 мг, содержащие 60 мг на таблетку активного ингредиента, представляющего собой другое соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. 3,3-Дизамещенные производные индол-2-она общей формулы (I)О) где К| и К2 независимо представляют собой водород, галоген, алкил, имеющий в своем составе от 1 до 7 атомов углерода, или сульфамоил;К3 представляет собой водород или алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий в своем составе от 1 до 7 атомов углерода;К4 означает алкил, имеющий в своем составе от 1 до 7 атомов углерода;К5 является водородом и К6 означает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и алкила, имеющего в составе от 1 до 7 атомов углерода и имеющего, в свою очередь, от 1 до 3 галогеновых заместителей, либо К5 и К6 образуют вместе с соседними атомами углерода тетрагидропиридинового кольца фенил либо 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом серы в качестве гетероатома, которое может, необязательно, нести галогеновый заместитель;т является 1, 2, 3, 4, 5 или 6, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 2. 3,3-Дизамещенные производные индол-2-она общей формулы (I) (I) где К1, К2 и К3 независимо представляют водород, галоген или алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий в своем составе от 1 до 7 атомов углерода,К4 является этилом,К5 означает водород иК6 означает фенил, необязательно несущий галогеновый или трифторметильный заместитель, либоК5 и К6 образуют вместе с соседними атомами углерода тетрагидропиридинового кольца фенил либо 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом серы в качестве гетероатома, которое, в свою очередь, может нести атом галогена, т является 3, 4 или 5, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 3. Следующие соединения общей формулы (I) по п.1:3-этил-3-{4-[4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Ниндол-2-он,3-[4-(6,7-дигидро-4Н-тиено [3,2-с]пиридин-5-ил)бутил]-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 3-[5-(6,7-дигидро-4Н-тиено [3,2-с]пиридин-5-ил)пентил]-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 3-[5-(2-хлор-6,7-дигидро-4Н-тиено [3,2-с]пиридин-5-ил)пентил]-3 -этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 3-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бутил]-3 -этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 3-этил-3-{4-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 3-{4-[4-(4-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]бутил}-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, 3-{4-[4-(3-хлорфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1 -ил]бутил}-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 4. 3-[5-(6,7-Дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)пентил]-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 5. 3-Этил-3-{4-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2он по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 6. Фармацевтические композиции, пригодные для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, особенно депрессии, беспокойства, шизофрении, аффективных расстройств,- 19 010865 мании, ухудшения умственных способностей, удара, гибели клеток в определенных областях центральной нервной системы, заболеваний, связанных со стрессом, заболеваний желудочно-кишечного тракта или сердечно-сосудистых заболеваний, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из соединений общей формулы (I) по пп.1-5 или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты в смеси с одним или более общепринятым носителем (носителями) или вспомогательными агентом (агентами).
- 7. Фармацевтические композиции по п.6, содержащие в качестве активного ингредиента 3-[5-(6,7дигидро-4Н-тиено[3,2-с]пиридин-5-ил)пентил]-3-этил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он или 3-этил-3-{4-[4-(4фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-ил]бутил}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты в смеси с одним или более общепринятым носителем (носителями) или вспомогательным агентом (агентами).
- 8. Способ получения соединения общей формулы (I) где Р| и К2 независимо представляют собой водород, галоген, алкил, имеющий в своем составе от 1 до 7 атомов углерода, или сульфамоил;Я3 представляет собой водород или алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий в составе от 1 до 7 атомов углерода;К4 означает алкил, имеющий в своем составе от 1 до 7 атомов углерода;К5 является водородом и К6 означает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и алкила, имеющего в своем составе от 1 до 7 атомов углерода и имеющего, в свою очередь, от 1 до 3 галогеновых заместителей, илиК5 и Кб образуют вместе с соседними атомами тетрагидропиридинового кольца фенил либо 5- или 6-членое гетероциклическое кольцо, содержащее серу в качестве гетероатома, которое может нести, необязательно, галогеновый заместитель;т является 1, 2, 3, 4, 5 или 6;включающий взаимодействие соединения общей формулы (II) (II) где Ь является уходящей группой, предпочтительно хлором или бромом, т является 1, 2, 3, 4, 5 или6, с производным пиперидина общей формулы (III) где К5 и Кб являются таковыми, как указано выше, или высвобождение свободного основания из его соли или превращение его в фармацевтически приемлемую соль присоединения органической или неорганической кислоты.
- 9. Способ получения соединения общей формулы (I) где Κι и К2 независимо представляют собой водород, галоген, алкил, имеющий в своем составе от 1 до 7 атомов углерода, или сульфамоил;К3 представляет собой водород или алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий в составе от 1 до 7 атомов углерода;- 20 010865В4 означает алкил, имеющий в своем составе от 1 до 7 атомов углерода;В5 является водородом и В6 означает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и алкила, имеющего в своем составе от 1 до 7 атомов углерода и имеющего, в свою очередь, от 1 до 3 галогеновых заместителей, илиВ5 и В6 образуют вместе с соседними атомами тетрагидропиридинового кольца фенил либо 5- или 6-членое гетероциклическое кольцо, содержащее серу в качестве гетероатома, которое может нести, необязательно, галогеновый заместитель;т является 1, 2, 3, 4, 5 или 6;включающий взаимодействие соединения общей формулы (IV) где Βι, В2, В3 и В4 являются таковыми, как указано выше, с соединением общей формулы (V) где т является 1, 2, 3, 4, 5 или 6,Ь и Ь' представляют собой уходящую группу, предпочтительно хлор или бром, в присутствии сильного основания, необязательное галогенирование полученного таким образом соединения общей формулы (II) где В2 является водородом, и взаимодействие полученного таким образом соединения общей формулы (II), где Ь является уходящей группой, предпочтительно хлором или бромом, В2 является водородом или галогеном, т является 1, 2, 3, 4, 5 или 6, с производным пиридина общей формулы (III) где В5 и В6 являются таковыми, как описано выше, в присутствии кислого связующего агента или высвобождение свободного основания из его соли или превращение его в фармацевтически приемлемую соль присоединения органической или неорганической кислоты.
- 10. Способ получения соединения общей формулы (I) где В1 и В2 независимо представляют собой водород, галоген, алкил, имеющий в своем составе от 1 до 7 атомов углерода, или сульфамоил;В3 представляет собой водород или алкил с прямой или разветвленной цепью, имеющий в составе от 1 до 7 атомов углерода;В4 означает алкил, имеющий в своем составе от 1 до 7 атомов углерода;В5 является водородом и В6 означает фенил, необязательно содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и алкила, имеющего в своем составе от 1 до 7 атомов углерода и имеющего, в свою очередь, от 1 до 3 галогеновых заместителей, илиВ5 и В6 образуют вместе с соседними атомами тетрагидропиридинового кольца фенил либо 5- или 6-членое гетероциклическое кольцо, содержащее серу в качестве гетероатома, которое может нести, необязательно, галогеновый заместитель;т является 1, 2, 3, 4, 5 или 6,- 21 010865 включающий взаимодействие соединения общей формулы (IV) (IV) где Кл, К2, К3 и К4 являются таковыми, как описано выше, с производным пиридина общей формулы (VI) где Ь является сульфонилокси или галогеном, предпочтительно хлором или бромом; К5 и К6 являются таковыми, как описано выше, т является 1, 2, 3, 4, 5 или 6, в присутствии сильного основания, и необязательное галогенирование полученного таким образом продукта, где К2 представляет собой водород, или высвобождение свободного основания из его соли или превращение его в фармацевтически приемлемую соль присоединения органической или неорганической кислоты.
- 11. Применение соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-5 в качестве лекарственного средства, пригодного для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, особенно депрессии, беспокойства, шизофрении, аффективных расстройств, мании, ухудшения умственных способностей, удара, гибели клеток в определенных областях центральной нервной системы, заболеваний, связанных со стрессом, заболеваний желудочно-кишечного тракта или сердечно-сосудистых заболеваний.
- 12. Способ получения фармацевтических композиций, пригодных для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, в частности депрессии, беспокойства, шизофрении, эффектных расстройств, мании, ухудшения умственных способностей, удара, гибели клеток в определенных областях центральной нервной системы, стрессов, заболеваний желудочно-кишечного тракта или сердечно-сосудистых заболеваний, включающий смешивание по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты с фармацевтическим носителем и необязательно другим вспомогательным агентом и приведение смеси в форму галенова препарата.
- 13. Способ лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, особенно депрессии, беспокойства, шизофрении, эффектных расстройств, мании, снижения умственных способностей, удара, гибели клеток в определенных областях центральной нервной системы, стрессов, заболеваний желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистых заболеваний, включающий введение пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, подходящего количества фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения органической или неорганической кислоты.
- 14. Способ согласно пп.8-10, включающий проведение реакции в неполярном, диполярном апротонном или полярном протонном растворителе, таком как алифатические углеводороды или галогенсодержащие алифатические углеводороды, или в растворителе, таком как ароматический углеводород, простой эфир, сложный эфир, нитрил или кетон, либо в спирте с прямой или разветвленной цепью, имеющем в составе от 1 до 4 атомов углерода, либо в смеси подобных растворителей.
- 15. Способ по любому из пп. 8-10, включающий проведение реакции в расплаве.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0400955A HU0400955D0 (en) | 2004-05-11 | 2004-05-11 | Pyridine derivatives of dialkyl oxindoles |
| HU0500463A HUP0500463A3 (en) | 2005-05-05 | 2005-05-05 | Pyridine derivatives of dialkyl-oxindoles |
| PCT/HU2005/000051 WO2005108390A1 (en) | 2004-05-11 | 2005-05-11 | Indol-2-one derivatives for the treatment of central nervous disorders, gastrointestinal disorders and cardiovascular disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200602082A1 EA200602082A1 (ru) | 2007-04-27 |
| EA010865B1 true EA010865B1 (ru) | 2008-12-30 |
Family
ID=89985998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200602082A EA010865B1 (ru) | 2004-05-11 | 2005-05-11 | Производные индол-2-она для лечения расстройств центральной нервной системы, желудочно-кишечных расстройств и сердечно-сосудистых расстройств |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20070232662A1 (ru) |
| EP (1) | EP1751138B9 (ru) |
| JP (1) | JP2007537228A (ru) |
| KR (1) | KR20070014189A (ru) |
| AT (1) | ATE382045T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005240844A1 (ru) |
| BG (1) | BG109770A (ru) |
| CA (1) | CA2566426A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ2006772A3 (ru) |
| DE (1) | DE602005004024T2 (ru) |
| EA (1) | EA010865B1 (ru) |
| ES (1) | ES2299033T3 (ru) |
| HR (2) | HRP20060403A2 (ru) |
| IL (1) | IL179030A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA06013065A (ru) |
| NO (1) | NO20065661L (ru) |
| PL (2) | PL1751138T3 (ru) |
| PT (1) | PT1751138E (ru) |
| RS (1) | RS20060622A (ru) |
| SK (1) | SK51062006A3 (ru) |
| WO (1) | WO2005108390A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ2006769A3 (cs) * | 2004-05-11 | 2007-03-14 | Egis Gyogyszergyár Nyrt. | Pyridinové deriváty alkyloxindolu jako aktivní látka vuci 5-HT7 receptoru |
| RS20060623A (en) * | 2004-05-11 | 2008-09-29 | Egis Gyogyszergyar Nyrt., | New piperazine derivatives of dialkyl oxindoles |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999062900A1 (fr) * | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Sanofi-Synthelabo | Derives d'oxindole utile comme antagonistes des recepteurs de neurokinines |
| EP1081136A1 (en) * | 1998-04-22 | 2001-03-07 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Optically active tetrahydrobenzindole derivatives |
| WO2002051833A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-07-04 | H. Lundbeck A/S | 3-indoline derivatives useful in the treatment of psychiatric and neurologic disorders |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8830312D0 (en) * | 1988-12-28 | 1989-02-22 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
-
2005
- 2005-05-11 ES ES05745439T patent/ES2299033T3/es active Active
- 2005-05-11 EP EP05745439A patent/EP1751138B9/en active Active
- 2005-05-11 EA EA200602082A patent/EA010865B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-05-11 PL PL05745439T patent/PL1751138T3/pl unknown
- 2005-05-11 JP JP2007512358A patent/JP2007537228A/ja active Pending
- 2005-05-11 DE DE602005004024T patent/DE602005004024T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-11 PL PL381614A patent/PL381614A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2005-05-11 KR KR1020067025313A patent/KR20070014189A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-05-11 AT AT05745439T patent/ATE382045T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-05-11 US US11/596,471 patent/US20070232662A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-11 SK SK5106-2006A patent/SK51062006A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2005-05-11 WO PCT/HU2005/000051 patent/WO2005108390A1/en active IP Right Grant
- 2005-05-11 MX MXPA06013065A patent/MXPA06013065A/es active IP Right Grant
- 2005-05-11 PT PT05745439T patent/PT1751138E/pt unknown
- 2005-05-11 RS RSP-2006/0622A patent/RS20060622A/sr unknown
- 2005-05-11 CA CA002566426A patent/CA2566426A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-11 AU AU2005240844A patent/AU2005240844A1/en not_active Abandoned
- 2005-05-11 CZ CZ20060772A patent/CZ2006772A3/cs unknown
-
2006
- 2006-11-02 IL IL179030A patent/IL179030A0/en unknown
- 2006-11-20 HR HR20060403A patent/HRP20060403A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2006-12-06 NO NO20065661A patent/NO20065661L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-12-11 BG BG109770A patent/BG109770A/bg unknown
-
2008
- 2008-03-20 HR HR20080129T patent/HRP20080129T3/xx unknown
-
2009
- 2009-07-09 US US12/500,335 patent/US20090281137A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1081136A1 (en) * | 1998-04-22 | 2001-03-07 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Optically active tetrahydrobenzindole derivatives |
| WO1999062900A1 (fr) * | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Sanofi-Synthelabo | Derives d'oxindole utile comme antagonistes des recepteurs de neurokinines |
| WO2002051833A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-07-04 | H. Lundbeck A/S | 3-indoline derivatives useful in the treatment of psychiatric and neurologic disorders |
Non-Patent Citations (9)
| Title |
|---|
| ASHIMORI ET AL.: "Catalytic asymetric synthesis of quaternary carbon centers", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 120, no. 26, 1998, pages 6477-6487, XP002344913, RN211116-88-0 * |
| ASHIMORI ET AL.: "Catalytic asymmetric synthesis of quaternary carbon centers", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 120, no. 26, 1998, pages 6488-6499, XP002344912, RN210642-73-2, RN210642-83-4 * |
| HELLMANN H. ET AL.: "Syntheses in the oxindole series; an anomalous course of the condensation reactions of tertiary Mannich bases", CHEMISCHE BERICHTE, vol. 84, 1951, pages 901-911, XP009053884, RN855838-04-9 * |
| KAPILLER R. ET AL.: "Interpretation of substituent-induced 13C NMR chemical shifts of oxindoles", NEW J. CHEM., vol. 28, 2004, pages 1214-1220, XP002344910, RN58509-37-8, RN58509-40-3, RN58509-42-5, RN797052-12-1, RN797052-13-2, RN797052-14-3, RN797052-15-4, RN797052-16-5, RN797052-17-6, RN797052-20-1, RN797052-22-3, RN797052-23-4, RN797052-24-5 etc. * |
| MCCARTHY C. ET AL.: "Indole alkaloid synthesis. A stereospecific preparation of functionalized cis-hexahydrocarbazoles", J. CHEM. SOC. CHEMICAL COMMUNICATIONS, vol. 22, 1989, pages 1717-1719, XP009053941, RN128581-06-6 * |
| NOZOYE ET AL.: "Reactions of 2-hydroxytryptophol: results of strong acid and alkaline treatments of 2-hydroxytryptophol", CHEM. PHARM. BULL., vol. 31, no. 9, 1983, pages 2986-2992, XP001207086, RN88426-94-2, RN88427-00-3 * |
| NOZOYE T. ET AL.: "Reactions of 2-hydroxytryptophol.", CHEM. PHARM. BULL., vol. 36, no. 12, 1988, pages 4980-4985, XP001207085, RN121670-66-4, RN88426-94-2 * |
| SHINICHIRO SAKAI ET AL.: "Synthesis of 3-ethyloxindole derivatives and the reactivity of the amide function", YAKUGAKU ZASSHI, vol. 95, no. 12, 1975, pages 1511-1516, XP009053881, RN58509-35-6, RN58509-37-8, RN58509-38-9, RN58509-40-3, RN58509-41-4, RN58509-42-5, RN58509-44-7 * |
| VALACCHI M. ET AL.: "A new carbanionic one-carbon ring enlargement-alkylation of lactams", SYNLETT, vol. 13, 2003, pages 2025-2028, XP002344911, RN643026-56-6 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20090281137A1 (en) | 2009-11-12 |
| EP1751138B1 (en) | 2007-12-26 |
| CA2566426A1 (en) | 2005-11-17 |
| BG109770A (bg) | 2008-05-30 |
| SK51062006A3 (sk) | 2007-04-05 |
| DE602005004024D1 (de) | 2008-02-07 |
| EP1751138B9 (en) | 2008-11-12 |
| RS20060622A (en) | 2008-06-05 |
| MXPA06013065A (es) | 2007-05-04 |
| WO2005108390A1 (en) | 2005-11-17 |
| US20070232662A1 (en) | 2007-10-04 |
| EA200602082A1 (ru) | 2007-04-27 |
| DE602005004024T2 (de) | 2008-12-24 |
| HRP20080129T3 (en) | 2008-04-30 |
| IL179030A0 (en) | 2007-03-08 |
| JP2007537228A (ja) | 2007-12-20 |
| PL1751138T3 (pl) | 2008-05-30 |
| NO20065661L (no) | 2007-02-08 |
| ATE382045T1 (de) | 2008-01-15 |
| CZ2006772A3 (cs) | 2007-03-14 |
| KR20070014189A (ko) | 2007-01-31 |
| PT1751138E (pt) | 2008-02-25 |
| ES2299033T3 (es) | 2008-05-16 |
| AU2005240844A1 (en) | 2005-11-17 |
| HRP20060403A2 (en) | 2007-04-30 |
| PL381614A1 (pl) | 2007-06-11 |
| EP1751138A1 (en) | 2007-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20090306144A1 (en) | Pyridine derivatives of alkyl oxindoles as 5-ht7 receptor active agents | |
| EA010865B1 (ru) | Производные индол-2-она для лечения расстройств центральной нервной системы, желудочно-кишечных расстройств и сердечно-сосудистых расстройств | |
| US7786129B2 (en) | Piperazine derivatives of dialkyl oxindoles | |
| AU2005240842B2 (en) | Piperazine derivatives of alkyl oxindoles | |
| EP1751105A1 (en) | Piperazine derivatives of alkyl oxindoles | |
| CN100572377C (zh) | 治疗中枢神经障碍、胃肠障碍和心血管障碍的吲哚-2-酮衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TK4A | Corrections in published eurasian patents | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |