JP2561269B2 - 置換チアシクロアルケノ〔3,2−b〕ピリジン類 - Google Patents
置換チアシクロアルケノ〔3,2−b〕ピリジン類Info
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- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、置換されたチアシクロアルケノ[3,2−
b]ピリジンに関する。これらの化合物は心臓脈管、抗
喘息(antiasthmatic)、抗気管支痙攣(antibronchosp
astic)、胃の抗分泌(gastricantisecretory)、細胞
保護及び血小板凝集禁止活性を有するカルシウム・チャ
ンネル拮抗剤(calcium channel antagonists)として
有用である。更に本化合物は胃腸管の運動亢進性(hype
rmotility of the G−I tract)の処置に、また下痢(d
iarrhed)の処置に有用である。更に本発明はこれらの
化合物の製造法、その組成物、使用法及び新規な中間体
に関する。
b]ピリジンに関する。これらの化合物は心臓脈管、抗
喘息(antiasthmatic)、抗気管支痙攣(antibronchosp
astic)、胃の抗分泌(gastricantisecretory)、細胞
保護及び血小板凝集禁止活性を有するカルシウム・チャ
ンネル拮抗剤(calcium channel antagonists)として
有用である。更に本化合物は胃腸管の運動亢進性(hype
rmotility of the G−I tract)の処置に、また下痢(d
iarrhed)の処置に有用である。更に本発明はこれらの
化合物の製造法、その組成物、使用法及び新規な中間体
に関する。
米国特許第4,285,955号及び米国特許第4,483,985号
は、カルシウム・チャンネル拮抗剤活性を有する簡単な
ジヒドロピリジンにおける非環式スルホンの置換を開示
している。しかしながら問題のこの化合物は本発明の化
合物と化学的に異なっている。
は、カルシウム・チャンネル拮抗剤活性を有する簡単な
ジヒドロピリジンにおける非環式スルホンの置換を開示
している。しかしながら問題のこの化合物は本発明の化
合物と化学的に異なっている。
10−フェニル−2H−チオピラノ[3,2−b]キノリン
はG.P.A.パガニ(Pagani)、ジェイ・ケム・ソク(J.Ch
em.Soc.)、パーキン・トランス(Perkin Trans.)、
2、1392〜7(1974)に開示されている。しかしなが
ら、これらの化合物はカルシウム・チャンネル拮抗剤で
はない。
はG.P.A.パガニ(Pagani)、ジェイ・ケム・ソク(J.Ch
em.Soc.)、パーキン・トランス(Perkin Trans.)、
2、1392〜7(1974)に開示されている。しかしなが
ら、これらの化合物はカルシウム・チャンネル拮抗剤で
はない。
米国特許第4,532,248号は、ジヒドロピリジン核に融
合した環状スルホンを含む広い種類のジヒドロピリジン
を開示している。この全種類に対して強心剤活性が特許
請求されている。一方本発明の化合物は米国特許第4,53
2,248号に特許請求されているものと対比して、薬理活
性を有する有用なカルシウム拮抗剤である。
合した環状スルホンを含む広い種類のジヒドロピリジン
を開示している。この全種類に対して強心剤活性が特許
請求されている。一方本発明の化合物は米国特許第4,53
2,248号に特許請求されているものと対比して、薬理活
性を有する有用なカルシウム拮抗剤である。
本発明の主題である置換されたチアシクロアルケノ
[3,2−b]ピリジンは次の一般式を有する: [式中、nは1〜12の整数であり;R1は水素、アミノ、
アルキル、ハロアルキル、又はCH2ORであり;R2は炭素数
1〜8の直鎖又は分岐鎖アルキル、炭素数3〜7のシク
ロアルキル、或いは炭素数が少くとも2のアルキレン−
Xを表わし、但しXはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、
p−トシロキシ、メシロキシ、アミノ、ピリジン又は−
NR4R5であり、なおR4及びR5は同一でも異なってもよく
且つ水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベン
ジル、フェニルエチルから選択され、或いはR4、R5及び
それらが結合する窒素原子は随時酸素又は硫黄原子又は
更なる窒素原子を含有していてよい5、6又は7員の複
素環族環を形成し又は該複素環族環はベンゼン環に融合
していてよく、そして該複素環族環がピペラジノの場
合、該ピペラジノは随時アルキル、シクロアルキル、ベ
ンジル、フェニル、或いはアルコキシ、ハロ、アルキ
ル、ニトロ又はトリフルオルメチルで置換されたフェニ
ルから選択される置換基R6で4位が置換されていてよ
く;R3は2−ピリジル、3−ピリジル、2,4,5又は6位が
ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、シア
ノ、カルバルコキシ、ジフルオルメトキシ、ジフルオル
メチルチオ又はアルキルスルホニルから選択される1つ
又はそれ以上の基で置換された3−ピリジル;2−チエニ
ル、3−チエニル、2,1,3−ベンゾキサジアゾリル、2,
1,3−ベンズチアジアゾリル或いは2〜6位が水素、ア
ルキル、アルコキシ、シアノ、カルバルコキシ、アルキ
ルチオ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ、
アルキルスルホニル、ハロ、ニトロ又はトリフルオルメ
チルから選択される1つ又はそれ以上の基で置換された
フェニルである]。
[3,2−b]ピリジンは次の一般式を有する: [式中、nは1〜12の整数であり;R1は水素、アミノ、
アルキル、ハロアルキル、又はCH2ORであり;R2は炭素数
1〜8の直鎖又は分岐鎖アルキル、炭素数3〜7のシク
ロアルキル、或いは炭素数が少くとも2のアルキレン−
Xを表わし、但しXはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、
p−トシロキシ、メシロキシ、アミノ、ピリジン又は−
NR4R5であり、なおR4及びR5は同一でも異なってもよく
且つ水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベン
ジル、フェニルエチルから選択され、或いはR4、R5及び
それらが結合する窒素原子は随時酸素又は硫黄原子又は
更なる窒素原子を含有していてよい5、6又は7員の複
素環族環を形成し又は該複素環族環はベンゼン環に融合
していてよく、そして該複素環族環がピペラジノの場
合、該ピペラジノは随時アルキル、シクロアルキル、ベ
ンジル、フェニル、或いはアルコキシ、ハロ、アルキ
ル、ニトロ又はトリフルオルメチルで置換されたフェニ
ルから選択される置換基R6で4位が置換されていてよ
く;R3は2−ピリジル、3−ピリジル、2,4,5又は6位が
ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、シア
ノ、カルバルコキシ、ジフルオルメトキシ、ジフルオル
メチルチオ又はアルキルスルホニルから選択される1つ
又はそれ以上の基で置換された3−ピリジル;2−チエニ
ル、3−チエニル、2,1,3−ベンゾキサジアゾリル、2,
1,3−ベンズチアジアゾリル或いは2〜6位が水素、ア
ルキル、アルコキシ、シアノ、カルバルコキシ、アルキ
ルチオ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ、
アルキルスルホニル、ハロ、ニトロ又はトリフルオルメ
チルから選択される1つ又はそれ以上の基で置換された
フェニルである]。
本発明の化合物は、ピリジン環の、置換基R3の点にお
いて不斉であり、斯くして光学的対掌体(antipodes)
として存在し、そのようなものも本発明の一部をなす。
この対掌体は同業者には公知の方法、例えば対掌体的に
純粋な酸のジアステレオマー塩を分別再結晶する方法に
より分離することができる。他に対掌体はパークル・カ
ラム(Pirkle column)でのクロマトグラフィーによっ
て分離することができる。
いて不斉であり、斯くして光学的対掌体(antipodes)
として存在し、そのようなものも本発明の一部をなす。
この対掌体は同業者には公知の方法、例えば対掌体的に
純粋な酸のジアステレオマー塩を分別再結晶する方法に
より分離することができる。他に対掌体はパークル・カ
ラム(Pirkle column)でのクロマトグラフィーによっ
て分離することができる。
また後に詳述する式Iの化合物の製造法も本発明に包
含される。
含される。
更にある種の中間体及びその製造法も本発明の一部で
ある。
ある。
本発明の好適な化合物は次の通りである: 1.2,3,4,7−テトラヒドロ−5−メチル−7−(3−ニ
トロフェニル)−1,1−ジオキソチエノ[3,2−b]ピリ
ジン−6−カルボン酸エチル 2.N,N−ジメチルアミノエチル2,3,4,7−テトラヒドロ−
5−メチル−7−(3−ニトロフェニル)−1,1−ジオ
キソチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシレー
ト 3.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル2,3,4,7−テト
ラヒドロ−5−メチル−7−(3−ニトロフェニル)−
1,1−ジオキソチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボ
キシレート 4.3,4,5,8−テトラヒドロ−6−メチル−8−(3−ニ
トロフェニル)−1,1−ジオキソ−2H−チオピラノ[3,2
−b]ピリジン−7−カルボン酸エチル 5.N,N−ジメチルアミノエチル3,4,5,8−テトラヒドロ−
6−メチル−8−(3−ニトロフェニル)−1,1−ジオ
キソ−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリジン−7−カル
ボキシレート 6.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル3,4,5,8−テト
ラヒドロ−6−メチル−8−(3−ニトロフェニル)−
1,1−ジオキソ−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリジン−
7−カルボキシレート 7.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル3,4,5,8−テト
ラヒドロ−6−メチル−8−(2,3,4,5,6−ペンタフル
オルフェニル)−1,1−ジオキソ−2H−チオピラノ−
[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート 8.9−(2,3,4,5,6−ペンタフルオルフェニル)−2,3,4,
5,6,9−ヘキサヒドロ−7−メチル−1,1−ジオキソチア
シクロヘプテノ[3,2−b]ピリジン−8−カルボン酸
エチル 9.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル2,3,4,5,6,9−
ヘキサヒドロ−7−メチル−9−(3−ニトロフェニ
ル)−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ[3,2−b]ピ
リジン−8−カルボキシレート 10.N,N−ジメチルアミノエチル2,3,4,5,6,9−ヘキサヒ
ドロ−7−メチル−9−(3−ニトロフェニル)−1,1
−ジオキソチアシクロヘプテノ[3,2−b]ピリジン−
8−カルボキシレート 11.2−メトキシエチル2,3,4,5,6,9−ヘキサヒドロ−7
−メチル−9−(3−ニトロフェニル)−1,1−ジオキ
ソチアシクロヘプテノ[3,2−b]ピリジン−8−カル
ボキシレート 12.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル9−(2,3,4,
5,6−ペンタフルオルフェニル)−2,3,4,5,6,9−ヘキサ
ヒドロ−7−メチル−1,1−ジオキソチアシクロヘプテ
ノ[3,2−b]ピリジン−8−カルボキシレート 13.10−(2,3,4,5,6−ペンタフルオルフェニル)−3,4,
5,6,7,10−ヘキサヒドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ
−2H−チアシクロオクテノ[3,2−b]ピリジン−9−
カルボン酸エチル 14.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル10−(2,3,4,
5,6−ペンタフルオルフェニル)−3,4,5,6,7,10−ヘキ
サヒドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシク
ロオクテノ[3,2−b]ピリジン−8−カルボキシレー
ト 15.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル3,4,5,6,7,10
−ヘキサヒドロ−8−メチル−10−(3−ニトロフェニ
ル)−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオクテノ[3,2−
b]ピリジン−9−カルボキシレート 16.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル11−(3−ニ
トロフェニル)−2,3,4,6,7,8,11−オクタヒドロ−9−
メチル−1,1−ジオキソチアシクロノネノ[3,2−b]ピ
リジン−10−カルボキシレート 17.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル2,3,4,5,6,9
−ヘキサヒドロ−6−メチル−9−(3−ニトロフェニ
ル)−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ[3,2−b]ピ
リジン−8−カルボキシレート 18.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル9−(2−ク
ロルフェニル)−2,3,4,5,6,9−ヘキサヒドロ−7−メ
チル−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ[3,2−b]ピ
リジン−8−カルボキシレート 19.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル9−(2,3−
ジクロルフェニル)−2,3,4,5,6,9−ヘキサヒドロ−7
−メチル−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ[3,2−
b]ピリジン−8−カルボキシレート 20.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル9−(2−ク
ロル−6−フルオルフェニル)−2,3,4,5,6,9−ヘキサ
ヒドロ−7−メチル−1,1−ジオキソチアシクロヘプテ
ノ[3,2−b]ピリジン−8−カルボキシレート 21.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル9−(2−ジ
フルオルメトキシフェニル)−2,3,4,5,6,9−ヘキサヒ
ドロ−7−メチル−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ
[3,2−b]ピリジン−8−カルボキシレート 22.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル2,3,4,5,6,9
−ヘキサヒドロ−7−メチル−9−(2−トリフルオル
メチルフェニル)−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ
[3,2−b]ピリジン−8−カルボキシレート 23.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル10−(2−ク
ロルフェニル)−3,4,5,6,7,10−ヘキサヒドロ−8−メ
チル−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオクテノ[3,2−
b]ピリジン−9−カルボキシレート 24.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル10−(2,3−
ジクロルフェニル−3,4,5,6,7,10−ヘキサヒドロ−8−
メチル−1,1−ジオキソチアシクロオクテノ[3,2−b]
ピリジン−9−カルボキシレート 25.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル10−(2−ジ
フルオルメトキシフェニル)−3,4,5,6,7,10−ヘキサヒ
ドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオ
クテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボキシレート 26.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル10−(2−ク
ロル−6−フルオルフェニル)−3,4,5,6,7,10−ヘキサ
ヒドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロ
オクテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボキシレート 27.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル10−(2−ク
ロル−3−トリフルオルメチルフェニル)3,4,5,6,7,10
−ヘキサヒドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チ
アシクロオクテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボキ
シレート 28.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル12−(2−ク
ロル−3−トリフルオルメチルフェニル)−2,3,4,5,6,
7,8,11−オクタヒドロ−9−メチル−1,1−ジオキソチ
アシクロノネノ[3,2−b]ピリジン−10−カルボキシ
レート 29.N−メチル−N−フェニルアミノエチル10−(2,3,4,
5,6−ペンタフルオルフェニル)−3,4,5,6,7,10−ヘキ
サヒドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシク
ロオクテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボキシレー
ト 本発明の化合物は平滑筋組織中へのカルシウムイオン
の補足に対する有能な禁止剤であり、カルシウム機構の
介在する組織の弛緩に作用し又はその収縮を禁止する。
本発明の化合物は高血圧、虚血、アンギナ(angina)、
不整脈、うっ血性心麻痺、循環系変調例えば間欠性跛
行、片頭痛(migraines)、心筋梗塞(mycardial infra
ction)、血小板凝集及び発作(stroke)を含む心臓脈
管系の変調(peripheral vascular disorders)の治療
学的処置に有用である。
トロフェニル)−1,1−ジオキソチエノ[3,2−b]ピリ
ジン−6−カルボン酸エチル 2.N,N−ジメチルアミノエチル2,3,4,7−テトラヒドロ−
5−メチル−7−(3−ニトロフェニル)−1,1−ジオ
キソチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシレー
ト 3.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル2,3,4,7−テト
ラヒドロ−5−メチル−7−(3−ニトロフェニル)−
1,1−ジオキソチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボ
キシレート 4.3,4,5,8−テトラヒドロ−6−メチル−8−(3−ニ
トロフェニル)−1,1−ジオキソ−2H−チオピラノ[3,2
−b]ピリジン−7−カルボン酸エチル 5.N,N−ジメチルアミノエチル3,4,5,8−テトラヒドロ−
6−メチル−8−(3−ニトロフェニル)−1,1−ジオ
キソ−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリジン−7−カル
ボキシレート 6.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル3,4,5,8−テト
ラヒドロ−6−メチル−8−(3−ニトロフェニル)−
1,1−ジオキソ−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリジン−
7−カルボキシレート 7.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル3,4,5,8−テト
ラヒドロ−6−メチル−8−(2,3,4,5,6−ペンタフル
オルフェニル)−1,1−ジオキソ−2H−チオピラノ−
[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート 8.9−(2,3,4,5,6−ペンタフルオルフェニル)−2,3,4,
5,6,9−ヘキサヒドロ−7−メチル−1,1−ジオキソチア
シクロヘプテノ[3,2−b]ピリジン−8−カルボン酸
エチル 9.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル2,3,4,5,6,9−
ヘキサヒドロ−7−メチル−9−(3−ニトロフェニ
ル)−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ[3,2−b]ピ
リジン−8−カルボキシレート 10.N,N−ジメチルアミノエチル2,3,4,5,6,9−ヘキサヒ
ドロ−7−メチル−9−(3−ニトロフェニル)−1,1
−ジオキソチアシクロヘプテノ[3,2−b]ピリジン−
8−カルボキシレート 11.2−メトキシエチル2,3,4,5,6,9−ヘキサヒドロ−7
−メチル−9−(3−ニトロフェニル)−1,1−ジオキ
ソチアシクロヘプテノ[3,2−b]ピリジン−8−カル
ボキシレート 12.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル9−(2,3,4,
5,6−ペンタフルオルフェニル)−2,3,4,5,6,9−ヘキサ
ヒドロ−7−メチル−1,1−ジオキソチアシクロヘプテ
ノ[3,2−b]ピリジン−8−カルボキシレート 13.10−(2,3,4,5,6−ペンタフルオルフェニル)−3,4,
5,6,7,10−ヘキサヒドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ
−2H−チアシクロオクテノ[3,2−b]ピリジン−9−
カルボン酸エチル 14.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル10−(2,3,4,
5,6−ペンタフルオルフェニル)−3,4,5,6,7,10−ヘキ
サヒドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシク
ロオクテノ[3,2−b]ピリジン−8−カルボキシレー
ト 15.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル3,4,5,6,7,10
−ヘキサヒドロ−8−メチル−10−(3−ニトロフェニ
ル)−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオクテノ[3,2−
b]ピリジン−9−カルボキシレート 16.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル11−(3−ニ
トロフェニル)−2,3,4,6,7,8,11−オクタヒドロ−9−
メチル−1,1−ジオキソチアシクロノネノ[3,2−b]ピ
リジン−10−カルボキシレート 17.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル2,3,4,5,6,9
−ヘキサヒドロ−6−メチル−9−(3−ニトロフェニ
ル)−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ[3,2−b]ピ
リジン−8−カルボキシレート 18.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル9−(2−ク
ロルフェニル)−2,3,4,5,6,9−ヘキサヒドロ−7−メ
チル−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ[3,2−b]ピ
リジン−8−カルボキシレート 19.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル9−(2,3−
ジクロルフェニル)−2,3,4,5,6,9−ヘキサヒドロ−7
−メチル−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ[3,2−
b]ピリジン−8−カルボキシレート 20.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル9−(2−ク
ロル−6−フルオルフェニル)−2,3,4,5,6,9−ヘキサ
ヒドロ−7−メチル−1,1−ジオキソチアシクロヘプテ
ノ[3,2−b]ピリジン−8−カルボキシレート 21.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル9−(2−ジ
フルオルメトキシフェニル)−2,3,4,5,6,9−ヘキサヒ
ドロ−7−メチル−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ
[3,2−b]ピリジン−8−カルボキシレート 22.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル2,3,4,5,6,9
−ヘキサヒドロ−7−メチル−9−(2−トリフルオル
メチルフェニル)−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ
[3,2−b]ピリジン−8−カルボキシレート 23.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル10−(2−ク
ロルフェニル)−3,4,5,6,7,10−ヘキサヒドロ−8−メ
チル−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオクテノ[3,2−
b]ピリジン−9−カルボキシレート 24.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル10−(2,3−
ジクロルフェニル−3,4,5,6,7,10−ヘキサヒドロ−8−
メチル−1,1−ジオキソチアシクロオクテノ[3,2−b]
ピリジン−9−カルボキシレート 25.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル10−(2−ジ
フルオルメトキシフェニル)−3,4,5,6,7,10−ヘキサヒ
ドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオ
クテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボキシレート 26.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル10−(2−ク
ロル−6−フルオルフェニル)−3,4,5,6,7,10−ヘキサ
ヒドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロ
オクテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボキシレート 27.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル10−(2−ク
ロル−3−トリフルオルメチルフェニル)3,4,5,6,7,10
−ヘキサヒドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チ
アシクロオクテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボキ
シレート 28.N−ベンジル−N−メチルアミノエチル12−(2−ク
ロル−3−トリフルオルメチルフェニル)−2,3,4,5,6,
7,8,11−オクタヒドロ−9−メチル−1,1−ジオキソチ
アシクロノネノ[3,2−b]ピリジン−10−カルボキシ
レート 29.N−メチル−N−フェニルアミノエチル10−(2,3,4,
5,6−ペンタフルオルフェニル)−3,4,5,6,7,10−ヘキ
サヒドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシク
ロオクテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボキシレー
ト 本発明の化合物は平滑筋組織中へのカルシウムイオン
の補足に対する有能な禁止剤であり、カルシウム機構の
介在する組織の弛緩に作用し又はその収縮を禁止する。
本発明の化合物は高血圧、虚血、アンギナ(angina)、
不整脈、うっ血性心麻痺、循環系変調例えば間欠性跛
行、片頭痛(migraines)、心筋梗塞(mycardial infra
ction)、血小板凝集及び発作(stroke)を含む心臓脈
管系の変調(peripheral vascular disorders)の治療
学的処置に有用である。
更に本発明の化合物は他の変調例えば過敏症(hypers
ensitivity)、アレルギー、喘息(asthma)、月経困
難、気管支狭窄(bronchoconstriction)、食道痙攣、
早産及び尿管、胃の分泌過多及び生体膜の統合性変調に
関しても有用である。本発明の化合物、組成物及びその
製造法は以下の記述から更に容易に明白になるであろ
う。
ensitivity)、アレルギー、喘息(asthma)、月経困
難、気管支狭窄(bronchoconstriction)、食道痙攣、
早産及び尿管、胃の分泌過多及び生体膜の統合性変調に
関しても有用である。本発明の化合物、組成物及びその
製造法は以下の記述から更に容易に明白になるであろ
う。
本明細書で用いる種々の術語は次の意味を有するもの
と理解すべきである: 「アルキル」とは、特に異らない限り不飽和を有さず
且つ炭素原子1〜8つを含有する炭素と水素だけからな
る直鎖、分岐鎖又は環式置換基に関するものである。
「低級アルコキシ」とは炭素数が高々4の上述の如き低
級アルキル鎖に関するものである。「ハロ」とはフルオ
ル、クロル、ブロム及びヨードを意味する。
と理解すべきである: 「アルキル」とは、特に異らない限り不飽和を有さず
且つ炭素原子1〜8つを含有する炭素と水素だけからな
る直鎖、分岐鎖又は環式置換基に関するものである。
「低級アルコキシ」とは炭素数が高々4の上述の如き低
級アルキル鎖に関するものである。「ハロ」とはフルオ
ル、クロル、ブロム及びヨードを意味する。
「製薬学的に許容しうる塩」とは、遊離の塩基が所望
の薬理活性を有し且つ生物学的に又は他の立場から望ま
しくないことのない遊離の塩基の塩を示す。これらの塩
は無機又は有機酸に由来していてよい。無機酸の例は塩
酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、又は燐酸である。有機酸
の例は酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、
フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マン
デリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−
トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。
の薬理活性を有し且つ生物学的に又は他の立場から望ま
しくないことのない遊離の塩基の塩を示す。これらの塩
は無機又は有機酸に由来していてよい。無機酸の例は塩
酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、又は燐酸である。有機酸
の例は酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、
フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マン
デリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−
トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。
本発明の化合物を活性成分として、製薬学的担体と混
合して含有する製薬学的組成物は、通常の製薬学的混合
技術によって製造することができる。担体は投与に所望
の調製物の形態例えばエーロゾル、静脈内、舌下、経口
又は局所的投与形態をとることができる。組成物を経口
投与形で製造する時には、普通の製薬学的媒体のいずれ
か、例えば経口液体調製物例えば懸濁液剤、エリキサー
剤及び溶液剤の場合、水、グリコール、オイル、アルコ
ール、風味剤、保存剤、着色剤など、或いは経口固体調
製物例えば粉末剤、カプセル剤及び錠剤の場合、担体例
えば殿粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊
剤などが使用できる。錠剤及びカプセル剤はその投与の
容易さのために最も有利な経口投薬単位系であり、この
場合には明らかに固体の製薬学的担体が用いられる。錠
剤は所望により、標準的技術によって糖で又は腸溶性に
被覆されていてもよい。非経口薬剤では、担体は普通無
菌水を含有するが、例えば溶解度を増大させる或いは保
存の目的のために他の成分を含有していてもよい。適当
な液体担体、懸濁剤などを使用する注射しうる懸濁剤も
製造しうる。エーロゾル使用に対しては、懸濁液剤又は
溶液剤が使用できる。製薬学的組成物は、一般に投薬単
位、例えば錠剤、カプセル剤、粉末、注射、茶さじなど
当り活性成分約0.001〜約100mg/kg、好ましくは約0.001
〜約20mg/kgを含有するであろう。
合して含有する製薬学的組成物は、通常の製薬学的混合
技術によって製造することができる。担体は投与に所望
の調製物の形態例えばエーロゾル、静脈内、舌下、経口
又は局所的投与形態をとることができる。組成物を経口
投与形で製造する時には、普通の製薬学的媒体のいずれ
か、例えば経口液体調製物例えば懸濁液剤、エリキサー
剤及び溶液剤の場合、水、グリコール、オイル、アルコ
ール、風味剤、保存剤、着色剤など、或いは経口固体調
製物例えば粉末剤、カプセル剤及び錠剤の場合、担体例
えば殿粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊
剤などが使用できる。錠剤及びカプセル剤はその投与の
容易さのために最も有利な経口投薬単位系であり、この
場合には明らかに固体の製薬学的担体が用いられる。錠
剤は所望により、標準的技術によって糖で又は腸溶性に
被覆されていてもよい。非経口薬剤では、担体は普通無
菌水を含有するが、例えば溶解度を増大させる或いは保
存の目的のために他の成分を含有していてもよい。適当
な液体担体、懸濁剤などを使用する注射しうる懸濁剤も
製造しうる。エーロゾル使用に対しては、懸濁液剤又は
溶液剤が使用できる。製薬学的組成物は、一般に投薬単
位、例えば錠剤、カプセル剤、粉末、注射、茶さじなど
当り活性成分約0.001〜約100mg/kg、好ましくは約0.001
〜約20mg/kgを含有するであろう。
本発明の新規な化合物は次の反応式に従って合成する
ことができる。但し下式においてR1、R2、R3、R4、R5は
上述の通りであり、MCPBAはm−クロルパーオキシ安息
香酸を意味し、そしてYはp−メチルフェニル又はアル
キルを表わす。
ことができる。但し下式においてR1、R2、R3、R4、R5は
上述の通りであり、MCPBAはm−クロルパーオキシ安息
香酸を意味し、そしてYはp−メチルフェニル又はアル
キルを表わす。
上記反応式を参考にすれば、本発明の化合物は次のよ
うに合成することができる: 式Vの3−ケト環状スルホン(例ではn=1〜4)
は、B.リスタート(Listert),P.クフナー(Kffne
r)、及びT.J.アラツケル(Arackel)、ケム・ベル(Ch
em.Ber.),110,1069〜1085(1977)に従って製造しう
る。
うに合成することができる: 式Vの3−ケト環状スルホン(例ではn=1〜4)
は、B.リスタート(Listert),P.クフナー(Kffne
r)、及びT.J.アラツケル(Arackel)、ケム・ベル(Ch
em.Ber.),110,1069〜1085(1977)に従って製造しう
る。
しかしながら3−オキソ−テトラヒドロチオフエン−
1,1−ジオキシドの場合、即ちn=2の場合、上記文献
の方法は全く厄介である。本発明によれば、nが2又は
3の式Vの化合物が式IIの各3−環状スルフイドから直
接的に高収率で得られることが発見された。式IIの該化
合物はE.A.フエーネル(Fehnel)、ジエイ・アメル・ケ
ム・ソク(J.Amer.Chem.Soc.),74,1569〜74(1952)
に開示されている方法に従って製造しうる。
1,1−ジオキシドの場合、即ちn=2の場合、上記文献
の方法は全く厄介である。本発明によれば、nが2又は
3の式Vの化合物が式IIの各3−環状スルフイドから直
接的に高収率で得られることが発見された。式IIの該化
合物はE.A.フエーネル(Fehnel)、ジエイ・アメル・ケ
ム・ソク(J.Amer.Chem.Soc.),74,1569〜74(1952)
に開示されている方法に従って製造しうる。
化合物IIの3−ケト残基は好ましくは水素化ホウ素ナ
トリウムを用いてアルコール(化合物III)に還元する
が、多くの他の還元剤例えばジボラン、水素化アルミニ
ウムリチウム、又は水素化シアノホウ素ナトリウムが使
用できる。次いで化合物IIIを好ましくはm−クロルパ
ーオキシ安息香酸で化合物IVに酸化する。他の適当な酸
化剤は過酸化水素又は過ヨウ素酸ナトリウムである。最
後に化合物IVのヒドロキシ残基は、好ましくはジヨーン
ズ(Jones)試薬を用いて化合物Vの対応するケト残基
に再酸化される(希硫酸中無水クロム酸を、該アルコー
ルのアセトン溶液に添加する)。他の適当な酸化剤はジ
クロム酸カリウム又はコリンズ(Collins)試薬(ピリ
ジン中無水クロム酸)である。
トリウムを用いてアルコール(化合物III)に還元する
が、多くの他の還元剤例えばジボラン、水素化アルミニ
ウムリチウム、又は水素化シアノホウ素ナトリウムが使
用できる。次いで化合物IIIを好ましくはm−クロルパ
ーオキシ安息香酸で化合物IVに酸化する。他の適当な酸
化剤は過酸化水素又は過ヨウ素酸ナトリウムである。最
後に化合物IVのヒドロキシ残基は、好ましくはジヨーン
ズ(Jones)試薬を用いて化合物Vの対応するケト残基
に再酸化される(希硫酸中無水クロム酸を、該アルコー
ルのアセトン溶液に添加する)。他の適当な酸化剤はジ
クロム酸カリウム又はコリンズ(Collins)試薬(ピリ
ジン中無水クロム酸)である。
7,8及び9員の3−ケト環状スルホンは、前述のリス
タートらの参考文献に記述されている方法に従って製造
しうる。
タートらの参考文献に記述されている方法に従って製造
しうる。
nが1〜12の式Iの化合物(反応式において化合物I
aとして表示)は、等モル量の例えば3−オキソテトラ
ヒドロチオフエン−1,1−ジオキシド、適当に置換され
た式VIIのアルデヒド及び置換された式VIの3−アミノ
エステルをエタノール中において室温で2〜24時間撹拌
することによって製造することができる(参照、実施例
4)。得られる式VIIIのヒドロキシ中間体は新規な化合
物である。次いで該化合物VIIIを還流トルエン中で1〜
24時間加熱することにより脱水を行ない、斯くして化合
物I aを得る(参照、実施例5)。
aとして表示)は、等モル量の例えば3−オキソテトラ
ヒドロチオフエン−1,1−ジオキシド、適当に置換され
た式VIIのアルデヒド及び置換された式VIの3−アミノ
エステルをエタノール中において室温で2〜24時間撹拌
することによって製造することができる(参照、実施例
4)。得られる式VIIIのヒドロキシ中間体は新規な化合
物である。次いで該化合物VIIIを還流トルエン中で1〜
24時間加熱することにより脱水を行ない、斯くして化合
物I aを得る(参照、実施例5)。
式Iの6〜15員の環状スルホン生成物は、等モル量の
式Vのケトスルホン、式VIIのアルデヒド及び式VIの置
換された3−アミノエステルの撹拌エタノール性混合物
を、実施例6の方法に従って約16時間還流させることに
より直接製造することができる。nが3〜12の得られる
生成物を化合物I b及び/又はXIIと表示する。化合物I
bは異なる経路で得られるものの、実際は化合物I aと同
一である。新規な化合物XIIを製造する場合、それはエ
タノール性塩化水素又はトルエンと共に加熱することに
よってI bに転化することができる。
式Vのケトスルホン、式VIIのアルデヒド及び式VIの置
換された3−アミノエステルの撹拌エタノール性混合物
を、実施例6の方法に従って約16時間還流させることに
より直接製造することができる。nが3〜12の得られる
生成物を化合物I b及び/又はXIIと表示する。化合物I
bは異なる経路で得られるものの、実際は化合物I aと同
一である。新規な化合物XIIを製造する場合、それはエ
タノール性塩化水素又はトルエンと共に加熱することに
よってI bに転化することができる。
R2がアルキレン−NR4R5である化合物Iの製造は、式I
cの中間体を製造するために式Vの化合物を式VIIの適
当なアルデヒド及び式VI aの2−ヒドロキシエチル−3
−アミノクロトネートと反応させる場合にも達成しう
る。次いで式I cの後者の中間体を、好ましくはYがp
−メチルフエニル又はアルキルである式IXの化合物と共
に還流させることによってスルホニルエステルに転化す
る。次いで式Xのスルホニルエステルを式XIの適当なア
ミンで置換して式I dの化合物を製造する(参照実施例
9)。
cの中間体を製造するために式Vの化合物を式VIIの適
当なアルデヒド及び式VI aの2−ヒドロキシエチル−3
−アミノクロトネートと反応させる場合にも達成しう
る。次いで式I cの後者の中間体を、好ましくはYがp
−メチルフエニル又はアルキルである式IXの化合物と共
に還流させることによってスルホニルエステルに転化す
る。次いで式Xのスルホニルエステルを式XIの適当なア
ミンで置換して式I dの化合物を製造する(参照実施例
9)。
次の実施例において、実施例6及び実施例10の両方
は、nが3〜12の場合の化合物V、化合物VII及び化合
物VIの直接的反応による化合物I bの製造を例示する。
は、nが3〜12の場合の化合物V、化合物VII及び化合
物VIの直接的反応による化合物I bの製造を例示する。
上述の種々の反応式は次の更なる参考文献に開示され
ている: G.A.パガニ(Pagani)、ジエイ・ケム・ソク、パーキ
ン・トランス、2,1392〜7(1974)。
ている: G.A.パガニ(Pagani)、ジエイ・ケム・ソク、パーキ
ン・トランス、2,1392〜7(1974)。
K.G.メイソン(Mason)、M.A.スミス(Smith)、及び
E.S.スターン(Stern)、ジエイ・ケム・ソク(C),21
71〜76(1967)。
E.S.スターン(Stern)、ジエイ・ケム・ソク(C),21
71〜76(1967)。
マルコ製薬、特公昭58−201764号(1984)。
次の特別な実施例は、本発明を例示するものであり、
いずれの具合でも本発明を限定するものとして見なすべ
きでない。
いずれの具合でも本発明を限定するものとして見なすべ
きでない。
実施例1 テトラヒドロチオピラン−3−オール エタノール中テトラヒドロチオピラン−3−オン(参
照4)(10.0g、0.086モル)の溶液に、水素化ホウ素ナ
トリウム(3.25g、0.086モル)を5分間にわたって添加
した。30分間撹拌した後、塩酸の1N溶液をpHが5になる
まで添加した。反応混合物を水で希釈し、ジクロルメタ
ン(6×50ml)で抽出した。この有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、過し、真空下に濃縮し、蒸留し(約10
0トール、158℃)、生成物6.8gを得た。H−NMR(CDC
l3):3.9(ブロードな単一線、1H)、2.2〜2.9(多重
線、5H)、1.4〜2.2(多重線、4H)。
照4)(10.0g、0.086モル)の溶液に、水素化ホウ素ナ
トリウム(3.25g、0.086モル)を5分間にわたって添加
した。30分間撹拌した後、塩酸の1N溶液をpHが5になる
まで添加した。反応混合物を水で希釈し、ジクロルメタ
ン(6×50ml)で抽出した。この有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、過し、真空下に濃縮し、蒸留し(約10
0トール、158℃)、生成物6.8gを得た。H−NMR(CDC
l3):3.9(ブロードな単一線、1H)、2.2〜2.9(多重
線、5H)、1.4〜2.2(多重線、4H)。
実施例2 テトラヒドロチオピラン−3−オール−1,1−ジオキシ
ド テトラヒドロチオピラン−3−オール(6.8g、0.58モ
ル)及びクロロホルム(250ml)の溶液を0℃まで冷却
し、温度を10℃以上に上昇させないような速度でm−ク
ロルパーオキシ安息香酸(23.4g、0.135モル)で処理し
た。添加の完了後、増粘した混合物を0℃で1時間撹拌
し、次いで室温で30分間撹拌した。得られた固体を別
し、液を真空下に蒸発させた。得られた固体をエタノ
ールで希釈し、真空下に蒸発させて残存するクロロホル
ムを除去した。得られた固体を水(150ml)で希釈し、
過した。液を真空下に蒸発させ、トルエンと共に繰
返し蒸発させることにより残存する水を除去した。この
結果生成物7.5gを無色の油として得た。H−NMR(D6−D
MSO):4.3(ブロードな単一線、1H)、3.4〜4.0(多重
線、1H)、2.7〜3.3(多重線、4H)、1.2〜2.1(多重
線、4H)。
ド テトラヒドロチオピラン−3−オール(6.8g、0.58モ
ル)及びクロロホルム(250ml)の溶液を0℃まで冷却
し、温度を10℃以上に上昇させないような速度でm−ク
ロルパーオキシ安息香酸(23.4g、0.135モル)で処理し
た。添加の完了後、増粘した混合物を0℃で1時間撹拌
し、次いで室温で30分間撹拌した。得られた固体を別
し、液を真空下に蒸発させた。得られた固体をエタノ
ールで希釈し、真空下に蒸発させて残存するクロロホル
ムを除去した。得られた固体を水(150ml)で希釈し、
過した。液を真空下に蒸発させ、トルエンと共に繰
返し蒸発させることにより残存する水を除去した。この
結果生成物7.5gを無色の油として得た。H−NMR(D6−D
MSO):4.3(ブロードな単一線、1H)、3.4〜4.0(多重
線、1H)、2.7〜3.3(多重線、4H)、1.2〜2.1(多重
線、4H)。
実施例3 テトラヒドロチオピラン−3−オン−1,1−ジオキシド テトラヒドロチオピラン−3−オール−1,1−ジオキ
シド(7.5g、0.05モル)及びアセトン(150ml)の溶液
に、更なる試薬を添加しなくても少くとも10分間褐色を
維持させるのに十分なジヨーンズ(Jones)試薬をゆっ
くり添加した。この混合物を無水硫酸マグネシウムを通
して過し、クロム塩をアセトンで3回洗浄した。次い
で溶媒を真空下に除去して固体を得、これをエタノール
でそしゃくした。得られた結晶を別し、ジエチルエー
テルで3回ゆすいだ。乾燥後、生成物5.0gを得た。H−
NMR(CDCl3):4.0(単一線、2H)、3.3(多重線、2
H)、2.6(3重線、2H)、2.3(3重線、2H)。
シド(7.5g、0.05モル)及びアセトン(150ml)の溶液
に、更なる試薬を添加しなくても少くとも10分間褐色を
維持させるのに十分なジヨーンズ(Jones)試薬をゆっ
くり添加した。この混合物を無水硫酸マグネシウムを通
して過し、クロム塩をアセトンで3回洗浄した。次い
で溶媒を真空下に除去して固体を得、これをエタノール
でそしゃくした。得られた結晶を別し、ジエチルエー
テルで3回ゆすいだ。乾燥後、生成物5.0gを得た。H−
NMR(CDCl3):4.0(単一線、2H)、3.3(多重線、2
H)、2.6(3重線、2H)、2.3(3重線、2H)。
実施例4 2,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−3a−ヒドロキシ−5−
メチル−7−(2−ニトロフエニル)−1,1−ジオキソ
−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシレート テトラヒドロチオフエン−3−オキソ−1,1−ジオキ
シド(1.3g、0.01モル)、2−ニトロベンズアルデヒド
(1.5g、0.01モル)及び3−アミノクロトン酸メチル
(1.1g、0.01モル)のエタノール(20ml)中溶液を終夜
撹拌した。得られた結晶を別し、エタノールで2回及
びジエチルエーテルで2回洗浄した。真空下に24時間乾
燥した後、生成物2.54gを得た。融点175〜179℃(分
解)。
メチル−7−(2−ニトロフエニル)−1,1−ジオキソ
−チエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシレート テトラヒドロチオフエン−3−オキソ−1,1−ジオキ
シド(1.3g、0.01モル)、2−ニトロベンズアルデヒド
(1.5g、0.01モル)及び3−アミノクロトン酸メチル
(1.1g、0.01モル)のエタノール(20ml)中溶液を終夜
撹拌した。得られた結晶を別し、エタノールで2回及
びジエチルエーテルで2回洗浄した。真空下に24時間乾
燥した後、生成物2.54gを得た。融点175〜179℃(分
解)。
実施例5 2,3,4,7−テトラヒドロ−5−メチル−7−(2−ニト
ロフエニル)−1,1−ジオキソチエノ[3,2−b]ピリジ
ン−6−カルボン酸メチル 2,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−3a−ヒドロキシ−5
−メチル−7−(2−ニトロフエニル)−1,1−ジオキ
ソチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル
(2.5g、0.0065モル)及びトルエン(60ml)の混合物を
24時間還流させた。溶媒を真空下に除去し、得られた固
体をエタノールから再結晶させた。結晶をジエチルエー
テルで2回洗浄し、高真空下65℃で48時間乾燥した。こ
の結果生成物1.78gを得た。融点215〜217℃。
ロフエニル)−1,1−ジオキソチエノ[3,2−b]ピリジ
ン−6−カルボン酸メチル 2,3,3a,4,7,7a−ヘキサヒドロ−3a−ヒドロキシ−5
−メチル−7−(2−ニトロフエニル)−1,1−ジオキ
ソチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボン酸メチル
(2.5g、0.0065モル)及びトルエン(60ml)の混合物を
24時間還流させた。溶媒を真空下に除去し、得られた固
体をエタノールから再結晶させた。結晶をジエチルエー
テルで2回洗浄し、高真空下65℃で48時間乾燥した。こ
の結果生成物1.78gを得た。融点215〜217℃。
実施例6 3,4,5,8−テトラヒドロ−6−メチル−8−(3−ニト
ロフエニル)−1,1−ジオキソ−2H−チオピラノ[3,2−
b]ピリジン−7−カルボン酸メチル テトラヒドロチオピラン−3−オン−1,1−ジオキシ
ド(0.830g、0.0056モル)、3−ニトロベンズアルデヒ
ド(0.846g、0.0056モル)及び3−アミノ−クロトン酸
メチル(0.644g、0.0056モル)のメタノール(20ml)中
混合物を16時間還流させた。冷却後に得られた固体を
別し、ジエチルエーテルで洗浄した。この固体を真空下
に40℃で4時間乾燥し、生成物0.620gを得た。融点236
〜238℃。
ロフエニル)−1,1−ジオキソ−2H−チオピラノ[3,2−
b]ピリジン−7−カルボン酸メチル テトラヒドロチオピラン−3−オン−1,1−ジオキシ
ド(0.830g、0.0056モル)、3−ニトロベンズアルデヒ
ド(0.846g、0.0056モル)及び3−アミノ−クロトン酸
メチル(0.644g、0.0056モル)のメタノール(20ml)中
混合物を16時間還流させた。冷却後に得られた固体を
別し、ジエチルエーテルで洗浄した。この固体を真空下
に40℃で4時間乾燥し、生成物0.620gを得た。融点236
〜238℃。
実施例7 3−アミノクロトン酸2−ヒドロキシエチル 2−ヒドロキシエチル 3−オキソブチレート(25
g、0.17モル)(参照5)及びエタノール(50ml)の溶
液中に無水アンモニアガスをバブリングした。この溶液
を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、得ら
れた油を、酢酸エチル−ヘキサン(60:40)を流出剤と
するシリカゲル(250g)でのクロマトグラフイーにかけ
た。生成物に富む画分を集め、溶媒を真空下に除去し、
生成物を得た。H−NMR(CDCl3):4.33(t,2H),3.85
(t,2H),3.55(s,1H),2.85(ブロードな単一線、1
H),2.31(s,3H)。
g、0.17モル)(参照5)及びエタノール(50ml)の溶
液中に無水アンモニアガスをバブリングした。この溶液
を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、得ら
れた油を、酢酸エチル−ヘキサン(60:40)を流出剤と
するシリカゲル(250g)でのクロマトグラフイーにかけ
た。生成物に富む画分を集め、溶媒を真空下に除去し、
生成物を得た。H−NMR(CDCl3):4.33(t,2H),3.85
(t,2H),3.55(s,1H),2.85(ブロードな単一線、1
H),2.31(s,3H)。
実施例8 2−ヒドロキシエチル 3,4,5,8−テトラヒドロ−6−
メチル−8−(3−ニトロフエニル)−1,1−ジオキソ
−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキ
シレート テトラヒドロチオピラン−3−オン−1,1−ジオキシ
ド(2.80g、0.0189モル)、3−ニトロベンズアルデヒ
ド(2.85g、0.0189モル)、2−ヒドロキシエチル−3
−アミノクロトネート(3.28g、0.0226モル)、酢酸ア
ンモニウム(0.291g、0.0038モル)及びエタノール(35
ml)の混合物を16時間還流させた。室温まで冷却後、得
られた固体を別し、エタノール及びジエチルエーテル
で洗浄した。この生成物を真空下に室温で16時間乾燥
し、生成物を得た。融点233〜235℃。
メチル−8−(3−ニトロフエニル)−1,1−ジオキソ
−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキ
シレート テトラヒドロチオピラン−3−オン−1,1−ジオキシ
ド(2.80g、0.0189モル)、3−ニトロベンズアルデヒ
ド(2.85g、0.0189モル)、2−ヒドロキシエチル−3
−アミノクロトネート(3.28g、0.0226モル)、酢酸ア
ンモニウム(0.291g、0.0038モル)及びエタノール(35
ml)の混合物を16時間還流させた。室温まで冷却後、得
られた固体を別し、エタノール及びジエチルエーテル
で洗浄した。この生成物を真空下に室温で16時間乾燥
し、生成物を得た。融点233〜235℃。
実施例9 N−ベンジル−N−メチル−2−アミノエチル2,3,4,8
−テトラヒドロ−6−メチル−8−(3−ニトロフエニ
ル)−1,1−ジオキソ−5H−チオピラノ[3,2−b]ピリ
ジン−7−カルボキシレートヘミオキザレート 2−ヒドロキシエチル 3,4,5,8−テトラヒドロ−6
−メチル−8−(3−ニトロフエニル)−1,1−ジオキ
ソ−5H−チオピラノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボ
キシレート(2.5g、0.0061モル)、p−トルエンスルホ
ニルクロライド(4.65g、0.0244モル)、トリエチルア
ミン(2.46g、0.0244モル)及びジクロルメタン(25m
l)の混合物を4.5時間還流させた。反応混合物を冷却
し、溶媒を真空下に除去した。得られた油を、酢酸エチ
ル−メタノール(95:5)を流出剤とするシリカゲル(17
0g)でのクロマトグラフイーに供した。トシレート[H
−NMR(CDCl3):7.3〜8.2(多重線、8H),6.9(単一
線、1H)、5.2(単一線、1H)]を含有する画分を集
め、この溶液にN−ベンジル−N−メチルアミン(4.69
g、0.0387モル)を添加した。溶媒を真空下に除去し、
得られた残渣を72時間室温下に放置した。この混合物
を、酢酸エチル及びメタノール(97:3)を流出剤とする
シリカゲル(170g)でのクロマトグラフイーに供した。
分離した生成物をエーテルに溶解し、ジエチルエーテル
中シユウ酸の飽和溶液で処理した。得られた固体を過
によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に60
℃で16時間乾燥し、生成物(2.07g)を得た。融点220〜
222℃。
−テトラヒドロ−6−メチル−8−(3−ニトロフエニ
ル)−1,1−ジオキソ−5H−チオピラノ[3,2−b]ピリ
ジン−7−カルボキシレートヘミオキザレート 2−ヒドロキシエチル 3,4,5,8−テトラヒドロ−6
−メチル−8−(3−ニトロフエニル)−1,1−ジオキ
ソ−5H−チオピラノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボ
キシレート(2.5g、0.0061モル)、p−トルエンスルホ
ニルクロライド(4.65g、0.0244モル)、トリエチルア
ミン(2.46g、0.0244モル)及びジクロルメタン(25m
l)の混合物を4.5時間還流させた。反応混合物を冷却
し、溶媒を真空下に除去した。得られた油を、酢酸エチ
ル−メタノール(95:5)を流出剤とするシリカゲル(17
0g)でのクロマトグラフイーに供した。トシレート[H
−NMR(CDCl3):7.3〜8.2(多重線、8H),6.9(単一
線、1H)、5.2(単一線、1H)]を含有する画分を集
め、この溶液にN−ベンジル−N−メチルアミン(4.69
g、0.0387モル)を添加した。溶媒を真空下に除去し、
得られた残渣を72時間室温下に放置した。この混合物
を、酢酸エチル及びメタノール(97:3)を流出剤とする
シリカゲル(170g)でのクロマトグラフイーに供した。
分離した生成物をエーテルに溶解し、ジエチルエーテル
中シユウ酸の飽和溶液で処理した。得られた固体を過
によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に60
℃で16時間乾燥し、生成物(2.07g)を得た。融点220〜
222℃。
実施例10 2,3,4,5,6,9−ヘキサヒドロ−7−メチル−9−(3−
ニトロフエニル)−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ
[3,2−b]ピリジン−8−カルボン酸エチル チアシクロヘプタン−3−オン−1,1−ジオキシド
(1.3g、0.0080モル)、3−ニトロベンズアルデヒド
(1.2g、0.0080モル)、3−アミノオクタン酸エチル
(1.04g、0.0080モル)及びエタノール(20ml)の溶液
を16時間還流させた。溶媒を真空下に除去した後、残渣
を酢酸エチル及びヘキサン(4:1)の混合物を流出剤と
するシリカゲル(170g)でのクロマトグラフイーに供し
た。生成物に富む画分を集め、溶媒を真空下に除去し
た。固体をジエチルエーテルでそしゃくし、過し、真
空下に終夜乾燥し、生成物1.52gを得た。融点211〜213
℃。
ニトロフエニル)−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ
[3,2−b]ピリジン−8−カルボン酸エチル チアシクロヘプタン−3−オン−1,1−ジオキシド
(1.3g、0.0080モル)、3−ニトロベンズアルデヒド
(1.2g、0.0080モル)、3−アミノオクタン酸エチル
(1.04g、0.0080モル)及びエタノール(20ml)の溶液
を16時間還流させた。溶媒を真空下に除去した後、残渣
を酢酸エチル及びヘキサン(4:1)の混合物を流出剤と
するシリカゲル(170g)でのクロマトグラフイーに供し
た。生成物に富む画分を集め、溶媒を真空下に除去し
た。固体をジエチルエーテルでそしゃくし、過し、真
空下に終夜乾燥し、生成物1.52gを得た。融点211〜213
℃。
実施例11 3,4,5,7,10,10a−ヘキサヒドロ−8−メチル−10−(3
−ニトロフエニル)−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロ
オクテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボン酸エチル チアシクロオクタン−3−オン−1,1−ジオキシド
(0.35g、0.002モル)、3−ニトロベンズアルデヒド
(0.30g、0.002モル)、3−アミノクロトン酸エチル
(0.26g、0.002モル)及びエタノール(30ml)の溶液を
16時間還流させた。室温まで冷却後、黄色の沈澱物が生
成した。これを別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真
空下に乾燥し、生成物(0.56g)を得た。融点211〜214
℃。
−ニトロフエニル)−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロ
オクテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボン酸エチル チアシクロオクタン−3−オン−1,1−ジオキシド
(0.35g、0.002モル)、3−ニトロベンズアルデヒド
(0.30g、0.002モル)、3−アミノクロトン酸エチル
(0.26g、0.002モル)及びエタノール(30ml)の溶液を
16時間還流させた。室温まで冷却後、黄色の沈澱物が生
成した。これを別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真
空下に乾燥し、生成物(0.56g)を得た。融点211〜214
℃。
実施例12 3,4,5,6,7,10−ヘキサヒドロ−8−メチル−10−(3−
ニトロフエニル)−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオ
クテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボン酸エチル 3,4,5,7,10,10a−ヘキサヒドロ−8−メチル−10−
(3−ニトロフエニル)−1,1−ジオキソ−2H−チアシ
クロオクテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボン酸エ
チル(0.45g、0.0011モル)及びトルエン(30ml)の混
合物を24時間還流させた。得られた固体を別し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して生成物を得
た。融点234〜235℃。
ニトロフエニル)−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオ
クテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボン酸エチル 3,4,5,7,10,10a−ヘキサヒドロ−8−メチル−10−
(3−ニトロフエニル)−1,1−ジオキソ−2H−チアシ
クロオクテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボン酸エ
チル(0.45g、0.0011モル)及びトルエン(30ml)の混
合物を24時間還流させた。得られた固体を別し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥して生成物を得
た。融点234〜235℃。
本発明の化合物を、その生物学的性質に関して評価し
た。本化合物は、気管及び血管組織の平滑筋の収縮の禁
止を含むカルシウムの介在する事象に影響する能力を示
した。これらの化合物を評価するために用いたモデルの
選別法は、 1)カルシウム・チヤンネルに結合するナイトレンジピ
ン(nitrendipine)の禁止 2)気管及び血管組織における如きカルシウムの利用に
依存する組織の活性を調節する能力 3)哺乳動物における抗高血圧剤及び/又は気管支弛緩
剤としての使用 を示した。
た。本化合物は、気管及び血管組織の平滑筋の収縮の禁
止を含むカルシウムの介在する事象に影響する能力を示
した。これらの化合物を評価するために用いたモデルの
選別法は、 1)カルシウム・チヤンネルに結合するナイトレンジピ
ン(nitrendipine)の禁止 2)気管及び血管組織における如きカルシウムの利用に
依存する組織の活性を調節する能力 3)哺乳動物における抗高血圧剤及び/又は気管支弛緩
剤としての使用 を示した。
上述の結果に基づくと、これらの化合物は高血圧、心
筋、虚血、アンギーナ、うつ血性心麻卑、片頭痛、心筋
梗塞、血小板凝集、発作、過敏、アレルギー、喘息、胃
の分泌過多、食道痙攣、早産及び尿管の変調に有用であ
ろう。
筋、虚血、アンギーナ、うつ血性心麻卑、片頭痛、心筋
梗塞、血小板凝集、発作、過敏、アレルギー、喘息、胃
の分泌過多、食道痙攣、早産及び尿管の変調に有用であ
ろう。
次の第1表は、ナイトレンジピンの結合の禁止並びに
カルシウムに依存する平滑筋の収縮の禁止を、多くの本
発明の代表的な化合物に対し、%禁止で表示する。
カルシウムに依存する平滑筋の収縮の禁止を、多くの本
発明の代表的な化合物に対し、%禁止で表示する。
ナイトレンジピン結合の禁止に対する分析を次のよう
に行なった: 雌のニユージーランド産白ウサギ(1〜2kg)を頚部
脱臼により殺し、心臓をすぐに切除し、清浄し、小片に
切った。この組織を0.05Mへペス(Hepes)緩衝液(pH7.
4)の5倍容量中で均質にした。次いでこれを4000xgで1
0分間遠心分離にかけ、そして上澄液を42000xgで90分間
再び遠心分離にかけた。得られた膜のペレツトを0.05M
へペス(pH7.4)中に再懸濁させ(0.7ml/重量g)、使
用するまで−70℃で貯蔵した。結合分析用の各試験管
は、3H−ナイトレンジピン(0.05〜0.50nM)、緩衝液、
膜(0.10ml)及び試験化合物を含み、その全容量が1.0m
lであった。4℃で90分後、結合したナイトレンジピン
を、ホワツトマン(whatman)GF/C繊維での過により
結合してないものから分離した。ゆすいだ後、紙を乾
燥し、液体シンチレーシヨン計数器で測定した。
に行なった: 雌のニユージーランド産白ウサギ(1〜2kg)を頚部
脱臼により殺し、心臓をすぐに切除し、清浄し、小片に
切った。この組織を0.05Mへペス(Hepes)緩衝液(pH7.
4)の5倍容量中で均質にした。次いでこれを4000xgで1
0分間遠心分離にかけ、そして上澄液を42000xgで90分間
再び遠心分離にかけた。得られた膜のペレツトを0.05M
へペス(pH7.4)中に再懸濁させ(0.7ml/重量g)、使
用するまで−70℃で貯蔵した。結合分析用の各試験管
は、3H−ナイトレンジピン(0.05〜0.50nM)、緩衝液、
膜(0.10ml)及び試験化合物を含み、その全容量が1.0m
lであった。4℃で90分後、結合したナイトレンジピン
を、ホワツトマン(whatman)GF/C繊維での過により
結合してないものから分離した。ゆすいだ後、紙を乾
燥し、液体シンチレーシヨン計数器で測定した。
3H−ナイトレンジピンの非特異的結合(過剰の標識し
てないナイトレンジピンの存在下に結合する量)を結合
した全量から差し引き、特異的に結合した放射性標識し
たナイトレンジピンを得た。試験化合物の存在下におけ
る特異的に結合したナイトレンジピンの量を、その化合
物の不存在下に結合した量と比較した。次いで置換(又
は禁止)のパーセントを得た。
てないナイトレンジピンの存在下に結合する量)を結合
した全量から差し引き、特異的に結合した放射性標識し
たナイトレンジピンを得た。試験化合物の存在下におけ
る特異的に結合したナイトレンジピンの量を、その化合
物の不存在下に結合した量と比較した。次いで置換(又
は禁止)のパーセントを得た。
カルシウムに依存する平滑筋収縮の禁止試験は次の方
法で決定した: 過剰のKClの注射で殺した犬からの気管を、酸素を吹
きこんだクレブス(Krebs)−ヘンセライト(Henselei
t)緩衝液中に4℃で終夜貯蔵した。気管リング、即ち
軟骨組織断片巾(5〜10mm)を気管の端から始めて切除
した。軟骨組織を切った後、気管の筋肉組織を、25mlの
組織浴中酸素化したクレブス−ヘンセライト緩衝液に37
℃で懸濁させた。60分間の平衡期間後に、組織に10μM
のカルバコールを適用した。5分間後にこの組織をゆす
ぎ、50分間静置した。次いで組織に50mMのKClを適用
し、30分後に収縮を定量化した。次いで組織をゆすぎ、
50分間再平衡化させた。次いで試験化合物を10分間添加
し、そして組織に50mMのKClを適用した。30分後に収縮
を記録し、これを用いて対照の禁止%を決定した。
法で決定した: 過剰のKClの注射で殺した犬からの気管を、酸素を吹
きこんだクレブス(Krebs)−ヘンセライト(Henselei
t)緩衝液中に4℃で終夜貯蔵した。気管リング、即ち
軟骨組織断片巾(5〜10mm)を気管の端から始めて切除
した。軟骨組織を切った後、気管の筋肉組織を、25mlの
組織浴中酸素化したクレブス−ヘンセライト緩衝液に37
℃で懸濁させた。60分間の平衡期間後に、組織に10μM
のカルバコールを適用した。5分間後にこの組織をゆす
ぎ、50分間静置した。次いで組織に50mMのKClを適用
し、30分後に収縮を定量化した。次いで組織をゆすぎ、
50分間再平衡化させた。次いで試験化合物を10分間添加
し、そして組織に50mMのKClを適用した。30分後に収縮
を記録し、これを用いて対照の禁止%を決定した。
平滑筋収縮の禁止%を薬剤処置の前後における応答デ
ータから計算した。
ータから計算した。
得られた禁止%に基づいて評価を化合物に割当てた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/47 ACB A61K 31/47 ACB 31/495 ACL 31/495 ACL 31/55 ACV 31/55 ACV ADD ADD C07D 495/04 105 C07D 495/04 105A 111 111 116 116
Claims (30)
- 【請求項1】式 [式中、nは1〜12の整数であり;R1は水素、アミノ、
アルキル、ハロアルキル、又はCH2OR2であり;R2は炭素
数1〜8の直鎖又は分岐鎖アルキル、炭素数3〜7のシ
クロアルキル、或いは炭素数が少くとも2のアルキレン
−Xを表わし、但しXはアルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロ、p−トシロキシ、メシロキシ、アミノ、ピリジル又
は−NR4R5であり、なおR4及びR5は同一でも異なっても
よく且つ水素、アルキル、シクロアルキル、フェニル、
ベンジル、フェニルエチルから選択され、或いはR4、R5
及びそれらが結合する窒素原子は随時酸素又は硫黄原子
又は更なる窒素原子を含有していてよい5、6又は7員
の複素環族環を形成し又は該複素環族環はベンゼン環に
融合していてよく、そして該複素環族環がピペラジノの
場合、該ピペラジノは随時アルキル、シクロアルキル、
ベンジル、フェニル、或いはアルコキシ、ハロ、アルキ
ル、ニトロ又はトリフルオルメチルで置換されたフェニ
ルから選択される置換基R6で4位が置換されていてよ
く;R3は2−ピリジル、3−ピリジル、2,4,5又は6位が
ハロゲン、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、シア
ノ、カルバルコキシ、ジフルオルメトキシ、ジフルオル
メチルチオ又はアルキルスルホニルから選択される1つ
又はそれ以上の基で置換された3−ピリジル;2−チエニ
ル、3−チエニル、2,1,3−ベンゾキサジアゾリル、2,
1,3−ベンズチアジアゾリル或いは2〜6位が水素、ア
ルキル、アルコキシ、シアノ、カルバルコキシ、アルキ
ルチオ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ、
アルキルスルホニル、ハロ、ニトロ又はトリフルオルメ
チルから選択される1つ又はそれ以上の基で置換された
フェニルである] の化合物、その光学的対掌体、又はその製薬学的に許容
しうる酸及び塩基付加塩。 - 【請求項2】2,3,4,7−テトラヒドロ−5−メチル−7
−(3−ニトロフェニル)−1,1−ジオキソチエノ[3,2
−b]ピリジン−6−カルボン酸エチル; N,N−ジメチルアミノエチル2,3,4,7−テトラヒドロ−5
−メチル−7−(3−ニトロフェニル)−1,1−ジオキ
ソチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシレー
ト; N−ベンジル−N−メチルアミノエチル2,3,4,7−テト
ラヒドロ−5−メチル−7−(3−ニトロフェニル)−
1,1−ジオキソチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボ
キシレート; 3,4,5,8−テトラヒドロ−6−メチル−8−(3−ニト
ロフェニル)−1,1−ジオキソ−2H−チオピラノ[3,2−
b]ピリジン−7−カルボン酸エチル;及び N,N−ジメチルアミノエチル3,4,5,8−テトラヒドロ−6
−メチル−8−(3−ニトロフェニル)−1,1−ジオキ
ソ−2H−チオピラノ[3,2−b]ピリジン−7−カルボ
キシレート からなる群から選択される特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 - 【請求項3】N−ベンジル−N−メチルアミノエチル3,
4,5,8−テトラヒドロ−6−メチル−8−(3−ニトロ
フェニル)−1,1−ジオキソ−2H−チオピラノ[3,2−
b]ピリジン−7−カルボキシレート; N−ベンジル−N−メチルアミノエチル3,4,5,8−テト
ラヒドロ−6−メチル−8−(2,3,4,5,6−ペンタフル
オルフェニル)−1,1−ジオキソ−2H−チオピラノ−
[3,2−b]ピリジン−7−カルボキシレート; 9−(2,3,4,5,6−ペンタフルオルフェニル)−2,3,4,
5,6,9−ヘキサヒドロ−7−メチル−1,1−ジオキソチア
シクロヘプテノ[3,2−b]ピリジン−8−カルボン酸
エチル; N−ベンジル−N−メチルアミノエチル2,3,4,5,6,9−
ヘキサヒドロ−7−メチル−9−(3−ニトロフェニ
ル)−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ[3,2−b]ピ
リジン−8−カルボキシレート;及び N,N−ジメチルアミノエチル2,3,4,5,6,9−ヘキサヒドロ
−7−メチル−9−(3−ニトロフェニル)−1,1−ジ
オキソチアシクロヘプテノ[3,2−b]ピリジン−8−
カルボキシレート からなる群から選択される特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 - 【請求項4】2−メトキシエチル2,3,4,5,6,9−ヘキサ
ヒドロ−7−メチル−9−(3−ニトロフェニル)−1,
1−ジオキソチアシクロヘプテノ[3,2−b]ピリジン−
8−カルボキシレート; N−ベンジル−N−メチルアミノエチル9−(2,3,4,5,
6−ペンタフルオルフェニル)−2,3,4,5,6,9−ヘキサヒ
ドロ−7−メチル−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ
[3,2−b]ピリジン−8−カルボキシレート; 10−(2,3,4,5,6−ペンタフルオルフェニル)−3,4,5,
6,7,10−ヘキサヒドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ−2
H−チアシクロオクテノ[3,2−b]ピリジン−9−カル
ボン酸エチル; N−ベンジル−N−メチルアミノエチル10−(2,3,4,5,
6−ペンタフルオルフェニル)−3,4,5,6,7,10−ヘキサ
ヒドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロ
オクテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボキシレー
ト;及び N−ベンジル−N−メチルアミノエチル3,4,5,6,7,10−
ヘキサヒドロ−8−メチル−10−(3−ニトロフェニ
ル)−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオクテノ[3,2−
b]ピリジン−9−カルボキシレート からなる群から選択される特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 - 【請求項5】N−ベンジル−N−メチルアミノエチル10
−(2−ジフルオルメトキシフェニル)−3,4,5,6,7,10
−ヘキサヒドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チ
アシクロオクテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボキ
シレート; N−ベンジル−N−メチルアミノエチル10−(2−クロ
ル−6−フルオルフェニル)−3,4,5,6,7,10−ヘキサヒ
ドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオ
クテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボキシレート; N−ベンジル−N−メチルアミノエチル10−(2−クロ
ル−3−トリフルオルメチルフェニル)−3,4,5,6,7,10
−ヘキサヒドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チ
アシクロオクテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボキ
シレート; N−ベンジル−N−メチルアミノエチル12−(2−クロ
ル−3−トリフルオルメチルフェニル)−2,3,4,5,6,7,
8,11−オクタヒドロ−9−メチル−1,1−ジオキソチア
シクロノネノ[3,2−b]ピリジン−10−カルボキシレ
ート;及び N−メチル−N−フェニルアミノエチル10−(2,3,4,5,
6−ペンタフルオルフェニル)−3,4,5,6,7,10−ヘキサ
ヒドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロ
オクテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボキシレート からなる群から選択される特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 - 【請求項6】N−ベンジル−N−メチルアミノエチル2,
3,4,5,6,9−ヘキサヒドロ−6−メチル−9−(3−ニ
トロフェニル)−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ
[3,2−b]ピリジン−8−カルボキシレート である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項7】N−ベンジル−N−メチルアミノエチル9
−(2−クロルフェニル)−2,3,4,5,6,9−ヘキサヒド
ロ−7−メチル−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ
[3,2−b]ピリジン−8−カルボキシレート である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項8】N−ベンジル−N−メチルアミノエチル9
−(2,3−ジクロルフェニル)−2,3,4,5,6,9−ヘキサヒ
ドロ−7−メチル−1,1−ジオキソチアシクロヘプテノ
[3,2−b]ピリジン−8−カルボキシレート である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項9】N−ベンジル−N−メチルアミノエチル9
−(2−クロル−6−フルオルフェニル)−2,3,4,5,6,
9−ヘキサヒドロ−7−メチル−1,1−ジオキソチアシク
ロヘプテノ[3,2−b]ピリジン−8−カルボキシレー
ト である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項10】N−ベンジル−N−メチルアミノエチル
9−(2−ジフルオルメトキシフェニル)−2,3,4,5,6,
9−ヘキサヒドロ−7−メチル−1,1−ジオキソチアシク
ロヘプテノ[3,2−b]ピリジン−8−カルボキシレー
ト である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項11】N−ベンジル−N−メチルアミノエチル
2,3,4,5,6,9−ヘキサヒドロ−7−メチル−9−(2−
トリフルオルメチルフェニル)−1,1−ジオキソチアシ
クロヘプテノ[3,2−b]ピリジン−8−カルボキシレ
ート である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項12】N−ベンジル−N−メチルアミノエチル
10−(2−クロルフェニル)−3,4,5,6,7,10−ヘキサヒ
ドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシクロオ
クテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボキシレート である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項13】N−ベンジル−N−メチルアミノエチル
10−(2,3−ジクロルフェニル)−3,4,5,6,7,10−ヘキ
サヒドロ−8−メチル−1,1−ジオキソ−2H−チアシク
ロオクテノ[3,2−b]ピリジン−9−カルボキシレー
ト である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項14】式 [式中、nは2の整数であり;R1は水素、アミノ、アル
キル、ハロアルキル、又はCH2OR2であり;R2は炭素数1
〜8の直鎖又は分岐鎖アルキル、炭素数3〜7のシクロ
アルキル、或いはアルキレン−Xを表わし、但しXはア
ルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、p−トシロキシ、メシロ
キシ、アミノ、ピリジン又は−NR4R5であり、なおR4及
びR5は同一でも異なってもよく且つ水素、アルキル、シ
クロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルか
ら選択され、或いはR4、R5及びそれらが結合する窒素原
子は随時酸素又は硫黄原子又は異なる窒素原子を含有し
ていてよい5、6又は7員の複素環族環を形成し又は該
複素環族環はベンゼン環に融合していてよく、そして該
複素環族環がピペラジノの場合、該ピペラジノは随時ア
ルキル、シクロアルキル、ベンジル、フェニル、或いは
アルコキシ、ハロ、アルキル、ニトロ又はトリフルオル
メチルで置換されたフェニルから選択される置換基R6で
4位が置換されていてよく;R3は2−ピリジル、3−ピ
リジル、2,4,5又は6位がハロゲン、ニトロ、アルコキ
シ、アルキルチオ、シアノ、カルバルコキシ、ジフルオ
ルメトキシ、ジフルオルメチルチオ又はアルキルスルホ
ニルから選択される1つ又はそれ以上の基で置換された
3−ピリジル;2−チエニル、3−チエニル、2,1,3−ベ
ンゾキサジアゾリル、2,1,3−ベンズチアジアゾリル或
いは2〜6位が水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、
カルバルコキシ、アルキルチオ、ジフルオルメトキシ、
ジフルオルメチルチオ、アルキルスルホニル、ハロ、ニ
トロ又はトリフルオルメチルから選択される1つ又はそ
れ以上の基で置換されたフェニルである] の化合物、その光学的対掌体、その製薬学的に許容しう
る酸及び塩基付加塩を製造するに際して、式(V) の化合物を式(VI) の化合物及び式R3CHO(VII)の化合物と反応させて、式
(VIII) の化合物を製造し、次いで該化合物(VIII)を脱水して
式(I a) の化合物を製造する方法。 - 【請求項15】最初に式II の化合物をNaBH4で還元して式(III) の化合物を製造し、続いて該化合物IIIをm−クロルパ
ーオキシ安息香酸で酸化して式(IV) の化合物を製造し、次いで該化合物IVをジョーンズ試薬
で再酸化して得られる式(V) の化合物を使用する特許請求の範囲第14項に記載の方
法。 - 【請求項16】式 [式中、nは3,4,5又は6の整数であり;R1は水素、アミ
ノ、アルキル、ハロアルキル、又はCH2OR2であり;R2は
炭素数1〜8の直鎖又は分岐鎖アルキル、炭素数3〜7
のシクロアルキル、或いはアルキレン−Xを表わし、但
しXはアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、p−トシロキ
シ、メシロキシ、アミノ、ピリジン又は−NR4R5であ
り、なおR4及びR5は同一でも異なってもよく且つ水素、
アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェ
ニルエチルから選択され、或いはR4、R5及びそれらが結
合する窒素原子は随時酸素又は硫黄原子又は更なる窒素
原子を含有していてよい5、6又は7員の複素環族環を
形成し又は該複素環族環はベンゼン環に融合していてよ
く、そして該複素環族環がピペラジノの場合、該ピペラ
ジノは随時アルキル、シクロアルキル、ベンジル、フェ
ニル、或いはアルコキシ、ハロ、アルキル、ニトロ又は
トリフルオルメチルで置換されたフェニルから選択され
る置換基R6で4位が置換されていてよく;R3は2−ピリ
ジル、3−ピリジル、2,4,5又は6位がハロゲン、ニト
ロ、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、カルバルコキ
シ、ジフルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ又はア
ルキルスルホニルから選択される1つ又はそれ以上の基
で置換された3−ピリジル;2−チエニル、3−チエニ
ル、2,1,3−ベンゾキサジアゾリル、2,1,3−ベンズチア
ジアゾリル或いは2〜6位が水素、アルキル、アルコキ
シ、シアノ、カルバルコキシ、アルキルチオ、ジフルオ
ルメトキシ、ジフルオルメチルチオ、アルキルスルホニ
ル、ハロ、ニトロ又はトリフルオルメチルから選択され
る1つ又はそれ以上の基で置換されたフェニルである] の化合物、その光学的対掌体、その製薬学的に許容しう
る酸及び塩基付加塩を製造するに際して、式(V) の化合物を式(VI) の化合物及び式R3CHO(VII)の化合物と反応させて、式
(I b′) の化合物を製造する方法。 - 【請求項17】nが3の場合、最初に式II の化合物をNaBH4で還元して式(III) の化合物を製造し、続いて該化合物IIIをm−クロルパ
ーオキシ安息香酸で酸化して式(IV) の化合物を製造し、次いで該化合物IVをジョーンズ試薬
で再酸化して得られる式(V) の化合物を使用する特許請求の範囲第16項に記載の方
法。 - 【請求項18】式 [式中、nは3〜12の整数であり;R1は水素、アミノ、
アルキル、ハロアルキル、又はCH2OR2であり;R2は炭素
数1〜8の直鎖又は分岐鎖アルキル、炭素数3〜7のシ
クロアルキル、或いはアルキレン−Xを表わし、但しX
はアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、p−トシロキシ、メ
シロキシ、アミノ、ピリジン又は−NR4R5であり、なおR
4及びR5は同一でも異なってもよく且つ水素、アルキ
ル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエ
チルから選択され、或いはR4、R5及びそれらが結合する
窒素原子は随時酸素又は硫黄原子又は更なる窒素原子を
含有していてよい5、6又は7員の複素環族環を形成し
又は該複素環族環はベンゼン環に融合していてよく、そ
して該複素環族環がピペラジノの場合、該ピペラジノは
随時アルキル、シクロアルキル、ベンジル、フェニル、
或いはアルコキシ、ハロ、アルキル、ニトロ又はトリフ
ルオルメチルで置換されたフェニルから選択される置換
基R6で4位が置換されていてよく;R3は2−ピリジル、
3−ピリジル、2,4,5又は6位がハロゲン、ニトロ、ア
ルコキシ、アルキルチオ、シアノ、カルバルコキシ、ジ
フルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ又はアルキル
スルホニルから選択される1つ又はそれ以上の基で置換
された3−ピリジル;2−チエニル、3−チエニル、2,1,
3−ベンゾキサジアゾリル、2,1,3−ベンズチアジアゾリ
ル或いは2〜6位が水素、アルキル、アルコキシ、シア
ノ、カルバルコキシ、アルキルチオ、ジフルオルメトキ
シ、ジフルオルメチルチオ、アルキルスルホニル、ハ
ロ、ニトロ又はトリフルオルメチルから選択される1つ
又はそれ以上の基で置換されたフェニルである] の化合物、その光学的対掌体、その製薬学的に許容しう
る酸及び塩基付加塩を製造するに際して、式(V) の化合物を式(VI) の化合物及び式R3CHO(VII)の化合物と反応させて、n
が3〜12の整数である式(XII) の化合物を製造し、次いで化合物(XII)を化合物(I
b)に転化する式(I b)の化合物の製造法。 - 【請求項19】nが3の場合、最初に式II の化合物をNaBH4で還元して式(III) の化合物を製造し、続いて該化合物IIIをm−クロルパ
ーオキシ安息香酸で酸化して式(IV) の化合物を製造し、次いで該化合物IVをジョーンズ試薬
で再酸化して得られる式(V) の化合物を使用する特許請求の範囲第18項に記載の方
法。 - 【請求項20】式 [式中、nは1〜12の整数であり;R1は水素、アミノ、
アルキル、ハロアルキル、又はCH2OR2であり;R4及びR5
は同一でも異なってもよく且つ水素、アルキル、シクロ
アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチルから選
択され、或いはR4、R5及びそれらが結合する窒素原子は
随時酸素又は硫黄原子又は更なる窒素原子を含有してい
てよい5、6又は7員の塩素環族環を形成し又は該複素
環族環はベンゼン環に融合していてよく、そして該複素
環族環がピペラジノの場合、該ピペラジノは随時アルキ
ル、シクロアルキル、ベンジル、フェニル、或いはアル
コキシ、ハロ、アルキル、ニトロ又はトリフルオルメチ
ルで置換されたフェニルから選択される置換基R6で4位
が置換されていてよく;R3は2−ピリジル、3−ピリジ
ル、2,4,5又は6位がハロゲン、ニトロ、アルコキシ、
アルキルチオ、シアノ、カルバルコキシ、ジフルオルメ
トキシ、ジフルオルメチルチオ又はアルキルスルホニル
から選択される1つ又はそれ以上の基で置換された3−
ピリジル;2−チエニル、3−チエニル、2,1,3−ベンゾ
キサジアゾリル、2,1,3−ベンズチアジアゾリル或いは
2〜6位が水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、カル
バルコキシ、アルキルチオ、ジフルオルメトキシ、ジフ
ルオルメチルチオ、アルキルスルホニル、ハロ、ニトロ
又はトリフルオルメチルから選択される1つ又はそれ以
上の基で置換されたフェニルである] の化合物、その光学的対掌体、その製薬学的に許容しう
る酸及び塩基付加塩を製造するに際して、式(V)の化
合物を 式(VI a) の化合物及び式R3CHO(VII)の化合物と反応させて式
(I c) の化合物を製造し、次いで該化合物(I c)を、Yがp
−メチルフェニル又はアルキルである式YSO2Clの化合物
と反応させて式(X) の化合物を製造し、次いで該化合物(X)を式HNR4R
5(XI)の化合物と反応させる式(I d) の化合物の製造法。 - 【請求項21】nが2又は3の場合、最初に式II の化合物をNaBH4で還元して式(III) の化合物を製造し、続いて該化合物IIIをm−クロルパ
ーオキシ安息香酸で酸化して式(IV) の化合物を製造し、次いで該化合物IVをジョーンズ試薬
で再酸化して得られる式(V) の化合物を使用する特許請求の範囲第20項に記載の方
法。 - 【請求項22】不活性な担体及び活性成分としての式 [式中、nは1〜12の整数であり;R1は水素、アミノ、
アルキル、ハロアルキル、又はCH2OR2であり;R2は炭素
数1〜8の直鎖又は分岐鎖アルキル、炭素数3〜7のシ
クロアルキル、或いはアルキレン−Xを表わし、但しX
はアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、p−トシロキシ、メ
シロキシ、アミノ、ピリジル又は−NR4R5であり、なおR
4及びR5は同一でも異なってもよく且つ水素、アルキ
ル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエ
チルから選択され、或いはR4、R5及びそれらが結合する
窒素原子は随時酸素又は硫黄原子又は更なる窒素原子を
含有していてよい5、6又は7員の複素環族環を形成し
又は該複素環族環はベンゼン環に融合していてよく、そ
して該複素環族環がピペラジノの場合、該ピペラジノは
随時アルキル、シクロアルキル、ベンジル、フェニル、
或いはアルコキシ、ハロ、アルキル、ニトロ又はトリフ
ルオルメチルで置換されたフェニルから選択される置換
基R6で4位が置換されていてよく;R3は2−ピリジル、
3−ピリジル、2,4,5又は6位がハロゲン、ニトロ、ア
ルコキシ、アルキルチオ、シアノ、カルバルコキシ、ジ
フルオルメトキシ、ジフルオルメチルチオ又はアルキル
スルホニルから選択される1つ又はそれ以上の基で置換
された3−ピリジル;2−チエニル、3−チエニル、2,1,
3−ベンゾキサジアゾリル、2,1,3−ベンズチアジアゾリ
ル或いは2〜6位が水素、アルキル、アルコキシ、シア
ノ、カルバルコキシ、アルキルチオ、ジフルオルメトキ
シ、ジフルオルメチルチオ、アルキルスルホニル、ハ
ロ、ニトロ又はトリフルオルメチルから選択される1つ
又はそれ以上の基で置換されたフェニルである] の化合物、その光学的対掌体、又はその製薬学的に許容
しうる酸及び塩基付加塩のカルシウム・チャンネル拮抗
剤有効量を含んでなるカルシウム・チャンネル拮抗剤組
成物。 - 【請求項23】該活性成分がN−ベンジル−N−メチル
アミノエチル9−(2,3,4,5,6−ペンタフルオルフェニ
ル)−2,3,4,5,6,9−ヘキサヒドロ−7−メチル−1,1−
ジオキソチアシクロヘプテノ[3,2−b]ピリジン−8
−カルボキシレートからなる特許請求の範囲第22項記載
のカルシウム・チャンネル拮抗剤組成物。 - 【請求項24】式Iの化合物、その光学的対掌体、又は
その製薬学的に許容しうる酸及び塩基付加塩約0.001〜
約100mg/kgを製薬学的に許容しうる担体と混合して含ん
でなる単位、局所的、経口、舌下、エーロゾル及び静脈
内投薬形においてカルシウム・チャンネル拮抗剤として
有用な特許請求の範囲第22項記載のカルシウム・チャン
ネル拮抗剤組成物。 - 【請求項25】式Iの化合物、その光学的対掌体、又は
その製薬学的に許容しうる酸及び塩基付加塩約0.001〜
約20mg/kgを製薬学的に許容しうる担体と混合して含ん
でなる特許請求の範囲第24項記載の組成物。 - 【請求項26】哺乳動物のアンギーナ、血管痙攣、梗塞
を含む心筋不全の処置用の、式Iの化合物、その光学的
対掌体、又はその製薬学的に許容しうる酸及び塩基付加
塩約0.001〜約100mg/kgを製薬学的に許容しうる担体と
混合して含んでなる単位、局所的、経口、舌下、エーロ
ゾル及び静脈内投薬形においてカルシウム・チャンネル
拮抗剤として有用な特許請求の範囲第22項記載のカルシ
ウム・チャンネル拮抗剤組成物。 - 【請求項27】哺乳動物の高血圧、片頭痛、発作、血小
板凝集を含む心臓脈管系変調の処置用の、式Iの化合
物、その光学的対掌体、又はその製薬学的に許容しうる
酸及び塩基付加塩約0.001〜約100mg/kgを製薬学的に許
容しうる担体と混合して含んでなる単位、局所的、経
口、舌下、エーロゾル及び静脈内投薬形においてカルシ
ウム・チャンネル拮抗剤として有用な特許請求の範囲第
22項記載のカルシウム・チャンネル拮抗剤組成物。 - 【請求項28】哺乳動物のアレルギー、過敏症、喘息及
び気管支狭窄変調の処置用の、式Iの化合物、その光学
的対掌体、又はその製薬学的に許容しうる酸及び塩基付
加塩約0.001〜約100mg/kgを製薬学的に許容しうる担体
と混合して含んでなる単位、局所的、経口、舌下、エー
ロゾル及び静脈内投薬形においてカルシウム・チャンネ
ル拮抗剤として有用な特許請求の範囲第22項記載のカル
シウム・チャンネル拮抗剤組成物。 - 【請求項29】哺乳動物の下痢の処置用の、式Iの化合
物、その光学的対掌体、又はその製薬学的に許容しうる
酸及び塩基付加塩約0.001〜約100mg/kgを製薬学的に許
容しうる担体と混合して含んでなる単位、局所的、経
口、舌下、エーロゾル及び静脈内投薬形においてカルシ
ウム・チャンネル拮抗剤として有用な特許請求の範囲第
22項記載のカルシウム・チャンネル拮抗剤組成物。 - 【請求項30】哺乳動物の胃腸管の運転亢進性の処置用
の、式Iの化合物、その光学的対掌体、又はその製薬学
的に許容しうる酸及び塩基付加塩約0.001〜約100mg/kg
を製薬学的に許容しうる担体と混合して含んでなる単
位、局所的、経口、舌下、エーロゾル及び静脈内投薬形
においてカルシウム・チャンネル拮抗剤として有用な特
許請求の範囲第22項記載のカルシウム・チャンネル拮抗
剤組成物。
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