JPH10120644A - ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＡＣＡＴ阻害剤として有用な２−ウレイド−
ベンズアミド誘導体化合物を提供する。 【解決手段】 本発明の２−ウレイド−ベンズアミド誘
導体化合物又はその医薬として許容し得る酸付加塩は、
一般式（１）を有する。 【化１】 〔式中R¹は、H 、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキ
シ基又はジアルキルアミノ基で、R²は、H 、ハロゲン原
子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ
基、シクロアルキルメトキシ基、アルキルチオ基、アル
キルスルフィニル基、アルキルスルホニル基又は基 (a)
（式中、ｊ、R³及びR⁴は、明細書に記載の通りのもの）
で、X は、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアル
キルメチル基、アルコキシアルキル基又は基 (b)（式
中、k 、R⁵及びR⁶は、明細書に記載の通りのもの）で、
Y は、H 又はアルキル基で、Z は、基 (c)、基 (d)又は
基 (e)（式中、m は０〜４の整数で、基 (f)、A¹、A²、
R⁷及びR⁸は、明細書に記載の通りのもの）であるか、あ
るいは−NYZ は、一緒になり、環を形成していることが
できる〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れたアシル コ
エンザイム Ａ：コレステロール アシルトランスフェ
ラーゼ（ＡＣＡＴ； ＥＣ２．３．１．２６）阻害活性
を有する新規な２−ウレイド−ベンズアミド誘導体化合
物、該化合物を含有する医薬組成物及びアテローム性動
脈硬化症を含めた病気の治療又は予防のためのその用途
に関する。

【０００２】

【従来の技術】アテローム性動脈硬化症に起因しての心
筋梗塞や脳梗塞のような虚血性循環器系疾患や病気は、
人間の死亡の主要原因の一つである。長年の間各種の分
野でアテローム性動脈硬化症についての研究が行われて
いる。最近、細胞内コレステロールのエステル化が、酵
素：アシル ＣｏＡ：コレステロール アシルトランス
フェラーゼ（ＡＣＡＴ）により効率的に触媒されている
ことが発見され、そして該酵素はその後、例えば肝臓、
腸、副腎、マクロファージなどの種々の組織や細胞中に
見出された。ＡＣＡＴはすべての組織中に存在し得ると
言われている〔ザ・エンザイムズ（Ｔｈｅ Ｅｎｚｙｍ
ｅｓ），１６，５２３−５３９（１９８３）〕。腸にお
いては、ＡＣＡＴはコレステロールの胃腸での吸収に重
要な役割を果たしている。腸粘膜細胞において、食物や
生合成に由来する食物中のコレステロールや胆汁コレス
テロールはＡＣＡＴの働きでエステル化されねばなら
ず、その後それはカイロミクロン（ｃｈｙｌｏｍｉｃｒ
ｏｎ）粒に取り込まれることができ、次に該カイロミク
ロン粒は血流に放出される〔Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉ
ｎｖｅｓｔ．，９，５５（１９７１）〕。かくして腸粘
膜中のＡＣＡＴを阻害すると、腸でのコレステロールの
吸収を遮断し、それは血中コレステロール量を低下せし
めることになると考えられる。しかしながら、そういっ
た腸のＡＣＡＴ阻害剤は、内因性コレステロール合成の
好ましくない増加を来たしたり、コレステロール吸収に
おいて何らの機能過敏性を持たない患者にはそうしたＡ
ＣＡＴ阻害剤は有効ではないという可能性があり得るの
である。

【０００３】肝臓、特には人間の肝臓においてはＡＣＡ
Ｔの役割はあまり良く分かっていないけれども、該ＡＣ
ＡＴはＶＬＤＬの合成及び分泌並びにコレステロールの
胆管分泌をコントロールする〔Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅ
ｓ．，２６，６４７（１９８５）〕のに参加しているよ
うであるし、肝のＡＣＡＴを阻害すると血液中の脂肪レ
ベルが低下することになるようである。コレステロール
エステル類はアテローム性動脈硬化症の病変部の主要成
分の一つであり、また動脈壁細胞中でコレステロールの
主要な貯蔵形態の一つである。コレステロールエステル
類の蓄積はマクロファージ中のＡＣＡＴによって触媒さ
れる形成細胞（ｆｏｒｍ ｃｅｌｌ）の形成にリンクさ
れている。かくして、マクロファージのＡＣＡＴを阻害
すると、腸のＡＣＡＴを阻害する場合のような好ましく
ない作用効果を生ずることなく形成細胞の形成を減らし
てアテローム性動脈硬化症の病変部位が形成されていく
のを直接的に防止することができる。

【０００４】次に従来技術について具体的に説明する。
下記に示すようにＡＣＡＴ阻害活性を持つフェニルウレ
ア誘導体が開示されている。 （ａ）米国特許明細書第４，６２３，６６２号（１９８
６年）は、置換ウレア及びチオウレア化合物、例えば

【０００５】

【化１０】 を開示している。 （ｂ）欧州特許出願公開明細書第４７７，７７８号（１
９９２年）及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，Ｎｏ．
１１，１６４１−１６５３（１９９３）は、ベンゼン誘
導体、ピリジン誘導体又はピリミジン誘導体、例えば

【０００６】

【化１１】 を開示している。 （ｃ）欧州特許出願公開明細書第３７０，７４０号（１
９９０年）は、ＡＣＡＴの阻害剤としてジアリール化合
物、例えば

【０００７】

【化１２】 を開示している。 （ｄ）米国特許明細書第５，１１６，８４８号（１９９
２年）は、Ｎ−フェニルアルキル（チオ）ウレア誘導
体、例えば

【０００８】

【化１３】 を開示している。

【０００９】（ｅ）数多くのウレア化合物がその他の文
献に記載されている。例えば、欧州特許出願公開明細書
第３３５，３７５号（１９８９年）、同第４０５，２３
３号（１９９１年）、同第４４７，１１６号（１９９１
年）並びに米国特許明細書第４，９２３，８９６号（１
９９０年）、同第５，０１５，６４４号（１９９１年）
及び同第５，１０６，８７３号（１９９２年）。一方、
他の医薬としての活性あるいは農薬としての活性、例え
ば血糖低下作用、５−ＨＴ Ｍ−レセプター アンタゴ
ニスト活性及び除草作用を持つフェニルウレア誘導体
は、特開昭５９−１８１，２５７号（１９８４年）〔Ｃ
ｈｅｍ．Ａｂｓｔ．，１０２，Ｎｏ．７８７３５（１９
８５）〕、欧州特許出願公開明細書第２３５，８７８号
（１９８７年）及び米国特許明細書第３，８１２，１６
８号（１９７４年）にそれぞれ開示されている。更にフ
ェニルウレア誘導体の有機反応については文献、例えば
Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，２６６，Ｎｏ．１２，
１１３３−１１３９（１９８７）及びＭｈ．Ｃｈｅ
ｍ．，９８，Ｎｏ．３，６３３−６４２（１９６７）に
開示されている。

【００１０】

【発明が解決すべき課題】しかしながら、本発明の２−
ウレイド−ベンズアミド誘導体について及びアテローム
性動脈硬化症の治療にＡＣＡＴ阻害剤としてその化合物
を用いることについては何ら公知文献はない。

【００１１】

【課題の解決】本発明者等はアミド窒素原子及びウレア
（ウレイド）窒素原子の両方に置換基を持つ数多くの新
規２−ウレイド−ベンズアミド化合物を合成し、それら
の活性につき広範な研究を行った。その結果本発明の化
合物が優れたＡＣＡＴ阻害活性を有することそしてアテ
ローム性動脈硬化症やそれに関連した病気のための医薬
として有用であると期待し得ることを見出した。本発明
は、（ｉ）優れたＡＣＡＴ阻害活性を有する、新規な一
般式（１）

【００１２】

【化１４】 〔（式中Ｒ¹ は、Ｈ、ハロゲン原子、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ア
ルキル基、（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルコキシ基又は（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）ジアルキルアミノ基で、Ｒ² は、Ｈ、ハロゲン原
子、ヒドロキシ基、ニトロ基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル
基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ基、（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）シク
ロアルキルメトキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルチオ
基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルスルフィニル基、（Ｃ₁ −
Ｃ₄ ）アルキルスルホニル基又は

【００１３】

【化１５】 （式中、ｊは、０〜２の整数で、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、それ
ぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキル基、（Ｃ₁ −
Ｃ₄ ）アルカノイル基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルスルホ
ニル基又は（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルカルバモイル基であ
るか、あるいはＮＲ³ Ｒ⁴ は、一緒になり、ピロリジン
環、ピペリジン環、モルホリン環、イミダゾール環又は
ピラゾール環を形成することができる）で、Ｘは、（Ｃ
₃ −Ｃ₁₅）アルキル基、（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）シクロアルキル
基、（Ｃ₃ − Ｃ₆ ）シクロアルキルメチル基、ω−（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ア
ルコキシ−（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル基又は

【００１４】

【化１６】 （式中、ｋは１〜４の整数で、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は、それぞ
れ独立に、Ｈ、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル基又は（Ｃ₁ −
Ｃ₄ ）アルコキシカルボニル基である）で、Ｙは、Ｈ又
は（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル基で、Ｚは、

【００１５】

【化１７】 （式中、ｍは０〜４の整数で、

【００１６】

【化１８】 は、ピロリジニル環又はピペリジル環で、Ａ¹ は、フェ
ニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、ピリジル
基、ジベンズオキセピニル基、フェノキシカルボニル基
又はビフェニルメチル基で、これらの基は、ハロゲン原
子、ヒドロキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ₇ ）アルキル基、（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）アルコキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシメチ
ル基、フェニル基及びハロゲノフェニル基からなる群か
ら選ばれた置換基を任意に有していてよく、Ａ² は、フ
ェニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、ジベンズ
オキセピニル基又はフェノキシカルボニル基で、これら
の基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ₇ ）
アルキル基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ
₄ ）アルコキシメチル基、フェニル基及びハロゲノフェ
ニル基からなる群から選ばれた置換基を任意に有してい
てよく、そしてＲ⁷ は、Ｈ又は（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル
基で且つＲ⁸ は、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル基であるか、
あるいはＣＲ⁷ Ｒ⁸ は、一緒になり、シクロペンチル
環、シクロヘキシル環又はシクロヘプチル環を形成して
いることができるか、又はＮＹＺは、一緒になり、式

【００１７】

【化１９】 （式中、ｎは１〜３の整数で、Ｂはフェニル基、ジフェ
ニルメチル基又はジベンゾシクロペプテニル基で、これ
らの基はハロゲン原子及び（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ基
からなる群から選ばれた置換基を任意に有していてよ
い）を形成することが出来る〕の２−ウレイド−ベンズ
アミド誘導体化合物又はその医薬として許容し得る酸付
加塩を提供すること、（ｉｉ）一般式（１）の化合物の
いずれかを少なくとも含有するＡＣＡＴ阻害剤組成物、
あるいはＡＣＡＴ阻害剤としてのその一般式（１）の化
合物の用途、そして（ｉｉｉ）一般式（１）の化合物の
製造方法を提供する。

【００１８】

【発明の実施の形態】本発明は一般式（１）の化合物に
関する。上記一般式（１）において、用語「ハロゲン」
とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）など
をいい、用語「アルキル基」、「アルコキシ基」及び
「アルカノイル基」とは、それぞれ直鎖又は分岐鎖アル
キル基、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基及び直鎖又は分岐
鎖アルカノイル基をいう。例えば、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アル
キル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙
げられ；（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルチオ基、（Ｃ₁ −
Ｃ₄ ）アルキルスルフィニル基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキ
ルスルホニル基及び上記（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルカルボ
ニル基としては、それぞれ上記（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル
基で置換されたチオ基、上記（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル基
で置換されたスルフィニル基、上記（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アル
キル基で置換されたスルホニル基及び（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ア
ルキル基で置換されたカルボニル基が挙げられ；（Ｃ₁
−Ｃ₄ ）アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ
基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブ
トキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、
ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられ；（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
アルコキシカルボニル基としては、上記（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
アルコキシ基で置換されたカルボニル基が挙げられ；
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルカノイル基としては、アセチル基、
プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ｉｓｏ−ブチリル基
などが挙げられる。Ｃ₄ よりも大きなアルキル基、例え
ば（Ｃ₅ −Ｃ₁₅）アルキル基としては、ペンチル基（Ｃ
₅ ）、ヘキシル基（Ｃ₆ ）、ヘプチル基（Ｃ₇ ）、オク
チル基（Ｃ₈ ）、ノニル基（Ｃ₉ ）、デシル基
（Ｃ₁₀）、ウンデシル基（Ｃ₁₁）、ドデシル基
（Ｃ₁₂）、トリデシル基（Ｃ₁₃）、テトラデシル基（Ｃ
₁₄）、ペンタデシル基（Ｃ₁₅）、あるいはそれらの分岐
鎖形態の基などが挙げられる。さらに、上記一般式
（１）において、用語「（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）シクロアルキル
基」としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
上記したように、Ａ¹ は、フェニル基、ベンジル基、ジ
フェニルメチル基、ピリジル基、ジベンズオキセピニル
基、フェノキシカルボニル基、又はビフェニルメチル基
で、それらの基は１個あるいは複数個（例えば、２〜３
個）の置換基（好ましくは１個の置換基）、例えば、ハ
ロゲン、ヒドロキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ₇ ）アルキル基、
（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキ
シメチル基、フェニル基及びハロゲノフェニル基からな
る群から選ばれた置換基で任意に置換されていてよい。
同様にＡ² は、フェニル基、ベンジル基、ジフェニルメ
チル基、ジベンズオキセピニル基、又はフェノキシカル
ボニル基で、それらの基は１個あるいは複数個（例え
ば、２〜３個）の置換基（好ましくは１個の置換基）、
例えば、ハロゲン、ヒドロキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ₇ ）アル
キル基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）
アルコキシメチル基、フェニル基及びハロゲノフェニル
基からなる群から選ばれた置換基で任意に置換されてい
てよい。

【００１９】本発明の一般式（１）の化合物のＡＣＡＴ
阻害活性のような点で好適なものとしては、一つ以上の
次のような特徴； （ａ）Ｒ¹ が、Ｈで、そしてＲ² が、Ｈ、ジ−置換アミ
ノ基又はモルホリノ基； （ｂ）Ｘが、（Ｃ₃ −Ｃ₁₀）アルキル基、より好ましく
は（Ｃ₃ −Ｃ₈ ）アルキル基；及び／又は （ｃ）Ｙが、Ｈで、そしてＺが、（Ｎ−アラルキル）ア
ミノアルキル基、例えばアミドの窒素原子とピペリジル
環との間に介在アルキレン鎖を有していてもよいし、あ
るいはそのようなアルキレン鎖を持っていなくてもよい
（Ｎ−ジフェニルメチル）ピペリジル基など；又はＹと
Ｚとはそれらの結合しているＮ原子と一緒になって結合
して、環、例えば（Ｎ−ジフェニルメチル）ピペラジン
環を形成している、をもつものが挙げられる。

【００２０】好ましい本発明の一般式（１）の化合物と
して、具体的には次のような化合物が挙げられる。２−
（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルアミノ
−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）−メチル〕ベンズアミド、２−（Ｎ’−ｎ−ブチル
ウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）メチル〕ベンズアミド、２−（Ｎ’−ｎ−
ペンチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピ
ペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、２−
（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミ
ド、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１
−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベ
ンズアミド、２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）−Ｎ
−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メ
チル〕ベンズアミド、２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイ
ド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）ベンズアミド、２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイ
ド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）ベンズアミド、２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイ
ド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）ベンズアミド、

【００２１】２−（Ｎ’−ｎ−デシルウレイド）−Ｎ−
（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズ
アミド、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−
（１−フェノキシカルボニルピペリジン−４−イル）ベ
ンズアミド、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５
−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）ベ
ンズアミド、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ
−〔２−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）エチル〕ベンズアミド、２−（Ｎ’−ｎ−ペンチル
ウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペリ
ジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド、２−（Ｎ’−
ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−〔２−（１−ジフェニル
メチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルア
ミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）ベンズアミド、１−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウ
レイド）ベンゾイル〕−４−ジフェニルメチルホモピペ
ラジン、１−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベ
ンゾイル〕−４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジ
ン、

【００２２】２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ
−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベン
ズアミド、Ｎ−（２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベ
ンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−イル）メチル−２−
（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド、２−
（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アセチルアミノ
−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
ベンズアミド、Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド、１
−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイル〕
−４−ジフェニルメチルピペラジン、２−（Ｎ’−ｎ−
ブチルウレイド）−５−ジエチルアミノ−Ｎ−〔（１−
ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベン
ズアミド、２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ジ
メチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ
ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、２−（Ｎ’−ｎ
−ブチルウレイド）−５−（ピロリジン−１−イル）−
Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
メチル〕ベンズアミド、５−ジメチルアミノ−２−
（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミ
ド、２−（Ｎ’−ブチルウレイド）−５−メトキシ−Ｎ
−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メ
チル〕ベンズアミド、２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイ
ド）−５−エトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピ
ペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、２−
（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−シクロプロピルメ
トキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４
−イル）メチル〕ベンズアミド、２−（Ｎ’−ｎ−ブチ
ルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−
〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ
ル〕ベンズアミド、

【００２３】５−（モルホリン−４−イル）−２−
（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミ
ド、２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルチ
オ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）メチル〕ベンズアミド、５−ｎ−ブチルカルバミロ
キシ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１
−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベ
ンズアミド、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５
−メトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）メチル〕ベンズアミド、２−（Ｎ’−ｎ−
ヘプチルウレイド）−５−（モルホリン−４−イル）−
Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
メチル〕ベンズアミド、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレ
イド）−５−（ピラゾール−１−イル）−Ｎ−〔（１−
ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベン
ズアミド、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−
（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ
チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、５
−エトキシ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ
−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メ
チル〕ベンズアミド、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイ
ド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ
チルピペリジン−３−イル）メチル〕ベンズアミド、５
−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（Ｎ’−
ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチ
ルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、

【００２４】２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５
−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズ
アミド、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジ
メチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−メトキシフェニ
ル）メチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミ
ド、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチ
ルアミノ−Ｎ−〔１−（２−ビフェニルメチルピペリジ
ン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド、５−ジメチルア
ミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−
〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ
ル〕ベンズアミド、２−（Ｎ’−３−メトキシプロピル
ウレイド）−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミ
ド、２−（Ｎ’−３−メトキシプロピルウレイド）−５
−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニル
メチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、
２−（Ｎ’−シクロプロピルメチルウレイド）−５−
（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ
チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、２
−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルフィ
ニル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−
イル）メチル〕ベンズアミド、及び２−（Ｎ’−ｎ−ブ
チルウレイド）−５−メチルスルホニル−Ｎ−〔（１−
ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベン
ズアミド

【００２５】上記一般式（１）で表される化合物は、そ
の医薬として許容し得る酸付加塩の形態のものであって
よく、そうしたものも本発明の範囲に含められうること
ができる。このような塩の好ましい例としては、無機酸
との非毒性の塩あるいは有機酸との非毒性の塩が挙げら
れ、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳
酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、リンゴ酸、マレイ
ン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
該塩の製造は、塩形成法として良く知られた方法に従い
行うことができる。

【００２６】本発明は上記した化合物の有効量を哺乳動
物に投与することを特徴とする血管壁、特には哺乳動物
の動脈壁のコレステロール含有量を減少せしめる方法又
はそのための用途；そして上記した化合物の有効量を哺
乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物のアテロー
ム性動脈硬化症あるいはそれに関連した疾患や病気の治
療方法又はそのための用途にも関する。本発明の化合物
（１）は、下記試験例に示すように毒性が低く、優れた
ＡＣＡＴ阻害活性を有している。ＡＣＡＴはコレステロ
ールを高級脂肪酸でエステル化する反応を触媒するもの
で、コレステロールの吸収やコレステロールエステル類
の細胞内での蓄積に重要な役割を果たしている。ＡＣＡ
Ｔ阻害剤は食事中のコレステロールが吸収されるのを減
少したり、動脈などの血管壁における細胞内コレステロ
ールエステルの蓄積を減少せしめることができることか
ら、血中のコレステロール量を低下せしめてアテローム
性動脈硬化症病変部の形成などを阻止することができ
る。従って、本発明の化合物（１）は、哺乳動物（例え
ば、マウス、ラット、ウサギ、犬、サル、ヒトなど）に
おける、過コレステロール症、アテローム性動脈硬化
症、これらに起因する病気（例えば、虚血性心疾患、例
えば心筋梗塞など、脳血管の病気、例えば脳梗塞、脳卒
中など）のための安全な予防薬又は安全な治療薬として
有用である。

【００２７】本発明は、さらに上記した化合物の抗アテ
ローム性動脈硬化症などに有効な量を含有する医薬組成
物にも関する。上記した疾患や病気の治療や予防の用途
のためには、本発明の式（１）の化合物は好適には医薬
として許容し得る適当な担体、賦形剤又は希釈剤と一緒
にされて医薬製剤、例えば粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセ
ル剤、注射可能な溶液剤などにすることができ、それら
は良く知られた製剤技術により製造されることができ、
経口的にあるいは非経口的のいずれの方法によっても投
与されることができる。コレステロールの吸収あるいは
コレステロールの蓄積を阻害する目的には、経口的に投
与することが好ましい。所望の生物学的作用効果を得る
のに必要な本発明の式（１）の化合物の量としては、も
ちろんその化合物（１）の種類にもよるが、投与方法、
患者などの症状や年齢、そしてその他の因子などにより
決められる。一般的には一日の投与量は体重ｋｇ当たり
約１０μｇ〜１００ｍｇ、代表的には５０μｇ〜５０ｍ
ｇの範囲にあることが期待され、そうした一日の投与量
のものは好ましくは一回投与形態として、あるいは２〜
３回に分けて投与する形態のものとして投与されること
ができる。

【００２８】本発明は、さらに上記したような化合物を
製造する方法にも関する。化合物（１）の製造方法 本発明に従えば、本発明の化合物は幾つかの方法で製造
することができる。 Ａ．２−ウレイド−ベンズアミド類の合成：一般式
（１）の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体は、例えば
〔製造法Ｉ〕で示されるような次の方法で製造すること
ができる： 〔製造法Ｉ〕

【００２９】

【化２０】 （上式中の各記号は上記定義したようなもので、フェニ
ル環及びピリジル環は上記定義したように任意に置換さ
れていてよい。）

【００３０】Ａ１）２−アミノ−ベンズアミド化合物
（２）とギ酸エステルハライド、例えばフェニルクロロ
ホルメート（３）などとの反応は、一般的には塩基の存
在下に溶媒中で行うことができる。適した塩基の例とし
ては、有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、
ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアニリンなど、無機塩基、例えば炭酸カリウムなど
が挙げられる。適した溶媒としては、反応に対し不活性
なものであれば使用可能で、例えばベンゼン、トルエ
ン、クロロホルム、ジクロロメタンなどが挙げられる。
該反応は一般的には−２０℃〜使用した溶媒の沸点まで
の適切な温度で行われる。こうして得られた２−フェノ
キシカルボニルアミノ−ベンズアミド化合物（４）は、
アミン化合物（５）と反応せしめられ、２−ウレイド−
ベンズアミド化合物（１）にされる。該反応は一般的に
は適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、クロロホル
ム、ジクロロメタンなどの中で行われる。アミン化合物
（５）は、知られた方法、例えばＣ．Ａ．Ｂｕｅｃｈｅ
ｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３９４−４５９（１９７
７）に記載の方法あるいはその改変法などにより製造す
ることができる。

【００３１】Ａ２）別の方法としては、２−ウレイド−
ベンズアミド化合物（１）は、２−アミノ−ベンズアミ
ド化合物（２）とイソシアネート化合物（６）とを反応
させることにより製造できる。この反応は溶媒なしであ
るいは不活性溶媒、例えば酢酸エチル、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドなどの中で行われる。反応温度は一般的には室温から
使用された溶媒の還流温度である。溶媒なしでの反応で
は、該反応は２−アミノベンズアミド化合物（２）とイ
ソシアネート化合物（６）とを９０−２５０℃で直接加
熱することにより行うことができる。イソシアネート化
合物（６）は相当するカルボン酸とアジド化合物、例え
ばジフェニルホスホリルアジドなどとを第三級アミン、
例えばトリエチルアミン、ピリジン、ピコリンなどの存
在下に適当な溶媒、例えばアセトニトリル、クロロホル
ムなどの中で反応させることにより得られる。

【００３２】Ａ３）さらに２−ウレイド−ベンズアミド
化合物（１）は、ベンズオキサジン化合物（７）とアミ
ン化合物（８）とを適当な溶媒、例えばベンゼン、トル
エン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、クロロホルムなどの中で反応させて製造することが
できる。該温度は一般的には室温から使用した溶媒の沸
点までである。ベンズオキサジン化合物（７）は公知の
方法〔例えば、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ，１９，２６７（１９８２）、欧州特許出
願公開明細書第１４７，２１１号（１９８５）など〕あ
るいはその改変法により得ることができる。アミン化合
物（８）は市販されて入手可能なものあるいは公知の方
法、例えば米国特許明細書第４，２６７，３１８号に記
載されたような方法あるいはその改変法により容易に製
造することができるものである。

【００３３】Ｂ．２−ウレイド−ベンズアミド類の変
換：上記方法Ａ１）、Ａ２）及びＡ３）で製造された式
（１）の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体のうちのあ
る種の化合物は、さらに別の２−ウレイド−ベンズアミ
ド誘導体に変換することができる。例えば式（１ａ）、
（１ｂ）、（１ｃ）及び（１ｄ）で示されるような化合
物は、〔製造法Ｉ〕で示されるような、そして以下説明
する方法で目的とする式（１ｅ）、（１ｆ）、（１
ｇ）、（１ｈ）又は（１ｉ）の２−ウレイド−ベンズア
ミド誘導体に変えることができる。

【００３４】Ｂ１）Ｎ−ピリジル−２−ウレイド−ベン
ズアミド化合物（１ａ）は還元して相当するＮ−ピペリ
ジル化合物に変え、次にジフェニルメチルハロゲン化
物、例えばブロモジフェニルメタンなどと、塩基、例え
ば炭酸カリウムなどの存在下に溶媒、例えばジメチルス
ルホキシドなどの中で反応させて、Ｎ−（Ｎ−ジフェニ
ルメチル）ピペリジル−２−ウレイド−ベンズアミド化
合物（１ｅ）にすることができる。還元反応は適当な触
媒、例えば白金、酸化白金などを用い、２０〜１００ｐ
ｓｉの適当な圧力の水素雰囲気下の接触還元法を溶媒、
例えば酢酸中で行って遂行することができる。

【００３５】Ｂ２）５−アミノ−２−ウレイド−ベンズ
アミド化合物（１ｆ）は、５−ニトロ−２−ウレイド−
ベンズアミド化合物（１ｂ）を還元することにより製造
され得る。その反応は、適当な触媒を使用して接触還元
法で行うことができるし、あるいは還元剤の存在下に行
うこともできる。そうした触媒としては、例えば炭素に
担持させたパラジウム、炭素に担持させた白金、ラネー
ニッケルなどが挙げられ得る。上記還元剤の例として
は、酸、例えば塩酸、酢酸、硫酸水溶液などの中での金
属（例えば亜鉛、鉄、錫など）が挙げられる。接触還元
反応は一般的には常圧〜５ｋｇ／ｃｍ² の適当な圧力の
水素雰囲気下で溶媒、例えばメタノール、エタノール、
酢酸、酢酸エチルなどの中で室温〜１００℃の適当な温
度のもとで行われる。還元剤を用いた反応は、一般的に
は例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３１，６８４（１９
６６）に記載されたような公知の方法と同様な方法で行
うことができる。

【００３６】Ｂ３）別の方法としては、こうして得られ
た５−アミノ−２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１
ｆ）は、式（１ｇ）の５−Ｎ−アシル化された化合物、
５−Ｎ−スルホニル化された化合物、又は５−Ｎ−カル
バモイル化された化合物に変換され得る。該化合物（１
ｆ）は、酸無水物、例えば酢酸無水物などでもってある
いは酸塩化物、例えばアセチルクロライドなどでもっ
て、適当な塩基存在下溶媒、例えばジクロロメタン、ク
ロロホルムなどの中でアシル化されることができる。該
塩基としては、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンなどが挙げられる。
反応温度は一般的には０℃〜使用した溶媒の沸点であ
る。化合物（１ｆ）をスルホニル化するには、酸無水物
や酸塩化物の代わりにアルキルスルホニルクロライド、
例えばメタンスルホニルクロライドなどを用いて上記ア
シル化法と同様な方法で行うことができる。化合物（１
ｆ）は製造法Ａ２）と同様にして相当するイソシアネー
トを反応させることにより、２，５−ジウレイド−ベン
ズアミド化合物に変換することができる。

【００３７】Ｂ４）２−（Ｎ’−アルキルアミノアルキ
ルウレイド）−ベンズアミド化合物（１ｈ）は、２−
（Ｎ’−アミノアルキルウレイド）−ベンズアミド化合
物（１ｃ）を相当するカルボニル化合物と反応させ、還
元アルキル化反応させて製造することができる。該反応
は、還元剤、例えばナトリウムシアノホウ素水素化物、
ナトリウムホウ素水素化物、リチウムシアノホウ素水素
化物などを用い、適当な溶媒、例えばメタノール、エタ
ノール、エチルエーテルなどの中で−２０℃〜使用溶媒
の沸点の適当な温度のもとで行うことができる。

【００３８】Ｂ５）Ｎ−ベンジルピペリジル−２−ウレ
イド−ベンズアミド化合物（１ｄ）のベンジル基は還元
して除去することができ、得られたＮ−ピペリジル−２
−ウレイド−ベンズアミド化合物は相当するホルミルピ
リジン化合物と還元剤、例えばナトリウムシアノホウ素
水素化物などの存在下反応せしめられ、Ｎ−ピリジルメ
チルピペリジル−２−ウレイド−ベンズアミド化合物
（１ｉ）とすることができる。化合物（１ｄ）の還元は
一般的には適当な触媒、例えば炭素に担持させたパラジ
ウムなどのもとでの水素化により実施できる。

【００３９】Ｃ．中間体の製造：２−ウレイド−ベンズ
アミド化合物（１）を製造するための出発化合物として
重要な２−アミノ−ベンズアミド化合物（２）は、例え
ば〔製造法ＩＩ〕で示される次のような方法で合成する
ことができる。 〔製造法ＩＩ〕

【００４０】

【化２１】

【００４１】Ｃ１）２−アミノ−ベンズアミド化合物
（２）は、イサト酸無水物化合物（９）とアミン化合物
（８）とを溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム
などの中で室温〜使用した溶媒の沸点の適当な温度のも
とで反応させて製造することができる。 Ｃ２）２−ニトロ安息香酸化合物（１０）とアミン化合
物（８）との縮合反応は、縮合剤存在下に不活性溶媒、
例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフ
ランなどの中、０℃〜室温の適当な温度のもとで行うこ
とができる。該縮合剤としては、１，３−ジシクロヘキ
シル−カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド、１，１−カルボ
ニル−ジイミダゾールなどが使用できる。こうして得ら
れた２−ニトロベンズアミド化合物（１１）は還元剤と
反応せしめられ、２−アミノ−ベンズアミド化合物
（２）にされる。この還元的な反応は、本質的には上記
製造法Ｂ２）と同様にして行うことができる。 Ｃ３）２−ニトロ安息香酸化合物（１２）とアミン化合
物（８）との縮合は、製造法Ｃ２）と同様の方法で縮合
剤の存在下に行うか、あるいはチオニルクロライドを用
いて該化合物（１２）を酸塩化物に変換した後アミン化
合物（８）を反応させることにより行うことができる。
こうして得られた２−ニトロベンズアミド化合物（１
３）の５位のフッ素置換基は、Ｒ² Ｈ（例えば、モノメ
チルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｎ
−プロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリン、ピラゾール、イミダゾー
ルなど）あるいはＲ² 金属塩（例えば、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムチオメトキ
シド、ナトリウムチオエトキシドなど）と、不活性溶
媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどの中で、封管を用いるかある
いは封管を用いることなしに、適当な温度（常温から還
流下の温度）で反応させることによりその他の置換基に
置き換えることができる。このようにして得られた２−
ニトロベンズアミド化合物（１１）は、製造法Ｂ２）と
同様にして還元剤と反応させ、アミノ−ベンズアミド化
合物（２）にすることができる。このようにして製造さ
れた所望の化合物（１）は、それ自体公知の分離精製法
（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィ
ー、再結晶など）を用いて精製あるいは回収されること
ができる。

【００４２】〔活性〕次に示す薬理試験の結果から、本
発明の式（１）の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体は
非常に有用性が高いことが分かる。 １．アシル−ＣｏＡ：コレステロール アシルトランス
フェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害活性 〔試験法〕 （１）Ｈｅｐ Ｇ２ミクロソームを用いたイン・ビトロ
試験 Ｓａｎｄｒａの方法〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉ
ｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７，８７５（１９８６）〕に
従って、ヒト由来ヘパトームＨｅｐ Ｇ２細胞のミクロ
ソームからＡＣＡＴの酵素画分を調製した。０．１Ｍリ
ン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）に２００μｇ（蛋白質）／
２０μｌの濃度となるようミクロソームを懸濁し、その
懸濁物に牛血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する０．１
Ｍリン酸塩緩衝液にそれぞれ溶解した試験化合物１０μ
ｌを添加した後、３７℃で５分間プレインキュベーショ
ンした。次にそのＢＳＡを含有するリン酸塩緩衝液２０
μｌに溶解した〔¹⁴Ｃ〕標識オレオイル−ＣｏＡ ５ｎ
ｍｏｌｅを加えて反応を開始せしめ、１０分後２０μｌ
の２Ｎ ＨＣｌを加えて反応を止めた。薄層クロマトグ
ラフィーによって生成した〔¹⁴Ｃ〕コレステロールオレ
エートを分離し、液体シンチュレーションカウンターで
もってその放射能を測定した。試験化合物のＡＣＡＴ阻
害活性をＩＣ₅₀値として示した。

【００４３】（２）ＴＨＰ−１インタクト細胞を用いて
のイン・ビトロ試験 ２ｍｌの培地を入れたウェル中に約２×１０⁶ 個のヒト
白血病細胞セルライン、ＴＨＰ−１を播き、ホルボール
エステルによりマクロファージ様細胞に分化させた。次
にリン酸塩緩衝化食塩溶液（ＰＢＳ）で細胞を洗い、そ
の培地を１０％のリポ蛋白質欠乏血漿を補った新鮮培地
でもって置き換えた。ジメチルスルホキシド中にそれぞ
れ溶解した試験化合物及びヒト低密度リポ蛋白質（ＬＤ
Ｌ）を含有する蛋白質１００μｇを加えた後、１０ｎｍ
ｏｌｅの〔¹⁴Ｃ〕標識オレイン酸及びＰＢＳ溶液中のＢ
ＳＡとコンプレックス化した１０ｎｍｏｌｅのオレイン
酸を加えて反応を開始せしめた。２２時間後培地を取り
除いて反応を止め、細胞懸濁液にＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ
（２：１）を添加して脂質を抽出した。薄層クロマトグ
ラフィーによって生成した細胞内〔¹⁴Ｃ〕コレステロー
ル・オレエートを分離し、液体シンチレーションカウン
ターで放射能を測定した。試験した化合物のＡＣＡＴ阻
害活性をＩＣ₅₀値として示した。

【００４４】（３）マウスの腹腔のマクロファージを用
いてのイン・ビボ試験 雄のマウスに１６日間試験化合物を含有する標準的な粉
末状飼料を給餌した。この食事を１４日間及び１５日間
与えた後、ＬＤＬレセプター欠乏ＫＨＣラビットから調
製したアグリゲート化したＬＤＬ（４ｍｇのコレステロ
ールを含有）あるいは該アグリゲート化したＬＤＬ
（０．５ｍｇのコレステロールを含有）と共に〔¹⁴Ｃ〕
オレイン酸をそれぞれ動物の腹腔に注射した。この処置
をした後１６日して、ＰＢＳ液でもって腹腔内を洗浄し
て腹腔のマクロファージを取り出し、その細胞懸濁物中
にＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ（２：１）を加えて、脂質を抽
出した。生成した〔¹⁴Ｃ〕コレステロール・オレエート
を薄層クロマトグラフィーにより分離し、放射能を測定
した。試験した化合物のＡＣＡＴ阻害活性をコントロー
ル群に対する阻害％として示した。

【００４５】（４）ＴＨＰ−１ ミクロソームを用いて
のイン・ビトロ試験 上記の方法（１）で記載したようにして、ヒト白血病Ｔ
ＨＰ−１細胞のミクロソームから酵素ＡＣＡＴの画分を
調製した。０．１Ｍリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中に
２００μｇ蛋白質／２０μｌの濃度となるようミクロソ
ームを懸濁し、その懸濁物をＢＳＡを含有する０．１Ｍ
リン酸塩緩衝溶液にそれぞれ溶解した試験化合物１０μ
ｌを加えた後、３７℃で５分間プレインキュベーション
処理した。次にＢＳＡを含有する該リン酸塩緩衝溶液２
０μｌに溶解した〔¹⁴Ｃ〕標識オレオイル−ＣｏＡの５
ｎｍｏｌを加えて反応を開始せしめ、１０分後に２０μ
ｌの２Ｎ ＨＣｌを加えて反応を止めた。生成した〔¹⁴
Ｃ〕コレステロール・オレエートを薄層クロマトグラフ
ィーで分離し、液体シンチレーションカウンターで放射
能を測定した。試験した化合物のＡＣＡＴ阻害活性をＩ
Ｃ₅₀値として示した。

【００４６】（５）ＡＣＡＴ阻害剤の「ｅｘ ｖｉｖ
ｏ」活性でもってのそのバイオアベイラビリティの評価 食事制限のされていない体重１９．０〜２０．０ｇの雌
のマウス５匹に３０ｍｇ／ｋｇの経口用懸濁物〔１％カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム塩（ＣＭＣ−Ｎ
ａ）、０．２％トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０〕を経口
的に１０ａ．ｍ．において投与した。投与後、０．５時
間、１時間、１．５時間、２時間及び６時間の時に血液
試料を集めた。穏やかに遠心して血清を得て、−２０℃
でそれを貯蔵した。翌日２０μｌのＴＨＰ−１ ミクロ
ソームのＡＣＡＴと一緒に５分間３７℃でプレインキュ
ベーション処理した後、上記した方法（４）のようにし
て２０μｌの放射標識したオレオイル−ＣｏＡと共に１
０分間インキュベーション処理した。薬物溶液の代わり
には血漿を用いた。試験した化合物のＡＣＡＴ阻害活性
を最大阻害百分率（Ｉｍａｘ）として示した。

【００４７】（６）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスでの腹腔マ
クロファージを用いてのイン・ビボ試験 標準的なペレット状の食事を給餌された雌のＣ５７ＢＬ
／６Ｊマウスに４日間３０ｍｇ／ｋｇ／日の経口用懸濁
物（１％ ＣＭＣ−Ｎａ、０．２％ Ｔｗｅｅｎ８０）
を経口的に１０ａ．ｍ．において投与した。チオグリコ
レート及び〔¹⁴Ｃ〕コレステロールをそれぞれ第２日目
及び第４日目に腹腔内に注射した。標識コレステロール
注射処理後、４時間して腹腔マクロファージを集めるた
めマウスを殺した。脂質を抽出し、生成した〔¹⁴Ｃ〕コ
レステロール・エステルを薄層クロマトグラフィーで分
離し、上記の方法（３）に記載したようにして放射能を
測定した。マクロファージにおけるイン・ビボのＡＣＡ
Ｔ阻害活性をコントロール群と比較しての阻害％として
示した。

【００４８】〔結果〕 （１）及び（２）：表１からわかるように、本発明の化
合物はＡＣＡＴに対し有意の阻害活性を持っている。 （３）：表２からわかるように、本発明の化合物はＡＣ
ＡＴに対し有意の阻害活性を持っている。 （４）及び（５）：表３からわかるように、本発明の化
合物はＡＣＡＴに対し有意の阻害活性を示し、そして高
いバイオアベイラビリティーを示している。 （６）：表４からわかるように、本発明の化合物はＡＣ
ＡＴに対し有意の阻害活性を持っている。

【００４９】〔表１〕 Ｈｅｐ Ｇ２ミクロソーム及
びＴＨＰ−１細胞のＡＣＡＴに対するＡＣＡＴ阻害剤の
ＩＣ₅₀値

【００５０】

【表１】

【００５１】〔表２〕 マクロファージのＡＣＡＴに
対する阻害率

【００５２】

【表２】

【００５３】＊ａ：Ｎ−〔６−メチル−２−｛３−（５
−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）プロポキシ｝〕−フェニル−Ｎ’−ブチルウレア ＊ｂ：２，２−ジメチル−Ｎ−（２，４，６−トリメト
キシフェニル）ドデカナミド

【００５４】〔表３〕

【００５５】

【表３】

【００５６】〔表３〕（続き）

【００５７】

【表４】

【００５８】＊：０．５％ＣＭＣ−Ｎａ懸濁液中の１０
０ｍｇ／ｋｇの化合物でもって試験した。

【００５９】

【表５】

【００６０】（注）＊ａ：同じ方法で二つの別々の実験
を行った。 ＊ｂ：Ｎ−〔６−メチル−２−｛３−（５−エチル−４
−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル
オキシ｝〕−フェニル−Ｎ’−ブチルウレア ＊ｃ：Ｎ−〔２，６−ビス（１−メチルエチル）−フェ
ニル〕−Ｎ’−〔〔１−〔４−（ジメチルアミノ）−フ
ェニル〕シクロペンチル〕メチル〕ウレア塩酸塩〔表
４〕

【００６１】２．毒性試験 〔試験法〕 （１）急性毒性：９つの化合物（実施例１、２、５、
６、１２、１９、２８、３１及び４５）を体重２３．０
±０．７ｇの雄のＩＣＲマウスを用いて試験した。各試
験化合物を０．５％ＣＭＣ−Ｎａと共に懸濁し、１００
０ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ（体重）の用量を経口的に投与
し、７日間一般的な徴候を観察した。それぞれの化合物
を投与して７日後、剖検して何ら器官中には顕微鏡的に
変化がないことを見出した。 （２）急性毒性：５つの化合物（実施例１、６３、６
６、７０、７１）を雌のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用い
て試験した。各試験化合物を、１％ＣＭＣ−Ｎａをを含
有する０．２％Ｔｗｅｅｎ８０溶液中に懸濁し、２００
０ｍｇ／２０ｍｌ／ｋｇ（体重）の用量を経口的に投与
した。

【００６２】〔結果〕 （１）それぞれの試験化合物で処理された群では何ら毒
性があるような観察は認められなかった。 （２）２０００ｍｇ／ｋｇでも致死用量には達しなかっ
た。 次の合成例及び実施例は本発明をさらに説明するための
ものである。しかしながら、こうした例は本発明の範囲
を何ら制限するものでないことに注意しなければならな
い。すべての化合物は、プロトンＮＭＲスペクトロメト
リー、マススペクトロメトリー及び／又はその他の分析
法あるいは物理的な方法によって同定された。

【００６３】合成例 合成例１〜１１及び合成例２１〜２３はアミン化合物
（８）の合成について記載するもので、合成例１２〜２
０及び合成例２４〜３３は、２−アミノ−ベンズアミド
化合物（２）の合成について記載し、その両方は目的と
する２−ウレイド−ベンズアミド化合物（１）の製造中
間体である。

【００６４】合成例１ ４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン 工程１）：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のブロモジフェニルメ
タン（２．５ｇ，０．０１ｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍ
ｌ）中のイソニペコタミド（１．３ｇ，０．０１ｍｏ
ｌ）及びＫ₂ ＣＯ₃ （１．４ｇ）の混合物中に０〜５℃
で滴下して添加した。反応混合物を０〜５℃で２時間撹
拌し、次に水に注ぎ入れた。その混合物をエチルエーテ
ルで抽出し、次に抽出物を塩水で洗い、乾燥処理（Ｍｇ
ＳＯ₄ ）し、溶媒を留去し、１−ジフェニルメチルピペ
リジン−４−カルボキサミド（６６％）を得た：ｍｐ１
５０℃。 工程２）：１−ジフェニルメチルピペリジン−４−カル
ボキサミド（１．５ｇ，５．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３
０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ₄ （０．４ｇ，１０．５ｍｍｏ
ｌ）の懸濁物中に滴下して添加した。その混合物を７０
℃で３時間加熱した後冷却した。その混合物に水（０．
４ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ溶液（０．４ｍｌ）及び水
（１．２ｍｌ）を順番に滴下して添加し、不溶物を濾過
して除いた。濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１０％メ
タノール）で精製し、４−アミノメチル−１−ジフェニ
ルメチルピペリジン（５７．０％）を無色結晶として得
た：ｍｐ８０℃。

【００６５】合成例２ ４−（２−アミノエチル）−１−ジフェニルメチルピペ
リジン 工程１）：イソニペコタミド及び１−ジフェニルメチル
ピペリジン−４−カルボキサミドの代わりにエチル イ
ソニペコテート及びエチル １−ジフェニルメチル−４
−ピペリジンカルボキシレートをそれぞれ用いて、合成
例１の方法と同様にして、１−ジフェニルメチル−４−
ヒドロキシメチルピペリジンを製造した。 工程２）：ＳＯＣｌ₂ （０．６ｍｌ，８．２ｍｍｏｌ）
をベンゼン（７ｍｌ）中の１−ジフェニルメチル−４−
ヒドロキシメチルピペリジン（１．０ｇ，３．６ｍｍｏ
ｌ）の溶液中に室温で滴下して添加した。混合物を１８
時間還流した後濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解
し、５％ＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥処理（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）し、濃縮した。残留物を再結晶（酢酸エチル／エ
ーテル／ヘキサン）し、１−ジフェニルメチル−４−ク
ロロメチルピペリジン（７０．１％：ｍｐ７３〜７５
℃）を得た。 工程３）：ＮａＣＮ（２．５ｇ，５１ｍｍｏｌ）をジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１００ｍｌ）中の１−
ジフェニルメチル−４−クロロメチルピペリジン（８．
９ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）溶液中に添加した。混合物を
６０℃で２０時間加熱処理し、次いで３％ＮａＨＣＯ₃
溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾
燥処理（ＭｇＳＯ₄ ）し、濃縮した。残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢
酸エチル）で精製し、４−シアノメチル−１−ジフェニ
ルメチルピペリジン（６１．４％，ｍｐ１０３〜１０４
℃）及び３−（２−シアノエチル）−１−ジフェニルメ
チルピロリジン（２０．９％，油状物）を得た。 工程４）：１−ジフェニルメチルピペリジン−４−カル
ボキサミドに代えて、４−シアノメチル−１−ジフェニ
ルメチルピペリジンを用いて、合成例１の工程２）の方
法と同様にして、４−（２−アミノエチル）−１−ジフ
ェニルメチルピペリジンを油状物として得た。

【００６６】合成例３ ４−（３−アミノプロピル）−１−ジフェニルメチルピ
ペリジン 工程１）：イソニペコタミドに代えて４−（２−ヒドロ
キシエチル）ピペリジンを用いて、合成例１の工程１）
の方法と同様にして、１−ジフェニルメチル−４−（２
−ヒドロキシエチル）ピペリジンを製造した。 工程２）：１−ジフェニルメチル−４−ヒドロキシメチ
ルピペリジンに代えて１−ジフェニルメチル−４−（２
−ヒドロキシエチル）ピペリジンを用いて、合成例２の
工程２）〜４）の方法と同様にして、４−（３−アミノ
プロピル）−１−ジフェニルメチルピペリジンを製造し
た。

【００６７】合成例４ ３−（３−アミノプロピル）−１−ジフェニルメチルピ
ロリジン １−ジフェニルメチルピペリジン−４−カルボキサミド
に代えて、合成例２の工程３）に従って得られた３−
（２−シアノエチル）−１−ジフェニルメチルピロリジ
ンを用いて、合成例１の工程２）の方法と同様にして、
３−（３−アミノプロピル）−１−ジフェニルメチルピ
ロリジンを製造した。

【００６８】合成例５ １−ジフェニルメチルホモピペラジン 合成例１の工程１）の方法と同様にして、１−ジフェニ
ルメチルホモピペラジンをホモピペラジンとブロモジフ
ェニルメタンとから製造した。

【００６９】合成例６ ４−（１０，１１−ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕ヘプテ
ン−５−イル）ピペラジン 合成例１の工程１）の方法と同様にして、４−（１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプ
テン−５−イル）ピペラジンをピペラジンと５−クロロ
ジベンゾスベラン (5-chlorodibenzosuberane)とから製
造した。

【００７０】合成例７ １１−アミノメチル−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 乾燥したエーテル（１０ｍｌ）中のＡｌＣｌ₃ （１．０
ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥したエーテル（１３
ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ₄ （０．５ｇ，１３．２ｍｍｏ
ｌ）の溶液中にすばやく添加した。５分後、乾燥したエ
ーテル（１００ｍｌ）中の２−ブロモ−１１−シアノ−
６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン
（２．０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の懸濁物を上記水素化物
の混合物中に添加した。反応混合物を４．５時間撹拌し
た。その反応混合物に水及びロシェル塩（Ｒｏｃｈｅｌ
ｌｅ Ｓａｌｔ）を添加した。混合物をエーテル中に注
ぎ入れ、有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ₄ ）し、濃縮し
た。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで
精製し、１１−アミノメチル−２−ブロモ−６，１１−
ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（４８．９％）
を得た。

【００７１】合成例８ １１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ブロ
モ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン 工程１）：ベンゼン（１００ｍｌ）中の２，１１−ジブ
ロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン（８．０ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中でア
セトニトリル（５０ｍｌ）中の１，４−ジオキサ−８−
アザスピロ〔４，５〕デカン（６．５ｇ，４５．４ｍｍ
ｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温で
１時間撹拌した後、水に注ぎ入れた。有機層を水で洗
い、次に乾燥処理（ＭｇＳＯ₄ ）し、濃縮して、１１−
（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン
−１−イル）−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベン
ズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（８９．６％）を得た。

【００７２】工程２）：４Ｎ ＨＣｌ中の１１−（１，
４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン−８−
イル）−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン（５．５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）
の懸濁物を６０〜７０℃で３０分間加熱した。次にその
混合物にエタノールを添加した。その混合物を６０〜７
０℃で１．５時間加熱した。エタノールを留去した後、
反応混合物を５０％ＮａＯＨ溶液でアルカリ性とし、次
に酢酸エチル及びクロロホルムで抽出した。有機層を水
で洗い、乾燥処理（ＭｇＳＯ₄ ）し、濃縮して、１１−
（４−オキソピペリジン−１−イル）−２−ブロモ−
６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（１
００％，ｍｐ１９６〜２００℃）を得た。

【００７３】工程３）：エタノール（１５ｍｌ）中のＮ
Ｈ₂ ＯＨ・ＨＣｌ（１．２２ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）の
懸濁物をエタノール（１００ｍｌ）中の１１−（４−オ
キソピペリジン−１−イル）−２−ブロモ−６，１１−
ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン（６．５ｇ，１
７．５ｍｍｏｌ）の溶液に還流しながら添加した。反応
混合物を１時間還流し、次に濃縮した。残留物を飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃ 溶液と懸濁した後、酢酸エチルで抽出した。
抽出物を水で洗い、乾燥処理（ＭｇＳＯ₄ ）し濃縮し
て、１１−（４−ヒドロキシイミノピペリジン−１−イ
ル）−２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン（１００％，ｍｐ２２３−２２５℃）を
得た。

【００７４】工程４）：ＬｉＡｌＨ₄ （０．１４ｇ，
３．７ｍｍｏｌ）を乾燥したＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１
１−（４−ヒドロキシイミノピペリジン−１−イル）−
２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン（１．５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰
囲気下添加した。反応混合物を６０〜７０℃で３時間加
熱した。０℃に冷却した後、反応混合物を水で加水分解
し、エーテルで希釈した後濾過した。濾液を濃縮して、
１１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ブロ
モ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン
（６９．１％，ｍｐ１４２〜１４４℃）を得た。

【００７５】合成例９ ２−〔２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチ
ル〕チオ−４，５−ジフェニルイミダゾール 工程１）：１−ブロモ−２−クロロエタン（１０．０
ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）
中の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカ
ン（１．０ｇ，７．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃ Ｎ（０．７
ｇ，７．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加し
た。混合物を０℃で４８時間撹拌し、次に酢酸エチル中
に注ぎ入れ、水で洗った。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ
₄ ）し、濃縮して、８−（２−クロロエチル）−１，４
−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン（０．９
１４ｇ，６３．５％）を固体として得た。

【００７６】工程２）：ＮａＨ（０．２１３ｇ，８．８
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４，５−ジフェニ
ル−２−イミダゾールチオール（１．１２ｇ，４．４ｍ
ｍｏｌ）の懸濁物中に添加した。混合物を１時間還流し
た。その反応混合物に８−（２−クロロエチル）−１，
４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカン（０．
９１４ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら０℃で添加
し、２４時間還流した後濃縮した。残留物を水の中に注
ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥処理（Ｍ
ｇＳＯ₄ ）し、濃縮した。沈殿物を再結晶（トルエン）
し、２−〔２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
〔４，５〕デカン−８−イル）エチル〕チオ−４，５−
ジフェニルイミダゾール（０．９７０ｇ，５２．３％）
を得た。

【００７７】工程３）：濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）中の２−
〔２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５〕
デカン−８−イル）エチル〕チオ−４，５−ジフェニル
イミダゾール（０．８６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の懸濁物
を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を１０％ＮａＯ
Ｈ溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を
乾燥処理（ＭｇＳＯ₄ ）し、濃縮して、２−〔２−（４
−オキソピペリジン−１−イル）エチル〕チオ−４，５
−ジフェニルイミダゾール（０．７５ｇ，９８．７％）
を澄んだ油状物として得た。

【００７８】工程４）：ナトリウムシアノホウ素水素化
物（０．０６ｇ，９．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０
ｍｌ）中の２−〔２−（４−オキソピペリジン−１−イ
ル）エチル〕チオ−４，５−ジフェニルイミダゾール
（０．３４ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、粉末化された３Ａ
モレキュラーシーブ（０．２６８ｇ）及び酢酸アンモニ
ウム（０．７３ｇ，９．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し
た。混合物を室温で窒素雰囲気下６５時間撹拌した後濾
過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を
１０％ＮａＯＨ溶液及び酢酸エチルに溶解した。有機層
を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗い、乾燥処理（ＭｇＳＯ
₄ ）し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム／メタノール中０．８％Ｎ
Ｈ₄ ＯＨ）で精製し、２−〔２−（４−アミノピペリジ
ン−１−イル）エチル〕チオ−４，５−ジフェニルイミ
ダゾール（１７２ｍｇ，４９．９％）を淡黄色油状物と
して得た。

【００７９】合成例１０ ２−（２−アミノエチルチオ）−４，５−ジフェニルイ
ミダゾール 油（０．９１ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）中の６０％ＮａＨ
を撹拌下室温で乾燥したＴＨＦ（８０ｍｌ）中の４，５
−ジフェニル−２−イミダゾールチオール（２．５ｇ，
９．９ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。１５分後、２−
ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（２．０ｇ，９．９ｍ
ｍｏｌ）をその混合物に添加した。反応混合物を１時間
還流した後、水（５００ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル
で抽出した。抽出物を乾燥処理（ＭｇＳＯ₄ ）し、濃縮
した。残留物は再結晶（トルエン）し、２−（２−アミ
ノエチルチオ）−４，５−ジフェニルイミダゾール（５
１．３％，ｍｐ１５２〜１５４℃）を得た。

【００８０】合成例１１ １−（２−アミノエチル）−４，５−ジフェニルイミダ
ゾール 工程１）：乾燥したＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４，５−ジ
フェニルイミダゾール（２．５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）
の溶液を乾燥したＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮａＨ（０．３
３ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の懸濁物に５０℃で窒素雰囲
気下添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。
加熱後、混合物を乾燥したＤＭＦ（３０ｍｌ）中の１−
ブロモ−２−クロロエタン（４．９ｇ，３３．９ｍｍｏ
ｌ）の溶液に５０℃で１時間かけて滴下して添加した。
反応混合物を４０℃で５時間継続して加熱した後、水に
注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄
し、乾燥処理（ＭｇＳＯ₄ ）し、濃縮した。沈殿物を濾
過して除いた。濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル及びヘキサン）
で精製し、１−（２−クロロエチル）−４，５−ジフェ
ニルイミダゾール（１７．７％）を得た。

【００８１】工程２）：乾燥したＤＭＦ（１０ｍｌ）中
のカリウム フタルイミド（０．２１ｇ，１．１ｍｍｏ
ｌ）及び１−（２−クロロエチル）−４，５−ジフェニ
ルイミダゾール（０．３２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の混合
物を６０〜７０℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却
し、クロロホルムで希釈し、水に注ぎ入れ、クロロホル
ムで抽出した。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ₄ ）し、濃
縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホルム中４０％酢酸エチル）で精製し、１−
（２−フタルイミドエチル）−４，５−ジフェニルイミ
ダゾール（７３．０％）を得た。

【００８２】工程３）：８０％ヒドラジン・一水和物
（０．０６２ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２
０ｍｌ）中の１−（２−フタルイミドエチル）−４，５
−ジフェニルイミダゾール（０．３２ｇ，０．８ｍｍｏ
ｌ）の溶液に還流下添加した。反応混合物を１時間還流
した後冷却した。混合物を６Ｎ ＨＣｌで僅かに酸性と
した後、濾過してフタルヒドラジドを除去した。濾液を
濃縮した後、残留物を２Ｎ ＮａＯＨに懸濁した。懸濁
した混合物をクロロホルムで抽出した。有機層を塩水で
洗浄し、乾燥処理（ＭｇＳＯ₄ ）し、濃縮した。沈殿物
を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）し、１−（２−アミ
ノエチル）−４，５−ジフェニルイミダゾール（８８．
１％：ｍｐ９６〜９８℃）を得た。

【００８３】合成例１２ ２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミ
ド 工程１）：ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の５−ジメ
チルアミノ−２−ニトロ安息香酸〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，２４，７４２（１９８１）〕（９．０ｇ，４０ｍ
ｍｏｌ）、４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピ
ペリジン（１２．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・
塩酸塩（ＷＳＣ）（８．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）及び４−
ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（５ｇ，４０ｍｍ
ｏｌ）の混合物を０℃で１時間攪拌した後、室温で３日
間攪拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、次に
水で洗浄した。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ₄ ）し、濃
縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン中５％メタノール）で精製し、５−
ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニル
メチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
（４７％）を黄色固体：ｍｐ２００℃として得た。

【００８４】工程２）：メタノール（５０ｍｌ）中の５
−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニ
ルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
（２．４ｇ，５ｍｍｏｌ）及びラネーＮｉの混合物を室
温で攪拌しながら５０ｐｓｉの水素の圧力下２時間水素
添加した後、濾過した。濾液を濃縮し、２−アミノ−５
−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペ
リジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（２．２ｇ，
１００％）を得た。

【００８５】合成例１３ ２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニ
ルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド ４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジンに
代えて４−アミノ−１−ジフェニルメチルピペリジン
（米国特許明細書第４，２６７，３１８号）を用いて、
合成例１２の方法と同様にして、２−アミノ−５−ジメ
チルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−
４−イル）ベンズアミドを製造した。

【００８６】合成例１４ ２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチ
ルピペリジン−４−イル）ベンズアミド 合成例１２の方法と同様にして、２−アミノ−５−フル
オロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）ベンズアミドを５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸
と４−アミノ−１−ジフェニルメチルピペリジンとから
製造した。

【００８７】合成例１５ ２−アミノ−３−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニ
ルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド 工程１）：合成例１２の工程１）と同様にして、３−ク
ロロ−２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリ
ジン−４−イル）ベンズアミドを３−クロロ−２−ニト
ロ安息香酸と４−アミノ−１−ジフェニルメチルピペリ
ジンとから製造した。

【００８８】工程２）：ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の３−ク
ロロ−２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリ
ジン−４−イル）ベンズアミド（１３．５ｇ，３０ｍｍ
ｏｌ）及び４０％ジメチルアミン（２０ｍｌ）の溶液を
密封管中１３０℃で１５．５時間加熱した。混合物を水
に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄
し、乾燥処理（ＭｇＳＯ₄ ）し、濃縮した。残留物を再
結晶（酢酸エチル／ヘキサン）し、３−ジメチルアミノ
−２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）ベンズアミド（８８．５％：ｍｐ１７６
℃）を得た。

【００８９】工程３）：５−ジメチルアミノ−２−ニト
ロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）メチル〕ベンズアミドに代えて３−ジメチルアミノ
−２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）ベンズアミドを用いて、合成例１２の工程
２）と同様にして２−アミノ−３−ジメチルアミノ−Ｎ
−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベン
ズアミドを製造した。

【００９０】合成例１６ ２−アミノ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−（１−ジフェニ
ルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド 工程１）：クロロホルム（１０ｍｌ）中のＳＯＣｌ
₂ （０．５ｍｌ，６．６ｍｍｏｌ）の溶液をクロロホル
ム（２０ｍｌ）中の３，５−ジメトキシ−２−ニトロ安
息香酸〔Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，１２
７，２５８（１９９０）〕（１．０ｇ，４．４ｍｍｏ
ｌ）及び触媒量のＤＭＦの溶液に室温で滴下して添加し
た。反応混合物を１時間還流した後濃縮した。残留物を
ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。該ＴＨＦ溶液をＴＨＦ
（２０ｍｌ）中の４−アミノ−１−ジフェニルメチルピ
ペリジン（１．２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）及びトリエチル
アミン（０．５ｍｌ，６．６ｍｍｏｌ）の溶液に５℃で
滴下して添加した。混合物を室温で１時間攪拌した後濃
縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。
有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ₄ ）し、濃縮した。残留物
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン中１０％酢酸エチル）で精製し、３，５−ジメトキ
シ−２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジ
ン−４−イル）ベンズアミド（８１．０％：ｍｐ１４８
〜１５０℃）を得た。

【００９１】工程２）：５−ジメチルアミノ−２−ニト
ロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）メチル〕ベンズアミドに代えて３，５−ジメトキシ
−２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）ベンズアミドを用いて、合成例１２の工程
２）の方法と同様にして、２−アミノ−３，５−ジメト
キシ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）ベンズアミド（１００％）を製造した。

【００９２】合成例１７ ２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニル）
ベンズアミド 工程１）：合成例１６の工程１）の方法と同様にして、
２−ニトロベンゾイルクロライドと２，６−ジイソプロ
ピルアニリンとから２−ニトロ−Ｎ−（２，６−ジイソ
プロピルフェニル）ベンズアミド（６７．９％，ｍｐ１
１９〜１２１℃）を製造した。

【００９３】工程２）：亜鉛粉末（７．８１ｇ，１１９
ｍｍｏｌ）を酢酸（３８．３ｍｌ）中の２−ニトロ−Ｎ
−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ベンズアミド
（２．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の溶液に１０℃以下でゆ
っくりと添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。過
剰な試薬を濾過して除いた後濾液を１０％ＮａＯＨ液で
中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥
処理（ＭｇＳＯ₄ ）し、濃縮した。残留物を再結晶（酢
酸エチル／ヘキサン）し、２−アミノ−Ｎ−（２，６−
ジイソプロピルフェニル）ベンズアミド（７７．１％，
ｍｐ２０７〜２０９℃）を得た。

【００９４】合成例１８ ２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３−ジフェニ
ルプロピル）ベンズアミド ５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミ
ドに代えて５−ベンジロキシ−２−ニトロ−Ｎ−（３，
３−ジフェニルプロピル）ベンズアミド〔Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，３１，２１３６（１９８８）〕を用い、合
成例１２の工程２）の方法と同様にして、２−アミノ−
５−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）
ベンズアミドを製造した。

【００９５】合成例１９ ２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）メチル〕ベンズアミド及び式（２）のその
類縁体化合物 ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−アミノメチル−１
−ジフェニルメチルピペリジン（２．５ｇ，９．１５ｍ
ｍｏｌ）の溶液をジクロロメタン（２５ｍｌ）中のイサ
ト酸無水物（１．０ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の懸濁物に室
温で添加した。反応混合物を１時間攪拌した後クロロホ
ルムに注ぎ入れ、５％ＮａＨＣＯ₃ 液で洗浄した。有機
層を濃縮し、残留物をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶
解し、ヘキサン（４００ｍｌ）に注ぎ入れ、２−アミノ
−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）メチル〕ベンズアミドを沈殿物（１００％，ｍｐ１
５３〜１５４℃）として得た。

【００９６】同様にして、４−アミノメチル−１−ジフ
ェニルメチルピペリジンやイサト酸無水物に代えて、そ
れぞれその他の適切な置換アミンとその他の適切な置換
イサト酸無水物を用いて、下記の化合物が製造され且つ
同定された。２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル
ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；２−アミノ−３
−イソプロピル−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジ
ン−４−イル）ベンズアミド；２−アミノ−５−ニトロ
−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
ベンズアミド；２−アミノ−Ｎ−〔２−（１−ジフェニ
ルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミ
ド；２−アミノ−Ｎ−〔３−（１−ジフェニルメチルピ
ペリジン−４−イル）プロピル〕ベンズアミド；２−ア
ミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）ベン
ズアミド；２−アミノ−Ｎ−〔３−（１−ジフェニルメ
チルピロリジン−３−イル）プロピル〕ベンズアミド；
２−アミノ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミ
ド；２−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズア
ミド；１−（２−アミノベンゾイル）−４−ジフェニル
メチルピペラジン；１−（２−アミノベンゾイル）−４
−（２−メトキシフェニル）ピペラジン；１−（２−ア
ミノベンゾイル）−４−ジフェニルメチルホモピペラジ
ン；及び１−（２−アミノベンゾイル）−４−（１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプ
テン−５−イル）ピペラジン。

【００９７】合成例２０ ２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチ
ルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド 工程１）：ギ酸（７．５ｍｌ）中の４−アミノメチル−
１−ジフェニルメチルピペリジン（３．０ｇ，０．０１
ｍｏｌ）の冷却した溶液（０〜５℃）に酢酸無水物（６
ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１７時間撹拌し
た。ＮａＯＨ水溶液を加えて混合物のｐＨを１２に調整
し、該混合物をエーテルで抽出した。有機層を水及び塩
水で洗浄し、乾燥処理（ＭｇＳＯ₄ ）し、濃縮した。残
留物を再結晶（ジイソプロピルエーテル）し、４−（Ｎ
−ホルミルアミノ）メチル−１−ジフェニルメチルピペ
リジン〔２．９ｇ（８８％）；ｍｐ１２５℃〕を得た。

【００９８】工程２）：合成例１の工程２）の方法と同
様にして、４−（Ｎ−ホルミルアミノ）メチル−１−ジ
フェニルメチルピペリジンをＬｉＡｌＨ₄ で還元し、４
−（Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−ジフェニルメチル
ピペリジン（収率１００％）を得た。

【００９９】工程３）：ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の４−
（Ｎ−メチルアミノ）メチル−１−ジフェニルメチルピ
ペリジン（１．８ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、イサト酸無水
物（０．９ｇ，５．５ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミ
ノピリジン（０．７４ｇ）の溶液を室温で２時間撹拌し
た。反応混合物を１％ＮａＨＣＯ₃ 液に注ぎ入れ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥処理し、
濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル及びヘキサン）で精製し、２−アミノ
−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ
ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１．５ｇ，６７
％）を得た。

【０１００】合成例２１ ３−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン 工程１）：ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中のブロモジフェニル
メタン（４８．２ｇ，１９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ
₃ ＣＮ（１００ｍｌ）及びＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中のニ
ペコタミド（２５ｇ，１９５ｍｍｏｌ）及びＫ₂ ＣＯ₃
（２７ｇ，１９５ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌下氷浴中で冷
却しながら１時間で滴下して添加した。添加が完結した
後、混合物を一晩室温で撹拌した。不溶性沈殿物を濾過
して除いた後、濾液の溶媒を留去した。残留物にＨ₂ Ｏ
及びＡｃＯＥｔを添加し、激しく撹拌した。有機層をＨ
₂ Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥処理し、溶媒を留去
して、１−ジフェニルメチルピペリジン−３−カルボキ
サミド〔３３ｇ（５７．５％）；ｍｐ８６〜８７℃〕を
得た。

【０１０１】工程２）：ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＬｉ
ＡｌＨ₄ （１０ｇ，２６３ｍｍｏｌ）の懸濁物にＴＨＦ
（１３０ｍｌ）中の１−ジフェニルメチルピペリジン−
３−カルボキサミド（３２ｇ，１０９ｍｍｏｌ）の溶液
を撹拌下氷浴中で冷却しながら４０分間で滴下して添加
した。添加が完結した後、混合物を２時間還流した後冷
却した。得られた混合物に１５％ＮａＯＨ水溶液及びＨ
₂ Ｏを順番に滴下して添加し、不溶性物を濾過して除い
た。濾液をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥処理し、溶媒を留去し
た。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで
精製し、３−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペ
リジンを無色油状物〔２３ｇ（７５．５％）〕として得
た。

【０１０２】合成例２２ ４−アミノメチル−１−（ジベンゾスベラン−５−イ
ル）ピペリジン ４−アミノメチル−１−（ビフェニル−２−メチル）ピ
ペリジン ４−アミノメチル−１−（ビフェニル−４−メチル）ピ
ペリジン ４−アミノメチル−１−〔ビス（４−フルオロフェニ
ル）メチル〕ピペリジン ４−アミノメチル−１−〔ビス（４−クロロフェニル）
メチル〕ピペリジン ４−アミノメチル−１−〔ビス（４−メトキシフェニ
ル）メチル〕ピペリジン ブロモジフェニルメタンに代えて５−クロロジベンゾス
ベラン、２−（ブロモメチル）ビフェニル、４−（クロ
ロメチル）ビフェニル、クロロ−ビス（４−フルオロフ
ェニル）メタン、クロロ−ビス（４−クロロフェニル）
メタン及びクロロ−ビス（４−メトキシフェニル）メタ
ンを用いて、合成例１の方法と同様にして、上記アミン
誘導体を製造した。

【０１０３】合成例２３ ４−（１−アミノ−１−メチル）エチル−１−ジフェニ
ルメチルピペリジン 工程１）：ＰＯＣｌ₃ （３００ｍｌ）中の１−ジフェニ
ルメチルピペリジン−４−カルボキサミド（１４．７９
ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液を３．５時間還流した。反応
混合物を減圧下濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ₃ 水
溶液及びＡｃＯＥｔの混合物に溶解した。分離処理後、
水性層をＡｃＯＥｔで抽出した。一緒にした有機層をＨ
₂ Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥処理した後
濃縮した。残留物をｉｓｏ−ＰｒＯＨから再結晶し、４
−シアノ−１−ジフェニルメチルピペリジン〔１２．３
６ｇ（８９％）：ｍｐ２１９−２３０℃〕を得た。

【０１０４】工程２）：ＣｅＣｌ₃ ・Ｈ₂ Ｏ（３９．１
８ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を１５０℃で減圧下２時間撹拌
しながら乾燥処理し、次にＴＨＦ（２００ｍｌ）を加え
て懸濁物とした。ＭｅＬｉ（Ｅｔ₂ Ｏ中の１．４Ｎ溶
液：７５ｍｌ，１０５ｍｍｏｌ）を−７０℃での温度で
滴下して添加した。混合物は−７５℃で１時間撹拌し
た。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−シアノ−１−ジフェニ
ルメチルピペリジン（９．６９ｇ）の溶液を同じ温度で
滴下して添加した。混合物を室温にまで温めた後２時間
撹拌した。混合物を濾過した後濾液を濃縮した。残留物
をＨ₂ Ｏ及びＣＨ₂ Ｃｌ₂ の混合物に溶解した。分離処
理後、水性層をＣＨ₂ Ｃｌ₂ で抽出した。一緒にした有
機層をＨ₂ Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥処
理した後濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーにかけ（ＡｃＯＥｔ＋ＮＨ₄ ＯＨ中の１０
％ＭｅＯＨ）て、４−（１−アミノ−１−メチル）エチ
ル−１−ジフェニルメチルピペリジン〔６．６９ｇ（６
２％）：ｍｐ１１０〜１１５℃〕を得た。

【０１０５】合成例２４ ２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミ
ド 工程１）：濃ＨＮＯ₃ （２５ｍｌ）を濃Ｈ₂ ＳＯ₄ （１
９０ｍｌ）中の３−フルオロ安息香酸（２５ｇ，１７８
ｍｍｏｌ）の溶液に氷浴中で冷却しながら攪拌下３０分
間で滴下して添加した。添加が完了した後、混合物を０
℃及び室温でそれぞれ３０分間づつ攪拌した。得られた
溶液を氷水中に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出
物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥処理した後溶媒
留去して、５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸を黄色粉
末〔３２．１ｇ（９７．２％）：ｍｐ１４１〜１４２
℃〕として得た。

【０１０６】工程２）：ＣＨＣｌ₃ （１２０ｍｌ）中の
５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（１５ｇ，８１ｍｍ
ｏｌ）、塩化チオニル（２０ｇ，１６８ｍｍｏｌ）及び
ＤＭＦ（１０滴）の混合物を６時間還流し、次に得られ
た溶液の溶媒を留去し、無色のペースト状物を得た。こ
のペースト状物は精製することなく次の工程に用いた。

【０１０７】工程３）：ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中の４−
アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジン（２３
ｇ，８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２２ｇ，２
１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の上記
ペースト状物の溶液を攪拌下氷浴中で冷却しながら滴下
して添加した後、混合物を更に２０時間室温下攪拌し
た。不溶性の沈殿物を濾過して除き、濾液の溶媒を留去
し、５−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニ
ルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
を淡黄色粉末〔３３．５ｇ（９２．４％）：ｍｐ１６４
〜１６６℃〕として得た。

【０１０８】工程４）：ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の５−
フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチル
ピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１３．
４ｇ，３０ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（４５ｍｌ，
９０ｍｍｏｌ）の２．０ＭＭｅＯＨ溶液とからなる混合
物を２２時間還流した。得られた溶液の溶媒を留去し
て、５−ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジ
フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズ
アミドを黄色粉末〔１４．１ｇ（９９．６％）〕として
得た。

【０１０９】工程５）：ＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ（５０ｍ
ｌ／５０ｍｌ）の混合物中の５−ジメチルアミノ−２−
ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４
−イル）メチル〕ベンズアミド（３．５５ｇ，７．５ｍ
ｍｏｌ）の溶液にＰｔＯ₂（１００ｍｇ）を添加した。
懸濁した混合物をＨ₂ 雰囲気（３ｋｇ／ｃｍ² ）下３時
間激しく攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮
した。残留物をＥｔ₂ Ｏとともに粉砕混和し、２−アミ
ノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチ
ルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを無色
粉末〔３．０ｇ（９２．０％）〕として得た。

【０１１０】合成例２５ ２−アミノ−５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ−メチル）アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチル
ピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド 工程１）：ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の５−フルオロ−２−
ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４
−イル）メチル〕ベンズアミド（２．６８ｇ，６ｍｍｏ
ｌ）及び４０％メチルアミンのＭｅＯＨ（５ｍｌ，６４
ｍｍｏｌ）液の混合物を１８０℃で７時間封管中で加熱
した。冷却後、反応混合物をＨ₂ Ｏ中に注ぎ入れ、Ａｃ
ＯＥｔで抽出した。抽出物をＨ₂ Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ
₄ 上で乾燥処理した後溶媒留去して、ＥｔＯＨから結晶
化して、５−メチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−
ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベン
ズアミド〔２．２８ｇ（８３％）：ｍｐ１８５℃〕を得
た。

【０１１１】工程２）：５−メチルアミノ−２−ニトロ
−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）メチル〕ベンズアミド（１．１ｇ，２．４ｍｍｏ
ｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．３
ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５滴）及
びＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を１８０℃で一晩加熱し
た。冷却後、反応混合物をＣＨＣｌ₃ 中に溶解し、溶液
をＨ₂ Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥処理した後溶媒
留去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｎ−メチル）アミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジ
フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズ
アミド〔８４０ｍｇ（６２．５％）：ｍｐ１６７〜１６
８℃〕を得た。

【０１１２】工程３）：ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の５−
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）ア
ミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペ
リジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（６５０ｍ
ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ₂ （１１０ｍｇ）の
混合物を室温でＨ₂ 雰囲気（３ｋｇ／ｃｍ² ）下５時間
激しく攪拌した。触媒を濾過して除き、濾液の溶媒を留
去し、２−アミノ−５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−メチル）アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニル
メチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを
無色粉末〔５５０ｍｇ（８９．４％）：ｍｐ２１９〜２
２１℃（分解）〕として得た。

【０１１３】合成例２６ ２−アミノ−５−メチルチオ−Ｎ−〔（１−ジフェニル
メチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド 工程１）：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５−フルオロ−２−
ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４
−イル）メチル〕ベンズアミド（２．０ｇ，４．４６ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のナトリウム
チオメトキシド（３４３ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）の溶液
を室温で攪拌しながら滴下して添加した。混合物を一晩
攪拌した後、その混合物にさらにナトリウムチオメトキ
シド（３４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応
混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｈ₂ Ｏで２回洗浄した。
有機層をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥処理した後溶媒留去し、５
−メチルチオ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ
チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを無
色粉末〔１．７ｇ（８０％）：ｍｐ１７９〜１８１℃〕
として得た。

【０１１４】工程２）：５−メチルチオ−２−ニトロ−
Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
メチル〕ベンズアミド（５００ｍｇ，１．０５ｍｍｏ
ｌ）、Ｆｅ粉末（５８７ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、濃
ＨＣｌ（０．０５ｍｌ）、Ｈ₂ Ｏ（８ｍｌ）及びＥｔＯ
Ｈ（３５ｍｌ）の混合物を一晩還流した。不溶性の沈殿
物を濾過して除き、濾液の溶媒を留去し、２−アミノ−
５−メチルチオ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ
ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを無色粉末〔４
５０ｍｇ（９６％）：ｍｐ１５６〜１５７℃〕として得
た。

【０１１５】合成例２７ ２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニル
メチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド 工程１）：１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の５−ヒ
ドロキシアントラニル酸（５００ｍｇ，３．２６ｍｍｏ
ｌ）及びトリホスゲン（１．４５ｇ，４．９ｍｍｏｌ）
の溶液を一晩還流した。反応混合物をＨ₂ Ｏ（３０ｍ
ｌ）中に注ぎ入れた後、沈殿物を濾過し、乾燥処理し、
６−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベ
ンズオキサジン−２，４−ジオン〔３６０ｍｇ（６２
％）〕を得た。

【０１１６】工程２）：ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の６−ヒ
ドロキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンズオ
キサジン−２，４−ジオン（３６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）
及び４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピペリジ
ン（４２０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３
時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、塩水
で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥処理した
後溶媒留去し、次に残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーで精製し、２−アミノ−５−ヒドロキシ−
Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
メチル〕ベンズアミド〔５２０ｍｇ（６３％）〕を得
た。

【０１１７】合成例２８ ２−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチ
ルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ４−ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ， １．０ｍ
ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の６−ニトロ−１，
２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，
４−ジオン（イサト酸無水物のニトロ化により製造）
（２．０ｇ，９．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、５分間
攪拌した。この溶液に４−アミノメチル−１−ジフェニ
ルメチルピペリジン（２．７ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を添
加し、室温で５時間攪拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔ
（５０ｍｌ）及びＨ₂ Ｏ（５０ｍｌ）で希釈した。水性
層をＡｃＯＥｔで抽出し、一緒にしたＡｃＯＥｔ層を塩
水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥処理した後溶媒留
去した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、２−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジ
フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズ
アミド〔２．４７ｇ（５８％）〕を得た。

【０１１８】合成例２９ ２−アミノ−５−イソプロピル−Ｎ−〔（１−ジフェニ
ルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド 工程１）：３０％Ｈ₂ Ｏ₂ （６ｍｌ）を１Ｎ−ＮａＯＨ
（１５ｍｌ）液中の５−イソプロピル−１Ｈ−インドー
ル−２，３−ジオン〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９，
３９１（１９７６）〕（４．０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）
の溶液に５℃で添加した。混合物を室温下３時間撹拌し
た後Ｈ₂ Ｏ中に注ぎ入れ、酸性にした。沈殿物を濾過
し、５−イソプロピルアントラニル酸〔２．６ｇ（６
８．６％）：ｍｐ９３〜９５℃〕を得た。

【０１１９】工程２）：（ＢＯＣ）₂ Ｏ（２．５ｇ，１
４．３ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ中の５−イソプロピル
アントラニル酸（２．５ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の溶液
に添加した。混合物を室温下１８時間撹拌した後Ｈ₂ Ｏ
中に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出物をＨ₂ Ｏ
で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥処理した後溶媒留去し
た。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで
精製し、５−イソプロピル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアントラニル酸〔２．５ｇ（６３．４％）：ｍ
ｐ１７５℃〕を得た。

【０１２０】工程３）：ＤＭＦ中の５−イソプロピル−
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアントラニル酸
（１．０ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）、４−アミノメチル−
１−ジフェニルメチルピペリジン（１．０ｇ，３．５７
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３７ｇ，３．６６
ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１．０ｇ，３．６３ｍｍｏ
ｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温で２時
間撹拌した。混合物をＨ₂Ｏ中に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔ
で抽出した。抽出物をＨ₂ Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で
乾燥処理した後溶媒留去した。残留物をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ−５−イソプロピル−Ｎ−
〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ
ル〕ベンズアミド〔１．８６ｇ（９６．４％）：ｍｐ８
８〜９０℃〕を得た。

【０１２１】工程４）：ＴＦＡ（５ｍｌ）中の２−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−イソプロピ
ル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）メチル〕ベンズアミド（１．８６ｇ，３．４３ｍｍ
ｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温で３
０分間撹拌した。混合物をＨ₂ Ｏ中に注ぎ入れ、１５％
ＮａＯＨ水溶液で中和し、ＡｃＯＥｔで抽出した。抽出
物をＨ₂ Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥処理した後溶
媒留去し、２−アミノ−５−イソプロピル−Ｎ−〔（１
−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベ
ンズアミド〔１．４９ｇ（９７．７％）：ｍｐ１１４〜
１１６℃〕を得た。

【０１２２】合成例３０ ２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチ
ルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ＤＭＦ（１８ｍｌ）中の７−クロロ−１，２−ジヒドロ
−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン
〔Ｎ−ベンジロキシカルボニル−４−クロロアントラニ
ル酸を三臭化リンでもって環化して製造した〕（１．０
ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に４−ジメチルアミノピ
リジン（６２ｍｇ）を添加した。室温で５分間激しく撹
拌した後、４−アミノメチル−１−ジフェニルメチルピ
ペリジン（１．５６ｇ，５．５６ｍｍｏｌ）を該溶液中
に添加し、５時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＥｔで
希釈し、Ｈ₂ Ｏで２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥処理
した後溶媒留去した。残留物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーで精製し、２−アミノ−４−クロロ−Ｎ
−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メ
チル〕ベンズアミド〔８９２ｍｇ（４１％）：ｍｐ１６
１〜１６２℃〕を得た。

【０１２３】合成例３１ ２−アミノ−６−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニ
ルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド 工程１）：１Ｎ ＫＯＨ水溶液中の臭素（２．５ｍｌ，
４８．５ｍｍｏｌ）の氷冷された溶液を１Ｎ ＫＯＨ水
溶液（１５０ｍｌ）中の３−ニトロフタルイミド（９．
６６ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで１Ｎ
ＫＯＨを０℃で添加した。混合物を１．５時間還流し
た。冷却後、混合物を２Ｎ ＨＣｌで中和し、０℃で撹
拌し、２−アミノ−６−ニトロ安息香酸〔６．２３ｇ
（６８％）：ｍｐ１９０℃〕を沈殿させて得た。

【０１２４】工程２）：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （６０ｍｌ）中の
２−アミノ−６−ニトロ安息香酸（３．６４ｇ，２０ｍ
ｍｏｌ）、４−アミノ−１−ジフェニルメチルピペリジ
ン（５．３３ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４．００
ｇ，２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．４５ｇ，２０ｍ
ｍｏｌ）の混合物を室温で５６．５時間撹拌した。反応
混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ で希釈し、Ｈ₂ Ｏ及び塩水で洗浄
した。有機層をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥処理した後減圧下濃
縮した。残留物をＳｉＯ₂ のカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン中３０−５０％ＡｃＯＥｔ）で精製し、トル
エンから再結晶して、２−アミノ−６−ニトロ−Ｎ−
（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズ
アミド〔２．３３ｇ（２７％）：ｍｐ２１７℃〕を得
た。

【０１２５】工程３）：ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の２−ア
ミノ−６−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリ
ジン−４−イル）ベンズアミド（２．００ｇ，４．４ｍ
ｍｏｌ）及びＮａＢＨ₄ （１．２５ｇ，３３ｍｍｏｌ）
の懸濁物を、３７％ＨＣＨＯ水溶液（２．１５ｍｌ，２
６．５ｍｍｏｌ）及び３Ｍ Ｈ₂ ＳＯ₄ 水溶液（３．７
ｍｌ）の氷冷された混合物に０℃でゆっくり添加した。
混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、ＮａＯＨ水溶液
で強いアルカリ性にし、Ｅｔ₂ Ｏで抽出した。有機層を
Ｈ₂ Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥処理した
後減圧下濃縮した。残留物をシクロヘキサン及びＡｃＯ
Ｅｔの混合物から再結晶し、２−ジメチルアミノ−６−
ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−
イル）ベンズアミド〔２．０７ｇ（９７％）：ｍｐ１２
２℃〕を得た。

【０１２６】工程４）：ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）中の２−
ジメチルアミノ−６−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメ
チルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１．６０
ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びラネーニッケルの混合物を室
温で４時間Ｈ₂ 下撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減
圧下濃縮し、２−アミノ−６−ジメチルアミノ−Ｎ−
（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズ
アミド〔１．４２ｇ（９５％）〕を得た。

【０１２７】合成例３２ ２−アミノ−４−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニ
ルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド 工程１）：ナトリウムポリサルフェートの熱溶液を沸騰
水（４００ｍｌ）中の２，４−ジニトロ安息香酸（８．
９ｇ，４２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。混合
物を１時間還流した。冷却後、濃ＨＣｌをその混合物に
加え、ｐＨを２に合わせた。次に１時間還流を続けた後
過剰のＮａポリサルフェートを除去した。混合物を冷却
し、４０％ＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にし、ｐＨを１
０に合わせ、濾過をした。固体を５％Ｎａ₂ ＣＯ₃ 水溶
液で洗浄した。濾液を濃ＨＣｌで酸性化し、ｐＨを５に
合わせ、ＡｃＯＨ（５０ｍｌ）で処理し、沈殿を得た。
Ｈ₂ Ｏから再結晶化し、４−アミノ−２−ニトロ安息香
酸〔４．２ｇ（５５％）：ｍｐ２３０℃〕を得た。

【０１２８】工程２）：ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の４−ア
ミノ−２−ニトロ安息香酸（０．８０ｇ，４．４ｍｍｏ
ｌ）及びＮａＢＨ₄ （１．２５ｇ，３３ｍｍｏｌ）の懸
濁物を３７％ＨＣＨＯ水溶液（２．１５ｍｌ，２６．５
ｍｍｏｌ）及び３Ｍ Ｈ₂ＳＯ₄ 水溶液（３．７ｍｌ）
の氷冷された混合物に０℃でゆっくり添加した。混合物
を０℃で１．５時間撹拌した後、ＮａＯＨ水溶液で中和
し、ｐＨを３に合わせ、Ｅｔ₂ Ｏで抽出した。有機層を
Ｈ₂ Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥処理した
後減圧下濃縮した。残留物をＭｅＯＨから再結晶し、４
−ジメチルアミノ−６−ニトロ安息香酸〔０．７４ｇ
（８０％）〕を得た。

【０１２９】工程３）：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （６０ｍｌ）中の
４−ジメチルアミノ−２−ニトロ安息香酸（４．２０
ｇ，２０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−ジフェニルメチ
ルピペリジン（５．３３ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ
（４．００ｇ，２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．４５
ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１７．５時間撹拌
した。反応混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ で希釈し、Ｈ₂ Ｏ及び
塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥処理した
後減圧下濃縮した。残留物をＳｉＯ₂ のカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン中５０％ＡｃＯＥｔ）で精製し、
ＡｃＯＥｔから再結晶し、４−ジメチルアミノ−２−ニ
トロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）ベンズアミド〔５．４４ｇ（５９％）：ｍｐ１８３
℃〕を得た。

【０１３０】工程４）：ＥｔＯＨ（７５ｍｌ）中の４−
ジメチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメ
チルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１．６０
ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びラネーニッケルの混合物を室
温で４時間Ｈ₂ 下撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減
圧下濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中３０−５０％ＡｃＯＥｔ）で精製
し、ジイソプロピルエーテルから再結晶して、２−アミ
ノ−４−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチル
ピペリジン−４−イル）ベンズアミド〔１．１８ｇ（７
９％）：ｍｐ１１８℃〕を得た。

【０１３１】合成例３３ ２−アミノ−５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ
−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）メチル〕ベンズアミド 工程１）：５−メチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１
−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベ
ンズアミド（合成例２４）（８１０ｍｇ，１．７７ｍｍ
ｏｌ）及び酢酸無水物（３ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）の混
合物を１．５時間還流した。反応混合物にＭｅＯＨを添
加し、溶媒を留去し油状物を得た。この油状物をＥｔ₂
Ｏとともに粉砕混和し、５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチ
ル）アミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチ
ルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド〔４７
０ｍｇ（５３．２％）〕を淡黄色粉末（ｍｐ１７５〜１
７６℃）として得た。

【０１３２】工程２）：ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の５−
（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−２−ニトロ−Ｎ
−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メ
チル〕ベンズアミド（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及
びＰｔＯ₂ （１１０ｍｇ）の混合物を室温でＨ₂ 雰囲気
（３ｋｇ／ｃｍ² ）下攪拌した。触媒を濾過して除き、
濾液の溶媒を留去し、２−アミノ−５−（Ｎ−アセチル
−Ｎ−メチル）アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチル
ピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを無色粉
末として得た。この粉末（ｍｐ２２４〜２２６℃）を精
製することなく次の工程に用いた。

【０１３３】実施例１ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルア
ミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−
イル）メチル〕ベンズアミドジクロロメタン（５ｍｌ）
中のフェニルクロロホルメート（０．７ｍｌ，５ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の２−ア
ミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ
チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
（２．２ｇ，５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ₃ （１．０
ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。反
応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、水に注ぎ入れ、
ジクロロメタンで抽出した。有機層は乾燥処理（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）し、濃縮して、２−フェノキシカルボニルアミノ
−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチル
ピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミドを得た。
ｎ−ヘプチルアミン（２．３ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の上記カルバメート化合
物の溶液に添加した。混合物を３時間還流した後濃縮し
た。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで
精製し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジ
メチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ
ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１．８ｇ，６
２．０％）を得た：mp 178-179℃；¹H NMR (DMSO-d₆) p
pm: 0.86(3H,t),1.14-1.47(12H,m),1.50-1.68(3H,m),1.
79(2H,t),2.70-2.89(8H,m),2.97(2H,dt),3.14(2H,t),4.
27(1H,s),6.78-6.90(3H,m),7.13-7.41(10H,m),7.85(1H,
d),8.51(1H,t),9.17(1H,s)

【０１３４】同様の方法で、次なる化合物（実施例２〜
２６）をそれらの化合物の標題の後に括弧｛ ｝内に記
載されたその他の適切な置換２−アミノ−ベンズアミド
及びその他の適切な置換アミンから製造した。

【０１３５】実施例２ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフ
ェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズア
ミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ
ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ブチルア
ミン｝：収率80.2％；mp 197-198℃；¹H NMR(DMSO-d₆)
ppm: 0.86(3H,t),1.24-1.83(11H,m),2.79(2H,d),3.02(2
H,dd),3.15(2H,t),4.27(1H,s),6.91(1H,t),7.13-7.41(1
2H,m),7.57(1H,d),8.21(1H,d),8.57(1H,t),9.92(1H,s)

【０１３６】実施例３ ２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジ
フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズ
アミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ
ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ペンチル
アミン｝：収率29.9％；mp 178-180℃(EtOH)；¹H NMR
(DMSO-d₆) ppm: 0.86(3H,t),1.24-1.83(13H,m),2.79(2
H,d),2.96(2H,dd),3.15(2H,t),4.26(1H,s),6.91(1H,t),
7.13-7.41(12H,m),7.57(1H,d),8.22(1H,d),8.58(1H,t),
9.93(1H,s)

【０１３７】実施例４ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジ
フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズ
アミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ
ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘキシル
アミン｝：収率56.9％；mp 168-169℃(EtOH)；¹H NMR
(DMSO-d₆) ppm: 0.86(3H,t),1.25-1.83(15H,m),2.79(2
H,d),3.01(2H,dd),3.17(2H,t),4.26(1H,s),6.91(1H,t),
7.13-7.40(12H,m),7.57(1H,d),8.21(1H,d),8.57(1H,t),
9.95(1H,s)

【０１３８】実施例５ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジ
フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズ
アミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ
ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチル
アミン｝：収率67％；mp 146-148℃；¹H NMR(DMSO-d₆)
ppm: 0.86(3H,t),3.00(2H,dd),3.15(2H,m),4.27(1H,s),
6.89-7.58(14H,m),8.04(1H,d),8.19(1H,q),8.59(1H,t),
9.93(1H,s)

【０１３９】実施例６ ２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジ
フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズ
アミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ
ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−オクチル
アミン｝：収率72.1％；mp 155-157℃(EtOH)；¹H NMR
(DMSO-d₆) ppm: 0.86(3H,t),1.25-1.83(19H,m),2.79(2
H,d),3.01(2H,dd),3.15(2H,t),4.26(1H,s),6.91(1H,t),
7.13-7.41(12H,m),7.57(1H,d),8.21(1H,d),8.58(1H,t),
9.95(1H,s)

【０１４０】実施例７ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）ベンズアミド及びｎ−ブチルアミン｝：収
率93.0％；mp 204-206℃；¹H NMR (CDCl₃)ppm: 0.92(3
H,t),1.23-1.67(6H,m),2.04(4H,m),2.84(2H,m),3.24(2
H,q),4.11(1H,m),4.28(1H,s),4.53(1H,t),6.55(1H,d),
6.94(1H,dd),7.15-7.44(12H,m),8.40(1H,d),10.26(1H,
s)

【０１４１】実施例８ ２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフ
ェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）ベンズアミド及びｎ−ペンチルアミン｝：
収率65.0％；mp 199-201℃；¹H NMR (CDCl₃)ppm: 0.89
(3H,t),1.29-1.70(8H,m),1.92-2.15(4H,m),2.79-2.88(2
H,m),3.23(2H,q),3.87-4.05(1H,m),4.28(1H,s),4.56(1
H,t),6.08(1H,d),6.91-7.44(13H,m),8.41(1H,d),10.25
(1H,s)

【０１４２】実施例９ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−（１−ジフ
ェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）ベンズアミド及びｎ−ヘキシルアミン｝：
収率52.0％；mp 192-194℃；¹H NMR (CDCl₃)ppm: 0.87
(3H,t),1.25-1.67(10H,m),1.92-2.13(4H,m),2.79-2.87
(2H,m),3.24(2H,q),3.88-4.02(1H,m),4.28(1H,s),4.54
(1H,t),6.05(1H,d),6.91-7.46(13H,m),8.41(1H,d),10.2
7(1H,s)

【０１４３】実施例１０ ２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフ
ェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）ベンズアミド及びｎ−オクチルアミン｝：
収率51.0％；mp 149-151℃；¹H NMR (CDCl₃)ppm: 0.87
(3H,t),1.23-1.68(14H,m),1.92-2.15(4H,m),2.80-2.88
(2H,m),3.23(2H,q),3.86-4.02(1H,m),4.28(1H,s),4.57
(1H,t),6.06(1H,d),6.91-7.48(13H,m),8.41(1H,d),10.2
6(1H,s)

【０１４４】実施例１１ ２−（Ｎ’−ｎ−ノニルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）ベンズアミド及びｎ−ノニルアミン｝：収
率94.0％；mp 149-150℃；¹H NMR (CDCl₃)ppm: 0.87(3
H,t),1.25(12H,m),1.56(6H,m),2.04(4H,m),2.84(2H,m),
3.23(2H,q),3.91(1H,m),4.28(1H,s),4.54(1H,t),6.05(1
H,d),6.94(1H,dd),7.15-7.44(12H,m),8.40(1H,d),10.26
(1H,s)

【０１４５】実施例１２ ２−（Ｎ’−ｎ−デシルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）ベンズアミド及びｎ−デシルアミン｝：収
率83.0％；mp 204-206℃；¹H NMR (CDCl₃)ppm: 0.92(3
H,t),1.23-1.67(6H,m),2.04(4H,m),2.84(2H,m),3.24(2
H,q),4.11(1H,m),4.28(1H,s),4.53(1H,t),6.55(1H,d),
6.94(1H,dd),7.15-7.44(12H,m),8.40(1H,d),10.26(1H,
s)

【０１４６】実施例１３ ３，５−ジメトキシ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイ
ド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）ベンズアミド ｛２−アミノ−３，５−ジメトキシ−Ｎ−（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ
−ヘプチルアミン｝：収率64.0％；mp 195-198℃；¹H N
MR (CDCl₃) ppm: 0.85(3H,t),2.78(2H,d),3.18(2H,dd),
3.76(3H,s),3.81(3H,s),3.95(1H,m),4.23(1H,s),4.86(1
H,t),5.89(1H,s),6.48(1H,d),6.84(1H,d),7.35(1H,d)

【０１４７】実施例１４ ５−フルオロ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−
Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベ
ンズアミド ｛２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−（１−ジフェニルメ
チルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−ヘプ
チルアミン｝：収率67.0％；mp 208-210℃；¹H NMR (CD
Cl₃) ppm: 0.87(3H,t),2.58(2H,d),3.22(2H,dd),3.90(1
H,m), 4.23(1H,s),4.52(1H,t),5.05(1H,d),8.34(1H,q),
9.94(1H,s)

【０１４８】実施例１５ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−３−イソプロピ
ル−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）ベンズアミド ｛２−アミノ−３−イソプロピル−Ｎ−（１−ジフェニ
ルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−
ヘプチルアミン｝：収率71.2％；mp 209-212℃；¹H NMR
(DMSO-d₆) ppm: 0.84(3H,t),1.21(6H,d),3.02(2H,q),
3.10(1H,m),3.69(1H,m),4.29(1H,s),6.50(1H,t),7.14-
7.42(13H,m),7.66(1H,s),8.03(1H,d)

【０１４９】実施例１６ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ニトロ−Ｎ
−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベン
ズアミド ｛２−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェニルメチ
ルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ−ヘプチ
ルアミン｝：収率52.0％；mp 165-166℃；¹H NMR (CDCl
₃) ppm: 0.86(3H,t),1.27-1.96(12H,m),2.02(4H,m),2.8
9(2H,q),3.24(2H,q),3.92(1H,m),4.30(1H,s),4.76(1H,
t),6.33(1H,d),7.16-7.42(10H,m),8.25(1H,dd),8.30(1
H,d),8.67(1H,d),10.86(1H,s)

【０１５０】実施例１７ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔３−（１
−ジフェニルメチルピロリジン−３−イル）プロピル〕
ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔３−（１−ジフェニルメチルピロ
リジン−３−イル）プロピル〕ベンズアミド及びｎ−ヘ
プチルアミン｝：収率76.1％；mp 109-111℃；¹H NMR
(CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.24-1.62(15H,m),1.92-2.08
(2H,m),2.10-2.24(1H,m),2.31-2.43(1H,m),2.52-2.63(1
H,m),2.71(1H,dd),3.24(1H,dt),3.37(2H,dt),4.16(1H,
s),4.64(1H,t),6.22(1H,t),6.92(1H,dd),7.10-7.50(12
H,m),8.41(1H,d),10.26(1H,s)

【０１５１】実施例１８ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（２，６−
ジイソプロピルフェニル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（２，６−ジイソプロピルフェニ
ル）ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率63.2
％；mp 123-125℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),
1.16-1.30(20H,m),1.45-1.51(2H,m),3.07-3.25(4H,m),
4.59-4.63(1H,t),7.04-7.10(1H,m),7.25-7.71(6H,m),8.
52-8.55(1H,d),10.36(1H,s)

【０１５２】実施例１９ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ヒドロキシ
−Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（３，３−ジフェ
ニルプロピル）ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミ
ン｝：収率81.3％；mp 161.0-161.5℃；¹H NMR(CDCl₃)
ppm: 0.87(3H,t),1.26(8H,t),1.39-1.55(2H,m),2.32(2
H,dt),3.17(2H,dt),3.30(2H,dt),3.96(1H,t),4.69(1H,
t),6.46(1H,t),6.58(1H,d),6.71(1H,dd),7.04(1H,s),7.
13-7.30(10H,m),7.75(1H,d),9.41(1H,s)

【０１５３】実施例２０ ２−〔Ｎ’−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニル）ウレイド〕−Ｎ−（１−ジフェニルメチル
ピペリジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）ベンズアミド及び４−アミノ−２，６，−
ジ−ｔ−ブチルフェノール〔Ｇ．Ｍ．Ｃｏｐｐｉｎｇｅ
ｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１８，６１（１９６
２）〕｝：収率27.0％；mp 218-225℃；¹H NMR (CDCl₃)
ppm: 1.43(18H,m),1.55-1.64(2H,m),1.89-2.13(2H,m),
3.90-3.98(1H,m),4.37(1H,s),5.07(1H,s),5.43(1H,d),
6.33(1H,s),6.95(1H,t),7.16-7.46(14H,m),8.43(1H,d),
10.35(1H,s)

【０１５４】実施例２１ ２−〔Ｎ’−（４−ｎ−ヘプチルフェニル）ウレイド〕
−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
−ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）ベンズアミド及び４−ヘプチルアニリ
ン｝：収率86.0％；mp 173-175℃；¹H NMR(CDCl₃) ppm:
0.87(3H,t),1.28(6H,m),1.58(6H,m),2.01(4H,m),2.25
(2H,t),2.83(2H,m),3.88(1H,bs),4.26(1H,s),6.07(1H,
d),6.54(1H,s),6.90-7.43(18H,m),8.37(1H,d),10.41(1
H,s)

【０１５５】実施例２２ ２−〔Ｎ’−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチ
ル）ウレイド〕−Ｎ−（１−ジフェニルメチル−ピペリ
ジン−４−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）ベンズアミド及びｔ−ブチル Ｎ−（２−
アミノエチル）カルバメート｝：収率89.0％；mp 226-2
28℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 1.41(9H,s),1.63(2H,m),1.
94-2.12(4H,m),2.84(2H,m),3.33(4H,m),3.92(1H,m),4.2
8(1H,s),4.97(2H,m),6.10(1H,d),6.96(1H,t),7.25(12H,
m),8.36(1H,d),10.29(1H,s)

【０１５６】実施例２３ １−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイ
ル〕−４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン ｛１−（２−アミノベンゾイル）−４−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率
64.0％；mp 209-212℃；¹H NMR (CDCl₃)ppm: 0.88(3H,
t),3.19(2H,q),3.87(3H,s),4.96(1H,m),3.69(1H,m),4.2
9(1H,t),6.87-7.39(7H,m),8.04(1H,d),8.09(1H,d)

【０１５７】実施例２４ １−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイ
ル〕−４−ジフェニルメチルピペラジン ｛１−（２−アミノベンゾイル）−４−ジフェニルメチ
ルピペラジン及びｎ−ヘプチルアミン｝：収率86.0％；
mp 125-127℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.89(3H,t),1.29-
1.31(8H,m),1.47-1.49(2H,m),2.32-2.50(4H,m),3.19(2
H,q),3.41-3.80(4H,m),4.23(1H,s),3.90(1H,t),6.93(1
H,t),7.09-7.41(12H,m),8.01(1H,s),8.04(1H,d)

【０１５８】実施例２５ ２−〔Ｎ’−（２−アミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−
（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズ
アミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）ベンズアミド及び１，２−ジアミノエタ
ン｝：収率90.0％；¹H NMR (CDCl₃) ppm:1.58-2.07(6H,
m),2.83(4H,m),3.25(2H,m),3.87(1H,s),4.25(1H,s),5.7
0(1H,s),6.45(1H,d),6.92(1H,t),7.14-7.4(12H,m),8.30
(1H,d),10.11(1H,s)

【０１５９】実施例２６ ２−〔Ｎ’−（２−アミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−
〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ
ル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ
ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及び１，２−ジア
ミノエタン｝：収率97％；mp 101-103℃；¹H NMR (CDCl
₃) ppm: 1.34-1.43(2H,m),1.54-1.68(3H,m),1.83(2H,
t),2.81-2.92(6H,m),3.27-3.31(4H,m),4.24(1H,s),5.31
(1H,bt),6.39(1H,bt),6.82(1H,d),7.10-7.42(12H,m),8.
33(1H,d,J=8.2Hz),10.20(1H,s)

【０１６０】実施例２７ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−フェ
ノキシカルボニルピペリジン−４−イル）ベンズアミド フェニルクロロホルメート（５．０ｍｌ，４０ｍｍｏ
ｌ）を２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４
−イル）ベンズアミド（３．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）のク
ロロホルム（５０ｍｌ）の溶液中に添加した。混合物を
２時間還流した。冷却後エーテルを加え、次に溶液を飽
和ＮａＨＣＯ₃ 溶液及び食塩水溶液で洗った。有機層を
濃縮し、２−フェノキシカルボニルアミノ−Ｎ−（１−
フェノキシカルボニルピペリジン−４−イル）ベンズア
ミドを得た。２−フェノキシカルボニルアミノ−Ｎ−
（１−フェノキシカルボニルピペリジン−４−イル）ベ
ンズアミド（１．６ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びｎ−ヘプ
チルアミン（０．４５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）のトルエン
（２０ｍｌ）の溶液を４時間還流し、次いで濃縮した。
残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油
エーテル中の５０％酢酸エチル）により精製し、２−
（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−フェノキ
シカルボニルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを得
た：収率95.0％；mp 142-144℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm:
0.88(3H,t),1.28-1.33(7H,m),19-1.62(4H,m),2.05-2.17
(2H,m),3.04-3.19(2H,m),3.25(2H,q),4.10-4.15(1H,m),
4.24-4.40(2H,m),4.59(1H,t),6.35(1H,d),6.92(1H,t),
6.97-7.44(8H,m),8.40(1H,d),10.20(1H,s)

【０１６１】実施例２８ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔２−（１
−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベ
ンズアミド オクタン酸（０．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、ジフェニル
ホスホリルアジド（１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）及びＥ
ｔ₃ Ｎ（０．４ｇ，４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１
０ｍｌ）の溶液を１時間還流し、次に濃縮した。残留物
をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解した。その溶液に２
−アミノ−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペリジ
ン−４−イル）エチル〕ベンズアミド（０．７４ｇ，
１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０時間還流
し、次に濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン中の１０％〜３０％酢酸エチ
ル）にかけて精製し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイ
ド）−Ｎ−〔２−１−ジフェニルメチルピペリジン−４
−イル）エチル〕ベンズアミド（０．８８ｇ，８８．９
％）を得た：mp 125-127℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88
(3H,t),1.09-1.43(10H,m),1.44-1.77(7H,m),1.78-1.93
(2H,m),2.88(2H,d),3.24(2H,dt),3.42(2H,dt),4.23(1H,
s),4.58(1H,t),6.16(1H,t),6.93(1H,t),7.13-7.45(12H,
m),8.41(1H,d),10.28(1H,s)

【０１６２】同様にして、次の化合物（実施例２９〜４
２）をそれらの化合物の標題の次に｛ ｝で囲んで記載
してある他の適切な置換２−アミノ−ベンズアミドと他
の適切な置換カルボン酸とから製造した。

【０１６３】実施例２９ ２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔２−（１
−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベ
ンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペ
リジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘキ
サン酸｝：収率40.6％；mp 124-127℃；¹H NMR (CDCl₃)
ppm: 0.90(3H,t),1.25-1.44(6H,m),1.47-1.61(5H,m),
1.61-1.71(2H,m),1.83(2H,t),2.88(2H,d),3.27(2H,dt),
3.45(2H,dt),4.23(1H,s),4.60(1H,t),6.15(1H,t),6.56
(1H,t),7.13-7.44(12H,m),8.41(1H,d),10.28(1H,s)

【０１６４】実施例３０ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−〔２−（１
−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベ
ンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔２−（１−ジフェニルメチルピペ
リジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプ
タン酸｝：収率91.3％；mp 143-144℃；¹H NMR (CDCl₃)
ppm: 0.88(3H,t),1.22-1.46(8H,m),1.46-1.75(7H,m),
1.83(2H,t),2.88(2H,d),3.24(2H,dt),3.42(2H,dt),4.23
(1H,s),4.58(1H,t),6.17(1H,t),6.93(1H,t),7.13-7.44
(12H,m),8.40(1H,d),10.24(1H,s)

【０１６５】実施例３１ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルア
ミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ
−オクタン酸｝：収率70.0％；mp 204-206℃；¹H NMR
(CDCl₃) ppm: 0.86(3H,t),2.86(6H,m),3.76(1H,m),4.30
(1H,S),6.81-7.84(3H,m),7.15-7.44(10H,m),8.35(1H,
d),9.08(1H,s)

【０１６６】実施例３２ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−３−ジメチルア
ミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）ベンズアミド ｛２−アミノ−３−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ
−オクタン酸｝：収率38.0％；mp 203℃；¹H NMR (CDCl
₃) ppm: 0.85(3H,t),1.12-1.34(8H,m),1.35-1.61(4H,
m),1.92(2H,d),2.03(2H,t),2.55(6H,s),2.80(2H,d),3.1
6(2H,dt),3.86-4.05(1H,m),4.24(1H,s),5.56(1H,d),6.6
6(1H,d),6.93(1H,s),7.09-7.41(13H,m)

【０１６７】実施例３３ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−メチル−Ｎ
−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メ
チル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ
チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及び
ｎ−オクタン酸｝：収率68.0％；mp 140℃；¹H NMR (CD
Cl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.24-1.78(19H,m),2.93(3H,s),
2.85-3.20(5H,m),3.42(1H,d),4.21(1H,s),5.07(1H,t),
6.98-7.36(14H,m),7.98(1H,s)

【０１６８】実施例３４ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（ピリジン
−３−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミ
ド及びｎ−オクタン酸｝：収率85.2％；mp 144.5℃；¹H
NMR (CDCl₃) ppm: 0.85(3H,t),1.10-1.34(8H,m),1.35-
1.49(2H,m),3.03(2H,q),7.05(1H,t),7.21(1H,bt),7.38-
7.48(2H,m),7.72(1H,d),8.09-8.14(1H,m),8.22(1H,d),
8.32-8.35(1H,m),8.90(1H,t),9.24(1H,s),10.57(1H,s)

【０１６９】実施例３５ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（ピリジン
−２−イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミ
ド及びｎ−オクタン酸｝：収率84.0％；mp 118.5℃；¹H
NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.18-1.40(8H,m),1.44-
1.62(2H,m),3.27(2H,q),4.66(1H,t),6.99-7.11(2H,m),
7.49(1H,t),7.63(1H,d),7.76(1H,t),8.24(1H,d),8.29-
8.33(1H,m),8.49(1H,d),8.68(1H,s),10.11(1H,s)

【０１７０】実施例３６ ２−〔Ｎ’−（１，１−ジメチルトリデシル）ウレイ
ド〕−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）ベンズアミド及び２，２−ジメチルテトラ
デカン酸｝：収率38.0％；mp 146-148℃；¹H NMR (CDCl
₃) ppm: 0.88(3H,t),1.24-1.32(22H,m),1.55(6H,s),1.6
2-1.66(2H,m),1.96-2.12(4H,m),2.83-2.87(2H,m),3.87-
3.94(1H,m),4.28(1H,s),4.44(1H,t),6.08(1H,d),6.89-
6.95(1H,t),7.16-7.42(12H,m),8.37(1H,d),10.04(1H,s)

【０１７１】実施例３７ ２−〔Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレ
イド〕−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−
イル）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）ベンズアミド及び２，６−ジイソプロピル
安息香酸｝：収率63.0％；mp 118℃；¹H NMR(CDCl₃) pp
m: 1.17(12H,d),1.43-1.49(2H,m),1.816(2H,m),1.96-2.
04(2H,m),2.77-2.81(2H,m),3.23-3.33(2H,m),3.75(1H,
m),4.25(1H,s),5.82-5.91(2H,m),6.95(1H,t),7.16-7.41
(15H,m),8.43(1H,d),9.53-9.54(1H,m)

【０１７２】実施例３８ １−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイ
ル〕−４−ジフェニルメチルホモピペラジン ｛１−（２−アミノベンゾイル）−４−ジフェニルメチ
ルホモピペラジン及びｎ−オクタン酸｝：収率82.0％；
mp 125℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.29(8H,b
s),1.42-1.56(2H,s),1.65-1.78(1H,m),1.83-1.95(4H,
m),2.51-2.82(4H,m),3.13-3.28(1H,m),3.35-3.61(2H,
m),3.67-3.88(2H,m),4.56(1H,d),4.85-5.00(1H,m),6.98
(1H,dt),7.09-7.49(12H,m),7.82-8.16(2H,m)

【０１７３】実施例３９ １−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイ
ル〕−４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−ピペラジン ｛１−〔２−アミノベンゾイル）−４−（１０，１１−
ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−
５−イル）ピペラジン及びｎ−オクタン酸｝：収率39.0
％；mp 144℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.89(3H,t),1.18-
1.43(8H,m),1.44-1.63(2H,m),2.18-2.48(4H,m),2.77-2.
88(2H,m),3.22(2H,q),3.26-3.93(4H,m),3.94-4.02(3H,
m),4.67(1H,t),6.92(1H,t),7.04-7.35(10H,m),8.07(2H,
t)

【０１７４】実施例４０ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔３−（１
−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）プロピル〕
ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−〔３−（１−ジフェニルメチルピペ
リジン−４−イル）プロピル〕ベンズアミド及びｎ−オ
クタン酸｝：収率45.3％；mp 123-124.5℃(AcOEt/hexan
e)；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.14-1.40(13H,
m),1.45-1.66(6H,m),1.81(2H,t),2.87(2H,d),3.24(1H,d
t),3.38(2H,dt),4.22(1H,s),4.60(1H,t),6.24(1H,t),6.
93(1H,t),7.13-7.32(7H,m),7.34-7.44(5H,m),8.40(1H,
d),10.28(1H,s)

【０１７５】実施例４１ Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−
〔Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イ
ル）ベンズアミド及びｎ−オクタン酸｝：収率48.4％；
mp 134℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.20-1.40
(8H,m),1.45-1.69(4H,d),2.18(2H,t),2.86(2H,d),3.24
(2H,q),3.25(2H,s),3.83-4.03(1H,m),4.62(1H,t),6.13
(1H,d),6.94(1H,dt),7.24-7.43(7H,m),8.40(1H,dd),10.
26(1H,s)

【０１７６】実施例４２ Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−
〔Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）ベンズアミド ｛２−アミノ−Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イ
ル）ベンズアミド及びｎ−ノナン酸｝：収率81.9％；mp
129℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.17-1.41(1
0H,m),2.00(2H,d),2.18(2H,t),2.86(2H,d),3.25(2H,q),
3.52(2H,s),3.83-4.02(1H,m),4.56(1H,t),6.06(1H,d),
6.95(1H,dt),7.24-7.45(7H,m),8.42(1H,dd),10.29(1H,
s)

【０１７７】実施例４３ Ｎ−〔１−〔２，６−ジイソプロピル−４−（４−フル
オロフェニル）−５−（メトキシメチル）ピリジン−３
−イル〕メチルピペリジン−４−イル〕−２−（Ｎ’−
ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド 工程１）：１０％Ｐｄ／ｃを実施例４１で得られたＮ−
（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（Ｎ’−
ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド（１．４ｇ，３．
１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）の溶液中に窒素
下に添加した。混合物を５０ｐｓｉの水素圧の下で５時
間振り混ぜ、次に窒素下で濾過した。濾液を濃縮した。
残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ
（ジクロロメタン中の５０％メタノール及び０．８％Ｎ
Ｈ₄ ＯＨ）で精製し、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−
２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミドを得
た：４８．４％；ｍｐ１５９℃。

【０１７８】工程２）：Ｎ−（ピペリジン−４−イル）
−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミド
（０．９６ｇ，２．７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ₃ ＣＮ
（０．１７ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を２，６−ジイソプロ
ピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−ホルミル−
５−メトキシメチルピリジン（０．９ｇ，２．７ｍｍｏ
ｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）の溶液に添加した。混合物
を室温で７２時間撹拌し、次に０℃で水を加え、ジクロ
ロメタンで抽出し、乾燥処理（ＭｇＳＯ₄ ）し、濃縮し
た。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）にかけて精製
し、Ｎ−〔１−〔２，６−ジイソプロピル−４−（４−
フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−３−イ
ル〕メチルピペリジン−４−イル〕−２−（Ｎ’−ｎ−
ヘプチルウレイド）ベンズアミド（０．６５ｇ，３５．
７％）を得た：mp 123℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3
H,t),1.17-1.46(22H,m),1.49-1.66(2H,m),1.80-2.00(4
H,m),2.57(2H,d),3.09-3.53(9H,m),3.68-3.89(1H,m),3.
49(2H,s),4.53(1H,t),5.98(1H,d),6.93(1H,t),7.05-7.2
4(4H,m),7.33-7.48(2H,m),8.41(1H,d),10.30(1H,s)

【０１７９】次の化合物( 実施例４４）は、同様にし
て、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−
（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミドに代えて
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−
（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）ベンズアミドを用いて
製造された。

【０１８０】実施例４４ Ｎ−〔１−〔２，６−ジイソプロピル−４−（４−フル
オロフェニル）−５−（メトキシメチル）ピリジン−３
−イル〕メチルピペリジン−４−イル〕−２−（Ｎ’−
ｎ−オクチルウレイド）ベンズアミド 収率34.1％；mp 132℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3H,
t),1.17-1.46(24H,m),1.49-1.66(2H,m),1.80-2.00(4H,
m),2.57(2H,d),3.09-3.55(9H,m),3.68-3.89(1H,m),3.49
(2H,s),4.53(1H,t),5.98(1H,d),6.93(1H,t),7.05-7.24
(4H,m),7.33-7.48(2H,m),8.41(1H,d),10.30(1H,s)

【０１８１】実施例４５ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフ
ェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド ２−ｎ−ヘプチルアミノ−４Ｈ−３，１−ベンズオキサ
ジン−４−オン（３．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び４−ア
ミノ−１−ジフェニルメチルピペリジン（３．０ｇ，１
０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）中の混合物を３時
間還流し、次に濃縮した。残留物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）
にかけて精製し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）
−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
ベンズアミド（２．３ｇ，４０％）を得た：mp 182℃；
¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.87(3H,t),1.27-1.30(8H,m),1.4
7-1.67(4H,m),1.95-2.12(4H,m),2.84(2H,d),3.24(2H,
q),3.90-3.94(1H,m),4.26(1H,s),4.56(1H,t),6.09(1H,
d),6.92-6.98(1H,m),7.16-7.44(12H,m),8.41(1H,d),10.
26(1H,s)

【０１８２】次の化合物( 実施例４６〜５３）は、同様
にして、２−ｎ−ヘプチルアミノ−４Ｈ−３，１−ベン
ズオキサジン−４−オンとそれらの化合物の標題の次に
｛｝で囲んで記載してある他の適切な置換アミンとから
製造された。

【０１８３】実施例４６ Ｎ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンズアミ
ド ｛４−アミノ−２，６−ｔ−ブチルフェノール｝：収率
22.0％；mp 211-214℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.86(3H,
d),1.27-1.51(28H,m),3.16-3.23(2H,q),5.34(1H,s),5.6
0(1H,s),6.97(1H,d),7.00-7.45(4H,m),7.64(1H,d),8.34
(1H,d),9.17(1H,s),9.84(1H,s)

【０１８４】実施例４７ Ｎ−（４−ｎ−ヘプチルフェニル）−２−（Ｎ’−ｎ−
ヘプチルウレイド）ベンズアミド ｛４−ｎ−ヘプチルアニリン｝：収率40.0％；mp 155-1
57℃；¹H NMR(CDCl₃) ppm: 0.85-0.94(6H,d),1.28-1.32
(20H,m),2.61(2H,t),3.25(2H,q),4.61(1H,s),6.94-7.03
(1H,m),7.19-7.65(6H,m),8.00(1H,s),8.40(1H,d),10.01
(1H,s)

【０１８５】実施例４８ Ｎ−（２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
ｅ〕オキセピン−１１−イル）メチル−２−（Ｎ’−ｎ
−ヘプチルウレイド）ベンズアミド ｛１１−アミノメチル−２−ブロモ−６，１１−ジヒド
ロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン｝：収率60.0％；mp 7
1-76℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.32-1.62(8
H,m),3.23-3.30(2H,m),4.77及び5.69(2H,q),6.39(1H,
s),6.90-7.43(10H,m),8.40(1H,d),10.21(1H,d)

【０１８６】実施例４９ Ｎ−〔１−〔２−（４，５−ジフェニルイミダゾール−
２−イル）チオエチル〕ピペリジン−４−イル〕−２−
（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−ベンズアミド ｛２−〔２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチ
ル〕チオ−４，５−ジフェニルイミダゾール｝：収率4
5.6％；mp 160-161℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm:0.88(3H,
t),1.08(3H,ddd),1.28-1.31(8H,m),1.51-1.56(2H,m),1.
80(2H,d),2.16(2H,t),2.93(2H,t),3.08-3.04(4H,m),3.2
4(2H,dt),3.80(1H,m),4.63(1H,t),5.27(1H,d),7.02-7.5
4(13H,m),8.43(1H,d),10.10(1H,s)

【０１８７】実施例５０ Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２（Ｎ’−ｎ−
ヘプチルウレイド）ベンズアミド ｛３，３−ジフェニルプロピルアミン｝：収率60.0％；
mp 118℃；¹H NMR(CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.06-1.72
(10H,b),2.38(2H,q),3.00-3.60(4H,m),4.00(1H,t),4.60
(1H,t),6.13(1H,b),6.64-7.52(13H,m),8.73(1H,d),10.2
8(1H,s)

【０１８８】実施例５１ Ｎ−〔１−（２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−イル）ピペリジン−４−
イル〕−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−ベンズ
アミド ｛１１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−ブ
ロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン｝：収率54.1％；mp 198-199℃；¹H NMR(CDCl₃) ppm:
0.82-0.93(3H,m),1.27-1.64(12H,m),1.93-1.95(2H,m),
2.12(2H,q),2.70(1H,d),2.87(1H,d),3.24(2H,q),3.90-
4.00(2H,m),4.57(2H,t),6.03(1H,d),6.77-6.96(4H,m),
7.09-7.45(9H,m),8.40(1H,d),10.26(1H,s)

【０１８９】実施例５２ Ｎ−〔２−（４，５−ジフェニルイミダゾール−２−イ
ル）チオエチル〕−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイ
ド）ベンズアミド ｛２−（２−アミノエチルチオ）−４，５−ジフェニル
イミダゾール｝：収率35.9％；mp 285-288℃；¹H NMR
(CDCl₃) ppm: 0.97(3H,t),1.17-1.86(10H,m),3.24-3.31
(2H,m),3.43(2H,t),3.86-3.92(2H,m),4.62-4.66(1H,m),
6.36(1H,t),7.18-7.70(13H,m),8.36(1H,d),8.71-8.74(1
H,m),10.53(1H,s)

【０１９０】実施例５３ Ｎ−〔２−（４，５−ジフェニルイミダゾール−１−イ
ル）エチル〕−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベ
ンズアミド ｛１−（２−アミノベンゾイル）−４−ジフェニルメチ
ルピペラジン｝：収率86.0％；mp 169.7℃；¹H NMR (CD
Cl₃) ppm: 0.89(3H,t),1.18-1.59(10H,m),3.20-3.7(2H,
dt),3.45-3.51(2H,dt),4.06(2H,t),5.09-5.15(1H,m),6.
45(1H,t),6.88-6.93(1H,m),7.15-7.46(12H,m),7.59(1H,
s),8.45(1H,d),9.69-9.70(1H,m)

【０１９１】実施例５４ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフ
ェニルメチルピペリジン−３−イル）ベンズアミド 工程１）：実施例３４で得られた２−（Ｎ’−ｎ−ヘプ
チルウレイド）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズア
ミドとＰｔＯ₂ の酢酸（７０ｍｌ）中の混合物を水素雰
囲気（５０ｐｓｉ）下に１７時間撹拌し、次に濾過し
た。濾液を３０％ＮａＯＨ溶液で中和し、酢酸エチルで
抽出し、飽和ＮａＨＣＯ₃ 溶液で洗った。有機層を乾燥
処理（ＭｇＳＯ₄ ）し、濃縮した。残留物をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２０
％メタノール及び０．８％ＮＨ₄ＯＨ）にかけて精製
し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（ピペ
リジン−３−イル）ベンズアミド（８３．８％：ｍｐ１
６５℃）を得た。

【０１９２】工程２）：ブロモジフェニルメタン（１．
４ｇ，５，６ｍｍｏｌ）を２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウ
レイド）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ベンズアミド
（１．０ｇ，２．８ｍｍｏｌ）及びＫ₂ ＣＯ₃ （０．４
ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）の溶液中に
０℃で添加した。混合物を１８時間還流し、１％ＮａＨ
ＣＯ₃ 溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、１％Ｎ
ａＨＣＯ₃ 溶液で洗った。有機層を乾燥処理（ＭｇＳＯ
₄ ）し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン中の２５％〜５０％酢酸エチ
ル）にかけて精製し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイ
ド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−３−イ
ル）ベンズアミド（０．３ｇ，２０．５％）を得た：mp
112℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.23-1.35(8
H,m),1.47-1.85(6H,m),2.05-2.20(1H,m),2.35-2.49(1H,
m),2.57-2.80(2H,m),3.24(2H,q),4.12-4.23(1H,m),4.35
(1H,s),4.57-4.65(1H,m),6.90-7.55(14H,m),8.48(1H,
d),10.37(1H,s)

【０１９３】実施例５５ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アミノ−Ｎ
−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベン
ズアミド その２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（ピリ
ジン−３−イル）ベンズアミドに代えて２−（Ｎ’−ｎ
−ヘプチルウレイド）−５−ニトロ−Ｎ−（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを用い
て実施例５４の工程１）と同様にして、２−（Ｎ’−ｎ
−ヘプチルウレイド）−５−アミノ−Ｎ−（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを製造
した：収率84.0％；mp 190-192℃；¹H NMR (CDCl₃) pp
m: 0.84(3H,t),1.26(8H,m),1.53(8H,m),1.92-2.11(4H,
m),2.82(2H,m),3.19(2H,td),3.55(2H,m),3.91(1H,s),4.
27(1H,s),4.46(1H,m),6.08(1H,d),6.71(1H,d),6.78(1H,
dd),7.15-7.41(10H,m),8.00(1H,d),9.27(1H,s)

【０１９４】実施例５６ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−メチルスル
ホニルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）ベンズアミド メタンスルホニルクロライド（０．０５ｍｌ，０．６５
ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０９ｍｌ，０．６
ｍｍｏｌ）及び２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−
５−アミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−
４−イル）ベンズアミド（０．３２ｇ，０．５９ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）の溶液中に０℃で滴
下して添加した。混合物を２４時間撹拌し、次に濃縮し
た。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（シクロヘキサン中の５０％酢酸エチル）にかけて精製
し、２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−メチル
スルホニルアミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリ
ジン−４−イル）ベンズアミド（０．２９ｇ，７９．０
％）を得た：mp 180-182℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm:0.85
(3H,t),1.28(4H,m),1.57(6H,m),2.00(4H,m),2.85(2H,
m),2.95(3H,s),3.12(2H,td),3.90(1H,m),4.29(1H,s),4.
63(1H,m),6.22(1H,d),6.46(1H,d),7.15-7.41(12H,m),8.
36(1H,d),10.17(1H,s)

【０１９５】実施例５７ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アセチルア
ミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）ベンズアミド トリエチルアミン（０．０９８ｍｌ，０．６５ｍｍｏ
ｌ）及び無水酢酸（０．０６７ｍｌ，０．０７ｍｍｏ
ｌ）を２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アミ
ノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）ベンズアミド（０．３２ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（３ｍｌ）の溶液に室温で添加した。混
合物を２４時間撹拌し、次に濃縮した。残留物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の
５０％酢酸エチル）にかけて精製し、２−（Ｎ’−ｎ−
ヘプチルウレイド）−５−アセチルアミノ−Ｎ−（１−
ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
（０．３３ｇ，９６．０％）を得た：mp 113-115℃；¹H
NMR (CDCl₃) ppm: 0.86(3H,t),1.27(8H,m),1.49-1.69
(4H,m),1.92-2.08(4H,m),2.17(3H,s),2.85(2H,m),3.22
(2H,q),3.90(1H,m),4.28(1H,s),4.57(1H,t),6.40(1H,
d),7.03(1H,dd),7.15-7.40(11H,m),8.06(1H,d),8.30(1
H,d),10.10(1H,s)

【０１９６】実施例５８ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（Ｎ’−ｎ
−ブチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペ
リジン−４−イル）ベンズアミド 実施例２８と同様にして、ｎ−ペンタン酸及び２−
（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アミノ−Ｎ−
（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズ
アミドから２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−
（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェニル
メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを製造し
た：収率79.0％；mp 209-211℃；¹H NMR (DMSO-d₆) pp
m: 0.83(3H,t),0.89(3H,t),3.77(1H,m),4.29(1H,s),6.0
8(1H,t),7.00(1H,bs),7.15-7.40(1H,m),7.91(1H,d),8.3
0(1H,s),8.41(1H,d),9.06(1H,d)

【０１９７】実施例５９ ２−〔Ｎ’−（２−ジ−ｎ−ブチルアミノエチル）ウレ
イド〕−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−
イル）ベンズアミド 実施例２５で得られた１，２−〔Ｎ’−（２−アミノエ
チル）ウレイド〕−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリ
ジン−４−イル）ベンズアミド（０．３３ｇ，０．７ｍ
ｍｏｌ）及びｎ−ブチロアルデヒド（０．１３ｍｌ，
１．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）の溶液に撹
拌下にＮａＢＨ₃ ＣＮ（０．３２ｇ，５．１ｍｍｏｌ）
を少しづつ加え、酢酸でｐＨを６にした。次に反応混合
物を室温で２時間撹拌した。過剰の還元剤を分解するた
めに数滴の濃ＨＣｌを添加した。混合物を濃縮し、残留
物をジクロロメタンに溶解し、次に１０％ＮａＯＨ液で
ｐＨ１０の塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。有
機層を乾燥処理（ＭｇＳ０₄）して濃縮した。残留物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）
にかけて精製し、２−〔Ｎ’−（２−ジ−ｎ−ブチルア
ミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−（１−ジフェニルメチル
ピペリジン−４−イル）ベンズアミド（０．１５ｇ，３
５．０％）を得た：mp 159-161℃；¹H NMR (CDCl₃) pp
m: 0.89(6H,t),2.10(4H,m),2.48(4H,t),2.64(2H,m),3.8
4(2H,m),3.31(2H,q),3.95(1H,m),4.28(1H,s),5.30(1H,b
s),6.06(1H,d),6.96(1H,t),7.15-7.44(12H,m),8.34(1H,
d),10.20(1H,s)

【０１９８】実施例６０ ２−〔Ｎ’−（２−ｎ−ブチルアミノエチル）ウレイ
ド〕−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−
イル）メチル〕ベンズアミド 実施例２６で記載のようにして得られた２−〔Ｎ’−
（２−アミノエチル）ウレイド〕−Ｎ−〔（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミ
ド（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びｎ−ブチロアル
デヒド（８８μｌ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（５
９μｌ）を加え、数分後水素化ホウ素ナトリウム トリ
アセテート（３０５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を室温で添
加した。１２時間後過剰の水素化ホウ素ナトリウム ト
リアセテートを１０％ＮａＨＣＯ₃溶液（１０ｍｌ）で
もって分解し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層
を乾燥処理（ＭｇＳＯ₄ ）し、濃縮した。残留物をシリ
カゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｃｏ
Ｅｔ ９０／ＭｅＯＨ １０／ＮＨ₄ ＯＨ １）にかけ
て精製し、２−〔Ｎ’−（２−ｎ−ブチルアミノエチ
ル）ウレイド〕−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ
ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１１０ｍｇ，
２０％）を得た：mp 148-150℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm:
0.91(3H,t),1.28-1.61(9H,m),1.7(2H,t),2.35(1H,bs),
2.61(2H,t),2.78(2H,t),2.88-2.92(2H,m),3.27-3.38(4
H,m),4.24(1H,s),5.37(1H,bt),6.39(1H,bt),6.92(1H,
t),7.13-7.40(12H,m),8.35(1H,d),10.19(1H,s)

【０１９９】次の化合物( 実施例６１）は、同様にし
て、ｎ−ブチルアルデヒドに代えてアセトンを用いて製
造された。

【０２００】実施例６１ ２−〔Ｎ’−（２−イソプロピルアミノエチル）ウレイ
ド〕−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−
イル）メチル〕ベンズアミド 収率59.0％；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 1.06(6H,d),1.35-1.
88(8H,m),2.75-2.93(2H,1H,2H,m,h,t),2.93-3.37(4H,
m),4.24(1H,s),5.20(1H,bt),6.31(1H,bt),6.94(1H,t),
7.14-7.43(12H,m),8.37(1H,d),10.23(1H,s)

【０２０１】実施例６２ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ジエチルアミ
ノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）メチル〕ベンズアミド 工程１）：５−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジ
フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズ
アミド（合成例２４に従い製造）（２．１ｇ，４．６８
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）の溶液に、ジエチルア
ミン（１．４６ｍｌ，１４．０６ｍｍｏｌ）を添加し
た。その溶液を一晩還流し、減圧下エバポレーション処
理し、４−ジエチルアミノ−２−ニトロ−Ｎ−〔（１−
ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベン
ズアミド（２．２８ｇ，９７．５％）を得た：ｍｐ１６
７−１６８℃

【０２０２】工程２）：５−ジエチルアミノ−２−ニト
ロ−Ｎ−〔（ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
メチル〕ベンズアミド（１．０ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）
の溶液にＰｔＯ₂ （３０ｍｇ）を添加した。その溶液を
Ｈ₂ 雰囲気（３ｋｇ／ｃｍ² ）下に３時間撹拌した。触
媒を濾過して除き、濾液をエバポレーション処理し、２
−アミノ−５−ジエチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニ
ルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
（９３０ｍｇ，１００％）を得た：ｍｐ１６１−１６３
℃

【０２０３】工程３）：２−アミノ−５−ジエチルアミ
ノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）メチル〕ベンズアミド（５９３ｍｇ，１．２５９ｍ
ｍｏｌ）のＣＨＣｌ₃ （２０ｍｌ）の溶液中に、ｎ−ブ
チルイソシアネート（３７４ｍｇ，３．７７９ｍｍｏ
ｌ）を添加した。その溶液を一晩還流し、エバポレーシ
ョン処理した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、５−ジエチルアミノ−２−（Ｎ’−
ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチル
ピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（３６６
ｍｇ，５１％）を得た：mp 158-160℃；¹H NMR (CDCl₃)
ppm: 0.90(3H,t),1.12(6H,t),1.35-1.64(9H,m),1.84(2
H,t),2.90(2H,d),3.19-3.31(8H,m),4.24(1H,s),4.47(1
H,bt),6.38(1H,bt),6.75-6.82(2H,m),7.16-7.40(10H,
m),7.87(1H,d),8.66(1H,s)

【０２０４】工程１）においてジエチルアミンに代えて
他のアミン類（ジメチルアミン、ジ−ｎ−プロピルアミ
ン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、
モルホリン、イミダゾール、ピラゾール），金属アルコ
キシド類（ナトリウム メトキシド、ナトリウム エト
キシド、ナトリウム シクロプロピルメトキシド）、金
属チオアルコキシド類（ナトリウム チオメトキシド、
ナトリウム チオエトキシド）を用い、工程２）におい
て触媒としてＰｔＯ₂ 又はラネーＮｉ又はＦｅ粉末／Ｈ
Ｃｌを用い、工程３）においてｎ−ブチルイソシアネー
ト又はｎ−プロピルイソシアネートを用いて、実施例６
２の方法と同様にして、実施例６３〜７８に記載の化合
物を製造した。

【０２０５】実施例６３ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ジメチルアミ
ノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）メチル〕ベンズアミド ｛ジメチルアミン，ｎ−ブチルイソシアネート｝：mp 2
01-203℃；¹H NMR(CDCl₃) ppm: 0.90(3H,t),1.29-1.84
(12H,m),2.89(6H,s),3.18(2H,q),3.28(2H,t),4.24(1H,
s),4.62(1H,bt),6.46(1H,bt),6.73-6.82(2H,m),7.14-7.
41(11H,m),7.86(1H,d),8.82(1H,s)

【０２０６】実施例６４ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（イミダゾー
ル−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ
ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛イミダゾール，ｎ−ブチルイソシアネート｝：mp 197
-199℃；¹H NMR(CDCl₃) ppm: 0.92(3H,t),1.33-1.87(11
H,m),2.84(2H,m),3.17-3.28(4H,m),4.23(1H,s),6.18(1
H,bs),7.12-7.40(13H,m),7.73(1H,d),7.93(1H,s),8.32
(1H,bt),8.50(1H,d),10.33(1H,s)

【０２０７】実施例６５ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（ピロリジン
−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ
ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛ピロリジン，ｎ−ブチルイソシアネート｝：mp 200-2
02℃；¹H NMR(CDCl₃) ppm: 0.90(3H,t),1.21-1.88(9H,
m),1.99(4H,m),2.90(2H,m),3.15-3.32(8H,m),4.24(1H,
s),4.88(1H,bt),6.47(1H,bt),6.55(1H,d),6.64(1H,dd),
7.13-7.40(10H,m),7.85(1H,d),8.63(1H,bs)

【０２０８】実施例６６ ５−ジメチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイ
ド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−
イル）メチル〕ベンズアミド ｛ジメチルアミン，ｎ−プロピルイソシアネート｝：mp
199-201℃；¹H NMR(CDCl₃) ppm: 0.91(3H,t),1.25-1.9
0(9H,m),2.9(8H,s+m),3.17(2H,q),3.31(2H,t),4.25(1H,
s),4.51(1H,bt),6.35(1H,bt),6.74(1H,d),6.85(1H,dd),
7.14-7.41(10H,m),7.97(1H,d),8.93(1H,bs)

【０２０９】実施例６７ ２−（Ｎ’−ブチルウレイド）−５−メトキシ−Ｎ−
〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ
ル〕ベンズアミド ｛ナトリウムメトキサイド，ｎ−ブチルイソシアネー
ト｝：mp 206-208℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.92(3H,
t),1.34-1.89(11H,m),2.91(2H,m),3.23(2H,q),3.33(2H,
t),3.78(3H,s),4.24(1H,s),4.49(1H,bt),6.22(1H,bt),
6.89(1H,d),6.99(1H,dd),7.14-7.40(10H,m),8.22(1H,
d),9.61(1H,s)

【０２１０】実施例６８ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−エトキシ−Ｎ
−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メ
チル〕ベンズアミド ｛ナトリウムエトキサイド，ｎ−ブチルイソシアネー
ト｝：mp 191-193℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.85(3H,
t),1.19-1.81(14H,m),2.83(2H,d),3.12-3.25(4H,m),3.9
2(2H,q),4.17(1H,s),4.45(1H,t),6.21(1H,t),6.82(1H,
d),6.90(1H,dd),7.07-7.34(10H,m),8.12(1H,d),9.54(1
H,s)

【０２１１】実施例６９ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−シクロプロピ
ルメトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン
−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛ナトリウムシクロプロピルメトキサイド，ｎ−ブチル
イソシアネート｝：mp 190-192℃；¹H NMR (CDCl₃) pp
m: 0.33(2H,m),0.62(2H,m),0.91(3H,t),1.23-1.69(9H,
m),1.83(3H,m),2.90(2H,m),3.17-3.30(4H,m),3.75(2H,
m),4.24(1H,s),4.60(1H,bt),6.35(1H,bt),6.96(2H,m),
7.13-7.41(10H,m),8.16(1H,d),9.55(1H,s)

【０２１２】実施例７０ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（モルホリン
−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ
ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛モルホリン，ｎ−ブチルイソシアネート｝：mp 208-2
10℃；¹H NMR(CDCl₃) ppm: 0.91(3H,t),1.31-1.88(11H,
m),2.90(2H,m),3.06(4H,m),3.19(2H,m),3.30(2H,m),3.8
4(4H,m),4.25(1H,s),4.58(1H,bt),6.36(1H,bt),6.88(1
H,d),7.00(1H,dd),7.14-7.40(10H,m),8.13(1H,d),9.41
(1H,s)

【０２１３】実施例７１ ５−（モルホリン−４−イル）−２−（Ｎ’−ｎ−プロ
ピルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ
ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛モルホリン，ｎ−プロピルイソシアネート｝：mp 215
-217℃；¹H NMR(CDCl₃) ppm: 0.92(3H,t),1.34-1.88(9
H,m),2.90(2H,m),3.06(4H,m),3.18(2H,m),3.30(2H,m),
3.84(4H,m),4.24(1H,s),4.59(1H,bt),6.34(1H,bt),6.88
(1H,d),7.01(1H,dd),7.14-7.40(10H,m),8.13(1H,d),9.4
2(1H,s)

【０２１４】実施例７２ ５−メチルチオ−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）
−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）メチル〕ベンズアミド ｛ナトリウムチオメトキサイド，ｎ−プロピルイソシア
ネート｝：mp 196-198℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.94(3
H,t),1.36-1.70(7H,m),1.89(2H,t),2.45(3H,s),2.72(2
H,d),3.20(2H,q),3.30(2H,t),4.25(1H,s),4.63(1H,bt),
6.31(1H,bt),7.17-7.41(12H,m),8.34(1H,d),10.07(1H,
s)

【０２１５】実施例７３ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルチオ−
Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
メチル〕ベンズアミド ｛ナトリウムチオメトキサイド，ｎ−ブチルイソシアネ
ート｝：mp 206-208℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.92(3H,
t),1.30-1.89(11H,m),2.44(3H,s),2.91(2H,m),3.20-3.3
2(4H,m),4.25(1H,s),4.62(1H,bt),6.32(1H,bt),7.14-7.
40(12H,m),7.91(1H,d),8.33(1H,d),10.05(1H,s)

【０２１６】実施例７４ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−エチルチオ−
Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
メチル〕ベンズアミド ｛ナトリウムチオエトキサイド，ｎ−ブチルイソシアネ
ート｝：mp 159-160℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.92(3H,
t),1.24(3H,t),1.30-1.76(14H,m),1.85(2H,t),2.81-2.9
4(4H,m),3.21-3.33(4H,m),4.25(1H,s),4.61(1H,bt),6.2
8(1H,bt),7.14-7.45(12H,m),8.37(1H,d),10.19(1H,s)

【０２１７】実施例７５ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（ジ−ｎ−プ
ロピル）アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ
ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛ジ−ｎ−プロピルアミン，ｎ−ブチルイソシアネー
ト｝：mp 171.5-172.5℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.90(9
H,t),1.28-1.65(11H,m),1.83(2H,t),2.90(2H,d),3.16-
3.32(8H,m),4.24(1H,s),4.55(1H,bt),6.47(1H,bt),6.70
-6.75(2H,m),7.13-7.40(12H,m),7.76(1H,d),8.48(1H,s)

【０２１８】実施例７６ ５−（ジ−ｎ−ブチル）アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチ
ルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ
ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛ジ−ｎ−ブチルアミン，ｎ−ブチルイソシアネー
ト｝：mp 181.5-182.5℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.86-
0.94(9H,m),1.27-1.87(17H,m),2.89(2H,d),3.13-3.30(8
H,m),4.23(1H,s),4.64(1H,bt),6.54(1H,bt),6.67-6.72
(2H,m),7.13-7.40(12H,m),7.73(1H,d),8.49(1H,s)

【０２１９】実施例７７ （ａ）２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ヒドロ
キシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−
イル）メチル〕ベンズアミド （ｂ）５−ｎ−ブチルカルバミロキシ−２−（Ｎ’−ｎ
−ブチルウレイド）−Ｎ−〔１−ジフェニルメチルピペ
リジン−４−イル）−メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニ
ルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
及びｎ−ブチルイソシアネート｝：mp 197-199℃；¹H N
MR (CDCl₃) ppm: 0.90(3H,t),1.20-1.90(11H,m),2.88(2
H,m),3.18(2H,td),3.25(2H,dd),4.23(1H,s),5.31(1H,b
s),6.88(1H,dd),6.97(1H,d),7.10-7.41(11H,m),7.95(1
H,d),8.66(1H,s),9.40(1H,s); 及びmp 153-155℃；¹H N
MR (CDCl₃) ppm: 0.90(6H,t),1.30-1.85(15H,m),2.86(2
H,m),3.21(6H,m),4.21(1H,s),4.63(1H,bs),5.02(1H,b
s),6.54(1H,bs),7.00-7.40(12H,m),8.34(1H,d),10.01(1
H,s)

【０２２０】実施例７８ ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−４−クロロ−Ｎ−
〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ
ル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ
チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及び
ｎ−ブチルイソシアネート｝：mp 195-197℃；¹H NMR
(CDCl₃) ppm: 0.93(3H,t),1.30-1.90(11H,m),2.91(2H,
m),3.24(2H,td),3.31(2H,dd),4.25(1H,s),4.67(1H,bs),
6.36(1H,bs),6.87(1H,dd),7.14-7.41(11H,m),8.51(1H,
d),10.38(1H,s)

【０２２１】工程３）に代えて実施例１の方法を用い、
実施例６２の方法と同様にして次の実施例７９〜１０５
の化合物を製造した。

【０２２２】実施例７９ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（イミダゾ
ール−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペ
リジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−（イミダゾール−１−イル）−Ｎ−
〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ
ル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 183-1
85℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.24-1.86(17
H,m),2.89(2H,m),3.21(2H,q),3.34(2H,m),4.22(1H,s),
4.97(1H,t),7.00(1H,s),7.07-7.40(13H,m),7.55(1H,d),
8.48(1H,d),8.74(1H,t),10.55(1H,s)

【０２２３】実施例８０ ２−（Ｎ’−ｎ−デシルウレイド）−５−ジメチルアミ
ノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフ
ェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズア
ミド及びｎ−デシルアミン｝：mp 145-147℃；¹H NMR
(CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.26-1.86(27H,m),2.87(6H,
s),3.14(2H,q),3.26(2H,t),4.23(1H,s),4.76(1H,bt),6.
73-6.78(2H,m),7.13-7.40(11H,m),7.77(1H,d),8.72(1H,
s)

【０２２４】実施例８１ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−メトキシ−
Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニル
メチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及
びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 189-191℃；¹H NMR (CDCl
₃) ppm: 0.88(3H,t),1.29-1.88(17H,m),2.90(2H,m),3.2
3(2H,q),3.30(2H,t),3.78(3H,s),4.25(1H,s),4.52(1H,b
t),6.27(1H,bt),6.90(1H,d),6.98(1H,dd),7.14-7.40(10
H,m),9.21(1H,d),9.61(1H,s)

【０２２５】実施例８２ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（モルホリ
ン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ
ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−
〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ
ル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 153-1
55℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.28-1.88(17
H,m),2.91(2H,m),3.06(4H,t),3.20(2H,q),3.30(2H,t),
3.84(4H,t),4.24(1H,s),4.56(1H,bt),6.35(1H,bt),6.89
(1H,d),7.01(1H,dd),7.14-7.40(10H,m),8.15(1H,d),9.4
5(1H,s)

【０２２６】実施例８３ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（ピペリジ
ン−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ
ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−（ピペリジン−１−イル）−Ｎ−
〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ
ル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 166-1
68℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.28-1.89(23
H,m),2.90(2H,m),3.04(2H,q),3.23(2H,q),3.30(2H,t),
4.24(1H,s),4.48(1H,bt),6.25(1H,bt),6.93(1H,d),7.05
(1H,dd),7.14-7.40(10H,m),8.12(1H,d),9.51(1H,s)

【０２２７】実施例８４ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（ピラゾー
ル−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ
ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−（ピラゾール−１−イル）−Ｎ−
〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ
ル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 176-1
78℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.28-1.87(17
H,m),2.96(2H,m),3.24(2H,q),3.34(2H,t),4.26(1H,s),
4.70(1H,bs),6.46(1H,dd),6.66(1H,bs),7.14-7.42(10H,
m),7.56(1H,dd),7.69(1H,d),7.88(2H,m),8.53(1H,d),1
0.28(1H,s)

【０２２８】実施例８５ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（ピロリジ
ン−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ
ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−
〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ
ル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 182-1
84℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.27-1.98(21
H,m),2.90(2H,m),3.13-3.29(8H,m),4.23(1H,s),4.55(1
H,bt),6.55-6.63(3H,m),7.13-7.40(10H,m),7.80(1H,d),
8.57(1H,bs)

【０２２９】実施例８６ ５−エトキシ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−
Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−エトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニル
メチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及
びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 188-189℃；¹H NMR (CDCl
₃) ppm: 0.88(3H,t),1.28-1.88(20H,m),2.90(2H,d),3.2
0(2H,q),3.29(2H,t),3.99(2H,q),4.24(1H,s),4.51(1H,
t),6.29(1H,t),6.89(1H,d),6.97(1H,dd),7.14-7.41(10
H,m),8.19(1H,d),9.62(1H,s)

【０２３０】実施例８７ ５−ジエチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイ
ド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−
イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジエチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフ
ェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズア
ミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 149-151℃；¹H NMR
(CDCl₃) ppm: 0.86(3H,t),1.00-1.80(23H,m),2.83(2H,
m),3.17(8H,m),4.17(1H,s),4.40(1H,bs),6.30(1H,bs),
6.72(2H,m),7.10-7.40(10H,m),7.81(1H,d),8.60(1H,bs)

【０２３１】実施例８８ ２−（Ｎ’−エチルウレイド）−５−ジメチルアミノ−
Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフ
ェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズア
ミド及びエチルアミン｝：mp 186-188℃；¹H NMR (CDCl
₃) ppm: 1.01(3H,t),1.20-1.90(7H,m),2.80(2H,m),2.87
(6H,s),3.03(2H,m),3.17(2H,bs),4.30(1H,s),6.84(3H,
m),7.18-7.44(10H,m),7.90(1H,d),8.53(1H,bs),9.24(1
H,s)

【０２３２】実施例８９ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルア
ミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−３−
イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフ
ェニルメチルピペリジン−３−イル）メチル〕ベンズア
ミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 142-144℃；¹H NMR
(CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.12-2.12(17H,m),2.53-2.6
9(2H,m),2.86(6H,s),3.19(2H,q),3.32(2H,t),4.24(1H,
s),4.60(1H,t),6.62-6.63(2H,m),6.81(1H,dd),7.11-7.3
7(10H,m),7.92(1H,d),8.84(1H,s)

【０２３３】実施例９０ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ヒドロキシ
−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニ
ルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 165-167℃；¹H NMR (CD
Cl₃) ppm: 0.86(3H,t),1.20-1.90(17H,m),2.88(2H,m),
3.15(2H,td),3.23(2H,dd),4.23(1H,s),5.20(1H,bt),6.8
0(1H,bt),6.91(2H,m),7.10-7.40(10H,m),7.95(1H,d),8.
62(1H,s),9.42(1H,s)

【０２３４】実施例９１ ５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（Ｎ’
−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ
チルピペリジン−４−イル）−メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミ
ノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：
mp 192-193℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.89(3H,t),1.29-
1.90(20H,m),1.83(3H,s),2.92(2H,d),3.20(3H,s),3.20-
3.29(2H,m),3.33(2H,t),4.26(1H,s),4.65(1H,t),6.77(1
H,bs),7.14-7.40(11H,m),8.50(1H,d),10.49(1H,bs)

【０２３５】実施例９２ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルア
ミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−クロロフェニル）メチル
ピペリジン−４−イル〕−メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス
（４−クロロフェニル）メチルピペリジン−４−イル〕
メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 2
16℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.20-1.90(17
H,m),2.80-3.05(2H,m),2.90(6H,s),3.19(2H,d),3.30(2
H,t),4.21(1H,s),4.53(1H,bt),6.53(1H,bt),6.65-6.92
(2H,m),7.17-7.47(8H,m),7.76-8.00(1H,m),8.88(1H,s)

【０２３６】実施例９３ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルア
ミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ルピペリジン−４−イル〕−メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス
（４−フルオロフェニル）メチルピペリジン−４−イ
ル〕メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：
mp 220℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.15-1.90
(17H,m),2.78-3.02(2H,m),2.90(6H,s),3.19(2H,q),3.30
(2H,t),4.23(1H,s),4.52(1H,bt),6.48(1H,bt),6.74(1H,
m),6.84(1H,d),6.93-6.99(4H,m),7.29-7.34(4H,m),7.92
(1H,d),8.88(1H,s)

【０２３７】実施例９４ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルア
ミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−メトキシフェニル）メチ
ルピペリジン−４−イル〕−メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−ビス
（４−メトキシフェニル）メチルピペリジン−４−イ
ル〕メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：
mp 163℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.12-1.96
(17H,m),2.77-3.01(2H,m),2.90(6H,s),3.19(2H,q),3.29
(2H,t),3.76(6H,s),4.17(1H,s),4.48(1H,s),6.40(1H,
s),6.62-6.95(6H,m),7.17-7.40(4H,m),7.96(1H,d),8.95
(1H,s)

【０２３８】実施例９５ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルア
ミノ−Ｎ−〔１−（４−ビフェニルメチルピペリジン−
４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔１−（４−
ビフェニルメチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベン
ズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 186℃；¹H NMR
(DMSO-d₆) ppm: 0.86(3H,t),1.27(8H,m),1.40(2H,t),
1.58-1.63(1H,m),1.68(2H,d),2.02(2H,t),2.85(6H,s),
3.02(2H,q),3.17(2H,t),3.50(2H,s),6.34(1H,bt),6.77
(1H,dd),6.86(1H,d),7.28-7.45(5H,m),7.54-7.62(4H,
m),7.79(1H,d),8.04(1H,bt),8.86(1H,s)

【０２３９】実施例９６ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルア
ミノ−Ｎ−〔１−（２−ビフェニルメチルピペリジン−
４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔１−（２−
ビフェニルメチルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベン
ズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 160℃；¹H NMR
(DMSO-d₆) ppm: 0.84(3H,t),1.10-1.63(15H,m),1.78(2
H,t),2.71(2H,d),2.84(6H,s),2.98(2H,q),3.11(2H,t),
3.32(2H,s),6.80(1H,d),6.84(1H,d),6.91(1H,bt),7.21
(1H,dd),7.28-7.44(7H,m),7.50(1H,dd),7.87(1H,d),8.5
2(1H,bt),9.22(1H,s)

【０２４０】実施例９７ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルア
ミノ−Ｎ−〔〔１−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピ
ペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔〔１−（ジ
ベンゾスベラン−５−イル〕ピペリジン−４−イル〕メ
チル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 207
℃；¹H NMR (DMSO-d₆) ppm: 0.86(3H,t),0.98-1.96(17
H,m),2.60(2H,d),2.74(2H,q),2.83(6H,s),2.96(2H,q),
3.10(2H,bt),3.92(4H,q),3.98(1H,s),6.81(2H,d),6.89
(1H,bt),6.98-7.29(8H,m),7.84(1H,d),8.51(1H,bt),9.1
3(1H,s)

【０２４１】実施例９８ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルア
ミノ−Ｎ−〔（８−ジフェニルメチル−８−アザビシク
ロ〔３，２，１〕オクタン−３−イル）メチル〕ベンズ
アミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（８−ジフ
ェニルメチル−８−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタ
ン−３−イル）メチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチル
アミン｝：mp 195℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3H,
t),1.27(8H,m),1.49-1.61(8H,m),1.90-2.00(1H,m),1.99
-2.02(2H,m),2.91(6H,s),3.17-3.22(4H,m),3.29-3.33(2
H,m),4.44(1H,s),4.51(1H,bt),6.41(1H,bt),6.73(1H,
d),6.85(1H,dd),7.13-7.28(6H,m),7.47(4H,d),7.96(1H,
d),8.94(1H,s)

【０２４２】実施例９９ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルア
ミノ−Ｎ−〔１−メチル−１−（１−ジフェニルメチル
ピペリジン−４−イル）エチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔１−メチル
−１−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
エチル〕ベンズアミド及びｎ−ヘプチルアミン｝：mp 1
90℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.27(8H,m),1.
49-1.61(8H,m),1.90-2.00(1H,m),1.99-2.02(2H,m),2.91
(6H,s),3.17-3.22(4H,m),3.29-3.33(2H,m),4.44(1H,s),
4.51(1H,bt),6.41(1H,bt),6.73(1H,d),6.85(1H,dd),7.1
3-7.28(6H,m),7.47(4H,d),7.96(1H,d),8.94(1H,s)

【０２４３】実施例１００ ５−ジメチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイ
ド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−
イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（ジフェニ
ルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
及びｎ−ペンチルアミン｝：mp 218℃；¹H NMR (CDCl₃)
ppm: 0.88(3H,t),1.08-1.96(13H,m),2.75-3.00(2H,m),
2.90(6H,m),3.18(2H,q),3.30(2H,t),4.25(1H,s),4.59(1
H,bt),6.53(1H,bt),6.74(1H,d),6.82(1H,dd),7.05-7.52
(10H,m),7.90(1H,d),8.92(1H,s)

【０２４４】実施例１０１ ２−（Ｎ’−シクロブチルウレイド）−５−ジメチルア
ミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−
イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフ
ェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズア
ミド及びシクロブチルアミン｝：mp 210-212℃；¹H NMR
(CDCl₃) ppm: 1.30-1.90(11H,m),2.32(2H,m),2.89(8H,
s+m),3.30(2H,dd),4.18(1H,m),4.26(1H,s),4.88(1H,b
s),6.57(1H,bs),6.73(1H,d),6.81(1H,d),7.14-7.45(10
H,m),7.89(1H,d),8.88(1H,bs)

【０２４５】実施例１０２ ２−（Ｎ’−シクロペンチルウレイド）−５−ジメチル
アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４
−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフ
ェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズア
ミド及びシクロペンチルアミン｝：mp 211-213℃；¹H N
MR (CDCl₃) ppm: 1.30-2.00(15H,m),2.90(8H,s+m),3.30
(2H,dd),4.02(1H,m),4.24(1H,s),4.54(1H,bs),6.41(1H,
bs),6.71(1H,s),6.83(1H,d),7.16-7.40(10H,m),7.97(1
H,d),8.95(1H,s)

【０２４６】実施例１０３ ２−（Ｎ’−３−メトキシプロピルウレイド）−５−ジ
メチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ
ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−ジメチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフ
ェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズア
ミド及び３−メトキシプロピルアミン｝：mp 191-193
℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 1.27-1.88(9H,m),2.92(8H,
m),3.28(7H,q+s),3.41(2H,t),4.24(1H,s),4.88(1H,bt),
6.60(1H,bt),6.77(1H,d),6.81(1H,dd),7.13-7.40(10H,
m),8.00(1H,d),8.64(1H,bs)

【０２４７】実施例１０４ ２−（Ｎ’−３−メトキシプロピルウレイド）−５−
（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ
チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−
〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ
ル〕ベンズアミド及び３−メトキシプロピルアミン｝：
mp 175-176℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 1.34-1.88(9H,m),
2.90(2H,m),3.06(4H,m),3.31(7H,m+s),3.44(2H,t),3.84
(4H,m),4.24(1H,s),4.96(1H,bt),6.37(1H,bt),7.00(1H,
dd),7.14-7.40(10H,m),8.10(1H,d),9.32(1H,s)

【０２４８】実施例１０５ ２−（Ｎ’−シクロプロピルメチルウレイド）−５−
（モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ
チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−
〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ
ル〕ベンズアミド及び３−シクロプロピルメチルアミ
ン｝：mp 218-220℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.19(2H,
m),0.48(2H,m),0.93(1H,m),1.34-1.88(7H,m),2.90(2H,
m),3.06(6H,m),3.32(2H,t),3.84(4H,m),4.24(1H,s),4.6
9(1H,bt),6.34(1H,bt),6.89(1H,d),6.99(1H,dd),7.14-
7.40(10H,m),8.15(1H,d),9.48(1H,s)

【０２４９】次の実施例１０６〜１０８に記載の化合物
は実施例２６に従って製造された。 実施例１０６ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−イソプロピ
ル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）メチル〕ベンズアミド ｛２−アミノ−５−イソプロピル−Ｎ−〔（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミ
ド及びｎ−オクタン酸｝：mp 179-180.5℃；¹H NMR (CD
Cl₃) ppm: 0.88(3H,t),1.22(6H,d),1.20-1.67(13H,m),
1.69(2H,d),1.86(2H,t),2.84(1H,m),2.92(2H,d),3.23(2
H,dd),3.32(2H,t),4.25(1H,s),4.53(1H,t),6.24(1H,t),
7.14-7.42(12H,m),8.28(1H,d),10.03(1H,s)

【０２５０】実施例１０７ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−６−ジメチルア
ミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）ベンズアミド ｛２−アミノ−６−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ
−オクタン酸｝：mp 77 ℃；¹H NMR (CDCl₃)ppm: 0.88
(3H,t),1.10-1.30(8H,m),1.51(2H,t),1.61(2H,m),1.95
(2H,d),2.13(2H,t),2.66(6H,s),2.76(2H,d),3.23(2H,
q),3.97-4.05(1H,m),4.29(1H,s),4.52(1H,bt),6.74(1H,
d),7.19(1H,t),7.26-7.43(9H,m),8.19(1H,d),9.82(1H,b
t),11.10(1H,s)

【０２５１】実施例１０８ ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−４−ジメチルア
ミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）ベンズアミド ｛２−アミノ−４−ジメチルアミノ−Ｎ−（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド及びｎ
−オクタン酸｝：mp 87 ℃；¹H NMR (CDCl₃)ppm: 0.87
(3H,t),1.18-1.70(12H,m),1.96(2H,d),2.07(2H,t),2.83
(2H,d),3.02(6H,s),3.24(2H,q),3.88-3.91(1H,m),4.27
(1H,s),4.54(1H,bt),5.88(1H,d),6.23(1H,dd),7.10-7.5
1(11H,m),7.94(1H,d),11.01(1H,s)

【０２５２】実施例１０９ ５−アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−
〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ
ル〕ベンズアミド 工程１）：２−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−〔（１−ジフ
ェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズア
ミド（合成例２８）（１．２ｇ，２．６９ｍｍｏｌ）の
ＣＨＣｌ₃ （１５ｍｌ）の溶液中にｎ−ブチルイソシア
ネート（８０２ｍｇ，８．０９ｍｍｏｌ）を添加した。
その溶液を２４時間還流した後、溶媒を留去した。残留
物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製
し、５−ニトロ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−
Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
メチル〕ベンズアミド（１．１ｇ，７５％）を得た。

【０２５３】工程２）：５−ニトロ−２−（Ｎ’−ｎ−
ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペ
リジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（９６０ｍ
ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＡｃＯＥｔ（５０
ｍｌ／５０ｍｌ）の溶液にＰｔＯ₂ （３８ｍｇ）を加
え、Ｈ₂ 雰囲気（３ｋｇ／ｃｍ² ）下その反応が完結す
るまで激しく撹拌した。触媒を濾過して除き、濾液をエ
バポレーション処理した。残留物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーにかけて精製し、５−アミノ−２−
（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニ
ルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド
（７８０ｍｇ，８６％）を得た： mp 212-213℃；¹H NMR (DMSO-d₆) ppm: 0.83(3H,t),1.2
1-1.88(11H,m),2.77(2H,m),2.95(2H,q),3.10(2H,t),4.2
7(1H,s),4.80(2H,bs),6.58(1H,dd),6.68(1H,d),6.75(1
H,bt),7.13-7.41(10H,m),7.58(1H,d),8.35(1H,bt),8.74
(1H,s) ｎ−ブチルイソシアネートに代えてｎ−プロピルイソシ
アネートを用い実施例１０９の方法と同様にして次の化
合物（実施例１１０）を製造した。

【０２５４】実施例１１０ ５−アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイド）−Ｎ
−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メ
チル〕ベンズアミド ｛ｎ−プロピルイソシアネート｝：mp 213-214℃；¹H N
MR (DMSO-d₆)ppm: 0.80(3H,t),1.21-1.82(9H,m),2.77(2
H,m),2.92(2H,q),3.10(2H,m),4.27(1H,s),4.80(2H,bs),
6.58(1H,dd),6.68(1H,d),6.78(1H,bt),7.14-7.41(10H,
m),7.59(1H,d),8.34(1H,bt),8.75(1H,s)

【０２５５】実施例１１１ （ａ）２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチル
スルフィニル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ
ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド及び（ｂ）２−
（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルホニル
−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）メチル〕ベンズアミド ５−メチルチオ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−
Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
メチル〕ベンズアミド（実施例７３）（２００ｍｇ，
０．３６７ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ ＣＮ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／Ｍ
ｅＯＨ／Ｈ₂ Ｏ（１０ｍｌ／２ｍｌ／４ｍｌ／０．５ｍ
ｌ）の溶液をＯＸＯＮＥ（商品名）（２ＫＨＳＯ₅ ・Ｋ
ＨＳＯ₄ ・Ｋ₂ ＳＯ₄ ）（１４２ｍｇ，０．２３１ｍｍ
ｏｌ）と共に室温で２時間激しく撹拌し、次にさらにＯ
ＸＯＮＥ（商品名）（１５ｍｇ）を追加して添加した。
反応混合物を２５％ＮＨ₄ ＯＨで塩基性とし、ＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂で希釈した。有機層をＨ₂ Ｏで２回洗い、ＭｇＳＯ
₄ 上で乾燥し、エバポレーション処理した。残留物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、２
−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルフィ
ニル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−
イル）メチル〕ベンズアミド（１３０ｍｇ，６３％）： mp 209-211℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.91(3H,t),1.33-
1.88(11H,m),2.69(3H,s),2.88(2H,m),3.22-3.31(4H,m),
4.24(1H,s),4.85(1H,bt),7.03(1H,bt),7.13-7.42(11H,
m),7.91(1H,d),8.63(1H,d),10.71(1H,s)； 及び２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルス
ルホニル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−
４−イル）メチル〕ベンズアミド（３０ｍｇ，１４
％）： mp 178-179℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.93(3H,t),1.31-
1.88(11H,m),2.90(2H,m),3.02(3H,s),3.23-3.34(4H,m),
4.25(1H,s),4.79(1H,bt),6.61(1H,bt),7.13-7.40(10H,
m),7.89(1H,dd),7.97(1H,d),8.73(1H,d),10.82(1H,s) をそれぞれ得た。

【０２５６】実施例１１２ ５−メチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）
−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
ル）メチル〕ベンズアミド 工程１）：２−アミノ−５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−Ｎ−〔（１−ジフェ
ニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミ
ド（合成例２５）（１．４ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）及び
ｎ−ブチルイソシアネート（１．４ｇ，１４．１２ｍｍ
ｏｌ）のＣＨＣｌ₃ （２５ｍｌ）中の混合物を８時間還
流し、エバポレーション処理した。残留物をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−（Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）アミノ
−２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジ
フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズ
アミド（１．４ｇ，８４％）を得た。

【０２５７】工程２）：５−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ブ
チルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ
ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（１．４ｇ，
２．２３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）の
混合物を３０分間氷浴中で冷却しながら撹拌し、次に室
温で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ₂ Ｏ中に注ぎ入
れ、ＮａＨＣＯ₃ で塩基性として、ＣＨＣｌ₃ で抽出し
た。抽出物をＨ₂ Ｏで洗い、ＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、エ
バポレーション処理し、５−メチルアミノ−２−（Ｎ’
−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチ
ルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド（３１
０ｍｇ，２６．５％）を得た： mp 203-204℃；¹H NMR (CDCl₃) ppm: 0.90(3H,t),1.28-
1.87(12H,m),2.79(3H,s),2.89(2H,d),3.17(2H,q),3.27
(2H,t),4.23(1H,s),4.62(1H,t),6.56-6.67(3H,m),7.13-
7.40(10H,m),7.82(1H,d),8.86(1H,s)

【０２５８】次の実施例（実施例１１３及び１１４）
は、本発明の医薬組成物について説明するためのもの
で、これら実施例において「活性成分」としては上記で
定義された一般式（１）の化合物であればいかなるもの
でもよく、好ましくは実施例１〜１１２の化合物のうち
のいずれかのものである。

【０２５９】実施例１１３ 錠剤の処方例：１００ｍｇの活性成分、２００ｍｇの乳
糖、４０ｍｇのセルロース及び５ｍｇのステアリン酸マ
グネシウムをそれぞれ含有している錠剤は通常の方法に
従って製造された。

【０２６０】実施例１１４ カプセル剤の処方例：５０ｍｇの活性成分、１００ｍｇ
の乳糖、３０ｍｇのトウモロコシデンプン及び２ｍｇの
ステアリン酸マグネシウムをそれぞれ含有する硬ゼラチ
ンカプセル剤は通常の方法に従って製造された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＸ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＸ ＡＤＮ ＡＤＮ 31/535 31/535 31/55 31/55 Ｃ０７Ｄ 211/26 Ｃ０７Ｄ 211/26 211/58 211/58 213/75 213/75 295/18 295/18 Ａ Ｚ 401/06 ２１１ 401/06 ２１１ 401/12 ２３１ 401/12 ２３１ ２３３ ２３３ 405/04 ２１１ 405/04 ２１１ 451/12 451/12 (72)発明者 我妻 永利 神奈川県川崎市宮前区土橋６丁目15番地１ 宮前平パームハウス Ｂ−119 (72)発明者 ジャン ビネ フランス国 フォンテーヌ・レ・ディジョ ン 21121 リュ ドュ フォーブール サンニコラ 13 (72)発明者 クリスチャン ギュフロワ フランス国 フォンテーヌ・レ・ディジョ ン 21121 アレ デ シャン フルリ 20

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔（式中Ｒ¹ は、Ｈ、ハロゲン原子、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）ア
   ルキル基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ基又は（Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ ）ジアルキルアミノ基で、Ｒ² は、Ｈ、ハロゲン原
   子、ヒドロキシ基、ニトロ基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル
   基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ基、（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）シク
   ロアルキルメトキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルチオ
   基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルスルフィニル基、（Ｃ₁ −
   Ｃ₄ ）アルキルスルホニル基又は 【化２】 （式中、ｊは、０〜２の整数で、Ｒ³ 及びＲ⁴ は、それ
   ぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル基、（Ｃ₁ −
   Ｃ₄ ）アルカノイル基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルスルホ
   ニル基又は（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルカルバモイル基であ
   るか、あるいはＮＲ³ Ｒ⁴ は、一緒になり、ピロリジン
   環、ピペリジン環、モルホリン環、イミダゾール環又は
   ピラゾール環を形成することができる）で、Ｘは、（Ｃ
   ₃ −Ｃ₁₅）アルキル基、（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）シクロアルキル
   基、（Ｃ₃ −Ｃ₆ ）シクロアルキルメチル基、ω−（Ｃ
   ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ−（Ｃ₁ −Ｃ₄）アルキル基又は 【化３】 （式中、ｋは１〜４の整数で、Ｒ⁵ 及びＲ⁶ は、それぞ
   れ独立に、Ｈ、（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル基又は（Ｃ₁ −
   Ｃ₄ ）アルコキシカルボニル基である）で、Ｙは、Ｈ又
   は（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル基で、Ｚは、 【化４】 （式中、ｍは０〜４の整数で、 【化５】 は、ピロリジニル環又はピペリジル環で、Ａ¹ は、フェ
   ニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、ピリジル
   基、ジベンズオキセピニル基、フェノキシカルボニル基
   又はビフェニルメチル基で、これらの基は、ハロゲン原
   子、ヒドロキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ₇ ）アルキル基、（Ｃ₁
   −Ｃ₄ ）アルコキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシメチ
   ル基、フェニル基及びハロゲノフェニル基からなる群か
   ら選ばれた置換基を任意に有していてよく、Ａ² は、フ
   ェニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、ジベンズ
   オキセピニル基又はフェノキシカルボニル基で、これら
   の基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ₇ ）
   アルキル基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ
   ₄ ）アルコキシメチル基、フェニル基及びハロゲノフェ
   ニル基からなる群から選ばれた置換基を任意に有してい
   てよく、そしてＲ⁷ は、Ｈ又は（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル
   基で且つＲ⁸ は、（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキル基であるか、
   あるいはＣＲ⁷ Ｒ⁸ は、一緒になり、シクロペンチル
   環、シクロヘキシル環又はシクロヘプチル環を形成して
   いることができるか、又はＮＹＺは、一緒になり、式 【化６】 （式中、ｎは１〜３の整数で、Ｂはフェニル基、ジフェ
   ニルメチル基又はジベンゾシクロペプテニル基で、これ
   らの基はハロゲン原子及び（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ基
   からなる群から選ばれた置換基を任意に有していてよ
   い）を形成することができる〕の２−ウレイド−ベンズ
   アミド誘導体化合物又はその医薬として許容し得る酸付
   加塩。
2. 【請求項２】 一般式（１）の２−ウレイド−ベンズア
   ミド誘導体が、一般式（１ｘ） 【化７】 （式中、Ｒ¹ は、Ｈで、Ｘは、（Ｃ₃ −Ｃ₁₀）アルキル
   基で、Ｙは、Ｈである）の化合物であることを特徴とす
   る請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 一般式（１）の２−ウレイド−ベンズア
   ミド誘導体が、一般式（１ｙ） 【化８】 （式中、Ｒ¹ は、Ｈで、Ｘは、（Ｃ₃ −Ｃ₁₀）アルキル
   基で、Ｙは、Ｈである）の化合物であることを特徴とす
   る請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 一般式（１）の２−ウレイド−ベンズア
   ミド誘導体が、一般式（１ｚ） 【化９】 （式中、Ｒ¹ は、Ｈで、Ｘは、（Ｃ₃ −Ｃ₁₀）アルキル
   基である）の化合物であることを特徴とする請求項１記
   載の化合物。
5. 【請求項５】 一般式（１ｘ）（式中、Ｒ² は、Ｈで、
   Ｘは、（Ｃ₃ −Ｃ₈）アルキル基で、ｍは、１又は２
   で、Ａ² は、ジフェニルメチル基又はジベンズオキセピ
   ニル基である）の化合物であることを特徴とする請求項
   ２記載の化合物。
6. 【請求項６】 一般式（１ｙ）（式中、Ｒ² は、Ｈ、ジ
   （Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルキルアミノ基又はモルホリニル基
   で、Ｘは、（Ｃ₃ −Ｃ₈ ）アルキル基で、ｍは、０、１
   又は２で、Ａ¹ は、ジフェニルメチル基で、該基は、ハ
   ロゲン原子及び（Ｃ₁ −Ｃ₄ ）アルコキシ基からなる群
   から選ばれた置換基を該基のフェニル環上に任意に有し
   ていてよいものであるか、又はＡ¹ は、フェノキシカル
   ボニル基である）の化合物であることを特徴とする請求
   項３記載の化合物。
7. 【請求項７】 一般式（１ｚ）（式中、Ｒ² は、Ｈで、
   ｎは、２又は３で、Ｂは、ジフェニルメチル基又はジベ
   ンゾシクロペプテニル基である）の化合物であることを
   特徴とする請求項４記載の化合物。
8. 【請求項８】 一般式（１）の２−ウレイド−ベンズア
   ミド誘導体が、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルア
   ミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−
   イル）−メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフ
   ェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズア
   ミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジ
   フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズ
   アミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジ
   フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズ
   アミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジ
   フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズ
   アミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジ
   フェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズ
   アミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェ
   ニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−（１−ジフ
   ェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−オクチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフ
   ェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−デシルウレイド）−Ｎ−（１−ジフェ
   ニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−フェ
   ノキシカルボニルピペリジン−４−イル）ベンズアミ
   ド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ヒドロキシ
   −Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔２−（１
   −ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベ
   ンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイド）−Ｎ−〔２−（１
   −ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベ
   ンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘキシルウレイド）−Ｎ−〔２−（１
   −ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）エチル〕ベ
   ンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルア
   ミノ−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
   ル）ベンズアミド、 １−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイ
   ル〕−４−ジフェニルメチルホモピペラジン、 １−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイ
   ル〕−４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
   〔ａ，ｂ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−（１−ジフ
   ェニルメチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、 Ｎ−（２−ブロモ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，
   ｅ〕オキセピン−１１−イル）メチル−２−（Ｎ’−ｎ
   −ヘプチルウレイド）ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−アセトアミ
   ド−Ｎ−（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
   ル）ベンズアミド、 Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−２−（Ｎ’−ｎ
   −ヘプチルウレイド）ベンズアミド、 １−〔２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）ベンゾイ
   ル〕−４−ジフェニルメチルピペラジン、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ジエチルアミ
   ノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
   ル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−ジメチルアミ
   ノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イ
   ル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（ピロリジン
   −１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ
   ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ５−ジメチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−プロピルウレイ
   ド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−
   イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ブチルウレイド）−５−メトキシ−Ｎ−
   〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチ
   ル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−エトキシ−Ｎ
   −〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メ
   チル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−シクロプロピ
   ルメトキシ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン
   −４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−（モルホリン
   −４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ
   ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ５−（モルホリン−４−イル）−２−（Ｎ’−ｎ−プロ
   ピルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ
   ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルチオ−
   Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
   メチル〕ベンズアミド、 ５−ｎ−ブチルカルバミロキシ−２−（Ｎ’−ｎ−ブチ
   ルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ
   ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−メトキシ−
   Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
   メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（モルホリ
   ン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ
   ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（ピラゾー
   ル−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ
   ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−（ピロリジ
   ン−１−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリ
   ジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ５−エトキシ−２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−
   Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）
   メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルア
   ミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−３−
   イル）メチル〕ベンズアミド、 ５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル）アミノ−２−（Ｎ’
   −ｎ−ヘプチルウレイド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ
   チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルア
   ミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−フルオロフェニル）メチ
   ルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルア
   ミノ−Ｎ−〔〔１−ビス（４−メトキシフェニル）メチ
   ルピペリジン−４−イル〕メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ヘプチルウレイド）−５−ジメチルア
   ミノ−Ｎ−〔１−（２−ビフェニルメチルピペリジン−
   ４−イル〕メチル〕ベンズアミド、 ５−ジメチルアミノ−２−（Ｎ’−ｎ−ペンチルウレイ
   ド）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４−
   イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−３−メトキシプロピルウレイド）−５−ジ
   メチルアミノ−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジ
   ン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−３−メトキシプロピルウレイド）−５−
   （モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ
   チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−シクロプロピルメチルウレイド）−５−
   （モルホリン−４−イル）−Ｎ−〔（１−ジフェニルメ
   チルピペリジン−４−イル）メチル〕ベンズアミド、 ２−（Ｎ’−ｎ−ブチルウレイド）−５−メチルスルフ
   ィニル−Ｎ−〔（１−ジフェニルメチルピペリジン−４
   −イル）メチル〕ベンズアミド、及び２−（Ｎ’−ｎ−
   ブチルウレイド）−５−メチルスルホニル−Ｎ−〔（１
   −ジフェニルメチルピペリジン−４−イル）メチル〕ベ
   ンズアミドからなる群から選ばれたものであることを特
   徴とする請求項１〜７のいずれか一記載の化合物。
9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれか一記載の２−ウ
   レイド−ベンズアミド誘導体又はその医薬として許容さ
   れ得る酸付加塩を有効成分として含有することを特徴と
   するアシル−ＣｏＡ：コレステロール アシルトランス
   フェラーゼ阻害用医薬組成物。
10. 【請求項１０】 請求項１〜８のいずれか一記載の２−
    ウレイド−ベンズアミド誘導体又はその医薬として許容
    され得る酸付加塩を有効成分として含有することを特徴
    とするマクロファージ由来アシル−ＣｏＡ：コレステロ
    ール アシルトランスフェラーゼ阻害用医薬組成物。
11. 【請求項１１】 請求項１〜８のいずれか一記載の２−
    ウレイド−ベンズアミド誘導体又はその医薬として許容
    され得る酸付加塩を有効成分として含有することを特徴
    とする血管壁にコレステロールエステルが蓄積すること
    を阻害する医薬組成物。
12. 【請求項１２】 アテローム性動脈硬化症を包含するア
    シル−ＣｏＡ：コレステロール アシルトランスフェラ
    ーゼに関連した病気あるいは疾患の予防又は／及び治療
    に用いられる医薬を製造するための、請求項１〜１１の
    いずれか一記載の２−ウレイド−ベンズアミド誘導体又
    はその医薬として許容され得る酸付加塩の用途。
13. 【請求項１３】 医薬として許容し得る担体、賦形剤及
    び／又は希釈剤を含有することを特徴とする請求項９〜
    １１のいずれか一記載の医薬組成物。