JPH08512299A

JPH08512299A - ５ｈｔ▲下２ｃ▼アンタゴニストとしてのインドリン誘導体

Info

Publication number: JPH08512299A
Application number: JP7503812A
Authority: JP
Inventors: ハム，ピーター; ジョーンズ，グレアム・エルジン; フォーブズ，イアン・トムソン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1993-07-06
Filing date: 1994-06-30
Publication date: 1996-12-24
Also published as: ZA944807B; AP9400653A0; US5834494A; EP0707581A1; MA23254A1; CA2166624A1; DE69401823T2; AP463A; EP0707581B1; AU7228394A; ATE149163T1; DE69401823D1; CN1129937A; IL110204A0; WO1995001976A1; GB9313913D0; TW297023B

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：［式中、Ｐはフェニル、キノリンまたはイソキノリン残基、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族ヘテロ環を示し；Ｒ¹は水素、Ｃ_1〜6アルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、ＮＲ₇Ｒ₈またはＯＲ₉、ここにＲ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して水素、Ｃ_1〜3アルキルまたはアリールＣ_1〜6アルキル；Ｒ²は水素またはＣ_1〜6アルキル；Ｒ³はＣ_1〜6アルキル；ｎは０ないし３；ｍは０ないし４；Ｒ⁴は独立して、所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、Ｃ_3〜6シクロアルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキルＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルキルチオ、Ｃ_3〜6シクロアルキルチオ、Ｃ_3〜6シクロアルキルＣ_1〜6アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＳＯ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂Ｆ、ホルミル、Ｃ_2〜6アルカノイル、シアノ、所望により置換されていてもよいフェニルまたはチエニル、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹がＲ¹についての定義と同じであるＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸またはＯＲ⁹、Ｒ¹⁰が水素またはＣ_1〜6アルキルであるＣＯ₂Ｒ¹⁰を意味する］で示される化合物またはその塩。当該化合物は５ＨＴ_2C受容体アンタゴニスト活性を有する。さらに本発明化合物のあるものは５ＨＴ_2Bアンタゴニスト活性を示す。５ＨＴ_2C/2B受容体アンタゴニストは、ＣＮＳ疾患の治療において潜在的に有用であると考えられている。

Description

【発明の詳細な説明】５ＨＴ_2Cアンタゴニストとしてのインドリン誘導体本発明は、薬理学的活性を有する化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物および疾患の治療におけるそれらの使用に関する。ＷＯ９４／０４５３３（スミスクイライン・ビーチャム・ピーエルシー（Smit hKline Beecham plc）には、５ＨＴ_2C受容体アンタゴニスト活性を有すると記載されたインドールおよびインドリン誘導体が記載されている。構造的に異なるクラスの化合物がついに見いだされ、それらは５ＨＴ_2C受容体アンタゴニスト活性を有することが見いだされた。本発明のある種の化合物は、５ＨＴ_2Bアンタゴニスト活性も示す。５ＨＴ_2C/2B受容体アンタゴニストは、不安症、鬱病、癲癇、強迫観念疾患、偏頭痛、アルツハイマー症、睡眠障害、食欲不振ならびに病的飢餓のごとき摂食障害、恐怖発作、コカイン、エタノール、ニコチンならびにベンゾジアゼピン類のごとき薬剤耽溺症、精神分裂病、さらには脊髄損傷および／または水頭症のような頭部損傷に関連した疾患のごときＣＮＳ疾患の治療において有用である可能性があると考えられている。本発明化合物はまた、ＩＢＳのごときある種のＧＩ疾患の治療にも有用であると期待される。それゆえ本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：［式中、Ｐはフェニル、キノリンまたはイソキノリン残基、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族ヘテロ環を示し；Ｒ¹は水素、Ｃ_1〜6アルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、ＮＲ⁷Ｒ⁸またはＯＲ⁹、ここにＲ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して水素、Ｃ_1〜6アルキルまたはアリールＣ_1〜6アルキル；Ｒ²は水素またはＣ_1〜6アルキル；Ｒ³はＣ_1〜6アルキル；ｎは０ないし３；ｍは０ないし４；Ｒ⁴は独立して、所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、Ｃ_3〜6 シクロアルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキルＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルキルチオ、Ｃ_3〜6シクロアルキルチオ、Ｃ_3〜6シクロアルキルＣ_1〜6アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＳＯ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂Ｆ、ホルミル、Ｃ₂ _〜6 アルカノイル、シアノ、所望により置換されていてもよいフェニルまたはチエニル、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹がＲ¹についての定義と同じであるＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸またはＯＲ⁹、Ｒ¹⁰が水素またはＣ_1〜6アルキルであるＣＯ₂Ｒ¹⁰を意味する］で示される化合物またはその塩を提供する。Ｃ_1〜6アルキル基は、それのみであってもあるいは別の基の一部であっても、直鎖または分枝であってよい。尿素部分は環Ｐの炭素またはいずれかの利用可能な窒素原子に結合でき、好ましくは、炭素原子に結合する。環Ｐが５員の芳香族ヘテロ環である場合、適当な部分はイソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリルおよびトリアゾリルを包含する。Ｐが６員の芳香族ヘテロ環である場合には、適当な部分は、例えば、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを包含する。Ｐがキノリンまたはイソリノリン残基である場合には、尿素部分は環のいかなる位置に結合してもよく、好ましくは４または５位に結合する。好ましくは、Ｐは３−ピリジルである。好ましくは、Ｒ¹は水素である。好ましくは、Ｒ²およびＲ³は水素である。Ｒ⁴がフェニルまたはチエニルである場合、所望により存在してもよい置換基は上記Ｒ¹について挙げた置換基を包含する。好ましいＲ⁴基はＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルキルチオ、ハロゲン、ＣＦ₃およびＲ₁₀が水素またはＣ_1〜6アルキルであるＣＯ₂Ｒ¹⁰である。ｎが１よりも大きい場合には、生じるＲ⁴基は同じであっても異なってもよい。好ましくはｎは２であり、インドリン環は５および６位において二置換されている。最も好ましくは、６位はクロロ、ブロモまたはヨードにより置換されており、５位はＣ_1〜6アルキル、特にメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル、またはＣ_1〜6アルキルチオ、特にチオメチルおよびチオエチルにより置換されている。ｍが１よりも大きい場合、生じるアルキル基は同じであっても異なってもよく、所望ならば同じ炭素原子に結合してもよいことが、当業者に理解されよう。本発明の特別な化合物は、以下の化合物およびその医薬上許容される塩を包含する：５−エチルチオ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−メチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−メチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリンおよび４−クロロ−５−メチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−ヨード−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−ニトロ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−メチルチオ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−(２−イソプロピル）−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、４,６−ジクロロ−５−メチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、６−フルオロ−５−メチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、６−ヨード−５−メチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、４−ヨード−５−メチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、６−ブロモ−５−メチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、４−ブロモ−５−メチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−フェニル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、４,５−ジクロロ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、６,７−ジクロロ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−クロロ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、６−クロロ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５,６−ジクロロ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−(３−チエニル)−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−トリフルオロメチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−クロロ−６−メチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、６−クロロ−５−メチル−１−(２−メチル−４−キノリル−１−カルバモイル)インドリン６−クロロ−５−メチル−１−(４−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−メチル−１−(５−キノリルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−メチル−１−(３−メチル−５−イソオキサゾリルカルバモイル)インドリン５−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−１−(２−メチル−４−キノリニルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−メチルチオ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン４−クロロ−５−メチルチオ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン５−ブロモ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−エチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−プロピル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−tert−ブチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン４−クロロ−５−tert−ブチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−イソプロピル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−ビニル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−エチルチオ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−イソプロピルチオ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン−５−カルボン酸メチル６−クロロ−５−ヨード−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−メチル−１−(５−ブロモ−３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−ブロモ−５−プロピルチオ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−ブロモ−５−エチルチオ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−ブロモ−５−メチルチオ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン。式（Ｉ）の化合物は、慣用的な医薬上許容される酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデリン酸、酒石酸およびメタンスルホン酸のごとき酸とともに酸付加塩を形成しうる。さらに式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−オキシドまたは水和物のごとき溶媒和物を形成でき、本発明はそれらの形態も包含する。本明細書においては、用語「式（Ｉ）の化合物」もこれらの形態を包含する。ある種の式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーをはじめとする立体異性体として存在することができ、本発明はこれらの各立体異性体およびラセミ体をはじめとするそれらの混合物を包含する。通常の方法により、異なる立体異性体の形態をその一方から分離することができ、また、立体特異的合成または不斉合性により得ることもできる。さらに本発明は、互変異性体の形態およびそれらの混合物を包含する。さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、式（II）：で示される化合物を、式（III）：［式中、ｎ、ｍおよびＰは式（Ｉ）の定義に同じ、ＡおよびＢは、カップリングする場合には部分−ＮＲ^2'ＣＯを形成するに必要な適当な官能基を含んでおり、変数Ｒ^1'、Ｒ^2'、Ｒ^3'およびＲ^4'はそれぞれ式（Ｉ）で定義したＲ¹、Ｒ²、Ｒ³ およびＲ⁴と同じであるかまたはそれらに変換可能な基を意味する］で示される化合物とカップリングさせ、次いで、Ｒ^1'、Ｒ^2'、Ｒ^3'およびＲ^4'がＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴以外の基である場合は、所望により、必要に応じて、いずれかの順番において、それぞれをＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴に変換し、その後、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴を相互変換し、その医薬上許容される塩を形成させることを特徴とする製造方法を提供する。基ＡおよびＢの適当な例は：（ｉ）Ａが−Ｎ＝Ｃ＝ＯでありＢが水素、（ii）Ａが−ＮＲ^2'ＣＯＬでありＢが水素、（iii）Ａが−ＮＨＲ2'でありＢがＣＯＬ、（iv）ＡがハロゲンでありＢが−ＣＯＮＨＲ^2'であり、ここに、Ｒ^2'は上記定義に同じであり、Ｌは脱離基である。適当な脱離基Ｌの例は、クロロ、ブロモのごときハロゲン、イミダゾール、例えばハロゲンによって所望により置換されていてもよいフェノキシまたはフェニルチオを包含する。Ａが−Ｎ＝Ｃ＝ＯでありＢが水素である場合、適当には、例えばジクロロメタンまたはトルエンのごとき不活性溶媒中、室温または昇温して反応を行う。Ａが−ＮＲ^2'ＣＯＬでありＢが水素である場合、またはＡが−ＮＨＲ^2'でありＢがＣＯＬである場合、適当には、ジクロロメタンのごとき不活性溶媒中、室温において、所望により、トリエチルアミンまたはジメチルホルムアミドのごとき塩基の存在下、室温または昇温して反応を行う。Ａがハロゲンであり、ＢがＣＯＮＨＲ^2'である場合、適当には、トルエンのごとき不活性溶媒中、昇温して、所望により塩基の存在下にて反応を行う。式（II）のＰは、Ｒ¹が式（Ｉ）について定義したもと同じものであるかまたはそれに変換可能な基すなわちＲ¹'である、式（Ｉ）について定義したのと同じＰであることが理解されるべきである。Ｒ⁴基を、工程のどの適当な段階において導入してももよく、好ましくは、Ｒ⁴ 基を工程の初期の段階で導入する。Ｒ¹からＲ⁴までのすべての基を、式（II）の化合物と式（III）の化合物とのカップリングの前に導入するのが好ましい。それぞれＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴アルキル基に変換され得る基Ｒ^1'、Ｒ^2'、Ｒ^3' およびＲ^4'の適当な例は、慣用的に導入され不活性溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムによる慣用的な還元、次いで、不活性溶媒中での加水素分解により対応するアルキル基に変換されうるアシル基を包含する。水素置換基を、加水分解および脱炭酸により水素に変換されうるアルコキシカルボニル基から得てもよい。Ｒ⁴ が水素である場合、好ましくは、Ｒ⁴を、式（II）の化合物において、例えば加水素分解により除去されるベンジルとして保護する。Ｒ²に変換されうる基Ｒ^2'の適当な例は、慣用的な条件を用いてＲ²が水素である基に変換されるアルコキシカルボニルおよびベンジルまたはパラ−メトキシベンジルを包含する。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴の相互変換を慣用的方法により行う。例えば、Ｒ¹ハロおよびＲ⁴ハロを、慣用的条件を用いる環Ｐまたはインドリン基のベンゼン環の選択的ハロゲン化により導入することができる。相互変換される必要のないＲ¹ からＲ⁴までのいずれの水素変数であっても保護することが必要であるかもしれないということが理解されるべきである。適当な保護基およびそれらの結合ならびに除去方法は、グリーン,ティー・ダブリュ（Greene,T.W.）「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective groups in organic synthesis）」ウィリー（Wi1ey）, ニューヨーク（１９８１年）に記載のごとき有機化学の分野において慣用的なものである。ＡがＮＨＲ^2'である式（II）の化合物は既知化合物であるまたは既知化合物と同様にして合成できる。例えば、ＷＯ９２／０５１７０（スミスクライン・ビーチャム・ピーエルシー）参照。Ａが−Ｎ＝Ｃ＝Ｏである式（II）の化合物を、ｉ）不活性溶媒中過剰の塩基の存在下、Ａがアミノである式（II）の化合物をホスゲンまたはホスゲン同等物で処理 ii）慣用的条件（エル・エス・トリフォノフ（L.S.Trifonov）ら,ヘルベ・キミ・アクタ（Helv.Chim.Acta）,１９８７年,第７０巻,２６２頁参照）を用いる、ニトレンを経由する熱転移により、Ａがアシルアジドである式（II）の化合物を処理 iii）慣用的な条件を用いるニトレン中間体を経由する熱転移により、ａがＣＯＮＨ₂である式（II）の化合物を処理により合成することができる。不活性溶媒中、低温で、必要ならば１当量のトリチルアミンのごとき塩基の存在下において、ＡがＮＨＲ^2'である式（II）の化合物をホスゲンまたはホスゲン同等物と反応させることにより、ＡがＮＲ^2'ＣＯＬである式（II）の化合物を合成することができる。既知方法または既知方法と同様の方法、例えば、ａ）〜ｄ）により式（III）の化合物を合成することができる。ａ）適当なアニリンからインドール形成を経て（ノードランダー（Nordlander ）［ＪＯＣ,１９８１年,７７８頁］またはサンドバーグ（Sundbeg）［ＪＯＣ,１９８４年,２４９頁による経路］）、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いるインドール環を還元する。ある場合には、この段階または後の段階で分離可能なインドール混合物が生成することが理解されよう。ｂ）適当なオルト−メチルニトロベンゼンからインドール形成を経て（レイムグルーバー（Leimgruber）法,オーガ・シン・コロ（Org Syn Coll）第VII巻,３４頁）、次いで、インドール環を還元する。ｃ）適当に保護されたインドール／インドリン前駆体の芳香族置換による。例えば、おそらくアルキルチオ基をインドール環のチオシアノ化により導入し、次いで、加水分解しアルキル化する。あるいは、ｄ）適当に置換されたインドール／インドリン前駆体を用いる遷移金属により触媒されるカップリング反応による。例えば、スティル（Still）法（ＪＡＣＳ, １９８７年,５４７８頁）を用いるビニル化。ＡがハロゲンでありＲ^1'が水素である式（II）の化合物は市販されている。式（III）の新規中間体も本発明の一部を形成する。適当な酸または酸誘導体を用いる反応により、医薬上許容される塩を慣用的に調製することができる。過酸化水素または過カルボン酸を用いる反応により、慣用的にＮ−オキシドを形成することができる。式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は５ＨＴ_2B/2C受容体アンタゴニスト活性を有し、不安症、鬱病、癲癇、強迫観念疾患、偏頭痛、アルツハイマー症、睡眠障害、食欲不振ならびに病的飢餓のごとき摂食障害、恐怖発作、コカイン、エタノール、ニコチンならびにベンゾジアゼピン類のごとき薬剤耽溺症、精神分裂病、さらには脊髄損傷および／または水頭症のような頭部損傷に関連した疾患のごときＣＮＳ疾患の治療において有用である可能性があると考えられている。本発明化合物はまた、ＩＢＳのごときある種のＧＩ疾患の治療にも有用であると期待される。かくして、さらに本発明は、特に、上記疾患の治療または予防における治療物質として用いる、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。さらに本発明は、疾患のある者に治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ヒトを含む哺乳動物における上記疾患の治療または予防方法を提供する。もう１つの態様において、本発明は、上記疾患の治療または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供する。適当には、室温、大気圧下で混合により製造することのできる本発明医薬組成物は、通常は、経口、非経口または直腸投与に適合し、錠剤、カプセル、経口用液体標品、粉末、顆粒、甘味錠剤、復元可能な粉末、注射可能もしくは輸液可能な溶液または懸濁液、あるいは坐薬のごとき形態である。一般的には、経口的に投与可能な組成物が好ましい。経口投与用の錠剤およびカプセルは単位剤型であってよく、結合剤、充填剤、錠剤化剤、潤滑剤および許容される湿潤剤のごとき慣用的な賦形剤を含有していてもよい。通常の製薬慣習においてよく知られた方法により錠剤をコーティングしてもよい。経口用の液体標品を、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態としてもよく、あるいは使用前に水もしくは他の適当な担体で復元される乾燥製品の形態であってもよい。かかる液体標品は、懸濁化剤、乳化剤、非水性担体（食用油を含んでもよい）、保存料、および所望ならば慣用的な香料もしくは着色料を含有していてもよい。非経口投与には、本発明化合物またはその医薬上許容される塩、および滅菌済み担体を用いて液体単位剤型を製造する。担体および使用する化合物濃度にもよるが、化合物を担体に懸濁または溶解することができる。溶液の製造においては、化合物を注射用に溶解し、適当なバイアルもしくはアンプルに充填する前に滅菌濾過し、次いで、密封する。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のごときアジュバントを担体に溶解する。安定性を向上させるために、、化合物をバイアルに充填後、凍結して、真空下で水分を除去することができる。非経口用懸濁液は、化合物が担体中に溶解されるかわりに懸濁され、濾過によっては滅菌が行われないことを除き、実質的には同じ方法で製造される。滅菌済み担体に懸濁する前に、化合物をエンチレンオキシドに曝露することにより滅菌する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて化合物の均一な分配を容易にする。投与方法にもよるが、組成物は、０.１％ないし９９重量％、好ましくは１０ないし６０重量％の活性物質を含有していてもよい。疾患の重さ、罹患している者の体重、および他の同様の因子上により、記疾患の治療に使用する化合物の用量は通常通り変更させられるであろう。しかしながら、適当な単位用量に関する一般的指針は、０.０５ないし１０００ｍｇ、より適当には０.０５ないい２０.０ｍｇ、例えば、０.２ないし５ｍｇであってよく、かかる単位用量を１日に１回よりも多く、例えば１日２または３回投与して１日の全用量が約０.５ないし１００ｍｇとなるようにすることができ、かかる療法を何週間または何ヵ月にわたり継続してもよい。本発明により投与する場合、本発明化合物については、許容されない毒物学的効果は考えられない。以下の記載例および実施例は本発明化合物の製造を説明する。記載例１ジ−（５−インドリニル）ジスルフィド（Ｄ１）乾メタノール（１００ｍｌ）中のインドリン（５.９５ｇ,５０ｎｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（９.７ｇ,１００ｍｍｏｌ）の混合物を０℃まで冷却し、メタノール（１００ｍｌ）中の臭素溶液（２.０ｍｌ,５２.５ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加した。次いで、混合物を０℃で１５分撹拌し、次いで、３０分かけて室温まで暖めた。次いで、混合物を濾過し、水（２００ｍｌ）で希釈し、１０％水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。５Ｍ塩酸を添加することにより水相を中和し、再度ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を別々に蒸発させ、残渣を別々にジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００ｇ）によるクロマトグラフィーに供して標記化合物（全部で３.３２ｇ,４４％）をゴム状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.００（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９）,３.５８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９）,６.５０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.１０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.２３（１Ｈ,ｓ）。記載例２１,１’−ジアセチルジ−（５−インドリニル）ジスルフィド（Ｄ２）乾ジクロロメタン（６０ｍｌ）中のジスルフィド（Ｄ１,３.８７ｇ,１２.９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（２.７ｍｌ,２８.４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、２回水洗し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をジクロロメタン／ペトロールから再結晶させて標記化合物（３.８１ｇ,７７％）を得た。融点１８７〜１９３℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.２４（３Ｈ,ｓ）,３.１９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９）,４. ０８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９）,７.２７（１Ｈ,ｓ）,７.３０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,８. ０３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）。記載例３１−アセチル−５−メルカプトインドリン（Ｄ３）１,４−ジオキサン（３０ｍｌ）および水（６ｍｌ）中のジスルフィド（Ｄ２, ３.８ｇ,９.９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２.９ｇ,１１ｍｍｏｌ）および濃塩酸（３滴）からなる混合物を５０〜６０℃で４.５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、希水酸化ナトリウム溶液で抽出した。塩基性抽出物を、濃塩酸で注意深く酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。この抽出物を乾燥し、蒸発させて標記化合物（３.３８ｇ,８８％）をゴム状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.２４（３Ｈ,ｓ）,３.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９）,３. ４３（１Ｈ,ｓ）,４.０５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９）,７.１３（１Ｈ,ｓ）,７.１４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,８.０９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）。記載例４２−トリフルオロメチルスルホニルオキシアセトアルデヒドジニチルアセタール（Ｄ４）乾ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のグリコールアルデヒドジエチルアセタール（６ｇ,４４.８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７.０５ｍｌ,５０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の無水トリフルオロメタンスルホン酸（１３.９ｇ,４９.２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、２回水洗し、乾燥し、蒸発させて標記化合物（１０.６４ｇ,８９％）を油状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２５（６Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,３.６１（２Ｈ,ｍ）,３. ７７（２Ｈ,ｍ）,４.４０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６）,４.７５（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝６）記載例５１−アセチル−５−（２,２−ジエトキシエチルチオ）インドリン（Ｄ５）乾ジクロロメタン（８０ｍｌ）中のチオール（Ｄ３,３.３８ｇ,１７.５ｍｍｏｌ）、アセタールトリフルオロメタンスルホナート（Ｄ４,５.０５％,１９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３.２ｍｌ,１９ｍｍｏｌ）からなる混合物を、室温で４.５時間撹拌した。さらに少量のトリフルオロメタンスルホナートおよびＤＩＰＥＡ（各２滴）を添加し、さらに１時間撹拌を継続し、次いで、混合物を、希塩酸、希水酸化ナトリウム、そして水で順次洗浄した。有機相を乾燥し蒸発させ、残渣を酢酸エチルで溶出するシリカゲル（３００ｇ）によるクロマトグラフィーに供して標記化合物（４.１４ｇ,７６.６％）をロウ状固体として得た。融点＜５２℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２０（６Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,２.２１（３Ｈ,ｓ）,３. ０７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６）,３.１８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.５６（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７）,３.６５（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７）,４.０６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.５１（１Ｈ,ｔ, Ｊ＝６）,７.２６（２Ｈ,ｍ）,８.１２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）記載例６Ｎ−アセチル−５−エチルチオインドリン（Ｄ６） −７８℃の乾ジクロロメタン（８０ｍｌ）中のアセタール（Ｄ５,２.１４ｇ, ６.９ｍｍｏｌ）の溶液に四塩化チタン（１.４８ｍｌ,１３.８５ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。混合物を−７８°Cで２時間撹拌し、次いで、０℃で２時間撹拌し、そして室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液、そして再度水で水洗し、蒸発させた。残渣を熱ジクロロメタン中に取り、ペトロールを添加して極性物質をゴム状物質として沈殿させた。液体部分をデカンテーションで取り除き、ペトロール／デカンテーションを２回繰り返した。最後の液体を蒸発させて標記化合物と５−アセチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ− チエノ［２,３−ｆ］インドールとの混合物（０.３１ｇ）を得、これを分離せずに加水分解した。記載例７５−エチルチオインドリン（Ｄ７）記載例６の生成物混合物を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）とともに還流下で一晩加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水洗し、乾燥し蒸発させた。残渣を、３％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（５ｇ）によるクロマトグラフィーに供して極性物質を除去し、次いで、１：１エーテル／ペトロールで溶出する１ｍｍシリカゲルプレートによる遠心クロマトグラフィーに供して標記化合物（７０ｍｇ）をゴム状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２５（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,２.７９（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７）,３.０３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.５９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,６.５８（１Ｈ,ｄ, Ｊ＝８）,７.１２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.２２（１Ｈ,ｓ）。記載例８Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２,２−ジエトキシエチルアミン（Ｄ８）エタノール（１５０ｍｌ）中の３−クロロ−４−メチルアニリン（１０.２６ｇ,７２.５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（９.１ｇ,１０８ｍｍｏｌ）およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１３.１ｍｌ,８７.１ｍｍｏｌ）をＡｒ下で６日間還流した。次いで、混合物を乾燥し蒸発させ、、エーテルと水間に分配し、分離させた。有機部分をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて黒色油状物質を得た。この粗物質のバルブ・トゥ・バルブ（bulb tob ulb）蒸留を行い、次いで、標記化合物（４.９０ｇ,２６％）を無色油状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２３（６Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,２.２５（３Ｈ,ｓ）,３. ２２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）,３.５〜３.８（４Ｈ,ｍ）,４.７０（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝６） ,６.５３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８,２）,６.７２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２）,７.０１（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝８）。記載例９６−クロロ−５−メチルインドールおよび４−クロロ−５−メチルインドール（Ｄ９）Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２,２−ジエトキシエチルアミン（Ｄ８）（４.９０ｇ,１９ｍｍｏ１）をトリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）中て撹拌し、無水トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を添加した。溶液を３０分撹拌し、トリフルオロ酢酸（３５ｍｌ）で希釈し、Ａｒ下で６４時間還流撹拌した。蒸発乾固し、暗色シロップ状物質を得、これをメタノール（５０ｍｌ）に溶解した。無水炭酸カリウム（５.２５ｇ,３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌し、希釈（２５０ｍｌ）し、エマルジョンが凝固するまで撹拌した（３０分）。半固体物を濾別し、風乾した。クロロホルムで溶出するシリカゲルによるクロマトグラフィーにより、約３：２の割合の化合物の標記混合物（０.８８ｇ,２８％）を褐色固体として得た。石油エーテル（沸点６０〜８０℃）中０〜４％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルによるさらなるクロマトグラフィーにより、純粋な６−クロロ異性体（０.１１ｇ）およびやはり混合物である残りの物質（０.６９ｇ）を得た。６−クロロ異性体：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.４５（３Ｈ,ｓ）,６.４６（１Ｈ,ｍ）,７.１４（１Ｈ,ｍ）,７.３８（１Ｈ,ｓ）,７.４７（１Ｈ,ｓ）,８.０２（１Ｈ,ｂ）。４−クロロ異性体（混合物の成分として）：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.４７（３Ｈ,ｓ）,６.６２（１Ｈ,ｍ）,７.０〜７.２（３Ｈ,ｍ）,８.１（１Ｈ,ｂ）。記載例９（別法）６−クロロ−５−メチルインドールサンドバーグ（Sundberg）の方法を用いて、３−クロロ−４−メチルアニリンから、６−クロロ−５−メチルインドールおよび４−クロロ−５−メチルインドールの等量混合物を調製した。この混合物（６.８ｇ）の結晶化により、６−クロロ−５−メチルインドールを白色結晶固体（２.５ｇ）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.４５（３Ｈ,ｓ）,６.４５（１Ｈ,ｂｓ）,７.２０（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝３Ｈｚ）,７.４０（１Ｈ,ｓ）,７.５０（１Ｈ,ｓ）,８.１（１Ｈ, ｂｓ）。記載例１０６−クロロ−５−メチルインドリン（Ｄ１０）６−クロロ−５−メチルインドール（Ｄ９）（０.１０９ｇ,０.６６ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３ｍｌ）中１５℃で撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０. １２５ｇ,１.９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌し、水（４０ｍｌ）で希釈し、固体ＮａＯＨで塩基性にし、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて標記化合物（０.１０５ｇ,９５％）をうす黄色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.４４（３Ｈ,ｓ）,２.９５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３. ５４（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,６.６２（１Ｈ,ｓ）,６.９４（１Ｈ,ｓ）。記載例１１６−クロロ−５−メチルインドリンおよび４−クロロ−５−メチルインドリン（Ｄ１１）記載例９、次いで記載例１０の記載のごとく調製された６−クロロ−５−メチルインドールおよび４−クロロ−５−メチルインドールの混合物（０.４０ｇ, ２.４ｍｍｏｌ）から、これらの化合物を混合物として調製した。この方法により、標記化合物の約３：２の割合の混合物（０.３７ｇ,９１％〕を得た。４−クロロ異性体（混合物の成分として）：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.２７（３Ｈ,ｓ）,３.０７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.５９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,６.４４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,６.８８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）。記載例１２１−アセチル−５−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）インドリン（Ｄ１２）１−アセチル−５−ニトロインドリン（０.９ｇ,４.３７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１ｍｌ）、および１０％Ｐｄ −Ｃ（０.１ｇ）を混合し、４５ｐｓｉで室温において一晩水素化した。混合物をセライトで濾過し、減圧下で蒸発乾固して標記化合物（０.８９ｇ,１００％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.２０（３Ｈ,ｓ）,２.９２（６Ｈ,ｓ）,３.１８（３Ｈ,ｔ）,４.０２（２Ｈ,ｔ）,６.６１（２Ｈ,ｍ）,８.０８（１Ｈ,ｄ）。記載例１３５−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）インドリン濃ＨＣｌ（０.６ｍｌ）中の１−アセチル−５−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）インドリン（Ｄ１２）（０.６ｇ,２.９４ｍｍｏｌ）をスチームバス上で４５分加熱した。混合物をＫ₂ＣＯ₃飽和水溶液（５０ｍｌ）とＣＨＣｌ₃（５０ｍｌ）との間に分配し、有機溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂,ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ５〜１０％）により精製して標記化合物（２９０ｍｇ,６１％）を得、これを実施例４に直接使用した。記載例１４１−アセチル−５−メチルチオインドリン（Ｄ１４）ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の１−アセチル−５−メルカプトインドリン（Ｄ３）（０.９８ｇ,５.０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０.３５ｍｌ,５.６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.７８ｍｌ,５.６ｍｍｏｌ）からなる混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに再溶解し、希塩酸で洗浄した。有機溶液を乾燥し蒸発させて標記化合物（０.９８g,９３％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.２２（３Ｈ,ｓ）,２.４８（３Ｈ,ｓ）,３.１８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.０７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.１２（２Ｈ,ｍ）,８.１４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９）。記載例１５Ｎ−（２,２−ジメトキシエチルアミノ）−４−（２−プロピル）アニリン（Ｄ１５）エタノール（４００ｍｌ）中の４−（２−プロピル）アニリン（２０.４ｇ,１５１ｍｍｏｌ）および２,２−ジメトキシエタナール（４９.８ｇ,１９６ｍｍｏｌ）からなる混合物を、活性炭上５％パラジウム（５ｇ）とともに、水素下（１気圧）で１８時間撹拌した。次いで、混合物をキーセルグールで濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。有機溶液を乾燥し、蒸発させて標記化合物（３３.６９ｇ,１００％）を赤色油状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ.１.２０（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝６）,２.８１（１Ｈ,ｍ,Ｊ＝６）,３.２２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）,３.４０（６Ｈ,ｓ）,３.７５（１Ｈ,フロード） ,４.５８（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝５）,６.５９（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.０５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）。記載例１６５−（２−プロピル）−１−トリフルオロアセチルインドール（Ｄ１６）ジェイ・イー・ノードランダー（J.E.Nordlander）らの方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem）,１９８１年,第４６巻,７７８頁）により、アセタール（Ｄ１５,１.０２ｇ,４.５５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸／無水トリフルオロ酢酸中で加熱した。粗生成物を、１：１のジクロロメタン／ペトロールで溶出するシリカゲルによるクロマトグラフィーに２回供して標記化合物（０.２５ｇ,２２％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２９（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,３.００（１Ｈ,ｍ,Ｊ＝７）,６.６８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）,７.２７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,７.４２（２Ｈ,ｓ）,８.３２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）。記載例１７５−（２−プロピル）インドール（Ｄ１７）トリフルオロアセチルインドール（Ｄ１６,０.２５ｇ,０.９９ｍｍｏｌ）をメタノール（７.５ｍｌ）中の炭酸カリウム（０.２０ｇ,１.５ｍｍｏｌ）とともに、５５℃において１.５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とジクロロメタンの間に分配した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させて標記化合物（０.１４ｇ, ８６％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.３０（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,３.００（１Ｈ,ｍ,Ｊ＝７）,６.４８（１Ｈ,ｍ）,７.０１（１Ｈ,ｍ）,７.０９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.２０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,７.４９（１Ｈ,ｓ）,７.７１（１Ｈ,ブロード）。記載例１８５−（２−プロピル）インドリン（Ｄ１８）氷酢酸（１２ｍｌ）中のインドール（Ｄ１７,０.６０ｇ,３.７５ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１.２０ｇ,１９.１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物をアルゴン下で４時間撹拌し、次いで、水で希釈し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発させた。前記実験で得た物質（０.１４ｇのインドール）と混合した後、粗物質をジエチルエーテルで溶出するシリカゲルによるクロマトグラフィーに供して標記化合物（０.６２ｇ,８４％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２３（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,２.８１（１Ｈ,ｍＪ＝７）,２.９１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.３８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.５９（１Ｈ,ｓ）,６.４７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,６.８５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,６.９８（１Ｈ,ｓ）。記載例１９５−メチルチオインドリン（Ｄ１９）Ｎ−アセチルインドリン（Ｄ１４,０.９８ｇ,４.７３ｍｍｏｌ）を、エタノール中（２５ｍｌ）の１０％水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）とともに還流下で加熱した。冷却後、混合物をジクロロメタンで３回抽出し、抽出物を合わせ、乾燥し、蒸発させて標記化合物（０.６６ｇ,８５％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.６２（１Ｈ,ブロード）,２.４２（３Ｈ,ｓ）,３.０１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.５８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,６.５８（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８） ,７.０７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.１７（１Ｈ,ｓ）。記載例２０２,６−ジクロロ−４−ニトロトルエン（Ｄ２０）標記化合物を、ワインストック（Weinstock）らの米国特許第３,４２３,４７５号の経路により合成した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８.１５(ｓ,２Ｈ,芳香族),２.５９(ｓ,３Ｈ,ＣＨ₃)。記載例２１４−アミノ−２,６−ジクロロトルエン（Ｄ２１）濃塩酸（１０ｍｌ）中のＳｎＣｌ₂（３.７ｇ,１９.４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、Ｄ２０（１ｇ,４.８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した混合物を８０℃ で４時間加熱し、次いで、冷却し、４０％ＮａＯＨで強塩基性にした。水相をエーテル中に抽出した。有機抽出物を乾燥し、濃縮して標記化合物をうす茶色油状物質として得た（０.６８ｇ,９０％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６.６０（ｓ,２Ｈ,芳香族）,３.６３（ブロード,２Ｈ, ＮＨ₂）,２.６３（ｓ,３Ｈ,−ＣＨ₃）。記載例２２４,６−ジクロロ−５−メチルインドリン（Ｄ２２）標記化合物を、サンドバーグ（Sundberg）の一連の反応、次いで、還元することにより、Ｄ２１から標記化合物を合成した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６.５２（ｓ,１Ｈ,芳香族）,３.８０（ブロード,１Ｈ, ＮＨ）,３.６０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）,３.１０（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）,２.３５（ｓ,３Ｈ,ＣＨ３）。記載例２３６−フルオロ−５−メチルインドリン（Ｄ２３）サンドバーグ（Sundberg）の一連の反応（Ｊ.Ｏ.Ｃ.１９８４年,第４９巻,２４９頁）を用いて、３−フルオロ−４−メチルアニリンから標記化合物を合成した。記載例２４６−フルオロ−５−メチルインドリン（Ｄ２４）記載例３０と同様の方法を用いて、６−フルオロ−５−メチルインドリン（Ｄ２３）の還元により標記化合物を合成した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.１５（３Ｈ,ｓ）,２.９５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３. ５６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,６.３１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,６.８９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）。記載例２５４−ヨード−５−メチルインドールおよび６−ヨード−５−メチルインドールサンドバーグ（Sundberg）の一運の反応（Ｊ.Ｏ.Ｃ.１９８４年,第４９巻,２４９頁）を用いて、３−ヨード−４−メチルアニリンから標記化合物を混合物として合成した。記載例２６４−ヨード−５−メチルインドリンおよび６−ヨード−５−メチルインドリン（Ｄ２６）記載例３０と同様の方法を用いて、４−ヨード−５−メチルインドールおよび６−ヨード−５−メチルインドール（Ｄ２５）の還元により標記化合物を混合物として合成した。記載例２７４−ブロモ−５−メチルインドールおよび６−ブロモ−５−メチルインドール（Ｄ２７）サンドバーグ（Sundberg）の一連の反応（Ｊ.Ｏ.Ｃ.１９８４年,第４９巻,２４９頁）を用いて、３−ブロモ−４−メチルアニリンから標記化合物を混合物として合成した。記載例２８４−ブロモ−５−メチルインドリンおよび６−ブロモ−５−メチルインドリン（Ｄ２８）記載例３０と同様の方法を用いて、４−ブロモ−５−メチルインドールおよび６−ブロモ−５−メチルインドール（Ｄ２７）の還元により標記化合物を混合物として合成した。記載例２９５−フェニルインドール（Ｄ２９）スズキ（Suzuki）（エヌ・ミヤウラ（N.miyaura）,ティー・ヤナギ(T.Yanagi) ,エイ・スズキ（A.Suzuki）,シンセ・コミュニ（Synth.Commun.）,１９８１年, ５１３頁）の方法により、５−ブロモインドールおよびベンゼンボロニックアシッドから標記化合物を合成した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６.５９〜６.６５（１Ｈ,ｍ）,７.２１〜７.５０（６Ｈ,ｍ）,７.６１〜７.７０（２Ｈ,ｍ）,７.８６（１Ｈ,ｓ）,８.１０〜８.３０（１Ｈ,ブロード,ｓ）。記載例３０５−フェニルインドリン（Ｄ３０）５−フェニルインドール（Ｄ２９）（０.８５ｇ,４.４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、室温においてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１.３４ｇ, ２２ｍｍｏｌ）で２時間処理した。水（１００ｍｌ）を添加し、水酸化ナトリウムで混合物を塩基性にした。ジクロロメタンでの抽出により標記化合物（Ｄ３０）を得た（０.８ｇ,９３％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.４０〜２.９０（１Ｈ,ブロード,ｓ）,３.１０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.６５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,６.７０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０）,７. ２０〜７.６５（７Ｈ,ｍ）。記載例３１４,５−ジクロロインドール（Ｄ３１）４,５−ジクロロイサチン（８.４ｇ,３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１５.０ｇ,３９０ｍｍｏｌ）で、還流下で処理した。水性の反応仕上げを行う、トルエン中のｐ−トルエンスルホン酸で中間体であるヒドロキシインドール化合物（Ｄ３１）を処理して標記化合物（Ｄ３１）を得た（１.３４ｇ,１９％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６.６０〜６.７０（１Ｈ,ｍ）,７.１９〜７.３５（３Ｈ,ｍ）,８.１０〜８.４５（１Ｈ,ブロードｓ）。記載例３２４,５−ジクロロインドリン（Ｄ３２）氷酢酸中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで通常の方法により４,５−ジクロロインドール（Ｄ３１）を還元して標記化合物（Ｄ３２）（１.２２ｇ,９０％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.１０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.６１(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８) ,３.７６〜３.９１（１Ｈ,ブロード s）,６.４１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０）。記載例３３６,７−ジクロロインドール（Ｄ３３）通常の方法により水素化アルミニウムリチウムで６,７−ジクロロイサチンを還元して標記化合物（Ｄ３３）を得た（４.８ｇ,６２％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６.５５〜６.６２（１Ｈ,ｍ）,７.２０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.２１〜７.２８（１Ｈ,ｍ）,７.４９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,８.２５〜８. ５５（１Ｈ,ブロードｓ）。記載例３４６,７−ジクロロインドリン（Ｄ３４）通常の方法により氷酢酸中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで６,７−ジクロロインドール（Ｄ３３）を還元して標記化合物（Ｄ３４）を得た（１.１４ｇ,６７％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.１０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.６５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８) ,４.０１〜４.１５（１Ｈ,ブロードｓ）,６.７１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,６.８１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）。記載例３５５−クロロインドリン（Ｄ３５）通常の方法により氷酢酸中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで５−クロロインドールを還元して標記化合物（Ｄ３５）を得た（０.９６ｇ,９４％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.０１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.５５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８) , ３.６７〜３,８０（１Ｈ,ブロード s）,６.５２（１Ｈｄ,Ｊ＝８）,６.９３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.０５（１Ｈ,ｓ）。記載例３６６−クロロインドリン（Ｄ３６）通常の方法により氷酢酸中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで６−クロロインドールを還元して標記化合物（Ｄ３６）を得た（１.１８ｇ,９４％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.９５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.１１(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８) ,３.７０〜３.９３（１Ｈ,ブロードｓ）,６.６０（１Ｈ,ｓ）,６.６４（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝８）,６.９９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）。記載例３７２−ニトロ−４,５−ジクロロトルエン（Ｄ３７）濃硫酸および濃硝酸中の混合物中での３,４−ジクロロトルエンのニトロ化により標記化合物（Ｄ３７）を得た（４.２ｇ,４１％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.６０（３Ｈ,ｓ）,７.４９（１Ｈ,ｓ）,８.１５（１Ｈ,ｓ）。記載例３８５,６−ジクロロインドール（Ｄ３８）レイムグルーバー（Leimgruber）法（エイ・ディー・バッチョ（A.D.Batcho） ,ダブリュ・レイムグルーバー（W.Leimgruber）,オーガニック・シンセシス・コレクティブ（Organic Synthesis Collective）第（VIII）巻,４３頁）を２−ニトロ−４,５−ジクロロトルエン（Ｄ３７）に適用して標記化合物を合成した（１.３ｇ,７２％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６.４８〜６.５２（１Ｈ,ｍ）,７.２２〜７.２５（１Ｈ,ｍ）,７.５０（１Ｈ,ｓ）,７.７３（１Ｈ,ｓ）,８０１〜８.３１（１Ｈ,ブロードｓ）。記載例３９５,６−ジクロロインドリン（Ｄ３９）通常の方法により氷酢酸中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで５,６−ジクロロインドール（Ｄ３８）を還元して標記化合物（Ｄ３９）を得た（１.１８ｇ,９０％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.０１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.６３(１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８) ,３.７５〜３.９１（１Ｈ,ブロードｓ）,６.７０（１Ｈ,ｓ）,７.１５（１Ｈ, ｓ）。記載例４０５−（３−チエニル）インドール（Ｄ４０）標記化合物を、（Ｄ２９）に記載のごとく、５−ブロモインドールおよびチオフェン−３−ボロニックアシッドから合成した（Ｄ４０）（１.１ｇ,１００％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６.５５〜６.６１（１Ｈ,ｍ）,７.１９〜７.５１（６Ｈ,ｍ）,７.８８（１Ｈ,ｓ）,８.１０〜８.２８（１Ｈ,ブロードｓ）。記載例４１５−（３−チエニル）インドリン（Ｄ４１）通常の方法により氷酢酸中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで５−（３−チエニル）インドール（Ｄ４０）を還元して標記化合物（Ｄ４１）を得た（１.０ｇ, １００％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.０９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.６２(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８) ,３.７０〜３.９２（１Ｈ,ブロードｓ）,６.６８（１Ｈ,ｄ,ｊ＝６）,７.２５〜７.４５（５Ｈ,ｍ）。記載例４２５−トリフルオロメチルインドール（Ｄ４２）サンドバーグ（Sundberg）の方法を用いて、標記化合物（Ｄ４２）を４−アミノベンゾトリフルオライドから合成して得た（０.２２ｇ）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６.５１〜６.６０（１Ｈ,ｍ）,７.２１〜７.３０（１Ｈ,ｍ）,７.３５〜７.４２（２Ｈ,ｍ）,７.８８（１Ｈ,ｓ）,８.１５〜８.４５（１Ｈ,ブロードｓ）。記載例４３５−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ４３）通常の方法により氷酢酸中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで５−トリフルオロメチルインドール（Ｄ４２）を還元して標記化合物（Ｄ４３）を得た（０.１８ｇ,８３％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.０８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.６５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８) ,３.８８〜４.１２（１Ｈ,ブロードｓ）,６.６０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６）,７.２３〜７.３５（２Ｈ,ｍ）。記載例４４５−クロロ−６−メチルインドール（Ｄ４４）レイムグルーバー（Leimgruber）法を２−クロロ−５−ニトロパラキシレンに適用して標記化合物（Ｄ４４）を得た（０.６４ｇ,７２％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.６５（３Ｈ,ｓ）,６.６２〜６.６８（１Ｈ,ｍ）,７ .３０〜７.３４（１Ｈ,ｍ）,７.４０（１Ｈ,ｓ）,７.８１（１Ｈ,ｓ）,８.１０〜８.３０（１Ｈ,ブロードｓ）。記載例４５５−クロロ−６−メチルインドリン（Ｄ４５）通常の方法により氷酢酸中のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで５−クロロ−６ −メチルインドール（Ｄ４４）を還元して標記化合物（Ｄ４５）を得た（０.６１ｇ,９４％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.２２（３Ｈ,ｓ）,２.９５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３. ５１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.６０〜３.７５（１Ｈ,ブロードｓ）,６.５１（１Ｈ,ｓ）,７.０３（１Ｈ,ｓ）。記載例４６Ｎ−アセチル−５−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）インドリン（Ｄ４６）エタノール（１８ｍｌ）中のＮ−アセチル−５−ニトロインドリン（１ｇ,４. ９ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド水溶液（３７％）（１.１ｍｌ）および炭素上１０％パラジウム（０.１ｇ）からなる混合物を、４５ｐｓｉで一晩水素化した。セライトで濾過し、次いで、溶媒を減圧蒸発して標記化合物（Ｄ４６）を白色固体として得た（０.９６ｇ,９７％）。ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.２（３Ｈ,ｓ,Ｎ−Ａｃ）,２.９１（６Ｈ,s,ＮＭｅ₂）,３.１８（２Ｈ,ｔ）,４.０４（２Ｈ,ｔ）,６.６（２Ｈ,ｍ）,８.０９（１Ｈ,ｄ）。記載例４７６−クロロ−５−メチルチオインドールおよび４−クロロ−５−メチルチオインドールサンドバーグ（Sundberg）により開発された方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）,１９８４年,第４９巻,２４９頁）により、３−クロロ−４−メチルチオアニリン（ラウテンバッハ（Lautenbach）ら,ドイツ特許公開第１,１４１,１８３号）を全収率３４％で標記化合物の１：１混合物に変換した。当該異性体を、石油エーテル（４０〜６０℃）中１５％ジエチルエーテルを用いるシリカゲルによるクロマトグラフィーにより分離して６−クロロ異性体および４−クロロ異性体を得た。６−クロロ−５−メチルチオインドール：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.５０（３Ｈ,ｓ）,６.５０（１Ｈ,ｍ）,７.１８（１Ｈ,ｍ）,７.４７（１Ｈ,ｓ）,７.５７（１Ｈ,ｓ）,８.１２（１Ｈ,ｂ）。４−クロロ−５−メチルチオインドール：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.５１（３Ｈ,ｓ）,６.６２（１Ｈ,ｍ）,７.２０〜７.３０(３Ｈ,ｍ),８.２４(１Ｈ,ｂ) 。記載例４８６−クロロ−５−メチルチオインドリン（Ｄ４８）記載例１０の方法と同様に、６−クロロ−５−メチルチオインドール（Ｄ４７）（０.７２ｇ,３.６５ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して標記化合物（０.７２ｇ,９８％）をうす黄色油状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.４０（３Ｈ,ｓ）,３.００（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３. ５９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.８１（１Ｈ,ｂ）,６.６６（１Ｈ,ｓ）,７.１３（１Ｈ,ｓ）。記載例４９４−クロロ−５−メチルチオインドリン（Ｄ４９）記載例１０の方法と同様に、４−クロロ−５−メチルチオインドール（Ｄ４７）（０.８９ｇ,４.４９ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して標記化合物（０.９０ｇ,１００％）をうす黄色油状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.４０（３Ｈ,ｓ）,３.１０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３. ６４（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.８８（１Ｈ,ｂ）,６.４８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,７. ０９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）。記載例５０５−ブロモインドリン（Ｄ５０）記載例１０の方法と同様に、５−ブロモインドール（０.７ｇ,３.６ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して標記化合物（０.５ｇ,７１％）を得た。ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２.９１（２Ｈ,ｔ.Ｊ＝８）,３.４０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,５.６４（１Ｈ,ｓ）,６.４２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.０２（１Ｈ,ｄ, Ｊ＝８）,７.１３（１Ｈ,ｓ）。記載例５１６−クロロ−５−エチルインドールおよび４−クロロ−５−エチルインドールサンドバーグ（Sundberg）により開発された方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）,１９８４年,第４９巻,２４９頁）により、３−クロロ−４−エチルアニリン（ジェイ・ピー・ラムプーイ（J.P.Lampooy ）ら,ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）,１９７３年,第１６巻,７６５頁）を、全収率２１％で標記化合物の２：１の混合物に変換した。石油エーテルからの分別結晶化により標記化合物を得た。６−クロロ− ５−エチルインドール：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.３０（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８） ,２.８３（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝８）,６.４８（１Ｈ,ｍ）,７.１７（１Ｈ,ｍ）,７.４１（１Ｈ,ｓ）,7.４８（１Ｈ,ｓ）,８.０４（１Ｈ,ｂ）。４−クロロ−５−エチルインドール（混合物の成分として）：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.３１（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,２.８３(２Ｈ,Ｊ＝８), ６.６２（１Ｈ,ｍ）,７.１０〜７.２０（３Ｈ,ｍ）,８.１０（１Ｈ,ｂ）。記載例５２６−クロロ−５−エチルインドリン（Ｄ５２）記載例１０の方法と同様に、６−クロロ−５−エチルインドール（Ｄ５１）（０.６２ｇ,３.４６ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して標記化合物（０.４８５ｇ,７７％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.１７（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,２.６２(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝８) ,２.９６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.５３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.７２（１Ｈ,ｂ）, ６.６０（１Ｈ,ｓ）,６.９５（１Ｈ,ｓ）。記載例５３６−クロロ−５−プロピルインドールおよび４−クロロ−５−プロピルインドールサンドバーグ（Sundberg）により開発された方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）,１９８４年,第４９巻,２４９頁）により、３−クロロ−４−プロピルアニリン（ジェイ・ピー・ラムプーイ（J.P.Lampoo y）ら,ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Cem.）,１９７３年,第１６巻,７６５頁に記載の一般的方法により合成）を、全収率１４％で標記化合物の７：５の混合物に変換した。当該異性体を、石油エーテル（６０〜８０℃）中５％酢酸エチルを用いるシリカゲルによるクロマトグラフィーに供して６−クロロ異性体および４−クロロ異性体を溶出させた。６−クロロ−５−プロピルインドール：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.００（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,１.６８（２Ｈ,ｍ,Ｊ＝８）,２.７８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,６.４７（１Ｈ,ｍ）,７.１６（１Ｈ,ｍ）,７.３９（１Ｈ,ｓ）,７.４５（１Ｈ,ｓ）,８.０４（１Ｈ,ｂ）。４−クロロ−５−プロピルインドールＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.０３（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,１.６９(２Ｈ,ｍ,Ｊ＝８) ,２.７９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,６.６３（１Ｈ,ｍ）,７.１２〜７.２５（３Ｈ,ｍ）,８.２０（１Ｈ,ｂ）。記載例５４６−クロロ−５−プロピルインドリン（Ｄ５４）記載例１０の方法と同様に、６−クロロ−５−プロピルインドール（Ｄ５３）（０.０６３ｇ,０.３３ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して標記化合物（０.０６ｇ,９４％）をうす黄色油状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０.９５（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,１.６０(２Ｈ,ｍ,Ｊ＝８) ,２.５８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.００（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.５５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,６.６１（１Ｈ,ｓ）,６.９３（１Ｈ,ｓ）。記載例５５６−クロロ−５−tert−ブチルインドールおよび４−クロロ−５−tert−ブチルインドールサンドバーグ（Sundberg）により開発された方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）,１９８４年,第４９巻,２４９頁）により、３−クロロ−４−tert−ブチルアニリン（ジェイ・ピー・ラムプーイ（J.P.La mpooy）ら,ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）,１９７３年,第１６巻,７６５頁に記載の一般的方法により合成）を、全収率３７％で標記化合物の５：４の混合物に変換した。当該異性体を、石油エーテル（６０〜８０℃）中５％酢酸エチルを用いるシリカゲルによるクロマトグラフィーに供して６−クロロ異性体および４−クロロ異性体を溶出させた。６−クロロ−５−tert−ブチルインドール：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.５４（９Ｈ,ｓ）,６.５０（１Ｈ,ｍ）,７.１７（１Ｈ,ｍ）,７.４１（１Ｈ,ｓ）,７.６９（１Ｈ,ｓ）,８.０２（１Ｈ,ｂ）。４−クロロ−５−tert−ブチルインドールＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.５５（９Ｈ,ｓ）,６.７０（１Ｈ,ｍ）,７.１５〜７ .２８（３Ｈ,ｍ）。記載例５６６−クロロ−５−tert−ブチルインドリン（Ｄ５６）記載例１０の方法と同様に、６−クロロ−５−tert−ブチルインドール（Ｄ５５）（０.２９ｇ,１.４０ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して標記化合物（０.２１ｇ,７２％）を黄色油状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.３８（９Ｈ,ｓ）,２.８９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３. ４６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.６０（１Ｈ,ｂ）,６.５３（１Ｈ,ｓ）,７.０９（１Ｈ,ｓ）。記載例５７４−クロロ−５−tert−ブチルインドリン（Ｄ５７）記載例１０の方法と同様に、４−クロロ−５−tert−ブチルインドール（Ｄ５６）（０.６３ｇ,３.０６ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して標記化合物（０.５ｇ,７９％）を黄色油状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.４４（９Ｈ,ｓ）,３.０９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３. ５８（２Ｈ,ｂ,Ｊ＝８）,３.７６（１Ｈ,ｂ）,６.４７（１Ｈ,ｂ）,７.０７（１Ｈ,ｄ）。記載例５８６−クロロ−５−イソプロピルインドールおよび４−クロロ−５−イソプロピルインドールサンドバーグ（Sundberg）により開発された方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）,１９８４年,第４９巻,２４９頁）により、３−クロロ−４−イソプロピルアニリン（ジェイ・ピー・ラムプーイ（J.P.La mpooy）ら,ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）,１９７３年,第１６巻,７６５頁に記載の方法により合成）を、全収率５１％で標記化合物の７：６の混合物に変換した。石油エーテルからの分別結晶化により純粋な６−クロロ異性体（１.２７ｇ）および混合物として残りの物質を得た。６−クロロ−５−エチルインドール：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.３１（６Ｈ ,ｄ,Ｊ＝８）,３.４３（１Ｈ,ｍ）,６.４８（１Ｈ,ｍ）,７.１３（１Ｈ,ｍ）,７ .３７（１Ｈ,ｍ）,７.５４（１Ｈ,ｓ）,７.９８（１Ｈ,ｂ）。４−クロロ−５−エチルインドール（混合物の成分として）：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２９（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,３.５８（１Ｈ,ｍ）,６.６３（１Ｈ,ｍ） ,７.９８〜７.２０（３Ｈ,ｍ）,８.０２（１Ｈ,ｂ）。記載例５９６−クロロ−５−イソプロピルインドリン（Ｄ５９）記載例１０の方法に従い、６−クロロ−５−イソプロピルインドール（Ｄ５８）（０.５ｇ,２.６０ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して標記化合物（０.４ｇ,７９％）を黄色油状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.１９（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,２.９６(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８) ,３.３０（１Ｈ,ｍ）,３.５２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.６５（１Ｈ,ｂ）,６.５７（１Ｈ,ｓ）,７.０２（１Ｈ,ｓ）。記載例６０１−アセチル−６−クロロ−５−ヨードインドリン（Ｄ６０）酢酸（２５ｍｌ）中の１−アセチル-６−クロロインドリン（０.３ｇ,１.５３ｍｍｏｌ）および一塩化ヨウ素（２.４８ｇ,１５.３ｍｍｏｌ）を還流下で４８時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルと１０％ＮａＯＨ水溶液間に分配した。有機抽出物をＮａ₂ＳＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発乾固させた。ジクロロメタンを用いるシリカゲルによるクロマトグラフィーにより標記化合物を得た（０.１９ｇ,３９％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.２０（３Ｈ,ｓ）,３.１３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４. ０８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.５９（１Ｈ,ｓ）,８.３２（１Ｈ,ｓ）。記載例６１１−アセチル−６−クロロ−５−ビニルインドリン（Ｄ６１）スティル（Stille）（エイ・エム・エカバレン（A.M.Echavarren）およびジェイ・ケイ・スティル（J.K.Stille）,ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（J.Am.Chem.Soc.）,１９８７年,第１０９巻,５４７８頁により開発された方法において、１−アセチル−６−クロロ−５−ヨードインドリン（Ｄ６０）（０.１９ｇ,０.６ｍｍｏｌ）をトリブチルすずビニルで処理して標記化合物（０.１３ｇ）を褐色油状物質として得て、これをさらに精製せずに使用した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.２０（３Ｈ,ｓ）,３.１３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４. ０９（２Ｈ,ｂ,Ｊ＝８）,５.２７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０）,５.６２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１５）,７.３６（１Ｈ,ｓ）,８.２０（１Ｈ,ｓ）。記載例６２６−クロロ−５−ビニルインドリン（Ｄ６２）エタノール（２０ｍｌ）中、１−アセチル−６−クロロ−５−ビニルインドリン（Ｄ６１）（０.１３ｇ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）を還流下で２.５時間加熱し、冷却し、過剰のＨＮ₄Ｃｌ飽和水溶液で処理した。混合物を酢酸エチルとブライン間に分配した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発乾固して標記化合物を褐色油状物質（０.１３ｇ）として得て、これをさらに精製せずに使用した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.０２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.６０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,５.１４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１１）,５.５５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１５）,６.５９（１Ｈ ,ｓ）,７.３４（１Ｈ,ｓ）。記載例６３６−クロロ−５−エチルチオインドールおよび４−クロロ−５−エチルチオインドールサンドバーグ（Sundberg）により開発された方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）,１９８４年,第４９巻,２４９頁）により、３−クロロ−４−エチルチオアニリン（ラウテンバッハ（Lautenbach）ら,ドイツ特許公開第１,１４１,１８３号）を全収率１１％で標記化合物の５：３の混合物に変換した。当該異性体を、石油エーテル（６０〜８０℃）中０〜１０％酢酸エチルを用いるシリカゲルによるクロマトグラフィーにより分離して６−クロロ異性体および４−クロロ異性体を得た。６−クロロ−５−エチルチオインドール：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２９（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,２.９３（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７）,６.４７（１Ｈ,ｍ）,７.１５（１Ｈ,ｍ）,７.４３（１Ｈ,ｓ）,７.７１（１Ｈ,ｓ）,８.１３（１Ｈ,ｂ）。４−クロロ−５−エチルチオインドール：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.３０（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,２.９４（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７）,６.６７（１Ｈ,ｍ）,７.１８〜７. ２８（３Ｈ,ｍ）,８.３０（１Ｈ,ｂ）。記載例６４６−クロロ−５−エチルチオインドリン（Ｄ６４）記載例１０の方法と同様に、６−クロロ−５−エチルチオインドール（Ｄ６３）（０.３５ｇ,１.６７ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して標記化合物（０.１８ｇ,５７％）を黄色油状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２４（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,２.８３(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７) ,３.００（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.６０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.８７（１Ｈ,ｂ）, ６.６８（１Ｈ,ｓ）,７.２０（１Ｈ,ｓ）。記載例６５６−クロロ−５−イソプロピルチオインドールおよび４−クロロ−５−イソプロピルチオインドールサンドバーグ（Sundberg）により開発された方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）,１９８４年,第４９巻,２４９頁）により、３−クロロ−４−イソプロピルチオアニリン（ラウテンバッハ（Lautenbach）ら,ドイツ特許公開第１,１４１,１８３号）を全収率３０％で標記化合物の２：１の混合物に変換した。当該異性体を、石油エーテル（６０〜８０℃）中１０〜４０％酢酸エチルを用いるシリカゲルによるクロマトグラフィーにより分離して６−クロロ異性体および４−クロロ異性体を得た。６−クロロ−５−イソプロピルチオインドール：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１. ２８（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,３.４３（１Ｈ,ｍ,Ｊ＝７）,６.５１（１Ｈ,ｍ）,７. １８（１Ｈ,ｍ）,７.４８（１Ｈ,ｓ）,７.８３（１Ｈ,ｓ）,８.２６（１Ｈ,ｂ）。４−クロロ−５−イソプロピルチオインドール：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１. ２９（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,３.４３（１Ｈ,ｍ,Ｊ＝７）,６.６７（１Ｈ,ｍ）,７. ２０〜７.３０（３Ｈ,ｍ）,８.３２（１Ｈ,ｂ）。記載例６６６−クロロ−５−イソプロピルチオインドリン（Ｄ６６）記載例１０の方法と同様に、６−クロロ−５−イソプロピルチオインドール（Ｄ６５）（０.４９ｇ,２.１６ｍｍｏｌ）をシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理して標記化合物（０.３５ｇ,７１％）を黄色油状物質として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２４（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,２.９７(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８) ,３.２８（１Ｈ,ｍ,Ｊ＝７）,３.５８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.９０（１Ｈ,ｂ）, ６.６５（１Ｈ,ｓ）,７.２２（１Ｈ,ｓ）。記載例６７２−クロロ−５−メチル−４−ニトロフェノール−Ｏ−トリフルオロメタンスルホナート（Ｄ６７）ピリジン（５０ｍｌ）中の２−クロロ−５−メチル−４−ニトロフェノール（エム・イー・フロー（M.E.Flaugh）,ティー・エイ・クロウェル（T.A.Crowell） ,ジェイ・エイ・クレメンス（J.A.Clemens）,ビー・ディー・ソーヤー（B.D.Saw yer）,ジャーナル・オブ・メディシニナル・ケミストリー（J.Med.Chem.）,１９７９年,第２２巻,６３頁）（１０.２ｇ,５０ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において無水トリフリック（９.１ｍｌ,１５.５ｇ,５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間かけて室温まで暖め、次いで、エーテルを添加し、１Ｍ塩酸水溶液（３回）、半飽和ブライン（３回）、ブラインで洗浄し、次いで、エーテル溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させた。４０／６０石油エーテル中０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルによるクロマトグラフィーにより生成物を黄色結晶固体として得た（１２.０ｇ,７５％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.６５（３Ｈ,ｓ）,７.４０（１Ｈ,ｓ）および８.２０（１Ｈ,ｓ）。記載例６８２−クロロ−５−メチル−４−ニトロスチレン（Ｄ６８）スティル（Stille）の方法にしたがって、２−クロロ−５−メチル−４−ニトロフェノール−Ｏ−トリフルオロメタンスルホナートとビニルトリブチル錫とのパラジウム（０）により触媒されるカップリングにより、標記化合物（０.４g, ８４％）を合成した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.６０（３Ｈ,ｓ）,５.５５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２）,５ .９０（１Ｈ.ｄ.Ｊ＝１６）,７.１０（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１２,１６）,７.５（１Ｈ ,ｓ）,８.０５（１Ｈ,ｓ）。Ｍ⁺１９７ｍ／ｅＣ₉Ｈ₈ＣlＮＯ₂として１９７。記載例６９２−クロロ−５−メチル−４−ニトロベンズアルデヒド（Ｄ６９）ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２−クロロ−５−メチル−４−ニトロスチレン（２.２ｇ,１１.１ｍｍｏｌ）の溶液を加オゾン分解（−７８℃,１時間）に付し、次いで、中間体オゾニドをトリフェニルホスフィン（３.０５ｇ,１１.６ｍｍｏｌ）で不活性化した。６０／８０石油エーテル中０〜１０％酢酸エチルで溶出する、粗混合物のシリカゲルによるクロマトグラフィーにより生成物を黄色結晶固体として得た（１.７２ｇ,７７％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.６０（３Ｈ,ｓ）,７.９０（１Ｈ,ｓ）,８.０５（１Ｈ,ｓ）,１０.５０（１Ｈ,ｓ）。記載例７０２−クロロ−５−メチル−４−ニトロ安息香酸（Ｄ７０）酢酸（８０ｍｌ）中の２−クロロ−５−メチル−４−ニトロベンズアルデヒド（１.７２ｇ,８.６ｍｍｏｌ）の８０℃の溶液を過ホウ酸ナトリウム（２.６４ｇ ,１７.２ｍｍｏｌ）で処理した。０.５時間後、さらに過ホウ酸ナトリウム（１. ３２ｇ,８.６ｍｍｏｌ）を添加した。０.２５時間後、反応混合物を酢酸エチル −半飽和ブラインに添加し、有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させ、標記化合物を白色固体（１.４３ｇ,７７％）として得た。記載例７１メチル−６−クロロインドール−５−カルボキシラート（Ｄ７１）レイムグルーバー（Leimgruber）のインドール合成についてのソメイ（Somei ）の変法（ソメイ,エム（Somei,M.）；カラサワ,ワイ（Karasawa,Y.）；ショーダ,ティー（Shaoda,T.）；カネコ,ティー（Kaneko,T.）,ケミ・ファーマ・ビュレ（Chem.Pharm.Bull）,１９８１年,第２９巻（１）,２４９頁）により、本化合物を２−クロロ−５−メチル−４−ニトロ安息香酸から合成した（０.５６ｇ,４０％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.９５（３Ｈ,ｓ）,６.５５（１Ｈ,ｍ）,７.２５（１Ｈ,ｍ）,７.４５（１Ｈ,ｓ）,８.２０（１Ｈ,ｓ）,８.８０（１Ｈ,ｂｓ）。記載例７２メチル−６−クロロインドリン−５−カルボキシラート（Ｄ７２）酢酸（１６ｍｌ）中のメチル−６−クロロインドール−５−カルボキシラート（０.７３ｇ,３.５ｍｍｏｌ）の溶液を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２.０７ｇ,３２.７ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、反応混合物を酢酸エチル−１０％水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて、褐色油状物質（０.６ｇ）を得た。ジクロロメタン中０.２％メタノールで溶出するシリカゲルによるクロマトグラフィーにより標記化合物を白色固体（０.１９ｇ,２６％）として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.００（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.６５(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８) ,３.８５（３Ｈ,ｓ）,６.６０（１Ｈ,ｓ）,７.６５（１Ｈ,ｓ）。記載例７３６−クロロ−５−ヨードインドール（Ｄ７３）６−クロロ−５−ヨードインドールおよび４−クロロ−５−ヨードインドールの混合物を、サンドバーグ（Sundberg）の方法により合成した。クロマトグラフィーおよび再結晶化により標記化合物を得た（３２ｇ,出発アニリンからの収率６％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６.４５（１Ｈ,ｍ）,７.１５（１Ｈ,ｍ）,７.５５（１Ｈ,ｓ）,８.２０（１Ｈ,ｓ）。記載例７４６−クロロ−５−ヨードインドリン（Ｄ７４）酢酸中でのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元により、対応するインドール（Ｄ７３）から標記化合物を合成し、生成物を褐色油状物質として得た（０.２８ｇ,８５％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３.００（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.６０(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８) ,３.８（１Ｈ,ｂｓ）,６.７０（１Ｈ,ｓ）,７.４５（１Ｈ,ｓ）。記載例７５６−ブロモインドールレイムグルーバー（Leimgruber）法（エイ・ディー・バッチョ（A.D.Batcho） ,ダブリュ・レイムグルーバー（W.Leimgruber）,オーガニック・シンセシス・コレクティブ（Organic Synthesis Collective）第（VIII）巻,４３頁）の方法により、４−ブロモ−２−ニトロトルエンを標記化合物に変換した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：６.５（１Ｈ,ｍ）,７.１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１,７）,７. ２０（１Ｈ,ｍ）,７.４０（１Ｈ,ｓ）,７.５５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,８.１６（１Ｈ,ｂｓ）。記載例７６６−ブロモインドリン（Ｄ７６）記載例１０の方法において、６−ブロモインドールをシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元して標記化合物（Ｄ７６）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.９６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.５７(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８) ,３.８０（１Ｈ,ｂｓ）,６.７０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１）,６.７７（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１,７）,６.９４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）。記載例７７ジ−［５−（６−ブロモインドリニル）］ジスルフィド（Ｄ７７）メタノール（５０ｍｌ）中の臭素（１.４４ｍｌ,２７.９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍｌ）中の６−ブロモインドリン（Ｄ７６）（５.１６ｇ,２６. ０６ｍｍｏｌ）およびチオシアン酸カリウム（５.０６ｇ,５２.１６ｍｍｏｌ）からなる混合物に、−５〜０℃において１５分かけて滴下した。混合物を室温まで暖め、１.５時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させた。固体残渣を、メタノール（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）次いで、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で、室温において４時間処理し、次いで、減圧下でその一部を蒸発させた。ブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３ｘ２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）し、蒸発させて油状物質を得、これを石油エーテル中３０％酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルによるクロマトグラフィーに供して標記化合物（３.６８ｇ,６３％）を黄色固体として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.８８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.４９(２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８) ,６.１８（１Ｈ,ｂｓ）,６.６８（１Ｈ,ｓ）,７.１３（１Ｈ,ｓ）。記載例７８ジ−［５−（１−アセチル−６−ブロモインドリニル）］ジスルフィド（Ｄ７８）シクロロメタン（２０ｍｌ）中の無水酢酸（１.５２ｍｌ,１.６１ｍｍｏｌ）を、０℃のジクロロメタン（１００ｍｌ）中のジスルフィド（Ｄ７７）（３.６８ｇ,８.０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍｌ,２１.５ｍｍｏｌ）からなる混合物に、１０分かけて滴下した。混合物室温まで暖め、２時間後に２. ５ＭＨＣｌ水溶液（１５０ｍｌ）中に注いだ。さらに水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて固体残渣を得、これを酢酸エチルから再結晶化して標記化合物(２.７７ｇ,６３％)をうすく着色した白色固体として得た(２.７７ｇ,６３％)。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.２０（３Ｈ,ｓ）,３.１２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４. ０６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.３９（１Ｈ,ｓ）,８.４２（１Ｈ,ｓ）。記載例７９１−アセチル−６−ブロモ−５−メルカプトインドリン（Ｄ７９）ジオキサン（１５ｍｌ）および水（３ｍｌ）中のジアセチルンスルフィド（Ｄ７８）（１.５ｇ,２.７６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１.０５ｇ,４ｍｍｏｌ）および濃塩酸（２滴）からなる混合物を、３時間加熱還流し、次いで、冷却し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）および１％ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍｌ）間に分配した。水相をさらにジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出し、次いで、５ＭＨＣｌ水溶液で注意深く酸性にし、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて標記化合物を白色固体として得た（０.９ｇ,６０％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.２０（３Ｈ,ｓ）,３.１１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３. ９０（１Ｈ,ｓ）,４.０４（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.２５（１Ｈ,ｓ）,８.４１（１Ｈ,ｓ）。記載例８０１−アセチル−６−ブロモ−５−プロピルチオインドリン（Ｄ８０）乾ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中のチオール（Ｄ７９）(０.１ｇ,０.３７ｍｍｏｌ) 、無水Ｋ₂ＣＯ₃（０.０５６ｇ,０.４１ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（０.０４ｍｌ,０.４１ｍｍｏｌ）からなる混合物を９０℃で０.５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて標記化合物をうすく着色した白色固体として得た（０.１２ｇ,１００％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０.９８（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,１.６１(２Ｈ,ｍ,Ｊ＝７) ,２.１３（３Ｈ,ｓ）,２.７９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,３.０７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）, ４.００（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.０５（１Ｈ,ｓ）,８.３９（１Ｈ,ｓ）。記載例８１１−アセチル−６−ブロモ−５−エチルチオインドリン（Ｄ８１）記載例８０の方法と同様に、チオール（Ｄ７９）（０.３５ｇ,１.２９ｍｍｏｌ）を、５０℃において、ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中のＫ₂ＣＯ₃（０.２０ｇ,１. ４５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０.３１ｍｌ,３.８８ｍｍｏｌ）で処理して標記化合物をうす黄色固体として得た（０.３９ｇ,１００％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２５（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,２.１２（３Ｈ,ｓ）,２. ８２（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７）,３.０６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.９８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.０６（１Ｈ,ｓ）,８.３７（１Ｈ,ｓ）。記載例８２１−アセチル−６−ブロモ−５−メチルチオインドリン（Ｄ８２）記載例８０の方法と同様に、チオール（Ｄ７９）（０.３５ｇ,１.２９ｍｍｏｌ）を、５０℃において、ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中のＫ₂ＣＯ₃（０.２０ｇ,１. ４５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０.２４ｍｌ,３.８５ｍｍｏｌ）で処理して標記化合物をうすく着色した固体として得た（０.３４ｇ,９２％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.１２（３Ｈ,ｓ）,２.３７（３Ｈ,ｓ）,３.０８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.９９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,６.９２（１Ｈ,ｓ）,８.３５（１Ｈ,ｓ）。記載例８３６−ブロモ−５−プロピルチオインドリン（Ｄ８３）アセチルインドリン（Ｄ８０）（０.１２ｇ,０.３７ｍｍｏｌ）を水（７ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（１.１１ｇ,２７.７５ｍｍｏｌ）で還流下で３時間処理した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、蒸発させて標記化合物を油状物質として得た（０.０９６ｇ,９６％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.０１（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,１.６１(２Ｈ,ｍ,Ｊ＝７) ,２.７８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,２.９８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.５９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.８２（１Ｈ,ｂｓ）,６.８６（１Ｈ,ｓ）,７.２１（１Ｈ,ｓ）。記載例８４６−ブロモ−５−エチルチオインドリン（Ｄ８４）記載例８３の方法と同様に、アセチルインドール（Ｄ８２）（０.３８ｇ,１. ２７ｍｍｏｌ）を水（９ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）中のＮａＯＨ（１. ４ｇ,３５ｍｍｏｌ）で処理して標記化合物を黄色油状物質として得た（０.２９ｇ,８８％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２６（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,２.８２(２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７) ,２.９８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.５９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.８３（１Ｈ,ｂｓ）,６.８６（１Ｈ,ｓ）,７.２２（１Ｈ,ｓ）。記載例８５６−ブロモ−５−メチルチオインドリン（Ｄ８５）記載例８３の方法と同様に、アセチルインドール（Ｄ８２）（０.３３ｇ,１. １５ｍｍｏｌ）を水（９ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）中のＮａＯＨ（１. ５ｇ,３７.５ｍｍｏｌ）で処理して標記化合物を油状物質として得た（０.２６ｇ,９２％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.４０（３Ｈ,ｓ）,２.９８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３. ５８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.８０（１Ｈ,ｂｓ）,６.８４（１Ｈ,ｓ）, ７.１２（１Ｈ,ｓ）。実施例１５−エチルチオ−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ１）トルエン（４ｍｌ）中のニコチン酸アジド（８５ｍｇ,０.５６ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下に１.７５時間置き、次いで、冷却した。ジクロロメタン（４ｍｌ）中のインドリンＤ７（０.１０ｇ,０.５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧蒸発させ、少量のペトロールを添加した。生じた沈殿を濾別し、最初にジクロロメタン／ペトロールから、次いで、エタノール／水から再結晶化させて標記化合物を得た（０.１３.８ｇ,８２％）。融点１５０〜１５１℃ ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：１.１８（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,２.８８（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７）,３.１８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.１４（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.１４（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝８）,７.２２（１Ｈ,ｓ）,７.３２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,５）,７.８１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.９７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,８.２２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）,８. ７３（２Ｈ,ｓ）。実測値：Ｃ,６３.９４；Ｈ,５.７１；Ｎ,１３.９８％Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｎ₅ＯＳとして計算値：Ｃ,６４.１９；Ｈ,５.７２；Ｎ,１４.０３％実施例２６−クロロ−５−メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ２）ニコチノイルアジド（０.１１１ｇ,０.７５ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下で乾トルエン（８ｍｌ）中で４５分間還流させ、次いで、室温まで冷却した。この溶液を小型の綿栓で濾過し、撹拌されている６−クロロ−５−メチルインドリン（Ｄ１０）（０.１０５ｇ,０.６３ｍｍｏｌ）の溶液中に注ぎ、即座に沈殿を生じさせた。懸濁液を３０分撹拌し、固体を濾別し、６０℃で減圧乾燥して標記化合物（０ .１１３ｇ,６２％）を白色粉末として得た。融点２２１〜２２２1/2℃。ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：２.２５（３Ｈ,ｓ）,３.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）, ４.１６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.１７（１Ｈ,ｓ）,７.３３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８, ４）,７.８８（１Ｈ,ｓ）,７.９８（１Ｈ,ｄｍ）,８.２３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝５, ２）,８.７５（２Ｈ,ｍ）. 実測値：Ｃ,６２.６；Ｈ,５.０；Ｎ,１４.６％Ｃ₉Ｈ₁₀ＣlＮとして計算値：Ｃ,６２.６；Ｈ,４.９；Ｎ,１４.６％実測値：Ｍ⁺２８７,２８９、Ｃ₉Ｈ₁₀ＣlＮとして計算値：２８７,２８９。実施例３６−クロロ−５−メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）・インドリンおよび４−クロロ−５−メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）・インドリン（Ｅ３）記載例１１において合成された６−クロロ−５−メチルインドリンおよび４− クロロ−５−メチルインドリンの混合物（０.４７ｇ,２.８ｍｍｏｌ）から、実施例２の方法に従い、これらの化合物を合成した。標記化合物の約２：１の混合物（０.６６ｇ,８１％）を得た。４−クロロ異性体（混合物の成分として）,ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：２.２６（３Ｈ,ｓ）,３.１７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４. １９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.１１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.３２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８,４）,７.７１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.９８（１Ｈ,ｍ）,８.２３（１Ｈ,ｍ）, ８.７４（２Ｈ,ｍ）。混合物：実測値Ｃ,６２.８；Ｈ,５.０；Ｎ,１４.５％Ｃ₉Ｈ₁₀ＣlＮとして計算値：Ｃ,６２.６；Ｈ,４.９；Ｎ,１４.６％実測値：Ｍ⁺２８７,２８９、Ｃ₉Ｈ₁₀ＣlＮとして計算値：２８７,２８９。実施例４５−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ４）５−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）インドリン（Ｄ１３）（０.２９ｇ,１.７９ｍｍｏｌ）を、ニコチノイルアジド（０.５２ｇ,１.２当量）から誘導された３− ピリジルイソシアナートの溶液に添加し、１.５時間還流した。溶液を一晩放置し、減圧蒸発し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂,ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ２〜５％）により精製してうす青色油状物質を得、これをＥｔ₂Ｏに分散させてうす青色固体（５５０ｍｇ,９９％）を得た。ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：２.８２（６Ｈ,ｓ）,３.１４（２Ｈ,ｔ）,４.０８（２Ｈ,ｔ）,６.５３（１Ｈ,ｄｄ）,６.６８（１Ｈ,ｄ）,７.７０（１Ｈ,ｄ）,７. ９８（１Ｈ,ｄｄ）,８.２０（１Ｈ,ｍ）,８.５８（１Ｈ,ｓ）,８.７２（１Ｈ,ｄ）実測値：Ｃ,６５.５６；Ｈ,６.３０；Ｎ,１９.２５％Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏ 2/3Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ,６５.３１；Ｈ,６.３５；Ｎ,１９.０５％実測値：Ｍ⁺２８２、Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏとして計算値：２８２。実施例５５−ヨード−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ５）実施例１と同様の方法を用いて、ニコチン酸アジドおよび５−ヨードインドリンから７３％の収率で標記化合物を合成した。融点２１０〜２１５℃。ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３.１３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.０８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.２７（１Ｈ,ｍ）,７.４０（１Ｈ,ｍ）,７.４８（１Ｈ,ｓ）,７.６３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.９１（１Ｈ,ｍ）,８.１７（１Ｈ,ｍ）,８.６８（２Ｈ, ｍ）。実測値：Ｃ,４６.３８；Ｈ,３.４９；Ｎ,１１.４５％Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｎ₃ＯＩとして計算値：Ｃ,４６.０５；Ｈ,３.３１；Ｎ,１１.５１％実測値：Ｍ⁺３６５、Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｎ₃ＯＩとして計算値：３６５。実施例６５−ニトロ−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン塩酸この物質を、実施例２の方法に従ってニコチノイルアジド（０.４３ｇ,２.９ｍｍｏｌ）および５−ニトロインドリン（０.３８ｇ,２.３ｍｍｏｌ）から合成し、エーテル中の過剰のＨＣｌで沈殿した尿素化合物を塩に変換した。標記化合物（０.６４ｇ,７６％）をうす黄色粉末として得た。融点２４４〜２４７℃（分解）。ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：３.３２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.３５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.８〜８.２（４Ｈ,ｍ）,８.５〜８.６５（２Ｈ,ｍ）,９.１４（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝２）,９.７８（１Ｈ,ｓ）。Ｍ.Ｓ.（Ｃ.Ｉ.）（Ｍ／Ｚ）［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２８５.Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₃・ＨＣｌとして計算値：［Ｍ＋Ｈ］⁺＝２８５。実施例７５−メチルチオ−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ７）トルエン（１４ｍｌ）中のニコチノイルアジド（０.３ｇ,２.０ｍｍｏｌ）の溶液を、還流下で１.２５時間加熱した。冷却後、インドリン（Ｄ１９,０.３２ｇ,１.９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾別し、ペトロールで洗浄し、乾燥した。５０％エタノール水溶液からの再結晶化により標記化合物（０.４３ｇ,７７％）を得た。融点１６０〜１６２℃。ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２.４４（３Ｈ,ｓ）,３.１８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）, ４.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.０８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,７.１９（１Ｈ,ｓ）, ７.３３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７,５）,７.８２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,７.９８（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝７）,８.２２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）,８.７４（１Ｈ,ｓ）。実測値：Ｃ,６３.０３；Ｈ,５.３７；Ｎ,１４.５８％Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｎ₃ＯＳとして計算値：Ｃ,６３.１３；Ｈ,５.３０；Ｎ,１４.７２％。実施例８５−（２−プロピル）−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ８）実施例２の方法により、標記化合物をＤ１８から合成した。この場合、最終混合物からのジクロロメタンの蒸発に沈殿の生成が伴い、これを濾別してペトロールで洗浄し、乾燥して生成物を得た（０.４８５ｇ,４５％）。融点１６３〜１６５℃。ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：１.１８（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,２.８３（１Ｈ,ｍ,Ｊ＝７）,３.１８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.１３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.００（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝７）,７.１０（１Ｈ,ｓ）,７.３２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝７.５）,７.７７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,７.９９（１Ｈ,ｄｍ,Ｊ＝７）,８.２２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）, ８.６９（１Ｈ,ｓ）,８.７４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２）。実測値：Ｃ,７２.１４；Ｈ,６.７５；Ｎ,１５.１２％Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏとして計算値：Ｃ,７２.５７；Ｈ,６.８１；Ｎ,１４.９３％。実施例９４,６−ジクロロ−５−メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ９）実施例２の方法に従い、標記化合物をＤ２２およびニコチノイルアジドから合成した。合成量＝１ｇ（２７％）（ＤＣＭ／ＥｔＯＨから再結晶）。融点２３４ ℃〜２３５℃。ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＤＭＳＯｄ⁶）δＨ：８.８２（ｓ,１Ｈ芳香族）,８.７（ｍ,１Ｈ,芳香族）,８.２５（ｄ,１Ｈ,芳香族,Ｊ＝５.２Ｈｚ）,７.９５（ｍ,１Ｈ,芳香族）,７.３２（ｍ,１Ｈ,芳香族）,４.２０（ｔ,２Ｈ.Ｊ＝８Ｈｚ）,３. １７（ｔ,２Ｈ,Ｊ＝８Ｈｚ）,２.３２（ｓ,３Ｈ,ＣＨ₃）。実施例１０６−フルオロ−５−メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル〕インドリン（Ｅ１０）実施例２と同様の方法を用いて、標記化合物を６−フルオロ−５−メチルインドリン（Ｄ４２）およびニコチノイルアジドから合成した。エタノールから再結晶を行い、純粋な生成物を得た。融点２０３〜２０５℃。ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２.１５（３Ｈ,ｓ）,３.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９）, ４.１８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９）,７.０８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.３５（１Ｈ,ｍ）, ７.５９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.９９（１Ｈ,ｍ）,８.２３（１Ｈ,ｍ）,８.７４（２Ｈ,ｍ）Ｍ⁺２７１、Ｃ₁₅Ｈ₁₄ＦＮ₃Ｏとして計算値２７１。実施例１１および実施例１２６−ヨード−５−メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ１１）４−ヨード−５−メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ１２）実施例２と同様の方法を用いて４−ヨード−５−メチルインドリンならびに６ −ヨード−５−メチルインドリンの混合物（Ｄ２６）およびニコチノイルアジドから標記化合物を合成した。ＨＰＬＣ分離により各異性体の純粋な試料を得た。Ｅ１１：ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２.３２（３Ｈ,ｓ）,３.１３（２Ｈ,ｔ, Ｊ＝９）,４.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９）,７.１９（１Ｈ,ｓ）,７.３３（１Ｈ,ｍ） ,７.９８（１Ｈ,ｍ）,８.２３（１Ｈ,ｍ）,８.３４（１Ｈ,ｓ）,８,７３（１Ｈ, ｍ）Ｅ１２：ＮＭＲ（Ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：２.３３（３Ｈ,ｓ）,３.１１（２Ｈ,ｔ, Ｊ＝９）,４.１７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９）,７.０９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.３４（１Ｈ,ｍ）,７.７６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.９７（１Ｈ,ｍ）,８.２３（１Ｈ, ｍ）,８.７１（１Ｈ,ｓ）,８.７４（１Ｈ,ｍ）。実施例１３および実施例１４６−ブロモ−５−メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ１３）４−ブロモ−５−メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ１４）実施例１と同様の方法を用いて、４−ブロモ−５−メチルインドリンならびに６−ブロモ−５−メチルインドリンの混合物（Ｄ２８）およびニコチノイルアジドから（標記化合物を合成した。ＨＰＬＣ分離により各異性体の純粋な試料を得た。Ｅ１３：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.３４（３Ｈ,ｓ）,３.２０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９）,４.１２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９）,６.４２（１Ｈ,ｂ）,７.０４（１Ｈ,ｓ）,７. ２７（１Ｈ,ｍ）,８.１１（１Ｈ,ｍ）,８.１６（１Ｈ,ｓ）,８.３５（１Ｈ,ｍ） ,８.５０（１Ｈ,ｓ）。Ｅ１４：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.３６（３Ｈ,ｓ）,３.２７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９）,４.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９）,６.４５（１Ｈ,ｂ）,７.０９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.２８（１Ｈ,ｍ）,７.７５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,８.０９（１Ｈ,ｍ）,８. ３２（１Ｈ,ｍ）,８.５０（１Ｈ,ｓ）。実施例１５５−フェニル−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ１５）実施例２の方法と同様に、３−ピリジルイソシアナートおよび５−フェニルインドリン（Ｄ３０）から標記化合物（Ｅ１５）を合成して０.７３ｇ,５２％を得た。融点２４１〜２４２℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３.２５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.１９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.２３〜７.６９（８Ｈ,ｍ）,７.８９〜８.０３（２Ｈ,ｍ）,８.０９〜８.１３（１Ｈ,ｍ）,８.７５〜８.８０（２Ｈ,ｍ）。ＭＨ⁺３１６、Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｎ₃ＯＨ⁺として計算値３１６。実施例１６４,５−ジクロロ−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ１６）実施例２の方法と同様に、３−ピリジルイソシアナートおよび４,５−ジクロロインドリン（Ｄ３２）から標記化合物（Ｅ１６）（０.５ｇ,２５％）を得た。融点＞２４０℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３.２８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.１２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.３０〜７.４２（２Ｈ,ｍ）,７.８０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.９２〜７ .９８（１Ｈ,ｍ）,８.２０〜８.２４（１Ｈ,ｍ）,８.７２（１Ｈ,ｓ）,８.８２（１Ｈ,ｓ）。実施例１７６,７−ジクロロ−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ１７）実施例２の方法と同様に、３−ピリジルイソシアナートおよび６,７−ジクロロインドリン（Ｄ３４）から標記化合物（Ｅ１７）（０.８４ｇ,４６％）を得た。融点１７８〜１８０℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３.１１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.１９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.２１〜７.３５（３Ｈ,ｍ）,７.８９〜７.９４（１Ｈ,ｍ）,８.０９〜８.１２（１Ｈ,ｍ）,８.７０（１Ｈ,ｓ）,９.６８（１Ｈ,ｓ）。実施例１８５−クロロ−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ１８）実施例２の方法と同様に、３−ピリジルイソシアナートおよび５−クロロインドリン（Ｄ３５）から標記化合物（Ｅ１８）（１.４ｇ,８２％）を得た。融点２０４〜２０５℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３.１８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７１５〜７.１８（１Ｈ,ｍ）,７.２５（１Ｈ,ｓ）,７.２７〜７.３５（１Ｈ,ｍ）,７.８５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.９３〜８.００（１Ｈ,ｍ）,８.１９〜８.２４（１Ｈ,ｍ）,８.７０〜８.８０（２Ｈ,ｍ）。実施例１９６−クロロ−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ１９）実施例２の方法と同様に、３−ピリジルイソシアナートおよび６−クロロインドリン（Ｄ３６）から標記化合物（Ｅ１９）（１.５４ｇ,７３％）を得た。融点２０４〜２０５℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３.１９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.１９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,６.９３〜６.９９（１Ｈ,ｍ）,７.２３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.３１〜７ .３８（１Ｈ,ｍ）,７.９４〜８.０２（１Ｈ,ｍ）,８.２４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６）, ８.７２（１Ｈ,ｓ）,８.８２（１Ｈ,ｓ）。実測値：Ｃ,６１.３４；Ｈ,4.６０；Ｎ,１５.３８Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｎ₃ＯＣlとして計算値：Ｃ,６１.４３；Ｈ,４.４２；Ｎ,１５.３５。実施例２０５,６−ジクロロ−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ２０）実施例２の方法と同様に、３−ピリジルイソシアナートおよび５,６−ジクロロインドリン（Ｄ３９）から標記化合物（Ｅ２０）（１.２７ｇ,６５％）を得た。融点２３６〜２３８℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ.３.１８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.２１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.２８〜７.３５（１Ｈ,ｍ）,７.４７（１Ｈ,ｓ）,７.９２〜７.９９（１Ｈ,ｍ）,８.００（１Ｈ,ｓ）,８.２３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６）,８.７０（１Ｈ,ｓ）,８.８３（１Ｈ,ｓ）。実測値：Ｃ,５４.５９；Ｈ,３.８１；Ｎ,１３.６０Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｎ₃ＯＣl₂として計算値：Ｃ,５４.５７；Ｈ,３.６０；Ｎ,１３.６４。実施例２１５−（３−チエニル）−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ２１）実施例２の方法と同様に、３−ピリジルイソシアナートおよび５−（３−チエニル）インドリン（Ｄ４１）から標記化合物（Ｅ２１）（０.８９ｇ,５６％）を得た。融点２１５〜２１７℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３.２２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.１９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.２９〜７.３６（１Ｈ,ｍ）,７.４９〜７.６２（４Ｈ,ｍ）,７.７３（１Ｈ,ｓ）,７.８９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.９５〜８.０４（１Ｈ,ｍ）,８.１９〜８.２７（１Ｈ,ｍ）,８.７３（２Ｈ,ｓ）。ＭＨ⁺３２２、Ｃ₁₈Ｈ₁₅Ｎ₃ＯＳ・Ｈ⁺として計算値３２２。実施例２２５−トリフルオロメチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ２２）実施例２の方法と同様に、３−ピリジルイソシアナートおよび５−トリフルオロメチルインドリン（Ｄ４３）から標記化合物（Ｅ２２）（０.１２ｇ,３８％）を得た。融点１８８〜１８９℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３.２８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.２２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.３１〜７.３７（１Ｈ,ｍ）,７.４７〜７.５７（２Ｈ,ｍ）,７.９５〜８.０３（２Ｈ,ｍ）,８.２４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６）,８.７５（１Ｈ,ｓ）,８.９０（１Ｈ,ｓ）。ＭＨ⁺３０８、Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｎ₃ＯＦ₃Ｈ⁺として計算値３０８。実施例２３５−クロロ−６−メチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ２３）実施例２の方法と同様に、３−ピリジルイソシアナートおよび５−クロロ−６ −メチルインドリン（Ｄ４５）から標記化合物（Ｅ２３）（０.７６ｇ,７３％）を得た。融点２１７〜２１８℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：２.２７（３Ｈ,ｓ）,３.１３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）, ４.１３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.２１（１Ｈ,ｓ）,７.２９〜７,３７（１Ｈ,ｍ） ,７.８２（１Ｈ,ｓ）,７.９３〜７.９９（１Ｈ,ｍ）,８.２２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６）,８.７３（１Ｈ,ｓ）。実測値：Ｃ,６２.６１；Ｈ,５.０２；Ｎ,１４.３８Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₃ＯＣlとして計算値：Ｃ,６２.６１；Ｈ,４.９０；Ｎ,１４.６０。実施例２４６−クロロ−５−メチル−１−（２−メチル−４−キノリル−１−カルバモイル）インドリン（Ｅ２４）ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のカルボニルジイミダゾール（０.４１ｇ,２. ５ｍｍｏｌ）の溶液を、２−メチル−４−アミノキノリン（０.３７ｇ,２.４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３０℃で５分間暖め、次いで、室温で０.５時間撹拌した。蒸発を行って黄色固体を得、これをＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の６−クロロ−５−メチルインドリン（Ｄ１０）の溶液で処理した。混合物を１００℃で０ .７５時間加熱し、室温まで冷却し、次いで、激しく撹拌しながら水を添加した。濾過および乾燥を行い、粗生成物を黄色固体として得た（０.４５ｇ）。エタノールからの再結晶を行い、標記化合物を黄色固体として得た（０.３５ｇ,４６％）。融点＞２３０℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２.２５（３Ｈ,ｓ）,２.６５（３Ｈ,ｓ）,３.１５（２Ｈ,ｍ）,４.３５（２Ｈ,ｍ）,７.２０（１Ｈ,ｂｓ）,７.５５（１Ｈ,ｍ）,７.７０（２Ｈ,ｍ）,７.９０（２Ｈ,ｍ）,８.１５（１Ｈ,ｍ）,８.８５（Ｈ,ｂｓ）。Ｍ⁺３５１、Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＣlＮ₃Ｏとして計算値３５１。実測値：Ｃ,６８.１６；Ｈ,５.３４；Ｎ,１１.３９Ｃ₂₀Ｈ₁₈ＣlＮ₃Ｏとして計算値：Ｃ,６８.２７；Ｈ,５.１６；Ｎ,１１.９４。実施例２５６−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ２５）実施例２４と同様の方法により、４−アミノピリジンおよび６−クロロ−５− メチルインドリン（Ｄ１０）から標記化合物を白色固体として得た（０.５０ｇ, ８６％）。融点＞２３０℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２.２５（３Ｈ,ｓ）,３.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.１３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.２０（１Ｈ,ｓ）,７.６０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,７.８５（１Ｈ,ｓ）,８.３５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,８.９０（１Ｈ,ｓ）。Ｍ⁺２８７、Ｃ₁₅Ｈ₁₄ＣlＮ₃Ｏとして計算値２８７。実施例２６６−クロロ−５−メチル-１−（５−キノリルカルバモイル）インドリン（Ｅ２６）実施例２４と同様の方法により、５−アミノキノリンおよび６−クロロ−５− メチルインドリン（Ｄ１０）から標記化合物（Ｅ２６）を白色固体として得た（０.１５ｇ,２１％）。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２.２５（３Ｈ,ｓ）,３.２０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.３０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.２０（１Ｈ,ｓ）,７.５０〜７.６０（２Ｈ,ｍ）,７. ７５（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,７.８５（１Ｈ,ｓ）,７.９５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,８. ４０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,８.９０（２Ｈ,ｍ）。ＭＨ⁺３３８、Ｃ₁₉Ｈ₁₆ＣlＮ₃Ｏとして計算値３３７。実施例２７６−クロロ−５−メチル−１−（３−メチル−５−イソオキサゾリルカルバモイル）インドリン（Ｅ２７）Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の３−アミノ−５−メチルイソオリサゾール（０.２３ｇ,２.４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において、水素化ナトリウム（８０％分散物を７０ｍｇ；２.４ｍｍｏｌ）で処理した。０.２５時間後、混合物を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中のカルボニルジイミダゾール（０.４１ｇ,２.５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、５分後、得られた溶液をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の６−クロロ−５−メチルインドリン（Ｄ１０）（０.３６ｇ,２.２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１００ ℃で１時間加熱し、室温まで冷却し次いで、０.１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍｌ）で処理した。濾過および乾燥を行い、褐色固体（０.５ｇ）を得た。エタノールからの再結晶により標記化合物を白色固体（０.４０,６４％）として得た。融点＞２２０℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：２.２０（３Ｈ,ｓ）,２.３０（３Ｈ,ｓ）,３.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,６.０５（１Ｈ,ｓ）,７.２０（１Ｈ,ｓ）,７.７５（１Ｈ,ｓ）,１０.３５（１Ｈ,ｓ）。Ｍ⁺２９１、Ｃ₁₄Ｈ₁₄ＣlＮ₃Ｏ₂として計算値２９１。実測値：Ｃ,５７.７３；Ｈ,４.９８；Ｎ,１４.５３Ｃ₁₄Ｈ₁₄ＣlＮ₃Ｏ₂として計算値：Ｃ,５７.６４；Ｈ,４.８４；Ｎ,１４.４０。実施例２８５−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−メチル−４−キノリニルカルバモイル）インドリン（Ｅ２８）Ｎ−アセチル−５−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）インドリン（Ｄ４６）（１.０ｇ,４.９ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１ｍｌ）をスチームバスで０.７５時間加熱し、固体Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性にし、次いで、クロロホルム（１００ｍｌ）で抽出した。抽出物を可能（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発させた。残渣を、酢酸エチル中５〜１０％メタノールを溶離液として用いるシリカゲルによるクロマトグラフィーに供して５−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノインドリン（０.６９ｇ,８７％）を得、これを次のステップに直接使用した。乾ジクロロメタン（４０ｍｌ）中のカルボニルジイミダゾール（１.９７ｇ, １１ｍｍｏｌ）を撹拌し、４−アミノキナルジン（１.７５ｇ,１１ｍｍｏｌ）を添加して明黄色沈殿を得た。３０分後、懸濁液を蒸発乾固し、残渣を乾ＤＭＦ（４０ｍｌ）中に溶解した。インドリン（Ｄ４６）（１.７９ｇ,１１ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（１.５ｍｌ,１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０ ℃で１時間加熱し、次いで、室温で一晩放置した。水（７０ｍｌ）を添加し、得られた沈殿を濾別し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃で抽出した。これらの抽出物をＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発乾固し、クロロホルム中２〜１０％メタノールを溶離液として用いるシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（４.１８ｇ,１００％）をうす黄色固体として得た。融点２５２〜２５３℃。ＨＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：２.８４（６Ｈ,ｓ,ＮＭｅ₂）,３.１８(２Ｈ,ｔ) ,３.３８（３Ｈ,ｓ）,４.３０（２Ｈ,ｔ）,６.５４（１Ｈ,ｄ）,６.７０（１Ｈ, ｓ）,７.５０（１Ｈ,ｔ）,７.７１（３Ｈ,ｍ）,７.８９（１Ｈ,ｄ）,８.１３（１Ｈ,ｄ）,８.６５（１Ｈ,ＮＨアミド）。実測値：Ｃ,７２.７２；Ｈ,６.４５；Ｎ,１６.２４％Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏとして計算値：Ｃ,７２.８１；Ｈ,６.４０；Ｎ,１６.１７％。実施例２９６−クロロ−５−メチルチオ−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ２９）６−クロロ−５−メチルチオインドリン（Ｄ４８）（０.７０ｇ,３.５１ｍｍｏｌ）を、実施例１記載の方法と同様に、３−ピリジルイソシアナートで処理した。粗生成物をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶して標記化合物（０. ９１ｇ,８１％）を白色結晶固体として得た。融点２４１〜２４２℃。ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：２.４８（３Ｈ,ｓ）,３.２２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４ .１８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.２２（１Ｈ,ｓ）,７.３３（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９および５）,７.９１（１Ｈ,ｓ）,７.９８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９）,８.２３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）,８.７４（１Ｈ,ｍ）,８.８０（１Ｈ,ｓ）。実測値：Ｃ,５６.３１；Ｈ,４.５６；Ｎ,１３.１１％Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₃ＯＳＣlとして計算値：Ｃ,５６.３３;Ｈ,４.４１;Ｎ,１３.１４％。実施例３０４−クロロ−５−メチルチオ−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ３０）４−クロロ−５−メチルチオインドリン（Ｄ４９）（０.９ｇ,４.５１ｍｍｏｌ）を、実施例１記載の方法と同様に、３−ピリジルイソシアナートで処理した。粗生成物を濾過し、エタノールから再結晶して標記化合物（１.２２ｇ,８４％）を白色結晶固体として得た。融点２３７〜２４１℃。ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：２.４３（３Ｈ,ｓ）,３.２０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４ .２０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.１４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,７.３４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９および５）,７.８３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,８.９８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,８.２４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）,８.７３（１Ｈ,ｍ）,８.７８（１Ｈ,ｓ）。実測値：Ｃ,５５.８６；Ｈ,４.５４；Ｎ,１３.１１％Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₃ＯＳＣlとして計算値：Ｃ,５６.３３；Ｈ,４.４１；Ｎ,１３.１４％。実施例３１５−ブロモ−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ３１）５−ブロモインドリン（Ｄ５０）（０.５ｇ,２.５ｍｍｏｌ）を、実施例１の方法で、３−ピリジルイソシアナートで処理した。生成物を濾過し、メタノール／水から再結晶して標記化合物（０.５８ｇ,７２％）を白色結晶固体として得た。融点２２℃。ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：３.２１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.１８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.２７〜７.３８（２Ｈ,ｍ）,７.４０（１Ｈ,ｓ）,７.８１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,７.９７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,８.２３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）,８.７３（１Ｈ ,ｍ）,８.７９（１Ｈ,ｓ）。実施例３２６−クロロ−５−エチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ３２）実施例１記載の方法と同様にして、６−クロロ−５−エチルインドリン（Ｄ５２）（０.４２ｇ,２.３３ｍｍｏｌ）を３−ピリジルイソシアナートで処理した。粗生成物をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶して標記化合物（０.４２ｇ,５９％）を白色結晶固体として得た。融点２２７℃。ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：１.１３（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,２.６２（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝８）,３.１７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.１６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.１８（１Ｈ, ｓ）,７.３３（１Ｈ,ｍ）,７.８７（１Ｈ,ｓ）,７.９９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９）,８. ２３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）,８.７３（１Ｈ,ｍ）,８.７９（１Ｈ,ｓ）。実測値：Ｃ,６３.５２；Ｈ,５.４３；Ｎ,１４.０６％Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｎ₃ＣlＯとして計算値：Ｃ,６３.６８；Ｈ,５.３４；Ｎ,１３.９２％。実施例３３６−クロロ−５−プロピル−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ３３）実施例１記載の方法と同様にして、６−クロロ−５−プロピルインドリン（Ｄ５４）（５７ｍｇ,０.３ｍｍｏｌ）を３−ピリジルイソシアナートで処理した。粗生成物をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶して標記化合物を白色結晶固体として得た。融点２１８〜２２０℃。ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：１.００（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,１.６６（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝８）,２.７０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.２７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.２６（２Ｈ, ｔ,Ｊ＝８）,７.２５（１Ｈ,ｓ）,７.４２（１Ｈ,ｍ）,７.９８（１Ｈ,ｓ）,８. ０８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,８.３２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）,８.８３（１Ｈ,ｍ）,８. ８９（１Ｈ,ｓ）。実施例３４６−クロロ−５−tert−ブチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ３４）実施例１記載の方法と同様にして、６−クロロ−５−tert−ブチルインドリン（Ｄ５６）（０.２１ｇ,１.０１ｍｍｏｌ）を３−ピリジルイソシアナートで処理した。粗生成物をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶して標記化合物（０.１２ｇ,３５％）を白色結晶固体として得た。融点２００℃。ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：１.４０（９Ｈ,ｓ）,３.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４ .１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.３０（１Ｈ,ｓ）,７.３３（１Ｈ,ｍ）,７.８５（１Ｈ,ｓ）,７.９８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９）,８.２２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）,８.７３（１Ｈ,ｍ）,８.７８（１Ｈ,ｓ）。実測値：Ｃ,６５.１３；Ｈ,６.０３；Ｎ,１３.１５％Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₃ＯＣlとして計算値：Ｃ,６５.５５；Ｈ,６.１１；Ｎ,１２.７４％。実施例３５４−クロロ−５−tert−ブチル−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ３５）実施例１記載の方法と同様にして、４−クロロ−５−tert−ブチルインドリン（Ｄ５７）（０.４５ｇ,３.０４ｍｍｏｌ）を３−ピリジルイソシアナートで処理した。粗生成物をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶して標記化合物（０.４６ｇ,５８％）を白色結晶固体として得た。融点１７４〜１７６℃。ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：１.４２（９Ｈ,ｓ）,３.２１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４ .１９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.２５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,７.３３（１Ｈ,ｍ）,７. ７０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,７.９９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９）,８.２２（１Ｈ,ｄ,５）, ８.７７（２Ｈ,ｍ）。実測値：Ｃ,６５.２８；Ｈ,６.０７；Ｎ,１２.９２％Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｎ₃ＯＣlとして計算値：Ｃ,６５.５５；Ｈ,６.１１；Ｎ,１２.７４％。実施例３６６−クロロ−５−イソプロピル−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ３６）実施例１記載の方法と同様にして、６−クロロ−５−イソプロピルインドリン（Ｄ５８）（０.４ｇ,２.０５ｍｍｏｌ）を３−ピリジルイソシアナートで処理した。粗生成物をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶して標記化合物（０ .３６ｇ,５７％）を白色結晶固体として得た。融点１８３〜１８５℃。ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：１.１９（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,２.１８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.２３（１Ｈ,ｍ,Ｊ＝８）,４.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.２４（１Ｈ, ｓ）,７.３３（１Ｈ,ｍ）,７.８６（１Ｈ,ｓ）,７.９８（１Ｈ.ｄ,Ｊ＝９）,８. ２２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）,８.７３（１Ｈ,ｍ）,８.７８（１Ｈ,ｓ）。実測値：Ｃ,６４.４９；Ｈ,５.７８；Ｎ,１３.４９％Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｎ₃ＯＣlとして計算値：Ｃ,６４.６６；Ｈ,５.７５；Ｎ,１３.３１％。実施例３７６−クロロ−５−ビニル−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ３７）実施例１記載の方法と同様にして、６−クロロ−５−ビニルインドリン（Ｄ６２）（０.１３ｇ,粗）を３−ピリジルイソシアナートで処理した。粗生成物をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶して標記化合物（２２ｍｇ）を黄色結晶固体として得た。融点１９５〜２００℃。ＮＭＲ（Ｄ₄ＭｅＯＤ）δ：３.２０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,４.１８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,５.２５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０）,５.６８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０）,７.００（１Ｈ,ｍ）,７.３６（３Ｈ,ｍ）,７.９０（１Ｈ,ｓ）,８.００（２Ｈ,ｍ）。実施例３８６−クロロ−５−エチルチオ−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ３８）実施例１記載の方法と同様にして、６−クロロ−５−エチルチオインドリン（Ｄ６４）（０.１８ｇ,０.８５ｍｍｏｌ）を３−ピリジルイソシアナートで処理した。粗生成物をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶して標記化合物（０. １４ｇ,４８％）を白色結晶固体として得た。融点２２５〜２２６℃。ＮＭＲ（Ｄ₄ＭｅＯＤ）δ：１.２５（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,２.９０（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７）,３.２０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,４.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,７.２４（１Ｈ, ｓ）,７.３７（１Ｈ,ｍ）,７.９５（１Ｈ,ｓ）,８.０２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８）,８. ２０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）,８.６７（１Ｈ,ｓ）。実施例３９６−クロロ−５−イソプロピルチオ−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ３９）実施例１記載の方法と同様にして、６−クロロ−５−イソプコピルチオインドリン（Ｄ６６）（０.３５ｇ,１.５２ｍｍｏｌ）を３−ピリジルイソシアナートで処理した。粗生成物をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶して標記化合物（０.３３ｇ,６１％）を白色結晶固体として得た。融点１９９〜２０１℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯＤ₆）δ：１.２５（６Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,３.２０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.４１（１Ｈ,ｍ,Ｊ＝７）,４.２０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.３５（１Ｈ ,ｍ）,７.０（１Ｈ,ｓ）,７.９６（１Ｈ,ｓ）,８.００（１Ｈ,ｍ）,８.２６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝５）,８.７５（１Ｈ,ｍ）,８.８６（１Ｈ,ｓ）。実施例４０メチル−６−クロロ−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン−５−カルボキシラート（Ｅ４０）実施例２と同じ方法を用いて、メチル−６−クロロインドリン−５−カルボキシラートから本物質を白色結晶固体として合成した（０.１７ｇ,５７％）。融点＞２１０℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：３.２０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,３.８０（３Ｈ,ｓ）,４.２５（ｔ,Ｊ＝８）,７.３５（１Ｈ,ｍ）,７.７０（１Ｈ,ｓ）,７.９５（１Ｈ, s）,７.８０（１Ｈ,ｍ）,８.２５（１Ｈ,ｍ）,８.７５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２）,８. ９５（１Ｈ,ｓ）。ｍ.ｅ.３３１、Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₃Ｃlとして計算値３３１。実測値：Ｃ,５７.８２；Ｈ,４.３５；Ｎ,１２.６３Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₃Ｃlとして計算値：Ｃ,５７.９３；Ｈ,４.２５；Ｎ,１２.６７。実施例４１６−クロロ−５−ヨード−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ４１）実施例２に関する一般的方法を用いて、この物質を６−クロロ−５−ヨードインドリン（Ｄ１０）から合成し、標記化合物を白色結晶固体として得た。融点＞２００℃。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：３.１５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.２０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.３５（１Ｈ,ｍ）,７.７５（１Ｈ,ｓ）,７.９５（１Ｈ,ｍ）,８.００（１Ｈ,ｓ）,８.２５（１Ｈ,ｍ）,８.７０（１Ｈ,ｍ）,８.８５（１Ｈ,ｓ）。ｍ／ｅ３９９、Ｃ₁₄Ｈ₁₁ＣlＮ₃Ｏとして計算値３９９。実施例４２６−クロロ−５−メチル−１−（５−ブロモ−３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ４２）実施例２と同じ方法を用いて、５−ブロモ−ニコチノイルアンドおよび６−クロロ−５−メチルインドリン（Ｄ１０）から標記化合物を合成し、白色固体として得た（０.４７ｇ,８５％）。ｍ／ｅ３６６、Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＢrＣlＮ₃Ｏとして計算値３６６。実測値：Ｃ,４９.２２；Ｈ,３.７４；Ｎ,１１.４５Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＢrＣlＮ₃Ｏとして計算値：Ｃ,４９.１４；Ｈ,３.５７；Ｎ,１１.４６。実施例４３６−ブロモ−５−プロピルチオ−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ４３）実施例１記載の方法と同様にして、６−ブロモ−５−プロピルチオインドリン（Ｄ８３）（０.０９５ｇ,０.３５ｍｍｏｌ）を３−ピリジルイソシアナートで処理した。生成物をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶させて標記化合物（０.０８９ｇ,６５％）を白色結晶固体として得た。融点２２４〜２２６℃。ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：１.００（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,１.５９（２Ｈ,６重線, Ｊ＝７）,２.９１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,３.１８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝.８）,４.１８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.２９（１Ｈ,ｓ）,７.３４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４,７）,７.９８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,８.１０（１Ｈ,ｓ）,８.２４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４）,８.７３（１Ｈ,ｍ）,８.８２（１Ｈ,ｓ）。実施例４４６−ブロモ−５−エチルチオ−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ４４）実施例１記載の方法と同様にして、６−ブロモ−５−エチルチオインドリン（Ｄ８４）（０.２８ｇ,１.０９ｍｍｏｌ）を３−ピリジルイソシアナート処理した。生成物をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶させて標記化合物（０. ２９ｇ,７０％）を白色結晶固体として得た。融点２２６〜２２７℃。ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：１.２４（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７）,２.９５（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７）,３.１９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４.１８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.２９（１Ｈ, ｓ）,７.３４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４,７）,７.９８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,８.１１（１Ｈ,ｓ）,８.２３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４）,８.７３（１Ｈ,ｍ）,８.８２（１Ｈ,ｓ）。実施例４５６−ブロモ−５−メチルチオ−１−（３−ピリジルカルバモイル）インドリン（Ｅ４５）実施例１記載の方法と同様にして、６−ブロモ−５−メチルヂオインドリン（Ｄ８５）（０.２６ｇ,１.０６ｍｍｏｌ）を３−ピリジルイソシアナートで処理した。生成物をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶させて標記化合物（０. ２７ｇ,７１％）を白色結晶固体として得た。融点２４２〜２４４℃。ＮＭＲ（Ｄ₆ＤＭＳＯ）δ：２.４３（３Ｈ,ｓ）,３.１９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,４ .１８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８）,７.１９（１Ｈ,ｓ）,７.３４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝４,７）,７.９７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７）,８.０９（１Ｈ,ｓ）,８.２４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝４）,８.７３（１Ｈ,ｍ）,８.８１（１Ｈ,ｓ）。実施例４６経口投与用医薬組成物を以下のように混合することにより製造することができる。１）固体剤型の処方重量％式１の化合物１０％ステアリン酸マグネシウム０.５％澱粉２.０％ＨＰＭセルロース１.０％微細結晶セルロース８６.５％混合物を圧縮して錠剤にしてもよく、あるいは硬ゼラチンカプセル中に充填してもよい。薄膜形成剤（例えば、ＨＰＭセルロース）、色素（例えば、二酸化チタン）および可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル）からなる懸濁液を用いて錠剤をコーティングし、次いで、溶媒を蒸発させることにより薄膜を乾燥することができる。薄膜コーティングは、錠剤の２.０重量％ないし６.０重量％、好ましくは約３.０重量％を占めることができる。２）カプセル重量％式Ｉの化合物２０％ポリエチレングリコール８０％必要ならば増粘剤が添加されてもよい液体担体に医薬化合物を分散または溶解する。次いで、適当な方法により処方を軟ゼラチンカプセルに封入する。実施例４４非経口投与用医薬組成物を以下のように混合することにより製造することができる。好ましいレベル式Ｉの化合物１.０％セイライン９９.０％溶液を滅菌し、滅菌済み容器中に密封する。薬理学的データ２９３細胞において発現されたネズミまたはヒト・５−ＨＴ_2Cクローンへのインビトロにおける［³Ｈ］−メスラーギン（mesulergine）の結合ＷＯ９４／０４５３３に概説された方法に従って化合物を試験した。実施例１から４２までの化合物は、６.１ないし８.７のｐＫｉ値を有する。ＭＣＰＰにより誘導された運動低下の回復ＷＯ９４／０４５３３に概説された方法に従って化合物を試験した。実施例２、２９、３８および４０の化合物は、経口投与において０.６ないし１５.９ｍｇ／ｋｇのＩＤ₅₀を有する。ゲラー・ザイフター法（Geller Seifter Procedure）実施例２の化合物を、ＷＯ９４／０４５３３に概説された方法に従って試験した。当該化合物は、経口投与で０.５〜１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、罰則応答の有意な増加を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/475 ＡＡＣ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/475 ＡＡＣＣ０７Ｄ 413/12 ２０９ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 413/12 ２０９ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ジョーンズ，グレアム・エルジンイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者フォーブズ，イアン・トムソンイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｐはフェニル、キノリンまたはイソキノリン残基、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族ヘテロ環を示し；Ｒ¹は水素、Ｃ_1〜6アルキル、ハロゲン、ＣＦ₃、ＮＲ₇Ｒ₈またはＯＲ₉、ここにＲ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹は独立して水素、Ｃ_1〜6アルキルまたはアリールＣ_1〜6アルキル；Ｒ²は水素またはＣ_1〜6アルキル；Ｒ³はＣ_1〜6アルキル；ｎは０ないし３；ｍは０ないし４；Ｒ⁴は独立して、所望により１個またはそれ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、Ｃ_3〜6 シクロアルキル、Ｃ_3〜6シクロアルキルＣ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルキルチオ、Ｃ_3〜6シクロアルキルチオ、Ｃ_3〜6シクロアルキルＣ_1〜6アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＣＦ₃、ＳＯ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂Ｆ、ホルミル、Ｃ₂ _〜6 アルカノイル、シアノ、所望により置換されていてもよいフェニルまたはチエニル、Ｒ⁷、Ｒ⁸およびＲ⁹がＲ¹についての定義と同じであるＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸またはＯＲ⁹、Ｒ¹⁰が水素またはＣ_1〜6アルキルであるＣＯ₂Ｒ¹⁰を意味する］で示される化合物またはその塩。２．Ｒ¹が水素である請求項１記載の化合物。３．Ｒ²およびＲ³が水素である請求項１または２記載の化合物。４．Ｒ⁴がＣ_1〜6アルキルまたはＣ_1〜6アルキルチオでありｎが２である請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。５．Ｐがピリジンである請求項４記載の化合物。６．５−エチルチオ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−メチル-１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−メチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリンおよび４−クロロ−５−メチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−ヨード−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−ニトロ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−メチルチオ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−(２−イソプロピル）−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、４,６−ジクロロ−５−メチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、６−フルオロ−５−メチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、６−ヨード−５−メチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、４−ヨード−５−メチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、６−ブロモ−５−メチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、４−ブロモ−５−メチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−フェニル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、４,５−ジクロロ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、６,７−ジクロロ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−クロロ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、６−クロロ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５,６−ジクロロ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−(３−チエニル）−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−トリフルオロメチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、５−クロロ−６−メチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン、６−クロロ−５−メチル−１−(２−メチル−４−キノリル−１−カルバモイル)インドリン６−クロロ−５−メチル−１−(４−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−メチル−１−(５−キノリルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−メチル−１−(３−メチル−５−イソオキサゾリルカルバモイル)インドリン５−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−１−(２−メチル−４−キノリニルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−メチルチオ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン４−クロロ−５−メチルチオ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン５−ブロモ−１−(３−ピリジルカルバモイル）インドリン６−クロロ−５−エチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−プロピル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−tert−ブチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン４−クロロ−５−tert−ブチル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−イソプロピル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−ビニル−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−エチルチオ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−イソプロピルチオ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン−５−カルボン酸メチル６−クロロ−５−ヨード−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−クロロ−５−メチル−１−(５−ブロモ−３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−ブロモ−５−プロピルチオ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−ブロモ−５−エチルチオ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリン６−ブロモ−５−メチルチオ−１−(３−ピリジルカルバモイル)インドリンである請求項１記載の化合物。７．治療用途の請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。８．請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物および医薬上許容される担体もしくは賦形剤からなる医薬組成物。９．式（II）：で示される化合物を、式（III）：［式中、ｎ、ｍおよびＰは式（Ｉ）の定義に同じ、ＡおよびＢは、カップリングする場合には部分−ＮＲ^2'ＣＯを形成するに必要な適当な官能基を含んでおり、変数Ｒ^1'、Ｒ^2'、Ｒ^3'およびＲ^4'はそれぞれ式（Ｉ）で定義したＲ¹、Ｒ²、Ｒ³ およびＲ⁴と同じであるかまたはそれらに変換可能な基を意味する］で示される化合物とカップリングさせ、次いで、Ｒ^1'、Ｒ^2'、Ｒ^3'およびＲ^4'がＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴以外の基である場合には、所望により、必要に応じて、いずれかの適当な順番において、それぞれをＲ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴に変換し、その後、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴を相互変換し、その医薬上許容される塩を形成させることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法。１０．治療上有効量の請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を疾患のある者に投与することを特徴とする、ＣＮＳおよびＧＩ疾患の治療または予防方法。