JP2003518112A - 置換型ピロール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）により表される置換型ピロールを開示し、上記式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｒ ^1'、及びＲ^2'は請求項及び明細書中に定めたとおりである。これらの化合物及びそれらの医薬として許容しうる塩は、細胞増殖障害、特に癌の治療及び／又は制御に有用である。前記化合物を含む医薬組成物をも開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は置換型ピロールに関する。より特に本発明は以下の式（１）

【０００２】

【化１９】

【０００３】 ｛式中、 Ｒ¹ 及びＲ^1'は独立して水素又は低級アルキル、低級アルケニル若しくは低級
アルキニルであり； Ｒ² は水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル又は低級アルコキシであり；そして Ｒ^2'はヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロアリールにより置換されたエチル又
はヘテロアリール若しくはヘテロ環により置換されたエトキシである。｝の置換
型ピロール又は医薬として許容しうるその塩に関する。

【０００４】 本発明の化合物は細胞増殖障害、特に癌の治療又は制御、特に固形腫瘍の治療
又は制御に有用である。特に本発明の化合物は抗増殖活性を有し、具体的にはそ
れらは細胞周期のＧ２／Ｍ相において細胞分裂を阻害する。

【０００５】 発明の詳細な説明 本発明は置換型ピロールに関する。より特に本発明は以下の式（１）

【０００６】

【化２０】

【０００７】 ｛式中、 Ｒ¹ 及びＲ^1'は独立して水素又は低級アルキル、低級アルケニル若しくは低級
アルキニルであり； Ｒ² は水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル又は低級アルコキシであり；そして Ｒ^2'はヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロアリールにより置換されたエチル又
はヘテロアリール若しくはヘテロ環により置換されたエトキシである。｝の置換
型ピロール又は医薬として許容しうるその塩に関する。

【０００８】 本明細書中で使用する場合、用語「低級アルキル」は単独又は組合わせて、最
大３の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えば置換されない又は１以
上のヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ハロゲン、チオ低級アルキル又は低
級アルキルスルフィニルにより置換されたメチル、エチル、プロピル、及びイソ
プロピルを意味する。１以上のハロゲンにより置換された低級アルキルの例は、
クロロメチル及びトリフルオロメチルを含む。

【０００９】 用語「低級アルコキシ」は単独で又は組合わせて、先に定める低級アルキル残
基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等の基を意味する
。

【００１０】 用語「ヘテロアリール」は単独又は組合わせて、同一か又は異なる１〜４のヘ
テロ原子を含み、そして置換されないか又は１以上のハロゲン、低級アルキル、
ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ又はシアノにより置
換された環である５又は６員芳香族環を意味する。前記ヘテロ原子は窒素、硫黄
、及び酸素から成る群から選ばれる。ヘテロアリールの例は、フラン、チオフェ
ン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオ
キサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール
、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びトリア
ジンである。

【００１１】 用語「ヘテロ環」は単独又は組合わせて、同一か又は異なる１以上のヘテロ原
子を含み、そして部分的に又は完全に飽和された環であり、及び置換されないか
又は１以上のハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキ
シ、ニトロ、アミノ若しくはシアノにより置換された環である４〜７員非芳香族
環を意味する。前記ヘテロ原子は、窒素、硫黄、及び酸素から成る群から選ばれ
る。非置換型ヘテロ環の例は、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾ
リジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピラン、ピペリジン、ジオキサン、モルフ
ォリン、ジチアン、チオモルフォリン、ピペラジン、及びトリチアンである。

【００１２】 用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

【００１３】 用語「アミノ」は、置換されないアミン又はアルキル、アリール、アシル、ア
ルキルスルホニル又はアリールスルホニルから選ばれる１以上の置換基により置
換されたアミンを意味する。

【００１４】 用語「アルケニル」は、少なくとも１の二重結合を有する２〜５の炭素原子の
直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。

【００１５】 用語「アルキニル」は、少なくとも１の三重結合を有する２〜５の炭素原子の
直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味する。

【００１６】 前記式（１）において、好ましくはＲ¹ 及びＲ^1'は独立して水素、メチル又は
エチルであり、それらは置換されないか又は低級アルコキシ、好ましくはメトキ
シ若しくはエトキシにより置換される。最も好ましくは、Ｒ¹ 及びＲ^1'の少なく
とも１は低級アルキル、最も好ましくは非置換型メチルである。

【００１７】 好ましくは、Ｒ² が低級アルコキシである場合、それはメトキシ又はエトキシ
、最も好ましくはメトキシである。好ましくはＲ² が低級アルキルである場合、
それは置換されないか又は１以上の低級アルコキシ若しくはハロゲンにより置換
されたメチル又はエチルである。Ｒ² が低級アルキルである場合、最も好ましく
はそれは置換されないか又はメトキシにより置換されたメチルである。好ましく
はＲ² はハロアルキル、例えばトリフルオロメチルでありうる。

【００１８】 Ｒ^2'がヘテロアリールである場合、好ましくはそれはチオフェニル、フラニル
、置換されないか若しくは低級アルキルにより置換されたイミダゾールイル、チ
アゾールイル、置換されないか若しくは低級アルキルにより置換されたピラゾー
ルイル、ピリミジニル、又はイソチアゾールイルである。

【００１９】 Ｒ^2'がヘテロ環である場合、好ましくはそれは非置換型モルフォリン、非置換
型ピロリジン、非置換型ピペリジン、あるいは置換されない又は低級アルキル、
低級アルコキシ若しくはカルボキシにより置換されたピペラジンである。

【００２０】 Ｒ^2'がヘテロアリールにより置換されたエチルである場合、好ましいヘテロア
リールは、イミダゾールである。さらにＲ^2'はヘテロアリールにより置換された
メチル又はプロピルでありうる。

【００２１】 ヘテロアリール又はヘテロ環により置換されたエトキシに加え、Ｒ^2'はヘテロ
アリール若しくはヘテロ環により置換されたメトキシ又はプロポキシでもありう
る。

【００２２】 好ましい態様において、Ｒ^2'がチオフェニルである場合、好ましくはＲ¹ 及び
Ｒ^1'は共にメチルであり、そしてＲ² は水素又はニトロである。

【００２３】 他の好ましい態様において、Ｒ^2'がフラニルである場合、好ましくはＲ¹ は水
素又はメチルであり、Ｒ^1'はメチルであり、そしてＲ² は水素又はニトロである
。

【００２４】 他の好ましい態様において、Ｒ^2'が置換されないか又は低級アルキル、好まし
くはメチルにより置換されたイミダゾールイルである場合、好ましくはＲ¹ はメ
チルであり、Ｒ^1'はメチルであり、そしてＲ² は水素、ニトロ、シアノ、ハロゲ
ン若しくはメトキシである。

【００２５】 他の好ましい態様において、Ｒ^2'がチアゾールである場合、好ましくはＲ¹ 及
びＲ^1'は共にメチル、そしてＲ² は水素又はニトロである。

【００２６】 他の好ましい態様において、Ｒ^2'が置換されないか又は低級アルキル、好まし
くはメチルにより置換されたピラゾールイルである場合、好ましくはＲ¹ 及びＲ ^1' は共にメチルであり、そしてＲ² は水素、ニトロ若しくはハロゲンである。

【００２７】 他の好ましい態様において、Ｒ^2'がピリミジニルである場合、好ましくはＲ¹
及びＲ^1'はメチルであり、Ｒ² は水素又はニトロである。

【００２８】 他の好ましい態様において、Ｒ^2'がイソチアゾールである場合、好ましくはＲ ¹ 及びＲ^1'はメチルであり、そしてＲ² は水素又はニトロである。

【００２９】 他の好ましい態様において、Ｒ^2'がピロリジニルである場合、好ましくはＲ¹
は水素又はメチルであり、Ｒ^1'は水素、メチル又はメトキシメチルであり、そし
てＲ² は水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル又はメトキシで
ある。

【００３０】 他の好ましい態様において、Ｒ^2'がピペリジニルである場合、好ましくはＲ¹
及びＲ^1'は共にメチルであり、そしてＲ² は水素である。

【００３１】 他の好ましい態様において、Ｒ^2'がモルフォリンである場合、好ましくはＲ¹
は水素又はメチルであり、好ましくはＲ^1'はメチル、水素、又はメトキシメチル
であり、そしてＲ² は水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、メチル、トリフルオロ
メチル又はメトキシである。

【００３２】 他の好ましい態様において、Ｒ^2'がヘテロアリール又はヘテロ環、好ましくは
ヘテロアリール、そしてより好ましくはイミダゾールイルにより置換されたエト
キシである場合、好ましくはＲ¹ 及びＲ^1'は共にメチルであり、そしてＲ² はニ
トロである。

【００３３】 式（１）の化合物は以下のとおり製造される。

【００３４】 開始物質である式（４）の化合物はスキーム（１）により製造されうる。

【００３５】

【化２１】

【００３６】 Ｒ^2'がヘテロ環又はヘテロアリールであり、そしてＲ¹ が低級アルキルである
場合、化合物（４）はスキーム（１）により製造されうる。

【００３７】 ＸがＢｒ又はＩを表す式（２）の化合物は既知の方法（Moyer, M.P.; Shiurba
, J.F.; Rapoport, H. J.Org.Chem. 1986, 51, 5106 ）により製造され、そして
既知の方法（０℃〜約２５℃でのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又は
テトラヒドロフラン中のＮａＨ及びヨウ化アルキル）によりアルキル化されて式
（３）の対応の化合物を得る。あるいは、アルキル化はＤＭＦ中、ジメチル・カ
ーボネート及び塩基（例えばＫ₂ ＣＯ₃ ）又は触媒（例えばＴＢＡＢ）を用いて
、反応混合物を還流温度（９０℃超）まで加熱することにより実施されうる。

【００３８】 式（３）の化合物を５０℃〜還流温度の温度で、パラジウム触媒、例えばテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）により触媒し、塩基、例え
ばトリエチルアミンの存在下、溶媒、例えばトルエン又はＴＨＦ中でヘテロアリ
ール置換トリアルキルスタンナンと反応させてヘテロアリールであるＲ^2'を有す
る式４の対応の化合物を得る。あるいは、Kiyoori, A.; Marcoux, J-F.; Buchwa
ld, S.L. Tetrahedron letter, 1999, 40, 2657 に記載のとおり、式（３）の化
合物を１１０〜１２５℃の温度で、溶媒、例えばキシレン中、銅（Ｉ）トリフル
オロメタンスルホネート・ベンゼン複合体により触媒し、セシウム・カーボネー
ト、１，１０−フェナントロリン及びジベンジリデンアセトンの存在下、イミダ
ゾール又は置換型イミダゾールと反応させて、インドール環で付着した窒素を有
するイミダゾールイルであるＲ^2'を有する式（４）の対応の化合物を得る。

【００３９】 Ｒ^2'がヘテロ環アミン、例えばピロリジニル又はモルフォリニルである場合、
式（４）の化合物をバックウォルド反応（Buchwald reaction）［Wolfe, J.P.;
Buchwald, S.L. J.Org.Chem. 1997, 62, 6066 ］を用いて式（３）の化合物から
製造しうる。式（３）の化合物を、２５℃〜６５℃の温度で、溶媒、例えばテト
ラヒドロフラン中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）によ
り触媒し、ｔ−ブトキシド・ナトリウム、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）−１，１′−ビナフチル及び１８−クラウン−６の存在下、ヘテロ環アミン
、例えばピロリジンと反応させて、式（４）の化合物を得る。

【００４０】 Ｒ^2'がピリミジニルの場合、式（４）の化合物は以下の手順により製造される
： 式（３）の化合物をテトラヒドロフラン中、−７８℃でｎ−ブチルリチウムと
、それに引き続きトリアルキルボレートと反応させる。次に得られた産物をメタ
ノール水溶液により処理して式（５）の化合物を得る。

【００４１】 式（５）の化合物を１００℃〜１１０℃の温度で、ジオキサン中、塩基、例え
ば炭酸ナトリウムの存在下、ブロモピリミジン及びテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）と一緒に反応させてピリミジニルであるＲ^2'を有す
る式（４）の化合物を得る。

【００４２】 Ｒ^2'がヘテロ環又はヘテロアリール置換したエトキシ、例えば２−イミダゾー
ル−１−イル−エトキシである場合、式（４）の化合物は以下の手順により調製
されうる： 式（５）の化合物を過酸化水素及び水酸化ナトリウムと反応させて化合物（６
）を得る。１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール、トリフェニルホスフィ
ン、及びジエチル・アゾジカルボキシレートによる化合物（６）の処理が２−イ
ミダゾール−１−イル−エトキシであるＲ^2'を有する式（４）の化合物をもたら
す。

【００４３】

【化２２】

【００４４】 式（１）により表される化合物は、Ｒ² 及びＲ¹ が酸塩化物と反応する置換基
、例えばアルキル・アミンである場合、上記置換基は慣例の保護基により保護さ
れることを定めたスキーム２により製造されうる。

【００４５】 式（４）の化合物を０℃〜２５℃の温度で溶媒、例えばジエチル・エーテル又
はジクロロメタン中、オキサリル・クロライドと反応させて、式（７）の対応の
化合物を形成する。

【００４６】 式（７）の化合物を０℃〜２５℃の温度でジクロロメタン中、塩基、例えばト
リエチルアミンの存在下で既知の化合物（米国特許番号第５，０５７，６１４号
）又は既知の方法により調製された化合物である式（８）の化合物と反応させる
。次に得られた産物を２５℃〜６５℃の温度で溶媒、例えばメチレン・クロライ
ド、メタノール又はＴＨＦ中で酸、例えばｐ−トルエン・スルホン酸又は塩酸に
より処理して、式（１）の対応の化合物を形成する。保護基が反応（７）と（８
）の間で利用された場合、それは本技術分野の方法を用いてこの段階で除去され
る。

【００４７】

【化２３】

【００４８】 スキーム（３）に示すとおり、式（４）の化合物を０℃〜２５℃の温度で溶媒
、例えばジエチル・エーテル若しくはジクロロメタン中で又は溶媒なしにメチル
・塩化オキサリルと反応させて、式（９）の化合物を形成する。

【００４９】 式（９）の化合物を１００℃〜１１０℃の温度で溶媒、例えばジオキサン中、
炭素パラジウムにより触媒し、次亜リン酸ナトリウム水和物と反応させて、式（
１０）の化合物を得る。

【００５０】 式（１０）の化合物を水酸化アンモニウムと反応させて式（１１）の対応の化
合物を得る。

【００５１】 式（１２）の化合物を０℃〜２５℃の温度で溶媒、例えばジエチル・エーテル
若しくはジクロロメタン中で又は溶媒なしにメチル・塩化オキサリルと反応させ
て、式（１３）の化合物を形成する。

【００５２】 式（１１）の化合物を０℃〜２５℃の温度で溶媒、例えばテトラヒドロフラン
中で塩、例えばｔ−ブトキシド・カリウムの存在下、式（１３）の化合物と反応
させる。次に得られた産物を酸、例えば塩酸により処理して式（１）の化合物を
得る。

【００５３】

【化２４】

【００５４】 スキーム（４）に示すとおり、式（３）により表される化合物を０℃〜２５℃
の温度で溶媒、例えばジエチル・エーテル又はメチレン・クロライド中、塩化オ
キサリルと反応させて式（１４）の化合物を得る。

【００５５】 式（１４）の化合物を０℃〜２５℃の温度でメチレン・クロライド中、塩基、
例えばトリエチルアミンの存在下で式（８）の化合物と反応させる。次に得られ
た産物を２５℃〜６５℃の温度で溶媒、例えばメチレン・クロライド、メタノー
ル又はＴＨＦ中、酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸又は塩酸により処理して、
式（１５）の化合物を形成する。

【００５６】 式（１５）により表される化合物を８０℃〜１１０℃の温度で溶媒、例えばト
ルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジオキサン中、パラジウム触
媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリ（
ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）により触媒し、塩基、例えばトリ
エチルアミン又は炭酸ナトリウムの存在下でヘテロアリル置換トリアルキルスタ
ンナン又はボロン酸、例えば２−（トリブチルスタンニル）チオフェン又は２−
（トリブチルスタンニル）チアゾール、チオフェン−３−ボロン酸と反応させて
、式（１）の化合物を得る。

【００５７】 式（１）の酸性化合物の医薬として許容しうる塩への変換は既知の方法により
好適な塩基によって処理することで実施されうる。好適な塩は無機塩基から、例
えばナトリウム、カリウム又はカルシウム塩だけでなく、有機塩基から生じるも
の、例えばエチレンジアミド、モノエタノールアミン又はジエタノールアミンで
もある。式（１）の塩基性化合物の医薬として許容しうる塩への変換は既知の方
法により好適な酸によって処理することで実施されうる。好適な塩は無機酸から
、例えば塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩又は硫酸塩だけでなく、有機酸から生じ
るもの、例えば酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、メ
タンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩でもある。

【００５８】 本発明の化合物の抗増殖活性を以下に証明する。これらの効果は、本発明の化
合物が癌、特に固形腫瘍、例えば乳房及び結腸の腫瘍の治療に有用であることを
示す。

【００５９】 上皮乳癌細胞株（ＭＤＡＭＢ−４３５）をＡＴＣＣ（アメリカン・タイプ・カ
ルチャー・コレクション）から購入し、そしてＡＴＣＣにより推奨された培地中
での培養により育てた。これらの細胞の増殖に対する式（１）のさまざまな化合
物の効果の分析のために、前記細胞を９６ウェル組織培養プレート（「テスト・
プレート」）に１５００細胞／ウェルの濃度で蒔いた。細胞を蒔いた翌日、観察
されるべき化合物を１００％ ＤＭＳＯ（ジメチル・スルフォキシド）に溶かし
１０mMの保存溶液を得た。各化合物をＨ₂ Ｏにより１mMに希釈し、そして培地を
含む９６ウェル・マスター・プレートの最初の列の３のウェルに加えて４０μＭ
の終濃度を得た。次にその化合物を「マスター・プレート」の培地により連続的
に希釈した。次に希釈した化合物を細胞を含むテスト・プレートに移した。「対
照細胞」容器の列にはＤＭＳＯを入れた。各ウェル中のＤＭＳＯの終濃度は０．
１％であった。薬剤添加５日後、前記プレートを下記のとおり分析した。

【００６０】 ＭＴＴ（３−（４−５メチル・チアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル
・テトラゾリウム・ブロマイド；チアゾールイル・ブルー）を各ウェルに加えて
１mg／mLの終濃度を得た。次にそのプレートを３７℃で２ 1/2〜３時間インキュ
ベートした。次にＭＴＴ含有培地を除き、そして各ウェルに５０μｌの１００％
エタノールを加えてホルムアザンを溶解した。次に吸光度を自動化プレート・リ
ーダー（Biotek microplate reader）を用いて読んだ。ＩＣ₅₀尺度をReed及びMu
nschの方程式を用いて計算した。Am.J.Hygiene Vol.27 pgs.493-497, 1938 を参
照のこと。

【００６１】 前記のインビトロにおける実験の結果を以下の表Ｉに示す。

【００６２】

【表１】

【００６３】

【表２】

【００６４】

【表３】

【００６５】

【表４】

【００６６】 選択しうる態様において、本発明は少なくとも１の式（１）の化合物又は医薬
として許容しうるその塩を含む医薬組成物に向けられる。

【００６７】 これらの医薬組成物は経口的に、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハード又は
ソフト・ゼラチン・カプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形態で投与され
うる。それらは直腸的に、例えば座剤の形態で投与されることもできる。しかし
ながら、特に本発明の化合物は非経口投与、例えば注射溶液の形態に好適である
。

【００６８】 式（１）の化合物、その化合物のプロドラッグ又はそれらの塩を含む本発明の
医薬組成物は、本技術分野で知られる方法、例えば慣例的な混合、カプセル封入
、溶解、粒状化、乳化、封じ込め、糖衣作製又は凍結乾燥処理の利用により製造
されうる。これらの医薬組成物は治療として不活性な、無機又は有機担体と一緒
に処方されうる。ラクトース、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ス
テアリン酸又はその塩が錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及びハード・ゼラチン・カプ
セルの担体として使用されうる。ソフト・ゼラチン・カプセルに好適な担体は、
植物油、ワックス、及び脂肪を含む。活性物質の性質により、ソフト・ゼラチン
・カプセルの場合、担体を一般的に必要としない。液剤及びシロップの製造に好
適な担体は、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、及びグルコースである。
注射に好適な担体は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、ホス
ホリピド、及び界面活性剤である。座剤に好適な担体は天然又は硬化油、ワック
ス、脂肪、及び半流動体ポリオールである。

【００６９】 前記医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着
色剤、香料添加剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤又は抗酸
化剤を含むこともできる。それらは式（１）の化合物の他のさらなる活性成分を
含む他の治療として有益な物質を含むこともできる。

【００７０】 先に触れたとおり、本発明は以下の： ａ）以下の式（７）（スキーム（２））：

【００７１】

【化２５】

【００７２】 の化合物と以下の式（８）（スキーム（２））：

【００７３】

【化２６】

【００７４】 の化合物の反応であり、それぞれ ｛式中、 Ｒ¹ 及びＲ^1'は独立して水素又は低級アルキル、低級アルケニル若しくは低級
アルキニルであり； Ｒ² は水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル又は低級アルコキシであり；そして Ｒ^2'はヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロアリールにより置換されたエチル又
はヘテロアリール若しくはヘテロ環により置換されたエトキシである。｝により
表される化合物又は医薬として許容されうるその塩である； ｂ）以下の式（１１）（スキーム（３））：

【００７５】

【化２７】

【００７６】 の化合物と以下の式（１３）（スキーム（３））：

【００７７】

【化２８】

【００７８】 の化合物の反応であり、それぞれ ｛式中、 Ｒ¹ 及びＲ^1'は独立して水素又は低級アルキル、低級アルケニル若しくは低級
アルキニルであり； Ｒ² は水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル又は低級アルコキシであり；そして Ｒ^2'はヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロアリールにより置換されたエチル又
はヘテロアリール若しくはヘテロ環により置換されたエトキシである。｝により
表される化合物又は医薬として許容されうるその塩である；あるいは ｃ）以下の式（１５）（スキーム（４））：

【００７９】

【化２９】

【００８０】 ｛式中、 Ｒ¹ 及びＲ^1'は独立して水素又は低級アルキル、低級アルケニル若しくは低級
アルキニルであり； Ｒ² は水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル又は低級アルコキシであり；そして Ｒ^2'はヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロアリールにより置換されたエチル又
はヘテロアリール若しくはヘテロ環により置換されたエトキシであり、ＸがＢｒ
又はＩである。｝により表される化合物又は医薬として許容しうるその塩とヘテ
ロアリール置換型トリアルキルスタンナン又はボロン酸のパラジウム触媒による
塩基触媒作用の存在下での反応； を含む式（１）の化合物の製造方法にも関する。

【００８１】 先に触れたとおり、本発明の化合物は細胞の増殖障害、特に腫瘍学的障害の治
療又は制御に有用である。上述の化合物を含むこれらの化合物及び製剤は特に固
形腫瘍、例えば乳房及び結腸の腫瘍の治療又は制御に有用である。

【００８２】 治療として有効量のこの発明による化合物は、疾患の予防、緩和又は症状の改
善、あるいは治療をうけている患者の延命に有効な化合物の量を意味する。治療
としての有効量の決定は本技術分野の中にある。

【００８３】 この発明による化合物の治療としての有効量又は投与量は、広い制限の中で変
えることができ、そしてそれぞれ特有の場合において個々の要望に適合させられ
るであろう。一般的に、体重約７０kgの成人への経口又は非経口投与の場合、指
示された時に上限を上回ったとしても、約１０mg〜約１０，０００mg、好ましく
は約２００mg〜約１，０００mgの日用量が適切である。前記日用量は単回服用又
は分割服用又は継続的な注入として与えられうる非経口投与として投与されうる
。

【００８４】 実施例 本発明の化合物は既知の技術、例えば先に示した一般的スキームにより合成さ
れうる。以下の実施例は本発明の化合物及び製剤の合成のための好ましい方法を
説明する。

【００８５】 実施例１ ３−［１−メチル−６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ
−インドール−３−イル］−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン ａ）６−ブロモインドール（１０．４ｇ、５３．１mmol）（Moyer, M.P.; Shi
urba, J.F.; Rapoport, H. J.Org.Chem. 1986, 51, 5106 により製造）を０℃で
無水ＴＨＦ（１２０mL）中、水素化ナトリウム（２．９６ｇ、６１．７mmol、鉱
物油中５０％）の撹拌されている懸濁液に少しずつ３０分にわたり加えた。さら
に３０分間撹拌を続けた。インドメタン（４．５mL、７１．６mmol）を滴下して
加えた。１時間後、その混合物を水中に注ぎ、そしてエーテル（３×２００mL）
により抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水により洗浄し、そして水分を除い
た（ＭｇＳＯ₄ ）。溶媒の蒸発、及びヘキサンを用いてシリカ・ゲルによる残渣
のクロマトグラフィーで６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール（１０．８
ｇ、９７％）を得た。

【００８６】 ｂ）トルエン中、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール（６．２ｇ、２
９．５mmol）の溶液を１０〜２０分間その溶液を通すアルゴンのバブリングによ
り脱気した。トルエン（３０mL）中、Ｅｔ₃ Ｎ（８．２mL、５９mmol）、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８１mg、０．５９mmol）
、及び１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）イミダゾール（Gaare, K.; R
epstad. T.; Benneche, T.; Undheim, K. Acta Chem.Scan. 1993, 47, 57）（１
１．６ｇ、３１．２mmol）をその混合物に加え、そしてそれをＰｄブラックが表
れるまで１８時間１２０℃で加熱した。その混合物を冷却し、シリカ・ゲルのパ
ッドを通してろ過し、そしてそのパッドをＥｔＯＡｃによりよく洗浄した。ろ過
物を蒸発させ、そしてＥｔＯＡｃ中０．５〜１％メタノールを用いたシリカ・ゲ
ルによる残渣のクロマトグラフィーで灰色がかった白色の結晶性固体として１−
メチル−６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インドー
ル（５．２１ｇ、８４％）を得た。

【００８７】 ｃ）１−メチル−６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ
−インドール（５．０ｇ、２３．７mmol）を０℃でＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２５mL）（３
Åモレキュラー・シーブ下で乾燥）中に溶解した。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中、塩化オキサ
リルの溶液（２Ｍ、２３．７mL、４７．４mmol）を１０分にわたり滴下して加え
た。その混合物を０℃で２．５時間撹拌し、そして蒸発させた。エーテル（２５
mL）を固体残渣に加え、そしてその混合物を３０分間撹拌した。得られた黄色の
固体をろ別し、エーテルにより洗浄し、そして３０分間減圧下で乾燥させた。２
−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトイミド酸イ
ソプロピル・エステル塩酸（７．０２ｇ、２２．５mmol）及びＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２
００mL）を０℃で黄色の固形に加えた。Ｅｔ₃ Ｎ（３Åモレキュラー・シーブ下
で乾燥）（１６．５mL、１１８．６mmol）を１０分間にわたり滴下して加え、そ
してその赤だいだい色の混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物をＣＨＣｌ₃
により希釈し、そしてＮａ₂ ＣＯ₃ 水溶液により洗浄した。水層をＣＨＣｌ₃ に
より逆抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水により洗浄し、水分を除去し（Ｋ ₂ ＣＯ₃ ）、そして蒸発させた。ＭｅＯＨ（１５０mL）及び濃塩酸（３７％、１
０mL）を加えた。その混合物を還流温度で２時間加熱し、次に冷却し、ＣＨＣｌ ₃ により希釈し、そしてＮａ₂ ＣＯ₃ 水溶液により洗浄した。水層をＣＨＣｌ₃
により逆抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水により洗浄し、そして水分除去
した（Ｋ₂ ＣＯ₃ ）。その混合物をシリカ・ゲルのパッド（１０×１０cm）を通
過させ、そしてそのパッドを１０％メタノール／酢酸エチルにより洗浄した。合
わせたろ液の蒸発でオレンジ色の固体として未精製の産物を得た。その産物のＥ
ｔＯＨ／ＣＨＣｌ₃ からの結晶化でオレンジ色の固体として３−［１−メチル−
６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−
イル］−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロー
ル−２，５−ジオン（５．６５ｇ、４９％）を得た。

【００８８】 実施例２ 実施例１の記載と類似の方法により、以下の化合物を製造した。その開始物質
を１（ａ）及び１（ｂ）の記載と類似の方法により製造した。

【００８９】 ａ）３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−メチル−
６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−
イル］ピロール−２，５−ジオン（３９１mg、４５％）を１−メチル−６−（３
−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（４２２mg、２
mmol）及び１−メチル−３−インドールアセトイミド酸イソプロピル・エステル
塩酸塩（５３０mg、２mmol）を用いてオレンジ色の固体として製造した。

【００９０】 ｂ）３−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−
［１−メチル−６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］ピロール−２，５−ジオン（７８mg、１１％）を１−メチ
ル−６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（
３１６mg、１．５mmol）及び２−（１−メチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）アセトイミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩（４４５mg、１．
５mmol）を用いて暗褐色の固体として製造した。

【００９１】 ｃ）３−［１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）
−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン（１．０８ｇ、３４％）を６−（
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール
及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトイミ
ド酸イソプロピル・エステル塩酸塩からオレンジ色の固体として製造した。

【００９２】 ｄ）３−［６−（１−エチル−１Ｈ−イミダソール−２−イル）−１Ｈ−イン
ドール−３−イル］−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−
イル）ピロール−２，５−ジオン（１５５mg、３８％）を６−（１−エチル−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（１８５mg、０
．８２mmol）及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル
）アセトイミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩（２５６mg、０．８２mmol）を
用いて製造した。

【００９３】 ｅ）３−［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イン
ドール−３−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロー
ル−２，５−ジオン（３７mg、１４％）を１−メチル−６−［１−（２−トリメ
チルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−イ
ンドール（２００mg、０．６１mmol）及び１−メチル−３−インドールアセトイ
ミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩（１６２mg、０．６１mmol）を用いて、引
き続き還流ＥｔＯＨ中、２０％ ＨＣｌを用いた脱保護を用いてオレンジ色の固
体として製造した。

【００９４】 ｆ）３−［６−（３Ｈ−イミダソール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イン
ドール−３−イル］−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−
イル）ピロール−２，５−ジオン塩酸塩（４５mg、１８％）を１−メチル−６−
［３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾール−４
−イル］−１Ｈ−インドール（１６０mg、０．４９mmol）及び２−（１−メチル
−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトイミド酸イソプロピル・エ
ステル塩酸塩（１５６mg、０．５mmol）から、引き続く還流ＥｔＯＨ中、２０％
ＨＣｌを用いた脱保護によって製造した。

【００９５】 ｇ）３−（６−アラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル
）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオ
ン（５１mg、２７％）を６−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール
（１００mg、０．５mmol）及び１−メチル−３−インドールアセトイミド酸イソ
プロピル・エステル塩酸塩（１２０mg、０．４５mmol）を用いてオレンジ色の固
体として製造した。

【００９６】 ｈ）３−（６−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル
）−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−
２，５−ジオン（７０mg、４０％）を６−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ
−インドール（１００mg、０．５mmol）及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１
Ｈ−インドール−３−イル）アセトイミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩（１
１７mg、０．３８mmol）を用いて製造した。

【００９７】 ｉ）３−（６−フラン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル
）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンを６−フラ
ン−２−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール及び２−［１−（２，２−ジメチ
ル−プロピオニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトイミド酸イソプロピ
ル・エステル塩酸塩から引き続きメタノール中、ＮａＯＭｅによる脱保護により
製造した。

【００９８】 ｊ）３−［１−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−
１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インド
ール−３−イル）ピロール−２，５−ジオンを１−メチル−６−（２−メチル−
２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール及び２−（１−メチル−６−
ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトイミド酸イソプロピル・エステル
塩酸塩から製造した。

【００９９】 ｋ）３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−メチル−
６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］ピロール−２，５−ジオンを１−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾ
ール−３−イル）−１Ｈ−インドール及び２−（１−メチル−１Ｈ−インドール
−３−イル）アセトイミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩から製造した。

【０１００】 ｌ）３−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［
１−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インド
ール−３−イル］ピロール−２，５−ジオンを１−メチル−６−（２−メチル−
２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール及び２−（６−ブロモ−１−
メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトイミド酸イソプロピル・エステル
塩酸塩から製造した。

【０１０１】 ｍ）３−（６−イソチアゾール−５−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール−
３−イル）−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピ
ロール−２，５−ジオンを６−イソチアゾール−５−イル−１−メチル−１Ｈ−
インドール及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）
−アセトイミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩から製造した。

【０１０２】 ｎ）３−（６−イソチアゾール−５−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール−
３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２
，５−ジオンを６−イソチアゾール−５−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール
及び２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプ
ロピル・エステル塩酸塩から製造した。

【０１０３】 ｏ）３−［６−（１Ｈ−イミダソール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−イン
ドール−３−イル］−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−
イル）−ピロール−２，５−ジオンを１−メチル−６−［１−（２−トリメチル
シラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１Ｈ−インド
ール及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセ
トイミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩から、引き続くエタノール中、塩酸水
溶液を用いた脱保護により製造した。

【０１０４】 実施例３ ３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−チ
オフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン 無水ＴＨＦ（５mL）中、実施例２で製造された３−（６−ブロモ−１−メチル
−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−
イル）ピロール−２，５−ジオン（１０８mg、０．２５mmol）の溶液にテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６mg、０．００５mmol）、２
−（トリブチルスタンニル）チオフェン（０．１２mL、０．３７５mmol）、及び
トリエチルアミン（０．１０mL、０．７０mmol）を加えた。この混合物を還流温
度下３日間加熱し、そして室温まで冷却する。溶媒の蒸発、及びヘキサン中、３
０％ ＥｔＯＨを用いたシリカ・ゲルによる未精製産物のクロマトグラフィーで
３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−チ
オフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオ
ン（７２mg、６６％）を得た。

【０１０５】 実施例４ 実施例３の記載と類似の方法により、以下の化合物を製造した。

【０１０６】 ａ）３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−
６−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−
ジオン（２５mg、２３％）を３−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール
−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−
２，５−ジオン（１０８mg、０．２５mmol）及び２−（トリブチルスタンニル）
チアゾール（１４０mg、０．３７５mmol）から製造した。

【０１０７】 ｂ）３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−メチル−
６−（１−メチル−１Ｈ−イミダソール−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−
イル］−ピロール−２，５−ジオン（４６mg、３８％）を３−（６−ブロモ−１
−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）ピロール−２，５−ジオン（１２０mg、０．２８mmol）及び１−
メチル−２−（トリブチルスタンニル）イミダゾール（０．８mL、５０％ １−
メチル−イミダソール含有）から製造した（Molloy, K.C.; Waterfield, P.C.;
Mahon, M.F. J.Organometallic.Chem. 1989, 365, 61）。

【０１０８】 ｃ）３−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（
１−メチル−６−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロー
ル−２，５−ジオン（２１mg、２３％）を３−（６−ヨード−１−メチル−１Ｈ
−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
−３−イル）ピロール−２，５−ジオン（１００mg、０．１９mmol）及び２−（
トリブチルスタンニル）チアゾール（０．１０７mL）から製造した。

【０１０９】 ｄ）３−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（
１−メチル−６−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロ
ール−２，５−ジオン（１８０mg、３７％）を３−（６−ヨード−１−メチル−
１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インド
ール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン（５２５mg、１mmol）及び２−（ト
リブチルスタンニル）チオフェン（０．９８mL、３．０９mmol）から製造した。

【０１１０】 実施例５ ３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−チ
オフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン ジオキサン（１５mL）中、３−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール
−３−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２
，５−ジオン（１６０mg、０．３７mmol）の溶液にアルゴンを１０分間通気した
。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．５mg、０．０
０７mmol）、及びチオフェン−３−ブロン酸（５２mg、０．４１mmol）、そして
Ｎａ₂ ＣＯ₃ 水溶液（０．３７mL、２Ｍ）を加えた。その混合物を２時間還流し
、そしてさらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０
mg、０．０１mmol）を加えた。２４時間還流を続けた。その混合物を冷却し、そ
して蒸発させた。ヘキサン中、５０％ ＥｔＯＡｃを用いたシリカによる残渣の
クロマトグラフィーで３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−
（１−メチル−６−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロ
ール−２，５−ジオン（１１７mg、７２％）を得た。

【０１１１】 実施例６ 実施例５に記載されたものと類似の方法により、３−（１−メチル−６−ニト
ロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−チオフェン−３−
イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン（１１mg、１２
％）を３−（６−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（
１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−
ジオン（１００mg、０．１９mmol）及びチオフェン−３−ブロン酸（４９mg、０
．３８mmol）から製造した。

【０１１２】 実施例７ ３−（６−イミダソール−１−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル
）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオ
ン ａ）オーブンで乾燥させた再シール可能なシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）管に
アルゴンを流し、そして銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート・ベンゼン複
合体（１．３９ｇ、２．７６mmol）、１，１０−フェナントロリン（５．６９ｇ
、３１．６mmol）、ジベンジリデンアセトン（７４０mg、３．１６mmol）、及び
セシウム・カルボネート（１０ｇ、３０．７mmol）を入れた。イミダゾール（３
．２３ｇ、４４．８mmol）、６−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドール（８．
１３ｇ、３１．６mmol）、及びキシレン（１６mL）を加え、そしてその試験管を
アルゴンによりパージした。その試験管をシールし、そして撹拌しながら１６０
℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、そしてＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３５mL
）とＮＨ₄ Ｃｌ飽和水溶液（５mL）の間で分配した。有機層を分離し、そして食
塩水により洗浄した。次に有機抽出物をＭｇＳＯ₄ により水分除去し、ろ過し、
そして濃縮した。未精製の濃縮物をシリカ・ゲルのパッドを通してろ過し、そし
て蒸発させた。ＨＰＬＣによる精製で褐色のオイルとして６−イミダゾール−１
−イル−１−メチル−１Ｈ−インドールを得た。［参照：Kiyoori, A.; Marcoux
, J-F,; Buchwald, S.L. Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2657］ ｂ）６−イミダゾール−１−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール（７．０ｇ
、３５．５mmol）を０℃でＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１００mL）（３Åモレキュラー・シー
ブ下で乾燥）中に溶解した。ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中、塩化オキサリルの溶液（２Ｍ、３
５．５mL、７１mmol）を１０分にわたり滴下して加えた。その混合物を０℃で１
．５時間撹拌し、そして蒸発させた。エーテル（１００mL）をその固体に加え、
そしてその後で混合物を３０分間撹拌した。得られた黄色の固体をろ別し、エー
テルにより洗浄し、そして３０分間減圧下で乾燥した。１−メチル−３−インド
ールアセトイミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩（９．６ｇ、３６mmol）及び
ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２００mL）を０℃でその黄色の固体に加えた。Ｅｔ₃ Ｎ（３Åモ
レキュラー・シーブ下で乾燥）（３０mL）を１０分間にわたり滴下して加えた。
その赤だいだい色の混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （
３００mL）により希釈し、そしてＮａ₂ ＣＯ₃ 水溶液（２×２００mL）により洗
浄した。水層をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１００mL）により逆抽出した。合わせた有機抽出
物を食塩水により洗浄し、水分を除去し（Ｋ₂ ＣＯ₃ ）、そして蒸発させた。Ｍ
ｅＯＨ（１００mL）及び濃塩酸（３７％、１０mL）を加えた。その混合物を還流
温度で２時間加熱した。その混合物を冷却し、水（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（
２００mL）により希釈した。その混合物を固形炭酸カリウムを用いて塩基性とし
、そしてＥｔＯＡｃ（４×２００mL）により抽出した。合わせた有機抽出物をＮ
ａ₂ ＣＯ₃ 塩水（２×２００mL）、により洗浄し、そして水分除去した（Ｋ₂ Ｃ
Ｏ₃ ）。その混合物をシリカ・ゲルのパッド（１０×１０cm）を通過させ、そし
てそのパッドをＥｔＯＡｃ中、１０％メタノールにより洗浄した。合わせた溶出
液の蒸発によりオレンジ色の固体として未精製の産物を得た。その産物のＥｔＯ
Ａｃ，ＭｅＯＨ、及びＣＨＣｌ₃ を用いた再結晶化によりオレンジ色の固体とし
て３−（６−イミダゾール−１−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−
ジオン（５．０ｇ、３３％）を得た。

【０１１３】 実施例８ 実施例７の記載と類似の方法により、以下の化合物を製造した。その開始物質
を実施例７の記載と類似の方法により製造した。

【０１１４】 ａ）３−（６−イミダゾール−１−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３
−イル）−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピ
ロール−２，５−ジオン（５．６０ｇ、６４％）を６−イミダゾール−１−イル
−１−メチル−１Ｈ−インドール（３．７０ｇ、１８．７mmol）及び２−（１−
メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトイミド酸イソプロピ
ル・エステル塩酸塩（５．８０ｇ、１８．７mmol）から製造した。

【０１１５】 ｂ）３−［１−メチル−６−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−１Ｈ
−インドール−３−イル］−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（２３mg、５．５％）を２−（１−メ
チル−６−（２−メチル−イミダソール−１−イル）−１Ｈ−インドール（２６
０mg、０．８７mmol）及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−
３−イル）アセトイミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩（２７１mg、０．８７
mmol）から製造した。

【０１１６】 ｃ）３−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（
１−メチル−６−ビラゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロー
ル−２，５−ジオンを１−メチル−６−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−インドー
ル及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトイ
ミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩から製造した。

【０１１７】 ｄ）３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−
６−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−
ジオンを１−メチル−６−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−インドール）及び２−
（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトイミド酸イソプロピル・エ
ステル塩酸塩から製造した。

【０１１８】 ｅ）３−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（
１−メチル−６−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロー
ル−２，５−ジオンを１−メチル−６−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−インドー
ル及び２−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトイ
ミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩から製造した。

【０１１９】 実施例９ ３−（６−イミダゾール−１−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル
）−４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロー
ル−２，５−ジオン ａ）６−イミダゾール−１−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール（０．９０
ｇ、４．５６mmol）をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２mL）中に溶解し、そして０℃に冷却した
。メチル・クロロオキソアセテート（１．３mL、１４mmol）を加えた。撹拌を０
℃で２時間続け、そしてさらにメチル・クロロオキソアセテート（０．４mL、４
．３mmol）を加えた。さらに２時間後、溶媒を除去した。得られた固体をエーテ
ル中に取り上げ、ろ過し、そしてエーテルによりよく洗浄して、未精製のメチル
（６−イミダゾール−１−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）グ
リオキシレート（１．５０ｇ）を得た。

【０１２０】 ｂ）ジオキサン（１００mL）中、未精製のメチル（６−イミダゾール−１−イ
ル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）グリオキシレート（１．４０ｇ
）を含む２５０mL丸底フラスコの上部に還流コンデンサー及び風船を装着した。
この装置をアルゴンによりフラッシュし、次にＰｄ／Ｃ（１４０mg、１０％）を
加え、引き続き水（１０mL）中、次亜リン酸ナトリウム水和物（７．２ｇ）を加
え、そしてその混合物を還流温度下で一晩加熱処理した。さらに水（５mL）中、
次亜リン酸ナトリウム水和物（３．０ｇ）及びＰｄ／Ｃ（５０mg）を加えた。そ
の混合物をさらに５時間還流し、そして冷却した。溶媒を蒸発させ、そして残渣
をＥｔＯＡｃ（１００mL）により希釈した。その溶液をＮａＨＣＯ₃ 水溶液（２
×１００mL）により丁寧に洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２×２００mL
）により逆抽出した。合わせた有機抽出物をシリカ・ゲル・パッドを通してろ過
し、そして上部のＭｇＳＯ₄ 層及びパッドをＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中、１０％メタノール
により洗浄した。合わせたろ液を蒸発させ、そしてＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中、１〜６％メ
タノールを用いたシリカ・ゲルによる残渣のクロマトグラフィーにより（６−イ
ミダゾール−１−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチル
・エステル（２３０mg、１７％）を得た。

【０１２１】 ｃ）（６−イミダゾール−１−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）酢酸メチル・エステル（２３０mg、０．８５mmol）を１００mLフラスコ中で
濃ＮＨ₄ ＯＨ（５mL）中に懸濁し、そしてシールしたフラスコ中で２４時間撹拌
した。その混合物の凍結乾燥により未精製の産物を得て、その産物をＣＨ₂ Ｃｌ ₂ 中２〜８％ ＭｅＯＨを用いたシリカ・ゲルによるクロマトグラフィーで分離
することにより（６−イミダゾール−１−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール
−３−イル）アセトアミド（１４５mg、６７％）を得た。

【０１２２】 ｄ）６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．１９mmol
）をエーテル（１０mL）に溶解し、そして０℃まで冷却した。メチル・クロロオ
キソアセテート（１．１７mL、１２．４mmol）を滴下して加えた。撹拌を０℃で
６時間続けた。その混合物をろ過し、そしてエーテルによりよく洗浄してメチル
（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）グリオキシレート
（６２１mg、４１％）を得た。

【０１２３】 ｆ）ＴＨＦ中、ｔ−ＢｕＯＫの溶液（１Ｍ、０．５３mL、０．５３mmol）を０
℃でメチル（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドールイル−３）グリオキ
シレート（４７mg、０．１８mmol）及び（６−イミダゾール−１−イル−１−メ
チル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（４６mg、０．１８mmol）の
混合物に滴下して加えた。冷却浴を１５分後に取り外し、そしてその混合物を室
温で３時間撹拌した。濃塩酸（１mL）を加え、そしてその混合物を３０分間撹拌
した。次にその混合物をＮａＨＣＯ₃ 水溶液により塩基性にし、そしてＥｔＯＡ
ｃ（３×５０mL）により抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ₃ 水溶液に
より洗浄し、そして水分除去した（Ｋ₂ ＣＯ₃ ）。抽出物をシリカ・ゲルのパッ
ドを通してろ過し、そしてパッドをＥｔＯＡｃ中、５％ ＭｅＯＨにより洗浄し
た。溶媒の蒸発及びヘキサン中、７０％ ＥｔＯＡｃを用いたシリカ・ゲルによ
る残渣のクロマトグラフィー分離により３２mgのオレンジ色の固体を得た。次に
それを１：１ ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１mL）中に溶解し、そしてエーテル（
８mL）により希釈した。得られた沈殿物をろ過し、そして１：１エーテル／ヘキ
サン（８mL）により洗浄して３−（６−イミダゾール−１−イル−メチル−１Ｈ
−インドール−３−イル）−４−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）ピロール−２，５−ジオン（２９mg、３６％）を得た。（RO 28-
4240) Faul, M.M.; Winneroski, L.L.; Krumrich, C.A. J.Org.Chem. 1998, 63,
6053 。

【０１２４】 実施例１０ 実施例９の記載と類似の方法により、以下の化合物を製造した。その開始物質
を９（ｃ）及び（ｄ）の記載と類似の方法により製造した。

【０１２５】 ａ）３−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（
６−イミダゾール−１−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピ
ロール−２，５−ジオン（１３mg、１９％）：メチル（６−ブロモ−１−メチル
−１Ｈ−インドール−３）グリオキシレート（４３mg、０．１４mmol）及び（６
−イミダゾール−１−イル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセト
アミド（５０mg、０．２０mmol）から製造した。

【０１２６】 ｂ）３−［４−（６−イミダゾール−１−イル−１−メチル−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−
イル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（１４mg、１６％
）：メチル（６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３）グリオキシレー
ト（４４mg、０．１８mmol）及び（６−イミダゾール−１−イル−１−メチル−
１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド（４６mg、０．１８mmol）から製
造した。

【０１２７】 実施例１１ ３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−モ
ルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール２，５−ジオン ａ）オーブンで乾燥させたフラスコをアルゴンを流し、そして１８−クラウン
−６（１５ｇ、５６．７mmol）、６−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドール（
１０．４ｇ、４０．４６mmol）、モルフォリン（４．３mL、４８．６mmol）、ｔ
−ブトキシド・ナトリウム（５．４２ｇ、５４．７mmol）、トリス（ジベンジリ
デンアセトン）ジパラジウム（０）（１８６mg、０．２０mmol）、及び２，２′
−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（３８０mg、０．６１mm
ol）を入れた。そのフラスコを１０分間アルゴンを流し、そして無水ＴＨＦ（８
０mL）を加えた。その混合物を室温で５時間撹拌し、次にエーテルにより希釈し
、そして食塩水により洗浄した。有機層を水分除去し（ＭｇＳＯ₄ ）、蒸発させ
、そしてその未精製産物を５〜３０％エーテル／ヘキサンを用いたシリカ・ゲル
によるクロマトグラフィーにより精製して１−メチル−６−モルフォリン−４−
イル−１Ｈ−インドール（８．１７ｇ、９４％）を得た。［参照：Wolf, J.P.;
Buchwald. S.L. J.Org.Chem. 1997, 62, 6066 ］ ６−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インドールを実施例１（ａ）の記載と類似の
方法により製造した。

【０１２８】 ｂ）ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５mL）（３Åモレキュラー・シーブにより乾燥）中、１−
メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール（０．５０ｇ、２．３
１mmol）の溶液を０℃まで冷却した。塩化オキサリル（０．４mL、４．６２mmol
）を５分にわたり滴下して加えた。その混合物を０℃で４時間撹拌し、そして蒸
発させた。残渣の固体をエーテルと一緒に粉砕し、ろ過し、エーテルにより洗浄
し、そして３０分間減圧下で乾燥させた。１−メチル−３−インドールアセトイ
ミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩（０．５８ｇ、２．２０mmol）及びＣＨ₂
Ｃｌ₂ （９mL）０℃でその黄色の固体に加えた。Ｅｔ₃ Ｎ（３Åモレキュラー・
シーブにより乾燥）（１．８mL）を１０分間にわたり滴下して加え、そして次に
その赤だいだい色の混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃによ
り希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨにより洗浄し、そして水層をＥｔＯＡｃにより
逆抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水により洗浄し、水分を除去し（Ｋ₂ Ｃ
Ｏ₃ ）、そして蒸発させた。その残渣をＴｓＯＨ・Ｈ₂ Ｏ（３．３０ｇ、１７．
３mmol）含有ＭｅＯＨ（１００mL）中に溶解し、そしてその混合物を室温で４時
間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ（５００mL）により
溶解し、そしてＮａＨＣＯ₃ 水溶液を用いて塩基性にした。有機層を分離し、そ
して水層をＥｔＯＡｃにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水により洗
浄し、水分除去し（ＭｇＳＯ₄ ）、そして蒸発させた。３０〜７０％ ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンを用いたシリカ・ゲルによる残渣のクロマトグラフィー分離により
オレンジ色の固体として３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４
−（１−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）
ピロール−２，５−ジオン（０．３０ｇ、３０％）を得た。

【０１２９】 実施例１２ 実施例１１の記載と類似の方法により、以下の化合物を製造した。その開始物
質を１１（ａ）の記載と類似の方法により製造した。

【０１３０】 ａ）３−（１−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３
−イル）−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロ
ール−２，５−ジオン（３１５mg、２５％）：１−メチル−６−モルフォリン−
４−イル−１Ｈ−インドール（０．５６ｇ、２．５６mmol）及び２−（１−メチ
ル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトイミド酸イソプロピル・
エステル塩酸塩（０．８１ｇ、２．５６mmol）から製造。

【０１３１】 ｂ）３−（１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メ
チル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−
２，５−ジオン：１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール及び２−（１−メチル−
６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸
イソプロピル・エステル塩酸塩から製造。

【０１３２】 ｃ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−モルフォ
リン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン：１
−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール及び２−［１−（２
，２−ジメチル−プロピオニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトイミド
酸イソプロピル・エステル塩酸塩から、引き続きメタノール中、ナトリウム・メ
トキシドを用いた脱保護により製造。

【０１３３】 ｄ）３−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（
１−メチル−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロー
ル−２，５−ジオン（０．９６ｇ、２８％）：１−メチル−６−ピロリジン−１
−イル−１Ｈ−インドール（１．６０ｇ、８mmol）及び２−（１−メチル−６−
ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトイミド酸イソプロピル・エステル
塩酸塩（２．２４ｇ、７．２mmol）を用いて暗褐色の固体として製造。

【０１３４】 ｅ）３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−
（６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５
−ジオンを６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール及び２−（６−フルオ
ロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトイミド酸イソプロピル
・エステル塩酸塩から製造した。

【０１３５】 ６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドールを以下のとおり製造した： ａ）エタノール（２００mL）中、１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
（５．０ｇ、２８．４mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）、並びにテトラ
ヒドロフラン（１００mL）の混合物を大気圧で１４時間水素化した。この反応混
合物をろ過し、そして濃縮し、エーテル／ヘキサンからの結晶化の後に１−メチ
ル−６−アミノ−１Ｈ−インドールを得た（３．８ｇ、８０％）。

【０１３６】 ｂ）トルエン（１５０mL）中、１−メチル−６−アミノ−１Ｈ−インドール（
１１ｇ、８３mmol）と無水コハク酸（８．３ｇ、８３mmol）の混合物を還流温度
で１時間加熱した。その反応混合物を冷却し、そして蒸発させて固体（１８．０
ｇ）を得た。無水酢酸（３６mL）中、得られた固体（１０．１ｇ）と酢酸ナトリ
ウム（３．４５ｇ ４２mmol）の混合物を還流温度で１５分間加熱した。反応混
合物を室温まで冷却し、そして冷水をそれにゆっくりと加えた。その混合物を１
５分間撹拌し、そして酢酸エチル−テトラヒドロフランにより抽出した。合わせ
た有機抽出物を食塩水により洗浄し、そして硫酸マグネシウムにより水分除去し
た。溶媒の蒸発により未精製産物を得た。その未精製産物を酢酸エチル／ヘキサ
ン中での再結晶化によりさらに精製して（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−
イル）−ピロリジン−２，５−ジオン（６．０ｇ）を得た。

【０１３７】 ｃ）テトラヒドロフラン（７５mL）中、１−（１−メチル−１Ｈ−インドール
−６−イル）−ピロリジン−２，５−ジオン（３．８ｇ、１７．７mmol）を室温
で２時間テトラヒドロフラン中、水素化アルミニウム・リチウム（８８mL、１．
０Ｍ、８８mmol）により処理した。その混合物を冷却し、そして硫酸ナトリウム
水溶液により処理した。その混合物をエーテルにより抽出し、そしてその有機層
を濃縮した。７０％ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカ・ゲルによる未精製産
物のクロマトグラフィー分離により白色の固体として６−ピロリジン−１−イル
−１Ｈ−インドールを得た。

【０１３８】 ｆ）３−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（
６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−
ジオン（１．２％）を６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール及び２−（
６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトイミド酸イソプ
ロピル・エステル塩酸塩から製造した。

【０１３９】 ｇ）３−（１−メトキシメチル−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル
）ピロール−２，５−ジオンを１−メトキシメチル−６−ピロリジン−１−イル
−１Ｈ−インドール及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３
−イル）アセトイミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩から製造した。

【０１４０】 １−メトキシメチル−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドールを６−ピ
ロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール（実施例１２ｅ）からアルキル化剤とし
てクロロメチル・メチルエーテルを用いた実施例１（ａ）と同様の方法により製
造した。

【０１４１】 ｈ）３−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（
６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−
ジオン：酢酸とＨＣｌ水溶液の混合物中、３−（１−メトキシメチル−６−ピロ
リジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−ニ
トロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン（前記）の還流
により製造。水溶液形成後、未精製産物をシリカ・ゲル・クロマトグラフィーに
より精製した。

【０１４２】 ｉ）３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−ピロリジ
ン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン：１
−メチル−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール及び２−［１−（２，
２−ジメチルプロピオニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］アセトイミド酸イ
ソプロピル・エステル塩酸塩を用いて、引き続きメタノール中、メトキシド・ナ
トリウムを用いた脱保護を用いて製造。

【０１４３】 ｊ）３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−
６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−
ジオン（４１mg、１３％）を１−メチル−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−イ
ンドール（１５０mg、０．７５mmol）及び１−メチル−３−インドールアセトイ
ミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩（２００mg、０．７５mmol）を用いて製造
した。

【０１４４】 ｋ）３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−［１−メチル−
６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ピ
ロール−２，５−ジオン（２５６mg、６７％）：実施例１１（ａ）に記載のとお
り調製した１−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−イ
ンドール（１９２mg、０．８４mmol）、及び１−メチル−３−インドールアセト
イミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩（２２４mg、０．８４mmol）から製造し
た。

【０１４５】 ｌ）３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−
６−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−
ジオン（５６mg、２８％）：１−メチル−６−ピペリジン−１−イル−１Ｈ−イ
ンドール（９６mg、０．４５mmol）及び１−メチル−３−インドールアセトイミ
ド酸イソプロピル・エステル塩酸塩（１２０mg、０．４５mmol）から製造した。

【０１４６】 ｍ）３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−
（１−メトキシメチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−
イル）ピロール−２，５−ジオン：１−メトキシメチル−６−モルフォリン−４
−イル−１Ｈ−インドール及び２−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インド
ール−３−イル）アセトイミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩から製造。

【０１４７】 ｎ）３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−
（６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２
，５−ジオン：３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル
）−４−（１−メトキシメチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）ピロール−２，５−ジオンから、還流ＴＨＦ中、塩酸を用いた脱
保護、引き続き酢酸水溶液中での還流により製造。

【０１４８】 ｏ）３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（６−モルフォ
リン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオン：１
−（４−メトキシベンジル）−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール
及び１−メチル−３−インドールアセトイミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩
から、引き続きのトリフルオロ酢酸中、硫酸を用いた脱保護により製造。

【０１４９】 実施例１３ １−メチル−３−［４−（１−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール
−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル ａ）１−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール（３．８９
ｇ、１８mmol）をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （１８mL）中に溶解し、そして０℃に冷却した。
メチル・クロロオキソアセテート（２．４mL、２６mmol）を加えて暗色の溶液を
得た。撹拌を０℃で２時間続け、そしてさらにメチル・クロロオキソアセテート
（０．４０mL、４．３mmol）を加えた。さらに２時間後、溶媒を蒸発させた。得
られた固体をエーテル中に取り上げ、ろ過し、そしてエーテルによりよく洗浄し
て未精製のメチル（１−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）グリオキシレート（６ｇ）を得た。

【０１５０】 ｂ）ジオキサン（３００mL）中、未精製のメチル（１−メチル−６−モルフォ
リン−４−イル−１Ｈ−インドールイルー３）グリオキシレート（６ｇ）を含む
５００mL容丸底フラスコの上部に還流コンデンサー及びバルーンを装置した。こ
の装置をアルゴンを流し、次にＰｄ／Ｃ（２ｇ、１０％）を加え、引き続き水（
５０mL）中、次亜リン酸ナトリウム水和物（２０ｇ）を加えた。その混合物を還
流下５時間加熱処理し、そしてさらに水（１０mL）中、次亜リン酸ナトリウム水
和物（１０ｇ）を加えた。その混合物をさらに３時間還流し、そして冷却した。
その固体をろ別し、そしてＥｔＯＡｃによりよく洗浄した。そのろ液を食塩水に
より洗浄し、そして水分除去した（ＭｇＳＯ₄ ）。溶媒の蒸発及びヘキサン中、
２０％ ＥｔＯＡｃを用いたシリカ・ゲルによる残渣のクロマトグラフィー分離
により（１−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）酢酸メチル・エステル（２．７９ｇ、５４％）を得た。

【０１５１】 ｃ）（１−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）−酢酸メチル・エステル（２．６７ｇ、９．２６mmol）を１００mL容フラス
コの中で濃ＮＨ₄ ＯＨ（２０mL）中に懸濁し、シールし、そして２４時間撹拌し
た。その混合物を５００mL容フラスコの中に移し、そしてさらにＮＨ₄ ＯＨ（８
０mL）を加えた。そのフラスコを再びシールし、そして撹拌を２４時間続けた。
揮発性物質を減圧下で除去した。凍結乾燥後、（１−メチル−６−モルフォリン
−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（２．３９ｇ、９４％
）を得た。

【０１５２】 ｄ）ＴＨＦ中、ｔ−ＢｕＯＫの溶液（１Ｍ、１８．９mL、１８．９mmol）を０
℃でメチル（６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）グリオキ
シレート（１．８５ｇ、７．６４mmol）及び（１−メチル−６−モルフォリン−
４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミド（１．７４ｇ、６．３
６mmol）の混合物に滴下して加えた。１５分後に冷却浴を外し、そしてその混合
物を室温で３時間撹拌した。濃塩酸（３７％、１０mL）を加え、そしてその反応
混合物をさらに３０分間撹拌した。その混合物をＮａＨＣＯ₃ 水溶液により塩基
性にし、そしてＣＨＣｌ₃ （３×５００mL）により抽出した。合わせた有機抽出
物をＮａ₂ ＣＯ₃ 水溶液により洗浄し、そして水分除去した（Ｋ₂ ＣＯ₃ ）。そ
の抽出物をシリカ・ゲル・パッドを通してろ過し、次に溶媒の蒸発及びアセトン
／ＥｔＯＡｃからの未精製産物の結晶化により１−メチル−３−［４−（１−メ
チル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−
ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１Ｈ−インドール
−６−カルボニトリル（２．０５ｇ、６９％）を得た。 参照：Faul, M.M.; Winneroski, L.L.; Krumrich, C.A. J. Org. Chem. 1998, 6
3, 6053。

【０１５３】 実施例１４ 実施例１３の記載と類似の方法により、以下の化合物を製造した。その開始物
質を１３ａ），ｂ）、及びｃ）の記載と類似の方法により製造した。

【０１５４】 ａ）３−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−
（１−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピ
ロール−２，５−ジオン（１０３mg、２３％）：メチル（６−メトキシ−１−メ
チル−１Ｈ−インドール−３−イル）グリオキシレート（２５７mg、１．０４mm
ol）及び（１−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−
イル）アセトアミド（２５９mg、０．９５mmol）から製造。

【０１５５】 ｂ）３−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−
（１−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピ
ロール−２，５−ジオン（７２mg、４２％）：メチル（６−フルオロ−１−メチ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル）グリオキシレート（９５mg、０．４０mmol）
及び（１−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル
）アセトアミド（１００mg、０．３７mmol）から製造。

【０１５６】 ｃ）３−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（
１−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロ
ール−２，５−ジオン（９６mg、８３％）：メチル（６−クロロ−１−メチル−
４−１Ｈ−インドール−３−イル）グリオキシレート（７４mg、０．２９mmol）
及び（１−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル
）−アセトアミド（６７mg、０．２４５mmol）から製造。

【０１５７】 ｄ）３−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（
１−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロ
ール−２，５−ジオン（１３９mg、４９％）をメチル（６−ブロモ−１−メチル
−１Ｈ−インドール−３−イル）グリオキシレート（１９０mg、０．６４mmol）
及び（１−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル
）アセトアミド（１５０mg、０．５５mmol）から製造した。

【０１５８】 ｅ）３−（１−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３
−イル）−４−（１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３
−イル）ピロール−２，５−ジオン（１５１mg、５４％）をメチル（１−メチル
−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）グリオキシレート（
１７２mg、０．６０mmol）及び（１−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１
Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（１５０mg、０．５５mmol）から製造
した。

【０１５９】 ｆ）３−（６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（
１−メチル−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロー
ル−２，５−ジオン（４９mg、４６％）をメチル（６−ブロモ−１−メチル−１
Ｈ−インドール−３−イル）−グリオキシレート（６８mg、０．２３mmol）及び
（１−メチル−６−ピロリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）アセ
トアミド（５４mg、０．２１mmol）から製造した。

【０１６０】 ｇ）３−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−
（１−メチル−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロ
ール−２，５−ジオン（５５mg、５８％）をメチル（６−メトキシ−１−メチル
−１Ｈ−インドール−３−イル）−グリオキシレート（５７mg、０．２３mmol）
及び（１−メチル−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）
−アセトアミド（５４mg、０．２１mmol）から製造した。

【０１６１】 ｈ）３−（１−メチル−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−
イル）−４−（１−メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−
イル）ピロール−２，５−ジオン（６７mg、３５％）をメチル（１−メチル−６
−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）グリオキシレート（１１
１mg、０．３９mmol）及び（１−メチル−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）アセトアミド（１００mg、０．３９mmol）から製造した。

【０１６２】 ｉ）３−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（
１−メチル−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロー
ル−２，５−ジオン（７０mg、３７％）をメチル（６−クロロ−１−メチル−１
Ｈ−インドール−３−イル）グリオキシレート（９８mg、０．３９mmol）及び（
１−メチル−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセ
トアミド（１００mg、０．３９mmol）から製造した。

【０１６３】 実施例１５ １−メチル−３−［４−（１−メチル−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−イン
ドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−
３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル ａ）メタノール（８mL）中、（１−メチル−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ
−インドール−３−イル）酢酸メチル・エステル（３６０mg、１．３２mmol）及
びＮａＯＨ（１３２mg、３．３mmol）を還流温度で３０分間加熱処理した。反応
混合物を０℃まで冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化した。その混合物
をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）及びＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３×１００mL）により抽出し
た。合わせた有機抽出物を水分除去し（ＭｇＳＯ₄ ）、そして濃縮した。ＣＨ₂
Ｃｌ₂ 中、５〜２０％ ＭｅＯＨを用いたシリカ・ゲルによる未精製産物のクロ
マトグラフィー分離により（１−メチル−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル）酢酸（２４１mg、７１％）を得た。

【０１６４】 （１−メチル−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−
酢酸メチル・エステルを実施例１３ａ）及びｂ）の記載と類似の方法により製造
した。

【０１６５】 ｂ）ＣＨ₂ Ｃｌ₂ 中、塩化オキサリルの溶液（２Ｍ、１．６mL、３．２mmol）
をエーテル（５mL）中、６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール（３６０mg
、２．３mmol）の溶液に滴下して加えた。撹拌を０℃で３０分間続け、そして冷
却浴を外した。２時間後、さらに塩化オキサリルの２Ｍ溶液（０．２mL、０．４
mmol）を加えた。撹拌を室温でさらに２時間続けた。その溶液をろ過し、そして
エーテルにより洗浄して（６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル）塩化グリオキシリル（４５０mg、７９％）を得た。 参照：Troxler, F.; Hamisch, A.; Bormann, G.; Seemann, F.; Szabo, L.; Hel
v. Chim Acta, 1968, 51(1), 1616。

【０１６６】 ｃ）ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５mL）中、６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドールイ
ル−３−塩化グリオキシリル（２６０mg、１．０５mmol）及び（１−メチル−６
−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（２４１mg、０
．９３mmol）を０℃で撹拌した。トリエチルアミン（０．４１mL、２．９５mmol
）を加え、そしてその混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、そしてトルエン（１０mL）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ₂ Ｏ（０．３５ｇ、１．８
４mmol）を残渣に加えた。２時間後、メタノール（５mL）を加え、そして開始物
質の存在がＴＬＣ（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により検出できなくなるま
で撹拌を続けた。その混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （５０mL）により希釈し、そして飽
和Ｎａ₂ ＣＯ₃ （３×５０mL）により洗浄した。水層をＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２×５０
mL）により逆抽出した。合わせた有機抽出物を水分除去し（ＭｇＣＯ₄ ）、そし
て蒸発させて０．３０ｇの紫色の固体を得た。５％〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンを用いたシリカ・ゲルによる未精製産物のクロマトグラフィー分離により紫
色の固体として１−メチル−３−［４−（１−メチル−６−ピロリジン−１−イ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−フ
ラン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（０．１９ｇ、４５
％）を得た。

【０１６７】 ｄ）１−メチル−３−［４−（１−メチル−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ
−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３
−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（０．１６ｇ、０．３６mmol
）を５０mL容丸底フラスコの中で無水ＤＭＦ（５mL、３Åモレキュラー・シーブ
により乾燥）中に溶解した。これにメタノール（０．１mL）及び１，１，１，３
，３，３ヘキサメチルジシラザン（０．９mL）を加えた。この紫色の溶液を室温
で一晩撹拌した。メタノール（０．０３mL）及び１，１，１，３，３，３ヘキサ
メチルジシラザン（０．２７mL）を加え、そして３時間撹拌した。その混合物を
酢酸エチル（５０mL）により希釈し、そして食塩水により洗浄した。水層を酢酸
エチル（２×５０mL）により逆抽出した。合わせた有機抽出物を等量のヘキサン
により希釈し、水分除去し（ＭｇＳＯ₄ ）、そしてシリカ・ゲル・パッドを通過
させた。そのシリカ・ゲルを１：１酢酸エチル／ヘキサン（１５０mL）により洗
浄し、そしてろ液を濃縮した。２５％〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた
シリカ・ゲルによる残渣のクロマトグラフィー分離により紫色の固体として１−
メチル−３−［４−（１−メチル−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−
イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル（７１mg、４４％）を得た。

【０１６８】 実施例１６ ３−（６−メトキシメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４
−（１−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）
ピロール−２，５−ジオン：６−メトキシメチル−１−メチル−１Ｈ−インドー
ル及び１−メチル−６−モルフォリン−４−イル−１Ｈ−インドールから製造。

【０１６９】 実施例１７ ３−［６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル］−４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３
−イル）ピロール−２，５−ジオン ａ）ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、１．７mL、２７．２
mmol）を−７８℃で３０分かけて無水ＴＨＦ（１００mL）中、６−ブロモ−１−
メチル・インドール（５．０ｇ、２３．８mmol）に加えた。３０分後、無水ＴＨ
Ｆ（２５mL）中、トリメチルボレート（２．９３ｇ、２８．２mmol）を加えた。
撹拌を−７８℃で３０分間続けた。メタノール（１２．５mL）及び水（１２．５
mL）を加え、そしてその混合物を室温で３時間撹拌した。それをエーテル（１０
０mL）により希釈し、そして硫酸（１Ｎ、２×１００mL）及び水（２×１００mL
）により洗浄した。水層をエーテル（２×１００mL）により逆抽出した。合わせ
た有機抽出物を水分除去し（ＭｇＳＯ₄ ）、シリカ・ゲルのパッドを通してろ過
し、そしてそのパッドをエーテル（１００mL）により洗浄した。ろ液を濃縮し、
そしてその未精製産物を１０％〜２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカ・
ゲルによりクロマトグラフィー分離して１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イ
ル−ボロン酸（２．６ｇ、６２．５％）を得た。

【０１７０】 ｂ）１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル−ボロン酸（１．４ｇ、８．０
mmol）をエーテル（２５mL）中に溶解した。過酸化水素（１５％、６mL）を５分
かけて加え、そしてその反応混合液を室温で１時間撹拌した。その混合物をＮａ
ＯＨ（１Ｎ、２×５０mL）により抽出し、そしてその水性抽出物をエーテル（２
×５０mL）により洗浄した。水層を０℃まで冷却し、そして６Ｎ ＨＣｌにより
pH４．０まで酸性化した。その混合物をエーテル（３×１００mL）により抽出し
、そしてその有機抽出物を水により洗浄した。有機抽出物を水分除去し（ＭｇＳ
Ｏ₄ ）、シリカ・ゲルのパッドを通してろ過し、そしてそのパッドをエーテル（
１００mL）により洗浄した。ろ液を濃縮した後、その残渣を１０％〜２０％酢酸
エチル／ヘキサンを用いたシリカ・ゲルによりクロマトグラフィー分離して黄色
の固体として１−メチル−１Ｈ−インドール−６−オール（０．５６ｇ、４７％
）を得た。

【０１７１】 ｃ）１−メチル−１Ｈ−インドール−６−オール（０．３６ｇ、２．４５mmol
）、１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール（０．３１５ｇ、２．８２mmol
）、及びトリフェニルホスフィン（０．７６７ｇ、２．９２mmol）をアルゴンの
下−７８℃で無水ＴＨＦ中に溶解した。ジエチル・アゾジカルボキシレート（０
．４７mL、２．９５mmol）を２分にわたり加えた。その混合物を室温で１６時間
撹拌した。さらにトリフェニル・ホスフィン（０．７ｇ、２．６７mmol）及びＤ
ＥＡＤ（０．４７mL、２．９５mmol）を−７８℃で加えた。その反応混合物を室
温で２４時間撹拌し、次にエーテル（５０mL）により希釈し、そして水（２×５
０mL）により洗浄した。水層をエーテル（２×５０mL）により逆抽出し、そして
合わせた有機抽出物を水分除去し（ＭｇＳＯ₄ ）、そして蒸発させた。未精製の
赤だいだい色のオイルをシリカ・ゲルのパッドに通し、そしてそのパッドを１０
％メタノール／メチレン・クロライド（２００mL）により洗浄して栗色のオイル
（３．１５ｇ）を得た。０〜１０％メタノール／クロロホルムを用いたシリカ・
ゲルによる未精製産物のクロマトグラフィー分離により濃い茶褐色のオイルとし
て６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インド
ール（０．１９ｇ、３２％）を得た。

【０１７２】 ｄ）６−（２−イミダゾール−１−イル−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−イ
ンドール（１８５mg、０．７７mmol）をアルゴン下０℃でＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２mL）
中に溶解した。これにＣＨ₂ Ｃｌ₂ （２mL）中、オキシルイル・クロライド（０
．１９mL、２．１８mmol）を加えた。０℃で４時間の撹拌の後、その混合物を蒸
発させ、そして減圧下で２時間乾燥させた。２−（１−メチル−６−ニトロ−１
Ｈ−インドール−３−イル）アセトイミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩（２
３９mg、０．７７mmol）及びＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３mL）を先の緑色の固体に加えた。
トリエチルアミン（０．８１mL、５．８２mmol）を０℃でゆっくりと加え、そし
てその混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を乾燥するまで蒸発させて
、そしてメタノール（５mL）及び１２Ｎ塩酸（１mL）を加えた。その混合物を８
５℃で１時間加熱処理した。溶媒を蒸発させた後、酢酸エチル（５０mL）を加え
、そしてその混合物を５％重炭酸ナトリウム（３×５０mL）により丁寧に洗浄し
た。水層を酢酸エチル（２×５０mL）により逆抽出し、次に合わせた有機抽出物
を水分除去し（ＭｇＳＯ₄ ）、シリカ・ゲルのパッドを通してろ過し、そしてそ
のパッドを１０％メタノール／ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （４００mL）により洗浄した。ろ液
を濃縮し、その未精製産物を１％〜５％メタノール／酢酸エチルを用いたシリカ
・ゲルによりクロマトグラフィー分離してオレンジ色の固体を得た。その固体を
熱ＣＨ₂ Ｃｌ₂ （３mL）に溶解し、そしてエーテル（２０mL）により沈殿させる
ことによるさらなる精製によりオレンジ色の固体として３−［６−（２−イミダ
ゾール−１−イル−エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−
４−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２
，５−ジオン（０．１０３ｇ、２６％）を得た。

【０１７３】 実施例１８ ３−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メ
チル−６−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２
，５−ジオン ａ）１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル−ボロン酸（実施例１７（ｂ）
から）（０．８６ｇ、５mmol）を無水ジオキサン（２０mL）中に懸濁し、そして
５−ブロモ−ピリミジン（１．０ｇ、６．３mmol）、炭酸ナトリウム（２．０ｇ
）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０mg、
０．１０mmol）により処理した。その混合物を１６時間還流し、そして冷却した
。これをヘキサン（２０mL）により希釈し、セライトを通してろ過し、そして乾
燥するまで濃縮した。残渣を溶媒として酢酸エチルを用いたシリカ・ゲル・クロ
マトグラフィーにより精製した。１−メチル−６−ピリミジン−５−イル−１Ｈ
−インドールをエーテルから結晶化した。

【０１７４】 ｂ）３−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（
１−メチル−６−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロー
ル−２，５−ジオンを１−メチル−６−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドー
ル及び２−（１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセト
イミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩から製造した。

【０１７５】 実施例１９ ３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（１−メチル−６−
ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロール−２，５−ジオ
ン：１−メチル−６−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール及び１−メチル
−３−インドール−アセトイミド酸イソプロピル・エステル塩酸塩から実施例１
８に記載のとおり製造。

【０１７６】 実施例２０ カプセル製剤

【０１７７】

【表５】

【０１７８】 製造手順 １．品目１，２、及び３を好適なミキサーにより１５分間混合する。

【０１７９】 ２．ステップ１からの混合物を低速で“００”スクリーン（ｓｃｒｅｅｎ）を 用いたＦｉｔｚ製粉機に通す。

【０１８０】 ３．調整した量の品目４及び５を加え、そして好適なミキサーにより３分間混 合する。

【０１８１】 ４．ステップ３からの粉末混合物を好適なサイズのカプセルに詰める。

【０１８２】 実施例２１ 錠剤製剤

【０１８３】

【表６】

【０１８４】 製造手順 １．品目１，２，３、及び４を高剪断ミキサー（ｈｉｇｈ ｓｈｅａｒ ｍｉ ｘｅｒ）により５分間混合する。

【０１８５】 ２．ステップ１からの粉末を精製水により顆粒化する。

【０１８６】 ３．ステップ２からの顆粒を５０℃で乾燥する。

【０１８７】 ４．ステップ３からの顆粒を好適な製粉装置に通す。

【０１８８】 ５．調整した量の品目５をステップからの製粉した顆粒に加え、そして好適な ミキサーにより５分間混合する。

【０１８９】 ６．ステップ５からの顆粒を好適な圧縮機により圧縮する。

【０１９０】 ７．好適なエアー・スプレー装置を用いて、ステップ６からのカーネルを、精 製水による品目６，７、及び８のフィルム・コート懸濁液により所望の重 量までコートする。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年９月１２日（２００２．９．１２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ｛式中、 Ｒ¹ 及びＲ^1'は独立して水素又は低級アルキル、低級アルケニル若しくは低級
アルキニルであり； Ｒ² は水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低
級アルキニル又は低級アルコキシであり；そして Ｒ^2'はヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロアリールにより置換されたエチル又
はヘテロアリール若しくはヘテロ環により置換されたエトキシである。｝により
表される化合物又は医薬として許容しうるその塩。

【化２】 から成る群から選ばれる、請求項５に記載の化合物。

【化３】 から成る群から選ばれる、請求項７に記載の化合物。

【化４】 から成る群から選ばれる、請求項９に記載の化合物。

【化５】 から成る群から選ばれる、請求項１１に記載の化合物。

【化６】 から成る群から選ばれる、請求項１３に記載の化合物。

【化７】 から成る群から選ばれる、請求項１５に記載の化合物。

【化８】 から成る群から選ばれる、請求項１７に記載の化合物。

【化９】 である、請求項２４に記載の化合物。

【化１０】 から成る群から選ばれる、請求項２６に記載の化合物。

【化１１】 である、請求項２８に記載の化合物。

【化１２】 から成る群から選ばれる、請求項３０に記載の化合物。

【化１３】 である、請求項３６に記載の化合物。

【化１４】 の化合物と以下の式（８）：

【化１５】 ｛式中、Ｒ^1'，Ｒ^2'，Ｒ¹ 、及びＲ² は請求項１に記載のとおりである。｝の化
合物の反応； ｅ）以下の式（１１）：

【化１６】 の化合物と以下の式（１３）：

【化１７】 ｛式中、Ｒ^1'，Ｒ^2'、及びＲ¹ は請求項１に記載のとおりである。｝の化合物の
反応；あるいは ｆ）以下の式（１５）：

【化１８】 ｛式中、Ｒ¹ ，Ｒ² 、及びＲ^2'は請求項１に記載のとおりであり、そしてＸはＢ
ｒ又はＩである。｝とヘテロアリール置換型トリアルキルスタンナン又はボロン
酸のパラジウム触媒による塩基触媒作用の存在下での反応； を含む、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物の製法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/427 Ａ６１Ｋ 31/427 31/506 31/506 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 403/14 Ｃ０７Ｄ 403/14 409/14 409/14 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コング，ノーマン アメリカ合衆国，ニュージャージー 07006，ウエスト カルドウェル，クリム バック コート 12 (72)発明者 ラビー，アレン ジョン アメリカ合衆国，ニュージャージー 07006，ノース カルドウェル，ヒッコリ ー ドライブ 21 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 AA05 BB01 CC06 CC22 CC25 CC29 CC61 CC62 CC75 CC92 DD04 DD06 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC13 BC36 BC38 BC42 BC73 BC79 BC82 GA02 GA04 GA07 GA10 GA12 MA02 MA05 MA55 NA14 ZB21 ZB26

Claims (47)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式（１）： 【化１】 ｛式中、 Ｒ¹ 及びＲ^1'は独立して水素又は低級アルキル、低級アルケニル若しくは低級
   アルキニルであり； Ｒ² は水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低
   級アルキニル又は低級アルコキシであり；そして Ｒ^2'はヘテロアリール、ヘテロ環、ヘテロアリールにより置換されたエチル又
   はヘテロアリール若しくはヘテロ環により置換されたエトキシである。｝により
   表される化合物又は医薬として許容しうるその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ^2'がヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹ 及びＲ^1'の少なくとも１つが低級アルキルである、請求
   項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹ 及びＲ^1'の少なくとも１つがメチルである、請求項３に
   記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^2'がチオフェニルである、請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 以下の： 【化２】 から成る群から選ばれる、請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^2'がフラニルである、請求項４に記載の化合物。
8. 【請求項８】 以下の： 【化３】 から成る群から選ばれる、請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^2'が置換されないか又は低級アルキルにより置換されるイ
   ミダゾールイルである、請求項４に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 以下の： 【化４】 から成る群から選ばれる、請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^2'がチアゾールイルである、請求項４に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 以下の： 【化５】 から成る群から選ばれる、請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ^2'が置換されないか又は低級アルキルにより置換される
    ピラゾールイルである、請求項４に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 以下の： 【化６】 から成る群から選ばれる、請求項１３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ^2'がピリミジニルである、請求項４に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 以下の： 【化７】 から成る群から選ばれる、請求項１５に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ^2'がイソチアゾールイルである、請求項４に記載の化合
    物。
18. 【請求項１８】 以下の： 【化８】 から成る群から選ばれる、請求項１７に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｒ^2' がヘテロ環である、請求項１に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ¹ 及びＲ^1'の少なくとも１つが低級アルキルである、請
    求項１９に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ¹ 及びＲ^1'の少なくとも１つがメチルである、請求項２
    ０に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｒ^2'が置換されないか又は低級アルキル、低級アルコキシ
    若しくはカルボニルにより置換される、請求項２１に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｒ^2'が低級アルキルにより置換されるピペラジンである、
    請求項２２に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｒ^2'が４−メチル−ピペラジニルである、請求項２３に記
    載の化合物。
25. 【請求項２５】 前記化合物が 【化９】 である、請求項２４に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 Ｒ^2'がピロリジニルである、請求項２１に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 以下の： 【化１０】 から成る群から選ばれる、請求項２６に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 Ｒ^2'がピペリジニルである、請求項２１に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 前記化合物が 【化１１】 である、請求項２８に記載の化合物。
30. 【請求項３０】 Ｒ^2'がモルフォリニルである、請求項２１に記載の化合物
    。
31. 【請求項３１】 以下の： 【化１２】 から成る群から選ばれる、請求項３０に記載の化合物。
32. 【請求項３２】 Ｒ^2'がヘテロアリール又はヘテロ環により置換されるエト
    キシである、請求項１に記載の化合物。
33. 【請求項３３】 Ｒ¹ 及びＲ^1'の少なくとも１つが低級アルキルである、請
    求項３３に記載の化合物。
34. 【請求項３４】 Ｒ¹ 及びＲ^1'の少なくとも１つがメチルである、請求項３
    ３に記載の化合物。
35. 【請求項３５】 Ｒ^2'がヘテロアリールにより置換されるエトキシである、
    請求項３５に記載の化合物。
36. 【請求項３６】 前記ヘテロアリールがイミダゾールイルである、請求項３
    ６に記載の化合物。
37. 【請求項３７】 前記化合物が 【化１３】 である、請求項３７に記載の化合物。
38. 【請求項３８】 活性成分として、有効量の、請求項１〜３８のいずれか１
    項に記載の化合物、及び医薬として許容しうる担体又は賦形剤を含む医薬組成物
    。
39. 【請求項３９】 非経口投与に好適な、請求項３９に記載の化合物。
40. 【請求項４０】 細胞増殖障害の治療用医薬品の製造のための、請求項１〜
    ３８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
41. 【請求項４１】 癌の治療用医薬品の製造のための、請求項１〜３８のいず
    れか１項に記載の化合物の使用。
42. 【請求項４２】 それを必要とする患者への、治療として有効量の請求項１
    〜３８のいずれか１項に記載の化合物の投与を含む細胞増殖障害の治療方法。
43. 【請求項４３】 前記細胞増殖障害が癌である、請求項４３に記載の方法。
44. 【請求項４４】 前記癌が固形腫瘍である、請求項４４に記載の方法。
45. 【請求項４５】 前記癌が乳癌、結腸癌、肺癌である、請求項４５に記載の
    方法。
46. 【請求項４６】 以下の： ｄ）以下の式（７）： 【化１４】 の化合物と以下の式（８）： 【化１５】 ｛式中、Ｒ^1'，Ｒ^2'，Ｒ¹ 、及びＲ² は請求項１に記載のとおりである。｝の化
    合物の反応； ｅ）以下の式（１１）： 【化１６】 の化合物と以下の式（１３）： 【化１７】 ｛式中、Ｒ^1'，Ｒ^2'、及びＲ¹ は請求項１に記載のとおりである。｝の化合物の
    反応；あるいは ｆ）以下の式（１５）： 【化１８】 ｛式中、Ｒ¹ ，Ｒ² 、及びＲ^2'は請求項１に記載のとおりであり、そしてＸはＢ
    ｒ又はＩである。｝とヘテロアリール置換型トリアルキルスタンナン又はボロン
    酸のパラジウム触媒による塩基触媒作用の存在下での反応； を含む、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物の製法。
47. 【請求項４７】 上文に詳細に記載した新規化合物、新規医薬組成物、製法
    、及び方法、並びに上記化合物の使用。