HU201553B - Process for producing tetrahydrofuro- and -thieno(2,3-c)pyridines and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing tetrahydrofuro- and -thieno(2,3-c)pyridines and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU201553B
HU201553B HU885642A HU564288A HU201553B HU 201553 B HU201553 B HU 201553B HU 885642 A HU885642 A HU 885642A HU 564288 A HU564288 A HU 564288A HU 201553 B HU201553 B HU 201553B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
formula
methyl
compound
alkyl
Prior art date
Application number
HU885642A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT50824A (en
Inventor
Albrecht Harreus
Karl-Heinz Weber
Gerhard Walther
Werner Stransky
Franz Josef Kuhn
Guenter Schingnitz
Helmut Ensinger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HUT50824A publication Critical patent/HUT50824A/hu
Publication of HU201553B publication Critical patent/HU201553B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új tetrahidrofuro-, illetve tetrahidrotieno[2,3-c]piridinek, savaddíciós sóik, és kvatemer származékaik, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A képletben
Rl jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó a-hidroxi-alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, valamint 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport
R4 jelentése hidrogénatom, valamint 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, valamint 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
Ró jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
X jelentése oxigén- vagy kénatom lehet, azzal a megszorítással, hogy szabad bázisok eseténben ha X oxigénatom, Rí, R2, R5 és Ró hidrogénatom, akkor R4 metilcsoporttól eltérő;
ha X kénatom, Rí, R2, R4, Rs és Ró legalább egyike hidrogénatomtól eltérő;
ha X kénatom, Rí, R2, R5 és Ró hidrogénatom, akkor R4 metilcsoporttól eltérő.
Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik vagy kvatemer származékaik kolinerg végkészülék-izgató hatású gyógyszerkészítmények előállítása során azok hatóanyagaiként alkalmazhatók.
Jelen leírásban alkilcsoportként - adott esetben más funkciós csoportok alkotórészeiként is - a metil-, etil-, propil-, butilcsoportokat, valamint azok izomerjeit tekintjük.
Megkülönböztetett figyelmet érdemelnek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rl jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 és/vagy R5 jelentése hidrogénatom; Ró jelentése hidrogénatom; és R4 egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Előnyös, ha az alkilcsoport - más szubsztituensek részeként is - metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport. A halogénatom meghatározás nyilvánvalóan a fluor-, klór-, bróm- és jódatomok közül valamelyikre vonatkozik.
Rendkívüli figyelmet érdemel az (I) általános képletű vegyületeknek az a köre, amelyek képletében X jelentése oxigénatom; és Rí valamint R4 1-4 szénatomos, azonos vagy különböző alkilcsoportot jelent; és kiváltképpen fontosak azok, ahol Rí jelentése metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport; R4 jelentése metilcsoport; és R2, Rs, valamint Ró hidrogénatomot jelent.
Kiemelkedőek tehát az alábbi bázisok, illetve a belőlük származtatható, gyógyszerként elviselhető savaddíciós sók és kvatemer vegyületek:
2.6- Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin
2.6- Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin
6-Metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin
6-Metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]-piridin
2-Metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin
2-Etil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin
6-Metil-2-propil-4,5,6,7 -tetrahidrofuro[2,3-c]piridin
2-Butil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin
2-Izobutil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin
2-Metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin
2.3.6- Trimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin
6-Etil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin
2-Klór-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin
2.6.6- Trimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridinium-jodid
2.6.6- Trimetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridinium-jodid
2-Acetil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin
2-Bróm-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin
3.6- Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin
2-Etil-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin
2-Acetil-3,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin
2-EtiI-3,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin
2-Bróm-3,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin
2-Klór-3,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin
2-(Hidroxi-metil)-6-metil-4,5,6,7 -tetrahidrofuro[2,3-c]piridin.
A 17 2697 lj. számú magyar szabadalmi leírásban olyan tetrahidrotieno-piridineket ismertetnek, amelyek kizárólag a 6- és 7-helyzetben szubsztituáltak, és amelyek gyulladásgátló, antiaritmiás, továbbá a vérlemezkék aggregációját gátló hatásúak; ezek között azonban konkrétan egy 6-(Ci_4 alkil)- származék sem szerepel.
Az új, találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületek muszkarin-agonista tulajdonságúak, és így alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyek a kolinerg rendszer csökkent működésével vannak összefüggésben.
A találmány szerinti (I) általános képletű tercier aminok affinitást mutatnak a központi idegrendszer muszkarin- receptoraihoz, és állatkísérletekben muszkarin-antagonistaként hatnak a központi idegrendszerre.
így például 2,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3cjpiridin- hidrokloridot éber nyulaknak 3 mg/kg orális, vagy 1 mg/kg intravénás dózisban adva, a kolinerg végkészülék-izgatókra jellemző izgalmi reakció figyelhető meg az elektroenkefalogramon.
Haloperidollal szemben érzékennyé tett majmoknak adva, a találmány szerinti hatóanyagok, például a 2,6-dimetíl-4,5,6,7- tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-hidroklorid 1 mg/kg feletti dózisai fokozzák a haloperidollal kiváltott koordinációs mozgási zavarokat, illetve a küszöbérték alatti dózisokkal együttesen kiváltják azokat. Ezenfelül a találmány szerint a hatóanyagok in vitro vizsgálati körülmények között a muszkarinhoz hasonló receptorkötődést, illetőleg guanozin-trifoszfát hatására a muszkarin-agonistákra jellemző eltolódást mutatnak [N. I. M. Birdsall, E. C. Hulme és J. M. Stockton, (1984), in T. I. P. S. Supplement, Proc. Intemat. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptors; Ed. Hirschowitz, Hammer, Giacchetti, Keims, Levine; Elsevier, p. 4-8].
HU 201553 Β
A kolinerg rendszer muszkarin-receptorainak három altípusához való kötődés vizsgálatát az alábbi irodalmi forrásokban ismertetett módszerekkel végeztük:
M. Watson, Η. I. Yamamura és W. R. Roeske, 5 Life Sci., 32: 3001-3011 (1983);
R. Hammer, C. P. Berrie, N. I. M. Birdsall, A.
S. V. Burgen és E. C. Hulme, Natúré 283: 90-92 (1980);
R. Hammer, E. Giraldo, G. B. Schiavi, E. Monferini és H. Ladinsky, Life Sci., 38: 1653-1662 (1986).
Az eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.
1.táblázat
A receptorkötődési vizsgálatok eredményei
X Rl R2 Receptor altípus Szerv pH]-jelzett ligandum Receptor- kötődés R4 R5 Mi HIPPO- CAMPUS Piren- zepin M2 Szív N-metil [μΜοΙ] m3 Könnymirigy -szkopolamin
0 ch3 H ch3 H 8,3 6,5 24,2
s ch3 H ch3 H 7,5 14 53,1
s Η H ch3 H 36,3 >100 >100
s ch3 H H H 39,6 >100 >100
s ch3 H ch3 ch3 5,8 8,4 34,1
s ch3 H Et H 2,2 4,5 11,4
0 n-Bu H ch3 H 0,5 0,7 %
0 Et H ch3 H 1,4 1,0 %
0 izo-Bu H ch3 H 0,8 2,5 2,7
0 ch3 ch3 Et H 3,2 3,2 %
A találmány szerinti hatóanyagok leszorítják a nagy affinitású muszkarin-agonistákat a kötőhelyekről.
3H cisz-metil-dioxolánnal a receptorkötődési vizsgálatokat az A. Closs és munkatársai által leírt módszerrel megegyezően végeztük [Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 335: 372-377 (1987)]. Az eredmények a 2. táblázatban láthatók.
2.táblázat
X Rl R2 pH]-jelzett ligandum Receptor- kötődés R4 R5 cisz-metil-dioxolán Ki[10-9 Mol/liter]
O n-Bu Η ch3 H 39
0 n-Pr H ch3 H 53
0 Et H ch3 H 52
0 ch3 H ch3 H 81
0 n-Pr H H H 160
A farmakológiai adatok alapján a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények alkalmasak az alábbi betegségek kezelésére: Alzheimer-kór, aggkori elbutulás és az ítélőképesség zavarai; továbbá az emlékezőképesség javítására.
Az (I) általános képletű vegyületek kvaterner származékai kiváltképpen perifériás betegségek, például zöldhályog, kezelésére alkalmasak.
P. Mertens és munkatársai [J. Org. Chem., 33: 65
133 (1968)] már megkísérelték az (A) típusú tetrahidrofuro[2,3-c]piridineket a megfelelően szubsztituált furánokból, például N-(5-metil-2- furfuril)-N-metil60 glicin-etil-észterből gyűrűzárással szintetizálni, azonban próbálkozásuk nem járt eredménnyel. Elsőként csak most, a találmány szerinti eljárással állítottuk elő a megadott szerkezetű tetrahidrofuro[2,3-c]piridineket, illetve azok savaddíciós sóit.
HU 201553 Β
Az új vegyületek előállítása során ismert, analóg eljárásokat alkalmaztunk.
Egy (II) általános képletű, 4-helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített vegyületet - ahol Rw és X az előzőekben megadott jelentésűek - az a) eljárás 5 szerint redukcióval alakíthatunk át a megfelelő (I) általános képletű vegyületté, amelyből ismert módon savaddíciós sót, illetve kvatemer sót képezhetünk. Magától értetődően, ha Rí valamilyen redukálható funkciós csoportot tartalmaz, ami lehet például hid- 10 roxil- vagy karbonil- azaz keto- vagy aldehidcsoport, akkor azt előzőleg valamilyen védőcsoporttal meg kell védeni. A védőcsoportot azután a redukciót követően ismét eltávolítjuk.
A redukciót célszerűen ecetsav és tömény sósav 15 elegyében ón(II)-kloriddal, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-70 °C-on végezzük.
Az eljárás egy másik lehetséges változata szerint a megfelelő alkoholt ecetsavban, hidrogén-jodiddal 20 vörösfoszfor jelenlétében forralva redukáljuk.
További eljárásokat és redukálószereket közöl W. Hartwing „Modem methods fór the radical deoxygenation of alkohols” című összefoglaló tanulmányában [Tetrahedron, 39: 2609-2645 (1983); Tét- 25 rahedron Letters, 23: 2019 (1982)].
Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében R4 jelentése alkilcsoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 hidrogénatom 30 jelent, ismert módon alkilezünk, vagy reduktív körülmények között valamilyen karbonilvegyülettel reagáltatunk. Ez utóbbira példaként a Leukart-Wallachreakciót említhetjük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ame- 35 lyek képletében Rí és/vagy R2 jelentése hidrogénatom, elektrofil aromás szubsztitúciónak vethetjük alá. Ha Rl és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor a szubsztitúció elsősorban a molekula 2-es helyzetű szénatomján megy végbe. 40
Egy (IV) általános képletű N-allil-tiofén-származékból, amelynek képletében R1-R5 egymástól függetlenül, az előzőekben megadott definíció értelmében hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelenthet, a d) eljárás értelmében valamilyen Lewis-sav, például alumínium-triklorid jelenlétében, inért szerves oldószerben, például valamilyen klórozott szénhidrogénben, így metilén-dikloridban kivitelezett ciklizálással kapjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet.
Az (I) általános képletű vegyületek kvatemer származékait a szokásos módon eljárva, a megfelelő tercier amin és valamilyen kvatemerező szer, például metil-jodid vagy metil-p- toluolszulfonát poláros oldószerben, például nitro-metánban, acetonitrilben vagy alkoholokban kivitelezett reakciójával állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására egy további lehetőség a b) eljárás, azaz az (V) általános képletű furo-, illetve tieno[2,3-c]piridinek a képletben X és Ri_6 az előzőekben megadott jelentésűek - N-alkilezése, valamint a piridingyűrű ezt követő redukciója. Ennél az eljárásnál a reakciókörülmények azonosak lehetnek például azzal, amelyeket Shiotoni és munkatársai [J. Heterocyclic Chem., 23: 233 (1986)] a 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3c]piridin szintézise során alkalmaztak.
Az a) eljárás kiindulási anyagai, a (Π) általános képletű alkoholok hasonlóképpen ismert eljárásokkal, illetőleg analaóg eljárásokkal állíthatók elő, például a megfelelő ketonok komplex hidridekkel, így például lítium-(tetrahidrido-aluminát)-tal, inért szerves oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban kivitelezett redukciójával.
Az (I) képletű tienoszármazékokat előállíthatjuk továbbá a c) eljárás szerint, a megfelelő (VI) általános képletű formilvegyületek vagy a belőlük származtatható acetálok valamilyen protikus reakcióközegben végzett ciklizálásával, majd a keletkezett termék redukciójával.
Az (I) általános képletű tetrahidrofuro-, illetve tetrahidrotieno[2,3-c]piridinekből a szokásos módon eljárva képezhetünk fiziológiásán elviselhető savaddíciós sókat. A sóképzéshez alkalmas savak például a következők: sósav, hidrogén- bromid, hidrogén-jodid, hidrogén-fluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valeriánsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, p- amino-benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav, 8klór-teofillin és hasonlók.
Előnyös savaddíciós sók a hidrokloridok és hidrobromidok.
Az ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő például a 3. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületek sóit.
3. táblázat
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű - a képletben R3 és Ró jelentése hidrogénatom vegyületek
Sor- szám X Rl R2 R4 Rs A hidroklorid olvadáspontja °C
1 0 CH3 H CH3 H 256-258 (bomlik)
2 s ch3 H ch3 H 226
3 s ch3 H H H 201-202
4 s ch3 H CH3 CH3 200-202
5 s ch3 H C2H5 H 210-211
6 s Cl H CH3 H 247-248
7 0 H H CH3 H 265-266
8 0 Η CH3 ch3 H
HU 201553 Β
Sor- szám X Rl R2 R4 R5 A hidroklorid olvadáspontja ’C
9 0 H H ch3 H 263
10 0 CH3 H ch3 H 256
11 0 C2H5 H CH3 H 215
12 0 n-C3H7 H ch3 H olaj (bázis)
13 0 n-C3H7 H H H 174-175
14 0 n-C4H9 H CH3 H 116-117
15 0 n-C4H9 CH3^ H H H 170-172
16 0 CH-CH2- CH3^ ch3 H H H 198-199
17 0 CH-CH2- ch3 z H CH3 H 129-130
18 0 H CH3 ch3 H 260-261
19 0 CH3 ch3 ch3 H 235-236
20 0 CH3 ch3 C2H5 H 184-185
Valamely (I) általános képletű vegyületet önmagában vagy más, a találmány szerinti hatóanyaggal kombinálva, vagy adott esetben más farmakológiailag hatásos hatóanyagokkal, például agyi aktivátorokkal kombinálva alakíthatunk gyógyszerkészítményekké. Megfelelő gyógyszerformák például a tabletta, kapszula, oldat, kanalas orvosság, emulzió vagy diszpergálható por.
A tabletta készítésénél a hatóanyagot vagy hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például, inért hígítószerekkel, így kalcium- karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral; a szétesést elősegítő szerekkel, például kukoricakeményítővel vagy alginsavval; kötőanyagokkal, például keményítővel vagy zselatinnal; sikosító anyagokkal, például magnézium-sztearáttal vagy talkummal; és/vagy nyújtott hatást biztosító anyagokkal, például (kaiboxi-metil)-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy poli(vinil-acetát)-tal keverjük össze. Készíthetünk olyan tablettákat is, amelyek több rétegből állnak.
Drazsé készítésénél először a magot állítjuk elő, lényegében ugyanúgy mint a tablettát, majd a szokásos eljárást követve bevonattal látjuk el. A bevonat készítéséhez alkalmazható szerek például a kollidon vagy sellak, gumiarábikum, talkum, titán- dioxid és cukor. Nyújtott hatás elérése végett, vagy hogy elkerüljük összeférhetetlen anyagok keveredését, a drazsémag is több rétegből állhat. Hasonlóképpen, a nyújtott hatást elérhetjük azáltal is, hogy több rétegből álló drazsébevonatot készítünk, amelynek során a tabletta előállításánál már említett segédanyagokat használhatjuk.
A találmány szerinti hatóanyagokat, illetve hatóanyag-kombinációt tartalmazó kanalas orvosság készítéséhez a fentieken kívül használhatunk édesítőszereket, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító szereket, például aromaanyagokat, mint amilyen a vanillin vagy narancskivonat.
A kanalas orvosságok tartalmazhatnak továbbá szuszpendáló- vagy sűrűsítőszereket, például a (karboxi-metil)-cellulóz nátriumsóját, nedvesítőszereket, példul zsíralkoholokat és az etilén-oxid kondenzációs termékeit, valamint tartósítószereket, például p-hidroxi-benzoátokat.
Injekciós oldat készítésénél a szokásos módon járunk el, például tartósítószereket, így p-hidroxi-benzoátokat, vagy stabilizátorként etilén-diamin-tetraecetsav alkálifémsóit adjuk az oldathoz, majd azt injekciós palackokba vagy ampullákba töltjük.
Egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulát úgy készíthetünk, hogy a hatóanyagot inért hordozóval, például tejcukorral vagy szorbittal keverjük össze, és a keveréket zselatinkapszulákba töltjük.
Végbélkúp készítésénél a hatónyagot az e célra szolgáló hordozóanyaggal, például neutrális zsírral vagy polietilénglikollal, illetve ezek származékaival dolgozzuk össze.
A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk, anélkül azonban, hogy annak oltalmi körét ezáltal korlátoznánk.
/. példa
2.6- Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin g (49 mmól) 4-hidroxi-2,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3- c]piridint (előállítását lásd: J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1986: 877. és azt követő oldalakon; illetve DOS 3 315 157 számú leírás) feloldunk 120 ml ecetsav és 60 ml tömény sósav elegyében, majd hozzáadunk 19,1 g (99 mmól) ón(II)-kloridot. A reakcióelegyet 2,5 órán át 65 ’C-on keverjük, majd bepádoljuk, a maradékot vízzel felvesszük, tömény ammónium-hidroxiddal jeges hűtés közben meglúgosítjuk, és többször egymásután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és bepároljuk, a maradékot pedig szilikagélen, eluensként etil-acetát, metanol és ammónnium-hidroxid 10:1:0,5 arányú elegyét alkalmazva, kromatografáljuk. Az így kapott tiszta bázist ezután hidrokloriddá alakítjuk és etanolból átkristályosítjuk. A termék a címben megnevezett vegyület hidrokloridja, amelynek tömege 2,6 g (28 %), és amely 256-258 ’C-on bomlás közben olvad.
2. példa
2.6- Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin
63,5 g (0,45 mól) 5-metil-2-[(N-metil-amino)-metilj-tiofén, 47,5 g nátrium-karbonát, 0,5 g kálium-jodid, 76,3 g (60,5 mól) klór- acetaldehid-dietil-acetál
HU 201553 Β és 250 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil- formamid elegyét
5,5 órán át 130 °C-on keverjük. A szuszpenziót ezután megszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. Az így kapott 5metil-2-[[N-metil-N- (2,2-dietoxi-etil)-amino]-metil]tiofén tömege 64,7 g (56 %), forráspontja 14 Torr-on 150-155 ’C.
A fent leírtak szerint előállított amint 210 ml 6 N sósavban 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, jégre öntjük, ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal többször egymás után extraháljuk. Az extraktumot a szokásos módon feldolgozva és tiszítva, a kapott bázist hidrokloriddá alakítjuk, amelyet diizopropiléterből kristályosítunk át. 22,3 g (49 %) 4-hidroxi2,6-dimetil-4,5,6,7- tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 156 ’C.
9.4 g (51 mmól) 4-hidroxi-2,6-dimetil-4,5,6,7- tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-hidrokloridból kiindulva az
1. példában leírtak szerint 7,3 g (70 %), a címben megnevezett vegyületet kapjuk hidrokloridsó formájában, amelynek olvadáspontja 226 ’C.
3. példa
2,4,6-Trimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin
14,1 g (78 mmól) 2-[(N-allil-N-metil-amino)-metil]-5-metil- tiofént 220 ml etilén-dikloridban feloldunk, és hűtés közben 22,6 g alumínium-trikloridot adunk az oldathoz. Ezután a reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 24 óra hosszat keverjük, majd jégre öntjük. Lugosítás után a szerves fázist leválasztjuk, a vizes részt kétszer 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen metilén-diklorid és metanol 97:3 arányú elegyével kromatografáljuk, majd az egységes frakciókat bepároljuk, alkoholos sósavat adunk hozzá, és a sót dietil-éterrel kicsapjuk. A kapott kristályokat még egyszer etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva, a címben megnevezett vegyület hidrokloridjához jutunk, amelynek tömege 0,6 g, és 200-202 ’C-on olvad.
4. példa
6-Etil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin
A 2. példában megadott eljárással előállított 2metil-4,5,6,7- tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-hidrokloridot az alábbi módon alkilezzük:
2.5 g (13 mmól) hidrokloridot feloldunk 100 ml vízmentes Ν,Ν- dimetil-formamidban, hozzáadunk 2,8 g (18 mmól) etil-jodidot, 1,2 g kálium-jodidot és 4,2 g nátrium-karbonátot, majd 3 óra hosszat 100 ’C-on keverjük az elegyet. Bepárlás után a maradékot víz és metilén-diklorid keverékével, a vizes fázis lúgosítása után, összerázzuk. Szokásos módon feldolgozva, a szerves fázis bepárlásával kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluens metilén-diklorid és metanol 97:3 arányú elegye. Az így elkülönített bázist hidrokloriddá alakítjuk, és etanolból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 1,2 g (43 %), 210—21 l’C olvadáspontú terméket kapunk.
5. példa
2-Klór-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridÍn
2,7 g (14 mmól) 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,36 cjpiridin- hidrokloridot, amelynek olvadáspontja 226228 ’C, és amelyet a 2. példában leírtak szerint állítunk elő, feloldunk 90 ml ecetsavban, és 15 ’C-on hozzácsepegtetünk 2,2 g (16 mmól) szulfonil-kloridot. 48 órán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk az elegyet, majd jégre öntjük, meglúgosítjuk, és többször egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk, a nyersterméket pedig szilikagélen metilén-diklorid és metanol elegyével kromatografáljuk. Az egységes frakciókat bepárolva, a maradékot hidrokloriddá alakítjuk, amelynek tömege 0,5 g, olvadáspontja 247-248 ’C, etanolból kristályosítva.
6. példa
2,6,6-Trimetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridinium-jodid ml etanolban feloldunk 0,5 g (2,7 mmól)
2,6-dimetil-4,5,6,7- tetrahidrofuro[2,3-c]piridint, és hozzáadunk 0,72 g metil- jodidot. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kivált kristályokat szűrjük és etanolból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 0,52 g, 190-193 ’C-on olvadó terméket kapunk.
7. példa
2,6,6-Trimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridinium-jodid
A 6. példában leírtak szerint 2,7 mmól 2,6-dimetil-4,5,6,7- tetrahidrotieno[2,3-c]piridint 10 ml etanolban 0,8 g metil- jodiddal reagáltatunk. Ezt követően a reakcióelegyet feldolgozva, 160-161 ’C-on olvadó, fehér kristályok formájában kapjuk a megfelelő kvatemer ammóniumsót.
8. példa
2-Acetil-6-me til-4,5,6,7- te trahidrotieno[2,3 - cjpiridin-hidroklorid
3.2 g (21 mmól) 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3cjpiridint feloldunk 10 ml etilén-dikloridban, és hozzáadunk 3,3 g alumínium-trikloridot. Ezt követően becsepegtetjük 1,7 g acetil- klorid 20 ml etilén-dikloridos oldatát, és az elegyet 16 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, meglúgosítjuk és a bázist metilén-dikloriddal extraháljuk. A szokásos módon feldolgozva és a nyersterméket kromatográfiásan tisztítva, majd a bázisból hidrokloridot képezve kapjuk a címben megnevezett vegyületet, amelynek olvadáspontja 256-257 ’C.
9. példa
2-(l -Hidroxi-etil)-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin
4.2 g (0,018 mól), a 8. példa szerinti acetilvegyületet 100 ml etanol és 30 ml víz elegyében kevertetjük és részletekben beadagolunk 0,4 g (0,011 mól) nátrium-(tetrahidrido-borát)-ot, miközben hagyjuk a hőmérsékletet 28 ’C-ig emelkedni. Ezután 3 órán át kevertetjük az elegyet 50 ’C-on, majd beadagolunk mégegyszer 0,4 g nátrium-(tetrahidridoborát)-ot, és újabb két óra keverés után 50 ml jeges vizet adunk a reakcióelegyhez. Metilén-dikloriddal extrahálva és a szokott módon feldolgozva a reakcióelegyet kapjuk a nyersterméket, amelyet dietil-éter és etanol 2:1 arányú elegyében oldunk, és 2 N
HU 201553 Β etanolos sósavval az oldatot megsavanyítjuk. Ilyen módon 1,7 g 131-132 °C-on hidroklorid formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet.
Az eljárás egy másik változata szerint a redukciót dietil-éter és tetrahidrofurán elegyében lítium-(tetrahidrido-aluminát)-tal is végezhetjük.
10. példa
2- Bróm-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin ml vízben feloldunk 3,0 g (0,016 mól) 6-metil4,5,6,7- tetrahidrotieno[2,3-c]piridint, és 0 ’C-on cseppenként hozzáadjuk 4,6 g (0,038 mól) kálium-bromid és 2,4 g (0,017 mól) bróm 30 ml vízzel készült oldatát. Ezt követően 3 órán át 10 és 15 ’C közötti hőmérsékleten kevertetjük az elegyet, majd a kivált kristályokat szűrjük és jeges vízzel mossuk. A kristályokat hígított ammónium-hidroxidban felvesszük, és többször egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist a szokásos módon dolgozzuk fel, majd a maradékot 20 ml metanolban feloldjuk, és 2 N etanolos sósavval az oldatot megsavanyítjuk. A címben megnevezett vegyület hidrokloridját ilyen módon 260-261 ’C-on olvadó, színtelen kristályok formájában kapjuk, amelynek tömege 1,7 g (40 %).
11. példa
3- Bróm-2,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin
2.6- Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridint a 10. példában leírtakkal azonos módon brómozva, halványsárga, 300-302 ’C-on olvadó kristályok formájában, 49 %-os hozammal kapjuk a címben megnevezett vegyület hidrokloridját.
12. példa
3.6- Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin
3.6- Dimetil-furo[2,3-c]piridinium-jodid (kiindulási vegyület): 2,2 g (16,5 mmól) 3-metil-furo[2,3-c]piridint 10 ml vízmentes acetonitrilben 11,7 g (82,5 mmól) metil-jodiddal reagáltatunk [H. Morita és mások, J. Heterocyclic Chem., 23: 549 (1986)]. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozva, 177— 178 ’C olvadáspontú, piszkossárga színű kristályokat kapunk, amelyek tömege 4 g (88,9 %).
g (7,2 mmól), fentiek szerint előállított jodidot 50 ml vízmentes metanolban kevertetünk, és szobahőmérsékleten, részletekben, összesen 0,75 g nátrium(tetrahidrido-borát)-ot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet hidrolizáljuk, a szokott módon feldolgozzuk, és a metilén-dikloridos extraktumhoz dietil- éterben oldott sósavat adunk. Az így kapott, 287-288 ’C olvadáspontú termék a címben megnevezett vegyület hidrokloridja, amelynek tömege 0,9 g (66,3 %).
13. példa
2.5.6- Trimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin
10,2 g (50 mmól) 4-hidroxi-2,5,6-trimetil-4,5,6,7tetrahidrotieno[2,3-c]piridint feloldunk 60 ml vízmentes ecetsavban, és hozzáadunk 18,9 g (100 mmól) ón(II)-kloridot. 6 óra múlva a reakcióelegyet ammónium-hidroxiddal hidrolizáljuk és feldolgozzuk. A metilén-dikloridos extraktumból kapott nyersterméket etil-acetát és dietil-éter 8:2 arányú elegyéből átkristályosítva, 5,6 g (51 %), a címben megnevezett vegyületet különíthetünk el, amelynek olvadáspontja 165-166 ’C.
14. példa
Gyógyszerkészítmények előállítása
A) Tabletta
A tabletta összetétele:
Hatóanyag 100 mg
Tejcukor 140 mg
Kukoricakeményítő 240 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 15 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
500 mg
A finomra őrölt hatóanyagot, tejcukrot és a kukoricakeményítő egy részét egymással jól elkeverjük. A keveréket megszitáljuk, majd a poli(vinil-piirolidon) vizes oldatával megnedvesítjük, összegyúrjuk, nedvesen granuláljuk és szárítjuk. A granulátumot a kukoricakeményítő maradékával és a magnézium-sztearáttal együtt ismét átengedjük egy szitán, majd egymással jól elkeverjük. A keveréket ezután megfelelő formájú és méretű tablettákká préseljük.
B) Tabletta
A tabletta összetétele:
Hatóanyag 80 mg
Kukoricakeményítő 190 mg
Tejcukor 55 mg
Mikrokristályos cellulóz 35 mg
Poli(vinil-pirrolidon) 15 mg
(Karboxi-metil)-keményítő nátriumsója 23 mg
Magnézium-sztearát 2 mg
400 mg
A finomra őrölt hatóanyagot, a kukoricakeményítő egy részét, a tejcukrot, a mikrokristályos cellulózt és a poli(vinil- pirrolidon)-t egymással jól összekeverjük, a keveréket megszitáljuk, és a kukoricakeményítő maradékával, valamint vízzel granulátummá feldolgozzuk. Szárítás és ismételt szitálás után hozzáadjuk a (karboxi-metil)-keményítő nátriumsóját és a magnézium-sztearátot, jól összekeverjük, és az alapanyagot megfelelő méretű tabletákká préseljük.
C) Injekció Az injekciós oldat összetétele:
Hatóanyag 50 mg
Nátrium-klorid 10 mg
Kétszer desztillált víz szükség szerint, 1,0 ml-ig.
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot feloldjuk kétszer desztillált vízben, és az oldatot csíramentes körülmények között ampullákba töltjük.
D) Cseppek
Az oldat összetétele:
Hatóanyag 5,0 g
Metil-(4-hidroxi-benzoát) 0,1 g
Propil-(4-hidroxi-benzoát) 0,1 g
Ionmentes víz szükség szerint, 100 ml-ig.
A hatóanyagot és a tartósítószereket ionmentes vízben oldjuk, az oldatot szűrjük és 100 ml-enként palackokba töltjük.

Claims (3)

1. Eljárás az (I) általános képletű tetrahidropiridinszáimazékok - a képletben
Rl jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó a-hidroxi-alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, valamint 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
R.3 jelentése hidrogénatom;
R4 jelentése hidrogénatom, valamint 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom, valamint 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
Ró jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
X jelentése oxigén- vagy kénatom lehet, azzal a megszorítással, hogy szabad bázisok esetén ha X oxigénatom, Rí, R2, Rs és Ró hidrogénatom, akkor R4 metilcsoporttól eltérő;
ha X kénatom, Rt, R2, R4, R5 és Ró legalább egyike hidrogénatomtól eltérő;
ha X kénatom, Rt, R2, R5 és Ró hidrogénatom, akkor R4 metilcsoporttól eltérő jelentésű valamint savaddíciós sóik és kvatemer vegyületeik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet - X, Rt, R2, Rí és Rő fenti jelentésű, és a bennük adott esetben jelenlévő karbonil-, illetve hidroxilcsoport védett - redukálunk, majd a jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
b) egy (V) általános képletű piridin-származékot - Rt, R2, R5, Rő és X a fenti jelentésű - egy R4-Y általános képletű vegyülettel - R4 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport és Y kilépőcsoport - N-alkilezünk, majd redukáljuk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X kénatom Ró és R5 hidrogénatom, egy (VI) általános képletű vegyületet - Rl, R2 és R4 a fenti jelentésű - protikus reakcióközegben ciklizálunk, majd redukáljuk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X kénatom és Rő hidrogénatom, egy (IV) általános képletű vegyületet - Rí, R2, R5 és R4 a fenti jelentésű - Lewis-sav jelenlétében ciklizálunk, majd kívánt esetben egy olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 hidrogénatom, alkilezünk, és/vagy egy olyan kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí és/vagy R2 hidrogénatom, halogénezünk vagy Rt helyen acilezünk és utóbbit kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületté redukáljuk, amelynek képletében Rt α-hidroxi-alkilcsoport, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává vagy alkil-halogeniddel vagy -p-toluol- szulfonáttal kvatemer származékává átalakítunk.
2. Az 1. igénypontszerinti bármely eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, savaddíciós sóik és kvatemer származékaik előállítására, amelyek képletében R2, R5 és Rő hidrogénatom, Rí egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 hidrogénatom vagy metilcsopport, és X oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű tetrahidropiridin- származékokat - a képletben Ri-Rő és X az 1. igénypontban meghatározottak - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy kvatemer vegyületét tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU885642A 1987-10-29 1988-10-28 Process for producing tetrahydrofuro- and -thieno(2,3-c)pyridines and pharmaceutical compositions comprising same HU201553B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19873736664 DE3736664A1 (de) 1987-10-29 1987-10-29 Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50824A HUT50824A (en) 1990-03-28
HU201553B true HU201553B (en) 1990-11-28

Family

ID=6339349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885642A HU201553B (en) 1987-10-29 1988-10-28 Process for producing tetrahydrofuro- and -thieno(2,3-c)pyridines and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0314154A3 (hu)
JP (1) JPH01157983A (hu)
KR (1) KR890006650A (hu)
AU (1) AU2443588A (hu)
CS (1) CS273193B2 (hu)
DD (1) DD283395A5 (hu)
DE (1) DE3736664A1 (hu)
DK (1) DK603588A (hu)
FI (1) FI884947A (hu)
HU (1) HU201553B (hu)
IL (1) IL88184A0 (hu)
NO (1) NO884835L (hu)
PL (1) PL275555A1 (hu)
PT (1) PT88899B (hu)
SU (1) SU1657064A3 (hu)
YU (1) YU201288A (hu)
ZA (1) ZA888089B (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
US5272148A (en) * 1992-09-09 1993-12-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Heteroarenylpiperazines
US8914114B2 (en) 2000-05-23 2014-12-16 The Feinstein Institute For Medical Research Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation
CA2476896A1 (en) * 2002-02-26 2003-09-04 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Inhibition of inflammatory cytokine production by stimulation of brain muscarinic receptors
WO2005092308A2 (en) 2004-03-25 2005-10-06 The Feinstein Institute For Medical Research Neural tourniquet
US10912712B2 (en) 2004-03-25 2021-02-09 The Feinstein Institutes For Medical Research Treatment of bleeding by non-invasive stimulation
DE602005025020D1 (de) 2004-12-27 2011-01-05 The Feinstein Inst Medical Res Behandlung von entzündlichen erkrankungen durch el
US11207518B2 (en) 2004-12-27 2021-12-28 The Feinstein Institutes For Medical Research Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway
WO2009029614A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 The Feinstein Institute For Medical Research Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation
WO2009146030A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of t-cell activity
US9662490B2 (en) 2008-03-31 2017-05-30 The Feinstein Institute For Medical Research Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug
AU2009316801C1 (en) 2008-11-18 2015-12-24 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for optimizing electrode placement for anti-inflammatory stimulation
US8788034B2 (en) 2011-05-09 2014-07-22 Setpoint Medical Corporation Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US9211410B2 (en) 2009-05-01 2015-12-15 Setpoint Medical Corporation Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation
US8996116B2 (en) 2009-10-30 2015-03-31 Setpoint Medical Corporation Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction
WO2010144578A2 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Setpoint Medical Corporation Nerve cuff with pocket for leadless stimulator
US11051744B2 (en) 2009-11-17 2021-07-06 Setpoint Medical Corporation Closed-loop vagus nerve stimulation
US9833621B2 (en) 2011-09-23 2017-12-05 Setpoint Medical Corporation Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation
EP2515996B1 (en) 2009-12-23 2019-09-18 Setpoint Medical Corporation Neural stimulation devices and systems for treatment of chronic inflammation
US9572983B2 (en) 2012-03-26 2017-02-21 Setpoint Medical Corporation Devices and methods for modulation of bone erosion
US11311725B2 (en) 2014-10-24 2022-04-26 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation
US11406833B2 (en) 2015-02-03 2022-08-09 Setpoint Medical Corporation Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator
US10596367B2 (en) 2016-01-13 2020-03-24 Setpoint Medical Corporation Systems and methods for establishing a nerve block
US10314501B2 (en) 2016-01-20 2019-06-11 Setpoint Medical Corporation Implantable microstimulators and inductive charging systems
US11471681B2 (en) 2016-01-20 2022-10-18 Setpoint Medical Corporation Batteryless implantable microstimulators
CN108882885A (zh) 2016-01-20 2018-11-23 赛博恩特医疗器械公司 迷走神经刺激的控制
US10583304B2 (en) 2016-01-25 2020-03-10 Setpoint Medical Corporation Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use
WO2019036470A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Setpoint Medical Corporation TESTING TEST FOR STIMULATION OF NERVE WAVE
US11260229B2 (en) 2018-09-25 2022-03-01 The Feinstein Institutes For Medical Research Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation
IL298193B2 (en) 2020-05-21 2024-01-01 Feinstein Institutes For Medical Research Systems and methods for stimulating the vagus nerve

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2315274A1 (fr) * 1975-06-27 1977-01-21 Parcor Nouveaux derives de la thieno (2,3-c) pyridine, leur preparation et leurs applications
FR2317303A1 (fr) * 1975-07-09 1977-02-04 Parcor Procede de preparation de derives de la tetrahydrothieno (3,2-c) et (2,3-c) pyridine

Also Published As

Publication number Publication date
ZA888089B (en) 1990-07-25
HUT50824A (en) 1990-03-28
CS712688A2 (en) 1990-06-13
CS273193B2 (en) 1991-03-12
NO884835D0 (no) 1988-10-28
EP0314154A2 (de) 1989-05-03
PL275555A1 (en) 1989-05-02
NO884835L (no) 1989-05-02
FI884947A0 (fi) 1988-10-27
DK603588A (da) 1989-04-30
DK603588D0 (da) 1988-10-28
DE3736664A1 (de) 1989-05-11
AU2443588A (en) 1989-07-13
YU201288A (en) 1990-08-31
EP0314154A3 (de) 1990-12-05
JPH01157983A (ja) 1989-06-21
PT88899B (pt) 1993-01-29
DD283395A5 (de) 1990-10-10
FI884947A (fi) 1989-04-30
SU1657064A3 (ru) 1991-06-15
IL88184A0 (en) 1989-06-30
KR890006650A (ko) 1989-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201553B (en) Process for producing tetrahydrofuro- and -thieno(2,3-c)pyridines and pharmaceutical compositions comprising same
US4500525A (en) Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines
JP3108483B2 (ja) インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
US5955495A (en) Method of treating diseases of the CNS
US5032598A (en) Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
SK31793A3 (en) Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines and piperazines and compositions and methods of use thereof
EP1178993A1 (en) Thiazoloderiatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0303387A1 (en) Kynurenic acid derivatives useful in the treatment of neurodegenerative disorders
AU700561B2 (en) Agent for potentiating nerve growth factor activity containing 1,2-ethanediol derivative or salt thereof
HU194878B (en) Process for producing imidazol derivatives condensed with nitrogen-containing ring and pharmaceutical compositions containing them
IE871767L (en) PYRROLO £1,2-c| THIAZOLE DERIVATIVES
JPH0377885A (ja) ２―オキソ―１―オキサ―８―アザスピロ〔４，５〕デカン誘導体、それを含む医薬組成物及びその製造方法
SU1644717A3 (ru) Способ получени производных N-(4-пиперидинил)-бициклического конденсированного 2-имидазоламина, их фармацевтически приемлемых солей присоединени кислот или их стереоизомеров
KR19990028619A (ko) 5-ht 수용체 친화력을 갖는 축합 티아졸 유도체
JPH03120271A (ja) 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体
US6602865B1 (en) Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds
US4322423A (en) 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-C)pyridines and salts thereof
TWI229673B (en) Benzisoxazoles and phenones as alpha2-antagonists
KR830001667B1 (ko) 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법
EP1129097B1 (en) Novel type condensed pyridazinone compounds
AU2007227919B2 (en) Pharmaceutical composition containing clopidogrel camphorsulfonate or polymorphic forms thereof
US4010164A (en) N-(furyl-methyl)-2-hydroxy-5,9,9-trimethyl-benzomorphans and salts thereof
DE3302126A1 (de) Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
KR800001144B1 (ko) 2-(4-페닐-4-시아노부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5(H)-피리도-[4,3-b]-인돌의 제조방법
HU195809B (en) Process for preparing new ho-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HRH9 Withdrawal of annulment decision
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee