CZ256090A3

CZ256090A3 - Derivát v poloze 8-substituovaného 2-aminotetralinu, způsoby jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití

Info

Publication number: CZ256090A3
Application number: CS902560A
Authority: CZ
Inventors: Nils-Enrik Andén; Höök Berit Christina Elisabet Backlund; Anna Lena Maria Björk; Sven-Erik Hillver; Ye Liu; Eva Charlotta Mellin; Eva Marie Persson; Karl Jerk Vallgarda; Hong Yu; Uli Alf Hacksell
Original assignee: Aktiebolaget Astra
Priority date: 1989-05-26
Filing date: 1990-05-25
Publication date: 1999-10-13
Also published as: YU48830B; UA40562C2; PL165166B1; IE75057B1; HK55697A; LV10243B; LV11736B; DE69023274D1; CN1047494A; YU100690A; IS1663B; ZA903801B; JPH04500362A; EP0399982A1; MX20842A; HRP920622B1; CN1023399C; PL164245B1; PH31110A; CA2032498C

Description

-Terrfee· Vynález se týká nových derivátů v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu, jejich enantiomerů a jejich solí, způsobů přípravy těchto sloučenin a jejich použití v terapii. Vynález se též týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

V evropském patentu č. 41 488, evropském patentu č.

270 947 a v evropském patentu č. 272 534 jsou uvedeny terapeuticky vhodné deriváty tetralinu, které mají účinek na

5-hydroxyaminové neurony.

Evropský patentový spis č. 270 947 se týká derivátu 2-aminotetralinu obecného vzorce

ve kterém

R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu,

R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo acylovou skupinu,

R znamena chmuklidinovou skupinu, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, benzylovou skupinu atd., přičemž se o těchto derivátech uvádí, že mají afinitu k 5-hydroxytryptaminovým receptorům a že mají serotonin agonistový/antagonistový účinek.

Evropský patentový spis č. 272 534 se týká sloučenin obecného vzorce

ve kterém znamená atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu

II •C-H, -C-OH, -C-NH₂,

O 0 0

II II II

-C-O-alkyl, -C-O-aryl, -C-O-aralkyl, o o

R a R znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu.

O těchto sloučeninách se uvádí, že mají afinitu k 5-hydroxytryptaminovým receptorům a že mají serotonin tí agonitový/antagonistový účinek.

2-Di-n-propylamino-8-f ormyl-1,2,3,4-tetrahydronaf talenu (příklad 9 z evropského patentového spisu č. 272 534) je zapotřebí k 50% inhibici vazby ³H-8-OH-DPAT (hodnota IC₅₀)

17,2 nM.

Přetrvává poptávka po nových sloučeninách, které mají vysokou afinitu k 5-hydroxytrypaminovým receptorům v centrálním nervovém systému za stejnou dobu, kdy působí jako agonisty, zvláště agonisty nebo antagonisty na seroťínové receptory. Takové sloučeniny se podařilo připravit původcům tohoto vynálezu.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I

ve kterém

R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu za podmínky, že C-^-methylový substituent je v konfiguraci cis,

Z představuje atom vodíku nebo halogenu,

Q znamená skupinu -COR¹ nebo pětičlennou nebo šestičlennou arylovou skupinu, která popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, která je bud i) popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo je ii) popřípadě na dvou sousedních atomech uhlíku kondenzována na arylový kruh, přičemž je arylový kruh popřípadě substituován jedním nebo několika na sobě nezávisle zvolenými substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo pětičlennou nebo šestičlennou aromatickou skupinu, která popřípadě obsahuje heteroatorny zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku a síry, která je bud i) popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo je ii) popřípadě na dvou sousedních atomech uhlíku kondenzována na benzenový kruh, přičemž je benzenový kruh popřípadě substituován na sobě nezávislými substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -(CH₂)_a-R⁴, kde a znamená 4 a

R⁴ znamená skupinu -NR^R^², přičemž R¹¹ a R¹² spolu s atomem dusíku vytvářejí kruh vzorce

a jeho enantiomery a fyziologicky přijatelné soli.

Nové sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, stejně jako jejich enantiomery a jejich soli mají terapeutický účinek na centrální nervový systém (CNS), a jsou proto vhodné k terapeutickému ošetření stavů a chorob zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem, jako jsou deprese, stavy úzkosti, nechutenství, senilní demence, Alzheimerova nemoc, migréna a termoregulační a sexuální poruchy. Tyto sloučeniny, enantiomery a solí těchto sloučenin nacházejí také použití k potlačování bolesti a zklidnění kardiovaskulárního systému.

Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v obecném vzorci I představuje přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu, která obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku. Jde například o methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou, terč.-butylovou, n-pentylovou, isopentylovou, terč.-pentylovou, cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, methylcyklopropylovou, ethylcyklopropylovou a methylcyklobutylovou skupinu. Výhodné alkylové skupiny jsou takové alkylové skupiny, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.

Pokud alkylové skupina v obecném vzorci I představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jde například o methylovou, ethylovou, n-propylovou, nebo n-butylovou skupinu, přičemž výhodná je skupina ethylová nebo n-propylová.

Alkenylová skupina v obecném vzorci I má přímý nebo rozvětvený řetězec tvořený atomy uhlíku, který obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku a jednu nebo dvě dvojné vazby. Například jde o allylovou, propenylovou, isopropenylovou, butenylovou, isobutenylovou, pentenylovou, isopentenylovou, hexanylovou a isohexanylovou skupinu. Výhodné alkenylové skupiny obsahuj 2 až 4 atomy uhlíku a jednu dvojnou vazbu.

Alkoxyskupina v obecném vzorci I představuje přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku, kde uhlíkatý řetězec je vázán přes atom kyslíku. Například jde o methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu nebo isobutoxyskupinu, přičemž výhodná je methoxyskupina a ethoxyskupina.

Pětičlenná nebo šestičlenná arylová skupina, která popřípadě obsahuje jeden nebo dva heteroatomy, zvolené z atomu dusíku, kyslíku nebo síry a je bud

i) popřípadě substituována jedním nebo větším počtem substituentů, nezávisle zvolených z atomů halogenu, kyanoskupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy

Ί uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo ii) popřípadě kondenzována na dvou sousedních atomech uhlíku k arylovému kruhu, přičemž arylový kruh je popřípadě substituován jedním nebo větším počtem substituentů nezávisle zvolených z atomu halogenu, kyanoskupiny, trifluormethylově skupiny, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, definovaná ve významu Q v obecném vzorci I, představuje bud

i) substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou, thienylovou, furylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou, pyradazinylovou, thiozolylovou, isothiozolylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, piperazinylovou nebo morfolinylovou skupinu, nebo ii) substituovanou nebo nesubstituovanou chinolylovou, isochinolylovou, chinazolylovou, chinaxazolylovou nebo indolylovou skupinu.

Arylová skupina v obecném vzorci I představuje aromatický zbytek, který obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku. Například jde o fenylovou, naftylovou a bifenylovou skupinu.

Atom halogenu v obecném vzorci I představuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, přičemž výhodný je atom fluoru, chloru a bromu. Obzvláště výhodný je atom fluoru.

Příkladem vhodných pětičlenných nebo šestičlenných aromatických skupin, které obsahují atomy vybrané z uhlíku, kyslíku a síry, jsou fenylová, thienylová a furanylová skupina. Příkladem vhodných pětičlenných nebo šestičlenných aromatických skupin obsahujících atom uhlíku, kyslíku nebo síry, které jsou kondenzované na dvou sousedících atomech uhlíku, je benzofuran.

Sloučeniny podle vynálezu mají jeden nebo dva asymetrické atomy uhlíku. Pokud R znamená atom vodíku, sloučenina má asymetrický atom uhlíku sousedící s atomem dusíku, to znamená C₂· Jestliže R znamená methylovou skupinu, sloučeniny mají asymetrický atom uhlíku sousedící s atomem dusíku a asymetrický atom uhlíku sousedící s methylovou skupinou, to znamená C-j_ a C₂. Tak sloučeniny existují jako dva nebo čtyři stereoisomery, to jest enantiomery a/nebo diastereomery.' Jak čisté enantiomery, tak racemické směsi spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Terapeutické vlastnosti sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být ve větší nebo menší míře přičítány tomu, že se sloučeniny vyskytují jako racemát nebo jako enantiomery.

C^-Methylované deriváty obecného vzorce I, ve kterých je methylový substituent v cis-konfiguraci k 2-aminosubstituentu na C₂, byly zjištěny jako účinné agonisty

5-hydroxytryptaminových receptorů. Výhodné sloučeniny mají lS,2R-konfiguraci.

Pro přípravu netoxických fyziologicky přijatelných adičních solí sloučenin podle vynálezu s kyselinami se mohou používat jak organické, tak anorganické kyseliny. Ilustrativními příklady kyselin jsou kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina oxalová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina ethandisulfonová, kyselina sulfamová, kyselina jantarová, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina fumarová, kyselina mateinová a kyselina benzoová. Tyto soli se snadno připravuj metodami, které jsou v oboru známé.

Výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých Q znamená fenylovou, fluorfenylovou, thienylovou nebo furanylovou skupinu nebo skupinu vzorce COR¹, kde R¹ představuje methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou nebo pentylovou skupinu, cyklopropylovou, methylcyklopropylovou nebo methylcyklobutylovou skupinu, R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R představuje atom vodíku.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět jednou z dále popsaných metod, které tvoří další znak tohoto vynálezu. Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že

a) převádí se sloučenina obecného vzorce II

R‘

R' ,3 ve kterém znamená uvolňovanou skupinu a

R, R² a R³ mají shora uvedený význam, katalytickým cyklem využívajícím přechodný kov M° o nulovém mocenství oxidativní adicí na meziprodukt s aryl-X-vazbou, meziprodukt se zpracovává oxidem uhelnatým v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 40 až 120 °C, načež se provádí transmetalace mezi R¹- M¹ , přičemž M¹ znamená kov a R·¹· ma shora uvedený význam a zpočátku vytvořeným karbonylovaným -aryl-kov-X komplexem, za získání sloučeniny obecného vzorce I,

b) nechává se reagovat katalytickým cyklem vyžívajícím přechodný kov M° o nulovém mocenství oxidativní adicí na sloučeninu obecného vzorce

R¹-X, ve kterém

X znamená uvolňovanou skupinu a

R¹ má shora uvedený význam, meziprodukt se zpracovává oxidem uhelnatým v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 40 až 120 °C, načež se provádí adice sloučeniny obecného vzorce III

(III) ,

M¹ znamená přechodný kov, za získání sloučeniny ohecného vzorce I,

c) převádí se sloučenina obecného vzorce II

(II) ₍ ve kterém

X znamená uvolňovanou skupinu a

R, R² a R³ mají shora uvedený význam, reakcí s přechodným kovem Μθ o nulovém mocenství a vhodným arylovým substituentem, jako je trialkylarylstannan, v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě 40 až 120 °C za získání sloučeniny obecného vzorce IB,

d) převádí se sloučenina obecného vzorce V

ve kterém znamená uvolňovanou skupinu, sulfonátovou skupinu, například trifluormethan

Z je atom halogenu a

R, R² a R³ mají shora uvedený význam, reakcemi popsanými v odstavcích a), b) a c) za získání sloučeniny obecného vzorce I,

e) převádí se sloučenina obecného vzorce IV

(IV) _f ve kterém

R, R² a R³ mají shora uvedený význam, zpracováním s organokovovým činidlem v inertním organickém rozpouštědle a následnou hydrolýzou za získání sloučeniny obecného vzorce I, načež se popřípadě získaná báze převádí na svoji fyziologicky přijatelnou adični sůl s kyselinou nebo se získaná sůl převádí na bázi nebo na jinou fyziologicky přijatelnou adični sůl s kyselinou a popřípadě se získaná směs izomerů dělí na čisté izomery.

K jednotlivým výrobním postupům se uvádějí tyto detaily:

a) Ve sloučenině obecného vzorce II X znamená uvolňovanou skupinu, jako je zbytek trifluormethylsulfonátu (Tf), fosfonátu nebo halogenidu, například atom bromu nebo jodu. Při reakci dochází k substituci skupiny X karbonylovou skupinou COR¹.

Kovem (M) je přechodný kov M° o nulovém mocenství, jako je palladium nebo nikl, se schopností podrobit se oxidativní adici na aryl-X-vazbách, například vazbách aryl-halogen. M° se může tvořit in šitu z M¹¹ působením oxidu uhelnatého vzorce CO. M¹ je kov, jako je cín, hořčík, zinek, zirkon, bor, hliník nebo lithium, který se může podrobit transmetalaci s původně vytvořeným karbonylovaným δ-aryl-kov-X-komplexem (například δ-aryl-metalhalogenidový komplex).

Dalšími reagenciemi je oxid uhelnatý a amin, jako je triethylamin, v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), aceton, acetonitril a podobně. Reakce se obvykle provádí za teploty mezi +40 a +120 °C při tlaku mezi 100 a 500 kPa. Nakonec může být zapotřebí provést katalytickou hydrogenaci (například za použití vodíku a palladia na uhlí), aby se získala požadovaná skupina R¹, například převedením alkinů nebo alkenů na alkaný.

b) Sloučeniny také mohou vznikat obráceným postupem:

Provede se reakce, jako katalytický cyklus za použití přechodného kovu M° o nulovém mocenství, jako je palladium nebo nikl, se schopností podrobit se oxidativní adici na sloučeninu vzorce

R¹-X, ve kterém

R ma význam jako je uveden výše a

X představuje uvolňovanou skupinu, jako je zbytek halo genidu, působením oxidu uhelnatého a potom se provede adice sloučeniny obecného vzorce III.

Sloučenina obecného vzorce rÍ-CO-M^-X, ve kterém

R , M a X mají svrchu uvedený význam, se také může získat přímo ze sloučeniny obecného vzorce

R¹-COC1, ve kterém

R¹ má výše uvedený význam.

Reakční podmínky a reakční činidla jsou stejná, jako j sou popsána svrchu pro postup a).

c) Sloučenina obecného vzorce II

ve kterém

X znamená odštěpítelnou skupinu, jako je zbytek trifluormethansulfonátu (Tf), fosfonátu nebo halogenidu, jako je atom bromu nebo jodu a

O o

R, R a R mají výše uvedený význam, se převede na sloučeninu obecného vzorce IB

ve kterém

Ar znamená pětičlennou nebo šestičlennou arylovou skupinu vymezenou výše, která je popřípadě substituována a která může obsahovat 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z dusíku, kyslíku nebo síry, nebo kondenzována na dvou sousedících atomech uhlíku,

R, R a R mají výše uvedený význam, substitucí skupiny X na pětičlennou nebo šestičlennou arylovou skupinu (Ar).

d) Konverguje se sloučenina obecného vzorce V

ve kterém

X znamená uvolňovanou skupinu, jako je zbytek trifluormethansulfonátu (Tf),

Z znamená atom halogenu a

R, R² a R³ mají výše uvedený význam, náhradou skupiny X za skupinu Q, která, znamená karboxyskupinu COR^3- nebo pětičlennou nebo šestičlennou arylovou skupinu vymezenou výše, přičemž příprava se provádí jak je popsáno v metodách a), b) a c) výše.

e) Konverguje se sloučenina obecného vzorce IV

(IV) _z ve kterém

R, R² a R³ mají výše uvedený význam, náhradou nitrilové skupiny za karboxyskupinu COR¹. Reakce se provádí zpracováním s vhodným organokovovým činidlem, s výhodou s organickou sloučeninou lithia, nebo Grignardovým činidlem v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v nepolárním aprotickém rozpouštědle, jako je například některý ether, například diethylether, tetrahydrofuran nebo benzen a potom se hydrolýzuje meziprodukovaný komplex za získání požadované sloučeniny.

8-Acyl-2-aminotetralin podle tohoto vynálezu se podobá 8-formyl-2-aminotetralinu známému z evropského patentu č.

272 534, kde je popsán strukturální homolog 2-di-npropylamino-8-formyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (příklad 9). Tyto dvě sloučeniny se liší toliko tím, že podle vynálezu má sloučenina methylovou skupinu vázanou na karbonylovou skupinu v poloze 8, zatímco známá sloučenina má na stejném místě atom vodíku. Tyto sloučeniny se studovaly se zřetelem na množství sloučeniny vyjádřené nanomolárně (nM), kterého je zapotřebí k 50% inhibici vazby ³H-8-OH-DPAT (hodnota IC50). Pro 8-acetyl-2-di-n-propylaminotetralin je hodnota ^IC50 (^nM) 5-HTxa 0,8, pro 8-formyl-2-di-n-propylaminotetralin je hodnota IC₅₀ (nM) 5-HT_1A 17,2, co jasně dokládá, že sloučenina podle vynálezu je mnohem mocnějším inhibitorem

5-HT_1A vazby. Tento nesmírně velký rozdíl mocnosti je zcela neočekávaný a pracovník v oboru ho nemohl předpokládat, protože znalost stavu techniky z evropského patentu č.

272 534 nijak pracovníka v oboru nenasměrovala k tomu, aby se zaměřil na přípravu 8-acylsloučeniny za získání účinnější sloučeniny jakožto blokátoru 5-HT_1A receptoru. Chráněné 2-aminotetraliny mající 5- nebo 6-členný arylový/heteroarylový kruh v poloze 8 a/nebo atom halogenu v poloze 5 a/nebo methylovou skupinu v poloze I se tak velice liší od známých sloučenin, že je nelze ztotožňovat se sloučeninami známými ze stavu techniky ani se na základě známého stavu techniky zaměřovat na jejich přípravu. Také přídavné biologické hodnoty dokládají, že různé substituenty sloučenin

-18 až 24 podle vynálezu mají stejnou biologickou účinnost, jmenovitě afinitu k 5-HT^ receptorů.

- 25 Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se obvykle podávají perorálně, rektálně nebo ve formě injekcí v podobě farmaceutických prostředků, které obsahují účinnou látku buď jako volnou bázi_znebo fars^nceuticky přijatelnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, například hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, fosfát, sulfát, sulfamét, citrát, tartrát, oxalát a podobně, ve formě farmaceuticky přijatelné dávky. Dávkovou formou může být pevný, polopevný nebo kapalný prostředek. Účinná látka běžně tvoří 0,1 až 99 % hmotnosti prostředku,obzvláště mezi 0,5 a 20 % hmotnostními v prostředcích určených pro injekce a mezi 0,2 a 50 % hmotnostními v prostředcích vhodných pro perorální podání.

Při přípravě farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I ve formě jednotkové dávky pro perorální podání, se zvolená sloučenina může smíchat s pevnou pomocnou látkou, například laktózou, sacharózou, sor&itolem, mannitolem, škroby:?, jako je bram-. borový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, pojivém, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon, a ikátkou s kluznými vlastnostmi, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafin a podobně, a potom se slisuje do tablet. Pokud jsou požadovány potažené tablety, jádro, připravené jak

- 26 je popsáno svrchu, se může potáhnout koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat například arabskou gumu želatinu, mastek, oxid titáničitý a podobně. Podle jiné možnosti se tablety mohou potahovat polymerem, který je znám odborníkům v oboru, rozpuštěným v relativně těkavém ooganickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouš tědel. K těmto potahům se může přidávat barvivo, aby se snadno rozlišilo mezi tabletami, které obsahují rozdílné účinné sloučeniny nebo rozdílné množství účinných látek.

Při přípravě měkkých želatinových kapslí se účinná látka může smíchat například s rostlinným olejem nebo polyí^thylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné látky, které jsou použity s některou ze svrchu uvedených pomocných látek pro tablety, například s laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škroby (například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem), deriváty celulózy nebo želatinou Do tvrdých želatinových kapslí se také mohou plnit kapaliny nebo polopevné látky tovřené léčivou látkou.

Dávkové jednotky pro rektální použití mohou být roztoky nebo suspenze nebo se mohou připravovat ve formě čípků obsahujících účinnou látku smíchanou s neutrálním tukovým základem, nebo želatinových rektálních

- 27 kapslí obsahujících účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo parafinovým olejem.

Kapalné prostředky pro perorální podání mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků, které obsahují asi 0,2 až 20 % hmotnostních zde popsané účinné látky, přičemž zbytek tvoří cukr a amás ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Takové kapalné prostředky mohou popřípadě obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu, jako zahušíovadlo nebo jiné pomocné látky, známé pracovníkům v oboru.

Roztoky pro parenterální použití ve formě injekcí se mohou připravovat jako vodné roztoky farmaceuticky přijatelných solí účinné sloučeniny rozpustných ve vodě, s výhodou o koncentraci od zhruba 0,5 do asi 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační prostředky a/nebo pufry a obvykle mohou být dodávány v ampulích s různými dávkovými jednotkami.

Vhodné denní dávky sloučenin podle tohoto vynálezu pro terapeutické ošetřování člověka jsou zhruba od 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním podáván a 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Způsob výroby (±)-2-(dipropylamino)-8-[(trifluormethylsulf onyl ) oxy] tetralinu

K roztoku 7,0 g (24,8 mmol) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové ve 20 ml dichlormethanu se přidá směs 3,4 g (24,8 mmol) uhličitanu draselného a 3,06 g (12,4 mmol) 8-hydroxy-2-(dipropylamino)tetralinu ve 300 ml dichlormethanu a udržuje za teploty -70 °C. Odstraní se chladicí lázeň a v míchání se pokračuje přes noc. Směs se extrahuje ledově chladným roztokem uhličitanu draselného ve vodě, který je nasycen. Organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným, filtruje a odpaří. Odparek se čistí na sloupci oxidu hlinitého za použití směsi etheru a petroletheru, jako elučního činidla, v poměru 1:8. Získá se 5,01 g oleje, který se převede na hydrochlorid. Rekrysta1izace ze směsi ethanolu a etheru poskytne 5,01 g (97 %) čistého hydrochloridu 2-(dipropylamino)-8-[(trifluormethylsulfonyl)oxy]tetralinu.

(+)-(R)-2-(Dipropylamino)-8-(trifluormethylsulfonyloxy)tetralin a (-)-(S)-2-(dipropylamino)-8-(trifluor- 29 methylsulfonyloxy)tetralin se vyrobí podobně z přísluš ných enantiomerů 8-aýdroxy-2-(dipropylaminoítetralinu. Sloučeniny se mohou získat ve vysokém výtěžku a optické čistotě.

Příklad 2

Zpňsob výroby hýdrochloridu (Í)-8-acetyl-2-dipropylamino )tetralinu

Směs 455 mg (1,2 mmol) 2-(dipropylamino)-8-C(trifluormethylsulfonyl)oxy3tetralinu, 257 mg (1,44 mmol) tetramethyldtannanu, 15θ mg (3,7 mmol) chloridu lithného, 61 mg (0,07 mmol) dichlor-Cl,l*-bis(difenylfosfino)ferocen3palladia (II) CPdC^tdppf)J, 120 mg mole kulového síta (4.10*“^θ m) a 10 ml dimethylf ormamidu se míchá pod atmosférou oxidu uhelnatého po dobu 14 hodin za teploty 90 °C, Poté se katalyzátor odfiltruje a filtrát rozdělí mezi vodu a ether. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za. sníženého tlaku. Odparek se Čistí chromatografii na oxidu hlinitém naplněném do kolony, za eluování směsí etheru a petroletheru v poměru 1:16. čisté frakce se spojí a odpaří. Výsledný olej se zpracuje s etherickým chlorovodíkem a dostane se 158 mg (70 %) čistého hydrochloridu 8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralinu, který se dá rekrystalovat z trichlormethanu a diethyletheru. Jeho teplota tání je 125 až 127 °C.

Příklad 3

Způsob výroby hydrochloridu (+)-methyl-{2-(dipro py lamino) tetralin-8-karboxyláturj

Směs 3,5 g (9,2 mmol) 2-(dipropylamino)-8-C(tri fluormethylsulfonyl)oxyltetralinu, 1,86 g (18,4 mmol) triethylaminu, 62 mg (0,28 mmol) octanu palladnatého, 306 mg (0,55 mmol) 1,1*-bis(difsnylfosfino)fsrocenu, 5,7 g (184 mmol) methanolu a 70 ml dimethylsulfoxidu se míchá přes noc za přetlaku oxidu uhelnatého. Směs se rozdělí mezi nasycený vodný roztok chloridu sodného a ether. Orga nická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek sloupci se čistí chromatografxí na/oxidu hlimlféttPa eluuje směsí etheru a petroletheru v poměru 1:16. Čisté frakce se spojí a odpaří. Výsledný olej se převede na hydrochlorid Rekrystalizaci ze směsi diethyletheru a chloroformu se doetane 2,08 g / (92 %) hydrochloridu methyl-E2-(dipro pylámiifřtetralin-8-karboxylátuI3, o teplotě tání 136 až 137 °C.

Příklad 4

- 31 Způsob výroby (+)-8-karboxy-2-(dipropylámino)tetralinu

Roztok 1,5 g (4,6 mmol) hydrochloridu methyl-C2-(dipropylamino)tetralin-8-karboxylátu3, 736 mg (18,4 mmol) hydroxidu sodného, κί ml vody a 25 ml methanolu se míchá přes noc. Potom se methanol odpaří a ke zbytku se přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková, dokud se nedosáhne hodnoty pH okolo 6. Roztok se extrahuje chloroformem. Organická vrstva se vysuší síranem dodným a odpaří. Dostane se 1,23 g (97 %) čistého 8-karboxy-2-(dipropylamino)tetralinu ve formě oleje, Hydrochlorid sloučeniny, který může být rekrystalován ze směsi methanolu a diethyletheru, má teplotu tání 245 až 247 °C.

Příklad 5

Způsob výroby hydrochloridu (+)-8-acetyl-2-(di-‘ propylamino)tetralinu

K chlazené suspenzi 100 mg (0,32 mmol) hydrochl· ridu (+)-8-karboxy-2-@ipropylamino)tetralinu v etheru se přidá 5% roztok 0,6 ml (0,96 mmol) methyllithia v etheru. Směs se míchá za teploty místnosti pod dusíkovou

- 32 atmosférou po dobu 3 dnů. Potom se opatrně přidá voda a směs se extrahuje etherem. Organické vrstva se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Odparek se čistí chromato grafií na axidu hlinitém naplněném do kolony, za eluování směsi etheru a petroletheru v poměru 1:4. Čisté frakce se spojí, odpaří a převedou na hydrochlorid. Rekryetalizací ze směsi acetonitrilu a etheru se dostane 55 mg (56 %) čistého hydrochloridu 8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralinu.

Příklad 6

Způsob výroby hydrochloridu (+)-8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralinu di

Směs 300 mg (0,79 mmol) (+)-2-(propylamino-8-C(trifluormethylsulfonyl)oxy3tetralinu, 167 mg (0,95 40 0,047 mmol) tetramethylstannanu, S ΐ mg (Γ. mmol) dichlor-Cl, '-bis(difenylfosfino)ferocerGpalladiím» (II) CPdCl₂(dppf)3 104 mg (2,5 mmol) chloridu lithného, 120 mg molekulového síta (4.10**%), katalytického množství 2,6-di-terc.-butyl-4-methylfenolu a 6 ml dimethylformamidu se míchá pod atmosférou oxidu uhelnatého po dobu 20 hodin za teploty 90 °C. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se rozdělí mezi vodu a ether. Organická vrstva se vysuší síranem

- 33 sodným a odpaří za sníženého tl^ku. Odparek se čistí chromatografií na sloupci oxidu hlinitého za eluování směsí etheru a petroletheru v poměru 1:16. čisté frakce se spojí a odpaří. Dostane se 120 mg (42 %) (+)-8-acetyl-2-(diij^opylamino)tetralinu, který je tvořen olejem.

Příklad 7

Způsob výroby hydrochloridu (-)-8»acetyl-2-(dipropylamino)tetralinu

Směs 910 mg (2,4 mmol) (»)-2-(dipropylamino)-8-C(trifluormethylsulfonyl)oxy3tetralinu, 514 mg (2,88 mmol) tetramethylstannanu, 315 mg (7,44 mmol) chloridu lithného, 12 mg (0,144 mmol) dichlor-Cl,l^-bisídifenylfosfinoJferocenH palladia (II) CPdClgÉdppf)3, 240 mg molekulového síta (4.10~^θ m) a katalytického množství 2,6-di-terc.butyl-4-methylfenolu ve 20 ml dimethylformamidu se míchá v atmosféře oxidu uhelnatého po dobu 18 hodin za teploty 90 °C. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát rozdělí mezi vodu a ether. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek se ohromatografuje na sloupci oxidu hlinitého a eluuje směsí etheru a petroletheru v poměru 1:16. Čisté frakce se spojí a odpaří. Výsledný olej se převede na bydrochlorid, který se rekrystaluje ze směsi

- 34 chloroformu a etheru. Dostane se 323 mg (44 %) hydrochloridu (-)-8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralinu v Čisté Bořině, který má teplotu tání 114 až 116 °C, -123,2 ⁰ (c 1,0, methanol).

Příklad 8

Způsob výroby hydrochloridu (+)-8-benzoyl-2-(dipropylamino Hetralinu

Směs 200 mg (0,52 mmol) racemického 2-(dipropylamino)-8-C(trifluormethylsulfonyl)oxy3tetralinu, 154 mg (0,64 mmol) fenyltrimethylstannanu, 69 mg (1,6 mmol) chloridu lithného, 26 mg (0,032 mmol) dichlor-Cl,l/-bis-(difenylfosfino)ferocen3palladia (13^ CPdClgídppf)3, katalytického množství 2,$-di-terc.-butyl-4-methylfenolu a 40 mg molekulového síta (4·10”^θ m) v dimethylforamidu se míchá za teploty 110 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého po dobu 15 hodin. Směs se rozdělí mezi vodu a ether. Organické vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na sloupci oxidu hlinitého a eluuje směsí etheru a petroletheru v poměru 1:16. Čisté frakce se spojí a odpaří. Na výsledný olej se působí etherickým chlorovodíkem a dostane se 100 mg (52 %) čistého hydrochloridu (t)-8-benzoyl-2-(dipropylamino

- 35 tetralinu, který má teplotu tání 147,5 až 150 °C.

Příklad 9

Způsob výroby (+)-8-(l-oxopentyl)-2-(dipropylamino)tetralinu

Směs 216 mg (0,52 mmol) hydrochloridu 2-(dipropylamino)-8-C(trifluormethylsulfonyl)oxy3 tetralinu, 218 mg (0,64 mmol) tetrabutylstannanu, 105 mg (1,04 mmol) triethylaminu, 68 mg (1,6 mmol) chloridu lithného, 26 mg (0,03 mmol) dichlor-Cl,l*-bis(difenylfosfino)ferocen3palladia (II) CPdCl₂(dppf)3, katalytického množství 2,6-di-M-terc.-butyl-4-methylfenolu a 40 mg molekulového síta (4.10”¹⁰ m) v 5 ml dimethylforamidu se míchá pod atmosférou oxidu uhelnatého po dobu 20 hodin za teploty 120 °G.

Směs se filtruje a filtrát rozdělí mezi vodu a ether. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří·- za sníženého tlaku. Odparek se čistí chromatografií na sloupci oxidu hlinitého a eluuje směsí etheru a petroletheru v poměru 1:16. Čisté frakce se spojí a odpaří. Na výsledný olej se působí etherickou kyselinou oxalovou. Získá se 150 mg (71 %) oxalátu ve formě oleje.

Příklad 10

- 36 Způsob výroby oxalátu (+)-8-fenyl-2-(dipropylamino)tetralinu

Směs 450 mg (1,2 mmol) racemického 2-(dipropylamino)-r8-(trifluormethylsulfonyloxy)tetralinu, 433 mg (1,8 mmol) trimethylsůannanu, 69 mg (0,06 mmol) tetrakis(trifenylfosfinjbpalladia (0), 153 mg (3,6 mmol) chloridu lithného a katalytické množství 2,6-di-terc.butyl-4-methylfenolu v 15 ml dioxanu a 1,5 ml dimethylform amidu se míchá za teploty 105 °C v pevně uzaviratelné baňce po dobu 3 dnů. Směs se filtruje přes filtrační prostředek Celit, odpaří a rozdělí mezi nasycený roztok uhličitanu draselného a ether. Organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje ne sloupci oxidu hlinitého a eluuje nejprve petroletherem, poté směsí etheru a petroletheru v poměru 1:40 a nakonec směsí etheru a petroletheru v poměru 1:20. Čisté frakce se spojí a působí se na ně etherickou kyselinou oxalovoú. Dostane se 232 mg (48 %) oxalátu (+)-8-fenyl-2-(dipropylamino)tetralinu o te^tě tání 162 až 163 °C.

(+)-(R)-8-Fenyl-2-(dipropylamino Jtetralin a (-)-(S)-8-fenyl-2-(dipropylamino)tetralin se vyrábí podrob ně z (R)-2-(dipropýlamino)-8-(trifluormethylsulfonyloxy)- 37 tetralinu a (S)-2-(dipropylamino)-8-(trifluormethylsulfonyloxy)tetralinu.

Příklad 11

Způsob výroby oxalátu (+)-8-(2-furanyl)-2-(dipropylamino)tetralinu

Směs 100 mg (0,26 mmol) racemického 2-(dipropylamino)-8-(trifluormethylsulfonylomy) tetralinu, 75 mg (0*32 mmol) furan-2-yltrimethylstannanu, 12 mg (0,014 mmol) dichlor-Ll»l^#-bis(difenylfosfino)ferocenJpalladia (II), 69 mg (1,6 mmol) chloridu lithného, 60 mg molekulového síta a katalytického množství 2,6-di-terc.-butyl-4-methylfenolu ve 3 ml dimethylformamidu se míchá za tep loty 90 °C v uzavřené baňce přes noc. Směs se filtruje přes filtrační prostředek Celit a rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ether. Etherová vrstva se vysuší uhličitanem draselným, filtruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromátografuje na oxidu hlinitém směsí etheru a petroletheru v poměru 1:16, jako eluentu. Čisté frakce se spojí a působí se na ně etherickou kyselinou oxalovou. Dostane se bílý práše^, který se rekrystaluje ze směsi methanolu a etheru. Získá se 36 mg (36 %) oxalátu (+)-8-^furan-2-yl)-2-(dipropylamino)- 38 tetralinu, který má teplotu tání 113 až 114 °C.

Příklad 12

Způsob výroby oxalátu (+)-8-(benzofuran-2-yl)-2-(di propylamino)tetralinu

Směs 400 mg (1,04 mmol) racemického 2-(dipropylamino )-8-( trif luorme thylsulfonyloxy)tetralinu, 444 mg (1,6 mmol) benzofuran-2-yltrimethylstannanu, 60 mg (0,052 mmol) tetrakis(trifenylfosfin|palladia (0), 140 mg (3,24 mmol) chloridu lithného a katalytické množství

2,6-di-terc.-butyl-4-methylfenolu ve 12 ml 1,4-dioxanu a 1,2 ml dimethylformamidu se míchá za teploty 105 °C v uzazřené baňce po dobu 3 dnů. Směs se filtruje přes prostředek Celit, odpaří a rozdělí mezi nasycený roztok uhličitanu draselného a ether. Etherová vrstva se vysuší uhličitanem draselným, filtruje a odpaří. Odparek se chromatografuje na sloupci oxidu hlinitého jjegprve petroletherem, poté směsí etheru a petroletheru v poměru 1:40, dále směsí etheru a petroletheru v poměru 1:20 a nakonec etherem. Čisté frakce se spojí a působí se na ně etherickou kyselinou oxalovou. Dostane se 220 mg (48 %) oxalátu (+)-8-(benzofuran-2-yl)-2-(dipropylamino)tetralinu který má teplotu tání 168 až 170 °C.

- 39 Příklad 13

Způsob výroby (lS,2R)-l-methyl-2-(dipropylamino ) -8- (trifluormethylsulfonyloxy) tetralinu

Roztok hydrochloridu (lS,2R)-l-methyl-8-methoxy-2-(dipropylamino)tetralinu (J. Med. Chem. 30. 2105-2109 /1987/) v čerstvě destilované 48% kyselině bromovodíkové se míchá za teploty 120 °C po dobu 3 hodin. Poté se reakční směs odpaří a rozdělí mezi ledově chladný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlojfrnethan. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, filtruje a odpaří. Odparek surového (lS,2R)-8-hydroxy-l-methyl-2-(dipropylamino)tetralinu se použije přímo.

Ke směsi 1,0 g (6,6 mmol) uhličitanu draselného a demethylováného výchozího materiálu ve 20 ml dichlormethanu se přidá roztok 1,3 g (4,4 mmol) triflic anhydridu v 10 ml dichlormethanu za teploty -78 °C během 15 minut pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs se udržuje sa teploty místnosti a míchá přes noo· Potom se reakční směs odpaří a rozdělí mezi nasycený roztok uhličitanu draselného a ether. Organická vrstva s$r vysuší uhličitanem draselným, filtruje a odpaří. Odparek se chromatografuje na sloupci oxidu hlinitého a jako eluent se použije směs etheru a petroletheru v poměru 1:8. čistá frakce se spojí a odpaří, aby se dostalo 744 mg (86 %) volné bá· ze triflátu.

Příklad 14

Způsob výroby hydrochloridu (lS,2R)-8-benzoyl-1-methyl(dipropylamino)tetralinu

Směs 100 mg (0,25 mmol) (lS,2R)-l-methyl-2- (di pro py lamino) -8- (trif luorme thy lsulf ony loxy) tetralinu (příklad 13), 80 mg (0,33 mmol) fenyltrimethylstannanu, mg (0,77 mmol) chloridu lithného, 13 mg (0,015 mmol) dichlor~Cl,l'-bis(difenylfosfino)ferocenjpalladia (II), katalytické množství 2,2-di-terc.-butyl-4~methylfenolu a 40 mg molekulového síta (4.10”¹⁰ m) ve 3 ml dimethy1formamidu se míchá za teploty SO °C v atmosféře oxidu uhelnatáho přes noc. Reakčni směs se filtruje přes prostředek Celit, odpaří a chromatografuje na sloupci oxidu hlinitého 2© eluování směsí etheru a petroletheru v poměru 1:16. Čisté frakce se spojí a zpracují s etherickým chlorovodíkem. Získá se bílá pevná látka, která se rekrystaluje z chloroformu a etheru. Získá se 45 mg (47 %) (ÍS, 2R) -8rbenzoyl-l-methyl-2- (dipropy lamino )tetralinhydr o chloridu, který má tepotu tání 147,5 až 150 °C.

- 41 Farmakologické ošetřování deprese u člověka

Jsou dostupné důkazy, Se u pacientů trpících depresí mohou být narušeny ne/urotransmise v centrálním nervovém systému. Tato narušení se projevují poškozením neurotransmitorů noradrenalinu (NA) a 5-hydroxytryptaminu (5-HT). Léčiva nejčastěji používaná pro ošetřování deprese předpokládají účinek zlepšující neurotransmisi buá jednoho^nebo obou těchto fyziologických agonistů. Dostupné údaje ukazují, že zlepšení neurotransmise 5-hydro xytryptaminu bude především zlepšovat deprese nálady a stavy úzkosti, zatímco zlepšení neurotransmise noradrenalinu bude spíše zlepšovat retardační symptomy, které se vyskytují u pacantů trpících depresí. V minulých letech bylo vynaloženo mnoho úsilí vyvinout nová léčiva s vysokou selektivitou ke zlepšení neurotransmise 5-hydroxytryptaminu v centrálním měrkovém systému.

Mechanizmus účinku léčiv nyní obecně používaných v terapii mentálních depresí je nepřímý, to znamená že působí blokováním opětovného zvyšování neurotransmitorů (noradrenalinu a/nebo 5-hydroxytryptaminu) uvolňovaných z nervových zakončení v centrálním nervovém systému, čímž se zvyšuje koncentrace těchto transmitorů v synaptických rozštěpech, a proto obnovuje adekvátní neurotransmise.

- 42 Podstatně odlišná cesta k regulaci neurotransmise v 5rHT-neuronech centrálního nervového systému by spočívala v použití přímých 5-HT-receptorových agonistů nebo antagonistů. Pokud.i je minimalizace vedlejších účinků dosažena, je výhodná selektivita pro tento druh receptorů.

S překvapením bylo nalezeno, že skupina sloučenin obecného vzorce I má selektivní přímý stimulační účinek na 5-HT-reeeptory centrálního nervového systému nebo působí blokádu podskupiny těchto receptorů. Jiným sledováním bylo zjištěno, že tyto sloučeniny mají zvláště dobrou perorální biodostupnost. K ohodnocení afinity této podskupiny 5-HT-receptorů se měřily in vitro účinky na různé receptory v krysím mozku za použití receptorové zkoušky (Ki nM).

Testi· in vitroy receptorová zkouška vázání

Zkouška vázání 5-HT^:

Od každé krysy se výjme mozková kůra a hippocam· pus a provede se jejich homogenizace v 15 ml ledově chladného tris-HCl pufru (50 mmol), 4,0 mmol chloridu vápenatého a 5,7 mmol kyseliny askorbové při pH 7,5 za použití zařízení UltraZ-Turrax (Janke und Kunkel, Staufen

- 43 /NSR/) po dobu 10 sekund. Po odstřeáování pěhem 12,5 minut při frekvenci otáček 17 000 min“’·¹· (odstředivá síla 39 800 g) v odstředivce Beckman s chlazeným rotorem JA-17 (Beckman, Palo Alto /Kalifornie, USA/). Pelety se resuspendují ve stejném pufru, homogenízují a poté opětov ně odstřelují. Na každou peletu se přidá 5 ml ledově chladné 0,32 M sacharózy a homogenizuje během 5 sekund. Vzorky se udržují zchlazené na teplotu -70 °G, pro použití se ředí pufrem na 8 mg tkáně na mililitr a homogenizují po dobu 10 sekund. Homogenizát tkáně se inkubuje během 10 minut za teploty 37 °C a poté přidá 10/UM pargylinu a potom se opět inkubuje po dobu 10 minut.

Zkouška vázání se provádí jak popsal J. Peroutka v J. Neurochem. 42» 529/540 /1986/. Inkubační směs (o objemu 2 ml) obsahuje 0,25 až 8 nmol ^H-8-0H-DPAT, mg/ml homogenizátu tkáně v 50 nmol tris-HCl pufru obsahuje 4,0 mmol chloridu vápenatého a 5,7 mmol kyseliny askorbové, hodnota pH činí 7,5· Analýzuje se šest rozdílných koncentrací ^H-8-0H-DPAT. Zkoušky vázání se zahájí přidáním homogenizátu tkáně a potom se provede inkubace za teploty 37 °C během 10 minut. Inkubační směsi se filtrují filtrem Whatman GF/B ze skleněného materiá lu s prostředkem Brandell Cell Harvester (Gaitherburg, Maryland, USA). Filtrační koláče se dvakrát promyjí vždy

- 445 ml ledově chladného 50 mM tris-HCl pufru, pH 7,5, a spočítají se impulzy s 5 ml Ready-solv HP (Beckman) v scintilačním čítači Beckman LS 3801. Nespecifické vázání de určí přídavkem 10 jaáí 5-hydroxytryptsminu k reakční směsi. Hodnoty vázání se zpracují počítačovou analýzou nelineárních nejmenších Čtverců (Munson a Rodbal, Anal. Biochem. 107« 220-239 /1980/).

Výsledky testů

Tabulka 1: receptor - vazba

Příklad č._ Ki (nM)_

0,9

1,7

1,5

44a

Testování sloučenin

Tento obecný postup uvádí Wong a kol. v J. Neural. Transm. 71, 207-218 (1988).

Samci krysy kmene Sprague-Dawley (o hmotnosti 110 až 150 g) z chovu Harlan Industries (Cumberland, IN) dostávají potravu Purina Chow podle libosti po dobu alespoň 3 dnů před jejich použitím ke studii. Krysy se usmrtí dekapitací. Mozek se rychle výjme a kůra mozečku se oddělí při teplotě 4 °C.

Mozková tkáň se hmogenizuje v 0,32M sacharóze. Po odstředění při přetížení 1000 x g během 10 minut a potom při 17 000 x g během 20 minut se surové synaptosomální frakce nechají sedimentovat. Pelety se suspendují ve 100 objemech 50mM Tris-HCl, hodnota pH 7,4, inkubují při 37 °C po dobu 10 minut a odstředí při přetížení 50 000 x g během 10 minut. Proces se opakuje a konečné pelety se suspendují v ledem zchlazeném 50mM Tris-HCl, hodnota pH 7,4. Metodou vázání radioaktivně značeného ligandu se místa specificky značená tritiovaným 8-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalenem (³H-8-OH-DPAT) zjistí jako 5-HT_1A receptory.

Vázání ³H-8-OH-DPAT se provádí podle již dříve popsané metody [Wong a kol. v J. Neural. Transm. 64, 251-269 (1985)]. Uvedeno v krátkosti, synaptosomální membrány izolované z kůry mozečku se inkubují při teplotě 37 °C po dobu 10 minut ve 2 ml 50mM Tris-HCl, hodnota pH 7,4, 10 μΜ pargylinu, 0,6 mM kyseliny askorbové, 0,4 nM ³H-8-OH-DPAT a od 1 do 1000 nM testované sloučeniny. Vázání se ukončí

44b odfiltrováním vzorků za sníženého tlaku přes filtr ze skleněných vláken (GFB). Filtry se dvakrát promyjí 5 ml ledově chladného pufru a umístí do scintilační nádobky s 10 ml scintilační tekutiny PCS (Amersham/Searle). Radioaktivita se měří kapalinovým scintilačním spektrometrem. Neznačený 8-OH-DPAT při 10 μΜ se také zahrne do oddělených vzorků ke stanovení nespecifického vázání. Specifické vázání ³H-8-OH-DPAT se definuje jako rozdíl radioaktivity vazeb v nepřítomnosti a v přítomnosti 10 μΜ neznačeného 8-OH-DPAT.

Výsledky ohodnocení různých sloučenin podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1. Tabulka 1 v prvních sedmi sloupcích uvádí identifikaci struktury hodnocených sloučenin podle substituentů zahrnutých do struktury vyjádřené obecným vzorcem ze záhlaví a v následujícím sloupci je uvedeno množství testované sloučeniny vyjádřené v nanomolárně koncentraci, které je vyžadováno pro 50% inhibici vázání ³H-8-OH-DPAT, jako IC₅₀.

44C

Tabulka 1

R	Z	Q	R¹	R²	R³	⁵“^HT1A receptorová aktivita K_± (nM)
H	H	COR¹	Me	n-Pr'	n-Pr	0,8
H	H	COR¹	n-Pr	n-Pr	n-Pr	2,6
H	H	COR¹	cyklo -He	n-Pr	n-Pr	0,4
H	H	COR¹	Ph	n-Pr	n-Pr	2,8
H	H	COR¹	4-F-Ph	n-Pr	n-Pr	0,7
H	H	Ph	-	n-Pr	n-Pr	12,0
H	H	4-F-Ph	-	n-Pr	n-Pr	17,0
H	H	furan-2-yl	-	n-Pr	n-Pr	1,5
H	H	1-Me-pyrazol -3-yl	-	n-Pr	n-Pr	4,4
H	H	pyrazol-3- -yl	OB	n-Pr	n-Pr	4,3
H	H	thiazol-4- -yl	-	n-Pr	n-Pr	4,3
H	H	thien-2-yl	-	n-Pr.	n-Pr	7,4
H	H	chinolin- -3-yl	-	n-Pr	. n-Pr	14,0
H	H	pyrid-3-yl	-	n-Pr	n-Pr	6,3
H	H	indoxazin- 3-yl	-	n-Pr	n-Pr	4,4
ch₃ cis (+)	H	COR¹	He	n-Pr	n-Pr	0,45
ch₃ cis(+)	H	COR¹	Ph	^/,;n-Pr	n-Pr	2,6
H	H	COR¹	He	H	C-Pr	0,65
H	H	COR¹	He	n-Pr	CH₂-c-Pr	' 2,5

44d

Tabulka 1 - pokračování

R	Z	Q	R¹	R²	R³	5-HT_1A receptorova aktivita K_± (nM)
H	H	furan-2-yl	-	n-Pr	1,7
ch₃ cis 1S,2R	H	COR¹	Me	n-Pr	^0,13

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Derivát v poloze 8 obecného vzorce I substituovaného 2-aminotetralinu ve kterém

R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu za podmínky, že ^-methylový substituent je v konfiguraci cis,

Z představuje atom vodíku nebo halogenu,

Q znamená skupinu -COR¹ nebo pětičlennou nebo šestičlennou arylovou skupinu, která popřípadě obsahuje 1 nebo 2 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a síry, která je buď i) popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo je ii) popřípadě na dvou sousedních atomech uhlíku kondenzována na arylový kruh, přičemž je arylový kruh popřípadě substituován jedním nebo několika na sobě nezávisle zvolenými substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo pětičlennou nebo šestičlennou aromatickou skupinu, která popřípadě obsahuje heteroatorny zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku a síry, která je buď i) popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo je ii) popřípadě na dvou sousedních atomech uhlíku kondenzována na benzenový kruh, přičemž je benzenový kruh popřípadě substituován na sobě nezávislými substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R znamena atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -(CH₂)_a-R⁴, kde a znamená 4,

R⁴ znamená skupinu -NR^R¹², přičemž R¹¹ a R¹² spolu s atomem dusíku vytvářejí kruh vzorce

H₂C \ /- ^CH2 a jeho enantiomery a fyziologicky přijatelné soli.
2. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém

R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu za podmínky, že C-L-methylový substituent je v konfiguraci cis,

Z představuje atom vodíku,

Q znamená skupinu -COR¹,

R¹ znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo pětičlennou nebo šestičlennou aromatickou skupinu, která popřípadě obsahuje heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atom kyslíku a síry, která je bud i) popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty na sobě nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo je ii) popřípadě na dvou sousedních atomech uhlíku kondenzována na benzenový kruh, přičemž je benzenový kruh popřípadě substituován na sobě nezávislými substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

R² znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku,

R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -(CH₂)_a-R^{4 *}, kde a znamená 4, R⁴ znamená skupinu -NR¹³-R¹², přičemž R¹¹ a R¹² spolu s atomem dusíku vytvářejí kruh vzorce a jeho enantiomery a fyziologicky přijatelné soli.
3. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém

Q znamená skupinu COR¹ a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
4. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém

Q znamená skupinu COR¹ a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
5. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 3, ve kterém R¹znamená skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, pentylovou, cyklopropylovou, methylcyklopropylovou, cyklobutylovou nebo methylcyklobutylovou a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam.
6. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 4, ve kterém R¹znamená skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, pentylovou, cyklopropylovou, methylcyklopropylovou, cyklobutylovou nebo methylcyklobutylovou a ostatní symboly mají v nároku 4 uvedený význam.
7. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 4, ve kterém

Q znamená skupinu fenylovou něho fluorfenylovou a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
8. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém

Q znamená skupinu fenylovou něho fluorfenylovou a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
9. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém Q znamená skupinu thienylovou nebo furylovou a ostatní symboly mají v nároku l uvedený význam.
10. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-amino50 tetralinu obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém Q znamená skupinu thienylovou nebo furylovou a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
11. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároků 1, 3, 5, 7 a 9, ve kterém R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, 3, 5, 7 nebo 9.
12. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároků 2, 4, 6,8 a 10, ve kterém R³ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 2, 4, 6, 8 nebo 10.
13. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, 3, 5, 7, 9 a 11, ve kterém Z znamená atom vodíku a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, 3, 5, 7, 9 nebo 11.
14. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 2, 4, 6, 8, 10 a 12, ve kterém Z znamená atom vodíku a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 2, 4, 6, 8, 10 nebo 12.
15. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle některého z nároků 1, 3,

5, 7, 9 a 11, ve kterém Z znamená atom halogenu a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1, 3, 5, 7, 9 nebo 11.
16. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 15, ve kterém

Z znamená atom fluoru a ostatní symboly mají v nároku 15 uvedený význam.
17. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 8-acetyl-2-(dipropylamino)tetralin a jeho enantiomery a fyziologicky přijatelné soli.
18. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 8-fenyl-2-(dipropylamino)tetralin a jeho enantiomery a fyzio logicky přijatelné soli.
19. Derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je

8-(2-furyl)-2-(dipropylamino)tetralin a jeho enantiomery a fyziologicky přijatelné soli.
20. Derivát v poloze 8 substituvaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je (1S, 2R)-8-benzoyl-2-( dipropylamino )tetralin a jeho enantiomery a fyziologicky přijatelné soli.
21. Způsob přípravy derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že

á) převádí se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém

X znamená uvolňovanou skupinu a

R, R² a R³ mají shora uvedený význam, katalytickým cyklem využívajícím přechodný kov M° o nulovém mocenství oxidativní adicí na meziprodukt s aryl-X-vazbou, meziprodukt se zpracovává oxidem uhelnatým v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 40 až 120 °C, načež se provádí transmetalace mezi R^A- Μ^χ , přičemž M^x znamena kov a R¹ má shora uvedený význam, a zpočátku vytvořený/»»!/ ονο, /brvy karbonylovaný/^aryl-kov-X komplexysa získaní sloučeniny obecného vzorce I,

b) nechává se reagovat katalytickým cyklem vyžívajícím přechodný kov M° o nulovém mocenství oxidativní adicí na sloučeninu obecného vzorce

R¹-X, ve kterém znamená -uvolňovanou... skupinu a má shora uvedený význam, meziprodukt se zpracovává oxidem uhlenatým v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 40 až 120 °C, načež se provádí adice sloučeniny obecného vzorce III ve kterém

R, R² a R³ mají shora uvedený význam a

Ί

M·*· znamena přechodný kov, získání sloučeniny ohecného vzorce I, ve kterém

X znamená uvolňovanou skupinu a

R, R a R mají shora uvedený význam, reakcí s přechodným kovem M° o nulovém mocenství a vhodným arylovým substituentem, jako je trialkylarylstannan, v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě 40 až 120 °C g-ískáni sloučenirjg^obecného vzorce IB_^.

’² (IB) ,

ve kterém znamená uvolňovanou skupinu, například trifluormethansulfonátovou skupinu,

Z je atom halogenu a o 3

R, R a R mají shora uvedený význam, reakcemi popsanými v odstavcích a), b) a c) za získání sloučeniny obecného vzorce I,

e) převádí se sloučenina obecného vzorce IV (IV) _z ve kterém

2 -j

R, R a R mají shora uvedený význam, zpracováním organokovovým činidlem v inertním organickém rozpouštědle a následnou hydrolýzou za získání sloučeniny obecného vzorce I, načež se popřípadě získaná báze převádí na svoji fyziologicky přijatelnou adični sůl s kyselinou nebo se získaná sůl převádí na bázi nebo na jinou fyziologicky přijatelnou adični sůl s kyselinou a popřípadě se získaná směs izomerů dělí na čisté izomery.
22. Způsob přípravy derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 2, ve kterém jednotlivé symboly mají v nároku 2 uvedený význam, vyznačující se tím, že

a) převádí se sloučenina obecného vzorce II ve kterém

X znamená uvolňovanou skupinu a

R, Ir a R mají shora uvedený význam, katalytickým cyklem využívajícím přechodn kov M° o nulovém mocenství oxidativní adicí na meziprodukt s aryl-X-vazbou, meziprodukt se zpracovává oxidem uhelnatým v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 40 až 120 °c, načež se provádí transmetalace mezi R^ - M¹ , přičemž M¹ znamená kov η

a R ma shora uvedený význam a zpočátku vytvořený karbonylovaný -aryl-kov-X komplex, za získání sloučeniny obecného vzorce I,

b) nechává se reagovat katalytickým cyklem využívajícím pře chodný kov M° o nulovém mocenství oxidativní adicí na sloučeninu obecného vzorce

R¹-X, ve kterém

X znamená uvolňovanou skupinu a π

R ma shora uvedený význam, meziprodukt se zpracovává oxidem uhlenatým v inertním organickém rozpouštědle při teplotě 40 až 120 °C, načež se provádí adice sloučeniny obecného vzorce III (III) / ve kterém

R, R² a R³ mají shora uvedený význam a M¹ znamená přechodný kov, k získání sloučeniny obecného vzorce I,

c) převádí se sloučenina obecného vzorce IV (IV) ve kterém

R, R a R mají shora uvedený význam, zpracováním organokovovým činidlem v inertním organickém rozpouštědle a následnou hydrolýzou za získání sloučeniny obecného vzorce I, načež se popřípadě získaná báze převádí na svoji fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo se získaná sůl převádí na bázi nebo na jinou fyziologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a popřípadě se získaná směs izomerů dělí na čisté izomery.
23. Farmaceutický prostředek k ošetřování poruch centrálního nervového systému, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 16, 18 nebo 19, jeho enantiomer nebo fyziologicky vhodnou sůl.
24. Farmaceutický prostředek k ošetřování poruch centrálního nervového systému, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 17 nebo 20, jeho enantiomer nebo fyziologicky vhodnou sůl.
25. Použití derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 1, 3, 5, 7,

9, 11, 13, 15, 16, 18 nebo 19 pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch centrálního nervového systému, zvláště poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.
26. Použití derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 2, 4, 6, 8,

10, 12, 14, 17 nebo 20 pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch centrálního nervového systému, zvláště poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.
27. Použití derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 25 pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování deprese, pocitu úzkosti, anorexie, senilní demence, migrény, Alzheimerovy nemoci, poruch termoregulace a poruch sexuálních.
28. Použití derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování deprese, pocitu úzkosti, anorexie, senilní demence, migrény, Alzheimerovy nemoci, poruch termoregulace a poruch sexuálních.
29. Použití derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 25 pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování bolesti.
30. Použití derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování bolesti.
31. Použití derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 25 pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch kardiovaskulárního systému.
32. Použití derivátu v poloze 8 substituovaného 2-aminotetralinu obecného vzorce I podle nároku 26 pro výrobu farmaceutického prostředku k ošetřování poruch kardiovaskulárního systému.