JP2003500410A - チアゾロ誘導体及びそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

チアゾロ誘導体及びそれらを含有する製薬組成物

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JP2003500410A JP2000619805A JP2000619805A JP2003500410A JP 2003500410 A JP2003500410 A JP 2003500410A JP 2000619805 A JP2000619805 A JP 2000619805A JP 2000619805 A JP2000619805 A JP 2000619805A JP 2003500410 A JP2003500410 A JP 2003500410A
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benzo
thiophen
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ブラフ，ポール・アンドリユー
チータム，シヤロン・クロフオード
ケリガン，フランク
ワツツ，ジヨン・ポール
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クノール・ゲー・エム・ベー・ハー
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物、そのような化合物を調製するための工程、そのような化合物を含有する組成物、及びうつ病、不安、精神病（例えば精神分裂病）、遅発性ジスキネジー、肥満、薬物嗜癖、薬物乱用、認知障害、アルツハイマー病、脳虚血、強迫性行動、パニック発作、社会恐怖症、過食症、食欲不振症、スナッキング及びビンジイーティングのような摂食障害、インスリン非依存性糖尿病、高血糖症、高脂血症、ストレスの治療におけるそれらの使用、及び発作、てんかんのような神経学的障害及び／または卒中、脳外傷、脳虚血、頭部外傷及び出血のような神経学的損傷が存在する状態の治療及び／または予防におけるそれらの使用、並びに喫煙習慣の停止の補助としてのそれらの使用を述べる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、５−ＨＴ１Ａレセプタに親和性を有し、５−ヒドロキシトリプタミ
ン及び／またはノルアドレナリンの神経再吸収を阻害する特定の新規置換ジヒド
ロイミダゾ［２，１ｂ］チアゾール及びジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ
］ピリミジン化合物、それらの調製のための工程、それらを含有する製薬組成物
及びうつ病、不安、精神病（例えば精神分裂病）、遅発性ジスキネジー、肥満、
薬物嗜癖、薬物乱用、認知障害、アルツハイマー病、強迫性行動、パニック発作
、社会恐怖症、過食症、食欲不振症、スナッキング及びビンジイーティングのよ
うな摂食障害、インスリン非依存性糖尿病、高血糖症、高脂血症及びストレスの
治療におけるそれらの使用、喫煙習慣を断つ補助としてのそれらの使用、及び発
作、てんかんのような神経学的障害及び／または卒中、脳外傷、脳虚血、頭部外
傷及び出血のような神経学的損傷が存在する状態の治療及び／または予防におけ
るそれらの使用に関する。
【０００２】 ＷＯ９８／４１５２８号は、個々の鏡像異性体、ラセミ化合物、または鏡像異
性体の他の混合物の形態でのその製薬上許容される塩を含めて、式Ａ：
【０００３】
【化８】 （式中、Ａｒは、その各々がａ）ハロ、ｂ）任意に１個またはそれ以上のハロで
置換された１〜３個の炭素原子を含むアルキル基、ｃ）任意に１個またはそれ以
上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ｄ）任意に１個
またはそれ以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含むアルキルチオ基、
ｅ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換されたフェノキシ基、ｆ）任意に１
個またはそれ以上のハロで置換されたフェニルから選択される１個またはそれ以
上の置換基によって任意に置換されていてもよい、フェニル、ナフチルまたはベ
ンゾ［ｂ］チオフェニルであり、 Ｒ１とＲ２は、同じかまたは異なっていてもよく、独立してａ）Ｈ、ｂ）１〜
６個の炭素原子を含むアルキル基、ｃ）３〜６個の炭素原子を含むアルケニル基
、ｄ）３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基、ｅ）環が３〜７個の炭素原
子を含むシクロアルキルメチル基、ｆ）ｉ）ハロ、ｉｉ）任意に１個またはそれ
以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含むアルキル基、ｉｉｉ）任意に
１個またはそれ以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基
、ｉｖ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含
むアルキルチオ基から選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意に置
換されたアリールまたはヘテロアリール基、ｇ）アルキル鎖が１〜３個の炭素原
子を含み、アリールまたはヘテロアリール基が、ｉ）ハロ、ｉｉ）任意に１個ま
たはそれ以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含むアルキル基、ｉｉｉ
）任意に１個またはそれ以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含むアル
コキシ基、ｉｖ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換された１〜３個の炭素
原子を含むアルキルチオ基から選択される１個またはそれ以上の置換基によって
任意に置換されていてもよい、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル
基であるか、またはＲ１とＲ２は、それらが結合している原子と共に５または６
員環を形成するように、各々が１〜３個の炭素原子を含む１個またはそれ以上の
アルキル基によって任意に置換されたアルキレン鎖を形成し、 Ｒ３は、ａ）Ｈ、ｂ）ｉ）ハロ、ｉｉ）任意に１個またはそれ以上のハロで置
換された１〜３個の炭素原子を含むアルキル基、ｉｉｉ）任意に１個またはそれ
以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ｉｖ）任意に
１個またはそれ以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含むアルキルチオ
基から選択される１個またはそれ以上の置換基によって任意に置換されたアリー
ルまたはヘテロアリール基、ｃ）アリール基がｉ）ハロ、ｉｉ）任意に１個また
はそれ以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含むアルキル基、ｉｉｉ）
任意に１個またはそれ以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含むアルコ
キシ基、ｉｖ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換された１〜３個の炭素原
子を含むアルキルチオ基から選択される１個またはそれ以上の置換基によって任
意に置換されているアリールメチル基、またはｄ）３〜６個の炭素原子を含むア
ルコキシアルキル基であり、 Ｒ４とＲ５は、同じかまたは異なっていてもよく、独立して１〜３個の炭素原
子を含むアルキル基であるか、またはＲ４とＲ５は、それらが結合している原子
と共に３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル環を形成する） の化合物が、うつ病、不安、パーキンソン病、肥満、認知障害、発作、てんか
んのような神経学的障害の治療において、及び卒中のような状態に対して防護す
るための神経防護物質として有用であることを開示している。本発明の化合物は
この資料の中では開示または示唆されていない。
【０００４】 Ｓｈａｒｐｅ Ｃ．ＪとＳｈａｄｂｏｌｔ Ｒ．Ｓ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７１，Ｖｏｌ １４，Ｎｏ．
１０，ｐ９７７−９８２）は、抗うつ活性を持ついくつかのジヒドロイミダゾ［
２，１−ｂ］チアゾール化合物を開示している。しかし、この資料は同時に、こ
れらの化合物は一般に活性が低く、やはりこの資料中で開示されているイミダゾ
リンよりも毒性が強いと述べている。本発明の化合物はこの資料の中では開示ま
たは示唆されていない。
【０００５】 ＷＯ９７／０２２６９号は、その製薬上許容される塩を含めて、式Ｂ：
【０００６】
【化９】 （式中、ＡはＳ（Ｏ）ｐまたはＯであり、 ｐは０、１または２であり、 ｇは０、１、２、３または４であり、 ｎは２または３であり、 Ｒ１は、ａ）ハロ、ｂ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換された１〜３
個の炭素原子を含むアルキル基、ｃ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換さ
れた１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ｄ）各々が任意に１個またはそれ
以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含む、アルキルチオ基、アルキル
スルフィニル基またはアルキルスルフォニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個
の炭素原子を含むアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を含むヒドロキシア
ルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を含むアルカノイル基、ｊ）２
〜６個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基、ｋ）各々が任意に、各々が１
〜３個の炭素原子を含む１個または２個のアルキル基でＮ置換されたカルバモイ
ル基またはカルバモイルメチル基、ｌ）各々が任意に、各々が１〜３個の炭素原
子を含む１個または２個のアルキル基でＮ置換されたスルファモイル基またはス
ルファモイルメチル基、あるいはｍ）各々が１〜３個の炭素原子を含む１個また
は２個のアルキル基で任意に置換されたアミノ基であり、ｇが２、３または４で
ある時、Ｒ１は同じかまたは異なっており、 Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立してＨまたは任意に１個またはそれ以上のハロで
置換された１〜３個の炭素原子を含むアルキル基であり、 Ｒ５は、ａ）ハロ、ｂ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換された１〜３
個の炭素原子を含むアルキル基、ｃ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換さ
れた１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ｄ）各々が任意に１個またはそれ
以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含む、アルキルチオ基、アルキル
スルフィニル基またはアルキルスルフォニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個
の炭素原子を含むアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を含むヒドロキシア
ルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を含むアルカノイル基、ｊ）２
〜６個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基、ｋ）各々が任意に、各々が１
〜３個の炭素原子を含む１個または２個のアルキル基でＮ置換されたカルバモイ
ル基またはカルバモイルメチル基、ｌ）各々が任意に、各々が１〜３個の炭素原
子を含む１個または２個のアルキル基でＮ置換されたスルファモイル基またはス
ルファモイルメチル基、ｍ）各々が１〜３個の炭素原子を含む１個または２個の
アルキル基で任意に置換されたアミノ基、あるいはｎ）Ｈである） の化合物が、５−ＨＴ１Ａレセプタに親和性を有し、５−ヒドロキシトリプタ
ミン及び／またはノルアドレナリンの神経再吸収を阻害することを開示している
。これらの化合物は、ＣＮＳ障害の治療において有用であると述べられている。
しかし、これらの化合物は、モノアミンオキシダーゼ阻害因子としての活性を示
す及び／または他のレセプタ、例えばムスカリンレセプタにも親和性を有してお
り、それ故望ましくない副作用を引き起こす可能性が高い。意外にも本発明は、
思いがけない卓越した選択性と効果を有する化合物を提供する。本発明の化合物
はＷＯ９７／０２２６９号では開示または示唆されていない。
【０００７】 米国特許第４，１６０，７６８号は、３−（２−ベンゾフラニル）−５，６−
ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールが抗炎症薬として有用であることを
開示している。この資料は本発明の化合物を開示または示唆していない。
【０００８】 本発明は、製薬上許容されるその塩を含めて、式Ｉ：
【０００９】
【化１０】 （式中、ＡはＳまたはＯであり、 ｇは０、１、２、３または４であり、 ｎは２または３であり、 Ｒ１は、ａ）ハロ、ｂ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換された１〜３
個の炭素原子を含むアルキル基、ｃ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換さ
れた１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ｄ）各々が任意に１個またはそれ
以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含む、アルキルチオ基、アルキル
スルフィニル基またはアルキルスルフォニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個
の炭素原子を含むアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を含むヒドロキシア
ルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を含むアルカノイル基、ｊ）２
〜６個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基、ｋ）各々が任意に、各々が１
〜３個の炭素原子を含む１個または２個のアルキル基でＮ置換されたカルバモイ
ル基またはカルバモイルメチル基、ｌ）各々が任意に、各々が１〜３個の炭素原
子を含む１個または２個のアルキル基でＮ置換されたスルファモイル基またはス
ルファモイルメチル基、あるいはｍ）各々が１〜３個の炭素原子を含む１個また
は２個のアルキル基で任意に置換されたアミノ基であり、ｇが２、３または４で
ある時、Ｒ１は同じかまたは異なっており、 Ｒ２及びＲ３は各々Ｈであり、 Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基、α−ヒドロキシ（
２−Ｃ１−３アルコキシフェニル）メチル基、ヒドロキシが二重結合のいずれの
炭素にも直接結合していない、３〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルケニル
基、ヒドロキシが三重結合のいずれの炭素にも直接結合していない、３〜６個の
炭素原子を含むヒドロキシアルキニル基、３〜６個の炭素原子を含むヒドロキシ
シクロアルキル基、２〜８個の炭素原子を含むアルケニル基、８〜１０個の炭素
原子を含むアリールアルケニル基、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基
、Ｃ３−７アルキニルアルコキシＣ１−３アルキル基、Ｃ４−７シクロアルキル
アルコキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１ −３ アルキルチオＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキ
ルチオ基、アリールチオ基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ３−６アルコキシカル
ボニルアルキル基、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルイミノメチル基、Ｃ１−４ アルキルアミノアルキル基またはヒドロキシイミノメチル基を表わし、 Ｒ５はＨまたはハロである） の化合物を提供する。
【００１０】 好ましい局面では、本発明は、製薬上許容されるその塩を含めて、式Ｉ：
【００１１】
【化１１】 （式中、ＡはＳまたはＯであり、 ｇは０、１、２、３または４であり、 ｎは２または３であり、 Ｒ１は、ａ）ハロ、ｂ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換された１〜３
個の炭素原子を含むアルキル基、ｃ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換さ
れた１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ｄ）各々が任意に１個またはそれ
以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含む、アルキルチオ基、アルキル
スルフィニル基またはアルキルスルフォニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個
の炭素原子を含むアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を含むヒドロキシア
ルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を含むアルカノイル基、ｊ）２
〜６個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基、ｋ）各々が任意に、各々が１
〜３個の炭素原子を含む１個または２個のアルキル基でＮ置換されたカルバモイ
ル基またはカルバモイルメチル基、ｌ）各々が任意に、各々が１〜３個の炭素原
子を含む１個または２個のアルキル基でＮ置換されたスルファモイル基またはス
ルファモイルメチル基、あるいはｍ）各々が１〜３個の炭素原子を含む１個また
は２個のアルキル基で任意に置換されたアミノ基であり、ｇが２、３または４で
ある時、Ｒ１は同じかまたは異なっており、 Ｒ２及びＲ３は各々Ｈであり、 Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基、ヒドロキシが二重
結合のいずれの炭素にも直接結合していない、３〜６個の炭素原子を含むヒドロ
キシアルケニル基、ヒドロキシが三重結合のいずれの炭素にも直接結合していな
い、３〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキニル基、３〜６個の炭素原子を
含むヒドロキシシクロアルキル基、２〜８個の炭素原子を含むアルケニル基、３
〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキ
ル基、Ｃ１−３アルキルチオＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１ −３ アルキルチオ基、Ｃ１−６アルカノイル基、ハロ、Ｃ１−４アルキルイミノ
メチル基またはヒドロキシイミノメチル基を表わし、そして Ｒ５はＨまたはハロである） の化合物を提供する。
【００１２】 ここで使用するとき、ハロの語がフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む
ことは明白であろう。２個以上の炭素原子を含むアルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、アルキルチオ基及びアルコキシ基において、アルキル基が直鎖また
は分枝でありうることは明白であろう。アリールは、任意に次の１つまたはそれ
以上によって置換されたフェニルを示すために使用される：Ｃ１−３アルキル基
、Ｃ１−３アルコキシ基またはハロ。
【００１３】 本発明の好ましい化合物の最初の群では、ＡはＳである。
【００１４】 本発明の好ましい化合物の第二の群では、ＡはＯである。
【００１５】 好ましくは、ｇは０または１であり、Ｒ１はａ）ハロ、ｂ）任意に１個または
それ以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含むアルキル基、またはｃ）
任意に１個またはそれ以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含むアルコ
キシ基である。好ましくは、Ｒ１はベンゾ［ｂ］チオフェン環の５位に位置する
。より好ましくは、ｇは０または１であり、Ｒ１はハロまたは１〜３個の炭素原
子を含むアルコキシ基である。最も好ましくは、ｇは０または１であり、Ｒ１は
クロロまたはメトキシである。
【００１６】 好ましくはｎは２である。
【００１７】 好ましくはＲ２とＲ３は各々Ｈである。
【００１８】 好ましくは、Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基、ヒド
ロキシが二重結合のいずれの炭素にも直接結合していない、３〜６個の炭素原子
を含むヒドロキシアルケニル基、ヒドロキシが三重結合のいずれの炭素にも直接
結合していない、３〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキニル基、任意に１
個またはそれ以上のＣ１−２アルキル基で置換された２個の炭素原子を含むアル
ケニル基、Ｃ１−４アルキルイミノメチル基またはヒドロキシイミノメチル基を
表わす。より好ましくは、Ｒ４は、１〜５個の炭素原子を含むヒドロキシアルキ
ル基、ヒドロキシが二重結合のいずれの炭素にも直接結合していない、３〜５個
の炭素原子を含むヒドロキシアルケニル基、ヒドロキシが三重結合のいずれの炭
素にも直接結合していない、３〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキニル基
、任意に１個またはそれ以上のメチル基で置換された２個の炭素原子を含むアル
ケニル基を表わす。最も好ましくは、Ｒ４はヒドロキシメチルまたはビニルを表
わす。ヒドロキシメチルがＲ４には特に好ましい。
【００１９】 好ましい値のＲ４は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピル、１−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチル、１−
ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシｂｕｔ−３−エニル、１−ヒドロキシ−２
−メチルプロペニル、１−ヒドロキシ−２−メチルｂｕｔ−３−エニル、１−ヒ
ドロキシｐｅｎｔ−４−エニル、１−ヒドロキシプロピニル、１−ヒドロキシｂ
ｕｔ−２−イニル、メトキシメチル、エトキシメチル、メチルチオ、ブロモ、ク
ロロ、ビニル、アリル、１−メチルビニル、ホルミル、アセチル、Ｎ−（１−メ
チルエチル）イミノメチル及びヒドロキシイミノメチルである。より好ましくは
、Ｒ４は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、
１−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチル、１−ヒドロキシペ
ンチル、１−ヒドロキシｂｕｔ−３−エニル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ペニル、１−ヒドロキシ−２−メチルｂｕｔ−３−エニル、１−ヒドロキシｐｅ
ｎｔ−４−エニル、１−ヒドロキシプロピニル、１−ヒドロキシｂｕｔ−２−イ
ニル、ビニル、１−メチルビニル、アセチル、Ｎ−（１−メチルエチル）イミノ
メチル及びヒドロキシイミノメチルである。最も好ましくは、Ｒ４はヒドロキシ
メチルまたはビニルである。ヒドロキシメチルが特に好ましい。
【００２０】 好ましくはＲ５はＨである。
【００２１】 好ましくはｎは２である。
【００２２】 式Ｉの化合物の好ましい群においては、ＡはＳであり、ｇは０または１であり
、ｎは２であり、Ｒ１はハロまたは１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基であ
り、Ｒ２とＲ３は各々Ｈであり、Ｒ４は、１〜５個の炭素原子を含むヒドロキシ
アルキル基、ヒドロキシが二重結合のいずれの炭素にも直接結合していない、３
〜５個の炭素原子を含むヒドロキシアルケニル基、ヒドロキシが三重結合のいず
れの炭素にも直接結合していない、３〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキ
ニル基、または任意に１個またはそれ以上のメチル基で置換された２個の炭素原
子を含むアルケニル基を表わし、そしてＲ５はＨである。
【００２３】 式Ｉの化合物の好ましい群においては、好ましくはｇは０または１であり、Ｒ １ はクロロまたはメトキシである。より好ましくは、Ｒ１はベンゾ［ｂ］チオフ
ェン環の５位に位置する。
【００２４】 さらなる好ましい局面では、本発明は、製薬上許容されるその塩を含めて、式
Ｉａ：
【００２５】
【化１２】 （式中、ＡはＳまたはＯであり、 ｇは０、１、２、３または４であり、 ｎは２または３であり、 Ｒ１は、ａ）ハロ、ｂ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換された１〜３
個の炭素原子を含むアルキル基、ｃ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換さ
れた１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ｄ）各々が任意に１個またはそれ
以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含む、アルキルチオ基、アルキル
スルフィニル基またはアルキルスルフォニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個
の炭素原子を含むアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を含むヒドロキシア
ルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を含むアルカノイル基、ｊ）２
〜６個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基、ｋ）各々が任意に、各々が１
〜３個の炭素原子を含む１個または２個のアルキル基でＮ置換されたカルバモイ
ル基またはカルバモイルメチル基、ｌ）各々が任意に、各々が１〜３個の炭素原
子を含む１個または２個のアルキル基でＮ置換されたスルファモイル基またはス
ルファモイルメチル基、あるいはｍ）各々が１〜３個の炭素原子を含む１個また
は２個のアルキル基で任意に置換されたアミノ基であり、ｇが２、３または４で
ある時、Ｒ１は同じかまたは異なっており、 Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基、α−ヒドロキシ（
２−Ｃ１−３アルコキシフェニル）メチル基、ヒドロキシが二重結合のいずれの
炭素にも直接結合していない、３〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルケニル
基、ヒドロキシが三重結合のいずれの炭素にも直接結合していない、３〜６個の
炭素原子を含むヒドロキシアルキニル基、２〜８個の炭素原子を含むアルケニル
基、８〜１０個の炭素原子を含むアリールアルケニル基、３〜６個の炭素原子を
含むシクロアルキル基、Ｃ３−７アルキニルアルコキシＣ１−３アルキル基、Ｃ ４−７ シクロアルキルアルコキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシＣ１ −３ アルキル基、Ｃ１−３アルキルチオＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキ
シ基、Ｃ１−３アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ ３−６ アルコキシカルボニルアルキル基、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルイミ
ノメチル基、Ｃ１−４アルキルアミノメチル基またはヒドロキシイミノメチル基
を表わす） の化合物を提供する。
【００２６】 本発明の好ましい化合物の最初の群では、ＡはＳである。好ましくは、この群
の化合物においてｎは２である。好ましくは、この群の化合物においてｇは０ま
たは１である。好ましくは、Ｒ１はハロ、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ
基、または１〜３個の炭素原子を含むアルキルチオ基である。
【００２７】 本発明の好ましい化合物の第二の群では、ＡはＯである。好ましくは、この群
の化合物においてｎは２である。好ましくは、この群の化合物においてｇは０ま
たは１である。好ましくは、Ｒ１はハロ、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ
基、または１〜３個の炭素原子を含むアルキルチオ基である。
【００２８】 式Ｉ及び式Ｉａの化合物において、好ましい値のＲ１は、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ
、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルフォニル、ヒドロキシ、ホ
ルミルオキシ、アセトキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒ
ドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシプロピル、シアノ、ホルミル、ア
セチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、カルバモイル、カルバモイ
ルメチル、スルファモイル、スルファモイルメチル、アミノ、メチルアミノ、ジ
メチルアミノ、エチルアミノまたはジエチルアミノである。より好ましくは、Ｒ １ はメトキシ、クロロまたはメチルチオである。
【００２９】 式Ｉ及び式Ｉａの化合物において、好ましい値のＲ４は、シクロプロピル、メ
トキシ、エトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロピル、１−ヒドロキシブチル、１−ヒドロキシ−３−メチルブチル、１−
ヒドロキシペンチル、１−ヒドロキシｂｕｔ−３−エニル、１−ヒドロキシ−２
−メチルプロペニル、１−ヒドロキシ−２−メチルｂｕｔ−３−エニル、１−ヒ
ドロキシｐｅｎｔ−４−エニル、３−ヒドロキシｂｕｔ−１−エニル、１−ヒド
ロキシプロピニル、１−ヒドロキシｂｕｔ−２−イニル、α−ヒドロキシ−２−
メトキシベンジル、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、
シクロプロピルメトキシメチル、シクロブチルメトキシメチル、ｐｒｏｐ−２−
イニルオキシメチル、メチルチオ、フェニルチオ、ビニル、アリル、ｐｒｏｐ−
１−エニル、２−メチルｐｒｏｐ−２−エニル、１−メチルビニル、スチリル、
ホルミル、アセチル、シアノ、エトキシカルボニルメチル、Ｎ−（１−メチルエ
チル）イミノメチル、Ｎ−メチルアミノメチル及びヒドロキシイミノメチルであ
る。より好ましくは、Ｒ４はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたはビ
ニルである。最も好ましくは、Ｒは４ヒドロキシメチルまたはビニルである。
【００３０】 式Ｉａの特に好ましい化合物においては、ＡはＳまたはＯであり、ｇは０また
は１であり、ｎは２であり、Ｒ１はハロ、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ
基または１〜３個の炭素原子を含むアルキルチオ基であり、Ｒ４は、１〜４個の
炭素原子を含むヒドロキシアルキル基、α−ヒドロキシ（２−Ｃ１−３アルコキ
シフェニル）メチル基、ヒドロキシが二重結合のいずれの炭素にも直接結合して
いない、３〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルケニル基、ヒドロキシが三重
結合のいずれの炭素にも直接結合していない、３〜４個の炭素原子を含むヒドロ
キシアルキニル基、２〜３個の炭素原子を含むアルケニル基、Ｃ１−３アルキル
チオ基、Ｃ１−２アルカノイル基またはヒドロキシイミノメチル基を表わす。
【００３１】 この説明の残りの部分において、「式Ｉの複数の化合物」の語は、式Ｉの複数
の化合物または式Ｉａの複数の化合物を意味する。同様に「式Ｉの１個の化合物
」の語は、式Ｉの１個の化合物または式Ｉａの１個の化合物を意味する。
【００３２】 式Ｉの化合物は、製薬上許容される酸との塩として存在しうる。本発明はその
ような塩をすべて含む。そのような塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、
メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フ
マル酸塩、酒石酸塩（例えば（＋）酒石酸塩、（−）酒石酸塩またはラセミ混合
物を含めたそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩及びグルタミン酸のよう
なアミノ酸との塩を含む。そのような塩は、実施例で例示するような当業者に既
知の方法によって調製される。
【００３３】 式Ｉの一部の化合物は様々な互変異性体または様々な幾何異性体として存在す
ることがあり、本発明は、式Ｉの化合物の各々の互変異性体及び／または幾何異
性体を含む。
【００３４】 式Ｉの一部の化合物は、分離可能である種々の安定な配座異性体として存在し
うる。例えば、かさの大きい基が存在する場合には、立体障害により１つまたは
それ以上の一重結合について回転が束縛されうる。例えば立体障害または環のひ
ずみを原因とする、不斉一重結合についての束縛回転によるねじれ無対称は、様
々な配座異性体の分離を可能にしうる。本発明は、式Ｉの化合物の各々の配座異
性体及びそれらの混合物を含む。
【００３５】 式Ｉの一部の化合物及びそれらの塩は、１つ以上の結晶形態として存在するこ
とがあり、本発明は各々の結晶形態及びそれらの混合物を含む。式Ｉの一部の化
合物及びそれらの塩はまた、溶媒和物、例えば水和物として存在することがあり
、本発明は各々の溶媒和物及びそれらの混合物を含む。
【００３６】 式Ｉの一部の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を含み、様々な光学
活性形態として存在する。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を含むときには、化
合物は２つの鏡像異性体として存在し、本発明は両方の鏡像異性体及び鏡像異性
体の混合物を含む。鏡像異性体は、当業者に既知の方法、例えば、例えば結晶化
によって分離しうるジアステレオ異性体塩の形成、例えば結晶化、気−液または
液体クロマトグラフィーによって分離しうるジアステレオ異性体誘導体または複
合体の形成、あるいはキラル環境での、例えばキラル保持体上、例えば結合キラ
ルリガンドを有するシリカ上、またはキラル溶媒の存在下での、気−液または液
体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望する鏡像異性体を上
述した分離方法の１つによってもう１つ別の化学単位に変換する場合、所望する
鏡像異性体形態を遊離するためにさらなる段階が必要であることは認識されるで
あろう。その代わりに、特定の鏡像異性体を、光学活性試薬、基質、触媒または
溶媒を使用した不斉合成によって、あるいは１つの鏡像異性体を不斉変換により
他の鏡像異性体に変換することによって合成することができる。
【００３７】 式Ｉの化合物が１つ以上のキラル中心を含むときには、ジアステレオ異性体形
態として存在しうる。ジアステレオ異性体対は、当業者に既知の方法、例えばク
ロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、各々の対内の個々
の鏡像異性体は上述したように分離することができる。本発明は、式Ｉの化合物
の各々のジアステレオ異性体及びそれらの混合物を含む。
【００３８】 式Ｉの特定の化合物は、製薬上許容されるその塩及び個々の鏡像異性体、ラセ
ミ体または鏡像異性体の他の混合物を含めて： ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２
，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサルデヒド、 ［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［
２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］メタノール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２
，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサルデヒドオキシム、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］エタノール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ブロモ−５，６−ジヒドロ
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ブロモ−６，７−ジヒドロ
−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルエタノール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］プロパン−１−オール、 ２−ブロモ−３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，
６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ２−ブロモ−３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６
−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−エトキシメチル−５，６−
ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ｐｒｏｐ−２−エン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ｂｕｔ−２−イン−１−オール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ビニル−５，６−ジヒドロ
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ２−アリル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロ
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ［３−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，
１−ｂ］チアゾール−２−イル］メタノール、 Ｎ−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イルメチリデン］−１−メチルエチルアミン
、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−クロロ−５，６−ジヒドロ
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ２−アセチル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒド
ロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−（メトキシメチル）−５，
６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−（メチルチオ）−５，６−
ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−（１−メチルビニル）−５
，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ブタン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−メチルｂｕｔ−３−エン−１−
オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−３−メチルブタン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ペンタン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ｐｒｏｐ−２−イン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ｂｕｔ−３−エン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−メチルｐｒｏｐ−２−エン−１
−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ｐｅｎｔ−４−エン−１−オール、 ［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［
２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］（２−メトキシフェニル）メタノール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ｐｒｏｐ−１−エニル−５
，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
アゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２−イル］メタノール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２
，１−ｂ］チアゾール−２−カルボニトリル、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−スチリル−５，６−ジヒド
ロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイ
ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサルデヒド、 ［３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロ
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］メタノール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−（フェニルチオ）−５，６
−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［
２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチルメチルアミン、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−シクロプロピル−５，６−
ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ヨード−５，６−ジヒドロ
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ４−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ｂｕｔ−３−エン−２−オール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−（２−メチルｐｒｏｐ−２
−エニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 エチル［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミ
ダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］アセテート、 ２−ブロモ−３−［５−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］
−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ｛３−［５−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−５，６−
ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル｝メタノール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−シクロプロピルメトキシメ
チル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ｐｒｏｐ−２−イニルオキ
シメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ２−ブロモ−３−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−５，
６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−イソプロポキシメチル−５
，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、及び ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−シクロブチルメトキシメチ
ル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール である。
【００３９】 本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはその塩を製薬上許容され
る希釈剤または担体と共に含有する製薬組成物を含む。
【００４０】 以下で使用するとき、「活性化合物」の語は式Ｉの化合物またはその塩を表わ
す。治療用途においては、活性化合物を経口的、直腸的、非経口的または局所的
に、好ましくは経口的に投与することができる。それ故、本発明の治療用組成物
は、経口的、直腸的、非経口的または局所的投与のための既知の製薬組成物のい
ずれかの形態をとりうる。そのような組成物における使用に適した製薬上許容さ
れる担体は、薬学技術において周知である。本発明の組成物は、０．１〜９９重
量％の活性化合物を含みうる。本発明の組成物は一般に単位投与形態として調製
される。好ましくは、有効成分の単位投与量は１〜５００ｍｇである。これらの
組成物の調製において使用される賦形剤は、薬剤師の技術において既知の賦形剤
である。
【００４１】 経口投与のための組成物は、本発明の好ましい組成物であり、これらはそのよ
うな投与に対する既知の薬理学的形態、たとえば錠剤、カプセル、シロップおよ
び水性または油性懸濁液である。これらの組成物の調製で使用する賦形剤は、薬
理学分野で既知の賦形剤である。錠剤は、活性化合物を、崩壊剤、たとえばトウ
モロコシデンプン、および潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウムの存在下
でリン酸カルシウムのような不活性希釈剤と混合し、既知の方法にて前記混合物
を錠剤にすることで調製してよい。錠剤は、本発明の化合物の持続放出を与える
ように、当業者に既知の様式で処方してよい。そのような錠剤は、もし望むなら
ば、既知の方法、たとえば酢酸フタル酸セルロースの使用によって腸溶性コーテ
ィングで提供してよい。同様に、たとえばさらなる賦形剤あり、またはなしで活
性化合物を含むカプセル、硬質または軟質ゼラチンカプセルを、従来の方法で調
製してよく、もし望むのならば、既知の様式で腸溶性コーティングで提供してよ
い。錠剤およびカプセルは、従来のようにそれぞれ１〜５００ｍｇの活性化合物
を含んでよい。経口投与のための他の組成物には、たとえばナトリウムカルボキ
シメチルセルロースのような非毒性懸濁剤の存在下で、水性溶液中活性化合物を
含む水性懸濁液、および好適な植物油、たとえばラッカセイ油中に本発明の化合
物を含む油性懸濁液が含まれる。
【００４２】 好ましくは、本発明の組成物は、経口投与のための既知の薬理学的形態で、経
口で投与される。経口投与に好適な投与形態には、錠剤、丸剤、カプセル、キャ
ップレッツ、顆粒、ビーズ、ペレットおよびミクロ被包性粒子を含む多重粒子、
粉末、エレキシル、シロップ、懸濁液および溶液が含まれてよい。
【００４３】 固体経口投与形態、たとえば錠剤は、本発明の薬理学的組成物を、１つまたは
それ以上の以下の成分またはそれらの混合物を混合することで調製してよい。 不活性希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、加圧糖、粉糖、デ
キストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基リン酸カルシウム二水和
物、パルミトステアリン酸グリセリル、加水分解植物油、カロリン、ラクトース
、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、
微晶質セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末化セルロース、プ
レゼラチン化デンプン、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース
、糖球、タルクおよび三塩基リン酸カルシウム、 崩壊剤、たとえばアルギニン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、二酸化コロイドシリコーン、クロスカル
メロースナトリウム、クロスポビドン、グアーゴム、ケイ酸マグネシウムアルミ
ニウム、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化
セルロース、プレゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸デ
ンプンナトリウム、トウモロコシデンプンおよび寒天を含むデンプン、 潤滑剤、たとえばステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パ
ルミトステアリン酸グリセリル、加水分解ビーバー油、加水分解植物油、軽鉱油
、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリ
ウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸
、タルクおよびステアリン酸亜鉛、 結合剤、たとえばアカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーゴム、
加水分解植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、ケイ酸マグネシウム
アルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリン酸、ポ
ビドン、プレゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、トウモロコシデンプ
ンを含むデンプン、ゼイン、（スクロース、糖蜜およびラクトースのような）糖
、および（アイルランドコケの抽出物、ポリエチレングリコール、ワックス、微
晶質セルロースおよびポリビニルピロリドンのような）天然および合成グアー、 着色剤、たとえば従来の薬理学的に許容可能な色素、甘味および調味剤、保存
剤、（酸および炭酸または重炭酸塩を含むもののような）１つまたはそれ以上の
薬理学的に許容可能なカプセルまたはカプセル類で、固体投与形態を水に添加す
る時に溶解するのを補助するために発泡するもの、および 錠剤化のような既知の方法にて経口投与形態を産出するのを許容する、本技術
分野で既知の他の任意の成分。
【００４４】 固体経口投与形態は、活性化合物の持続放出を与えるように、当業者に既知の
様式で処方してよい。フィルムコートした、本発明の組成物を含む固体経口投与
形態は、都合がよく、活性化合物の特性に依存する。さまざまな物質、たとえば
セラックおよび／または糖が、コーティングとして存在してよく、またはさもな
ければ経口投与形態の物質的形態を改変するために存在してよい。たとえば錠剤
または丸剤は、望むのならば、既知の方法にて、たとえば酢酸フタル酸セルロー
スおよび／またはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用によって
腸溶性コーティングで提供してよい。
【００４５】 （脂肪油のような追加的賦形剤あり、またはなしで）活性化合物を含むカプセ
ルおよび／またはカプレット（たとえば硬質または軟質ゼラチンカプセル）を、
従来の方法にて調製してよく、もし望むのならば、既知の様式で腸溶性コーティ
ングで提供してよい。カプセルおよび／またはカプレットの成分は、活性化合物
の維持放出を与えるために、既知の方法を用いて処方してよい。
【００４６】 本発明の組成物を含む液体経口投与形態は、エリキセル、懸濁液および／また
はシロップ（たとえば［ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような］無毒
性懸濁剤の存在下での水性懸濁液および／または［ラッカセイ油および／または
ヒマワリ油などの］好適な植物油中の活性成分を含む油性懸濁液）であってよい
。液体経口投与形態はまた、１つまたはそれ以上の甘味剤、香味剤、保存剤およ
び／またはそれらの混合物も含んでよい。
【００４７】 活性化合物は、追加的な賦形剤あり、またなしで顆粒中に処方してよい。本顆
粒は患者によって直接的に摂取されてよいし、または摂取の前に好適な液体担体
（たとえば水）に添加してもよい。顆粒は、液体培地中での懸濁を促進するため
に、崩壊剤（たとえば酸および炭酸または重炭酸塩より形成される薬理学的に許
容可能な沸騰性結合）を含んでよい。
【００４８】 好ましくはそれぞれの上記経口投与形態は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より
好ましくは約５ｍｇ〜約５００ｍｇ（たとえば１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ
、２００ｍｇまたは４００ｍｇ）の活性化合物を含んでよい。
【００４９】 直腸投与のために好適である本発明の組成物は、そのような投与に関して既知
の薬理学的形態、たとえば硬質脂肪での坐薬、半合成グリセリド、ココアバター
および／またはポリエチレングリコール塩基である。
【００５０】 薬理学的組成物はまた、非経口投与に対して既知の薬理学的投与形態（たとえ
ば水性および／または油性溶液中の無菌懸濁液、および／または好適な好ましく
は投与した患者の血液と等張である溶媒中の無菌溶液にて、非経口（たとえば［
注射および／または点滴によってのような］皮下、筋肉内、皮内および／または
静脈内）で投与してもよい。非経口投与形態は、（たとえば微小濾過によって、
および／または［酸化エチレンのような］好適な無菌化剤を用いて）無菌化して
よい。任意に、１つまたはそれ以上の以下の、非経口投与に好適な薬理学的に許
容可能なアジュバントを非経口投与形態に添加してよい。局所麻酔剤、保存剤、
緩衝剤および／またはそれらの混合物。非経口投与形態は、使用まで、好適な無
菌の密封した容器（たとえばアンプルおよび／またはバイアル）内に保存してよ
い。保存の間の安定性を増強するために、非経口投与形態を容器に満たした後に
凍結してよく、流体（たとえば水）を減圧下で除去してよい。
【００５１】 薬理学的組成物は、経鼻投与に関する既知の薬理学的形態（たとえばスプレー
、エアゾル、霧状溶液および／または粉末）で経鼻投与してよい。当業者に既知
の計量投与系（たとえばエアゾルおよび／または吸入器）を使用してよい。
【００５２】 薬理学的組成物は、口腔投与に関する既知の薬理学的形態（たとえば遅溶解錠
剤、チューインガム、トローチ、飴、香剤、ゲル、パスタ、うがい薬、リンスお
よび／または粉末）にて、口腔（たとえば舌下）に投与してよい。
【００５３】 局所投与のための組成物は、本発明の薬理学的組成物が、化合物を経皮的に投
与するために、皮膚との接触をおこすように、分散するようなマトリックスを含
んでよい。好適な経皮組成物は、薬理学的に活性な化合物を、鉱油、ペトロラタ
ムおよび／またはパラフィンワックスまたは蜂蜜のようなワックスのような局所
賦形剤と、ジメチルスルホキシドまたはプロピレングリコールのような潜在的経
皮反応促進剤とともに混合することで調製してよい。あるいは、活性化合物を、
薬理学的に許容可能なクリームまたは軟膏基体中に分散させてよい。局所処方中
に含まれる活性化合物の量は、化合物の治療的効果量が、局所処方が皮膚上にあ
る予定である期間中伝送されるようであるべきである。
【００５４】 本発明の化合物はまた、たとえば静脈点滴によるような外部供給源から、また
は体内に位置する化合物の源からのいずれかからの連続点滴にて投与してよい。
内部供給源には、たとえば浸透および（ａ）たとえばドデカノエート酸のような
さまざまなゆるやかな水溶性誘導体の形態での、点滴されるべき化合物の薬理学
的に許容可能な油中の懸濁液または溶液のような液体、または（ｂ）点滴される
べき化合物に関する、たとえば合成樹脂または蝋状物質の、移植支持体の形態で
の固体であってよい、移植によって連続的に放出される、点滴されるべき化合物
を含む移植貯蔵器が含まれる。支持体は、すべての化合物を含んでいる一体型で
あってよく、または伝送されるべき化合物の部分をそれぞれ含む、連続したいく
つかの部分であってよい。内部供給源中に存在する活性成分の量は、治療的に効
果量の化合物が、長時間をかけて伝送されるようであるべきである。
【００５５】 いくつかの処方において、たとえば流体エネルギーミリングにて得るような、
とても小さな大きさの粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり
得る。
【００５６】 本発明の組成物において、活性化合物は、もし望むのならば、他の適合性のあ
る薬理学的に活性な成分と関連させてよい。
【００５７】 本発明はまた、薬剤として使用するために式Ｉの化合物を含む。
【００５８】 治療的に効果量の式Ｉの化合物を含む薬理学的組成物を、鬱病、不安、精神病
（たとえば精神分裂症）、遅発性ジスキネジー、肥満症、薬物依存症、薬物乱用
、認識障害、アルツハイマー病、脅迫性行動、パニック発作、社会的恐怖、過食
症、食欲不振、間食および酒盛り食事のような食事異常、非インスリン依存性糖
尿病、高血糖症、高類脂質血症、哺乳動物、とりわけヒトでのストレスを処置す
るために、およびヒトの喫煙停止に対する補助として使用してよい。さらに、そ
のような組成物は、痙攣、てんかんのような神経学的疾患および／または発作、
脳外傷、大脳虚血、頭部損傷および出血のような神経学的傷害が存在する状態の
処置および／または予防において使用してよい。そのような処置で投与される活
性化合物の正確な量は、多くの因子、たとえば患者の年齢、状態のひどさ、およ
び過去の病歴に依存する可能性があり、いつも、投与医師の判断の範囲内にあり
、１日あたりに投与する活性化合物の量は、一日の間に１回またはそれ以上のか
いで単一または分割投与として与える１〜１０００ｍｇ、好ましくは５〜５００
ｍｇの範囲である。
【００５９】 また他の観点において、本発明は、鬱病、不安、精神病（たとえば精神分裂症
）、遅発性ジスキネジー、肥満症、薬物依存症、薬物乱用、認識障害、アルツハ
イマー病、脅迫性行動、パニック発作、社会的恐怖、過食症、食欲不振、間食お
よび酒盛り食事のような食事異常、非インスリン依存性糖尿病、高血糖症、高類
脂質血症、哺乳動物、ストレスの処置のため、およびヒトの喫煙停止に対する補
助として、および痙攣、てんかんのような神経学的疾患および／または発作、脳
外傷、大脳虚血、頭部損傷および出血のような神経学的傷害が存在する状態の処
置および／または予防での使用のための薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用
を提供する。
【００６０】 本発明はまた、治療的に効果量の式Ｉの化合物を、それらが必要である患者に
対して投与することを含む、鬱病、不安、精神病（たとえば精神分裂症）、遅発
性ジスキネジー、肥満症、薬物依存症、薬物乱用、認識障害、アルツハイマー病
、脅迫性行動、パニック発作、社会的恐怖、過食症、食欲不振、間食および酒盛
り食事のような食事異常、非インスリン依存性糖尿病、高血糖症、高類脂質血症
、ストレスおよびけいれん、てんかんのような神経学的疾患および／または発作
、脳外傷、大脳虚血、頭部損傷および出血のような神経学的傷害が存在する状態
を処置する方法を提供する。
【００６１】 本発明はまた、治療的に効果量の式Ｉの化合物を、それらが必要である患者に
対して投与することを含む、ヒトでの喫煙への渇望を減らす方法を提供する。本
発明はまた、治療的に効果量の式Ｉの化合物を、それらが必要である患者に対し
て投与することを含む、ヒトでの喫煙停止の後の体重増加を減少させる方法を提
供する。
【００６２】 さらに、本発明の化合物は、代謝疾患およびそれよりおこる状態、たとえば非
運動熱発生および代謝速度の増加、性不全、無呼吸、月経前緊張症候群、尿失禁
、過活動障害、ヘルニアおよび逆流性食道炎、痛み、とりわけ神経痛、薬物治療
に関連した体重増加、慢性疲労症候群、変形性関節症および痛風、体重増加に関
連した癌、月経不全、胆石、起立性低血圧症および肺高血圧症の処置または予防
で有用であり得る。
【００６３】 本発明の化合物は、心臓血管疾患の予防で、および血小板癒着性の減少で、妊
娠後の体重減少の補助で、および喫煙停止の後の体重減少の補助で有用であり得
る。
【００６４】 本発明の化合物は、とりわけ、肥満症および関連する共存状態、たとえば糖尿
病、高血糖症および高類脂質血症を処置するのに有用である。肥満症を処置する
のに使用するモノアミン再取り込み阻害剤が、しばしば心臓血管副作用、たとえ
ば心拍数の増加および血圧の重症に関連することが知られている。本発明の化合
物は、モノアミン再取り込み阻害剤、とりわけノルアドレナリン再取り込み阻害
剤の投与により起こることが予想されうる心臓血管副作用を減少させる。理論に
結びつけることを望まない一方で、本発明の化合物中の５−ＨＴ１Ａ拮抗作用の
組合せが、それらのモノアミン再取り込み阻害、とりわけそれらのノルアドレナ
リン再取り込み阻害によって起こる可能性のある心臓血管副作用を減少させるこ
とがあり得る。
【００６５】 他の観点において、本発明は、化合物５−ＨＴ１Ａ拮抗作用に組み込むことを
含む高肥満症薬物の心臓血管副作用を減少させる方法を提供する。
【００６６】 他の観点において、本発明は、心臓血管副作用を引き起こすことなしに、肥満
症および関連する共存条件の処置における、５−ＨＴ１Ａアゴニストであり、モ
ノアミン再取り込み阻害剤、とりわけノルアドレナリン再取り込み阻害剤である
化合物の使用を提供する。
【００６７】 心臓血管副作用を減少させることにおける、本発明のとりわけ好ましい化合物
の有益な性質は、心拍数、血圧、体温および運動活性を連続的に記録したラット
遠隔測定研究で示されうる。好適な方法は以下に記述されている。 Ｂｒｏｃｋｗａｙ，ＢＰ，Ｍｉｌｌｓ，ＰＡ ＆ Ａｚａｒ，ＳＨ（１９９１） 無線遠隔操作を介したラットでの血圧、心拍数および活動の連続的長期測定の
新規方法（Ａ ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｃｈｒ
ｏｎｉｃ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ，ｈ
ｅａｒｔ ｒａｔｅ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｖｉ
ａ ｒａｄｉｏ−ｔｅｌｅｍｅｔｒｙ．）Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅ
ｒｉｍｅｎｔａｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ − Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐ
ｒａｃｔｉｃｅ Ａ１３（５），８８５−８９５、およびＧｕｉｏｌ，Ｃ，Ｌｅ
ｄｏｕｓｓａｌ，Ｃ ＆ Ｓｕｒｇｅ，Ｊ−Ｍ（１９９２） 制御できないラッ
トでの血圧および心拍数の長期測定のための無線遠隔操作系。方法の検証。（Ａ
ｒａｄｉｏｔｅｌｅｍｅｔｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍ
ｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｎｄ ｈｅａ
ｒｔ ｒａｔｅ ｉｎ ｔｈｅ ｕｎｒｅｓｔｒａｉｎｅｄ ｒａｔ．Ｖａｌｉ
ｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔｈｏｄ．）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２
８，９９−１０５。
【００６８】 本発明のとりわけ好ましい化合物の５−ＨＴ１Ａ拮抗作用は、当業者に既知の
方法にて電気生理学にて測定してよい。
【００６９】 式Ｉの化合物の調製の工程をここで記述する。本工程は、個々の基準にて実施
してよく、または多数の平行合成にて実施してよく、またハイスピードアナロギ
ング（Ｈｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ Ａｎａｌｏｇｕｉｎｇ）として知られている。本
工程は好ましくは、大気圧にて実施する。
【００７０】 式Ｉの化合物は、ＷＯ第９７／０２２６９号で開示された方法にて調製してよ
い。さらに、式Ｉの化合物は以下に記述した方法にて調製してよい。
【００７１】 式Ｉの化合物は、任意に酸、たとえば酢酸または硫酸の存在下で、０〜２００
℃の範囲、好ましくは２０〜１５０℃の範囲の温度で、式ＩＩの化合物を脱水す
ることで調製してよく
【００７２】
【化１３】 式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｇおよびｎは本明細書以上で定義し
たようなものである。
【００７３】 式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物
【００７４】
【化１４】 （式中Ｒ２、Ｒ３およびｎは本明細書以上で定義したようなものである）を化合
物ＩＶ
【００７５】
【化１５】 （式中Ｚは脱離基、たとえば臭素のようなハロゲンであり、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ ５ およびｇは本明細書以上で定義したようなものである）を、０〜２００℃の範
囲の温度であり、溶媒、たとえばエタノールの存在下で、任意に酸、たとえば酢
酸の存在下で、好ましくは２０℃〜使用した溶媒の沸点までの範囲の温度に熱す
ることで反応させて調製してよい。
【００７６】 式Ｉの化合物はまた、０〜２００℃の範囲の温度にて、任意に酸、たとえば酢
酸の存在下、任意に溶媒、たとえばエタノールの存在下、式ＩＩの中間体の単離
なしに、好ましくは２０〜１５０℃の範囲の温度に熱することで、式ＩＩＩの化
合物を式ＩＶの化合物と反応させることで直接調製してもよい。
【００７７】 Ｒ４がハロゲンを表している式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物
【００７８】
【化１６】 （式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよびｇは本明細書以上で定義したよう
なものである）を、任意に溶媒、たとえばジクロロメタン、テトラヒドロフラン
またはアセトンの存在下で、−５０〜２００℃の範囲の温度にて、ハロゲン化試
薬、たとえば臭素、三臭素フェニルトリメチルアンモニウム、ヨウ素一塩化物ま
たはベンジルトリメチルアンモニウムテトラクロロヨーデートと反応させること
で調製してよい。
【００７９】 式中Ｒ４が式−ＣＨ（ＯＨ）ＲＸで、式中ＲＸがＣ１−５アルキル基、２〜５
個の炭素原子を含むアルケニル基、２〜５個の炭素原子を含むアルキニル基また
は（２−Ｃ１−３アルコキシフェニル）の基を表している式Ｉの化合物を、式Ｖ
Ｉの化合物
【００８０】
【化１７】 （式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよびｇは本明細書以上で定義したよう
なものであり、ＲｙはＨである）を、溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたは
エーテルの存在下で、−５０℃〜使用した溶媒の沸点までの範囲の温度にて、有
機金属試薬、たとえば式ＲｘＭｇＸまたはＲｘＬｉの化合物で、式中Ｒｘが本明
細書以上で定義したようなものであり、Ｘがハロゲンであるものと反応させるこ
とで調製してよい。
【００８１】 式中Ｒ４が式−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｙで、式中ＲｙがＣ１−５アルキル基、２〜５
個の炭素原子を含むアルケニル基、２〜５個の炭素原子を含むアルキニル基また
は（２−Ｃ１−３アルコキシフェニル）の基を表している式Ｉの化合物を、溶媒
、たとえばエタノールの存在下で、０℃〜使用した溶媒の沸点の範囲の温度にて
、式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｇおよびｎが本明細書以上で定義したよう
なものであり、Ｒｙが２〜５個の炭素原子を含むアルケニル基、２〜５個の炭素
原子を含むアルキニル基または（２−Ｃ１−３アルコキシフェニル）の基である
式ＶＩの化合物を、還元剤、たとえばホウ化水素ナトリウムと反応させることで
調製してよい。
【００８２】 式中Ｒ４がヒドロキシメチルである式Ｉの化合物を、溶媒、たとえばエタノー
ル中で、−５０℃〜使用した溶媒の沸点の範囲の温度にて、式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２ 、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｇおよびｎが本明細書以上で定義したようなものであり、
ＲｙがＨである式ＶＩの化合物を、還元剤、たとえばホウ化水素ナトリウムと反
応させることで調製してよい。
【００８３】 式中Ｒ４がヒドロキシイミノメチルである式Ｉの化合物を、任意に溶媒、たと
えばエタノール中で、０℃〜２５０℃の範囲の温度にて、式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ５、ｇおよびｎが本明細書以上で定義したようなものであり、ＲｙがＨ
である式ＶＩの化合物を、ヒドロキシアミンまたはその塩と反応させることで調
製してよい。 式中Ｒ４がシアノである式Ｉの化合物を、ギ酸の存在下で、０℃〜２５０℃の
範囲の温度にて、式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｇおよびｎが本明細書以上
で定義したようなものであり、ＲｙがＨである式ＶＩの化合物を、ヒドロキシア
ミンまたはその塩と反応させることで調製してよい。
【００８４】 式中Ｒ４がＣ１−４アルキルイミノメチレン基を表している式Ｉの化合物を、
溶媒、たとえばエタノール中で、任意に酸触媒、たとえば酢酸の存在下で、０℃
〜２５０℃の範囲の温度にて、式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｇおよびｎが
本明細書以上で定義したようなものであり、ＲｙがＨである式ＶＩの化合物を、
式ＲａＮＨ２で、式中ＲａがＣ１−４アルキル基を表すアミンと反応させること
で調製してよい。
【００８５】 式中Ｒ４がＣ１−４アルキルアミノメチレン基を表している式Ｉの化合物を、
溶媒、たとえばアルコール、たとえばエタノール中で、０℃〜使用した溶媒の沸
点の範囲の温度にて、式中Ｒ４がＣ１−４アルキルイミノメチレン基であり、Ａ
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｇが本明細書以上で定義したような
ものである式Ｉの化合物を、還元剤、たとえばホウ化水素ナトリウムと反応させ
ることで調製してよい。
【００８６】 式中Ｒ４がＣ１−４アルキルアミノメチレン基を表している式Ｉの化合物を、
溶媒、たとえばテトラフラン中で、０℃〜使用した溶媒の沸点の範囲の温度にて
、式中Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよびｇが本明細書以上で定義したよう
なものであり、Ｒｙが水素を表す式ＶＩの化合物を、式ＲａＮＨ２で、式中Ｒａ がＣ１−４アルキル基を表すアミンと反応させることで調製してよい。
【００８７】 式中Ｒ４が式−ＣＨ（ＯＨ）ＲｘＲｙで、式中ＲｘおよびＲｙがそれぞれ独立
してＣ１−５アルキル基である基を表している式Ｉの化合物を、溶媒、たとえば
テトラヒドロフランまたはエーテルの存在下で、−５０℃〜使用した溶媒の沸点
の範囲の温度にて、式中ＲｙがＣ１−５アルキル基であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ ３ 、Ｒ５、ｎおよびｇが本明細書以上で定義したようなものである式ＶＩの化合
物を、有機金属試薬、たとえば式ＲｘＭｇＸまたはＲｘＬｉで、式中Ｒｘが本明
細書以上で定義したようなものであり、Ｘがハロゲン、たとえば臭素である化合
物と反応させることで調製してよい。
【００８８】 式中Ｒ４が式−ＣＨ（ＯＨ）ＲｘＲｙで、式中ＲｘおよびＲｙが同一のＣ１− ２ アルキル基である基を表している式Ｉの化合物を、溶媒、たとえばテトラヒド
ロフランまたはエーテルの存在下で、−５０℃〜使用した溶媒の沸点の範囲の温
度にて、式中ＲｙがＯＲｚであり、式中ＲｚがＣ１−６アルキル基である式ＶＩ
の化合物を、有機金属試薬、たとえば式ＲｘＭｇＸまたはＲｘＬｉで、式中Ｒｘ が本明細書以上で定義したようなものであり、Ｘがハロゲン、たとえば臭素であ
る化合物と反応させることで調製してよい。
【００８９】 式中Ｒ４がＣ２−６アルケニル基で、式中二重結合がチアゾール環の炭素アル
ファに結合しているものか、またはスチレン基を表している式Ｉの化合物を、塩
基、たとえばｎ−ブチルリチウムの存在下、溶媒、たとえばエーテル、たとえば
テトラヒドロフラン中で、−７８℃〜使用した溶媒の沸点の範囲の温度にて、式
中Ｒｙが水素またはＣ１−４アルキル基であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、
ｎおよびｇが先に定義したようなものである式ＶＩの化合物を、式ＲｚＰｈ３Ｐ ＋ Ｂｒ−で、式中ＲｚがＣ１−５アルキル基またはベンジル基を表すホスホニウ
ム塩と反応させることで調製してよい。
【００９０】 式中Ｒ４がＣ２−６アルカノイル基を表している式Ｉの化合物を、溶媒、たと
えばエーテル、たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランの存在下で
、−７８℃〜使用した溶媒の沸点の範囲の温度にて、式中Ｒ４がハロゲン、たと
えば臭素または塩素を表し、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよびｇが先に定
義したようなものである式Ｉの化合物、または式Ｖの化合物を、式ＲｂＭｇＸま
たはＲｂＬｉで、式中ＲｂがＣ１−６アルキル基であり、Ｘがハロゲン、たとえ
ば臭素または塩素である化合物と反応させること、次いで得られた産物を、溶媒
、たとえばエーテル、たとえばテトラヒドロフランの存在下で、０℃〜使用した
溶媒の沸点の範囲の温度にて、アシル化薬剤、たとえば式ＲｃＣＯＮ（ＣＨ３）
ＯＣＨ３で、式中ＲｃがＣ１−５アルキル基を表しているものと反応させること
で調製してよい。式ＶＩの化合物を同様の様式で調製してよい。
【００９１】 式中Ｒ４がＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキル基を表している式Ｉの化合物
を、塩基、たとえばナトリウムヒドリドの存在下で、溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドの存在下、−５０〜１５０℃の範囲の温度にて、式中Ｒ４が
ヒドロキシＣ１−３アルキル基を表し、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよび
ｇが先に定義したようなものである式Ｉの化合物を、Ｃ１−３アルキル化剤、た
とえばＣ１−３ハロゲン化アルキル、たとえばＣ１−３ヨウ化アルキルと反応さ
せることで調製してよい。
【００９２】 式中Ｒ４がＣ４−７シクロアルキルアルコキシＣ１−３アルキル基を表してい
る式Ｉの化合物を、塩基、たとえばナトリウムヒドリドの存在下で、溶媒、たと
えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、−５０〜１５０℃の範囲の温度に
て、式中Ｒ４がヒドロキシＣ１−３アルキル基を表し、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ５、ｎおよびｇが先に定義したようなものである式Ｉの化合物を、Ｃ４−７シ
クロアルキルアルキル化剤、たとえばＣ４−７ハロゲン化シクロアルキルアルキ
ル、たとえばＣ４−７ヨウ化シクロアルキルアルキルと反応させることで調製し
てよい。
【００９３】 式中Ｒ４がＣ３−７アルキニルアルコキシＣ１−３アルキル基を表している式
Ｉの化合物を、塩基、たとえばナトリウムヒドリドの存在下で、溶媒、たとえば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、−５０〜１５０℃の範囲の温度にて、
式中Ｒ４がヒドロキシＣ１−３アルキル基を表し、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ 、ｎおよびｇが先に定義したようなものである式Ｉの化合物を、Ｃ３−７アルキ
ニルアルキル化剤、たとえばＣ３−７ハロゲン化アルキニルアルキル、たとえば
Ｃ３−７ヨウ化アルキニルアルキルと反応させることで調製してよい。
【００９４】 式中Ｒ４がＣ１−３アルキルチオＣ１−３アルキル基を表している式Ｉの化合
物を、塩基、たとえばナトリウムヒドリドまたは水酸化ナトリウムの存在下で、
溶媒、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、−５０〜１５０℃の範
囲の温度にて、式中Ｒ４がメルカプトＣ１−３アルキル基を表し、Ａ、Ｒ１、Ｒ ２ 、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよびｇが先に定義したようなものである式Ｉの化合物を、
Ｃ１−３アルキル化剤、たとえばＣ１−３ハロゲン化アルキル、たとえばＣ１− ３ ヨウ化アルキルと反応させることで調製してよい。
【００９５】 式中Ｒ４がＣ１−３アルキルチオ基またはアリールチオ基を表し、Ａ、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよびｇが先に定義したものである式Ｉの化合物を、溶媒
、たとえばエーテルエーテルまたはエーテルの混合物、たとえばテトラヒドロフ
ラン、またはジエチルエーテル中で、−１００℃〜使用した溶媒の沸点の範囲の
温度にて、式中Ｒ４がハロゲンである式Ｉの化合物または式Ｖの化合物を、メタ
レーティング剤、たとえば、式ＲＭｇＸまたはＲＬｉで、式中ＲがＣ１−６アル
キル基で、Ｘがハロゲン、たとえば塩素、臭素またはヨウ素である化合物と反応
させて中間複合体を得、これを−１００℃〜使用した溶媒の沸点の範囲の温度に
て、式ＲｄＳ−ＳＲｄで、式中ＲｄがＣ１−３アルキル基またはアリール基であ
るジスルフィドと反応させて調製してよい。
【００９６】 式中Ｒ４がＣ１−３アルコキシ基を表し、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎお
よびｇが先に定義したようなものである式Ｉの化合物を、任意に溶媒、たとえば
Ｃ１−３アルコールまたはジメチルホルムアミドの存在下、任意に触媒、たとえ
ば銅（Ｉ）塩の存在下、０℃〜３５０℃の範囲の温度にて、式中Ｒ４がハロゲン
、たとえば臭素、ヨウ素である式Ｉの化合物を、Ｃ１−３アルコキシド塩、たと
えばナトリウムまたはカリウム塩と反応させて調製してよい。
【００９７】 式中Ｒ４がＣ３−６アルケニル基をあらわし、そこで二重結合がチアゾール環
に対する炭素アルファに結合していない式Ｉの化合物を、溶媒、たとえばエーテ
ル、たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランの存在下、−７８℃〜
使用した溶媒の沸点の範囲の温度にて、式中Ｒ４がハロゲン、たとえば臭素また
は塩素であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよびｇが先に定義したもので
ある式Ｉの化合物、または式Ｖの化合物を、式ＲｂＭｇＸまたはＲｂＬｉで、式
中ＲｂはＣ１−６アルキル基であり、Ｘはハロゲン、たとえば臭素または塩素で
ある化合物と反応させ、次いで得られた産物を、溶媒、たとえばエーテル、たと
えばテトラヒドロフラン中で、０℃〜使用した溶媒の沸点の範囲での温度にて、
アルケニル化剤、たとえばＣ３−６アルケニルメチルハライド、たとえばＣ３− ６ ヨウ化アルケニルメチルと反応させることで調製してよい。
【００９８】 式中Ｒ４がＣ３−６アルコキシカルボニルアルキル基をあらわす式Ｉの化合物
を、塩基、たとえばナトリウムヒドリドの存在下、溶媒、たとえばエーテル、た
とえば１，４−ジオキサン中で、−７８℃〜使用した溶媒の沸点の範囲での温度
にて、式中Ｒｙが水素を表し、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよびｇが先に
定義したようなものである式ＶＩの化合物を、式Ｍｅ２ＮＣＨ［ＰＯ（ＯＲｚ） ２ ］２で、式中ＲｚがＣ１−４アルキル基を表すリン酸塩と反応させ、次いで得
られた中間産物を、酸、たとえば塩化水素酸の存在下での部分的加水分解にかけ
ることで調製してよい。
【００９９】 式中Ｒ４がＣ４−６ヒドロキシアルケニル基であり、そこで二重結合がチアゾ
ール環に対する炭素アルファに結合している、式Ｉの化合物を、塩基、たとえば
ナトリウムヒドリドの存在下、溶媒、たとえばエーテル、たとえばテトラヒドロ
フラン中で、−７８℃〜使用した溶媒の沸点の範囲での温度にて、式中Ｒｙが水
素を表し、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎおよびｇが先に定義したようなもの
である式ＶＩの化合物を、式（ＲｚＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯＲｃで、式中ＲｚがＣ １−２ アルキル基を表し、ＲｃがＣ１−３アルキル基を表す化合物と反応させ、
次いで得られた中間産物を、−２０℃〜使用した溶媒の沸点の範囲の温度にて、
溶媒、たとえばエタノール中で、還元剤、たとえばホウ化水素ナトリウムとの反
応にかけることで、調製してよい。
【０１００】 式ＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能であり、または当業者に既知の方法に
て調製してよい。化合物ＩＶの化合物は、本明細書で記述した個々の実施例で特
定したように、当業者に既知の方法にて調製してよい。
【０１０１】 式Ｉの化合物の、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）レセプターと相互
作用する能力が、化合物の、インビトロでの５−ＨＴへの、とりわけ５−ＨＴ１ Ａ レセプターへの滴定リガンド結合を阻害する能力を決定する以下の試験によっ
て実施例１〜５６の産物に関して示された。
【０１０２】 オス スプラギュー−ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラット（チ
ャールズ リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）、体重範囲１５０〜２５０ｇ
）の脳からの海馬組織を、氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（２５℃にて
測定した時にｐＨ７．７、１：４０ｗ／ｖ）中でホモジナイズし、４０，０００
ｇで、４℃にて１０分間遠心した。沈殿物を同一の緩衝液中で再ホモジナイズし
、３７℃１０分間インキュベートし、４０，０００ｇで、４℃にて１０分間遠心
した。最終沈殿物を、４ｍＭ ＣａＣｌ２、０．１％ Ｌ−アスコルビン酸およ
び１０μＭ 塩酸パルギリン（６．２５ｍｇ組織の湿重量／ｍｌに等しい量）を
含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）中で再懸濁し、すぐに結
合アッセイで使用した。
【０１０３】 膜（４００μｌ、２．５ｍｇ組織の質重量／チューブと等しい量）を、１ｎＭ
の単一濃度にて５０μｌの［３Ｈ］８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）
テトラリン（［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ）および５０μｌの蒸留水（総結合）
または５０μｌの試験化合物（１０−６Ｍの単一濃度、または１０−１１〜１０ −３ Ｍの範囲の１０つの濃度）または５０μｌの５−ＨＴ（１０μＭ、非特異的
結合）と共に、２５℃にて３０分間インキュベートした。インキュベーションを
、スカトロン セル ハーベスター（Ｓｋａｔｒｏｎ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓ
ｔｅｒ）を用いて、スカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ） １１７３４フィルターを介
した吸引下での急速濾過にて停止させた。濾紙を氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣ
ｌ緩衝液、ｐＨ７．７（２５℃にて。洗浄設定９，９，０）で洗浄した。スコア
化した濾紙ディスクをバイアル中に打ち出し、シンチレーション流体を添加し、
放射活性を液体シンチレーション計数にて測定した。
【０１０４】 式Ｉの化合物の、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）再取り込み部位と
相互作用する能力は、標準のリガンド、［３Ｈ］シタロプラムを、インビトロで
の５−ＨＴ再取り込み部位から置換する化合物の能力を測定する以下の試験によ
り、実施例１〜５６の産物に関して示された。
【０１０５】 体重１５０〜２５０ｇのオス チャールズ リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖ
ｅｒ）ラットの脳からの前頭皮質組織を、１２０ｍＭ 塩化ナトリウムおよび５
ｍＭ 塩化カリウムを含む氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（２５℃にて
測定した時に）ｐＨ７．４（トリス緩衝液、１：３０ｗ／ｖ）中でホモジナイズ
し、４０，０００ｇで、１０分間遠心した。上清を捨て、沈殿物をＴｒｉｓ緩衝
液、１：６０ｗ／ｖ中で再ホモジナイズし、４０，０００ｇで１０分間遠心した
。この工程をさらに繰り返した。最終沈殿物を、１２０ｍＭ 塩化ナトリウムお
よび５ｍＭ 塩化カリウムを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．
４（３．１２５ｍｇ組織の湿重量／ｍｌと等しい量）中に再懸濁し、すぐに結合
アッセイで使用した。すべての遠心は４℃にて実施した。
【０１０６】 膜（４００μｌ、１．２５ｍｇ組織の質重量／チューブと等しい量）を、１．
３ｎＭの単一濃度での５０μｌの［３Ｈ］シタロプラムおよび５０μｌの蒸留水
（総結合）または５０μｌの試験化合物（１０−６Ｍの単一濃度、または１０− １１ 〜１０−３Ｍの範囲の１０つの濃度）または５０μｌのパロキセチン（０．
５μＭ、非特異的結合）と共に、２７℃にて１時間インキュベートした。膜結合
放射活性を、スカトロン セル ハーベスター（Ｓｋａｔｒｏｎ Ｃｅｌｌ Ｈ
ａｒｖｅｓｔｅｒ）を用いて、０．５％ ＰＥＩ内に前浸漬したスカトロン（Ｓ
ｋａｔｒｏｎ） １１７３４フィルターを介した吸引下での濾過にて回収した。
次いで濾紙を氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４（２５℃にて
。洗浄設定９，９，０）で洗浄した。スコア化した濾紙ディスクをバイアル中に
打ち出し、シンチレーション流体を添加し、放射活性を液体シンチレーション計
数にて測定した。
【０１０７】 式Ｉの化合物の、ノルアドレナリン（ＮＡ）再取り込み部位と相互作用する能
力は、標準のリガンド、［３Ｈ］ニソキセチンを、インビトロでのノルアドレナ
リン再取り込み部位から置換する化合物の能力を測定する以下の試験により、実
施例１〜３３の産物に関して示された。
【０１０８】 体重１５０〜２５０ｇのオス チャールズ リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖ
ｅｒ）ラットの脳からの前頭皮質組織を、キネマティック（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃ
）ポリトロン（速度設定１０秒間に６）を用いて、１２０ｍＭ 塩化ナトリウム
および５ｍＭ 塩化カリウムを含む氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（２
５℃にて）ｐＨ７．４（トリス緩衝液、１：６０ｗ／ｖ）中でホモジナイズし、
４０，０００ｇで、１０分間遠心した。上清を捨て、沈殿物をＴｒｉｓ緩衝液、
１：６０ｗ／ｖ中で再ホモジナイズし、４０，０００ｇで１０分間遠心した。こ
の工程を、全体として、脳組織を再ホモジナイズし、４回遠心するように、２回
繰り返した。最終沈殿物を、３００ｍＭ 塩化ナトリウムおよび５ｍＭ 塩化カ
リウムを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４（１８．７５ｍｇ組織の
湿重量／ｍｌと等しい量）中に再懸濁し、すぐに結合アッセイで使用した。すべ
ての遠心は４℃にて実施した。
【０１０９】 膜（４００μｌ、７．５ｍｇ組織の質重量／チューブと等しい量）を、０．６
ｎＭの単一濃度での５０μｌの［３Ｈ］ニソキセチンおよび５０μｌの蒸留水（
総結合）または５０μｌの試験化合物（１０−６Ｍの単一濃度、または１０−１ １ 〜１０−３Ｍの範囲の１０つの濃度）または５０μｌのマジンドール（１μＭ
、非特異的結合）と共に、４℃にて４時間インキュベートした。膜結合放射活性
を、スカトロン セル ハーベスター（Ｓｋａｔｒｏｎ Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅ
ｓｔｅｒ）を用いて、スカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ） １１７３４フィルターを
介した吸引下での濾過にて回収した。濾紙をすばやく１２０ｍＭ塩化ナトリウム
および５ｍＭ 塩化カリウムを含む氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．
４（２５℃にて。洗浄設定９，９，０）で洗浄した。スコア化した濾紙ディスク
をバイアル中に打ち出し、シンチレーション流体を添加し、放射活性を液体シン
チレーション計数にて測定した。
【０１１０】 式Ｉの化合物の、ムスカリン性レセプターと相互作用する能力は、標準のリガ
ンド［３Ｈ］Ｎ−メチルスコポラミンを、インビトロでのムスカリン性レセプタ
ーから置換する化合物の能力を測定する以下の試験により、実施例１〜５６の産
物に関して示された。
【０１１１】 体重１５０〜２５０ｇのオス チャールズ リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖ
ｅｒ）ラットの脳からの前頭皮質組織を、ポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ＰＴ
３１００（速度設定２１，７００ｒｐｍ、３×５秒間）を用いて、１００ｍＭ
塩化ナトリウムおよび１０ｍＭ 塩化カリウムを含む氷冷２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
緩衝液（２５℃にて測定した時）ｐＨ７．５（１：１０ｗ／ｖ）中でホモジナイ
ズし、４９，５００ｇで、４℃にて３０分間遠心した。上清を捨て、沈殿物を１
００ｍＭ 塩化ナトリウムおよび１０ｍＭ 塩化カリウムを含む氷冷２０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５中で再ホモジナイズした（１２．５ｍｇ組織の湿
重量／ｍｌと等しい量）。膜を必要になるまで−８０℃にて保存した。
【０１１２】 膜を解凍し、１００ｍＭ 塩化ナトリウムおよび１０ｍＭ 塩化マグネシウム
を含む氷冷２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５中で１：１０に希釈し、上
記のようにポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ） ＰＴ３１００を用いてホモジナイ
ズした。希釈した膜（２００μｌ、０．２５ｍｇ組織の湿重量／ｍｌと等しい量
）を、１００ｍＭ 塩化ナトリウムおよび１０ｍＭ 塩化マグネシウムおよび０
．１５ｎＭの単一濃度での５０μｌの［３Ｈ］Ｎ−メチルスコポラミンおよび５
０μｌの蒸留水（総結合）または５０μｌの試験化合物（１０−６Ｍの単一濃度
、または１０−１１〜１０−３Ｍの範囲の１０つの濃度）または５０μｌの硫酸
アトロピン（１μＭ、非特異的結合）と共に、３０℃にて３０分間インキュベー
トした。膜結合放射活性を、スカトロン セル ハーベスター（Ｓｋａｔｒｏｎ
Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）を用いて、スカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）
１１７３４フィルターを介した吸引下での濾過にて回収した。濾紙をすばやく氷
冷２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５（設定５，５にて洗浄１，２）で洗
浄した。スコア化した濾紙ディスクをバイアル中に打ち出し、シンチレーション
流体を添加し、放射活性を液体シンチレーション計数にて測定した。
【０１１３】 式Ｉの化合物の、標準リガンドをインビトロでの５−ＨＴ１Ａレセプターおよ
び５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）およびノルアドレナリン（ＮＡ）再
取り込み部位およびムスカリン性レセプターより置換する能力を測定しているこ
れらのそれぞれの試験に関して、滴定したリガンドの１０−６Ｍ試験化合物によ
る特異的結合のパーセント置換を以下の方法にて計算した。
【０１１４】 まず、試験化合物のない状態（Ａ）および存在する状態（Ｂ）での滴定したリ
ガンドの特異的結合を決定した。
【０１１５】 化合物がない場合、 Ａ（ｄｐｍ）＝総結合（ｄｐｍ）−非特異的結合（ｄｐｍ） 化合物の存在する場合（１０−６Ｍ） Ｂ（ｄｐｍ）＝１０−６Ｍでの結合（ｄｐｍ）−非特異的結合（ｄｐｍ） 次いで、化合物の存在下（Ｂ）での滴定したリガンドの特異的結合を、化合物
のない状態（Ａ）での滴定したリガンドの特異的結合のパーセンテージに変換し
た。
【０１１６】 １０−６Ｍでの％特異的結合＝Ｂ（ｄｐｍ）／Ａ（ｄｐｍ）×１００ 次いで試験化合物（１０−６Ｍ）による滴定したリガンドの特異的結合のパー
セント置換を、最大結合としてとり、よって１００％と等しい化合物がない状態
でのパーセンテージ特異的結合から、化合物が存在する状態でのパーセンテージ
特異的結合を控除して得た。
【０１１７】 １０−６Ｍでの％置換＝１００−１０−６Ｍでの％特異的結合 いくつかの場合、次いで置換曲線を、化合物の濃度幅を使用して１０−６Ｍで
の滴定したリガンドの特異的結結合の＞５０％を置換した化合物に関して産出し
た。次いでＫｉを、同時の３回の実験からのデータに対する信頼性非線形回帰に
よって、以下の（フェルドマン方程式より派生した）連立方程式を当てはめるこ
とで計算した。
【０１１８】
【数１】 （式中Ｂは結合したリガンド−レセプター複合体の濃度である。）これは、 Ｂ＝ＤＰＭ／特異的活性×インキュベーション容量 としてそれぞれの観察に関して計算する。
【０１１９】 Ｌは化合物の濃度である。
【０１２０】 ［Ｌ］ｔｏｔは ［Ｌ］ｔｏｔ＝試料を添加した総ＤＰＭに関する平均ＤＰＭ×希釈／特異的結
合×インキュベーションの容量 のように計算した、使用した滴定したリガンドの濃度である。
【０１２１】 Ｋｄはリガンドに関する平衡解離定数である。
【０１２２】 Ｆ１およびＦ２はそれぞれ遊離リガンドおよび遊離化合物の濃度である。
【０１２３】 ｒ１は第一実験でのレセプターの総濃度である。これは続く実験に関してＣｋ をかけなければならない（Ｃ１＝１）。
【０１２４】 Ｎｋは非特異的結合定数である。
【０１２５】 本明細書以下の実施例１〜５６の最終産物に関する５−ＨＴ１Ａ結合および５
−ＨＴおよびＮＡ取り込み、およびムスカリン性結合に対する上記試験で得られ
る結果を以下の氷１に示す。ＫｉはｎＭの単位であり、３回の個別の測定の平均
である。％図は単一測定に関する１０−６Ｍでの％置換に関してである。
【０１２６】
【表１】 Ｋｉ値はｎ＝１、ｎ＝２の平均、またはｎ＝３の平均である。 ＮＴ＝試験していない。 本発明の化合物の、モノアミンオキシダーゼＡ活性を阻害する能力を以下の試
験にて証明可能である。
【０１２７】 アッセイは、組織源がヒト胎盤である、以下の一般的手順を用いて実施した。
【０１２８】
【表２】
【０１２９】 化合物は二重に、１および１０マイクロモーラーで試験した。 参考文献：Ｗｅｙｌｅｒ，Ｗ． ａｎｄ Ｓａｌａｃｈ，Ｊ．Ｉ．（１９８５） ヒト胎盤からのミトコンドリア モノアミンオキシダーゼＡ型の精製と性質（
Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｍｉｔｏｃ
ｈｏｎｄｒｉａｌ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｔｙｐｅ Ａ ｆｒ
ｏｍ ｈｕｍａｎ ｐｌａｃｅｎｔａ．）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０：
１３１９９−１３２０７。
【０１３０】 モノアミンオキシダーゼ活性の阻害と５−ＨＴ取り込み阻害の組合せは、とて
も望ましくないセロトニン症候群を引き起こす可能性がある（Ｓｔｅｒｎｂａｃ
ｈ，Ｈ．セロトニン症候群（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．）Ａｍ．
Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １４８，７０５−７１３，１９９１）。
【０１３１】 急性摂食研究 動物および環境 実験はチャールズ リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｍａｒｇａｔｅ）
より入手した、オス スプラギュー−ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ
）ラット（実験開始時に３００〜４５０ｇ）で行った。動物を、２１±１℃の温
度および５５％の湿度にて、金属格子床を備えるポリプロピレンカーゴ内で別々
に飼育した。ポリプロピレントレーをそれぞれのカーゴの下に置いた。動物を逆
相明暗サイクルで維持した。光を、０９．３０時から１７．３０時の間消し、こ
の間部屋は赤色光にて照明した。動物はすべての時間、粉末化ラット餌および水
道水を自由に摂取できるようにした。餌はアルミニウム格子のついたガラス給仕
ジャー（１０ｃｍ直径、８ｃｍ深さ）中に入れた。それぞれの格子は、餌へのア
クセスを許容するように切断した穴（３ｃｍ直径）を持った。動物を実験の前、
少なくとも２週間、これらの条件に慣らした。
【０１３２】 試験手順 試験の前の日に、動物を無作為に、６〜８匹のラットを含む処置群に分配し、
体重を測定し、６時間にわたるその食物摂取を測定した。これらの基準線読み取
りを、異なる群のラットの体重および食物摂取が、薬物処置の前に有意に異なら
ないことを確かめるために実施した。試験日に、動物に賦形剤または試験薬物の
３用量うちの１つを与えた。ラットは暗い期間中に食物のほとんどを消費するの
で、すべての薬物は暗相の開始時に経口で投与した。給仕ジャーを薬物投与時、
および投与後１、２、４、６および２４時間で（最も近くて０．１ｇ）計量した
。それぞれの測定時に、カーゴの下のトレーを、分解食物に関して試験し、次い
で給仕ジャーに戻した。しかしながら給仕ジャーからの食物の分解は一般的に無
視できる。
【０１３３】 すべての薬物投与は遊離塩基として表す。薬物を脱イオン水中に溶解するか、
または音波浴を用いて０．４％のセロサイズ中に懸濁した。
【０１３４】 データ解析 体重の変量を、ｇ／ｋｇラット体重（処理群平均±ｓ．ｅ．平均）として結果
を示すことで計算した。ＥＤ５０値（コントロール値の５０％まで食物摂取を減
少させるのに必要な薬物用量）を、予想コンピュータプログラムを用いて論理的
シグモイド曲線より計算した。平均群摂取間環の統計的比較を、分散の解析およ
びダネット（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ）検定（両側検定）を用いて行った。
【０１３５】 とりわけ好ましい式Ｉａの化合物は、驚くべきことに、ＷＯ第９７／０２２６
９号の実施例と比較して、ムスカリン性レセプターに対してより低い親和性を持
ち、および／またはＷＯ第９７／０２２６９号で例証した化合物と比較して、Ｍ
ＡＯＡ阻害活性を有意に減少させた。たとえば、ＷＯ第９７／０２２６９号の実
施例１は、１３０ｎＭのムスカリン性レセプター結合Ｋｉを持つ。ムスカリン性
親和性は、望ましくない副作用、たとえば口の乾燥、不鮮明な視力、発汗、動悸
、便秘および狭隅角緑内障の悪化を引き起こす可能性がある（Ｂｌａｃｋｗｅｌ
ｌ，Ｂ．抗うつ薬の有害効果。パート１ モノアミンオキシダーゼ阻害剤および
三環系（Ａｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎ
ｔ ｄｒｕｇｓ．Ｐａｒｔ １ Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｏｘｉｄａｓｅ ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｒｉｃｙｃｌｉｃｓ．）Ｄｒｕｇｓ ２１、２０２
−２１９，１９８１）。明らかに、ムスカリン性レセプターに関する最小親和性
を持つことが化合物にとって望ましい。
【０１３６】 とりわけ好ましい本発明の化合物は、ＷＯ第９７／０２２６９号で例証された
化合物と比較して、急性給仕試験においてよりすぐれた活性を持っている。
【０１３７】 本発明は、例のみの方法にて与えられている以下の実施例によって例証される
。これらの実施例のそれぞれの最終産物は、１つまたはそれ以上の以下の手順、
高性能液体クロマトグラフィー、元素分析、核磁気共鳴分析、質量分析および赤
外線分光学、によって特性化される。
【０１３８】 実施例 実施例１ トリエチルアミン（７５ｍｌ）を、＜１０℃にて、ジクロロエタン（４０ｍｌ
）中の３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ
［２，１−ｂ］チアゾールヒドロブロマイド（５０ｇ、ＷＯ第９７／０２２６９
号で記述した物と同様の様式で調製した）の攪拌懸濁液に滴下して加え、次いで
本混合液を室温にて１時間攪拌した。水（３００ｍｌ）を加え、次いで有機相を
分離し、水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、水性塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ
）で飽和し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去し、３−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チア
ゾールを明黄色固体（３４ｇ）として得、さらなる精製なしに使用した。
【０１３９】 ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ溶液、１７．５ｍｌ）を、窒素下
−７０℃にて、テトラヒドロフラン（２６０ｍｌ）中の３−（ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（１
０．１４ｇ）の攪拌溶液に滴下して加え、次いでこの混合液を−７０℃にて２０
分間攪拌し、０℃まで暖め、０℃にて３０分間攪拌した。ジメチルホルムアミド
（２．８ｍｌ）を加え、この混合液を湿おオンにて２０分間攪拌した。飽和水性
塩化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）およびエーテル（１００ｍｌ）を加え、次い
で有機相を分離し、水（１００ｍｌ）および飽和水性塩化ナトリウム溶液（１０
０ｍｌ）にて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残
余物を、抽出液としてジクロロメタンおよびエタノールの１０：１混合液を使用
して、シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにて精製した。適切な画分を
あわせ、溶媒を真空下で除去した。残余物をプロパン−２−オール（１００ｍｌ
）で、５分間還流下にて熱し、次いでこの混合液を熱い間に濾過し、室温まで冷
却した。得られた固体を濾過により回収し、６０℃にて真空下で乾燥させ、融点
２０６℃の黄色固体（１．４ｇ）として３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキシア
ルデヒドを得た。
【０１４０】 実施例２ ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２
，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．１９８ｇ）、ホウ化水
素ナトリウム（０．０２６ｇ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合液を窒素下
で１時間、室温にて攪拌し、次いで水（２ｍｌ）を加え、この混合液を真空下で
濃縮し、メタノールを除去した。残余物を水（３０ｍｌ）および酢酸エチル（５
０ｍｌ）間で分配し、次いで有機相を分離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液（２
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して［３−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−
ｂ］チアゾール−２−イル］メタノールを融点１６８〜１７０℃の黄色固体（０
．０７７ｇ）として得た。
【０１４１】 実施例３ ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２
，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．４４ｇ）、塩酸ヒドロ
キシアミン（０．１１８ｇ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合液を、２．７
５時間還流下で熱し、次いで室温まで冷却した。得られた固体を濾過により回収
し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に懸濁した。トリエチルアミン（３ｍｌ）を
加え、次いで得られた溶液を、水（２０ｍｌ）および飽和水性塩化ナトリウム溶
液（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去し、３
−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１
−ｂ］チアゾール−２−カルボキシアルデヒドオキシムを融点２２６〜２２８℃
の白色固体（０．０７ｇ）を得た。
【０１４２】 実施例４ 臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ溶液、１．２ｍｌ）を、窒素下０℃
にて、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキ
シアルデヒド（０．２８６ｇ）の攪拌溶液に滴下して加え、次いでこの混応液を
室温にて１５分間攪拌した。水（５ｍｌ）および酢酸エチル（７０ｍｌ）を加え
、次いで有機相を分離し、水（２０ｍｌ）および飽和水性塩化ナトリウム溶液（
２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残
余物をエーテル（３０ｍｌ）で倍散し、得られた固体を濾過にて回収し、真空下
で１００℃で乾燥させ、１−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５
，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］エタノールを、
融点１７４〜１７６℃のオフホワイト色固体（０．２１３ｇ）として得た。
【０１４３】 実施例５ エタノール（２５ｍｌ）中の［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］メタノール（
０．５ｇ）の懸濁液を、すべての固体が溶解するまで還流下で熱した。エーテル
含有塩化水素溶液（１Ｍ、２ｍｌ）を加え、次いでこの混合液を還流下で３分間
熱し、室温まで冷却した。得られた固体を濾過によって回収し、エーテル（２０
ｍｌ）で洗浄し、真空下で６０℃で乾燥させ、塩酸３−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−メ
タノールを白色固体（０．３２ｇ）として得た、ｍ．ｐ．２４０〜２５０℃（分
解）。エーテル含有塩化水素溶液（１Ｍ、２ｍｌ）を、上記固体の単離より残っ
ている濾液に加え、この混合液を室温にて１８時間攪拌した。得られた固体を濾
過により回収し、エーテル（２０ｍｌ）にて洗浄し、真空下で６０℃で乾燥し、
融点２４０〜２５０℃（分解）の白色固体（０．１ｇ）として塩酸３−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チア
ゾール−２−イル］メタノールの第二群を得た。
【０１４４】 実施例６ 臭化水素３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミ
ダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（２００ｇ、ＷＯ第９７／０２２６９号で記述し
たのものと同様の様式で調製した）、飽和水性炭酸ナトリウム溶液（１０００ｍ
ｌ）およびジクロロメタン（２０００ｍｌ）の混合液を、室温にて１．５時間激
しく攪拌し、次いで有機層を分離し、水（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。この工程を同一のスケールにて繰り返し
、２つの産物をあわせ、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−
ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールを明黄色固体（２６４．３ｇ）とし
て得、これをさらなる精製なしで使用した。
【０１４５】 臭素（５５．５ｍｌ）を、ジクロロメタン中の３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（２６４．
３ｇ）の攪拌溶液に、１．７５時間かけて、０〜−５℃で滴下して加え、次いで
この混合液を０℃にて３０分間、室温にて１時間攪拌した。得られた固体を濾過
により回収し、ジクロロメタン（３００ｍｌ）にて洗浄し、真空下で７０℃で乾
燥させ、臭化水素３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ブロモ−５
，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールを、明黄色固体（４３１ｇ）
として得、さらなる精製なしに使用した。
【０１４６】 臭化水素３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ブロモ−５，６−
ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（１７０ｇ）を、テトラヒドロフラ
ン（１７００ｍｌ）中の塩化エチレンマグネシウム［エーテル（６２０ｍｌ）中
、２．０Ｍ溶液）の攪拌溶液に、窒素下、０〜８℃にて、１時間かけて分割して
加え、次いでこの混合液を３℃にて１．５時間攪拌した。ジメチルホルムアミド
（１３６ｍｌ）を３０分間かけて３−８℃にて加え、次いでこの混合液を室温で
２時間攪拌し、８℃まで冷却し、飽和水性塩化ナトリウム溶液（６００ｍｌ）お
よび水（３５０ｍｌ）の注意深い添加によりクエンチした。酢酸エチル（１５０
０ｍｌ）を加え、この混合液を室温にて１８時間攪拌し、得られた固体（画分１
）を濾過により回収した。濾液の有機層を分離し、飽和水性塩化ナトリウム溶液
（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。
残余物を熱プロパン−２−オール（１０００ｍｌ）中に溶解し、この溶液を熱い
うちに濾過し、２０時間室温に放置した。得られた固体を濾過により回収し、プ
ロパン−２−オール（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下で７０℃で乾燥させ、３−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−
ｂ］チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（１９．４ｇ）を得た。ｍ．ｐ．２
０６℃。固体画分１、ジクロロメタン（２１００ｍｌ）、２Ｍ 塩化水素酸（２
５０ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）の混合液を室温にて１５分間攪拌し、次い
でトリエチルアミン（８０ｍｌ）を加えた。ジクロロメタン層を分離し、さらに
産物をジクロロメタン（５００ｍｌ）中の抽出にて水層より単離した。ジクロロ
メタン溶液をあわせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去し、３−（
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ
］チアゾール−２−カルボキシアルデヒドを黄色固体（６３．０ｇ）を得た。ｍ
．ｐ．２０８℃。
【０１４７】 臭化水素ナトリウム（１２．５ｇ）を、メタノール（１２００ｍｌ）中の３−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−
ｂ］チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（６３ｇ）の氷冷攪拌懸濁液に、１
０分間かけて分割して加え、次いでこの混合液を５℃にて３０分間、室温にて４
時間、および還流温度にて２０分間攪拌した。この混合液を１時間かけて室温ま
で冷却し、次いで水（２００ｍｌ）を加えて、室温での攪拌を１時間続けた。得
られた固体を得岡により回収し、水（２００ｍｌ）、エタノール（２００ｍｌ）
およびエーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで真空下で６０℃で乾燥させ、［
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，
１−ｂ］チアゾール−２−イル］メタノールを、オフホワイト色固体（５２．１
ｇ）として得、精製せずに使用した。
【０１４８】 メタノール（２２００ｍｌ）中の［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル
）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］メタノー
ル（５２．１ｇ）の攪拌懸濁液を、実質的にすべての固体が溶解するまで還流下
で熱した。熱源を除去し、メタノール（２５０ｍｌ）中のフマル酸（２１ｇ）の
溶液を１分間かけて加えた。この混合液を１０分間攪拌し、１時間室温に放置し
、次いで３時間氷中で冷却した。得られた固体を濾過により回収し、氷冷メタノ
ール（２００ｍｌ）中で洗浄し、３時間６０℃で、そして２時間８０℃で、真空
下で乾燥させ、ｎｍｒ解析にて示された白色固体を得、１当量のメタノールにて
溶媒化した。この固体を、上記と同様の様式で調製した産物（５．２ｇ、メタノ
ールにて溶媒化した）の第二試料とあわせ、このあわせた物質を、乳棒およびモ
ルタルを用いて挽き、次いで真空下で９０℃、１３３Ｐａで、１５時間乾燥させ
、（０．０５当量のメタノールにて溶媒化した）フマル酸［３−（ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
−２−イル］メタノールを融点２５８〜２６２℃（分解）の白色固体（５３．４
ｇ）として得た。
【０１４９】 実施例７ ３臭化フェニルトリメチルアンモニウム（３．０ｇ）を、テトラヒドロフラン
（５０ｍＬ）中の３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン３−イル）−５，６−ジヒドロ
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（２．０ｇ）の撹拌懸濁液に、窒素下、０℃
で、少しずつ添加し、その後、この混合物を０℃で１時間、そして周囲温度で１
８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５０ｍＬ）を添加し
、有機相を分離して、塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し
て（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、酢酸エチルとメタノー
ルの９：１混合物を溶離剤として用いるシリカ用いたフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去して、３−（
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ブロモ−５，６−ジヒドロイミダゾ
［２，１−ｂ］チアゾールを融点１９６〜２００℃の黄色固体（１．０ｇ）とし
て残した。
【０１５０】 実施例８ ３臭化フェニルトリメチルアンモニウム（０．７５ｇ）を、テトラヒドロフラ
ン（１５ｍＬ）中の３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒ
ドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン（０．５ｇ；ＷＯ９７／０２２
６９に記載されているもとの類似の方法で調製）の撹拌懸濁液に、窒素下、０℃
で、少しずつ添加し、その後、この混合物を０℃で４時間撹拌し、放置して周囲
温度に温めた。水（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５０ｍＬ）を添加し、
有機相を分離して、塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して
（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、酢酸エチルとメタノール
の９：１混合物を溶離剤として用いるシリカ用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去して、３−（ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
アゾロ［３，２−ａ］ピリミジンを融点２００〜２０２℃の淡黄色固体（０．２
ｇ）として残した。
【０１５１】 実施例９ 水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液；１．３５ｇ）を、炭酸ジエチル
（５０ｍＬ）中の３−アセチルベンゾ［ｂ］チオフェン（２．９ｇ）の撹拌溶液
に、窒素下、周囲温度で、少しずつ添加し、その後、この混合物を８０℃で１．
５時間撹拌して、水（３００ｍＬ）と酢酸（５ｍＬ）の混合物に注入した。生成
物をエーテル（３ｘ１５０ｍＬ）に抽出し、その後、混合抽出物を水（２ｘ５０
ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ヘキサンと酢酸エチルの９：１
混合物を溶離剤として用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０ｉ（登録商標）
装置におけるシリカ用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適
切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去して、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−３−オキソプロパン酸エチルを褐色油（１．５ｇ）として残し、こ
れをさらに精製することなく用いた。
【０１５２】 ３臭化フェニルトリメチルアンモニウム（２．１５ｇ）を、テトラヒドロフラ
ン（３０ｍＬ）中の３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−オキソプ
ロパン酸エチル（１．５ｇ）の撹拌溶液に、窒素下、０℃で、少しずつ添加し、
その後、この混合物を０℃で３０分間、そして周囲温度で１．５時間撹拌した。
得られた固体を濾過によって除去し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で洗浄し
た。濾液および洗液を混合し、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテ
ル（沸点６０〜８０℃）と酢酸エチルの９：１混合物を溶離剤として用いるＢｉ
ｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０ｉ（登録商標）装置におけるシリカ用いたフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下
で除去して、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ブロモ−３−オ
キソプロパン酸エチルを融点８１〜８３℃の褐色固体（１．７ｇ）として残した
。
【０１５３】 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ブロモ−３−オキソプロパ
ン酸エチル（１．７ｇ）と、２−イミダゾリジンチオン（０．５３ｇ）と、エタ
ノール（３０ｍＬ）との混合物を、１０分間、還流下で加熱し、その後、酢酸（
１５ｍＬ）を添加して、混合物を、１８時間、還流下で加熱した。真空下で溶媒
を除去し、残留物をエタノール（２０ｍＬ）と研和した。得られた固体を濾過に
よって回収して、エタノール（１０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し
、その後、真空下、６０℃で乾燥して、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エ
チルを融点２０９〜２１１℃のオフホワイト色固体（１．１５ｇ）として得た。
【０１５４】 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２
，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸エチル（０．４ｇ）と、トリエチルアミ
ン（２ｍＬ）と、ジクロロメタン（１５ｍＬ）との混合物を、周囲温度で、２０
時間撹拌し、その後、これをジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈して、水（２ｘ
２０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（
Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物（０．２２ｇ）をテトラヒド
ロフラン（７ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウム（エーテル中の３Ｍ溶液
；０．６６ｍＬ）を窒素下で添加した。この混合物を周囲温度で、２時間撹拌し
、その後、さらなる臭化メチルマグネシウム（エーテル中の３Ｍ溶液；０．４２
ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）を添加した。混合物を、周囲温度で５分間、そ
して９０〜９５℃で５時間撹拌し、その後、これを周囲温度に冷却して、水（３
０ｍＬ）で希釈した。生成物を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）に抽出し、混合抽出
物を、水（３０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、
乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物と、フマル酸（０．
０３７ｇ）と、エタノール（５ｍＬ）の混合物を５分間還流下で加熱し、その後
、この熱溶液を微量の不溶固体からデカントし、放置して周囲温度に冷却した。
得られた固体を濾過によって回収し、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、真空下
、６０℃で乾燥して、フマル酸１−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル
）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メ
チルエタノールを融点１８０〜１８２℃のオフホワイト色固体（０．０５７ｇ）
として得た。
【０１５５】 実施例１０ 塩化エチルマグネシウム（エーテル中の２Ｍ溶液；１．４ｍＬ）を、テトラヒ
ドロフラン（３０ｍＬ）中の３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，
６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−２−カルボキシアルデヒド
（０．５２ｇ）の撹拌溶液に、周囲温度で一滴ずつ添加し、その後、この混合物
を周囲温度で３０分間撹拌した。さらなる塩化エチルマグネシウム（エーテル中
の２Ｍ溶液；０．５ｍＬ）を添加して、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その
後、水（３０ｍＬ）の添加によって反応を停止した。生成物をエーテル（５０ｍ
Ｌ）に抽出し、続いて酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）に抽出して、その後、混合抽
出物を塩化ナトリウム飽和水溶液（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの
９９：１混合物を溶離剤として用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０ｉ（登
録商標）装置におけるシリカ用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製
した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去して、１−［３−（ベンゾ［ｂ
］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾー
ル−２−イル］プロパン−１−オールを融点９２〜９４℃の橙色固体（０．２４
ｇ）として残した。
【０１５６】 実施例１１ トリエチルアミン（５０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の臭化水素
酸３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロ
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（１ｇ；ＷＯ９７／０２２６９に記載されて
いるもとの類似の方法で調製）の撹拌懸濁液に、周囲温度で一滴ずつ添加し、そ
の後、この混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、そ
の後、有機相を分離して、水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）
、溶媒を真空下で除去して、３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−
イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールを褐色固体（０．
６５ｇ）として残し、これをさらに精製することなく用いた。
【０１５７】 ３臭化フェニルトリメチルアンモニウム（１．５ｇ）を、テトラヒドロフラン
（２５ｍＬ）中の３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５
，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（０．６５ｇ）の撹拌溶液に
、０℃、窒素下で、少しずつ添加して、この混合物を０℃で１６時間撹拌し、そ
の後、これを放置して周囲温度に温めた。トリエチルアミン（５０ｍＬ）および
水（５０ｍＬ）を添加し、その後、有機相を分離して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）
、溶媒を真空下で除去した。残留物を、酢酸エチルとメタノールとトリエチルア
ミンの９９：１：０．１混合物を溶離剤として用いるシリカ用いたフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去
た。残留物をメタノールから結晶化させて、得られた固体を濾過によって回収し
、真空下、周囲温度で乾燥して、２−ブロモ−３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
を融点２１０℃（分解）のオフホワイト色固体（０．０５ｇ）として得た。
【０１５８】 実施例１２ ３臭化フェニルトリメチルアンモニウム（１．０ｇ）を、テトラヒドロフラン
（２０ｍＬ）中の３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，
６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（０．８ｇ；ＷＯ９７／０２２
６９に記載されているもとの類似の方法で調製）の撹拌溶液に、０〜５℃、窒素
下で、１５分間かけて少しずつ添加し、その後、この混合物を周囲温度で１８時
間撹拌した。水（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）を添加し、その
後、生成物をジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）に抽出して、混合抽出物を水（４
ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、２
−ブロモ−３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジ
ヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールを融点２０５〜２０８℃（分解）の黄
色固体（０．７２ｇ）として残した。
【０１５９】 実施例１３ ３−アセチルベンゾ［ｂ］チオフェン（２５ｇ）と、塩酸ジメチルアミン（１
５．０５ｇ）と、ｐ−ホルムアルデヒド（５．７ｇ）と、濃塩酸（１ｍＬ）と、
エタノール（７５ｍＬ）との混合物を、１８時間、還流下で加熱し、その後、放
置して、周囲温度に冷却した。得られた固体を濾過によって回収し、真空下、周
囲温度で乾燥して、塩酸１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（ジ
メチルアミノ）プロパン−１−オンを融点１６９〜１７１℃のピンク色固体（１
５．７ｇ）として得た。真空下で、濾液から溶媒を除去し、残留物をエーテル（
１００ｍＬ）と研和した。得られた固体を濾過によって回収し、真空下、周囲温
度で乾燥して、塩酸１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（ジメチ
ルアミノ）プロパン−１−オンの第二収量をピンク色固体（１３．８ｇ）として
得た。
【０１６０】 塩酸１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（ジメチルアミノ）プ
ロパン−１−オン（２９．４ｇ）と水（６００ｍＬ）の混合物を、炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液の添加によってｐＨ９．０に塩基性化して、混合物を周囲温度で１
時間撹拌し、その後、遊離塩基をエーテル（３ｘ１００ｍＬ）に抽出した。混合
抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をメタノール
（５０ｍＬ）に溶解し、その後、溶液を氷の中で冷却して、ヨードメタン（１５
．７ｍＬ）を一滴ずつ添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、得
られた固体を濾過によって回収して、エーテルでよく洗浄し、真空下、周囲温度
で乾燥して、ヨウ化［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−オキソ
プロピル］トリメチルアンモニウムを融点１６５〜１６７℃のピンク色固体（２
８．７ｇ）として得た。
【０１６１】 ヨウ化［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−オキソプロピル］
トリメチルアンモニウム（５．０ｇ）と、炭酸水素ナトリウム（５．０ｇ）と、
エーテル（１５０ｍＬ）と、水（１３０ｍＬ）との混合物を、周囲温度で４時間
撹拌し、その後、生成物をエーテル（３ｘ１５０ｍＬ）に抽出した。混合抽出物
を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、１−（ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−３−イル）プロペノンをピンク色固体（２．１ｇ）として残し、これをさ
らに精製することなく用いた。
【０１６２】 ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）プ
ロペノン（０．７５ｇ）と、ベンジルアルコール（０．４１ｍＬ）の溶液を０℃
に冷却し、濃硫酸（２滴）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、その後、
４℃で１８時間放置した。さらなるベンジルアルコール（０．８２ｍＬ）を添加
し、混合物を０℃で７時間撹拌し、その後、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）
で希釈して、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×１０ｍＬ）および水（１０ｍ
Ｌ）で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で除去し、残留物を、
ジクロロメタンを溶離剤として用いるシリカ被覆ガラス板を用いた分取スケール
薄相クロマトグラフィーによって精製した。シリカの適するセクションを展開板
から取り出し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）との研和によって、生成物を抽出し
た。抽出物を濾過し、溶媒を真空下で除去して、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−イル）−３−ベンジルオキシプロパン−１−オンを橙色油（０．４９ｇ）
として残し、これをさらに精製することなく用いた。
【０１６３】 ３臭化フェニルトリメチルアンモニウム（０．４ｇ）を、テトラヒドロフラン
（５ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ベンジルオキ
シプロパン−１−オン（０．４３ｇ）の撹拌溶液に、窒素下で少しずつ添加して
、混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その後、これを濾過して、溶媒を真空下
で除去し、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ベンジルオキシ−
２−ブロモプロパン−１−オンを黄色油（０．５６ｇ）として残し、これをさら
に精製することなく用いた。
【０１６４】 １−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−ベンジルオキシ−２−ブロ
モプロパン−１−オン（０．５４ｇ）と、２−イミダゾリジンチオン（０．１５
ｇ）と、エタノール（３ｍＬ）と、酢酸（１ｍＬ）の混合物を、窒素下で１８時
間、還流下で加熱し、その後、溶媒を真空下で除去した。残留物を氷冷エタノー
ル（５ｍＬ）と研和し、得られた固体を濾過によって回収して、エタノール（５
ｍＬ）で洗浄し、真空下、６０℃で乾燥して、臭化水素酸３−（ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル）−２−エトキシメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，
１−ｂ］チアゾールを融点＞２５０℃のクリーム色固体（０．１９ｇ）として得
た。
【０１６５】 実施例１４ 塩化ビニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液；６．７ｍＬ）を
、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキシア
ルデヒド（０．６４ｇ）の撹拌懸濁液に、０℃、窒素下で、一滴ずつ添加し、そ
の後、この混合物を０℃で１０分間、そして周囲温度で３０分間撹拌した。水（
５０ｍＬ）を添加し、混合物を真空下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去し
、その後、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）に抽出した。混合抽出物を塩化
ナトリウム飽和水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶
媒を真空下で除去した。残留物を、ジクロロメタン中のメタノールの１〜５％混
合物を溶離剤として用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０ｉ（登録商標）装
置におけるシリカ用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切
な画分を混合し、溶媒を真空下で除去して、１−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イ
ル］プロプ−２−エン−１−オールを融点６０〜６５℃の淡黄色泡沫（０．１２
ｇ）として残した。
【０１６６】 実施例１５ 臭化１−プロピニルマグネシウム（エーテル中の０．５Ｍ溶液；１０．５ｍＬ
）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキ
シアルデヒド（０．５ｇ）の撹拌懸濁液に、０℃、窒素下で、一滴ずつ添加し、
その後、この混合物を０℃で１０分間、そして周囲温度で３０分間撹拌した。水
（６０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、その後、有機相を分離
して、塩化ナトリウム飽和水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳ
Ｏ４）、溶媒を真空中で除去した。残留物を、ジクロロメタン中のメタノールの
１〜５％混合物を溶離剤として用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０ｉ（登
録商標）装置におけるシリカ用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製
した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去して、１−［３−（ベンゾ［ｂ
］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾー
ル−２−イル］ブト−２−イン−１−オールを融点１９０〜２００℃（分解）の
白色固体（０．１１ｇ）として残した。
【０１６７】 実施例１６ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液；４．７ｍＬ）を、テトラヒド
ロフラン（３０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（４．２ｇ）の
撹拌溶液に、０℃、窒素下で、一滴ずつ添加し、その後、この混合物を、０℃で
５分間、そして周囲温度で３０分間撹拌した。３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボ
キシアルデヒド（３．０５ｇ）を少しずつ添加し、その後、この混合物を３時間
、還流下で加熱し、放置して、周囲温度に冷却した。酢酸エチル（７５ｍＬ）お
よび水（５０ｍＬ）を添加し、その後、有機相を分離して、塩化ナトリウム飽和
水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去し
た。残留物を２．５Ｍの塩酸（７５ｍＬ）で希釈して、その混合物を周囲温度で
３時間撹拌し、その後、これを濾過して、ゴム様半固体を除去した。濾液を酢酸
エチル（２５ｍＬ）と伴に振盪し、その後、有機をを分離して、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、溶媒を真空下で除去して、わずかに不純な塩酸３−（ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−イル）−２−ビニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チ
アゾールを白色固体（０．８５ｇ）として残した。ジクロロメタン（２×５０ｍ
Ｌ）での抽出によって、さらなる生成物を単離し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、真
空下で溶媒を除去し、塩酸３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ビ
ニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールを融点２２１〜２２
３℃の白色固体（０．４９ｇ）として残した。
【０１６８】 実施例１７ 臭化水素酸３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ブロモ−５，６
−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（２ｇ）を、テトラヒドロフラン
（２０ｍＬ）中の塩化エチルマグネシウム（エーテル中の２Ｍ溶液；７．２ｍＬ
）の撹拌溶液に、窒素下、０〜５℃で、１０分間かけて少しずつ添加し、その後
、この混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。臭化アリル（０．８７ｍＬ）を１
滴ずつ添加して、混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その後、塩化アンモニウ
ム飽和水溶液（１５ｍＬ）、続いて水（１０ｍＬ）の添加によって、反応を停止
させた。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に抽出し、その後、抽出物を水（２５
ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄して、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ジクロロメタン中のメタノール
の５〜７％混合物を溶離剤として用いるシリカ用いたフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去して、褐色ゴ
ム（０．３６ｇ）を得た。このゴムをエタノール（２ｍＬ）に溶解し、エタノー
ル（２ｍＬ）中のフマル酸（０．１３ｇ）の溶液を添加した。残留固体を濾過に
よって回収し、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄して、真空下、７５℃で乾燥し、
フマル酸２−アリル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジ
ヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールを融点１６３〜１６４℃のオフホワイ
ト色固体（０．２２ｇ）として得た。
【０１６９】 実施例１８ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液；１ｍＬ）を、テトラヒドロ
フラン（６ｍＬ）中の３−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−５，６−ジヒド
ロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（０．５ｇ；ＷＯ９７／０２２６９に記載
されているもとの類似の方法で調製）の撹拌溶液に、窒素下、−７０℃で、１０
分間かけて一滴ずつ添加し、その後、この混合物を−７０℃で３０分間撹拌した
。ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を添加して、混合物を−７０℃で５分間
撹拌し、その後、これを放置して、周囲温度に温めた。塩化アンモニウム飽和水
溶液（３０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）に抽出し
た。混合抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を
真空下で除去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの９：１混合物を溶
離剤として用いるシリカ用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した
。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去して、３−（ベンゾ［ｂ］フラン−
３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボ
キシアルデヒドを融点１９２〜１９５℃の褐色固体（０．２４ｇ）として残した
。
【０１７０】 ３−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１
−ｂ］チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．１７ｇ）を穏かに温めるこ
とによってメタノール（６ｍＬ）に溶解し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（
０．０３５ｇ）を添加して、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。水（５０ｍ
Ｌ）を添加して、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、得られた固体を濾
過によって回収して、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下、６０℃で乾燥して、［
３−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−
ｂ］チアゾール−２−イル］メタノールを融点１８４〜１８７℃の白色固体（０
．０８ｇ）として得た。
【０１７１】 実施例１９ ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２
，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．５ｇ）と、イソプロピ
ルアミン（１ｍＬ）と、エタノール（５０ｍＬ）と、酢酸（１滴）との撹拌混合
物を４時間、還流下で加熱し、その後、溶媒を真空下で除去した。残留物をエー
テル（３０ｍＬ）と研和し、得られた固体を濾過によって回収して、エーテル（
１０ｍＬ）で洗浄し、真空下、周囲温度で乾燥して、Ｎ−［３−（ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール
−２−イルメチリデン］−１−メチルエチルアミンを融点１８０〜１８２℃の淡
褐色固体（０．３８ｇ）として得た。
【０１７２】 実施例２０ 塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（８ｇ）を、ジクロロメタン（１２０ｍ
Ｌ）中の三塩化ヨウ素（１０ｇ）の撹拌溶液に、周囲温度で少しずつ添加し、そ
の後、この混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。得られた固体を濾過によっ
て回収し、真空下、周囲温度で乾燥して、テトラクロロヨウ素酸ベンジルトリメ
チルアンモニウムを黄色固体（１６．２ｇ）として得、これをさらに精製するこ
となく用いた。
【０１７３】 テトラクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム（５ｇ）を、アセトン
（１２５ｍＬ）中の３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒ
ドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（３ｇ）の撹拌溶液に、０℃で、１０分
間かけて少しずつ添加し、その後、この混合物を０℃で１時間撹拌した。得られ
た固体を濾過によって回収して、熱プロパン−２−オール（１５０ｍＬ）と研和
し、エタノール（１５０ｍＬ）から結晶化させて、オフホワイト色固体（０．７
４ｇ）を得た。母液を７５ｍＬに濃縮することによって、第二の固体収量（０．
４１ｇ）を得た。二つの固体の収量を混合して、熱エタノール（４０ｍＬ）と研
和し、得られた固体を濾過によって回収して、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し
、真空下、６０℃で乾燥して、塩酸３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）
−２−クロロ−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール０．５水和
物を融点２５５〜２５７℃のオフホワイト色固体（０．９１ｇ）として得た。
【０１７４】 実施例２１ 臭化水素酸３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ブロモ−５，６
−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（６ｇ）を、テトラヒドロフラン
（１００ｍＬ）中の塩化エチルマグネシウム（エーテル中の２Ｍ溶液；２１．６
ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素下、０〜５℃で、１０分間かけて少しずつ添加し、そ
の後、この混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。この混合物を、テトラヒドロフ
ラン（５０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（５ｇ）の撹拌溶
液に、５０〜７０℃で、１０分間かけて添加し、その後、７０℃での撹拌をさら
に２．５時間継続した。混合物を氷の中で冷却し、その後、塩化アンモニウム飽
和水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）を
添加した。有機相を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）と水（１
００ｍＬ）の混合物で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去し
た。残留物をエーテル（３×５０ｍＬ）と研和し、得られた固体を濾過によって
回収して、エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、得られた固体を濾過によって回収し
て、エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体（１．８４ｇ
）を得た。固体のサンプル（０．２５ｇ）をエタノール（３．５ｍＬ）から結晶
化させ、得られた固体を濾過によって回収して、エタノール（５ｍＬ）で洗浄し
、真空下、７５℃で乾燥して、２−アセチル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールを融点２０３
〜２０５℃黄色固体（０．０４３ｇ）として得た。
【０１７５】 実施例２２ 水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液；０．１５ｇ）を、ジメチルホル
ムアミド（２０ｍＬ）中の［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，
６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］メタノール（１ｇ
）の撹拌懸濁液に、周囲温度で、１０分間かけて少しずつ添加し、その後、この
混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。ヨードメタン（２４０μＬ）を添加し、
周囲温度での撹拌をさらに２時間継続した。水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（
５０ｍＬ）を添加し、その後、有機相を分離して、水（４×２５ｍＬ）および塩
化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒
を真空下で除去した。残留物を、ジクロロメタン中のメタノールの５〜８％混合
物を溶離剤として用いるシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去した。残留物を温エタ
ノール（３ｍＬ）に溶解して、温エタノール（２ｍＬ）中のフマル酸（０．０８
５ｇ）の溶液に添加し、混合物を放置して、周囲温度に冷却した。得られた固体
を濾過によって回収し、エタノール（３ｍＬ）で洗浄して、真空下、７５℃で乾
燥し、フマル酸３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−（メトキシメ
チル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールを融点１７５〜１
７６℃白色固体（０．２３ｇ）として得た。
【０１７６】 実施例２３ 臭化水素酸３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ブロモ−５，６
−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（５ｇ）を、テトラヒドロフラン
（７５ｍＬ）中の塩化エチルマグネシウム［エーテル中の２．０Ｍ溶液（１５ｍ
Ｌ））の撹拌溶液に、窒素下、０〜５℃で、３０分間かけて少しずつ添加し、そ
の後、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却して、二硫
化ジメチル（１．８ｍＬ）を添加し、その後、混合物を周囲温度で２４時間撹拌
して、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を用心深く添加することによっ
て反応を停止させた。生成物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に抽出し、その後、抽
出物を水（５０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄して
、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、酢酸エチルと
メタノールの１９：１混合物を溶離剤として用いるＢｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ
４０ｉ（登録商標）装置におけるシリカ用いたフラッシュクロマトグラフィー
によって精製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去した。残留物をエ
ーテル（２０ｍＬ）と研和して、得られた固体を濾過によって回収し、真空下で
乾燥して、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−（メチルチオ）−
５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（１．９ｇ）を融点１２９
〜１３１℃のオフホワイト色固体として残した。
【０１７７】 実施例２４ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液；１．７ｍＬ）を、テトラヒ
ドロフラン（２５ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１．５ｇ）
の氷冷撹拌懸濁液に、窒素下で添加し、その後、この混合物を周囲温度で３０分
間撹拌した。テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２−アセチル−３−（ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チア
ゾール（１．６ｇ）の溶液を添加し、混合物を４時間還流下で加熱して、周囲温
度で１８時間放置し、その後、水（５０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた
。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に抽出し、その後、抽出物を塩化ナトリウム
飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除
去した。残留物を、ジクロロメタン中のメタノールの１〜５％混合物を溶離剤と
して用いるシリカ用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切
な画分を混合し、溶媒を真空下で除去して、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−イル）−２−（１−メチルビニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ
］チアゾール（０．１４ｇ）を融点７６℃の褐色固体として残した。
【０１７８】 実施例２５〜３３ 実施例２５〜３３は、以下の一般的方法用いてＨｉｇｈ Ｓｐｅｅｄ Ａｎａ
ｌｏｇｕｅライブラリの一部として調製した。
【０１７９】 適切な市販グリニャール試薬（３モル当量）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ
）中の３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ
［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（約５０ｍｇ）の溶液に
添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌して、水（１ｍＬ）を添加し、その後、
この混合物を放置して１８時間大気に曝し、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン
（４ｍＬ）を添加し、溶液をＣｈｅｍＥｌｕｔｅ（ＣＥ １１０３；ｐＨ９）カ
ートリッジ上にピペットで移して、１５分間放置し、その後、生成物をジクロロ
メタン（３×４ｍＬ）を用いてカートリッジから溶出させた。溶媒を真空下で除
去して、必要な生成物を残し、これを、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８カラ
ム（１００×４．６ｍｍ）を用いた高速液体クロマトグラフィーによって、アセ
トニトリルと０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液の混合物を用いる勾配溶出法を用
いて、以下の時間表に従って分析した：
【０１８０】
【表３】
【０１８１】 以下の実施例のすべての生成物から満足な質量スペクトルを得た。各実施例に
ついての高速液体クロマトグラフィー滞留時間および純度％を報告する。
【０１８２】 実施例２５ １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール（
滞留時間：３．２８分−純度８０％）。
【０１８３】 実施例２６ １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ブタン−１−オール（滞留時間：３．
２９分−純度１００％）。
【０１８４】 実施例２７ １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−メチルブト−３−エン−１−オ
ール（滞留時間：３．４２分−純度１００％）。
【０１８５】 実施例２８ １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−３−メチルブタン−１−オール（滞
留時間：３．６１分−純度９０％）。
【０１８６】 実施例２９ １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ペンタン−１−オール（滞留時間：３
．６８分−純度１００％）。
【０１８７】 実施例３０ １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］プロプ−２−イン−１−オール（滞留
時間：２．７１分−純度１００％）。
【０１８８】 実施例３１ １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ブト−３−エン−１−オール（滞留時
間：３．１２分−純度９６％）。
【０１８９】 実施例３２ １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−メチルプロプ−２−エン−１−
オール（滞留時間：３．１３分−純度９７％）。
【０１９０】 実施例３３ １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ペント−４−エン−１−オール（滞留
時間：３．４４分−純度８５％）。
【０１９１】 実施例３４ 実施例４に記載したものと類似の方法で、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキ
シアルデヒド（実施例６に記載した方法論によって調製）を臭化２−メトキシフ
ェニルマグネシウムと反応させ、生成物をメタノールおよびプロパン−２−オー
ルから再結晶させて、［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−
ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］（２−メトキシフェニ
ル）−メタノールを融点１９５〜１９７℃の白色固体として得た。
【０１９２】 実施例３５ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液；７３．８ｍＬ）を、臭化メ
チルトリフェニルホスホニウム（６５．７ｇ）とテトラヒドロフラン（６８０ｍ
Ｌ）の撹拌混合物に、０〜４℃、窒素下で、４５分間かけて一滴ずつ添加し、そ
の後、この混合物を４℃で１０分間、そして周囲温度で３０分間撹拌した。３−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−
ｂ］チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（４８ｇ；実施例６に記載したもの
と類似の方法で調製）を周囲温度で少しずつ添加し、その後、この混合物を３時
間、還流下で加熱して、周囲温度に冷却し、水（５００ｍＬ）を添加した。生成
物を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）に抽出し、その後、混合抽出物を水（４００
ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を
酢酸エチル（３００ｍＬ）と研和し、得られた固体を濾過によって回収して、酢
酸エチルから再結晶させて、オフホワイト色固体を得た。研和および再結晶から
の液を混合し、濃縮して、さらなる固体収量を得た。固体がもう単離されなくな
るまで、これを繰り返した。固体のすべての収量を混合し、純度が９９％を越え
るまで（高速液体クロマトグラフィーによる）酢酸から繰返し再結晶して、３−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ビニル−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾールをオフホワイト色固体（４３．５ｇ）として得た。
大部分の固体（４１ｇ）を温メタノール（５００ｍＬ）に溶解して、メタノール
中のフマル酸（１６．７ｇ）の飽和溶液に添加し、その後、溶媒を真空下で除去
した。残留物をエーテル（５００ｍＬ）と伴に３時間撹拌し、得られた固体を濾
過によって回収して、真空下、周囲温度で、２４時間乾燥し、フマル酸３−（ベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ビニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［
２，１−ｂ］チアゾール（５６．８ｇ）を融点１６１〜１６２℃の白色固体とし
て得た。
【０１９３】 実施例３６ 実施例３５に記載したものと類似の方法で、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボ
キシアルデヒドを、臭化エチルトリフェニルホスホニウムおよびｎ−ブチルリチ
ウムと反応させて、粗生成物を得、これを、ジクロロメタンとメタノールの１９
：１混合物を溶離剤として用いるシリカ用いたフラッシュクロマトグラフィーに
よって精製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去して、Ｅ−およびＺ
−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−プロプ−１−エニル−５，
６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールの３．７：１混合物を融点６２
〜６８℃の黄色固体として得た。
【０１９４】 実施例３７ 実施例６に記載したものと類似の方法で、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン（ＷＯ
９７／０２２６９に記載されているもとの類似の方法で調製）を臭素化し、その
後、塩化エチルマグネシウムと反応させ、続いてジメチルホルムアミドと反応さ
せて、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアルデヒドを得た。これを
実施例２に記載したものと類似の方法で水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し
て、［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２−イル］メタノールを融点１７４〜１７
６℃のオフホワイト色固体として得た。
【０１９５】 実施例３８ ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２
，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．５ｇ；実施例６に記載
したものと類似の方法で調製）と、塩酸ヒドロキシルアミン（０．１６ｇ）と、
フマル酸（１．３ｍＬ）との混合物を、９０〜９５℃で２５時間加熱し、その後
、エーテル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって回収し、エー
テル（３０ｍＬ）で洗浄して、ジクロロメタンとメタノールの９５：５混合物、
続いて８５：１５混合物を溶離剤として用いるシリカを用いたフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去して
、０．３フマル酸３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−−５，６−ジヒ
ドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボニトリル（０．１２ｇ）を
融点１９５〜１９６℃の白色固体として得た。
【０１９６】 実施例３９ テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のベンジルホスホン酸ジエチル（１．５ｍ
Ｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱物油
中に６０％分散；０．２６ｇ）の撹拌懸濁液に、周囲温度、窒素下で、一滴ずつ
添加し、その後、この混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。３−（ベンゾ［ｂ
］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾー
ル−２−カルボキシアルデヒド（０．８３ｇ；実施例６に記載したものと類似の
方法で調製）を一度に添加して、混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、その後、
水（３０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。生成物をジクロロメタン（３
×３０ｍＬ）に抽出し、混合抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除
去した。残留物をエーテル（２０ｍＬ）と研和し、得られた固体を濾過によって
回収した。エーテル溶液を真空下で濃縮し、残留物をエーテル（１０ｍＬ）と研
和して、第二の固体収量を得た。混合固体を真空下で乾燥し、３−（ベンゾ［ｂ
］チオフェン−３−イル）−２−スチリル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１
−ｂ］チアゾール（０．４９ｇ）を融点１５３〜１５５℃の黄色固体として得た
。
【０１９７】 実施例４０ 実施例６に記載したものと類似の方法で、３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（Ｗ
Ｏ９７／０２２６９に記載されているもとの類似の方法で得られた臭化水素酸塩
を塩基性化することによって調製）を臭素化し、その後、塩化エチルマグネシウ
ムと反応させ、続いてジメチルホルムアミドと反応させて、３−（５−クロロベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］
チアゾール−２−カルボキシアルデヒドを融点２５８〜２６０℃の黄色固体とし
て得た。
【０１９８】 実施例４１ 水素化ホウ素ナトリウム（０．０６ｇ）を、エタノール（１５ｍＬ）中の３−
（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ
［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．３１ｇ）の撹拌懸
濁液に添加して、この混合物を周囲温度で４時間撹拌し、その後、水（１５ｍＬ
）を添加した。得られた固体を濾過によって回収し、エーテル（１５ｍＬ）で洗
浄して、真空下、６０℃で乾燥して、［３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イ
ル］メタノール（０．１４ｇ）を融点２０４〜２０６℃の白色固体として得た。
【０１９９】 実施例４２ ［３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロ
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］メタノール（０．６ｇ）を、実
施例４０および４１に記載したものと類似の方法で調製した。しかし、この場合
、生成物は不純であった。それ故、アセトニトリルとギ酸トリエチルアンモニウ
ム緩衝水溶液の混合物を溶離剤として用いる分取スケール高速液体クロマトグラ
フィーによってこれを精製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去した
。残留物を水（２×３ｍＬ）と研和して、得られた固体を濾過によって回収し、
真空下、６０℃で乾燥して、ギ酸［３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］
メタノール（０．１９ｇ）を融点１７１〜１７３℃のオフホワイト色固体として
得た。
【０２００】 実施例４３ 実施例２３に記載したものと類似の方法で、臭化水素酸３−（ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル）−２−ブロモ−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］
チアゾール（５ｇ）を塩化エチルマグネシウムを反応させ、続いて２硫化ジフェ
ニルと反応させて、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−（フェニ
ルチオ）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（０．６ｇ）を
融点１２３〜１２５℃の黄色固体として得た。
【０２０１】 実施例４４ メチルアミン（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液；８．７ｍＬ）およびトリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５６ｇ）を、テトラヒドロフラン（２０
ｍＬ）中の３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミ
ダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．５ｇ；実施例
６に記載したものと類似の方法で調製されたもの）の撹拌溶液に窒素下で添加し
、その後、この混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。さらなるメチルアミン溶
液（４．３ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、その後、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。生成
物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）中に抽出して、混合抽出物を水（３０ｍＬ）お
よび塩化ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、その後、これらを乾燥し
て（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ジクロロメタンとメタ
ノールの９：１混合物を溶離剤として用いるシリカ用いたフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去して、［
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，
１−ｂ］チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチルメチルアミン（０．１９ｇ）を融
点１０２〜１０４℃の蝋様固体として残した。
【０２０２】 実施例４５ ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１３ｍＬ）の溶液を、ジク
ロロメタン（２０ｍＬ）中のシクロプロピル酢酸（５ｇ）とジメチルホルムアミ
ド（２滴）の撹拌溶液に、−１０〜０℃、窒素下で、一滴ずつ添加し、その後、
この混合物を周囲温度で２４時間撹拌して、溶媒を真空下で除去し、塩化シクロ
プロピルアセチルを褐色油として残して、これを精製することなく用いた。
【０２０３】 炭酸カリウム（９．２ｇ）を、最少量の水中の塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキ
シルアミン（５．１ｇ）の撹拌溶液に、０〜５℃で、１０分間かけて、少しずつ
添加し、その後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加した。上記塩化シクロプロ
ピルアセチルをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を、ジメチルヒドロ
キシルアミン溶液に、−５〜０℃で一滴ずつ添加した。混合物を０℃で３０分間
、そして周囲温度で２時間撹拌し、その後、生成物をジクロロメタン（３×５０
ｍＬ）に抽出した。混合抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去
して、シクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（６．２ｇ）を
淡褐色油として得、これを精製することなく用いた。
【０２０４】 テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の３−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（８
．７ｇ）の溶液数滴を、マグネシウム削り屑（１．０５ｇ）、ヨウ素の結晶２個
と、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に窒素化で添加し、この混合物を穏
かに温めて、反応を開始させた。その後、残りの溶液を、穏かな還流を保つのに
十分な速度で添加した。添加が完了したら、混合物を還流温度で１．５時間撹拌
し、その後、放置して周囲温度に冷却した。テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中
のシクロプロピル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（６ｇ）の溶液を周
囲温度で添加し、混合物を還流温度で５時間撹拌して、周囲温度で１８時間放置
し、その後、２Ｍの塩酸（５０ｍＬ）の添加によって反応を停止させて、周囲温
度で１時間撹拌した。生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）に抽出して、混合
抽出物を水（２×３０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２×３０ｍＬ）
で洗浄し、その後、これらを乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した
。残留物を、ジクロロメタンと石油エーテル（沸点６０〜８０℃）の１：３混合
物を溶離剤として用いるシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって
精製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去して、１−（ベンゾ［ｂ］
チオフェン−３−イル）−２−シクロプロピルエタン−１−オン（４．１５ｇ）
を橙色油として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２０５】 ３臭化フェニルトリメチルアンモニウム（１．７４ｇ）を、テトラヒドロフラ
ン（１５ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−シクロプ
ロピルエタン−１−オン（１ｇ）の撹拌溶液に窒素下で添加して、混合物を周囲
温度で１８時間撹拌し、その後、これを濾過して、溶媒を真空下で除去した。残
留物をエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、２−イミダゾリジンチオン（０．４７
ｇ）および酢酸（４ｍＬ）を添加して、混合物を窒素下で１８時間、還流下で加
熱し、その後、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ジクロロメタンとエーテル
の１：３混合物を溶離剤として用いるシリカを用いたフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去して、臭化水
素酸３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−シクロプロピル−５，６
−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（０．７２ｇ）を融点１８１〜１
８３℃のオフホワイト色固体として残した。
【０２０６】 実施例４６ ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１塩化ヨウ素（１．８３ｇ）の溶液を、ジクロ
ロメタン（２００ｍＬ）中の３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，
６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（３．８ｇ；実施例６に記載し
たものと類似の方法で調製）の撹拌溶液に、周囲温度で一滴ずつ添加し、この混
合物を周囲温度で１５分間撹拌した。得られた固体を濾過によって回収して、ジ
クロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄し、空気中で乾燥して、塩酸３−（ベンゾ［ｂ
］チオフェン−３−イル）−２−ヨード−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−
ｂ］チアゾール（１．３ｇ）を融点１９４．５〜１９５．２℃の淡黄色固体とし
て得た。
【０２０７】 実施例４７ テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル
（１．２８ｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウ
ム（鉱物油中の６０％分散液；０．４６ｇ）の撹拌懸濁液に、周囲温度、窒素下
で、一滴ずつ添加し、その後、この混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。３−
（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−
ｂ］チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（２ｇ；実施例６に記載したものと
類似の方法で調製）を少しずつ添加して、混合物を周囲温度で１８時間、そして
還流温度で７時間撹拌し、その後、これを周囲温度で１８時間放置した。溶媒を
真空下で除去し、残留物を水（２００ｍＬ）で希釈して、生成物をジクロロメタ
ン（２００ｍＬ）に抽出した。抽出物を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空
下で除去し、その後、残留物を、ジクロロメタンとメタノールの１９：１混合物
を溶離剤として用いるシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精
製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去して、４−［３−（ベンゾ［
ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾ
ール−２−イル］ブト−３−エン−２−オン（１．１５ｇ）を融点１６４〜１６
６℃の黄色固体として得た。
【０２０８】 水素化ホウ素ナトリム（３６ｍｇ）を、エタノール（１０ｍＬ）中の４−［３
−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１
−ｂ］チアゾール−２−イル］ブト−３−エン−２−オン（０．２８ｇ）の撹拌
溶液に添加して、この混合物を周囲温度で３時間撹拌し、その後、溶媒を真空下
で除去した。残留物を水（１００ｍＬ）で希釈して、生成物をジクロロメタン（
１００ｍＬ）に抽出し、その後、抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空
下で除去した。残留物をエーテル（２０ｍＬ）と研和して、得られた固体を濾過
によって回収し、真空下で乾燥して、４−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ブ
ト−３−エン−２−オン（０．１６ｇ）を融点１６１〜１６２℃のオフホワイト
色固体として得た。
【０２０９】 実施例４８ 実施例１７に記載したものと類似の方法で、臭化水素酸３−（ベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル）−２−ブロモ−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］
チアゾールを塩化エチルマグネシウムと反応させ、続いて３−ブロモ−２−メチ
ルプロペンおよびフマル酸と反応させて、フマル酸３−（ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イル）−２−（２−メチルプロプ−２−エニル）−５，６−ジヒドロイ
ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールを融点５４〜６４℃のオフホワイト色固体とし
て得た。
【０２１０】 実施例４９ １，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（ジメチルアミノ）メチレンジホスホン酸
テトラエチル（２．３２ｇ）の溶液を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の水素
化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液；０．２８ｇ）の撹拌懸濁液に、周囲温
度、窒素下で、一滴ずつ添加し、この混合物を、水素の発生が止むまで、周囲温
度で撹拌した。３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロ
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（２ｇ；実施例
６に記載したものと類似の方法で調製）を添加し、混合物を６０℃で１．３時間
、そして周囲温度で１８時間撹拌し、その後、これを水（５０ｍＬ）に注入した
。生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）に抽出し、混合抽出物を乾燥して（Ｍｇ
ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノールの
９３：７混合物を溶離剤として用いるシリカを用いたフラッシュクロマトグラフ
ィーによって精製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去して、２−［
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，
１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−（ジメチルアミノ）エテニルホスホン酸
ジエチル（１．７８ｇ）をの赤色油として得、これをさらに精製することなく用
いた。
【０２１１】 ２−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−（ジメチルアミノ）エテニルホ
スホネート（１．７ｇ）と濃塩酸（１２ｍＬ）の混合物を１時間還流下で加熱し
、その後、氷の中で冷却した。生成物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）に抽出
し、混合抽出物を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を
水（３０ｍＬ）に溶解し、過剰の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加によって
溶液を中和し、生成物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）に抽出した。混合抽出
物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をエタノール（２
ｍＬ）に溶解し、シュウ酸（１５ｍｇ）を添加して、溶媒を真空下で除去した。
残留物をエーテル（１０ｍＬ）と研和して、得られた固体を濾過によって回収し
、真空下で乾燥して、［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−
ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］酢酸シュウ酸エチルを
融点１０２〜１０４℃のオフホワイト色固体として得た。
【０２１２】 実施例５０ ｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサンとヘキサンの９２：８混合物中の１．２
５Ｍ溶液；１００ｍＬ）を、テトラヒドロフラン中の硫化４−フルオロフェニル
メチル（２２．０ｇ）の撹拌溶液に、−７０℃、窒素下で、一滴ずつ添加し、そ
の後、この混合物を−７０℃で６５分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１３
．２ｍＬ）を−６８〜−７０℃で一滴ずつ添加し、この撹拌混合物を放置して、
２０分間かけてゆっくりと周囲温度に温め、その後、これを水（５００ｍＬ）中
の酢酸（１０ｍＬ）の溶液に添加した。生成物をエーテル（３×１５０ｍＬ）に
抽出し、その後、混合抽出物を２Ｍの塩酸（２００ｍＬ）および塩化ナトリウム
飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄して、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下
で除去した。残留物（２５ｇ）は、それぞれ核磁気共鳴スぺクトル法によって、
硫化４−フルオロフェニルメチルと２−フルオロ−５−（メチルチオ）ベンズア
ルデヒドの２：３混合物から主として成ると推定され、これをさらに精製するこ
となく用いた。
【０２１３】 トリグリコール酸メチル（８．９ｍＬ）と、粗２−フルオロ−５−（メチルチ
オ）ベンズアルデヒド（２５ｇ）と、ジメチルアセトアミド（２５０ｍＬ）と、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２ｍＬ）の撹拌混合物を、１４０〜１
５０℃、窒素下で、３．５時間加熱し、その後、溶媒を真空下で除去した。水（
６５０ｍＬ）を残留物に添加し、その後、生成物をジクロロメタン（３×１５０
ｍＬ）に抽出した。混合抽出物を水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をエーテル（２５０ｍＬ）との
研和によって精製し、その後、得られた固体を濾過によって回収して、エーテル
（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、５−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ
］チオフェン−２−カルボン酸メチル（１３．３ｇ）を融点８９．７〜９０．４
℃の淡黄色固体として得た。
【０２１４】 水酸化ナトリウム（８ｇ）を水（１００ｍＬ）に溶解し、その後、この溶液を
、メタノール（３００ｍＬ）中の５−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボン酸メチル（２３．８ｇ；上に記載したもの類似の方法で調製）の撹
拌溶液に添加した。混合物を１０分間、還流下で加熱し、その後、周囲温度で３
日間放置した。懸濁液を加熱することによって全量約２５０ｍＬに濃縮し、その
後、水（１００ｍＬ）を添加して、混合物を熱濾過し、不溶材料を除去した。水
（２０ｍＬ）中の濃塩酸（４０ｍＬ）の溶液を濾液に添加し、得られた固体を濾
過によって回収して、水で洗浄し、その後、真空下、８０℃で乾燥して、５−（
メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２１ｇ）を融点１８６
〜１８６．５℃の淡黄色固体として得た。
【０２１５】 銅粉末（５．３ｇ）と、５−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボン酸（２０ｇ）と、キノリン（１００ｍＬ）の混合物を撹拌し、窒素下で３
０分間、還流下で加熱し、その後、熱濾過した。濃塩酸（１００ｍＬ）と、氷（
５００ｇ）と、エーテル（２００ｍＬ）の混合物に濾液を添加し、その後、得ら
れた固体を濾過によって回収し、エーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。水性相を
分離し、さらに生成物をそれからエーテル（２×１５０ｍＬ）に抽出した。混合
エーテル溶液を２Ｍの塩酸（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾
燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去し、５−（メチルチオ）ベンゾ［
ｂ］チオフェン（１４．７ｇ）を淡褐色固体として得、これをさらに精製するこ
となく用いた。
【０２１６】 ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中の５−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン（１４．７ｇ）の溶液を、臭化アルミニウム（２６．２ｇ）と臭化ブロモアセ
チル（７．１２ｍＬ）と、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）の撹拌混合物に、＜０
℃、窒素下で添加して、得られた暗赤褐色溶液を＜０℃で３０分間、そして周囲
温度で２０時間撹拌し、その後、これを、氷（６００ｇ）と濃塩酸（５０ｍＬ）
の混合物に添加した。ジクロロメタン（３００ｍＬ）を添加し、不溶材料を濾過
（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））によって除去した。水性相を分離して、それから
ジクロロメタン（３００ｍＬ）にさらに生成物を抽出し、その後、混合ジクロロ
メタン溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、酢酸
（２００ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）の混合物に溶解して、酢酸（２
００ｍＬ）中の２−イミダゾリジンチオン（５．２９ｇ）の溶液を添加し、その
後、ジクロロメタンを蒸留によって除去した。残った混合物を２時間、還流下で
加熱し、その後、真空下で加熱することによって、全量を約２００ｍＬに減少さ
せた。デカンテーションによって不溶材料から熱溶液を除去し、その後、放置し
て冷却した。さらに固体を沈殿させて、前のように除去し、その後、溶媒を真空
下、５０℃で除去した。残留物を水（３００ｍＬ）および５Ｍの水酸化ナトリウ
ム水溶液（３００ｍＬ）と混合し、その後、生成物をジクロロメタン（３００ｍ
Ｌ）に抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。
酢酸エチル、次に、酢酸エチルと、メタノールと、トリエチルアミンの８：１：
１混合物を溶離剤として用いるシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーに
よって、残留物を一部精製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去して
、３−［５−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジ
ヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールを黄褐色ゴム（３．６ｇ）として残し
、これをさらに精製することなく用いた。
【０２１７】 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の臭素（１．８７ｇ）の溶液を、ジクロロメタ
ン（８０ｍＬ）中の３−［５−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イ
ル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（３．５５ｇ）の撹
拌溶液に、１５〜２０℃で一滴ずつ添加して、混合物を周囲温度で１０分間撹拌
し、その後、デカンテーションによって、このジクロロメタン溶液を不溶材料と
分離して、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と研和し、
得られた固体を濾過によって回収して、真空下で乾燥し、臭化水素酸２−ブロモ
−３−［５−（メチルチオ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−５，６−
ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（２．９７ｇ）を融点２６０〜２６
５℃の黄褐色固体として得た。
【０２１８】 実施例５１ 塩化エチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中の２，８Ｍ溶液；８．７６ｍ
Ｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の臭化水素酸２−ブロモ−３−［５
−（メチルチオ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−５，６−ジヒドロイ
ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（２．９ｇ）の撹拌懸濁液に、−１０℃、窒素
下で添加し、その後、この混合物を周囲温度で９０分間撹拌して、−５℃に冷却
した。ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を添加して、得られた懸濁液を周囲温度
で２時間撹拌し、その後、酢酸エチル（２００ｍＬ）および塩化アンモニウム飽
和水溶液（２００ｍＬ）を添加した。酢酸エチル相を分離し、乾燥して（Ｎａ２ ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去し、３−［５−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２
−カルボキシアルデヒド（１．４ｇ）を、融点１５７から１５８．５℃の固体と
して得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２１９】 水素化ホウ素ナトリウム（０．１１４ｇ）を、エタノール（４０ｍＬ）中の３
−［５−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−５，６−ジヒド
ロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキシアルデヒド（０．６６４
ｇ）の撹拌溶液に添加し、その後、この混合物を周囲温度で２４時間撹拌して、
５Ｍの塩酸（１０ｍＬ）の添加によって、反応を停止させた。この混合物を、過
剰の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化し、真空化で濃縮して
、エタノールを除去し、その後、生成物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）に抽
出した。混合抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、残留物
を、酢酸エチルと工業用変性アルコールとトリエチルアミンの３４：３：３混合
物を溶離剤として用いるシリカを用いたＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製した。適切な画分を混合して、溶媒を真空下で除去し、その
後、残留物をエーテル（１０ｍＬ）と研和した。得られた固体を濾過によって回
収し、空気中で乾燥して、｛３−［５−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−イル］−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル
｝−メタノール（０．１３ｇ）を融点１６４〜１６７℃のベージュ色固体として
得た。
【０２２０】 実施例５２ 実施例２２に記載したものと類似の方法で、［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル
］メタノール（０．５ｇ）を水素化ナトリウムおよびブロモメチルシクロプロパ
ンと反応させ、続いてフマル酸と反応させた。この場合、塩の生成をメタノール
溶液中で行い、固体生成物は沈殿しない。それ故、溶媒を真空下で除去し、残留
物をエーテル（１０ｍＬ）と研和した。得られた固体を濾過によって回収し、真
空下で乾燥して、フマル酸３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−シ
クロプロピルメトキシメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾ
ール（４０ｍｇ）を融点８２〜９８℃の淡褐色固体として得た。
【０２２１】 実施例５３ 水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％の分散液；０．１５３ｇ）を、ジメチル
ホルムアミド（５０ｍＬ）中の［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−
５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］メタノール（
１ｇ）の撹拌懸濁液に、周囲温度で１０分間かけて少しずつ添加し、その後、こ
の混合物を周囲温度で２時間撹拌した。１−クロロプロプ−２−イン（２７６μ
Ｌ）を添加し、周囲温度での撹拌をさらに２時間継続した。さらに１−クロロプ
ロプ−２−イン（２７μＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間混合した。
水（５０ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に抽出し、その
後、混合抽出物を水（４×２５ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２５ｍ
Ｌ）で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、
ジクロロメタン中のメタノールの５〜８％混合物を溶離剤として用いるシリカを
用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を混合し、
溶媒を真空下で除去した。残留物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、フマル酸
（０．１８５ｇ）を添加して、混合物を周囲温度で５時間撹拌し、その後、これ
を温めて、生成物を溶解し、濾過して、少量の不溶材料を除去した。溶媒を真空
下で除去して、フマル酸３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−プロ
プ−２−イニロキシメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾー
ル（０．６７ｇ）を融点１２０℃（８０〜９０℃で軟化）の褐色固体として得た
。
【０２２２】 実施例５４ エタノール（１４０ｍＬ）と水（３５ｍＬ）の混合物中の水酸化カリウム（４
．８７ｇ）の溶液を、エタノール（１２５ｍＬ）と水（７．５ｍＬ）の混合物中
の２−メトキシベンゼンチオール（１０．６ｍＬ）の撹拌溶液に、周囲温度、窒
素下で、一度に添加し、その後、この混合物を周囲温度で３．５時間撹拌した。
エタノール（１２５ｍＬ）と水（７．５ｍＬ）の混合物中の１−クロロ−４−フ
ェノキシブト−２−イン（１５．７ｇ）の溶液を、１．５時間かけて一滴ずつ添
加し、その後、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し
た。残留物を水（７５ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２×１１５ｍＬ）
に抽出し、その後、混合抽出物を水（５０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶
液（５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、
１−（２−メトキシフェニルチオ）−４−フェノキシブト−２−イン（２４．７
ｇ）を黄色油として残し、これをさらに精製することなく用いた。
【０２２３】 クロロホルム（２１０ｍＬ）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（純度７０％
；９．１ｇ）の溶液を、クロロホルム（９５ｍＬ）中の１−（２−メトキシフェ
ニルチオ）−４−フェノキシブト−２−イン（１０．５ｇ）の撹拌溶液に、０〜
５℃で、１．５時間かけて、一滴ずつ添加して、混合物を周囲温度で１８時間撹
拌し、その後、これを５％炭酸ナトリウム水溶液（３×１２０ｍＬ）および水（
３×８０ｍＬ）で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。クロロホルム溶液を撹拌
し、７時間、還流下で加熱して、周囲温度で１８時間放置し、その後、これを５
Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１１５ｍＬ）、水（４×１１０ｍＬ）および塩化
ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶
媒を真空下で除去して、１−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−３−イル）−２−フェノキシエタン−１−オン（１０．７ｇ）を褐色
ゴムとして残し、これをさらに精製することなく用いた。
【０２２４】 １−（７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）
−２−フェノキシエタン−１−オン（１０．７ｇ）と、酢酸（１００ｍＬ）と、
濃硫酸（１２滴）の混合物を、９０〜９５℃で３時間加熱し、その後、周囲温度
に冷却して、水（８００ｍＬ）に注入した。生成物をジクロロメタン（２×２５
０ｍＬ）に抽出して、混合抽出物を２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２×２００
ｍＬ）および水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、その後、これらを乾燥して（Ｍｇ
ＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物を、ジクロロメタンと石油エーテル
（沸点６０〜８０℃）の１：１混合物を溶離剤として用いるシリカ用いたフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下
で除去して、１−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エタン−
１−オン（２ｇ）を褐色油として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０２２５】 ３臭化フェニルトリメチルアンモニウム（２．５５ｇ）を、テトラヒドロフラ
ン（４０ｍＬ）中の１−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）エ
タン−１−オン（１．４ｇ）の撹拌溶液に、周囲温度、窒素下で、２０分間かけ
て少しずつ添加して、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、これを濾過し
て、溶媒を真空下で除去した。残留物をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、２−
イミダゾリジンチオン（０．６９ｇ）および酢酸（２０ｍＬ）を添加して、混合
物を１８時間還流下で加熱し、その後、これを周囲温度に冷却した。得られた固
体を濾過によって回収して、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下、６０℃で
乾燥して、臭化水素酸３−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）
−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（１．４８ｇ）を融点２
７７〜２７９℃の灰色固体として得た。
【０２２６】 臭化水素酸３−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６
−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（１．４８ｇ）を、２Ｍの水酸化
ナトリウム水溶液（１１０ｍＬ）の添加によって塩基性化し、遊離塩基をジクロ
ロメタン（１５０ｍＬ）に抽出した。抽出物を水（２×７０ｍＬ）で洗浄し、乾
燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン（２
３ｍＬ）に溶解し、その後、この撹拌溶液を０〜５℃に冷却し、ジクロロメタン
（４．７ｍＬ）中の臭素（０．６８ｇ）の溶液を４５分間かけて一滴ずつ添加し
た。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌して、周囲温度で１８時間放置し、その後
、得られた固体を濾過によって回収して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄し
、真空下で乾燥して、臭化水素酸２−ブロモ−３−（７−メトキシ−ベンゾ［ｂ
］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾー
ル（１．２２ｇ）を融点２４０〜２４２℃の白色固体として得た。
【０２２７】 実施例５５ 水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液；０．３８ｇ）を、ジメチルホル
ムアミド（５０ｍＬ）中の［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，
６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］メタノール（２．
５ｇ）の撹拌懸濁液に、周囲温度で、１０分間かけて、少しずつ添加し、その後
、この混合物を室温で２時間撹拌した。２−ブロモプロパン（０．９ｍＬ）を添
加し、周囲温度での撹拌を２時間継続した。さらに２−ブロモプロパン（０．４
ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。水素化ナトリウム（鉱
物油中の６０％分散液；０．０７ｇ）を添加して、混合物を１０分間撹拌し、そ
の後、２−ブロモプロパン（０．１６ｍＬ）を添加して、混合物を周囲温度で１
８時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加して、生成物を酢酸エチル（１００＋
２×７５ｍＬ）に抽出し、その後、混合抽出物を水（３×１００ｍＬ）および塩
化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶
媒を真空下で除去した。残留物を、メタノールとジクロロメタンの１：１９混合
物を溶離剤として用いるシリカを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって
精製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去した。残留物を、酢酸エチ
ルとメタノールの９：１混合物を溶離剤として用いるシリカを用いたフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除
去して、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−イソプロポキシメチ
ル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（０．１２ｇ）を融点
６４〜６６℃の黄色固体として得た。
【０２２８】 実施例５６ 水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液；０．４６ｇ）を、ジメチルホル
ムアミド（８０ｍＬ）中の［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，
６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］メタノール（３ｇ
）の撹拌懸濁液に、周囲温度で１０分間かけて少しずつ添加し、その後、この混
合物を周囲温度で２時間撹拌した。ブロモメチルシクロブタン（１．７ｇ）を一
滴ずつ添加し、混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。さらにブロモメチルシ
クロブタン（０．１６ｇ）を一滴ずつ添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し
た。さらにブロモメチルシクロブタン（０．１６ｇ）を一滴ずつ添加して、混合
物を周囲温度で１８時間撹拌した。薄相クロマトグラフィーは、出発原料がまだ
残っていることを示したので、ブロモメチルシクロブタン（０．３２ｇ）を添加
し、混合物を周囲温度で２時間、そして５５℃で１時間撹拌した。さらに水素化
ナトリウム（０．０４２ｇ）およびブロモメチルシクロブタン（０．８ｇ）を添
加して、混合物を５５℃で１時間、そして周囲温度で１８時間撹拌した。水（１
００ｍＬ）を添加して、生成物を酢酸エチル（１００＋３×７５ｍＬ）に抽出し
、その後、混合抽出物を水（４×７５ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（
７５ｍＬ）で洗浄して、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去した。残留
物を、メタノールとジクロロメタンの１：１９混合物を溶離剤として用いるシリ
カを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を混合
し、溶媒を真空下で除去した。残留物を、石油エーテル（沸点６０〜８０℃）と
酢酸エチルの３：１混合物、続いてジクロロメタンとメタノールの１９：１混合
物を溶離剤として用いるシリカ用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精
製した。適切な画分を混合し、溶媒を真空下で除去した。残留物のサンプル（７
０ｍｇからの３０ｍｇ）を、アセトニトリルとフマル酸トリエチルアンモニウム
緩衝液の２：３混合物を溶離剤として用いるＣ８対称シールドカラムを用いた分
取スケール高速液体クロマトグラフィーによってさらに精製した。適切な画分を
混合し、溶媒を真空下で除去して、３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）
−２−シクロブチルメトキシメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］
チアゾール（１２ｍｇ）を褐色ゴムとして得た。
【０２２９】
【化１８】
【０２３０】 実施例Ａ 医薬品組成物の製造における本発明の組成物の使用を以下の記載によって説明
する。この記載において、用語「活性化合物」は、本発明のいずれかの化合物を
示すが、特に、前記実施例のうちの一つの最終生成物であるいずれかの化合物を
示す。
【０２３１】 ａ）カプセル カプセルの調製では、１０重量部の活性化合物および２４０重量部のラクトー
スを非凝集化させ、配合する。各カプセルが活性成分の単位服用量または単位服
用量の一部を含有するように、混合物を硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２３２】 ｂ）タブレット 以下の成分からタブレットを調製する。
【０２３３】 重量部 活性成分 １０ ラクトース １９０ トウモロコシデンプン ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３ 活性成分、ラクトース、およびデンプンの一部を非凝集化させ、配合して、得
られた混合物をエタノール中のポリビニルピロリドンの溶液で粒状化する。乾燥
粒質物をステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと配合する。その後、
混合物をタブレット成形機内で圧縮して、各々が活性成分の単位服用量または単
位服用量の一部を含有するタブレットを得る。
【０２３４】 ｃ）腸溶コーチングタブレット 上記（ｂ）に記載した方法によってタブレットを調製する。タブレットは、エ
タノール：ジクロロメタン（１：１）中の２０％酢酸フタル酸セルロースと３％
フタル酸ジエチルの溶液を用いて、通常の方法で腸溶コーチングする。
【０２３５】 ｄ）坐薬 坐薬の調製では、１００重量部の活性成分を１３００重量部のトリグリセリド
坐薬基剤に配合して、この混合物を、各々が医薬品として有効な量の活性成分を
含有する坐薬にする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/14 Ａ６１Ｐ 1/14 1/16 1/16 3/00 3/00 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/02 9/02 9/10 9/10 9/12 9/12 11/16 11/16 13/02 13/02 15/00 15/00 15/10 15/10 19/02 19/02 19/06 19/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 25/34 25/34 31/18 31/18 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０２ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０２ １０４ １０４Ｚ 487/04 １３７ 487/04 １３７ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ケリガン，フランク イギリス国、ノツテインガム・エヌ・ジ ー・１・１・ジー・エフ、ペニーフツト・ ストリート・アール・５ (72)発明者 ワツツ，ジヨン・ポール イギリス国、ノツテインガム・エヌ・ジ ー・１・１・ジー・エフ、ペニーフツト・ ストリート・アール・５ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC04 EE01 FF02 HH04 4C065 AA03 AA04 AA18 BB04 CC01 CC09 DD01 DD02 EE02 HH01 HH09 JJ01 KK01 PP09 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 EE13 FF05 GG01 GG10 HH05 HH06 UU01 4C086 BC60 CB03 CB05 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZA59 ZA66 ZA68 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26 ZC35 ZC55

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 製薬上許容されるその塩を含めた、式Ｉ： 【化１】 （式中、ＡはＳまたはＯであり、 ｇは０、１、２、３または４であり、 ｎは２または３であり、 Ｒ１は、ａ）ハロ、ｂ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換された１〜３
    個の炭素原子を含むアルキル基、ｃ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換さ
    れた１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ｄ）各々が任意に１個またはそれ
    以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含む、アルキルチオ基、アルキル
    スルフィニル基またはアルキルスルフォニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個
    の炭素原子を含むアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を含むヒドロキシア
    ルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を含むアルカノイル基、ｊ）２
    〜６個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基、ｋ）各々が任意に、各々が１
    〜３個の炭素原子を含む１個または２個のアルキル基でＮ置換されたカルバモイ
    ル基またはカルバモイルメチル基、ｌ）各々が任意に、各々が１〜３個の炭素原
    子を含む１個または２個のアルキル基でＮ置換されたスルファモイル基またはス
    ルファモイルメチル基、あるいはｍ）各々が１〜３個の炭素原子を含む１個また
    は２個のアルキル基で任意に置換されたアミノ基であり、ｇが２、３または４で
    ある時、Ｒ１は同じかまたは異なっており、 Ｒ２及びＲ３は各々Ｈであり、 Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基、α−ヒドロキシ（
    ２−Ｃ１−３アルコキシフェニル）メチル基、ヒドロキシが二重結合のいずれの
    炭素にも直接結合していない、３〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルケニル
    基、ヒドロキシが三重結合のいずれの炭素にも直接結合していない、３〜６個の
    炭素原子を含むヒドロキシアルキニル基、３〜６個の炭素原子を含むヒドロキシ
    シクロアルキル基、２〜８個の炭素原子を含むアルケニル基、８〜１０個の炭素
    原子を含むアリールアルケニル基、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基
    、Ｃ３−７アルキニルアルコキシＣ１−３アルキル基、Ｃ４−７シクロアルキル
    アルコキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１ −３ アルキルチオＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−３アルキ
    ルチオ基、アリールチオ基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ３−６アルコキシカル
    ボニルアルキル基、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルイミノメチル基、Ｃ１−４ アルキルアミノアルキル基またはヒドロキシイミノメチル基を表わし、 Ｒ５はＨまたはハロである） の化合物。
  2. 【請求項２】 （式中、ＡはＳまたはＯであり、 ｇは０、１、２、３または４であり、 ｎは２または３であり、 Ｒ１は、ａ）ハロ、ｂ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換された１〜３
    個の炭素原子を含むアルキル基、ｃ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換さ
    れた１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ｄ）各々が任意に１個またはそれ
    以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含む、アルキルチオ基、アルキル
    スルフィニル基またはアルキルスルフォニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個
    の炭素原子を含むアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を含むヒドロキシア
    ルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を含むアルカノイル基、ｊ）２
    〜６個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基、ｋ）各々が任意に、各々が１
    〜３個の炭素原子を含む１個または２個のアルキル基でＮ置換されたカルバモイ
    ル基またはカルバモイルメチル基、ｌ）各々が任意に、各々が１〜３個の炭素原
    子を含む１個または２個のアルキル基でＮ置換されたスルファモイル基またはス
    ルファモイルメチル基、あるいはｍ）各々が１〜３個の炭素原子を含む１個また
    は２個のアルキル基で任意に置換されたアミノ基であり、ｇが２、３または４で
    ある時、Ｒ１は同じかまたは異なっており、 Ｒ２及びＲ３は各々Ｈであり、 Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基、ヒドロキシが二重
    結合のいずれの炭素にも直接結合していない、３〜６個の炭素原子を含むヒドロ
    キシアルケニル基、ヒドロキシが三重結合のいずれの炭素にも直接結合していな
    い、３〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキニル基、３〜６個の炭素原子を
    含むヒドロキシシクロアルキル基、２〜８個の炭素原子を含むアルケニル基、３
    〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキ
    ル基、Ｃ１−３アルキルチオＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１ −３ アルキルチオ基、Ｃ１−６アルカノイル基、ハロ、Ｃ１−４アルキルイミノ
    メチル基またはヒドロキシイミノメチル基を表わし、 Ｒ５はＨまたはハロである)、 製薬上許容されるその塩を含めた、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 ＡがＳである、請求項１または請求項２のいずれかに記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 ＡがＯである、請求項１または請求項２のいずれかに記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ４が、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基、
    ヒドロキシが二重結合のいずれの炭素にも直接結合していない、３〜６個の炭素
    原子を含むヒドロキシアルケニル基、ヒドロキシが三重結合のいずれの炭素にも
    直接結合していない、３〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキニル基、任意
    に１個またはそれ以上のＣ１−２アルキル基で置換された２個の炭素原子を含む
    アルケニル基、Ｃ１−４アルキルイミノメチル基またはヒドロキシイミノメチル
    基を表わす、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ４が、１〜５個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基、
    ヒドロキシが二重結合のいずれの炭素にも直接結合していない、３〜５個の炭素
    原子を含むヒドロキシアルケニル基、ヒドロキシが三重結合のいずれの炭素にも
    直接結合していない、３〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキニル基、任意
    に１個またはそれ以上のメチル基で置換された２個の炭素原子を含むアルケニル
    基を表わす、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ４がヒドロキシメチルまたはビニルを表わす、上記請求項
    のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ｎが２である、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ｇが０または１であり、Ｒ１が、ａ）ハロ、ｂ）任意に１個
    またはそれ以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含むアルキル基、ある
    いはｃ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含
    むアルコキシ基である、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ５がＨである、上記請求項のいずれかに記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 製薬上許容されるその塩を含めた、式Ｉａ： 【化２】 （式中、ＡはＳまたはＯであり、 ｇは０、１、２、３または４であり、 ｎは２または３であり、 Ｒ１は、ａ）ハロ、ｂ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換された１〜３
    個の炭素原子を含むアルキル基、ｃ）任意に１個またはそれ以上のハロで置換さ
    れた１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ｄ）各々が任意に１個またはそれ
    以上のハロで置換された１〜３個の炭素原子を含む、アルキルチオ基、アルキル
    スルフィニル基またはアルキルスルフォニル基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１〜３個
    の炭素原子を含むアシルオキシ基、ｇ）１〜３個の炭素原子を含むヒドロキシア
    ルキル基、ｈ）シアノ、ｉ）１〜６個の炭素原子を含むアルカノイル基、ｊ）２
    〜６個の炭素原子を含むアルコキシカルボニル基、ｋ）各々が任意に、各々が１
    〜３個の炭素原子を含む１個または２個のアルキル基でＮ置換されたカルバモイ
    ル基またはカルバモイルメチル基、ｌ）各々が任意に、各々が１〜３個の炭素原
    子を含む１個または２個のアルキル基でＮ置換されたスルファモイル基またはス
    ルファモイルメチル基、あるいはｍ）各々が１〜３個の炭素原子を含む１個また
    は２個のアルキル基で任意に置換されたアミノ基であり、ｇが２、３または４で
    ある時、Ｒ１は同じかまたは異なっており、 Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基、α−ヒドロキシ（
    ２−Ｃ１−３アルコキシフェニル）メチル基、ヒドロキシが二重結合のいずれの
    炭素にも直接結合していない、３〜６個の炭素原子を含むヒドロキシアルケニル
    基、ヒドロキシが三重結合のいずれの炭素にも直接結合していない、３〜６個の
    炭素原子を含むヒドロキシアルキニル基、２〜８個の炭素原子を含むアルケニル
    基、８〜１０個の炭素原子を含むアリールアルケニル基、３〜６個の炭素原子を
    含むシクロアルキル基、Ｃ３−７アルキニルアルコキシＣ１−３アルキル基、Ｃ ４−７ シクロアルキルアルコキシＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキシＣ１ −３ アルキル基、Ｃ１−３アルキルチオＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルコキ
    シ基、Ｃ１−３アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｃ１−６アルカノイル基、Ｃ ３−６ アルコキシカルボニルアルキル基、シアノ、ハロ、Ｃ１−４アルキルイミ
    ノメチル基、Ｃ１−４アルキルアミノメチル基またはヒドロキシイミノメチル基
    を表わす） の、請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ＡがＳである、請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ｎが２である、請求項１１または請求項１２に記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】 ｇが０または１である、請求項１１から１３のいずれか一
    項に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ１がハロ、１〜３個の炭素原子を含むアルコキシ基また
    は１〜３個の炭素原子を含むアルキルチオ基である、請求項１１から１４のいず
    れか一項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ＡがＯである、請求項１１から１５のいずれか一項に記載
    の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ４が、１〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキル基
    、α−ヒドロキシ（２−Ｃ１−３アルコキシフェニル）メチル基、ヒドロキシが
    二重結合のいずれの炭素にも直接結合していない、３〜４個の炭素原子を含むヒ
    ドロキシアルケニル基、ヒドロキシが三重結合のいずれの炭素にも直接結合して
    いない、３〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキニル基、２〜３個の炭素原
    子を含むアルケニル基、Ｃ１−３アルキルチオ基、Ｃ１−２アルカノイル基また
    はヒドロキシイミノメチル基を表わす、請求項１１から１６のいずれか一項に記
    載の化合物。
  18. 【請求項１８】 製薬上許容されるその塩及び個々の鏡像異性体、ラセミ化
    合物または鏡像異性体の他の混合物を含めて、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２
    ，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサルデヒド、 ［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［
    ２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］メタノール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２
    ，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサルデヒドオキシム、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］エタノール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ブロモ−５，６−ジヒドロ
    イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ブロモ−６，７−ジヒドロ
    −５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルエタノール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］プロパン−１−オール、 ２−ブロモ−３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，
    ６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ２−ブロモ−３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６
    −ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−エトキシメチル−５，６−
    ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ｐｒｏｐ−２−エン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ｂｕｔ−２−イン−１−オール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ビニル−５，６−ジヒドロ
    イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ２−アリル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロ
    イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ［３−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，
    １−ｂ］チアゾール−２−イル］メタノール、 Ｎ−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イルメチリデン］−１−メチルエチルアミン
    、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−クロロ−５，６−ジヒドロ
    イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ２−アセチル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒド
    ロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−（メトキシメチル）−５，
    ６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−（メチルチオ）−５，６−
    ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−（１−メチルビニル）−５
    ，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ブタン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−メチルｂｕｔ−３−エン−１−
    オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−３−メチルブタン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ペンタン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ｐｒｏｐ−２−イン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ｂｕｔ−３−エン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−メチルｐｒｏｐ−２−エン−１
    −オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ｐｅｎｔ−４−エン−１−オール、 ［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［
    ２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］（２−メトキシフェニル）メタノール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ｐｒｏｐ−１−エニル−５
    ，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−チ
    アゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２−イル］メタノール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２
    ，１−ｂ］チアゾール−２−カルボニトリル、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−スチリル−５，６−ジヒド
    ロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイ
    ミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサルデヒド、 ［３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロ
    イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］メタノール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−（フェニルチオ）−５，６
    −ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［
    ２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチルメチルアミン、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−シクロプロピル−５，６−
    ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ヨード−５，６−ジヒドロ
    イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ４−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ｂｕｔ−３−エン−２−オール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−（２−メチルｐｒｏｐ−２
    −エニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 エチル［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミ
    ダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］アセテート、 ２−ブロモ−３−［５−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］
    −５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ｛３−［５−（メチルチオ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−５，６−
    ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル｝メタノール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−シクロプロピルメトキシメ
    チル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ｐｒｏｐ−２−イニルオキ
    シメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ２−ブロモ−３−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−５，
    ６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−イソプロポキシメチル−５
    ，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、及び ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−シクロブチルメトキシメチ
    ル−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール から選択される化合物。
  19. 【請求項１９】 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジ
    ヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサルデヒド、 ［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［
    ２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］メタノール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２
    ，１−ｂ］チアゾール−２−カルボキサルデヒドオキシム、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］エタノール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ブロモ−５，６−ジヒドロ
    イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ブロモ−６，７−ジヒドロ
    −５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−１−メチルエタノール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］プロパン−１−オール、 ２−ブロモ−３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，
    ６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ２−ブロモ−３−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６
    −ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−エトキシメチル−５，６−
    ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ｐｒｏｐ−２−エン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ｂｕｔ−２−イン−１−オール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−ビニル−５，６−ジヒドロ
    イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ２−アリル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロ
    イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ［３−（ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［２，
    １−ｂ］チアゾール−２−イル］メタノール、 Ｎ−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イルメチリデン］−１−メチルエチルアミン
    、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−クロロ−５，６−ジヒドロ
    イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ２−アセチル−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒド
    ロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−（メトキシメチル）−５，
    ６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−（メチルチオ）−５，６−
    ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 ３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−２−（１−メチルビニル）−５
    ，６−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ブタン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−メチルｂｕｔ−３−エン−１−
    オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−３−メチルブタン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ペンタン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ｐｒｏｐ−２−イン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ｂｕｔ−３−エン−１−オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］−２−メチルｐｒｏｐ−２−エン−１
    −オール、 １−［３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダ
    ゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル］ｐｅｎｔ−４−エン−１−オール から選択される化合物及び製薬上許容されるその塩。
  20. 【請求項２０】 治療上有効な量の、上記請求項のいずれかに記載されてい
    るような式Ｉの化合物を、製薬上許容される希釈剤または担体と共に含む製薬組
    成物。
  21. 【請求項２１】 薬剤として使用するための、上記請求項のいずれかに記載
    されているような式Ｉの化合物。
  22. 【請求項２２】 うつ病、不安、精神病、精神分裂病、遅発性ジスキネジー
    、肥満、薬物嗜癖、薬物乱用、認知障害、アルツハイマー病、脳虚血、強迫性行
    動、パニック発作、社会恐怖症、過食症、食欲不振症、スナッキング（ｓｎａｃ
    ｋｉｎｇ）及びビンジイーティング（ｂｉｎｇｅ ｅａｔｉｎｇ）のような摂食
    障害、インスリン非依存性糖尿病、高血糖症、高脂血症及びストレスの治療にお
    いて、並びに喫煙習慣を断つ補助として使用するための、上記請求項のいずれか
    に記載されているような式Ｉの化合物。
  23. 【請求項２３】 発作、てんかんのような神経学的障害及び／または卒中、
    脳外傷、脳虚血、頭部外傷及び出血のような神経学的損傷が存在する状態の治療
    及び／または予防において使用するための、上記請求項のいずれかに記載されて
    いるような式Ｉの化合物。
  24. 【請求項２４】 うつ病、不安、精神病、精神分裂病、遅発性ジスキネジー
    、肥満、薬物嗜癖、薬物乱用、認知障害、アルツハイマー病、脳虚血、強迫性行
    動、パニック発作、社会恐怖症、過食症、食欲不振症、スナッキング及びビンジ
    イーティングのような摂食障害、インスリン非依存性糖尿病、高血糖症、高脂血
    症及びストレスの治療において、並びに喫煙習慣を断つ補助として、及び発作、
    てんかんのような神経学的障害及び／または卒中、脳外傷、脳虚血、頭部外傷及
    び出血のような神経学的損傷が存在する状態の治療及び／または予防において使
    用するための薬剤の製造における、請求項１から１９のいずれかに記載されてい
    るような式Ｉの化合物の使用。
  25. 【請求項２５】 その必要のある患者に、請求項１から１９のいずれかに記
    載されているような式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを含む、うつ
    病、不安、精神病、精神分裂病、遅発性ジスキネジー、肥満、薬物嗜癖、薬物乱
    用、認知障害、アルツハイマー病、脳虚血、強迫性行動、パニック発作、社会恐
    怖症、過食症、食欲不振症、スナッキング及びビンジイーティングのような摂食
    障害、インスリン非依存性糖尿病、高血糖症、高脂血症、ストレス、及び発作、
    てんかんのような神経学的障害及び／または卒中、脳外傷、脳虚血、頭部外傷及
    び出血のような神経学的損傷が存在する状態を治療する方法。
  26. 【請求項２６】 その必要のある患者に、請求項１から１９のいずれかに記
    載されているような式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを含む、ヒト
    において喫煙願望を低減させる方法。
  27. 【請求項２７】 その必要のある患者に、請求項１から１９のいずれかに記
    載されているような式Ｉの化合物の治療上有効な量を投与することを含む、ヒト
    において喫煙習慣の停止後の体重増加を低減させる方法。
  28. 【請求項２８】 代謝性疾患及びそれから生じる状態、特に非運動活動性熱
    発生及び代謝速度上昇、性機能障害、睡眠時無呼吸、月経前症候群、尿失禁、機
    能亢進性障害、裂孔ヘルニア及び逆流性食道炎、痛み、特に神経障害性疼痛、薬
    剤治療に関連する体重増加、慢性疲労症候群、変形性関節症及び通風、体重増加
    に関連する癌、月経機能不全、胆石、起立性低血圧及び肺高血圧の治療または予
    防において使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載されているよう
    な式Ｉの化合物。
  29. 【請求項２９】 心臓血管病の予防、血小板粘着性の低下、妊娠後の体重減
    少の補助または喫煙習慣の停止後の体重減少の補助において使用するための、請
    求項１から１９のいずれかに記載されているような式Ｉの化合物。
  30. 【請求項３０】 心臓血管副作用を引き起こさない、肥満及び関連する共存
    症状態の治療における、５−ＨＴ１Ａ作用物質であり、同時にモノアミン再取込
    み阻害因子、特にノルアルドレナリン再取込み阻害因子である化合物の使用。
  31. 【請求項３１】 その必要のある患者に、５−ＨＴ１Ａ作用物質であり、同
    時にモノアミン再取込み阻害因子、特にノルアルドレナリン再取込み阻害因子で
    ある化合物を投与することを含む、心臓血管副作用を引き起こさずに肥満を治療
    する方法。
  32. 【請求項３２】 肥満及び関連する共存症状態の治療において使用するため
    の、請求項１から１９のいずれかに記載されているような式Ｉの化合物。
  33. 【請求項３３】 ａ）式ＩＩ： 【化３】 （式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｇ及びｎは上記に定義した通りで
    ある） の化合物を、任意に酸の存在下に０〜２００℃の範囲の温度で脱水するか、また
    は ｂ）式ＩＩＩ： 【化４】 （式中、Ｒ２、Ｒ３及びｎは上記に定義した通りである） の化合物を、式ＩＩの中間体を分離せずに、任意に酸の存在下で、また任意に溶
    媒の存在下で、式ＩＶ： 【化５】 （式中、Ｚは脱離基であり、Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びｇは上記に定義した通り
    である）の化合物と０〜２００℃の範囲の温度で反応させることによって、また
    は ｃ）式Ｖ： 【化６】 （式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｇは上記に定義した通りである）
    の化合物を、任意に溶媒の存在下に−５０〜２００℃の範囲の温度でハロゲン化
    剤と反応させて、Ｒ４がハロである式Ｉの化合物を与えるか、または ｄ）式ＶＩ： 【化７】 （式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｇは上記に定義した通りであり、
    ＲｙはＨである） の化合物を、溶媒の存在下に、−５０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の
    温度で、式ＲｘＭｇＸまたはＲｘＬｉ（式中、ＲｘはＣ１−５アルキル基、２〜
    ５個の炭素原子を含むアルケニル基、２〜５個の炭素原子を含むアルキニル基ま
    たは（２−Ｃ１−３アルコキシフェニル）であり、Ｘはハロである）の有機金属
    試薬と反応させて、Ｒ４が式−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｘ（式中、Ｒｘは上記に定義した
    通りである）の群を表わす式Ｉの化合物を与えるか、または ｅ）式ＶＩ（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｇ及びｎは上記に定義した
    通りであり、ＲｙはＣ１−５アルキル基、２〜５個の炭素原子を含むアルケニル
    基、２〜５個の炭素原子を含むアルキニル基または（２−Ｃ１−３アルコキシフ
    ェニル）である）の化合物を、溶媒の存在下に、０℃から使用する溶媒の沸点ま
    での範囲の温度で還元剤と反応させて、Ｒ４が式−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｙ（式中、Ｒ ｙ はＣ１−５アルキル基、２〜５個の炭素原子を含むアルケニル基、２〜５個の
    炭素原子を含むアルキニル基または（２−Ｃ１−３アルコキシフェニル）である
    ）の群を表わす式Ｉの化合物を与えるか、または ｆ）式ＶＩ（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｇ及びｎは上記に定義した
    通りであり、ＲｙはＨである）の化合物を、溶媒中で、−５０℃から使用する溶
    媒の沸点までの範囲の温度で還元剤と反応させて、Ｒ４がヒドロキシメチルであ
    る式Ｉの化合物を与えるか、または ｇ）式ＶＩ（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｇ及びｎは上記に定義した
    通りであり、ＲｙはＨである）の化合物を、任意に溶媒の存在下に、０〜２５０
    ℃の範囲の温度でヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、Ｒ４がヒドロ
    キシイミノメチルである式Ｉの化合物を与えるか、または ｈ）式ＶＩ（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｇ及びｎは上記に定義した
    通りであり、ＲｙはＨである）の化合物を、ギ酸の存在下に０〜２５０℃の範囲
    の温度でヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、Ｒ４がシアノである式
    Ｉの化合物を与えるか、または ｉ）式ＶＩ（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｇ及びｎは上記に定義した
    通りであり、ＲｙはＨである）の化合物を、任意に溶媒の存在下に、任意に酸触
    媒の存在下に、０〜２５０℃の範囲の温度で、式ＲａＮＨ２（式中、ＲａはＣ１ −４ アルキル基を表わす）のアミンと反応させて、Ｒ４がＣ１−４アルキルイミ
    ノメチレン基を表わす式Ｉの化合物を与えるか、または ｊ）式Ｉ（式中、Ｒ４はＣ１−４アルキルイミノメチレン基を表わし、Ａ、Ｒ １ 、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｇ及びｎは上記に定義した通りである）の化合物を、溶
    媒の存在下に、０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で還元剤と反応さ
    せて、Ｒ４がＣ１−４アルキルアミノメチレン基を表わす式Ｉの化合物を与える
    か、または ｋ）式ＶＩ（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｇ及びｎは上記に定義した
    通りであり、Ｒｙは水素を表わす）の化合物を、溶媒の存在下に、０℃から使用
    する溶媒の沸点までの範囲の温度で、式ＲａＮＨ２（式中、ＲａはＣ１−４アル
    キル基を表わす）のアミン及び還元剤と反応させて、Ｒ４がＣ１−４アルキルア
    ミノメチレン基を表わす式Ｉの化合物を与えるか、または ｌ）式ＶＩ（式中、ＲｙはＣ１−５アルキル基を表わし、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ ３ 、Ｒ５、ｎ及びｇは上記に定義した通りである）の化合物を、溶媒の存在下に
    、−５０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で、式ＲｘＭｇＸまたはＲ ｘ Ｌｉ（式中、ＲｘはＣ１−５アルキル基であり、Ｘはハロである）の有機金属
    試薬と反応させて、Ｒ４が式−Ｃ（ＯＨ）ＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは各々独
    立してＣ１−５アルキル基を表わす）の群を表わす式Ｉの化合物を与えるか、ま
    たは ｍ）ＲｙがＯＲｚ（式中、ＲｚはＣ１−６アルキル基である）であることを除
    いて、上記に定義した通りである式ＶＩの化合物を、溶媒の存在下に、−５０℃
    から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で、式ＲｘＭｇＸまたはＲｘＬｉ（式
    中、ＲｘはＣ１−２アルキル基であり、Ｘはハロである）の有機金属試薬と反応
    させて、Ｒ４が式−Ｃ（ＯＨ）ＲｘＲｙ（式中、ＲｘとＲｙは同じＣ１−２アル
    キル基である）の群を表わす式Ｉの化合物を与えるか、または ｎ）式ＶＩ（式中、Ｒｙは水素またはＣ１−４アルキル基を表わし、Ａ、Ｒ１ 、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｇは上記に定義した通りである）の化合物を、塩基
    の存在下に、溶媒中で−７８℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で、式
    ＲｚＰｈ３Ｐ＋Ｂｒ−（式中、ＲｚはＣ１−５アルキル基またはベンジル基を表
    わす）のホスホニウム塩と反応させて、Ｒ４が、二重結合がチアゾール環への炭
    素αまたはスチリル基に結合しているＣ２−６アルケニル基を表わす式Ｉの化合
    物を与えるか、または ｏ）式Ｉ（式中、Ｒ４はハロを表わし、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及び
    ｇは上記に定義した通りである）の化合物または式Ｖの化合物を、溶媒の存在下
    に、−７８℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で、式ＲｂＭｇＸまたは
    ＲｂＬｉ（式中、ＲｂはＣ１−６アルキル基であり、Ｘはハロである）の化合物
    と反応させ、次に得られた生成物を溶媒中で、０℃から使用する溶媒の沸点まで
    の範囲の温度で式ＲｃＣＯＮ（ＣＨ３）ＯＣＨ３（式中、ＲｃはＣ１−５アルキ
    ル基を表わす）のアシル化剤と反応させて、Ｒ４がＣ２−６アルカノイル基を表
    わす式Ｉの化合物を与えるか、または ｐ）式Ｉ（式中、Ｒ４はヒドロキシＣ１−３アルキル基を表わし、Ａ、Ｒ１、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｇは上記に定義した通りである）の化合物を、溶媒中
    で塩基の存在下に、−５０から１５０℃までの範囲の温度でＣ１−３アルキル化
    剤と反応させて、Ｒ４がＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキル基を表わす式Ｉの
    化合物を与えるか、または ｑ）式Ｉ（式中、Ｒ４はヒドロキシＣ１−３アルキル基を表わし、Ａ、Ｒ１、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｇは上記に定義した通りである）の化合物を、溶媒中
    で塩基の存在下に、−５０から１５０℃までの範囲の温度でＣ４−７シクロアル
    キルアルキル化剤と反応させて、Ｒ４がＣ４−７シクロアルキルアルコキシＣ１ −３ アルキル基を表わす式Ｉの化合物を与えるか、または ｒ）式Ｉ（式中、Ｒ４はヒドロキシＣ１−３アルキル基を表わし、Ａ、Ｒ１、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｇは上記に定義した通りである）の化合物を、溶媒中
    で塩基の存在下に、−５０から１５０℃までの範囲の温度でＣ３−７アルキニル
    アルキル化剤と反応させて、Ｒ４がＣ３−７アルキニルアルコキシＣ１−３アル
    キル基を表わす式Ｉの化合物を与えるか、または ｓ）式Ｉ（式中、Ｒ４はメルカプトＣ１−３アルキル基を表わし、Ａ、Ｒ１、
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｇは上記に定義した通りである）の化合物を、溶媒中
    で塩基の存在下に、−５０から１５０℃までの範囲の温度でＣ１−３アルキル化
    剤と反応させて、Ｒ４がＣ１−３アルキルチオＣ１−３アルキル基を表わす式Ｉ
    の化合物を与えるか、または ｔ）式Ｉ（式中、Ｒ４はハロを表わす）の化合物または式Ｖの化合物を、溶媒
    の存在下に、−１００℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で、式ＲＭｇ
    ＸまたはＲＬｉ（式中、ＲはＣ１−６アルキル基であり、Ｘはハロである）の金
    属化剤と反応させて中間錯体を与え、それを−１００℃から使用する溶媒の沸点
    までの範囲の温度で、式ＲｄＳ−ＳＲｄ（式中、ＲｄはＣ１−３アルキル基また
    はアリール基を表わす）のジスルフィドと反応させて、Ｒ４がＣ１−３アルキル
    チオ基またはアリールチオ基を表わし、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｇ
    は上記に定義した通りである式Ｉの化合物を与えるか、または ｕ）式Ｉ（式中、Ｒ４はハロを表わす）の化合物を、任意に溶媒の存在下に、
    任意に触媒の存在下に、０〜３５０℃の範囲の温度でＣ１−３アルコキシド塩と
    反応させて、Ｒ４がＣ１−３アルコキシ基を表わし、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ ５ 、ｎ及びｇは上記に定義した通りである式Ｉの化合物を与えるか、または ｖ）式Ｉ（式中、Ｒ４はハロ、例えばブロモまたはクロロを表わし、Ａ、Ｒ１ 、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及びｇは上記に定義した通りである）の化合物または式
    Ｖの化合物を、溶媒の存在下に、−７８℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の
    温度で、式ＲｂＭｇＸまたはＲｂＬｉ（式中、ＲｂはＣ１−６アルキル基であり
    、Ｘはハロ、例えばブロモまたはクロロである）の化合物と反応させて、次に得
    られた生成物を溶媒中で、０℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で、ア
    ルケニル化剤、例えばＣ３−６アルケニルメチルハロゲン化物と反応させて、Ｒ ４ が、二重結合がチアゾール環への炭素αに結合されていないＣ３−６アルケニ
    ル基を表わす式Ｉの化合物を与えるか、または ｗ）式ＶＩ（式中、Ｒｙは水素を表わし、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及
    びｇは上記に定義した通りである）の化合物を、溶媒中で塩基の存在下に、−７
    ８℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で、式Ｍｅ２ＮＣＨ［ＰＯ（ＯＲ Ｚ ）２］２（式中、ＲｚはＣ１−４アルキル基を表わす）のホスホネートと反応
    させ、次に生じた中間生成物を酸の存在下で部分的加水分解に供して、Ｒ４がＣ ３−６ アルコキシカルボニルアルキル基である式Ｉの化合物を与えるか、または ｘ）式ＶＩ（式中、Ｒｙは水素を表わし、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｎ及
    びｇは上記に定義した通りである）の化合物を、溶媒中で塩基の存在下に、−７
    ８℃から使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で、式（ＲｚＯ）２ＰＯＣＨ２Ｃ
    ＯＲｃ（式中、ＲｚはＣ１−２アルキル基を表わし、ＲｃはＣ１−３アルキル基
    を表わす）の化合物と反応させ、次に生じた中間生成物を溶媒中、−２０℃から
    使用する溶媒の沸点までの範囲の温度で還元剤との反応に供して、Ｒ４が、二重
    結合がチアゾール環への炭素αに結合しているＣ４−６ヒドロキシアルケニル基
    である式Ｉの化合物を与えることを含む、式Ｉの化合物の調製のための方法。
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