MXPA02006162A - Pirroles sustituidos. - Google Patents

Pirroles sustituidos.

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Abstract

Se describen pirroles sustituidos que tienen la formula (I) (ver formula) en donde Rl, R2, Rl, y R2, son como se definen en las reivindicaciones y en la descripcion. Estos compuestos y sus sales farmaceuticamente aceptables son utiles en el tratamiento y/o control de trastornos de proliferacion celular, en particular cancer. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos precedentes.

Description

PIRRÓLES SUSTITUIDOS r Descripción de la Invención La invención se refiere a pirróles sustituidos. Más particularmente el invento se refiere a pirróles sustituidos de la fórmula en donde R1 y R1' son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, o alcoxilo inferior; y R2' es un heteroarilo, heterociclo, etilo sustituido por un heteroarilo, o etoxilo sustituido por un heteroarilo o heterociclo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
REF . : 139626 l^j ?j,g-s | .^^?ií?US^fr^^^^ f Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento o control de trastornos proliferativos celulares, en particular cáncer, particularmente el tratamiento o control de tumores sólidos. En particular, los compuestos del invento tienen actividad antiproliferativa, especialmente inhiben división celular en fase G2/M del ciclo celular. Descripción Detallada de la Invención El invento se refiere a pirróles sustituidos. Mas particularmente el invento se refiere a pirróles sustituidos de la fórmula en donde R1 y R1' son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, o alcoxilo inferior; y R ' es un heteroarilo, heterociclo, etilo sustituido por un heteroarilo, o etoxilo sustituido por un heteroarilo o heterociclo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como aqui se utiliza el término "alquilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo de alquilo de cadena lineal o ramificada conteniendo un máximo de 3 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo e isopropilo, que está insustituido o sustituido por uno o mas hidroxilo, alcoxilo inferior, amino, halógeno, tio-alquilo inferior o alquilsulfinilo inferior. Ejemplos de alquilo inferior sustituido por uno o mas halógenos incluye clorometilo o trifluorometilo . El término "alcoxilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo en donde el radical de alquilo inferior se define como antes, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo y similares. El término "heteroarilo", solo o en combinación, significa un anillo aromático de 5 o 6 miembros conteniendo 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, y en donde el anillo está insustituido o sustituido por uno o mas de halógeno, alquilo inferior, hidroxilo, carboxilo, alcoxilo inferior, nitro, amino o ciano. El (los) heteroátomo (s) se elige (n) del grupo constituido por ^m * ¡¿j¿ ¿¿ nitrógeno, azufre y oxigeno. Ejemplos de heteroarilo son furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, oxadiazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, piridina, piridacina, pirimidina, piracina y triacina. El término "heterociclo", solo o en combinación, significa un anillo no aromático de 4 a 7 miembros conteniendo uno o mas heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, y en donde el anillo está parcial o completamente saturado y en donde el anillo está insustituido o sustituido por uno o mas de halógeno, alquilo inferior, hidroxilo, carboxilo, alcoxilo inferior, nitro, amino o ciano. El (los) heteroátomo (s) se elige (n) del grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxigeno. Ejemplos de heterociclo insustituido son pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, pirazolina, pirazolidina, piran, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, tiomorfolina, piperacina y tritiano. El término "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo . El término "amino" significa un grupo amino insustituido o una amina sustituida por uno o mas sustituyentes elegidos entre alquilo, arilo, acilo, alquilsulfonilo o ariisulfonilo. El término "alquenilo" significa un grupo hidrocarbúrico ntf?iBjj¡tü¡ lüt m ^ con 2 a 5 átomos de carbono que tienen por lo menos un doble wtte . El término "alquinilo" significa un grupo hidrocarbúrico de cadena lineal o ramificada con 2 a 5 átomos de carbono que tiene por lo menos un triple enlace. En la fórmula I anterior, de preferencia, R1 y R1' son independientemente hidrógeno, metilo o etilo, que están insustituidos o sustituidos por alcoxilo inferior, de preferencia metoxilo o etoxilo. Mas preferentemente, por lo menos uno de R1 y R1' es alquilo inferior, mas preferentemente metilo insustituido. De preferencia, cuando R2 es alcoxilo inferior, este es metoxilo o etoxilo, mas preferentemente metoxilo. De preferencia, cuando R2 es alquilo inferior este es metilo o etilo, que está insustituido o sustituido por uno o mas de alcoxilo inferior o halógeno. Mas preferido, cuando R2 es alquilo inferior éste es metilo, que está insustituido o sustituido por metoxilo. R2 puede ser también, de preferencia, haloalquilo tal como trifluorometilo. Cuando R2' es heteroarilo, este es de preferencia tiofenilo, furanilo, imidazolilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior, tiazolilo, pirazolilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior, pirimidinilo o isotiazolilo. k j t i I J ' £*£& ^ - ** zkl aiüa. 1 i "l ?iÉ?aáM Cuando R2' es heterociclo, este es, de preferencia, morfolina insustituida, pirrolidina insustituida, piperidina insustituida o piperacina que está insustituida o sustituida por alquilo inferior, alcoxilo inferior o carboxilo. Cuando R2' es etilo sustituido por heteroarilo, de preferencia el heteroarilo es imidazol. En adición, R2' puede ser metilo o propilo sustituido por un heteroarilo. En adición a etoxilo sustituido por un heteroarilo o heterociclo, R2' puede ser también metoxilo o propoxilo sustituido por un heteroarilo o heterociclo. En una modalidad preferida, cuando R2' es tiofenilo, de preferencia R1 y R1' son ambos metilo y R2 es hidrógeno o nitro. En otra modalidad preferida, cuando R2' es furanilo, de preferencia R1 es hidrógeno, metilo, R1' es metilo y R2 es hidrógeno o nitro. En otra modalidad preferida, cuando R2' es imidazolilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior, de preferencia, metilo, de preferencia R1 es metilo, R1' es metilo y R2 es hidrógeno, nitro, ciano, halógeno o metoxilo. En otra modalidad preferida, cuando R2' es tiazolilo, de preferencia R1 y R1' son ambos metilo y R2 es hidrógeno o nitro.
En otra modalidad preferida, cuando R2' es pirazolilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior, de preferencia metilo, de preferencia R1 y R1' son ambos metilo y R2 es hidrógeno, nitro o halógeno. En otra modalidad preferida, cuando R2 es pirimidinilo, de preferencia R1 y R1' es metilo y R2 es hidrógeno o nitro. En otra modalidad preferida, cuando R2' es isotiazol, de preferencia R1 y R1' es metilo y R2 es hidrógeno o nitro. En otra modalidad preferida, cuando R2' es pirrolidinilo, de preferencia, R1 es hidrógeno o metilo, R1' es hidrógeno, metilo o metoximetilo, y R2 es hidrógeno, nitro, ciano, halógeno, trifluorometilo o metoxilo. En otra modalidad preferida, cuando R2' es piperidinilo, de preferencia R1 y R1' son ambos metilo y R2 es hidrógeno. En otra modalidad preferida, cuando R2' es morfolinilo, de preferencia R1 es hidrógeno, metilo, de preferencia R1' es metilo, hidrógeno o metoximetilo y R2 es hidrógeno, nitro, ciano, halógeno, metilo, trifluorometilo o metoxilo. En otra modalidad preferida, cuando R2' es etoxilo sustituido por un heteroarilo o un heterociclo, de preferencia un heteroarilo y más preferentemente imidazolilo, de preferencia R1 y R1' son ambos metilo y R2 es nitro. Los compuestos de la fórmula I se preparan como sigue.
El material de partida, un compuesto de fórmula 4 puede prepararse de conformidad con el Esquema de Reacción 1 ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Cuando R2' es heterociclo o heteroarilo y R1 es alquilo inferior, el compuesto 4 puede prepararse de conformidad con el Esquema de Reacción 1. Un compuesto de fórmula 2, en donde X representa Br o I, se prepara con métodos conocidos (Moyer, M.P.; Shiurba, J.F.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1986, 51 , 5106.), y se alquila con métodos conocidos (NaH y yoduro de alquilo en N, N-dimetilformamida (DMF) o tetrahidrofurano de 0°C a alrededor de 25°C) para dar un compuesto correspondiente de la fórmula 3. Alternativamente, la alquilación puede llevarse a cabo utilizando dimetil carbonato y una base (tal r t^ Bk****^-**.»*.*-** ^* como K2C03) o un catalizador (tal como TBAB) en DMF, calentando la mezcla reaccional hasta reflujo (mas de 90°C) .
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula 3 con un trialquilestannano sustituido por heteroarilo, en un disolvente tal como tolueno o THF en presencia de una base, tal como trietilamina, catalizada por un catalizador de paladio, tal como tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) a una temperatura entre 50°C y reflujo para dar un compuesto correspondiente de la fórmula 4, siendo R2' heteroarilo. Alternativamente se hace reaccionar un compuesto de fórmula 3 con imidazol o imidazol sustituido, en presencia de carbonato de cesio, 1, 10-fenantrolina y dibencilidenacetona, catalizado por complejo de trifluorometansulfonato benceno de cobre (I), en un disolvente tal como xileno, a una temperatura de 110-125°C para dar un compuesto correspondiente de fórmula 4, siendo R2' el imidazolilo con el nitrógeno unido al anillo de indol, como se describe en Kiyoori, A.; Marcoux, J-F, ; Buchwald, S.L. Tetrahedron let ters, 1999, 40, 2657. Cuando R2' es una amina heterociclica tal como pirrolidinilo o morfolinilo, puede prepararse un compuesto de fórmula 4 a partir de un compuesto de fórmula 3 utilizando reacción de Buch ald. [Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem, 1997, 62, 6066.]. Se hace reaccionar un compuesto de fórmula 3 con una amina heterociclica, tal como pirrolidma, en presencia de t-butóxido sódico, 2, 2' -bis (difenilfosfino) - 1, 1' -dinaftilo y 18-cro n-6, catalizado por tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de 25°C a 65°C, para dar un compuesto de fórmula 4. Cuando R2' es pirimidinilo se prepara un compuesto de fórmula I con la secuencia siguiente: Se hace reaccionar un compuesto de fórmula 3 con n-butil-litio a -78°C en tetrahidrofurano seguido de trialquilborato. El producto resultante se trata luego con metanol acuoso para dar un compuesto de fórmula 5. Se hace reaccionar un compuesto de fórmula 5 con bromopiridina, tetrakis (tpfenilfosfina)paladio (0) en presencia de una base tal como carbonato sódico en dioxano a una temperatura de 100°-110°C para dar un compuesto de fórmula 4, siendo R2' pirimidinilo. Cuando R2' es etoxilo sustituido por heterociclo o heteroarilo, tal como 2-imidazol-l-il-etoxilo, el compuesto de fórmula 4 puede prepararse mediante la secuencia siguiente: Se hace reaccionar un compuesto de fórmula 5 con peróxido de hidrógeno e hidróxido sódico para dar el compuesto 6. El tratamiento del compuesto 6 con l-(2- Í ^ í?yi-i¡i i-' =^^^to^^^iil hidroxi-etil) imidazol, trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo resulta en un compuesto de fórmula 4, siendo R2' 2-imidazol-l-il-etoxilo. ESQUEMA DE REACCIÓN 2 De conformidad con el Esquema de Reacción 2 puede prepararse un compuesto de fórmula 1 siempre que cuando R2 y R1 sean sustituyentes que reaccionen con cloruros de ácido, tal como, por ejemplo, alquil amina, el sustituyente de esta Índole esté protegido por un grupo protector convencional . Se hace reaccionar un compuesto de fórmula 4 con cloruro de oxalilo en un disolvente tal como éter dietílico o diclorometano a una temperatura entre 0°C y 25°C para formar un compuesto correspondiente de fórmula 7. Se hace reaccionar un compuesto de fórmula 7 con un compuesto de fórmula 8, un compuesto conocido (patente estadounidense n° 5.057.614) o un compuesto preparado con métodos conocidos, en presencia de una base, tal como trietilamina en diclorometano a una temperatura entre 0°C y 25°C. El producto resultante se trata luego con un ácido, tal como ácido p-toluensulfónico o ácido clorhídrico en un disolvente tal como cloruro de metileno, metanol o THF a una temperatura entre 25°C y 65°C para formar un compuesto correspondiente de la fórmula 1. Si se utilizó un grupo protector durante la reacción de 7 y 8, este se separa en este punto utilizando métodos conocidos en el arte.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Como se expone en el Esquema de Reacción 3, se hace reaccionar un compuesto de fórmula 4 con cloruro de metil oxalilo en un disolvente, tal como éter dietílico o diclorometano o sin un disolvente, a una temperatura entre 0°C y 25°C para formar un compuesto de fórmula 9. -^-y^Htfn'" Se hace reaccionar un compuesto de fórmula 9 con hidrato de hipofosfito sódico, catalizado por paladio sobre carbón en un disolvente tal como dioxano a una temperatura entre 100°C y 110°C para dar un compuesto de fórmula 10. Se hace reaccionar un compuesto de fórmula 10 con hidróxido amónico para dar un compuesto correspondiente de fórmula 11. Se hace reaccionar un compuesto de fórmula 12 con cloruro de metil oxalilo en un disolvente, tal como éter dietílico o diclorometano o sin disolvente, a una temperatura entre 0°C y 25°C, para formar un compuesto de fórmula 13. Se hace reaccionar un compuesto de fórmula 11 con un compuesto de fórmula 13 en presencia de una base, tal como t-butóxido potásico, en un disolvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura entre 0°C y 25°C. El producto resultante se trata luego con un ácido, tal como ácido clorhídrico, para dar un compuesto de fórmula 1. i * .^. ?*^t* *AÍ¡M¿ ESQUEMA DE REACCIÓN 4 Como se expone en el Esquema de Reacción 4 se hace reaccionar un compuesto de fórmula 3 con cloruro de oxalilo en un disolvente tal como éter dietílico o cloruro de metileno, a una temperatura entre 0°C y 25°C para dar un compuesto de fórmula 14. Se hace reaccionar un compuesto de fórmula 14 con un compuesto de fórmula 8 en presencia de una base, tal como trietilamina o cloruro de metileno a una temperatura entre 0°C y 25°C. El producto resultante se trata luego con un ácido, tal como ácido p-toluensulfónico o ácido clorhídrico en un disolvente tal como cloruro de metileno, ?ÉStanol o THF a una temperatura de 25°C a 65°C para formar un compuesto de fórmula 15. Se hace reaccionar un compuesto de fórmula 15 con un trialquilestannano sustituido por heteroarilo o ácido borónico tal como 2- (tributilestannil) tiofeno, o 2-(tributil-estannil) tioazol, ácido tiofen-3-borónico, en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato sódico, catalizado por un catalizador de paladio tal como tetrakis- (trifenilfosfina)paladio (0), o tris (dibencilidenacetona) -dipaladio (0), en un disolvente tal como tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura entre 80°C y 110°C para dar un compuesto de fórmula 1. La conversión de un compuesto acídico de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable puede llevarse a cabo mediante tratamiento con una base apropiada en forma conocida. Las sales apropiadas son las derivadas no solo de bases inorgánicas, por ejemplo, sales de sodio, potasio o calcio, sino también bases tal como etilendiamina, monoetanolamina o dietanolamina. La conversión de un tratamiento básico con un ácido apropiado en forma conocida. Las sales apropiadas son las derivadas no solo de ácidos inorgánicos, por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos, .^^^¿Í . Í ^. fosfatos o sulfatos, sino también de ácidos orgánicos, por ejemplo acetatos, citratos, fumaratos, tartratos, maleatos, metansulfonatos o p-toluen-sulfonatos. A continuación se demuestra la actividad antipro- liferativa de los compuestos del invento. Estos efectos indican que los compuestos del presente invento son útiles en tratamiento de cáncer, en particular tumores sólidos tal como tumores de pecho y colon. Se adquirió de ATCC (American Type Cell Culture Collection) la línea celular de carcinoma de pecho epitelial y se desarrolló el cultivo en medio recomendado por ATCC. Para análisis del efecto de varios compuestos de fórmula I sobre el crecimiento de estas células se plaquearon las células a una concentración de 1500 células/pocilio en una placa de cultivo de tejido de 96 pocilios ("placa de prueba") . El día después de plaquearse las células se disolvieron los compuestos que deben analizarse en 100% de DMSO (sulfóxido de dimetilo) para dar una solución stock de 10 mM. Cada compuesto se diluyó en H20 a 1 M y se adicionó a pocilios triplicados en la primera fila de una placa maestra de 96 pocilios conteniendo medio para dar una concentración final de 40 µM. Luego se diluyeron serialmente los compuestos en medio en la "placa maestra". Luego se transfirió el (los) compuesto (s) diluido (s) a placas de prueba conteniendo células. Una fila de "células de control" de vehículo recibió DMSO. La concentración final de DMSO en cada pocilio fue de 0.1%. 5 días después de la adición de fármaco se analizó la placa como se ha descrito antes. Se adicionó MTT (bromuro de (3- (4-5 metil tiazol-2-il) -2,5-difenil tetrazolio; azul de tiazolilo) a cada pocilio para dar una concentración final de 1 mg/ml. La placa se incubó luego a 37 °C durante 2 1/2 a 3 horas. El MTT, conteniendo medio, se separó luego y se adicionaron 50 µl de etanol al 100% a cada pocilio para disolver el formazan. Luego se leyeron las absorbencias utilizando un lector de placas automático (lector de microplacas Biotek) . Se calcularon las mediciones IC50 utilizando la ecuación Reed y Munsh, véase Am. J. Hygiene Vol. 27 pags. 493-497, 1938. Los resultados de los experimentos in vitro se exponen en la Tabla I que sigue.
TABLA I En una modalidad alternativa el presente invento se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden, por lo menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable respectiva. Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Pueden administrarse también rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios. Sin embargo, en particular, los compuestos del presente invento son apropiados para administración parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones de inyección. Las composiciones farmacéuticas del presente invento que comprenden compuestos de la fórmula I, profarmacos de estos compuestos, o sus sales, pueden prepararse en forma que es conocida en el arte, por ejemplo, por medio de procedimientos de mezclado, encapsulado, disolución, granulado, emulsión, entrapamiento, obtención de grageas o liofilización convencionales. Estos preparados farmacéuticos pueden formularse con vehículos inorgánicos u orgánicos terapéuticamente inertes. Lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido estérico o sus sales pueden utilizarse como tales vehículos para comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Vehículos apropiados para cápsulas de gelatina blanda incluyen aceites vegetales, ceras y grasas. Dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa no se requieren generalmente vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Vehículos apropiados para la preparación de soluciones y jarabes son agua, polioles, sacarosa, azúcar se inversión y glucosa. Vehículos apropiados para inyección son agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales, fosfolipidos y tensoactivos. Vehículos apropiados para supositorios son aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semi-líquidos . Los preparados farmacéuticos pueden contener también agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulgentes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de revestimiento o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas, incluyendo ingredientes activos adicionales a partir de los de fórmula I. Las preparaciones farmacéuticas se pueden contener agentes preservantes, agentes solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes húmedos, agentes emulsificantes, agentes de dulcificación, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de capa o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas incluyendo ingredientes adicionales activos otros más que ¡ iinirtiMiÉiliiif tÜÜinflfiáf AtÉ" ' aquellos de la fórmula I. Como se ha mencionado también la presente invención se refiere a procesos para la preparación de compuestos de la Fórmula I que comprende a) la reacción de un compuesto de la fórmula 7 (esquema de reacción 2) con un compuesto de la fórmula 8 (esquema de reacción 2 ] donde R:,y R1' son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, alquenilo inferior o alqumilo inferior; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alcoxi inferior; y R2' es un heteroarilo, heterocícliclo, etilo substituido con un heteroarilo, o un etoxi substituido con un heteroarilo o heterociclo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, b) la reacción de un compuesto de la fórmula 11 (esquema de reacción 3) con un compuesto de la fórmula 13 (esquema de reacción 3) donde R1' , R1' , son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alcoxi inferior; y R2' es un heteroarilo, heterocícliclo, etilo substituido con un heteroarilo, o un etoxi substituido con un heteroarilo o heterociclo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ji ¡ y ¡ ¡¡^ ¿¿^¡g 9 - i c) la reacción de un compuesto de la fórmula 15 (esquema 4) donde Rx,y R1' son independientemente hidrógeno o alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior o alcoxy inferior; y R2' es un heteroarilo, heterocícliclo, etilo substituido con un heteroarilo, o un etoxi substituido con un heteroarilo o heterociclo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y X es Br o I . Como se ha indicado antes los compuestos del presente invento son útiles en el tratamiento o control de trastornos de proliferación de células, en particular trastornos oncológicos. Estos compuestos y formulaciones que contienen los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento o control de tumores sólidos, tal como, por ejemplo, tumores de pulmón y colon.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto d " conformidad con este invento significa una cantidad de compuesto que sea efectiva para prevenir, aliviar o mejorar síntomas de enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se trata. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está dentro del experto en el arte. La cantidad o dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con este invento puede variar dentro de límites y se ajustará a las exigencias individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral o parenteral a humanos adultos con un peso apropiado de 70 kg deberá ser apropiada una dosis diaria de alrededor de 10 mg a alrededor de 10.000 mg, de preferencia de alrededor de 200 mg a alrededor de 1.000 mg, si bien el límite superior puede excederse cuando esté indicado. La dosis diaria puede administrarse como una sola dosis o en dosis divididas, o para administración parenteral puede administrarse cono infusión continua.
Ejemplos Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse de conformidad con técnicas conocidas, tal como, or ejemplo, los esquemas de reacción generales dados antes. Los ejemplos que siguen ilustran métodos preferidos para sintetizar los compuestos y formulaciones del presente invento. Ejemplo 1 3- [l-metil-6- (3-metil-3H-imidazol-4-il) -lH-indol-3-il] -4- (1-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona a) Se adicionó en pequeñas porciones, durante 30 minutos, 6-bromoindol (10.4 g, 53.1 mmol) (preparado de conformidad con Moyer, M.P.; Shiurba, J.F.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 1986, 51, 5106.) a una suspensión agitada de hidruro sódico (2.96 g, 61.7 mmol, 50% en aceite mineral) en THF seco (120 ml) a 0°C. Se prosiguió la agitación durante otros 30 minutos. Se adicionó a gotas yodometano (4.5 ml, 71.6 mmol).
Después de 1 hora se virtió la mezcla en hielo-agua y se extrajo con éter (3 x 200 ml) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se secó (MgS04) . La evaporación de los disolventes y cromatografía del residuo sobre gel de sílice utilizando hexano dio 6-bromo-l-metil-lH-indol (10.8 g, 97%) . Una solución de 6-bromo-l-metil-lH-indol (6.2 g, 29.5 mmol) en tolueno se desgaseó mediante insuflado de argón a través de la solución durante 10-20 minutos. Se adicionó Et3N (8.2 ml, 59 mmol), tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (681 mg, 0.59 mmol) y se adicionó l-metil-5- (tributil-estannil) imidazol (Gaare, K.; Repstad, T.; Benneche, ÍÁ i iLi yá&l'l * ¿* - ^to| T.; Undheim, K. Acta Chem. Sean . 1993, 47, 57.) (11.6 g, 31.2 mmol) en tolueno (30 ml) y se calentó la mezcla hasta 120°C durante 18 horas hasta que apareció negro de Pd. Se enfrió la mezcla, filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se lavó bien la almohadilla con EtOAc. Se evaporó el filtrado y cromatografía del residuo sobre gel de sílice utilizando 0.5-1% de metanol en EtOAc dio l-metil-6- (3-metil-3H-imidazol-4-il)-lH-indol (5.21 g, 84%) en forma de un sólido cristalino desteñido. c) Se disolvió l-metil-6- (3-metil-3H-imidazol-4-il) -1H- indol (5.0 g, 23.7 mmol) en CH2C12 (25 ml) (secado bajo tamices moleculares 3A°) a 0°C. Se adicionó a gotas, durante 10 minutos, una solución de cloruro de oxalilo en CH2C12 (2M, 23.7 ml, 47.4 mmol). Se agitó la mezcla a 0°C durante 2 horas y media y se evaporó. Se adicionó éter (25 ml) al residuo sólido y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se separó por filtración el sólido amarillo resultante, se lavó con éter y se secó bajo vacío durante 30 minutos. Al sólido amarillo se adicionó a 0°C clorhidrato de éster isopropílico del ácido 2- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il)acetimídico (7.02 g, 22.5 mmol) y CH2C12 (200 ml) . Se adicionó a gotas, durante 10 minutos, Et3N (secado sobre tamices moleculares 3A°) (16.5 ml, 118.6 mmol) y se agitó la mezcla naranja-roja a temperatura ambiente durante la noche.
Se diluyó la mezcla con CHC13 y se lavó con Na2C03 acuoso. Se reextrajo la fase acuosa con CHC13. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secó (K2C03) y se evaporó. Se adicionó MeOH (150 ml) y se concentró HCl (37%, 10 ml) . Se calentó la mezcla en reflujo durante 2 horas, luego se enfrió, diluyó con CHC13 y se lavó con Na2C03 acuoso. Se reextrajo la fase acuosa con CHC13. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se secó (K2C03) . Se pasó la mezcla a través de una almohadilla de gel de sílice (10 x 10 cm) y se lavó la almohadilla con etanol/EtOAc al 10%. La evaporación de los filtrados combinados dieron el producto crudo en forma de un sólido naranja. La cristalización del producto en EtOH/CHCl3 dio 3- [l-metil-6- (3-metil-3H-?midazol-4-il) -lH-indol-3-il] -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (5.65 g, 49%) en forma de un sólido naranja. Ejemplo 2 De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se prepararon los compuestos siguientes. Los materiales de partida se prepararon de modo análogo al descrito en 1 (a) y 1 (b) . a) Se preparó 3- (l-metil-lH-mdol-3-il) -4 - [l-metil-6- (3- metil-3H-imidazol-4-il) -lH-mdol-3-il]pirrol-2, 5-diona (391 mg, 45%) en forma de un sólido naranja utilizando 1- metil-6-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-lH-indol) (422 mg, 2 mmol) y clorhidrato de éster isopropílico del ácido 1-metil- 3-indolacetimídico (530 mg, 2 mmol) . b) Se preparó 3- (6-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il) -4- [1-metil- 3H-imidazol-4-il)-lH-indol-3-il]pirrol-2,5-diona (78 mg, 11%) en forma de un sólido pardo oscuro utilizando clorhidrato de éster isopropílico del ácido l-metil-6-metoxi-lH-indol-3- il) acetamídico (445 mg, 1.5 mmol). c) Se preparó 3- [l-metil-6- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -1H- indol-3-il]-4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (1.08 g, 34%) en forma de un sólido naranja a partir de clorhidrato de éster isopropílico del ácido 2- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) acetimídico. d) Se preparó 3- [6- (l-etil-lH-imidazol-2-il) -lH-indol-3-il]-4-(l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il)pirrol-2,5-diona (1.55 mg, 38%) utilizando clorhidrato del éster isopropílico del ácido 2- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) acetimídico (256 mg, 0.82 mmol) . e) Se preparó 3- [6- (lH-imidazol-2-il) -l-metil-lH-indol-3-il]-4- (l-metil-lH-indol-3-il)pirrol-2,5-diona (37 mg, 14%) en forma de un sólido naranja, utilizando l-metil-6- [1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-imidazol-2-il] -lH-indol (200 mg, 0.61 mmol) y clorhidrato de éster isopropílico del ácido l-metil-3-indolacetimídico (162 mg, 0.61 mmol) ???^^^?^^f^ff* seguido de desprotección utilizando HCl al 20% en EtOH en reflujo. f) Se preparó clorhidrato de 3- [6- (3H-imidazol-4~il) -1-raetil-6-nitro-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (45 mg, 18%) a partir de l-metil-6- [3- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -3H-imidazol-4-il] -lH-indol (160 mg, 0.49 mmol) y clorhidrato de éster isopropílico del ácido 2- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) acetimídico (156 mg, 0.5 mmol) seguido de desprotección, utilizando HCl al 20% en EtOH en reflujo. g) Se preparó 3- (6-furan-2-il-l-metil-lH-indol-3-il) -4-1-metil-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (51 mg, 27%) en forma de un sólido naranja utilizando 6-furan-2-il-l-metil-lH-indol (100 mg, 0.5 mmol) y clorhidrato de éster isopropílico del ácido l-metil-3-indolacetimídíco (120 m, 0.45 mmol). h) Se preparó 3- (6-furan-2-il-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il)pirrol-2,5-diona (70 mg, 40%) utilizando 6-furan-2-il-l-metil-lH-indol (100 mg, 0.5 mmol) y clorhidrato de éster isopropílico del ácido 2- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) acetimídico (117 mg, 0.38 mmol). i) Se preparó 3- (6-furan-2-?l-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona a partir de clorhidrato de éster isopropílico del ácido 2- [1- (2, 2-dimetil-propionil) -1H-indol-3-il] acetimídico y 6-furan-2-il-l-metil-lH-indol seguido de desprotección con NaOMe en metanol. j) Se preparó 3- [l-metil-6- <2-metil-2H-pirazol-3-il) -1H-indol] -3-il] -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona a partir de l-metil-6- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -1H- indol y clorhidrato de éster isopropílico del ácido 2-(l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) acetimídico. k) Se preparó 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- [l-metil-6- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -lH-indol-3-il]pirrol-2, 5-diona a partir de l-metil-6- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -lH-indol y clorhidrato de éster isopropílico del ácido 2- (1-metil-lH-indol-3-il) acetimídico. 1) Se preparó 3- (6-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -4- [1-metil-6- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -lH-indol-3-il]pirrol-2, 5-diona a partir de l-metil-6- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -lH-indol y clorhidrato de éster isopropílico del ácido 2- (6-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) acetimídico. m) Se preparó 3- (6-isotiazol-5-il-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona a partir de 6-isotiazol-5-il-metil-lH-indol y clorhidrato de éster isopropílico del ácido 2- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -acetimídico. n) Se preparó 3- (6-isotiazol-5-il-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona a partir de 6-isotiazol-5-il-l-metil-lH-indol y clorhidrato de éster isopropílico de ácido 2- (l-metil-lH-indol-3-il) acetimídico. o) Se preparó 3- [6- (lH-imidazol-2-il) -1-metil-lH-indol- -3-il]-4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona a partir de l-metil-6- [l- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H- imidazol-2-il] -lH-indol y clorhidrato de éster isopropílico del ácido 2- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -acetimídico seguido de desprotección utilizando ácido clorhídrico acuoso en etanol. Ejemplo 3 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-tiofen-2-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona A una solución de 3- (6-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona como se prepara en el ejemplo 2 (108 mg, 0.25 mmol) en THF seco (5 ml) se adicionó tetrakis (trifenilfosfina)paladio (=) (6 mg, 0.005 mmol), 2- (tributilestannil) tiofeno (0.12 ml, 0.375 mmol) y trietilamina (0.10 ml, 0.70 mmol). Se calentó la mezcla bajo reflujo durante 3 días y se enfrió hasta temperatura ambiente. La evaporación de los disolventes y cromatografía del producto crudo sobre gel de sílice, utilizando EtOA al 30% en hexano dio 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- (-l-metil-6-tiofen-2-il-lH-indol-3-il)-pirrol-2, 5-diona (72 mg, 66%). Ejemplo 4 De modo similar al descrito en el ejemplo 3 se prepararon los compuestos siguientes. m &^^^^ ?m> j^ a) Se preparó 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-tiazol-2-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (25 mg, 23%) a partir de 3- (6-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (1-metil-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (108 mg, 0.25 mmol) y 2- (tributilestannil) tiazol (140 mg, 0.375 mmol). b) Se preparó 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- [l-metil-6- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -lH-indol-3-il] -pirrol-2, 5-diona (46 mg, 38%) a partir de 3- (6-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (120 mg, 0.28 mmol) y 1-metil-2- (tributilestannil) imidazol (0.8 ml, conteniendo 50% de 1-metil-imidazol) (Molloy, K.C.; aterfield, P.C.; Mahon, M.F. J. Organometallic, Chem. 1989, 365, 61.) c) Se preparó 3- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -4- (1-metil-6-tiazol-2-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (21 mg, 23%) a partir de 3- (6-yodo-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (1-metil-6-nitro-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (100 mg, 0.19 mmol) y 2- (tributilestannil) tioazol (0.107 ml) . d) Se preparó 3- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -4- (-1-metil-6-tiofen-2-il-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (180 mg, 37%) a partir de 3- (6-yodo-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (1-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona (525 mg, 1 mmol) y 2- (tributilestannil) tiofeno (0.98 ml, 3.09 mmol).
Ejemplo 5 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-tiofen-3-il-lH-indol- 3-il)pirr?l-2, 5-diona Se insufló argón a través de una solución de 3-(6-bromo- l-metil-lH-indol-3-il)-4-(l-metil-lH-indol-3-il)pirrol-2,5- diona (160 mg, 0.37 mmol) en dioxano (15 ml) durante 10 minutos. Se adicionó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (8.5 mg, 0.007 mmol) y ácido tiofen-3-borónico (52 mg, 0.41 mmol) y Na2C03 acuoso (0.37 ml, 2M) . Se sometió a reflujo la mezcla durante 2 horas y se adicionó más tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (20 mg, 0.01 mmol). Se prosiguió el reflujo durante 24 horas. Se enfrió la mezcla y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre sílice utilizando EtOAc al 50% en hexano dio 3- (1-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-tiofen-3-il-lH-indol-3-?l)pirrol-2,5- diona (117 mg, 72%). Ejemplo 6 De modo similar al descrito en el ejemplo 5, se preparó 3- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-tiofen-3-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (11 mg, 12%) a partir de 3- (6-yodo-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (100 mg, 0.19 mmol) y ácido tiofen-3-borónico (49 mg, 0.38 mmol). tjrf n i ^^^f-'fr ífir Ejemplo 7 3- (6-imidazol-l-il-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (1-metil-lH- indol-3-il)pirrol-2, 5-diona a) Un tubo Schlenk resellable y secado en horno se inundó con argón y se cargó con complejo de trifluorometansulfonato benceno de cobre (I) (1.39 g, 2.76 mmol), 1, 10-fenantrolina (5.69 g, 31.6 mmol), dibencilidenacetona (740 mg, 3.16 mmol) y carbonato de cesio (10 g, 30.7 mmol). Se adicionó imidazol (3.23 g, 44.8 mmol), 6-yodo-l-metil-lH-indol (8.13 g, 31.6 mmol) y xileno (16 ml) y se purgó el tubo con argón. Se selló el tubo y se calentó con agitación a 160°C durante 18 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se repartió entre CH2C12 (35 ml) y NH4C1 acuoso saturado ( 5 ml) . Se separó la fase orgánica y se lavó con salmuera. Luego se secó el extracto orgánico sobre MgS04, se filtró y se concentró. Se filtró el concentrado crudo a través de una almohadilla de gel de sílice y se evaporó. La purificación mediante HPLC dio 6-imidazol-l-il-l-metil-lH mdol en forma de un aceite pardo (3,1 g, 50%). [Ref: Kiyoori, A.; Marcoux, J-F.; Buchwald, S.L. Tetrahedron Lett., 1999, 40, 2657.] b) Se disolvió 6-im?dazol-l-il-l-metil-lH-indol (7.0 g, 35.5 mmol) en CH2C12 (100 ml) (secado bajo tamices moleculares de 3A°) a 0°C. Se adicionó a gotas, durante 10 minutos, una £ ' solución de cloruro de oxalilo en CH2C12 (2 M, 35.5 ml, 71 mmol) . Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 hora y media y se evaporó. Se adicionó éter (100 ml) al residuo sólido y después de agitarse la mezcla durante 50 minutos, se separó 5 por filtración el sólido amarillo resultante, se lavó con éter y se secó bajo vacío durante 30 minutos. Se adicionó al sólido amarillo a 0°C clorhidrato de éster isopropílico de ácido metil-3-indolacetimídico (9.6 g, 36 mmol) y CH2C12 (200 ml) . Se adicionó a gotas durante 10 minutos Et3N (secado sobre tamices moleculares de 3A°) (30 ml) . Se agitó la mezcla naranja-rosa a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con CH2C12 (300 ml) y se lavó con Na2C05 acuoso (2 x 200 ml) . Se reextrajo la fase acuosa con CH2C12 (100 ml) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secó (K2C03) y se evaporó. Se adicionó MeOH (100 ml) y HCl concentrado (37%, 10 ml) y se calentó la mezcla en reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla reaccional, se diluyó con agua (200 ml) y EtOAc (200 ml) . Se basificó la mezcla utilizando K2C03 sólido y se extrajo con EtOAc (4 x 200 ml) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con Na2C03 acuoso (2 x 200 ml) salmuera y se secó (K2C03) . Se pasó la mezcla a través de una almohadilla de gel de sílice (10 x 10 cm) y se lavó la almohadilla con metanol al 10% en EtOAz . La evaporación de los eluatos combinados dio el producto crudo en forma de un sólido naranja. La recristalización del producto crudo utilizando EtOAc, MeOH y CHC13 dio 3-(6-imidazol-l-il-l-metil-lH-indol-3-il)-4-(l- metil-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (5.0 g, 33%) en forma de un sólido naranja. Ejemplo 8 De modo similar al descrito en el ejemplo 7 se prepararon los compuestos siguientes. Los materiales de partida se prepararon de modo análogo al descrito en el ejemplo 7. a) Se preparó 3- (6-imidazol-l-il-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (5. 60 g, 64% ) a partir de 6-imidazol-l-il-l-metil-lH-indol (3.70 g, 18.7 mmol) y clorhidrato de éster isopropílico del ácido 2- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) acetimídico (5.80 g, 18.7 mmol) . b) Se preparó 3- [l-metil-6- (2-metil-imidazol-l-il) -lH-indo-3-il] -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (23 mg, 5.5%) a partir de 2- (l-metil-6- (2-metil-imidazol-l-il)-lH-indol (260 mg, 0.87 mmol) y clorhidrato de éster isopropílico del ácido 2- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) acetimídico (271 mg, 0.87 mmol). c) Se preparó 3- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -4- (1-metil-6-p?razol-l-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona a partir de clorhidrato de éster isopropílico de ácido l-metil-6-pirazol-1-il-lH-indol y 2- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) acetimídico. d) Se preparó 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-pirazol-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona a partir de l-metil-6-pirazol-1-il-lH-indol y clorhidrato de éster isopropílico de ácido 2- (l-metil-lH-indol-3-il) acetimídico. e) Se preparó 3- (6-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-pirazol-l-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona a partir de 1-metil-6-pirazol-l-il-lH-indol y clorhidrato de éster isopropílico de ácido 2- (6-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) acetimídico . Ejemplo 9 3- (6-im?dazol-l-il-l-met?l-lH-indol-3-il) -4- (6-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona a) Se disolvió 6-imidazol-l-il-l-metil-lH-indol (0.90 g, 4.56 mmol) en CH2C12 (2 ml) y se enfrió a 0°C. Se adicionó clorooxoacetato de metilo (1.3 ml, 14 mmol). Se prosiguió la agitación durante 2 horas a 0°C y se adicionó mas clorooxoacetato de metilo (0.4 ml, 4.3 mmol). Después de 2 horas mas se separó el disolvente. Se recogió el sólido residual en éter, filtró y se lavó bien con éter, lo que dio (6-imidazol-l-il-l-met?l-lH-indol-3-?l) glioxilato de metilo crudo (1.50 g) .
^^ .,..^ X ^^..-^ í^^iÁ-?t*»?^aM1.£b b) Se adicionó (6-imidazol-l-il-l-metil-lH-indol-3-il) - glioxilato de metilo crudo (1.40 g) en dioxano (100 ml) en un matraz de fondo redondo y 250 ml equipado con condensador de reflujo y un balón en la cabeza. Se barrió el sistema con argón, luego se adicionó Pd/C (140 mg, 10%), seguido de hipofosfito sódico hidrato (7.2 g) en agua (10 ml) y se calentó la mezcla bajo reflujo durante la noche. Se adicionó mas hipofosfito sódico hidrato (3.0 g) en agua (5 ml) y Pd/C (50 mg) . Se sometió a reflujo la mezcla durante 5 horas mas y se enfrió. Se evaporaron los disolventes y se diluyó el residuo con EtOAc (100 ml) . Se lavó cuidadosamente la solución con NaHC3 acuoso (2 x 100 ml) . Se reextrajeron las fases acuosas combinadas con EtOAc (2 x 200 ml) . Se filtraron los extractos orgánicos combinados a través de una almohadilla de gel de sílice y una capa de MgS04 en la parte superior de la almohadilla y se lavó la almohadilla con metanol al 10% en CH2C1 . Se evaporaron los filtrados combinados y la cromatografía del residuo sobre gel de sílice utilizando 1-6% de metanol en CH2C12 dio éster metílico de ácido (6-imidazol-l-il-l-metil-lH-indolil-3-11) acético (230 mg, 17%). c) Se suspendió éster metílico del ácido (6-imidazol-l-il-l-metil-lH-indol-3-il) acético (230 mg, 0.85 mmol) en NH40H concentrado (5 ml) en un matraz de 100 ml y se agitó en un Ítílf if' .i,^a^a^.^.*^^BM**.AiL l . matraz sellado durante 24 horas La liofilización de la mezcla dio un producto crudo, que se cromatografió sobre gel de sílice utilizando MeOH al 2-8% en CH2C12, lo que dio (6- imidazol-l-il-l-metil-lH-indol-3-il) acetamida (145 mg, 67%) . d) Se disolvió 6-metoxi-l-metil-lH-indol (1.0 g, 6.19 mmol) en éter (10 ml) y se enfrió hasta 0°C. Se adicionó a gotas clorooxoacetato de metilo (1.17 ml, 12.4 mmol). Se prosiguió la agitación a 0°C durante 6 horas. Se filtró la mezcla y se lavó bien con éter, lo que dio (6-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il) glioxilato de metilo (621 mg, 41%). f) Se adicionó a gotas una solución de t-BuOK en THF (1M, 0.53 ml, 0.53 mmol) a una mezcla de (6-metoxi-l-metil-lH indolil-3) glioxilato de metilo (47 mg, 0.18 mmol) y (6-imidazol-l-il-l-metil-lH-indol-3-il acetamida (46 mg, 0.18 mmol) a 0°C. Se separó el baño refrigerante después de 15 minutos y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se adicionó ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se basificó la mezcla con NaHC03 acuoso y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con NaHC03 acuoso y se secó (K2C03) . Se filtraron los extractos a través de una almohadilla de gel de sílice y se lavó la almohadilla con MeOH al 5% en EtOAc. La evaporación * "y ?* de los disolventes y cromatografía del residuo sobre gel de sílice utilizando EtOAc al 70% en hexano y luego EtOAc dio 32 mg de un sólido naranja que luego se disolvió en MeOH/CH2Cl2 1:1 (1 mL) y se diluyó con éter (8 ml) . Se filtró el precipitado resultante y se lavó con éter/hexano 1:1 (8 ml) lo que dio 3- (6-imidazol-l-il-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (6-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il)pirrol-2,5-diona (29 mg, 36%). (RO 28-4240) Faul, M.M.; Winneroski, L.L.; Kru rich, C.A. J. Org. Chem. 1998, 63, 6053. Ejemplo 10 De modo similar al descrito en el ejemplo 9 se prepararon los compuestos siguientes. Los materiales de partida se prepararon de modo análogo al descrito en 9(c) y (d) . a) 3- (6-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (6-imidazol-l-il-l-metil-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (13 mg, 19%): preparado a partir de (6-bromo-l-metil-lH-indol-3) glioxilato de metilo (43 mg, 0.14 mmol) y (6-imidazol-l-il-l-metil-lH-indol-3-il ) acetamida ( 50 mg, 0.20 mmol) . b) 3- [ 4- ( 6-imidazol-l-il-l-metil-lH-indol-3-il ) -2 , 5-dioxo- 2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -l-metil-lH-indol-6-carbonitrilo (14 mg, 16%) : preparado a partir de (6-ciano-l-metil-lH-indolo-3) glioxilato de metilo (44 mg, 0.18 mmol) y (6-imidazol-l-il-l-metil-lH-indol-3-il) -acetamida (46 mg, 0.18 ' 1 i * Jtjfeittplo 11 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-morfolin-4-il-lH- indol-3-il) pirrol 2,5-diona a) Un matraz secado en horno se barrió con argón y cargó con 18-crown-6 (15 g, 56.7 mmol), 6-yodo-l-metil-lH-indol (10.4 g, 40.46 mmol), morfolina (4.3 ml, 48.6 mmol), t-butóxido sódico (5.42 g, 54.7 mmol), tris (dibenciliden acetona) dipaladio (0) (186 mg, 0.20 mmol) y 2,2*-bis (difenilfosfino) 1, 1-dinaftil) (380 mg, 0.61 mmol). Se barrió el matraz con argón durante 10 minutos y se adicionó THF seco (80 ml) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas, luego se diluyó con éter y se lavó con salmuera. Se secó la fase orgánica (MgS04), evaporó y se purificó el producto crudo mediante cromatografía sobre gel de sílice, utilizando 5-30% de éter/hexanos, lo que dio l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol (8.17 g, 94%). [Ref: Wolfe, J.P.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem. 1997, 62, 6066.] Se preparó 6-yodo-l-metil-lH-indol de modo similar al descrito en el ejemplo 1 (a) . b) Se enfrió hasta 0°C una solución de l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol (0.50 g, 2.31 mmol) en CH2C12 (5 ml) (secado sobre tamices moleculares de 3A°) . Se adicionó, • i * durante 5 minutos, cloruro de oxalilo (0.4 ml, 4.62 mmol). Se agitó la mezcla a 0°C durante 4 horas y se evaporó. El sólido residual se trituró con éter, filtró, lavó con éter y secó bajo vacío durante 30 minutos. Se adicionó al sólido amarillo, a 0°C, clorhidrato de éster isopropílico de ácido l-metil-3-indolacetimidico (0.58 g, 2.20 mmol) y CH2C12 (9 ml) . Se adicionó a gotas, durante 10 minutos, Et3N (secado sobre tamiz molecular 3A°) (1.8 ml) y luego se agitó la mezcla naranja-roja a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con EtOAc, lavó con NaOH ÍN y se reextrajo la fase acuosa con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secó (K2C03) y se evaporó. Se disolvió el residuo en MeOH (100 ml) conteniendo TsOH.H20 (3.30 g, 17.3 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de separarse los disolventes bajo presión reducida se diluyó el residuo con EtOAc (500 ml) y se basificó utilizando NaHC03 acuoso. Se separó la fase orgánica y se reextrajo la fase acuosa con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secó (MgS04), y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexanos al 30-70% dio 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- (1- metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il)pirrol 2,5-diona (0.30 g, 30%) en forma de un sólido naranja.
Ejemplo 12 De modo similar al descrito en el ejemplo 11 se prepararon los compuestos siguientes. Los materiales de partida se prepararon de modo análogo al descrito en 11 (a) . a) 3-(l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il)-4-(l-metil- 6-nitro-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (315 mg, 25%): preparado a partir de l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol (0.56 g, 2.56 mmol) y clorhidrato de éster isopropílico de ácido 2- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) acetimídico (0.81 g, 2.56 mmol) . b) 3- (1, 6-dimetil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-morfolin-4- il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona: preparado a partir de clorhidrato de éster isopropílico de ácido 2- (l-metil-6- morfolin-4-il-lH-indol-3-il) -acetimídico . c) 3-(lH-?ndol-3-il)-4-(l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3- il)pirrol-2, 5-diona: preparado a partir de l-metil-6- morfolin-4-il-lH-indol y clorhidrato de éster isopropílico del ácido 2- [1- (2, 2-dimetil-propionil) -lH-indol-3- il] acetimídico seguido de desprotección utilizando metóxido sódico en metanol. d) 3- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-pirroli- din-l-il-lH-indol-3-il)pirrol-2,5-diona (0.96 g, 28%): preparado como un sólido pardo oscuro utilizando l-metil-6- pirrolindin-1-il-lH-indol (1.60 g, 8 mmol), y clorhidrato de éster isopropílico de ácido 2- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) acetimídico (2.24 g, 7.2 mmol). e) Se preparó 3- (6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona a partir de 6-pirrolidin-l-il-lH-indol y clorhidrato de éster isopropílico de ácido 2- (6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -acetimídico. Se preparó 6-pirrolidin-l-il-lH-indol como sigue: a) Una mezcla de l-metil-6-nitro-lH-indol (5.0 g, 28.4 mmol) y Pd/C al 10% (1.0 g) en etanol (200 ml) y tetrahidrofurano (100 ml) se hidrogenó a presión atmosférica durante 14 horas. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró, lo que dio l-metil-6-amino-lH-indol después de cristalización en éter/hexano (3.8 g, 80%). b) Una mezcla de l-metil-6-amino-lH-indol (11 g, 83 mmol) y anhídrido succínico (8.3 g, 83 mmol) en tolueno (150 ml) se calentó hasta reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción y se evaporó, lo que dio un sólido (18.0). Una mezcla del sólido resultante (10.1 g) y acetato sódico (3.45 g, 42 mmol) en anhídrido acético (36 ml) se calentó en reflujo durante 15 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se le adicionó lentamente hielo-agua. Se agitó la mezcla durante 15 minutos y se extrajo con acetato de etilo-tetrahidrofurano.
^Jfcfe^ ^.is aaifcA.^"^^^*^^^^^J^^^^--^^ Se lavaron los extractos orgánicos con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente dio un producto crudo, que se purificó adicionalmente mediante recristalización en acetato de etilo-hexanos, lo que dio (l-metil-lH-indol-6-il) -pirrolidin-2, 5-diona (6.0 g) . c) Se trató 1- (l-metil-lH-indol-6-il) -pirrolidin-2, 5-diona (3.8 g, 17.7 mmol) en tetrahidrofurano (75 ml) con hidruro de litio aluminio en tetrahidrofurano (88 ml, 1.0 M, 88 mmol) durante 2 horas a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla y se trató con sulfato sódico acuoso. Se extrajo la mezcla con éter y se concentró la fase orgánica. La cromatografía del producto crudo sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo al 70% dio 6-pirrolidin-l-il-lH-indol en forma de un sólido blanco. f) Se preparó 3- (6-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (1.2%) a partir de 6-pirrolidin-l-il-lH-indol y clorhidrato de éster isopropílico de 2- (6-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) acetimídico. g) Se preparó 3- (l-metoximetil-6-pirrolidin-2-il-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona a partir de l-metoximetil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol y clorhidrato de éster isopropílico del ácido 2- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) acetimídico .
-Mi! Se preparó l-metoximetil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol a partir de 6-pirrolidin-l-il-lH-indol (ejemplo 12 e) de igual modo que en el ejemplo 1 (a) utilizando clorometil metiléter como el agente alquilante. h) 3- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il)-4-(6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona: preparado mediante reflujo de 3- (l-metoximetil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il) -4- (1-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona (anterior) en una mezcla de ácido acético y HCl acuoso. Después de una elaboración final acuosa se purificó el producto crudo mediante cromatografía de gel de sílice. i) 3- (lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona: preparado utilizando l-metil-6-pirrolidin-1-il-lH-indol y clorhidrato de éster isopropílico de ácido 2- [1- (2, 2-dimetilpropionil) -lH-indol-3-il] acetimídico seguido de desprotección utilizando metóxido sódico en metanol. j) Se preparó 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (41 mg, 13%) utilizando l-metil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol (150 mg, 0.75 mmol) y clorhidrato de éster isopropílico del ácido 1-metil-2-indolacetimídico (200 mg, 0.75 mmol). k) 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- [1-metil-piperacin-l-il) -1H-indol-3-il]pirrol-2, 5-diona (2456 mg, 67%): preparado a Ijrtir de l-metil-6- (4-metil-piperacin-l-il) -IH-indol (192 mg, 0.84 mmol), preparado como se ha descrito en el ejemplo 11 (a) , y clorhidrato de éster isopropílico del ácido l-metil-3-indolacetimídico (224 mg, 0.84 mmol). 1) 3-(l-metil-lH-indol-3-il)-4- (l-metil-6-piperidin-l-il- lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (56 mg, 28%): preparado a partir de l-metil-6-piperidin-l-il-lH-indol (96 mg, 0.45 mmol) y clorhidrato de éster isopropílico del ácido 1-metil-3-indolacetimídico (120 mg, 0.45 mmol). m) 3- (6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metoximetil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona: preparado a partir de l-metoximetil-6-morfolin-4-il-lH-indol y clorhidrato de éster isopropílico del ácido 2- (6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) acetimídico . n) 3-(6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il)-4-(6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona: preparado a partir de 3- (6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metoximetil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona mediante desprotección utilizando ácido clorhídrico en THF en reflujo seguido de reflujo en ácido acético acuoso. o) 3- (l-metil-lH-indol-3-il)-4-(6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona: preparado a partir de 1- (4-metoxibencil) -6-morfolin-4-il-lH-indol y clorhidrato de éster isopropílico del ácido l-metil-3-indolacetimídico seguido de desprotección í "f i Utilizando ácido sulfúrico en ácido trifluoroacético. Ejemplo 13 l-metil-3- [4- (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il]-lH-indol-6-carbonitrilo a) Se disolvió l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol (3.89 g, 18 mmol) en CH2C12 (18 ml) y se enfrió a 0°C. Se adicionó clorooxoacetato de metilo (2.4 ml, 26 mol), lo que dio una solución oscura. Se prosiguió la agitación durante 2 horas a 0°C y se adicionó mas clorooxoacetato de metilo (0.40 ml, 4.3 mmol). Después de 2 horas mas se evaporó el disolvente. Se recogió el sólido resultante en éter, se filtró y se lavó bien con éter, lo que dio (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il) glioxilato de metilo crudo (6 g) . b) (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indolil-3) glioxilato de metilo crudo (6 g) en dioxano (300 ml) en un matraz de fondo redondo y 500 ml se equipó con un condensador de reflujo y un balón en la parte superior. Se barrió el sistema con argón, luego se adicionó Pd/c (2 g, 10%) seguido de hipofosfito sódico hidrato (20 g) en agua (50 ml) . Se calentó la mezcla bajo reflujo durante 5 horas y se adicionó más hipofosfito sódico hidrato (10 g) en agua (10 ml) . Se sometió a reflujo la mezcla durante 3 horas más y se enfrió. Se separaron por filtración los sólidos y se lavó bien con EtOAc. Se lavó el filtrado con salmuera y se secó (MgS04) . La evaporación ^aaadfcft^^M ^.i de , los disolventes y cromatografía del residuo sobre gel de sílice utilizando EtOAc al 20% en hexanos dio éster metílico del ácido (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il) acético (2.79 g, 54%) . c) Se suspendió éster metílico del ácido (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il) acético (2.67 g, 9.26 mmol) en NH4OH concentrado (20ml) en un matraz de 100 ml, se selló y agitó durante 24 horas. Se transfirió la mezcla a un matraz de 500 ml y se adicionó más NH4OH (80 ml) . Se selló de nuevo el matraz y se prosiguió la agitación durante otras 24 horas. Se separaron los volátiles bajo presión reducida. Se obtuvo (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il) acetamida (2.39 g, 94%) después de liofilización. d) Se adicionó a gotas una solución de t-BuOK en THF (1 M, 18.9 ml, 18.9 mmol) a una mezcla de (6-ciano-l-metil-lH-indol-3-il) glioxilato de metilo (1.85 g, 7.64 mmol) y (1-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il) -acetamida (1.74 g, 6.36 mmol) a 0°C. Se separó el baño refrigerante después de 15 minutos y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se adicionó ácido clorhídrico concentrado (37%, 10 ml) y se agitó la mezcla reaccional durante 30 minutos más. Se basificó la mezcla con NaHC03 acuoso y se extrajo con CHC13 (3 x 500 ml) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con Na2C03 acuoso y se secó (K2C03) . Se Jo raron los extractos a través de una almohadilla de gel de sílice, luego la evaporación de los disolventes y cristalización del producto crudo en acetona/EtOAc dio 1-metil-3- [4- (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2,5-dihidro-lH-pirrol-3-il]-lH-indol-6-carbonitrilo (2.05 g, 69%). Ref: Faul, M.M.; Winneroski, L.L.; Krumrich, C.A. J. Org. Chem. 1998, 63, 6053. Ejemplo 14 De modo similar al descrito en el ejemplo 13 se prepararon los compuestos siguientes. Los materiales de partida se prepararon de modo análogo al descrito en 13a) , b) y c) . a) 3- (6-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (103 mg, 23%): preparado a partir de (6-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il) glioxilato de metilo (257 mg, 1.04 mmol) y (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il) acetamida (259 mg, 0.95 mmol). b) 3- (6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (72 mg, 42%): preparado a partir de (6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) glioxilato de oxilato de metilo (95 mg, 0.40 mmol) y (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il) acetamida (100 mg, 0.37 mmol). c) 3- ( 6-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (96 mg, 83%): preparado > "'- -* . a partir de (6-cloro-l-metil-4-lH-indol-3-il)glioxilano de metilo (74 mg, 0.29 mmol) y (l-metil-6-morfolin-4-il-lH- indol-3-il) -acetamida (67 g, 0.245 mmol). d) Se preparó 3- (6-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6- morrfolin-4-il-lH-indol-3-il)pirrol-2,5-diona (139 mg, 49%) a partir de (6-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) glioxilato de metilo (190 mg, 0.64 mmol) y (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3- il)acetamida (150 mg, 0.55 mmol). e) Se preparó 3- (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-trifluorometil-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (151 mg, 54%) a partir de (l-metil-6-trifluorometil-lH-indol- 3-il) glioxilato de metilo (172 mg, 0.60 mmol) y (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il) acetamida (150 mg, 0.55 mmol). f) Se preparó 3- (6-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (49 mg, 46%) a partir de (6-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -glioxilato de metilo (68 mg, 0.23 mmol) y (l-metil-6-pirrolidin-4-il-lH-indol-3-il) acetamida (54 mg, 0.21 mmol). g) Se preparó 3- (6-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (1-metil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (55 mg, 58%) a partir de (6-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il) -glioxilato de metilo (57 mg, 0.23 mmol) y pirrolidin-1-il-lH-indol-3-il) -acetamida (54 mg, 0.21 mmol). h) Se preparó 3- (l-metil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il) - 'Mi *"* *-«(lt-metil-6-trifluorometil-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (67 g, 35%) a partir de (l-metil-6-trifluorometil-lH- indol-3-il) glioxilato de metilo (111 mg, 0.39 mmol) y (1- metil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il) acetamida (100 mg, 0.39 mmol) . i) Se preparó 3- (6-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (1-metil- 6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona (70 mg, 37%) a partir de (6-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) glioxilato de metilo (98 mg, 0.39 mmol) y (l-metil-6-pirrolidin-l-il-lH- indol-3-il) -acetamida (100 mg, 0.39 mmol). Ejemplo 15 l-metil-3- [4- (l-metil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il) -2, 5- dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -lH-indol-6-carbonitrilo a) Se calentó en reflujo, durante 30 minutos, éster metílico del ácido (l-metil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3- il) acético (360 mg, 1.32 mmol) y NaOH (132 mg, 3.3 mmol) en metanol (8 ml) . Se enfrió la mezcla reaccional hasta 0°C y se acidificó utilizando HCl ÍN. Se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 100 ml) y CH2C12 (3 x 100 ml) . Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgS04) y se concentró. La cromatografía del producto crudo sobre gel de sílice utilizando MeOH al 5-20% en CH2C12 dio ácido (l-metil-6- pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il) acético (241 mg, 71%). ; 5 S preparó éster metílico del ácido (l-met?l-6-pirrol?- din-l-il-lH-indol-3-il) -acético de modo similar al descrito en los ejemplos 13a) y b) . b) Se adicionó a gotas una solución de cloruro de oxalilo en CH2C12 (2 M, 1.6 ml, 3.2 mmol) a una solución de 6-c?ano-l- metil-lH-indol (360 mg, 2.3 mmol) en éter (5 ml) . Se prosiguió la agitación durante 30 minutos a 0°C y se separó el baño refrigerante. Después de 2 horas se adicionó más de la solución 2M de cloruro de oxalilo (0.2 ml, 0.4 mmol.). Se prosiguió la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas más. Se filtró el sólido y se lavó con éter, lo que dio cloruro de (6-ciano-l-metil-lH-indol-3-il) glioxilo (450 mg, 79%) . Ref: Troxler, F..; Hamisch, A.; Bormann, G.; Seemann, F.; Szabo, L.; Helv. Chim. Acta, 1968, 51(1), 1616. c) Se agitó a 0°C cloruro de 6- (ciano-l-metil-lH-indolil-3- glioxililo (260 mg, 1.05 mmol) y (l-metil-6-pirrolidin-l-il- lH-indol-3-il) -acético (241 mg, 0.93 mmol) en CH2C12 (5 ml) . Se adicionó trietilamina (0.41 ml, 2.95 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se separó el disolvente bajo vacío y se adicionó al residuo tolueno (10 ml) y p-TsOH.H20 (0.35 g, 1.84 mmol). Después de 2 horas se adicionó metanol (5 ml) , y se prosiguió la agitación hasta que no pudo detectarse la presencia de material de t:í*^^.^?íA^ .*--l&-t^.,? &...^í ?-á^ MTtida mediante TLC (40% de EtOAc/hexanos) . Se diluyó la mezcla con CH2C12 (50 ml) y se lavó con Na2C03 saturado (3 x 50 ml) . Se reextrajo la fase acuosa con CH2C12 (2 x 50 ml) . Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgS04) y se evaporó, lo que dio 0.30 g de un sólido púrpura. La cromatografía del producto crudo sobre gel de sílice utilizando 5% - 20% de EtOAc/hexanos dio l-metil-3- (4- (1-metil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-furan-3-il]-lH-indol-6-carbonitrilo (0.19 g, 45%) en forma de un sólido púrpura. d) Se disolvió l-metil-3- [4- (l-metil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidrofuran-3-il] -lH-indol-6-carbonitrilo (0.16 g, 0.36 mmol) en DMF seco (5 ml, secado sobre tamices moleculares de 3A°) en un matraz de fondo redondo de 50 ml. A esto se adicionó metanol (0.1 ml) y 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano (0.9 ml) . Se agitó la solución púrpura a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó metanol (0.03 ml) y 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametil-disilazano (0.27 ml) y se agitó durante 3 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera. Se reextrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Se diluyeron los extractos orgánicos combinados con un volumen igual de hexanos, se secó (MgS04), y se pasó sobre una almohadilla de gel de sílice. Se lavó el gel de sílice con acetato de etilo l:l/hexanos (150 ml), y se concentró el filtrado. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice utilizando 25% - 40% de EtOAc/hexanos dio l-metil-3- [4- (l-metil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -lH-indol-6-carbonitrilo (71 mg, 44%) en forma de un sólido púrpura. Ejemplo 16 3- (6-metoximetil-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona: preparado a partir de 6-metoximetil-l-metil-lH-indol y l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol . Ejemplo 17 3- [ 6- (2-imidazol-l-il-etoxi) -1-metil-lH-indol-3-il] -4- (1-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona a) Se adicionó una solución de n-butil-litio en hexano (1.6 N, 1.7 ml, 27.2 mmol) a 6-bromo-l-metil mmol (5.0 g, 23.3 mmol) en THF seco (100 ml) a -78°C durante 30 minutos.
Después de 30 minutos se adicionó trimetilborato (2.93 g, 28.2 mmol) en THF seco (25 ml) . Se prosiguió la agitación a -78°C durante 30 minutos. Se adicionó metanol (12.5 ml) y agua (12.5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluyó con éter (100 ml) , y se lavó con ácido sulfúrico (1 N, 2 x 100 ml) y agua (2 x 100 ml) . Se reextrajo la fase acuosa con éter (2 x 100 ml) . lSe secaron los extractos orgánicos combinados (MgS04) , se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice y se lavó la almohadilla con éter (100 ml) . Se concentró el filtrado y se cromatografió el producto crudo sobre gel de sílice con 10% a 25% de acetato de etilo/hexano, lo que dio ácido 1-metil-lH- indol-6-il-borónico (2.6 g, 62.5%). b) Se disolvió ácido l-metil-lH-indol-6-il-borónico (1.4 g, 8.0 mmol) en éter (25 ml) . Se adicionó peróxido de hidrógeno (15%, 6 ml) durante 5 minutos y se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 1 hora. Se extrajo la mezcla con NaOH (ÍN, 2 x 50 ml) y se lavaron los extractos acuosos con éter (2 x 50 ml) . Se enfriaron las fases acuosas hasta 0°C y se acidificó hasta pH 410 con HCl 6 N. Se extrajo la mezcla con éter (3 x 100 ml) y se lavaron los extractos orgánicos con agua. Se secaron los extractos orgánicos (MgS04), se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se lavó la almohadilla con éter (100 ml) . Después de concentrarse el filtrado se cromatografió el residuo sobre gel de sílice con 10% a 20% de acetato de etilo/hexanos, lo que dio l-metil-lH-indol-6-ol en forma de un sólido amarillo (0.56 g, 47%). c) Se disolvió l-metil-lH-mdol-6-ol (0.36 g, 2.45 mmol), 1- (2-hidroxietil) imidazol (0.315 g, 2.82 mmol) y trifenilfosfina (0.767 g, 2.92 mmol) en THF seco bajo argón a -78°C. Se adicionó, durante 2 minutos, azodicarboxilato de dietilo (0.47 ml, 2.95 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se adicionó a -78°C mas trifenil fosfina (0.7 g, 2.67 mmol) y DEAD (0.47 ml, 2.95 mmol). Se agitó la mezcla reaccional durante 24 horas a temperatura ambiente, luego se diluyó con éter (50 ml) y se lavó con agua (2 x 50 ml) . Se reextrajo la fase acuosa con éter (2 x 50 ml) y se secaron los extractos orgánicos combinados (MgS04) y se evaporó. Se pasó el aceite rojo- naranja crudo sobre una almohadilla de gel de sílice y se lavó la almohadilla con metanol/cloruro de metileno al 10% (200 ml), lo que dio un aceite pardo (3.15 g) . La cromatografía del producto crudo sobre gel de sílice con metanol/cloroformo 0-10% dio 6- (2-imidazol-l-il-etoxi) -1- metil-lH-indol (0.19 g, 32%) en forma de un aceite pardo denso. d) Se disolvió 6- (2-imidazol-l-il-etoxi) -1-metil-lH-indol (185 mg, 0.77 mmol) en CH2C12 (2 ml) bajo argón a 0°C. A esto se adicionó cloruro de oxalilo (0.19 ml, 2.18 mmol) en CH2C12 (2 ml) . Después de agitación a 0°C durante 4 horas, se evaporó la mezcla y se secó bajo vacío durante 2 horas. Se adicionó al sólido verde anterior clorhidrato de éster isopropílico del ácido 2- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3- il) acetimídico (239 mg, 0.77 mmol) y CH2C12 (3 ml) . Se lentamente a 0°C trietilamina (0.81 ml, 5.82 mmol) y la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se adicionó metanol (5 ml) y ácido clorhídrico 12N (1 ml) . Se calentó la mezcla hasta 35°C durante 1 hora. Luego se evaporaron los disolventes, se adicionó acetato de etilo (50 ml) y se lavó cuidadosamente la mezcla con bicarbonato sódico al 5% (3 x 50 ml) . Se reextrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml), luego se secaron los extractos orgánicos combinados (MgS04), se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se lavó la almohadilla con metanol /CH2C12 al 10% (400 ml) . Se concentraron los filtrados y se cromatografió el producto crudo sobre gel de sílice con 1% a 5% de metanol/acetato de etilo dio un sólido naranja. Ulterior purificación disolviendo el sólido en CH2C12 caliente (3 ml) y precipitación con éter (20 ml) dio 3- [6- (2-imidazol- 1-il-etoxi) -l-metilo-lH-indol-3-il] -4- (l-metil-6-nitro-lH- indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona en forma de un sólido naranja (0.103 g, 26%) .
...^...^I^ ^I^^ 18 3- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-pirimidin-5- il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona a) Se suspendió ácido l-metil-lH-indol-6-il-borónico (del ejemplo 17 (b) (0.86 g, 5 mmol) en dioxano seco (20 ml) y se trató con 5-bromo-pirimidina (1.0 g, 6.3 mmol), carbonato sódico (2.0 g) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (120 mg, 0.10 mmol). Se sometió a reflujo la mezcla durante 16 horas y se enfrió. Esto se diluyó con hexano (20 ml), se filtró a través de celite, y se concentró hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice utilizando acetato de etilo como disolvente. Se cristalizó en éter l-metil-6-pirimidin-5-il-lH-indol. b) A partir de clorhidrato de l-metil-6-pirimidin-5-il-lH-indol y éster isopropílico del ácido 2- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -acetimídico se preparó 3- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-pirimidin-5-il-lH-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona.
Ejemplo 19 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-pirimidin-5-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona: preparado a partir de 1-metil-6-pirimidin-5-il-lH-indol y clorhidrato de éster isopropílico de ácido l-metil-3-indol-acetimídico, como se fj^k^to^^-^^*f^-«*i #$crito en el ejemplo 18 Ejemplo 20 FORMULACIÓN DE CAPSULAS Procedimiento de preparación: 1. Se mezclan los productos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 15 minutos. 2. Se pasa la mezcla de la etapa 1 a través de un molino Fitz utilizando tamiz de "00" a lenta velocidad. 3. Se adiciona la cantidad ajustada de los productos 4 y 5 y se mezcla durante 3 minutos en una mezcladora apropiada. 4. Se envasa la mezcla en polvo de la etapa 3 en cápsulas de tamaño apropiado. üé ií 21 FORMULACIÓN DE COMPRIMIDOS Procedimiento de preparación: 1. Se mezclan los productos 1, 2, 3 y 4 en una mezcladora de alta cizalladura durante 5 minutos. 2. Se granula la mezcla en polvo de la etapa 1 con agua purificada. 3. Se seca el granulado de la etapa 2 a 50°C. 4. Se pasa el granulado de la etapa 3 a través de un equipo de molturación apropiado. .a^« t^^^a- .ji^É .—.
.„ Se adiciona la cantidad ajustada del producto 5 al granulado molido de la etapa 4 y se mezcla durante 5 minutos en una mezcladora apropiada. 6. Se comprime el granulado de la etapa 5 en una prensa apropiada. 7. Utilizando un sistema de pulverización de aire apropiado se revisten los núcleos de la etapa 6 con una suspensión de revestimiento de película de los productos 6, 7 y 8 en agua purificada hasta el peso deseado. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (46)

  1. R E I V I N D I C AC I O N E S Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1.- Un compuesto de la fórmula caracterizado porque R1 y R1' son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior; R2 es hidrógeno, nitro, ciano, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, o alcoxilo inferior; y R2' es un heteroarilo, heterociclo, etilo sustituido por un heteroarilo, o etoxilo sustituido por un heteroarilo o heterociclo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2.- Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R2,es un heteroarilo.
  3. 3.- Un compuesto de la revindicación 2, caracterizado porque por lo menos uno de R1 y R1' es alquilo inferior.
  4. 4.- Un compuesto de la reivindicación 3, caracterizado porque por lo menos uno de R1 y R1' es metilo.
  5. 5.- Un compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque R2' es tiofenilo.
  6. 6.- Un compuesto de la reivindicación 5, caracterizado porque se selecciona de un grupo que consiste de: a) 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-tiofen-2-il-lH- indol-3-il)pirrol-2, 5-diona; b) 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-tiofen-3-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona; c) 3- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-tiofen-2-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona; y d) 3- (l-met?l-6-nitro-lH-indol-3-il)-4-(l-metil-6-tiofen-3-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona.
  7. 7.- Un compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque R2' es furanilo.
  8. 8.- Un compuesto de la reivindicación 7, caracterizado porque se selecciona de un grupo que consiste de: a) 3- (6-furan-2-il-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (1-metil-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona. b) 3-(6-furan-2-il-l-metil-lH-indol-3-il)-4-(lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona; ?»£ C 3- (6-furan-2-il-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro- lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona.
  9. 9.- Un compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque R2' es imidazolilo que está insustituido o sustituido por alquilo inferior.
  10. 10.- Un compuesto de la reivindicación 9, caracterizado porque se selecciona de un grupo que consiste de: a) 3- [l-metil-6- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -lH-indol-3-il]-4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il)pirrol-2,5-diona; b) 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- [l-metil-6- (1-metil-lH-imida-zol-2-il) -lH-indol-3-il]-pirrol-2, 5-diona. c) 3- [l-metil-6- (3-metil-3H-imidazol-4-il) -lH-indol-3-il] -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona. d) 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- [l-metil-6- (3-metil-3H-imida-zol-4-il) -lH-indol-3-il]pirrol-2, 5-diona; e) 3- (6-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il) -4- [l-metil-6- (3-metil-3H-imidazol-4-il) -lH-indol-3-il]pirrol-2, 5-diona; f) 3-[6-(l-etil-lH-imidazol-2-il)-lH-indol-3-il]-4-(l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona; g) 3- [6- (lH-imidazol-2-il) -l-metil-lH-indol-3-il] -4- (1-metil-lH-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona; h) 3-[6-(3H-imidazol-4-il)-l-metil-lH-indol-3-il]-4-(l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona. i) 3-(6-imidazol-l-il-l-metil-lH-indol-3-il)-4-(l-metil-lH- ¡| <ll-3-il)pirrol-2, 5-diona; j) 3- (6-imidazol-l-il-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6- nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona; k) 3- (6-imidazol-2-il-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (6-metoxi-l- metil-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona. 1) 3- (6-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (6-imidazol-l-il-l- metil-lH-indol-3-il-pirrol-2, 5-diona. m) 3- [4- (6-imidazol-l-il-l-metil-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo- 2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -l-metil-lH-indol-6-carbonitrilo. n) 3- [l-metil-6- (2-metil-imidazol-l-il) -lH-indol-3-il] -4- (1-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona; y o) 3-[6-(lH-imidazol-2-il)-l-metil-lH-indol-3-il]-4-(l-metil- 6-nitro-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona.
  11. 11.- Un compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque R2' es tiazolilo.
  12. 12.- Un compuesto de la reivindicación 11, caracterizado porque se selecciona de un grupo que consiste de: a) 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-tiazol-2-il-lH-indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona; b) 3-(l-metil-6-nitro-lH-?ndol-3-il)-4-(l-metil-6-tiazol-2-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona.
  13. 13.- Un compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque R2' es pirazolilo, que está insustituido o sustituido por alquilo inferior.
  14. 14.- Un compuesto de la reivindicación 13, caracterizado porque se selecciona de un grupo que consiste de: a) 3- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-pirazol-l- il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-d?ona; b) 3-(l-metil-lH-indol-3-il)-4-(l-metil-6-pirazol-l-il-lH- indol-3-il)pirrol-2, 5-diona; c) 3- (bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-pirazol-l- il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona; d) 3- [l-metil-6- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -lH-indol-3-il] -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona; e) 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6- (2-metil-2H-pira- zol-3-il) -lH-indol-3-il]pirrol-2, 5-diona; f) 3- (6-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -4- [l-metil-6- (2-metil- 2H-pirazol-3-il) -lH-indol-3-il]pirrol-2, 5-diona.
  15. 15.- Un compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque R2' es un pirimidinilo.
  16. 16.- Un compuesto de la reivindicación 15, caracterizado porque se selecciona de un grupo que consiste de: a) 3- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-?l) -4- (l-metil-6-pirimi- din-5-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona; y b) 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-pirimidin-5-il-lH- indol-3-il)pirrol-2, 5-diona.
  17. 17.- Un compuesto de la reivindicación 4, caracterizado porque R2' es un isotiazolilo.
  18. 18.- Un compuesto de la reivindicación 17, caracterizado porque se selecciona de un grupo que consiste de: a) 3-(6-isotiazol-5-il-l-metil-lH-indol-3-il)-4-(l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona; y b) 3- (6-isotiazol-5-il-l-metil-lH-indol-3-il)-4- (1-metil-lH- indol-3-il) -pirrol-2, 5-diona.
  19. 19.- Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R2'es un heterociclo.
  20. 20.- Un compuesto de la reivindicación 19, caracterizado porque por lo menos uno de R1 y R1' es alquilo inferior.
  21. 21.- Un compuesto de la reivindicación 20, caracterizado porque por lo menos uno de R1 y R1' es metilo.
  22. 22.- Un compuesto de la reivindicación 21, caracterizado porque R2' es piperazina que está insustituida o sustituida por alquilo inferior, alcoxilo inferior o carbonilo.
  23. 23.- Un compuesto de la reivindicación 22, caracterizado porque R2' es piperazina que está sustituida por alquilo inferior.
  24. 24.- Un compuesto de la reivindicación 23, caracterizado porque R2' es 4-metil-piperazinilo.
  25. 25.- Un compuesto de la reivindicación 24, caracterizado porque el compuesto es 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- [1-metil-6- (4-metil-piperazin-l-il) -lH-indol-3-il]pirrol-2, 5-diona.
  26. 26. - Un compuesto de la reivindicación 21, caracterizado < . ' * , - • '£>* ¡jfeBj 'f zßxe R ' es pirrolidinilo.
  27. 27.- Un compuesto de la reivindicación 26, caracterizado porque se selecciona de un grupo que consiste de: a) 3- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona; b) 3- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) -4- (6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona; c) 3- (6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il)pirrol-2,5-diona; d) 3- (6-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona; e) 3- (l-metoximetil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il) -4- (1-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona; f) 3- (6-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona; g) 3- (6-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona; h) 3- (l-metil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-trifluorometil-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona; i) 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona; j) l-metil-3- [4- (l-metil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -lH-indol-6-carboni-trilo; k) 3- (lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-pirrolidin-l-il-lH-indol-3- il) -pirrol-2, 5-diona; 1) 3- (6-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-pirrolidin- l-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona.
  28. 28.- Un compuesto de la reivindicación 21, caracterizado porque R2' es piperidinilo.
  29. 29.- Un compuesto de la reivindicación 28, caracterizado porque el compuesto es 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- (1-metil- 6-piperidin-1-i1-1H-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona.
  30. 30.- Un compuesto de la reivindicación 21, caracterizado porque R2' es morfolinilo.
  31. 31.- Un compuesto de la reivindicación 30, caracterizado porque se selecciona de un grupo que consiste de: a) 3- (l-metil-6-morfolin-4-?l-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona; b) 3- (l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il) pirrol 2,5-diona; c) l-metil-3- [4- (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il) -2, 5-dioxo-2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-il] -lH-indol-6-carbonitrilo; d) 3- ( 6-metoxi-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona; e) 3- ( 6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -4- ( l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il) pirrol-2, 5-diona; f ) 3- ( 6-cloro-l-metil-lH-indol-3-il) -4- ( l-metil-6-morfolin- ?A5;p^il.-lH-indol-3-il)pirrol-2,5-diona; g) 3¿ (6-bromo-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-morfolin-4- il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona; h) 3- (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6- 5 trifluorometil-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona; i) 3- (1, 6-dimetil-lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-morfolin-4-íl- lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona; j) 3- (lH-indol-3-il) -4- (l-metil-6-morfolin-4-il-lH-indol-3- il) pirrol 2,5-diona; k) 3-(6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il)-4-(l-metoximetil-6- morfolin-4-il-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona; 1) 3- (6-fluoro-l-metil-lH-indol-3-il) -4- (6-morfolin-4-il-lH- indol-3-?l) -pirrol-2, 5-d?ona; m) 3-(l-metil-lH-indol-3-il)-4-(6-morfolin-4-il-lH-indol-3- iDpirrol 2,5-diona.
  32. 32.- Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque R2' es un etoxi sustituido por un heteroarilo o heterociclo.
  33. 33.- Un compuesto de la reivindicación 32, caracterizado porque por lo menos uno de R1 y R1' es alquilo inferior.
  34. 34.- Un compuesto de la reivindicación 33, caracterizado porque por lo menos uno de R1 y R1' es metilo.
  35. 35.- Un compuesto de la reivindicación 35, caracterizado porque R2' es etoxi sustituido por un heteroarilo.
  36. 36.- Un compuesto de la reivindicación 35, caracterizado porque el heteroarilo es imidazolilo.
  37. 37.- Un compuesto de la reivindicación 36, caracterizado porque el compuesto es 3- [6- (2-imidazol-l-il-etoxi) -1-metil-lH-indol-3-il]-4- (l-metil-6-nitro-lH-indol-3-il)pirrol-2, 5-diona.
  38. 38.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un ingrediente activo y una cantidad efectiva de un compuesto cualquier ade las reivindicaciones 1-37 y un portador y excipiente.
  39. 39. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque es apropiada para administración parenteral.
  40. 40. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-38 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades de las células proliferativas.
  41. 41. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-28 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de cáncer.
  42. 42. Un método para el tratamiento de enfermedades de las células proliferativas, caracterizado porque comprende administrarle a un paciente, en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo k*J?&3? -*.¿JBt *¿?i *uÍ?Ja cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38.
  43. 43. El uso de acuerdo con la reivindicación 42, donde el desorden de la célula proliferativa es cáncer.
  44. 44. El uso de acuerdo con la reivindicación 43, donde"* 5 el cáncer es un tumor sólido.
  45. 45. El uso de acuerdo con la reivindicación 44, donde el cáncer es de seno, colon o cáncer de pulmón.
  46. 46. Un proceso para la preparación de compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, 10 caracterizado porque comprende d) la reacción de un compuesto de la fórmula 7 con un compuesto de la fórmula 8 '.-^r u**-.- £ *",-ite loftde R1' , R2' , R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1; e) la reacción de un compuesto de la fórmula 11 con un compuesto de la fórmula 13 donde R1' , R2' , y R1 son como se definen en la reivindicación 1, o f) la reacción de un compuesto de la fórmula 15 ,*donde R , R , y R2' son como se definen en la reivindicación 1 y X es Br o I, con un ácido heteroarilo sustituido trialquilestannaño o borónico en la presencia de una base catalizada por un catalizador de paladio.
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