KR19990028619A - 5-ht 수용체 친화력을 갖는 축합 티아졸 유도체 - Google Patents

5-ht 수용체 친화력을 갖는 축합 티아졸 유도체 Download PDF

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프랭크 케리간
샤론 크라우포드 취이쓰엄
로이 빅토르 데이비스
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독터. 호르스트 하스칼, 잉에 린스
크놀 아게
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Abstract

중추 신경 장애, 예를 들면, 우울, 불안, 정신병 (예를 들면, 정신 분열증), 만성 운동 이상증, 비만, 약물 중독, 약물 남용, 인식 장애, 알츠하이머 병, 노인성 치매, 뇌 빈혈, 강박 행위, 공황 발작, 사회 공포증, 섭식 장애 및 식욕 부진, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 과혈당증, 또는 스트레스 치료에서 유용성을 가지며, A는 S(O)p 또는 O이며; 여기서, p는 0,1 또는 2이고; g는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 2 또는 3이고; R1, R2, R3, R4및 R5는 임의의 치환체인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
〈화학식 I〉

Description

5-ＨＴ 수용체 친화력을 갖는 축합 티아졸 유도체
본 발명은 5-HT1A수용체에 친화력을 가지며, 5-히드록시트립타민 및(또는) 노르아드레날린의 뉴로날 재흡수를 저해하는 신규 치환 디히드로이미다조[2,1-b]티아졸 및 디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘 화합물에 관한 것이며, 그들의 제조 방법, 그들을 함유한 제약 조성물 및 중추 신경계 장애, 예를 들면, 우울, 불안, 정신병 (예를 들면, 정신분열증), 만성 운동 이상증, 비만, 약물 중독, 약물 남용, 인식 장애, 알츠하이머 병, 노인성 치매, 뇌 빈혈증, 강박 행위, 공황 발작, 사회 공포증, 섭식 장애 및 식욕 부진, 비인슐린 의존성 당뇨병, 과혈당증 및 스트레스의 치료에서 그들의 용도에 관한 것이다.
샤프 (Sharpe C. J) 및 샤드볼트 (Shadbolt R. S.)은 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 1971, Vol 14 No. 10, p977-982]에서 항우울성 활성을 갖는 특정의 디히드로이미다조[2,1-b]티아졸 화합물을 기재하고 있다. 그러나, 그 문헌에서는 그들 화합물이 또한 그 문헌에 기재된 이미다졸린 보다 일반적으로 활성이 낮고 독성은 높다고 언급한다. 본 발명의 화합물은 그 문헌에서 기재하거나 제안한 조성물이 아니다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 제공한다
상기 식에서,
A는 S(O)p 또는 O이며;
여기서, p는 0,1 또는 2이고;
g는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 2 또는 3이고;
R1은 a) 할로, b) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, c) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, d) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알킬티오기, 알킬술피닐기 또는 알킬술포닐기, e) 히드록시, f) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 아실옥시기, g) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 히드록시알킬기, h) 시아노, i) 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알카노일기, j) 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카르보닐기, k) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 카르바모일기 또는 카르바모일메틸기, l) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 술파모일기 또는 술파모일메틸기, 또는 m) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노기이며; R1은 g가 2, 3 또는 4일 경우 같거나 다르고;
R2,R3및 R4는 독립적으로 H 또는 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이고; 및
R5는 a) 할로, b) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, c) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, d) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알킬티오기, 알킬술피닐기 또는 알킬술포닐기, e) 히드록시, f) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 아실옥시기, g) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 히드록시알킬기, h) 시아노, i) 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알카노일기, j) 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카르보닐기, k) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 카르바모일기 또는 카르바모일메틸기, l) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로 치환된 술파모일기 또는 술파모일메틸기, m) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노기, 또는 n) H이다.
화학식 Ⅰ의 화합물 일군에는, A는 S(O)p 또는 O이며; 여기서, p는 0, 1 또는 2이고; g는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 3이고; R1은 a) 할로, b) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, c) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, d) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알킬티오기, 알킬술피닐기 또는 알킬술포닐기, e) 히드록시, f) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 아실옥시기, g) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 히드록시알킬기, h) 시아노, i) 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알카노일기, j) 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카르보닐기, k) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 카르바모일기 또는 카르바모일메틸기, l) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 술파모일기 또는 술파모일메틸기, 또는 m) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노기이며; R1은 g가 2, 3 또는 4일 경우 같거나 다르고; R2, R3및 R4는 독립적으로 H 또는 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이고; R5는 H, 할로, 또는 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이다.
상기 일군 중 보다 바람직한 화합물에는, A는 S(O)p 또는 O이며; 여기서, p는 0이고; g는 0 또는 1이고; n은 3이고; R1은 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, 또는 시아노이고; R2, R3, R4및 R5는 모두 H이다. 상기 군에서, A는 S(O)p 또는 O이며; 여기서, p는 0이고; g는 0이고; n은 3이고; R2, R3, R4및 R는 모두 H인 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물 일군에는, A는 S(O)p이며; 여기서, p는 0, 1 또는 2이고; g는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; n은 2이고; R1은 a) 할로, b) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, c) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, d) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3 개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알킬티오기, 알킬술피닐기 또는 알킬술포닐기, e) 히드록시, f) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 아실옥시기, g) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 히드록시알킬기, h) 시아노, i) 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알카노일기, j) 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카르보닐기, k) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 카르바모일기 또는 카르바모일메틸기, l) 각각 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 술파모일기 또는 술파모일메틸기, 또는 m) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노기이며; R1은 g가 2, 3 또는 4일 경우 같거나 다르고; R2, R3, 및 R4는 독립적으로 H 또는 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이고; R5는 H, 할로, 또는 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이다. 바람직하게는, p는 0이다.
상기 군 중에서 보다 바람직한 화합물은, p는 0이고; g는 0 또는 1이고; R1은 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기 또는 시아노이고; R2, R3, R4및 R5는 모두 H이고; n은 2이다. 상기 군 중에서 특히 바람직한 화합물은, p는 0이고; g는 0 또는 1이고; R1은 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, 또는 시아노이고; R2, R3, R4및 R5는 모두 H이고; n은 2이며; g가 1일 경우, 치환체 R1은 벤조[b]티오펜 고리계의 5-위치에 있다. 상기 군 중에서 특히 바람직한 화합물은, p는 0이고; n은 2이고; g는 0 또는 1이고; R2, R3, R4및 R5는 모두 H이며; g가 1일 경우, R1은 클로로, 플루오로, 메톡시, 또는 시아노이다. 상기 군의 화합물 중에는 p는 0이고; n은 2이고; g는 0 또는 1 이고; R2, R3, R4및 R5가 모두 H이며; g가 1 일 경우, 치환체 R1이 벤조[b]티오펜 고리계의 5-위치에 있는 화합물이 가장 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물의 다른 군은, A는 O이고; g는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; n은 2이고; R1은 a) 할로, b) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, c) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, d) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알킬티오기, 알킬술피닐기 또는 알킬술포닐기, e) 히드록시기, f) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 아실옥시기, g) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 히드록시알킬기, h) 시아노, i) 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알카노일기, j) 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카르보닐기, k) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로 N-치환된 카르바모일기 또는 카르바모일메틸기, l) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 술파모일기 또는 술파모일메틸기, 또는 m) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노기이며; R1은 g가 2, 3 또는 4일 경우 같거나 다르고; R2, R3및 R4는 독립적으로 H 또는 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이고; R5는 H, 할로, 또는 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이다.
상기 군에서 보다 바람직한 화합물은, n은 2이고; g는 0 또는 1이고; R1은 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기 또는 시아노이고; R2, R3, R4및 R5는 모두 H이다. 상기 군 중에서 특히 바람직한 화합물은, n은 2이고; g는 0 또는 1이고; R1은 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, 또는 시아노이고; R2, R3, R4, 및 R5는 모두 H이고; g가 1일 때, 치환체 R1은 벤조[b]퓨란 고리계의 5-위치에 있다. 상기 군에서, n은 2이고; R2, R3, R4및 R5는 모두 H이고; g는 0인 화합물이 가장 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 제약학적으로 허용가능한 산과의 염으로서 존재할 수 있다. 그러한 염에는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 메탄술폰산염, 질산염, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 퓨마레이트, 주석산염 [예를 들면, (+)-주석산염, (-)-주석산염 또는 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물], 숙시네이트, 벤조에이트 및 글루타민산과 같은 아미노산의 염이 포함된다. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 염은 용매 화합물 (예를 들면, 수화물) 형태로 존재할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 포함하고 있으며, 다른 광학 활성 형태들로 존재한다. 화학식 Ⅰ의 화합물이 1개의 비대칭 중심을 포함할 경우, 그 화합물은 2개의 거울상 이성질체 형태로 존재하며, 또한 본 발명은 거울상 이성질체 모두 및 그들의 혼합물을 포함한다. 거울상 이성질체는 당 업계의 숙련자에게 공지된 방법으로, 예를 들면, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체의 염을 형성함으로써, 또는 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 유도체 또는 복합체를 형성함으로써, 또는 비대칭 지지체 (예를 들면, 비대칭 리간드가 결합된 실리카) 상의 비대칭 환경하에서 또는 비대칭 용매 존재 하에서의 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 소정의 거울상 이성질체가 상기 기재한 분리 방법 중 한 방법에 의해 상이한 화학 물질로 전환되는 경우에는, 소정의 거울상 이성질체를 유리시키기 위한 추가 단계가 필요하게 될 것이다. 또는, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의하거나 비대칭 전환에 의해 한 거울상 이성질체를 상이한 형태로 전환함으로써 특정 거울상 이성질체를 합성할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물이 한 개 이상의 비대칭 중심을 포함하고 있을 경우, 부분 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분 입체 이성질체 쌍은 당 업계의 숙련자들에게 공지된 방법 (예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화)으로 분리할 수 있으며, 또한 각 쌍의 개개의 거울상 이성질체는 상기 기재한 방법으로 분리할 수 있다. 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 부분 입체 이성질체 모두 및 그의 혼합물을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 특정 화합물은 다른 호변 이성질체 형태들로 또는 다른 기하 이성질체들로 존재할 수 있으며, 또한 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 호변 및(또는) 기하 이성질체 모두 및 그들의 혼합물을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 특정 화합물은 분리될 수 있는 다른 안정한 이형태체로 존재할 수 있다. 예를 들면, 만일 R4및(또는) R5가 조대 (bulky)기라면, 입체 장해로 인해 한 개 이상의 단일 결합 또는 결합들의 회전을 제한할 수 있다. 비대칭 단일 결합의 회전을 제한하기 때문에, 예를 들면, 입체 장애 또는 고리 변형때문에 오는 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체들의 분리를 가능케 한다. 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 이형태성 이성질체 모두 및 그들의 혼합물을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 특정 화합물 및 그의 염은 한 개 이상의 결정형으로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각각의 결정형 및 그들의 혼합물을 포함한다. 화학식 Ⅰ의 특정 화합물 및 그의 염은 용매 화합물, 예를 들면, 수화물의 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 각 용매 화합물 및 그들의 혼합물을 포함한다.
g는 0인 화학식 I의 화합물에서는, 치환체 R1은 존재하지 않으며, 또한 벤젠 고리 위의 모든 치환 위치를 H가 점유함을 알 수 있을 것이다. 또한 이 화학식에서 사용된 용어 Ph는 페닐, 및 Me는 메틸을 각각 의미한다.
화학식 Ⅰ의 구체적인 화합물은
3-(벤조[b]티오펜-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(벤조[b]티오펜-3-일)-6,7-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
3-(벤조[b]퓨란-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(벤조[b]퓨란-3-일)-6,7-디히드-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
3-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(5-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸;
3-(5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴; 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
또한, 본 발명은 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염을 치료적으로 유효량 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
하기에 사용하는 용어 "활성 화합물"은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 치료 용도에서, 활성 화합물은 경구, 직장, 비경구 또는 국소적으로, 바람직하게는 경구로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료 조성물은 경구, 직장, 비경구 또는 국소 투여를 위한 공지된 제약 조성물 중의 어떠한 형태도 가능하다. 이러한 조성물에서 사용하기에 적당한 제약학적으로 허용가능한 담체는 제약 업계에 널리 공지되어 있다. 본 발명의 조성물들은 활성 화합물을 0.1 내지 99 중량% 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물들은 단위 투여량 형태로 제조된다. 바람직하게는, 활성 성분의 단위 투여량은 1 내지 500 ㎎이다. 그러한 조성물 제조에 사용된 부형제는 제약 업계에 공지된 부형제이다.
본 발명의 조성물로는 경구 투여용 조성물이 바람직하며, 또한 그러한 공지된 경구 투여용의 형태에는 정제, 캡슐제, 시럽제 및 수성 또는 유성 현탁제가 있다. 그러한 조성물 제조에 사용된 부형제는 제약 업계에 공지된 부형제이다. 정제는 붕해제 (예를 들면, 옥수수 전분) 및 윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트)의 존재하에서 불활성 희석제 (예를 들면, 인산 칼슘)와 활성 화합물을 혼합하고, 이 혼합액을 공지된 방법에 따라 정제화하여 제조할 수 있다. 정제는 본 발명의 화합물에 서방성을 부여하도록 당 업계에 공지된 방식으로 제형화할 수 있다. 필요하다면, 그러한 정제를 공지된 방법, 예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 이용하여 장용성 제피를 제공할 수 있다. 마찬가지로, 부형제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고 활성 화합물을 함유하는 캡슐 (예를 들면, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐)을 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 필요하다면 공지된 방식으로 장용성 제피를 제공할 수 있다. 정제 및 캡슐은 통상 활성 화합물 1 내지 500 ㎎ 포함할 수 있다. 경구 투여용의 다른 조성물에는 비독성 현탁제 (예를 들면, 나트륨 카르복시 메틸셀룰로오스) 존재하에 수성 매질 중에 활성 화합물을 함유하는 수성 현탁액 및 적절한 식물유 (예를 들면, 땅콩유) 중에 본 발명의 화합물을 함유하는 유성 현탁액이 포함된다.
고형의 경구 투여 형태는 활성 화합물에 서방성을 부여하도록 당 업계의 숙련자에게 공지된 방식으로 제형화할 수 있다. 본 발명의 조성물을 함유하는 장용성 제피된, 고형의 경구 투여 형태는 활성 화합물의 특성에 따라 이로울 수 있다. 피복제로서는 다양한 재료 (예를 들면 셸락 및(또는) 당)가 있으며, 또는 경구 투여 형태의 물리적 형태를 변형시킬 수도 있다. 예를 들면, 바란다면 정제 또는 환제를 공지된 방법, 예를 들면, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및(또는) 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트를 이용하여 장용성 제피를 제공할 수 있다.
활성 화합물 (지방유과 같은 부형제를 첨가하거나 첨가하지 않음)을 함유하는 캡슐 및(또는) 캐플릿 (예를 들면, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐)을 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 바란다면 공지된 방식에 의한 장용성 제피를 제공할 수 있다. 캡슐 및(또는) 캐플릿의 내용물은 활성 화합물에 서방성을 부여하는 공지된 방법을 이용하여 제형화할 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 액상의 경구 투여 형태에는 엘릭시르, 현탁액 및(또는) 시럽제 [비독성 현탁제 (예를 들면, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 존재하에 수성 매질 중에 활성 화합물을 포함하고 있는 수성 현탁액 및(또는) 적당한 식물유 (예를 들면, 땅콩유 및(또는) 해바라기유) 중에 활성 화합물을 포함하고 있는 유성 현탁액]일 수 있다. 또한, 액상의 경구 투여 형태는 1종 이상의 감미제, 향미료, 보존제 및(또는) 그들의 혼합물을 포함할 수 있다.
활성 화합물은 부형제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고 과립제로 제형화할 수 있다. 과립제는 환자가 직접 섭취할 수 있으며, 또는 섭취 전에 적당한 액상 담체 (예를 들면, 물)에 가할 수 있다. 과립제는 액상 매질 중에서 분산을 용이하게 하는 붕해제 (예를 들면, 산 및 탄산염 또는 중탄산염으로부터 형성된 제약학적으로 허용가능한 발포성 커플)를 함유할 수 있다.
바람직하게는, 상기 경구 투여 형태는 활성 화합물을 약 1 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 5 ㎎ 내지 약 500 ㎎ (예를 들면, 10 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 200 ㎎, 또는 400 ㎎)을 함유할 수 있다.
직장 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 공지된 직장 투여용 제형 (예를 들면, 경유, 반합성 글리세리드, 코코아 버터 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜 베이스)을 갖는 좌약제이다.
또한, 비경구적 투여용 제약 조성물은 비경구적 투여에 적합한 공지된 제약학적 투여 형태 (예를 들면, 수성 및(또는) 유성 매질 중의 무균 현탁액 및(또는) 적당한 용매, 바람직하게는 사용하고자 하는 환자의 혈액과 등삼투압인 용매 중의 무균 용액)를 비경구적으로 (예를 들면, 피하지방 조직에, 근육 내에, 표피내에 및(또는) 정맥 내로 주사하거나 주입함으로써) 투여할 수 있다. 비경구 투여 형태를 적당한 살균제 (예를 들면, 마이크로-여과 및(또는) 에틸렌 옥시드)로 멸균시킬 수 있다. 비경구적 투여에 적당한 한 개 이상의 제약학적으로 허용가능한 보조약 (예를 들면, 국소 마취제, 보존제, 완충제 및(또는) 그들의 혼합액)을 임의로 비경구적 투여 형태에 첨가할 수 있다. 비경구적 투여 형태는 사용때까지 적당한 살균 밀폐용기 (예를 들면, 앰푸울 및(또는) 바이알)에 저장할 수 있다. 저장 기간 동안 안정성을 향상시키기 위해 비경구 투여 형태를 용기 충전 후에 동결시킬 수 있으며, 또한 유체 (예를 들면, 물)를 감압 하에서 제거할 수 있다.
제약 조성물을 공지된 코내 투여용 제형 (예를 들면, 분무제, 연무제, 분무 용액 및(또는) 분말)으로 코에 투여할 수 있다. 당 업계의 숙련자들에게 공지된 계량 투여 시스템 (예를 들면, 연무제 및(또는) 흡입제)를 이용할 수 있다.
제약 조성물을 공지된 구강 투여용 제형 (예를 들면, 저 용해성 정제, 츄잉 검, 정, 함당정제, 습제정제, 겔, 이고제, 함수제, 린스제 및(또는) 분말제)로 구강에 (예를 들면, 설하에) 투여할 수 있다.
국소 투여용 조성물은 본 발명의 약리학적 활성 화합물이 경피 투여를 위한 활성 화합물과 피부와의 접촉이 유지되도록 분산되어 있는 매트릭스를 포함할 수 있다. 적당한 경피용 조성물은 제약학적 활성 화합물과 광유, 와셀린 및(또는) 왁스 (예를 들면, 파라핀 왁스 또는 비스왁스)와 같은 국소 부형제와 강력한 경피 촉진제(예를 들면, 디메틸 술폭시드 또는 프로필렌 글리콜)를 함께 혼합함으로써 제조할 수 있다. 또는, 활성 화합물을 제약학적으로 허용 가능한 크림 또는 연고 베이스에 분산시킬 수 있다. 국소용 제형에 포함된 활성 화합물의 양은 치료상 유효량의 본 화합물이 국소용 약제를 피부에 쓰고자 하는 기간 동안 수송되는 양이어야 한다.
또한, 본 발명의 화합물을 정맥 주입과 같은 외부 출처로부터, 또는 체내에 존재하는 화합물 출처로부터의 지속 주입에 의해서도 투여할 수 있다. 내재적 출처에는, 예를 들면, 삼투에 의해 지속적으로 방출되는 주입 화합물을 함유하는 이식 용기, 및 (a) 제약학적으로 허용가능한 오일 중의 매우 다양한 수용성 유도체 (예를 들면,도데카노에이트 염)의 형태로 주입되는 화합물의 현탁액 또는 용액등의 액체, 또는 (b) 주입되는 화합물 용의 이식 지지체 (예를 들면, 합성 린스 또는 왁스제) 형태의 고체일 수 있는 이식제가 포함된다. 지지체는 수송되는 화합물을 모두 함유하는 단일체일 수 있거나, 또는 수송되는 화합물의 일부분을 함유하는 여러개의 연속 단위체일 수도 있다. 내재적 출처 중에 존재하는 활성 화합물의 양은 장기간에 걸쳐 치료상 유효량의 화합물이 수송되는 양이어야 한다.
몇몇의 제형에서는, 예를 들면 유동 에너지 제분에 의해 얻어지는 미소형 입자 형태로 본 발명의 화합물을 이용하는 것이 유용할 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 활성 화합물은 다른 적합한 약리학적 활성 성분과 혼합할 수도 있다.
또한, 본 발명은 약물로서 화학식 Ⅰ의 화합물 용도를 포함한다.
화학식 Ⅰ 화합물의 치료상 유효량을 함유하는 제약 조성물은 인간에게 나타나는 우울, 불안, 정신병 (예를 들면, 정신 분열증), 만성 운동 이상증, 비만, 약물 중독, 약물 남용, 인식 장애, 알츠하이머 병, 노인성 치매, 뇌 빈혈, 강박 행위, 공황 발작, 사회 공포증, 섭식 장애 및 식욕 부진, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 과혈당증, 또는 스트레스 치료에 이용할 수 있다. 반면, 그러한 치료에 투여된 활성 화합물의 정확한 양은, 예를 들면, 환자의 연령, 증상의 심각성 및 과거의 병력과 같은 많은 요인에 좌우될 것이며, 항상 치료 의사의 신중한 견해에 따르며, 활성 화합물의 1일 투여량은 1 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 5 내지 500 ㎎의 범위로 1일 1회 이상 한 번에 또는 나누어서 투여할 수 있다.
본 발명의 추가의 특징은 인간에게 나타나는 우울, 불안, 정신병 (예를 들면, 정신 분열증), 만성 운동 이상증, 비만, 약물 중독, 약물 남용, 인식 장애, 알츠하이머 병, 노인성 치매, 뇌 빈혈, 강박 행위, 공황 발작, 사회 공포증, 섭식 장애 및 식욕 부진, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 과혈당증, 또는 스트레스를 치료하는 약물 제조에 있어서 화학식 Ⅰ의 화합물 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 그를 필요로 하는 환자에게 화학식 Ⅰ의 화합물의 치료상 유효량을 투여하는 것을 포함하여 인간에게 나타나는 우울, 불안, 정신병 (예를 들면, 정신 분열증), 만성 운동 이상증, 비만, 약물 중독, 약물 남용, 인식 장애, 알츠하이머 병, 노인성 치매, 뇌 빈혈, 강박 행위, 공황 발작, 사회 공포증, 섭식 장애 및 식욕 부진, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 과혈당증, 또는 스트레스 치료 방법을 제공한다.
이제, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법을 기재할 것이다. 이 방법은 바람직하게는 대기압에서 수행된다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 산 (예를 들면, 아세트산 또는 황산)의 존재하에서, 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃의 온도 범위에서 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 탈수시켜 제조할 수 있다.
여기서, A, R1, R2, R3, R4, R5, g 및 n은 상기에 정의한 것과 같다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 화학식 Ⅲ의 화합물과 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 용매 (예를 들면, 에탄올) 및 산 (예를 들면, 아세트산) 존재하에서, 0 내지 200 ℃의 온도 범위로, 바람직하게는 20 내지 150 ℃ 온도 범위로 가열하여 반응시켜 제조할 수 있다.
여기서, Z는 이탈기 (예를 들면, 브로모와 같은 할로)이고, A, R1, R2, R3, R4, R5, g 및 n은 상기에서 정의한 것과 같다.
또한, 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 III의 화합물과 화학식 Ⅳ의 화합물을 임의로 산 (예를 들면, 아세트산)의 존재하에, 임으로 용매 (예를 들면, 에탄올)의 존재하에서, 화학식 Ⅱ의 중간체 분리 없이, 0 내지 200 ℃의 온도 범위로, 바람직하게는 20 내지 150 ℃의 온도 범위로 가열하여 반응시켜 직접 제조할 수도 있다.
Z가 할로겐인 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 Ⅴ의 화합물과 할로겐화제, 예를 들면, 브롬화제 (예를 들면, 페닐트리메틸 암모늄 트리브로마이드 또는 브롬화 구리(Ⅱ))와 용매 (예를 들면, 테트라히드로퓨란) 존재 하에서 0 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 내지 150 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 제조할 수 있다.
여기서, A, R1, R4, R5, 및 g는 상기에서 정의한 것과 같다.
또한, Z가 클로로인 화학식 Ⅳ의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물과 화학식 R4CH(Cl)COCl 화합물을 루이스 산 (예를 들면, 염화 알루미늄(Ⅲ) 또는 염화 주석(Ⅳ)) 존재하에 적당한 용매 중에서 -20 내지 150 ℃ 온도 범위에서 반응시켜 제조할 수 있다.
여기서, A, R1, R5및 g는 상기에서 정의한 것과 같다.
화학식 Ⅴ의 화합물은 하기 화학식 Ⅶ의 화합물과 금속화제 (예를 들면, 부틸리튬), 이어서 아크릴화제 (예를 들면, 화학식 R4CH2CONMe2의 화합물)을 적당한 용매 (예를 들면, 테트라히드로퓨란) 중에서 -60 내지 150 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 제조할 수 있다.
여기서, A, R1, R5및 g는 상기에서 정의한 것과 같다.
또한, 화학식 Ⅴ의 화합물은 화학식 Ⅵ의 화합물과 화학식 R4CH2COCl의 화합물을 루이스 산 (예를 들면, 염화알루미늄(Ⅲ) 또는 염화주석(Ⅳ)) 존재하에, 적당한 용매 중에서 -20 내지 150 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 제조할 수 있다.
A가 O이고 R5가 H인 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물과 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 0 내지 150 ℃의 온도 범위로 반응 시키고, 이어서 냉각하고 삼브롬화 붕소와 반응시켜 제조할 수 있다.
여기서, R5는 H이며, R1, R4, 및 g는 상기에서 정의한 것과 같다.
A가 S이고, R4및 R5가 H인 화합물 Ⅴ의 화합물은 마쥼다 (K. C. Majumdar) 및 티야가라쟌 (B. S. Thyagarajan)의 문헌 [International Journal of Sulphur Chemistry,A, 1972,2, 67-93]에 기재된 방법에 따라 하기와 같이 제조할 수 있다.
A가 S이고, R4및 R5가 H이고, R1및 g가 상기에서 정의한 것과 같은 화학식 Ⅴ의 화합물은 하기 화학식 Ⅸ의 화합물과 진한 황산을 용매 (예를 들면, 아세트산) 하에서, 50 내지 100 ℃의 온도 범위, 바람직하게는 90 내지 95 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 제조할 수 있다.
여기서, g는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 Ⅸ의 화합물은 하기 화학식 Ⅹ의 화합물과 염기 (예를 들면, 염화나트륨)를 용매 (예를 들면, 디클로로메탄) 하에서 20 내지 150 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 제조할 수 있다.
여기서, R1및 g는 상기에서 정의한 것과 같다.
화학식 Ⅹ의 화합물은 하기 화학식 ?의 화합물과 적당한 용매 (예를 들면, 클로로포름) 중에서 20 내지 150 ℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 80 내지 90 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 제조할 수 있다.
여기서, R1및 g는 상기에서 정의한 것과 같다.
화학식 XI의 화합물은 적당한 용매 (예를 들면, 클로로포름) 중에서 하기 화학식 XII의 화합물과 산화제 (예를 들면,m-클로로과산화벤조산)를 0 내지 40 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 제조할 수 있다.
여기에서, R1및 g는 상기에서 정의한 것과 같다.
화학식 XII의 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물과 하기 화학식 XIV의 화합물을 염기 (예를 들면, 수산화 나트륨)와 용매 (예를 들면, 에탄올 및 물) 중에서 20 내지 150 ℃의 온도 범위에서 반응시켜 제조할 수 있다.
X는 이탈기 (예를 들면, 클로로와 같은 할로)이고, R1및 g는 상기에서 정의한 것과 같다.
화학식 XIII의 화합물은 페놀과 1,4-디클로로부트-2-엔을 염기 (예를 들면, 수산화 칼륨) 존재하에서 용매 (예를 들면, 에탄올 및 물의 혼합액) 중에서 20 내지 150 ℃의 온도 범위로 반응시켜 제조할 수 있다.
5-히드록시트립타민 (5-HT) 수용체와 상호 작용하는 화학식 Ⅰ의 능력은 생체외에서 5-HT 수용체, 특히 5-HT1A수용체에 결합하는 삼중 리간드를 저해하는 화합물의 능력을 측정하는 하기의 시험으로 증명하였다.
수컷 스프래그-다우래이 쥐 (찰즈 리버; 중량 150 내지 250 g)의 뇌로부터 얻은 해마 조직을 50 mM Tis-HCl 냉각 완충액 (25 ℃에서 측정시 pH 7.7, 1:40 w/v) 중에서 균질화하고, 4 ℃에서 30,000 g로 10분간 원심분리하였다. 펠릿을 동일한 완충액으로 재 균질화하고, 37 ℃에서 10분간 배양한 뒤, 4 ℃에서 30,000 g로 10분간 원심분리하였다. 최종 펠릿을 4 mM CaCl2, 0.1% L-아스코르브산 및 10 μM 파글린 염산염 (㎖당 습윤 조직 중량 6.25 ㎎에 해당함)을 함유하는 50 mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.7)에 재현탁시키고 즉시 결합 분석에 사용하였다.
상기 막 제제의 분취량 400 ㎕ (튜브당 습윤 조직 중량 2.5 ㎎에 해당함)을 2 nM 의 [3H]8-히드록시-2-(디프로필아미노)테트랄린 50 ㎕ ([3H]8-OH-DPAT) 및 증류수 50㎕ (총결합) 또는 10μM의 5-HT 50 ㎕ (비-특이적 결합) 또는 시험 화합물 50 ㎕ (10-6M의 단일 농도 또는 10-11내지 10-3의 농도범위에서)를 함유하는 튜브에 첨가하고, 25 ℃에서 30 분간 배양시켰다. Skatron Cell Harvester를 이용하여 진공하에서 스케트론 (Skatron) 11734 여과지로 빨리 여과함으로써 배양을 종결하였다. 여과지를 50 mM Tris-HCl 냉각 완충액, pH 7.7 (25 ℃에서, 세척 설정 9 ,9, 0)로 세척한 뒤 건조하였다. 수득된 여과지 디스크를 뚫어 바이알에 넣고, 섬광 유체를 첨가한 뒤, 액체 섬광 계수에 의해 방사능을 측정하였다.
삼중 리간드의 특이적 결합 치환율 (%)을 시험 화합물의 단일 농도 (10-6M)로 계산하였다. 그 뒤, 상기 화합물의 소정 농도 범위를 이용하여 10-6M에서 삼중 리간드의 특이적 결합의 치환율이 50%이상인 화합물에 대한 치환 곡선을 만들었다. 특이적 결합 (IC50)을 50 % 저해하는 농도를 곡선으로부터 얻었다. 그 뒤, 하기식을 이용하여 저해계수 Ki를 계산하였고, 여기서 [리간드]는 사용된 삼중 리간드의 농도이며, KD는 리간드의 평형 해리 상수이다.
5-히드록시트립타민 (5-HT) 재흡수 부위와 상호 작용하는 화학식 I의 화합물의 능력은 생체외에서 5-HT 재흡수를 저해하는 화합물의 능력을 측정하는 하기의 시험으로 증명한다.
수컷 스프래그-다우래이 쥐 (찰즈 리버; 중량 150 내지 250 g)의 뇌로부터 얻은 전두 피질 조직을 전동 테플론 막자 (모터와 막자사이의 0.5 mm의 직경 차이가 있음)를 이용하여 0.32 M의 냉각 수크로오스 (1:10 w/v) 중에서 균질화하였다. 4 ℃에서 1,500 g로 10 분간 원심분리하여 핵산 및 세포 찌꺼기를 제거하였다. 펠릿 (P1)은 버리고, 상등액을 4 ℃에서 30,000 g로 10 분간 원심분리하였다. 조시냅토좀 펠릿 (P2)을 Krebs-Henseleit 완충액 (㎖당 습윤 조직 중량 8.3 ㎎에 해당함)으로 재현탁하였다.
조시냅토좀을 37 ℃의 진탕 수조에서 15 분간 배양하였다. 그 뒤, 분취량 150 ㎕ (튜브당 습윤 조직 중량 1.25 ㎎에 해당함)을 275 ㎕의 Krebs-Henseleit 완충액 및 50 ㎕의 Krebs-Henseleit 완충액 (총 재흡수) 또는 50 ㎕의 시험 화합물 (10-6M의 단일 농도 또는 10-11내지 10-3의 10 농도에서) 또는 50 ㎕의 지멜딘 (10-5M; 비-특이적 재흡수)를 함유하는 튜브에 첨가하였다. 재흡수는 새롭게 제조된 [3H]5-HT (2 nM) 25 ㎕의 첨가에 의해 시작되었고, 이어서 진탕한 뒤, 37 ℃ 진탕 수조에서 5분간 지속하였다. Skatron Cell Harvester를 이용하여 진공하에서 스케트론 (Skatron) 11734 여과지에 빨리 여과함으로써 배양을 종결하였다. 그 뒤, 여과지를 냉각 살린 완충액 8 ㎖로 세척하였다. 수득된 여과지 디스크를 뚫어 바이알에 넣고, 섬광 유체를 첨가한 뒤, 액체 섬광 계수에 의해 방사능을 측정하였다.
노르아드레날린 재흡수 부위와 상호 작용하는 화학식 I의 화합물의 능력은 생체외에서 노르아드에날린 재흡수를 저해하는 화합물의 능력을 측정하는 하기의 시험로 증명한다.
수컷 스프래그-다우래이 쥐 (찰즈 리버; 중량 150 내지 250 g)의 뇌로부터 얻은 전두 피질 조직을 전동 테플론 막자 (모터와 막자사이의 0.5 mm의 직경 차이가 있음)를 이용하여 0.32 M 냉각 수크로오스 (1:10 w/v)로 균질화하였다. 4 ℃에서 1,500 g로 10 분간 원심분리하여 핵산 및 세포 찌꺼기를 제거하였다. 펠릿 (P1)은 버리고, 상등액을 4 ℃에서 30,000 g로 10 분간 원심분리하였다. 조시냅토좀 펠릿 (P2)을 Krebs-생리학적 완충액 (1㎖이 습식 조직 16.7 ㎎에 해당함)으로 재현탁하였다.
조시냅토좀을 37 ℃의 진탕 수조에서 15 분간 배양하였다. 그 뒤, 분취량 150 ㎕ (튜브당 습윤 조직 중량 1.25 ㎎에 해당함)을 275 ㎕의 Krebs-생리학적 완충액 및 50 ㎕의 Krebs-생리학적 완충액 (총 재흡수) 또는 50 ㎕의 시험 화합물 (10-6M의 단일 농도 또는 10-11내지 10-3의 10 농도에서) 또는 50 ㎕의 데시프라민 (10-5M; 비-특이적 재흡수)을 함유하는 튜브에 첨가하였다. 재흡수는 새롭게 제조된 [3H]노르아드레날린 (10 nM) 25 ㎕의 첨가에 의해 시작되었고, 이어서 진탕한 뒤, 37 ℃의 진탕 수조에서 5분간 지속하였다. Brandell Cell Harvester를 이용하여 진공하에서 와트만 GF/B 여과지에 빨리 여과함으로써 배양을 종결하였다. 그 뒤, 여과지를 냉각 살린 완충액 8 ㎖로 세척하였다. 수득된 여과지 디스크를 뚫어 바이알에 넣고, 섬광 유체를 첨가한 뒤, 액체 섬광 계수에 의해 방사능을 측정하였다.
5-HT 재흡수 및 노르아드레날린 재흡수 시험을 위한, 삼중 리간드의 특이적 재흡수 저해율 (%)을 시험 화합물의 단일 농도 (10-6M)로 계산하였다. 시험 물질의 다양한 농도를 이용하여 10-6에서 삼중 리간드의 특이적 재흡수를 50 %이상을 저해하는 화합물의 저해 곡선을 얻었다. 특이 재흡수 (IC50)의 50% 저해를 주는 농도를 곡선으로부터 얻었다. 그 뒤, 저해 상수 (Ki)를 하기의 식으로 계산하였으며, 여기서 [리간드]는 사용된 삼중 리간드의 농도이며, Km은 리간드의 재흡수 부위의 친화력을 나타낸다.
하기의 실시예 1 내지 8 각각의 최종 산물의 5-HT1A결합 및 5-HT 및 NA 재흡수를 위한 상기 시험에서 얻은 Ki값 (nM)은 하기의 표 I과 같이 주어진다. 다른 표시가 없는 한은 세 개의 독립 측정값의 평균이 실측치가 된다. % 값은 10-6M에서의 치환율(%)이다.
실시예 번호 5-HT1A 5-HT 재흡수 노르아드레날린 재흡수
1 81 12.7 2.8
2 340 305 40
3 118 84 41
4 321 881* 116**
5 40.7 8.7 13
6 37.5 22 51
7 66%* 36 5.4
8 467 530 NT
* 두 개의 독립 측정의 평균값.
** 한 개의 측정값.
NT 시험하지않음.
이들 활성형은 신경계 장애, 구체적으로는 우울, 불안 치료에 유용성을 가지는 화합물은 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 당 업계의 공지된 화합물을 능가하는 향상된 약리학적인 프로파일을 가질수 있다.
본 발명을 오로지 실시예로 주어진 하기 실시예로 설명할 것이다. 그러한 실시예에서의 각각 최종 생산물은 한 개 이상의 다음의 방법에 의해 특성화 되었다; 고성능 액체 크로마토그래피 (high performance liquid chromatography); 원소분석; 핵자기 공명 분광기.
〈실시예 1〉
테트라히드로퓨란 20 ㎖ 중의 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 9.6g 용액을 테트라히드로퓨란 50 ㎖ 중의 3-아세틸벤조[b]티오펜 5 g 용액에 상온에서 15분에 걸쳐 적가한 뒤, 혼합액을 상온에서 35분간 교반하였다. 물 100 ㎖를 첨가하고, 생성되는 고체를 여과로 수집하고, 물 50 ㎖로 2회 세척한 뒤, 상온 진공하에서 건조하여 백색 고체 2.4 g으로서 3-(2-브로모아세틸)벤조[b]티오펜을 얻었다.
3-(2-브로모아세틸)벤조[b]티오펜 2.30g, 2-이미다졸리딘에티온 0.78 g, 에탄올 60 ㎖ 및 아세트산 40 ㎖ 혼합액을 환류하에서 18시간 동안 가열한 뒤, 상온에서 냉각하였다. 생성되는 고체를 여과로 수집하고, 에테르 50 ㎖로 2회 세척한 뒤, 상온 진공하에서 건조하여 융점이 239 내지 240 ℃인 백색 고체 2.96 g으로서 3-(벤조[b]티오펜-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸 모노히드로브로마이드 이수화물을 얻었다.
기타 제조 방법
페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 26.32 g을 -5 ℃의 질소하에서 테트라퓨란 100 ㎖ 중의 3-아세틸벤조[b]티오펜 12.34 g 용액에 45분에 걸쳐 첨가한 뒤, 혼합액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성되는 고체를 여과로 수집하고, 에테르 100 ㎖로 세척하고, 상온 진공하에서 건조시키고, 에탄올로부터 결정화하여 백색 고체 10.9 g으로서 3-(2-브로모아세틸)벤조[b]티오펜을 얻었다.
3-(2-브로모아세틸)벤조[b]티오펜 10.0 g, 2-이미다졸리딘에티온 4.0 g, 에탄올 120 ㎖ 및 아세트산 80 ㎖ 혼합액을 환류하에서 24시간 동안 가열한 뒤, 상온에서 냉각하였다. 생성되는 고체를 여과로 수집하고, 상온 진공하에서 건조하여 융점이 227 내지 229 ℃인 백색 고체 11.6 g으로서 3-(벤조[b]티오펜-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸 모노히드로브로마이드 1.8 수화물를 얻었다.
〈실시예 2〉
3-(2-브로모아세틸)벤조[b]티오펜 3.35 g (실시예 1의 기타 제조에서 기재된 방법과 동일하게 제조됨), 3,4,5,6-테트라히드로-2-피리미딘에티올 1.5 g, 에탄올 150 ㎖ 및 아세트산 100 ㎖ 혼합액을 환류하에서 18시간 동안 가열한 뒤, 진공하에서 용매를 제거하여 흡습성 오렌지 색 고체를 얻었다. 오렌지색 고체 4.84 g 및 5 M 황산 50 ㎖ 혼합액을 90 내지 95 ℃에서 18시간 가열한 뒤, 상온에서 냉각하였다. 생성되는 고체를 여과로 수집하고, 에테르 50 ㎖로 3회 세척하고, 상온에서 진공하에서 건조하여 연분홍색의 고체 4.92 g으로서 3-(벤조[b]티오펜-3-일)-6,7-디히드로-5H-티아졸[3,2-a]피리미딘 0.1 히드로브로마이드 0.45 황산염을 얻었다. 염 3 g의 혼합액을 1 M 수산화 나트륨 수용액을 과량 첨가하여 염기화시키고, 생성물을 디클로로메탄 45 ㎖로 3회 추출하였다. 추출물은 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 융점 155 내지 158 ℃인 유색 고체 1.73 g으로서 3-(벤조[b]티오펜-3-일)-6,7-디히드로-5H-티아졸[3,2-a]피리미딘을 얻었다.
〈실시예 3〉
1-(2-메톡시페닐)프로판-2-온 10 g 및 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 17.8 g을 질소하 80 ℃에서 4시간 동안 교반한 뒤, 진공하에서 농축하여 점질유를 얻었다. 오일을 디클로로메탄 80 ㎖에 용해시키고, 그 용액에 삼브롬화 붕소 (디클로로메탄 용액에 1 M이 용해되어 있는 용액 104 ㎖)을 15분 동안 적가하는 동안 빙조에서 교반하면서 냉각하였다. 적가가 끝난 뒤, 추가로 90분간 빙조에서 교반시킨 후, 과량의 얼음 및 포화 탄산수소나트륨염 수용액에 부었다. 생성물은 디클로로메탄 200 ㎖로 3회 추출하고, 합친 추출물을 물 200 ㎖로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조고, 진공하에서 용매를 제거하여 흑적색 오일 4.25 g을 얻었다.
테트라퓨란 20 ㎖ 중의 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 2.47 g 용액을 테트라퓨란 20 ㎖ 중의 3-아세틸벤조[b]퓨란 1 g 용액에 5분에 걸쳐 질소하 상온에서 적가하고, 혼합액을 상온에서 1.5시간 교반하고, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 에테르로 분쇄시키고, 고체 생성물을 여과 수집하고, 상온 진공하에서 건조하여 흐린 백색 고체 0.25 g으로서 3-(2-브로모아세틸)벤조[b]퓨란을 얻었다.
3-(2-브로모아세틸)벤조[b]퓨란 0.25 g, 2-이미다졸리딘에티온 0.11 g, 에탄올 30 ㎖ 및 아세트산 20 ㎖의 혼합액을 환류하에서 20시간 동안 가열한 뒤, 상온에서 냉각시켰다. 생성 고체를 여과로 수집하고, 에테르로 세척하고, 상온 진공하에서 건조하여 융점 242 내지 244 ℃의 백색 고체 0.145 g으로서 3-(벤조[b]퓨란-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸 모노히드로브로마이드 일수화물을 얻었다.
기타 제조 방법
1-(2-메톡시페닐)프로판-2-온 77.2 g 및 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 137.5 g을 질소하 80 ℃에서 4시간 동안 교반한 뒤, 진공하에서 농축시켜 점질유를 얻었다. 오일을 디클로로메탄 620 ㎖에 용해시킨 뒤, 교반한 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 삼브롬화 붕소 (디클로로메탄 용액에 1 M이 용해되어 있는 용액 800 ㎖)을 1.75 시간에 걸쳐 0 내지 5 ℃에서 적가한 뒤, 혼합액을 0 내지 5 ℃에서 추가의 1.5 시간 동안 교반하고, 과량의 얼음 및 포화 탄산수소나트륨염 수용액에 붓는다. 고체 탄산수소나트륨염을 발포가 그칠 때 까지 수시로 교반하면서 분할하여 첨가한다. 생성물을 디클로로메탄 600 ㎖로 3회 추출하고, 혼합 추출물을 물 600 ㎖로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 용매를 제거하여 갈색 오일 78.9 g으로서 3-아세틸벤조[b]퓨란을 얻었다.
에틸 아세테이트 625 ㎖ 중의 새롭게 제분한 브롬화 구리 87.4 g 현탁액을 질소하 환류 온도에서 가열한 뒤, 클로로포름 625 ㎖중의 3-아세틸벤조[b]퓨란 40 g 용액을 첨가한다. 그 뒤, 혼합액을 환류하에서 거세게 교반하면서 5 시간 동안 가열한 뒤, 48시간 동안 상온에서 정치하고, 1 시간 동안 환류하에서 가열하고, 상온에서 냉각하고 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 에테르로 분쇄시키고, 고체 생성물을 여과로 수집하고, 미세 분말로 제분하고, 상온 진공하에서 건조시켜 흑회색 고체 26 g으로서 3-(2-브로모어세틸)벤조[b]퓨란을 얻었다. 에테르성 액체의 농도는 두 번째 생긴 회색 고체 10.9 g에서 수득되었다.
3-(2-브로모아세틸)벤조[b]퓨란 36.9 g, 2-이미다졸리딘에티온 15.75 g, 에탄올 600 ㎖ 및 아세트산 400 ㎖ 혼합액을 환류하에서 21시간 동안 가열한 뒤, 상온에서 냉각시켰다. 생성되는 고체를 여과로 수집한 뒤, 에테르 500 ㎖로 세척하고, 뜨거운 메탄올 500 ㎖에 용해시킨다. 목탄 2 g을 첨가하고, 뜨거운 혼합액을 수분 동안 교반한 뒤, 여과하고 상온에서 냉각하였다. 고체 생성물을 여과로 수집하고, 미세 분말로 제분하고, 80 ℃에서 진공하에서 건조시켜 융점 251 내지 254.5 ℃인 3-(벤조[b]퓨란-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸 모노히드로브로마이드 0.7히드레이트를 얻었다.
〈실시예 4〉
클로로포름 25 ㎖ 및 에틸아세테이트 25 ㎖ 중의 브롬화 구리(II) 3.95 g 현탁액을 환류 온도에서 가열하고, 3-아세틸벤조[b]퓨란 (실시예 3의 기타 제조 방법에 기재된 것과 같이 제조함) 1.7 g을 첨가하였다. 교반한 혼합액을 환류하에서 1 시간 동안 가열하고, 상온에서 냉각, 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 에탄올 30 ㎖ 및 아세트산 20 ㎖ 혼합액에 용해시키고, 3,4,5,6-테트라히드로-2-피리미딘에티올 0.25 g을 첨가한 뒤, 혼합액을 환류하에서 18 시간 동안 가열하였다. 진공하에서 1M 황산 20 ㎖을 첨가하여 용매를 제거하고, 혼합액을 90 내지 95 ℃에서 48 시간동안 가열하고, 상온에서 냉각한 뒤, 1M의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기화시켰다. 생성물을 클로로포름 20 ㎖으로 3회 추출하고난 뒤, 합친 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 용매를 제거하여 융점 128 내지 130 ℃을 갖는 연황색 고체 0.15 g으로서 3-(벤조[b]퓨란-3-일)-6,6,7-디히드로-5H-티아졸[3,2-a]피리미딘을 얻었다.
〈실시예 5〉
페놀 50.8 g, 수산화칼륨 30 g, 에탄올 200 ㎖ 및 물 500 ㎖의 혼합액을 교반하고 환류하에서 1 시간 동안 가열한 뒤, 30 ℃에서 냉각하였다. 에탄올 60 ㎖ 중의 1,4-디클로로부트-2-인 100 g 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과케이크를 에탄올 60 ㎖로 세척하고, 여과물 및 세척물을 합하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 증류하여 0.53mbar에서 비등점 92 내지 98 ℃를 갖는 무색의 오일52.5 g으로서 1-클로로-4-페닐부트-2-인을 얻었다.
에탄올 480 ㎖ 및 물 120 ㎖ 혼합액 중의 수산화 칼륨 16.3 g 용액을 질소하 상온에서 에탄올 425 ㎖ 및 물 25 ㎖의 혼합액 중의 4-틀로로티오페놀 42 g 용액에 첨가한 뒤, 혼합액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 에탄올 425 ㎖ 및 물 25 ㎖의 혼합액 중의 페녹시부트-2-인 52.5 g 용액을 3 시간에 걸쳐 적가한 뒤, 혼합액을 상온에서 18시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 물 500 ㎖로 세척하고, 합친 여과물 및 세척물을 진공하에서 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 250 ㎖ 2회로 잔여물 수용액으로부터 추출하고, 합친 추출물을 물 100 ㎖로 세척한 뒤, 염수 50 ㎖로 포화시키고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거히여 정제 하지 않고 이용하는 연한 노랑색 오일 79.65 g으로서 1-(4-클로로페닐티오)-4-페녹시부트-2-인 및 1-클로로-4-페녹시부트-2-인의 4:1 혼합물을 얻었다.
디클로로메탄 1400 ㎖중의m-클로로퍼옥시벤조산 (순도 55%) 55 g 용액을 디클로로메탄 600 ㎖ 중의 약 1-(4-클로로페닐티오)-4-페녹시부트-2-인 74.5 g 냉각 용액에 2.5 시간동안 적가한 뒤, 혼합액을 상온에서 18 시간동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 5% 탄산나트륨용액 750 ㎖로 3회 및 물 500 ㎖로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물은 뜨거운 디클로로메탄 40 ㎖에 용해시키고, 석유 에테르 (비등점 60 내지 80 ℃)를 첨가하고, 혼합액을 연화시켜 여과로 수집된 단단한 고체를 얻으며, 뜨거운 에테르 500 ㎖로 분쇄시키고, 여과로 수집한 뒤, 진공하에서 건조하여 융점 102 내지 103 ℃를 갖는 고체 21.73 g으로서 1-(4-클로로페닐술피닐)-4-페녹시부트-2-인을 얻었다.
1-(4-클로로페닐술피닐)-4-페녹시부트-2-인 17.45 g 및 클로로포름 150 ㎖을 외기 온도 80 내지 85 ℃, 질소 하에서 5 시간 동안 가열하고, 진공하에서 용매를 제거하여 점성의 연두색 오일 17.45 g으로서 5-클로로-3-메틸렌-2-페녹시메틸-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-2-올을 얻었다.
1-(-4-클로로페닐술피닐)-4-페녹시부트-2-인 17.45 g 및 클로로포름 150 ㎖ 혼합액을 외기 온도 80 내지 85 ℃, 질소하에서 5시간 동안 가열하고, 진공하에서 용매를 제거하여 점성의 연두색 오일 17.45 g으로서 5-클로로-3-메틸렌-2-페녹시메틸-2,3-디히드로[b]티오펜-2-올을 얻었다.
디클로로메탄 250 ㎖ 중의 5-클로로-3-메킬렌-2-페녹시메틸-2,3-디히드로벤조[b]-티오펜-2-올 16.9 g 용액을 5 M 수산화 나트륨 수용액 150 ㎖와 수초 동안 세차게 흔든 후, 유기 용매를 분리하고, 물 150 ㎖로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 뒤, 진공하에서 용매를 제거하여 추가의 정제 하지 않고 이용하는 분홍색의 고체 16.4 g으로서 1-5-클로로-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)-2-페녹시에타논을 얻었다.
1-(5-클로로-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)-2-페녹시에타논 15.3 g, 아세트산 75 ㎖ 및 진한 황산 15 방울 혼합액을 90 내지 95℃로 질소하에서 20 시간동안 가열한 뒤, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄 20 ㎖ 및 5 M 수산화 나트륨 수용액 100 ㎖로 분할한 뒤, 수성층을 분리하여 디클로로메틴 50 ㎖로 세척하였다. 합친 디클로로메탄 용액을 물 100 ㎖로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 진공하에서 용매를 제거하여 상온에서 서서히 고체화되는 적갈색 오일 10.7 g으로서 3-아세틸-5-클로로벤조[b]티오펜을 얻었디.
페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 3.6 g을 테트라히드로퓨란 25 ㎖ 중의 3-아세틸-5-클로로벤조[b]티오펜 2 g 현탁액에 질소하에서 30 분에 걸쳐 부분적으로 첨가하고, 혼합액을 상온에서 3 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 테트라히드로퓨란 10 ㎖로 세척하고, 여액 및 세척액을 합하고, 진공하에서 용매를 제거하여 정제하지 않고 이용하는 회색 고체 4.2 g으로서 3-(2-브로모아세틸)-5-클로로벤조[b]티오펜을 얻었다.
조 3-(2-브로모아세틸)-5-클로로벤조[b]티오펜 4.2 g, 2-이미다졸리딘에티온 1 g, 에탄올 15 ㎖ 및 아세트산 10 ㎖ 혼합액을 질소 환류하에서 18시간 동안 가열한 뒤, 상온에서 냉각하였다. 생성되는 고체를 여과로 수집하고, 에탄올 15 ㎖로 세척하고, 진공하에서 건조하여 융점 286 내지 288 ℃(dec.)의 백색 고체로서 3-(5-클로로벤조[b]티오펜)-5,6-디히들이미다조[2,1-b]티아졸 모노히드로브로마이드를 얻었다.
〈실시예 6〉
에탄올 450 ㎖ 및 물 110 ㎖ 혼합액 중의 수산화 칼륨 14.9 g 용액을 에탄올 400 ㎖ 및 물 25 ㎖ 혼합액 중의 4-메톡시티오페놀 32.7 g 용액에 상온 질소하에서 첨가한 뒤, 혼합액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 에탄올 400 ㎖ 및 물 25 ㎖ 혼합액 중의 1-클로로-4-페녹시부트-2-인 48g (실시예 5에 기재된 것과 동일하게 제조함) 용액을 3 시간에 걸쳐 적가한 뒤, 혼합액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합액을 농축시켜 에탄올을 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트 250 ㎖로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 물 100 ㎖ 및 포화 염수 50 ㎖로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 용매를 진공하에서 제거하여 정지 하지 않고 이용하는 오일 76.9 g으로서 1-(4-메톡시페닐티오)-4-페녹시부트-2-인 및 1,4-비스-(4-메톡시페닐티오)부트-2-인의 9:1 혼합물을 얻었다.
디클로로메탄 1400 ㎖ 중의m-클로로퍼옥시벤조산 (순도 55%) 84.9 g 용액을 디클로로메탄 600 ㎖ 중의 조 1-(4-메톡시페닐티오)-4-페녹시부트-2-인 76.9 g 냉각 용액에 2.5 시간에 걸쳐 적가한 뒤, 혼합액을 상온에서 18 시간동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 5% 탄산나트륨용액 750 ㎖로 3회 및 물 500 ㎖로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 두개의 동일 부분으로 나누었다.
제1 부분으로부터 대기압 하에서의 증류에 의해 용매를 제거하여 흑갈색 검 44 g으로서 조 1-(4-메톡시페닐술피닐)-4-페녹시부트-2-인을 얻었다.
제2 부분으로부터 진공하에서 용매를 제거하여 주황색 검 31.4 g으로서 조 1-(4-메톡시페닐술피닐)-4-페녹시부트-2-인을 얻었다.
두 검의 NMR 분석에서 제2 검이 더 높은 순도를 나타냈으며, 이것을 후속 단계에서 사용하였다. 조 1-(4-메톡시페닐술피닐)-4-페녹시부트-2-인 2.1 g 및 클로로포름 25㎖ 혼합액을 외기 온도 80 내지 85 ℃, 질소하에서 1 시간 동안 가열하고, 18 시간 동안 상온에서 정치하고, 6 시간 동안 외기 온도 90 내지 95 ℃로 가열하였다. 용매를 증류로 제거하여 오렌지 검으로서 조 5-메톡시-3-메틸렌-2-페녹시메틸-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-2-올을 얻었다. 오렌지 검을 디클로로메탄 30 ㎖에 용해시키고, 용액을 5 M 수산화 나트륨 수용액과 수초 동안 세차게 흔들고, 유기 용액을 분리하고, 물 25 ㎖로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 뒤, 용매를 진공하에서 제거하여 정제하지 않고 이용하는 적색 검 1.94 g으로서 조 1-(5-메톡시-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)-2-페녹시에타논을 얻었다.
조 1-(5-메톡시-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)-2-페녹시에타논 1.94 g, 아세트산 10 ㎖ 및 진한 황산 2 방울의 혼합액을 18 시간 동안 90 내지 95 ℃로 가열한 뒤, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄 50 ㎖ 및 5 M 수산화 나트륨 수용액 30 ㎖로 분할하고, 수성 층을 분리하여 디클로로메탄 30 ㎖로 세척하였다. 합친 디클로로메탄 용액을 물 30 ㎖로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 갈색 검 1.3 g을 얻었다. 용리제로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (끓는 점 60 내지 80 ℃) 혼합액 10 내지 15%를 사용하여 실리카 플래쉬 크로마토그래피에 의해 검을 정제하였다. 적당한 분획을 모아, 용매를 진공하에서 제거하여 흐린 갈색 검 0.37 g으로서 3-아세틸-5-메톡시벤조[b]티오펜을 얻었다.
페니트리메틸암모늄 트리브로마이드 0.66 g을 테트라퓨란 5 ㎖ 중의 3-아세틸-5-메톡시벤조[b]티오펜 0.36 g 용액에 질소하에서 30 분에 걸쳐 부분적으로 첨가하고, 혼합액을 상온에서 1.75 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 테트라히드로퓨란 5 ㎖로 세척하고, 여액 및 세척액을 합하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 에탄올 8 ㎖, 아세테이트 2 ㎖로 용해시키고 2-이미다졸리딘에티온 0.18 g을 첨가하고, 혼합액을 질소 환류하에서 18시간 동안 가열한 뒤 상온에서 냉각하였다. 생성되는 고체를 여과로 수집하고, 에탄올 5㎖로 세척하고, 진공하에서 건조하여 융점 246 내지 248 ℃의 베이지색 고체 0.3 g으로서 3-(5-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸 모노히드로브로마이드를 얻었다.
기타 제조 방법
에탄올 110 ㎖ 및 물 28 ㎖ 혼합액 중의 수산화 칼륨 3.4 g 용액을 에탄올 100 ㎖ 및 물 6.5 ㎖ 혼합액 중의 4-메톡시티오페놀 8.55 g 용액에 상온 질소하에서 적가한 뒤, 혼합액을 상온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 에탄올 100 ㎖ 및 물 6.5 ㎖ 혼합액 중의 1-클로로-4-페녹시부트-2-인 11g (실시예 5에 기재된 것과 동일하게 제조함) 용액을 1.5시간에 걸쳐 적가하고, 혼합액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합액을 진공하에서 농축시켜 에탄올을 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트 80 ㎖로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 물 30 ㎖ 및 포화 염수 20 ㎖로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 용매를 진공하에서 제거하여 오일 17.7 g을 얻었다. 용리제로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (끓는 점 60 내지 80 ℃) 혼합액 10 내지 20%를 사용하여 실리카 플래쉬 크로마토그래피에 의해 오일을 정제하였다. 적당한 분획을 모아 용매를 진공하에서 제거하여 오일 13.7 g으로서 1-(4-메톡시페닐티오)-4-페녹시부트-2-인을 얻었다.
클로로포름 300 ㎖ 중의m-클로로페록시벤조산 15.2 g (순도 55%) 용액을 클로로포름 125 ㎖ 중의 1-(4-메톡시페닐티오)-4-페녹시부트-2-인 13.7g 냉각 용액에 2.5 시간에 걸쳐 적가하고, 혼합액을 상온에서 18 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 5%의 탄산 나트륨 용액 150 ㎖로 3회, 물 100 ㎖로 3회 세척하고, MgSO4건조하고 여과하였다. 여액을 외기 온도 80 내지 85 ℃의 질소하에서 6시간 동안 가열하고, 18 시간 동안 상온에서 정치하고, 추가의 1.5 시간 동안 외기 온도 80 내지 85 ℃로 가열하고 냉각하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄 250 ㎖에 용해시키고, 이 용액을 5M 수산화나트륨 수용액 150 ㎖과 수초 동안 세차게 흔들었다. 유기 용액을 분리하고, 물 150 ㎖로 2회 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 진공하에서 건조하였다. 용리제로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (끓는 점 60 내지 80 ℃) 혼합액 12.5 내지 25%를 사용하여 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하였다. 적당한 분획을 모아 용매를 진공하에서 제거하여 검 4.5 g으로서 1-(5-메톡시-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)-2-페녹시에타논을 얻었다.
1-(5-메톡시-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)-2-페녹시에타논 4.5 g, 아세트산 20 ㎖ 및 진한 황산 5 방울의 혼합액을 3 시간 동안 90 내지 95 ℃로 가열한 뒤, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄 100 ㎖ 및 5 M 수산화나트륨 수용액 50 ㎖로 분할하고, 수성 층을 분리하고 디클로로메탄 50 ㎖로 세척하였다. 합친 디클로로메탄 용액을 물 50 ㎖로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 오렌지-갈색 오일 3.2 g을 얻었다. 용리제로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (끓는 점 60 내지 80 ℃) 혼합액 20 내지 25%를 사용하여 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 검을 정제하였다. 적당한 분획을 모아 용매를 진공하에서 제거하여 흐린 백색 고체 1.8 g으로서 3-아세틸-5-메톡시벤조[b]티오펜을 얻었다.
페니트리메틸암모늄 트리브로마이드 3.3 g을 테트라퓨란 20 ㎖ 중의 3-아세틸-5-메톡시벤조[b]티오펜 1.8 g 용액에 질소하에서 30 분에 걸쳐 부분적으로 첨가하고, 혼합액을 상온에서 1 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 테트라히드로퓨란 20 ㎖로 세척하고, 여액 및 세척액을 합하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 에탄올 25 ㎖, 아세테이트 18 ㎖에 용해시키고, 2-이미다졸리딘에티온 0.9 g을 첨가한 뒤, 혼합액을 질소 환류하에서 18시간 동안 가열한 뒤 상온에서 냉각하였다. 생성되는 고체를 여과로 수집하고, 에탄올 25㎖로 세척한 뒤, 70 ℃ 진공하에서 건조하여 융점 246 내지 248 ℃의 백색 고체 1.55 g으로서 3-(5-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸 모노히드로브로마이드를 얻었다.
〈실시예 7〉
에탄올 340 ㎖ 및 물 85 ㎖ 혼합액 중의 수산화 칼륨 11.5 g 용액을 에탄올 300 ㎖ 및 물 18 ㎖ 혼합액 중의 4-플루오로티오페놀 26.3 g 용액에 상온 질소하에서 첨가한 뒤, 혼합액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 에탄올 300 ㎖ 및 물 18 ㎖ 혼합액 중의 1-클로로-4-페녹시부트-2-인 37g (실시예 5에 기재된 것과 동일하게 제조함) 용액을 1.5시간에 걸쳐 적가한 뒤, 혼합액을 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합액을 진공하에서 농축시켜 에탄올을 제거하고, 생성물을 물 100 ㎖로 희석하고, 에틸 아세테이트 250 ㎖로 2회 추출하였다. 합친 추출물은 물 100 ㎖ 및 포화 염수 100 ㎖로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 용매를 진공하에서 제거하여 황색 오일 59.2 g을 얻었다. 오일을 상온에서 부분적으로 고체화하고, 고체를 여과로 모아, 석유 에테르 (끓는 점 40 내지 60 ℃)으로 세척하고, 상온 진공하에서 건조하여 백색 고체 39.3 g으로서 1-(4-플루오로페닐티오)-4-페녹시부트-2-인을 얻었다.
클로로포름 450 ㎖ 중의m-클로로퍼록시벤조산 23.1 g (순도 55%) 용액을 클로로포름 190 ㎖ 중의 1-(4-플루오로페닐티오)-4-페녹시부트-2-인 20 g 냉각 용액에 2.75 시간에 걸쳐 적가한 뒤, 혼합액을 상온에서 18 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 5% 탄산 나트륨 수용액 230 ㎖로 3회, 물 150 ㎖로 3회 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하였다.
여액을 외기 온도 80 내지 85 ℃의 질소하에서 1.5시간 동안 가열한 뒤, 18 시간 동안 상온에서 정치하고, 추가의 7시간 동안 외기 온도 80 내지 85 ℃로 가열하고, 상온에서 65시간 동안 정치하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 점성의 황색 오일 22.45 g으로서 5-플로오로-3-메틸렌-2-페녹시메틸-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-2-올을 얻었다.
오일을 디클로로메탄 380 ㎖에 용해시키고, 이 용액을 5M 수산화나트륨 수용액 230 ㎖과 수초 동안 세차게 흔들고, 유기 용액을 분리하고, 물 230 ㎖로 4회 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 상온에서 서서히 고체화되는 분홍색 오일 20.6 g으로서 1-(5-플로오로-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)-2-페녹시에탄을 얻었다.
1-(5-플루오로-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-3-일)-2-페녹시에타논 5 g, 아세트산 23 ㎖ 및 진한 황산 6 방울 혼합액을 16 시간 동안 90 내지 95 ℃로 가열한 뒤, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄 120 ㎖ 및 5 M 수산화 나트륨 수용액 60 ㎖로 분할하고, 수성 층을 분리하고, 디클로로메탄 60 ㎖로 세척하였다. 합친 디클로로메탄 용액을 물 50 ㎖로 4회 세척하고, MgSO4로 건조하고, 용매를 진공하에서 제거하여 적갈색 고체 3.55 g을 얻었다. 용리제로서 석유 에테르 (끓는 점 60 내지 80 ℃) 및 에틸 아세테이트 17:3인 혼합액을 사용하여 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 고체를 정제하였다. 적당한 분획을 모아 용매를 진공하에서 제거하여 융점 90 내지 92 ℃인 흐린 백색 고체 1.8 g으로서 3-아세틸-5-플루오로벤조[b]티오펜을 얻었다.
페니트리메틸암모늄 트리브로마이드 0.4 g을 테트라퓨란 4.5㎖ 중의 3-아세틸-5-플루오로벤조[b]티오펜 0.2 g을 용액에 질소하에서 30 분에 걸쳐 부분적으로 첨가한 뒤, 혼합액을 상온에서 1 시간 동안 교반하고 여과하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔여물을 3-아세틸-5-플루오로벤조[b]티오펜 1.5 g으로부터 동일한 방식으로 유도된 생성물과 합한다. 합친 잔여물을 에탄올 47 ㎖로 용해시키고, 2-이미다졸리딘에티온 0.9 g, 아세트산 31 ㎖을 첨가하고, 혼합액을 질소 환류하에서 20시간 동안 가열한 뒤 상온에서 냉각하였다. 생성되는 침전물을 여과로 수집하고, 에탄올로 세척하고, 60 ℃ 진공하에서 건조하여 융점 264 내지 266 ℃의 황색결정 고체 1.7 g으로서 3-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸 모노히드로브로마이드를 얻었다.
〈실시예 8〉
에탄올 220 ㎖ 및 물 55 ㎖ 혼합액 중의 수산화 칼륨 7.5 g 용액을 에탄올 195 ㎖ 및 물 12 ㎖ 혼합액 중의 4-메르캅토벤조니트릴 18.0 g 용액에 (S. Krishnamurthy 및 D. Aimino의 문헌 [J. Org. Chem., 1984, 54, 4458]의 방법에 따른 제조) 상온 질소하에서 첨가한 뒤, 혼합액을 상온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 에탄올 195 ㎖ 및 물 12 ㎖ 혼합액 중의 1-클로로-4-페녹시부트-2-인 24.1 g (실시예 5에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조함) 용액을 1.5시간에 걸쳐 적가한 뒤, 혼합액을 상온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합액을 진공하에서 농축시켜 에탄올을 제거하고, 생성물을 물 150 ㎖로 희석하고, 에텔 아세테이트 250 ㎖로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 물 100 ㎖ 및 포화 염수 100 ㎖로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 용매를 진공하에서 제거하여 흐린 백색 37.7 g으로서 4-(4-페녹시부트-2-이닐티오)벤조니트릴을 얻었다.
클로로포름 450 ㎖ 중의m-클로로퍼록시벤조산 23.1 g (순도 55%) 용액을 클로로포름 190 ㎖ 중의 4-(4-페녹시부트-2-이닐티오) 벤조니트릴 22.1 g 냉각 용액에 2.5 시간에 걸쳐 적가하고, 혼합액을 상온에서 16 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 5% 탄산 나트륨 수용액 230 ㎖로 3회, 물 150 ㎖로 3회 세척한 뒤, MgSO4건조하고 여과하였다.
여액을 외기 온도 80 내지 85 ℃의 질소하에서 1.5시간 동안 가열하고, 18 시간 동안 상온에서 정치하고, 추가의 6시간 동안 외기 온도 80 내지 85 ℃로 가열하고, 상온에서 18시간 동안 정치하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 흐린 백색 고체 22.7 g으로서 2-히드록시-3-메틸렌-2-페녹시메틸-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴을 얻었다.
고체를 디클로로메탄 380 ㎖에 용해시키고, 이 용액을 5M 수산화 나트륨 수용액 230 ㎖과 수초 동안 세차게 흔들고, 유기 용액을 분리하고, 물 230 ㎖로 4회 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 흐린 분홍색 고체 23.1 g으로서 3-(2-페녹시아세틸)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴을 얻었다.
3-(2-페녹시아세틸)-2,3-디히드로벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴 5g, 아세트산 20 ㎖ 및 진한 황산 5 방울 혼합액을 20 시간 동안 질소하에서 90 내지 95 ℃로 가열한 뒤, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄 100 ㎖ 및 5 M 수산화나트륨 수용액 60 ㎖로 분할하고, 수성 층을 분리하여 디클로로메탄 50 ㎖로 세척하였다. 합친 디클로로메탄 용액을 물 50 ㎖로 6회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 분홍색 고체 3.5 g을 얻었다. 용리제로서 석유 에테르 (끓는 점 60 내지 80 ℃) 및 에틸 아세테이트 3:2인 혼합액을 사용하여 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 고체를 정제하였다. 적당한 분획을 모아, 용매를 진공하에서 제거하여 흐린 분홍색 고체 1.5 g으로서 3-아세틸벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴을 얻었다.
테트라퓨란 5 ㎖ 중의 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 2.8 g 용액을 테트라퓨란 50 ㎖ 중의 3-아세틸벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴 1.5 g 용액에 질소하에서 30 분에 걸쳐 첨가한 뒤, 혼합액을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성되는 고체를 여과로 수집하고, 에탄올 21 ㎖ 및 아세트산 14 ㎖ 혼합액으로 분쇄하였다. 생성물을 여과로 수집하고, 진공하에서 건조하여 백색 고체 1.05 g으로서 3-(브로모아세틸)벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴을 얻었다.
3-(브로모아세틸)벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴 1.05 g, 2-이미다졸리딘에티온 0.4 g 및 아세트산 21 ㎖을 질소 환류하에서 24 시간 동안 가열한 뒤, 얼음중에서 냉각하였다. 생성되는 침전물을 여과로 수집하고, 에테르로 세척하고, 65 ℃의 진공하에서 건조하여 융점 303 내지 305 ℃인 백색 고체 1 g으로서 3-(5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴 모노히드로브로마이드를 얻었다.
〈실시예 9〉
제약 조성물 제조에서 본 발명의 화합물 이용을 하기의 제형으로 설명하였다. 하기 제형에서 "활성 성분"은 상기 어느 하나의 실시예의 최종 산물인 특정의 화합물을 제외하는 본 발명의 특정 화합물을 의미한다.
a) 캡슐제형
캡슐 제조에서, 활성 성분 10 중량% 및 락토오스 240 중량%를 분쇄하여 혼합한다. 이 혼합물을 각각의 캡슐이 활성 성분의 단위 투여량 만큼을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
b) 정제 제형
정제는 하기 성분에 따라 제조한다.
중량%
활성 화합물 10
락토오스 190
옥수수 전분 22
폴리비닐피롤리돈 10
마크네슘 스테아레이트 3
활성 성분, 락토오스 및 일부 전분을 분쇄하여 혼합하고, 생성 혼합물을 에탄올에 녹인 폴리비닐피롤리딘 용액과 함께 과립화하였다. 건조 과립를 마그네슘 스테아레이트 및 나머지 전분과 함께 혼합하였다. 그 뒤, 혼합물을 타정기로 압축하여 각각 활성 성분 단위 투여량 또는 활성 성분 단위 투여량의 일부분을 함유하는 정제를 얻었다.
c) 장용성 제피 정제
정제는 상기 (b)에 기재된 방법에 의해 제조하였다. 정제를 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 20% 및 에탄올:디클로로메탄 1:1 용액 중의 디에틸 프탈레이트 3% 용액을 이용하는 공지된 방법으로 장용성 제피화 하였다.
d) 좌약 제형
좌약 제형의 제조에서, 활성 성분 100 중량%을 트리글리세리드 좌약 1300 중량%과 혼합하고, 그 혼합물을 각각 활성 성분의 치료 효용량을 함유하는 좌약제로 제형화하였다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    A는 S(O)p 또는 O이며;
    여기서, p는 0,1 또는 2이고;
    g는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 2 또는 3이고;
    R1은 a) 할로, b) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, c) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, d) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알킬티오기, 알킬술피닐기 또는 알킬술포닐기, e) 히드록시, f) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 아실옥시기, g) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 히드록시알킬기, h) 시아노, i) 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알카노일기, j) 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카르보닐기, k) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 카르바모일기 또는 카르바모일메틸기, l) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 술파모일기 또는 술파모일메틸기, 또는 m) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노기이며; R1은 g가 2, 3 또는 4일 경우 같거나 다르고;
    R2,R3및 R4는 독립적으로 H 또는 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이고;
    R5는 a) 할로, b) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, c) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, d) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알킬티오기, 알킬술피닐기 또는 알킬술포닐기, e) 히드록시, f) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 아실옥시기, g) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 히드록시알킬기, h) 시아노, i) 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알카노일기, j) 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카르보닐기, k) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 카르바모일기 또는 카르바모일메틸기, l) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로 치환된 술파모일기 또는 술파모일메틸기, m) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노기, 또는 n) H이다.
  2. 제1항에 있어서, A는 S(O)p 또는 O이며; 여기서, p는 0, 1 또는 2이고; g는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 3이고; R1은 a) 할로, b) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, c) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, d) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알킬티오기, 알킬술피닐기 또는 알킬술포닐기, e) 히드록시, f) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 아실옥시기, g) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 히드록시알킬기, h) 시아노, i) 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알카노일기, j) 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카르보닐기, k) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 카르바모일기 또는 카르바모일메틸기, l) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 술파모일기 또는 술파모일메틸기, 또는 m) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노기이며; R1은 g가 2, 3 또는 4일 경우 같거나 다르고; R2, R3및 R4는 독립적으로 H 또는 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이고; R5는 H, 할로, 또는 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A는 S(O)p이며; 여기서, p는 0, 1 또는 2이고; g는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; n은 2이고; R1은 a) 할로, b) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, c) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, d) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3 개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알킬티오기, 알킬술피닐기 또는 알킬술포닐기, e) 히드록시, f) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 아실옥시기, g) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 히드록시알킬기, h) 시아노, i) 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알카노일기, j) 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카르보닐기, k) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 카르바모일기 또는 카르바모일메틸기, l) 각각 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 술파모일기 또는 술파모일메틸기, 또는 m) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노기이며; R1은 g가 2, 3 또는 4일 경우 같거나 다르고; R2, R3, 및 R4는 독립적으로 H 또는 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이고; R5는 H, 할로, 또는 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, p는 0이고; g는 0 또는 1이고; R1은 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, 또는 시아노이고; R2, R3, R4및 R5는 모두 H이고; n은 2인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A는 O이고; g는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; n은 2이고; R1은 a) 할로, b) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기, c) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기, d) 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알킬티오기, 알킬술피닐기 또는 알킬술포닐기, e) 히드록시기, f) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 아실옥시기, g) 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 히드록시알킬기, h) 시아노, i) 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알카노일기, j) 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시카르보닐기, k) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로 N-치환된 카르바모일기 또는 카르바모일메틸기, l) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 각각 임의로N-치환된 술파모일기 또는 술파모일메틸기, 또는 m) 각각 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬기에 의해 임의로 치환된 아미노기이며; R1은 g가 2, 3 또는 4일 경우 같거나 다르고; R2, R3및 R4는 독립적으로 H 또는 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기이고; R5는 H, 할로, 또는 한 개 이상의 할로에 의해 임의로 치환된 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2이고; g는 0 또는 1이고; R1은 할로, 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시기 또는 시아노이고; R2, R3, R4및 R5는 모두 H이고; n은 2인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    3-(벤조[b]티오펜-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(벤조[b]티오펜-3-일)-6,7-디히드로-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
    3-(벤조[b]퓨란-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(벤조[b]퓨란-3-일)-6,7-디히드-5H-티아졸로[3,2-a]피리미딘;
    3-(5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(5-메톡시벤조[b]티오펜-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸;
    3-(5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸-3-일)벤조[b]티오펜-5-카르보니트릴; 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 군 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 3-(벤조[b]티오펜-3-일)-5,6-디히드로이미다조[2,1-b]티아졸 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염인 화학식 I의 화합물.
  9. 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 약물로서 이용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 인간에게 나타나는 우울, 불안, 정신병, 만성 운동 이상증, 비만, 약물 중독, 약물 남용, 인식 장애, 알츠하이머 병, 노인성 치매, 뇌 빈혈, 강박 행위, 공황 발작, 사회 공포증, 섭식 장애 및 식욕 부진, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 과혈당증, 또는 스트레스 치료용의 화학식 I의 화합물.
  12. 인간에게 나타나는 우울, 불안, 정신병, 만성 운동 이상증, 비만, 약물 중독, 약물 남용, 인식 장애, 알츠하이머 병, 노인성 치매, 뇌 빈혈, 강박 행위, 공황 발작, 사회 공포증, 섭식 장애 및 식욕 부진, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 과혈당증, 또는 스트레스의 치료 약물 제조에 있어 제1항의 화학식 I의 화합물의 용도.
  13. 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 투여를 포함하는, 인간에게 나타나는 우울, 불안, 정신병, 만성 운동 이상증, 비만, 약물 중독, 약물 남용, 인식 장애, 알츠하이머 병, 노인성 치매, 뇌 빈혈, 강박 행위, 공황 발작, 사회 공포증, 섭식 장애 및 식욕 부진, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 과혈당증, 또는 스트레스의 치료 방법.
  14. 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 임의로 산의 존재 하에 임의로 용매 존재 중에서 1 내지 200 ℃ 온도 범위에서 반응시킴을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
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