SK16352000A3 - Indolové deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie na liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny - Google Patents
Indolové deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie na liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny Download PDFInfo
- Publication number
- SK16352000A3 SK16352000A3 SK1635-2000A SK16352000A SK16352000A3 SK 16352000 A3 SK16352000 A3 SK 16352000A3 SK 16352000 A SK16352000 A SK 16352000A SK 16352000 A3 SK16352000 A3 SK 16352000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- indolyl
- formula
- methanone
- dihydro
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 acyclic primary amine Chemical class 0.000 claims description 110
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- BIKSKRPHKQWJCW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromopyrrole-2,5-dione Chemical compound BrC1=C(Br)C(=O)NC1=O BIKSKRPHKQWJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- QTIQVLAVCXXZPS-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-(5-methoxy-1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)OC)=CC2=C1 QTIQVLAVCXXZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010055723 PDGF receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 claims description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical class *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 8
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 7
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 7
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- AALNCHNFTKRFEL-UHFFFAOYSA-N (5-hydroxy-1H-indol-2-yl)-(1H-indol-2-yl)methanone Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)O)=CC2=C1 AALNCHNFTKRFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBOHHIKJBLNYNQ-UHFFFAOYSA-N 4-(phenylmethoxymethyl)-4,14,18-triazahexacyclo[15.7.0.02,6.07,15.08,13.019,24]tetracosa-1(17),2(6),7(15),8,10,12,19,21,23-nonaene-3,5-dione Chemical compound O=C1C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2CC2=C3C4=CC=CC=C4N2)=C3C(=O)N1COCC1=CC=CC=C1 XBOHHIKJBLNYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 2
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 2
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- HYJTUULYIOBNLS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-indol-3-yl)methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)=O)=CNC2=C1 HYJTUULYIOBNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQULSKYFIYGGB-UHFFFAOYSA-N bis[1-(benzenesulfonyl)indol-2-yl]methanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 INQULSKYFIYGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- CZSDOEWXPKHDJI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,8,9,10-hexahydroindolo[3',2':5,6]pyrrolo-[3',4':3,4]cyclohepta[b]indole-1,3-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C2=C1C(C1=CC=CC=C1N1)=C1CC1=C2C2=CC=CC=C2N1 CZSDOEWXPKHDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFYAXFJYYDSLY-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-2-[2-[1-(benzenesulfonyl)indol-2-yl]ethenyl]indole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1C=CC1=CC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AZFYAXFJYYDSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLGHOIGGIHLLBR-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-2-[[1-(benzenesulfonyl)-5-methoxyindol-2-yl]-phenylmethoxymethyl]-5-methoxyindole Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1C(C=1N(C2=CC=C(OC)C=C2C=1)S(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)OCC1=CC=CC=C1 SLGHOIGGIHLLBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKUBKYBNPQWDE-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-2-[[1-(benzenesulfonyl)-5-methoxyindol-2-yl]methyl]-7-methoxyindole Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1CC1=CC2=CC=CC(OC)=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MEKUBKYBNPQWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRMGHHVPRHFAZ-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-2-[[1-(benzenesulfonyl)indol-2-yl]methyl]-5-methoxyindole Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1CC1=CC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XJRMGHHVPRHFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADXUWLNQKNVLR-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-2-[[1-(benzenesulfonyl)indol-2-yl]methyl]indole Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1CC1=CC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AADXUWLNQKNVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDWLCYCWLIKWBV-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)indole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VDWLCYCWLIKWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NWOGAKOZPSQOCY-ALILXCBGSA-N 14-[(2R,3R,4R,5R,6R)-3-hydroxy-4,5-bis(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-yl]-4-(phenylmethoxymethyl)-4,14,18-triazahexacyclo[15.7.0.02,6.07,15.08,13.019,24]tetracosa-1(17),2(6),7(15),8,10,12,19,21,23-nonaene-3,5-dione Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](O[C@@H]([C@H]1OCC1=CC=CC=C1)COCC1=CC=CC=C1)N1C2=C(C3=CC=CC=C13)C1=C(C3=C(C2)NC=2C=CC=CC=23)C(N(C1=O)COCC1=CC=CC=C1)=O)O NWOGAKOZPSQOCY-ALILXCBGSA-N 0.000 description 1
- NWOGAKOZPSQOCY-PKGQXOGMSA-N 14-[(3R,4R,5R,6R)-3-hydroxy-4,5-bis(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-yl]-4-(phenylmethoxymethyl)-4,14,18-triazahexacyclo[15.7.0.02,6.07,15.08,13.019,24]tetracosa-1(17),2(6),7(15),8,10,12,19,21,23-nonaene-3,5-dione Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)O[C@@H]1[C@H](C(O[C@@H]([C@H]1OCC1=CC=CC=C1)COCC1=CC=CC=C1)N1C2=C(C3=CC=CC=C13)C1=C(C3=C(C2)NC=2C=CC=CC=23)C(N(C1=O)COCC1=CC=CC=C1)=O)O NWOGAKOZPSQOCY-PKGQXOGMSA-N 0.000 description 1
- XOXXUQMBOKKTMI-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-(5-phenylmethoxy-1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)C(NC1=CC=2)=CC1=CC=2OCC1=CC=CC=C1 XOXXUQMBOKKTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWYWLCSGQIEHHB-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[5-(4-iodobutoxy)-1h-indol-2-yl]methanone Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)OCCCCI)=CC2=C1 DWYWLCSGQIEHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPNCVKJYVNNMJL-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[5-(5-iodopentoxy)-1h-indol-2-yl]methanone Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)OCCCCCI)=CC2=C1 BPNCVKJYVNNMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBNOTUDDIXOFSN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2NC(C=O)=CC2=C1 SBNOTUDDIXOFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBQMSVPFIAYPQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-ylmethyl)-5-methoxy-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(CC=3NC4=CC=C(C=C4C=3)OC)=CC2=C1 OBQMSVPFIAYPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZRDOFVRESQTIF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(1h-indol-2-yl)propyl]-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCCC=3NC4=CC=CC=C4C=3)=CC2=C1 PZRDOFVRESQTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylamino-1-chloro-ethane hydrochloride Natural products CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BWNBLGQCCSCCHF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(CC)=CC2=C1 BWNBLGQCCSCCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- ZXTNTJHOHDWCOS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-[2-[4-(1h-indol-2-yl)butyl]-1h-indol-3-yl]-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(Br)=C1C(C1=CC=CC=C1N1)=C1CCCCC1=CC2=CC=CC=C2N1 ZXTNTJHOHDWCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWUKAGKHYTDAP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-[2-[8-[3-(4-bromo-1-methyl-2,5-dioxopyrrol-3-yl)-1h-indol-2-yl]octyl]-1h-indol-3-yl]-1-methylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C(Br)=C1C(C1=CC=CC=C1N1)=C1CCCCCCCCC1=C(C=2C(N(C)C(=O)C=2Br)=O)C2=CC=CC=C2N1 MSWUKAGKHYTDAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDYQAKWHBKYDBN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-[2-[8-[3-(4-bromo-2,5-dioxopyrrol-3-yl)-1h-indol-2-yl]octyl]-1h-indol-3-yl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(Br)=C1C(C1=CC=CC=C1N1)=C1CCCCCCCCC1=C(C=2C(NC(=O)C=2Br)=O)C2=CC=CC=C2N1 CDYQAKWHBKYDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJRGLWQVMZVMB-UHFFFAOYSA-N 4,11-diazatetracyclo[8.7.0.02,6.012,17]heptadeca-1,6,8,10,12,14,16-heptaene-3,5-dione Chemical compound C1(NC(C=2C1=C1C(=NC=3C=CC=CC1=3)C=CC=2)=O)=O SJJRGLWQVMZVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMGCZMDWKLUIHX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4,14,18-triazahexacyclo[15.7.0.02,6.07,15.08,13.019,24]tetracosa-1(17),2(6),7(15),8,10,12,19,21,23-nonaene-3,5-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C2=C1C(C1=CC=CC=C1N1)=C1CC1=C2C2=CC=CC=C2N1 SMGCZMDWKLUIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NTJAFMGDEWWZKI-UHFFFAOYSA-N C1(NC(C2=C1C=CC=C1C=CC=C3C=CNC132)=O)=O Chemical compound C1(NC(C2=C1C=CC=C1C=CC=C3C=CNC132)=O)=O NTJAFMGDEWWZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930182473 O-glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008444 O-glycosides Chemical class 0.000 description 1
- VQCWHJWXZGWNND-UHFFFAOYSA-N O=C1C=CC(=O)N1C1=CC2=CC=CC=C2N1 Chemical compound O=C1C=CC(=O)N1C1=CC2=CC=CC=C2N1 VQCWHJWXZGWNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGTUTWSUKUWJSB-UHFFFAOYSA-N O=C1CC(=O)c2c3C=CC=CC=c3[nH]c2=C1 Chemical compound O=C1CC(=O)c2c3C=CC=CC=c3[nH]c2=C1 MGTUTWSUKUWJSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- OWPIWMHSYFCTGY-UHFFFAOYSA-N [1-(benzenesulfonyl)-3-[(dimethylamino)methyl]indol-2-yl]-[1-(benzenesulfonyl)indol-2-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1C2=CC=CC=C2C(CN(C)C)=C1C(O)C1=CC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OWPIWMHSYFCTGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOCAPKSEBLGEJN-UHFFFAOYSA-N [1-(benzenesulfonyl)indol-2-yl]-[1-(benzenesulfonyl)-5-methoxyindol-2-yl]methanone Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC=C2N(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WOCAPKSEBLGEJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJDBPGHWHLCOOO-UHFFFAOYSA-N [1-(benzenesulfonyl)indol-2-yl]-[1-(benzenesulfonyl)-6-methoxyindol-2-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C(O)C1=CC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MJDBPGHWHLCOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKQIKNJIRUQKAP-UHFFFAOYSA-N [1-(benzenesulfonyl)indol-2-yl]-[1-(benzenesulfonyl)-7-methoxyindol-2-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1C=2C(OC)=CC=CC=2C=C1C(O)C1=CC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HKQIKNJIRUQKAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJMRAOOEWCYNPT-UHFFFAOYSA-N [1-(benzenesulfonyl)indol-2-yl]-[1-(benzenesulfonyl)-7-methoxyindol-2-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1C=2C(OC)=CC=CC=2C=C1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WJMRAOOEWCYNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRNOZQIWUKARCY-UHFFFAOYSA-N [5-(cyclohexylmethoxy)-1h-indol-2-yl]-(1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)C(NC1=CC=2)=CC1=CC=2OCC1CCCCC1 HRNOZQIWUKARCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068372 acetyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000417 anti-transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUWSNHWQZPEFEX-UHFFFAOYSA-N diethyl glutarate Chemical compound CCOC(=O)CCCC(=O)OCC OUWSNHWQZPEFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJAXIHBWPVMIR-UHFFFAOYSA-N diindolylmethane Natural products C1=CC=C2NC(CC=3NC4=CC=CC=C4C=3)=CC2=C1 TWJAXIHBWPVMIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001909 effect on DNA Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000000504 luminescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009061 membrane transport Effects 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- SEEYREPSKCQBBF-UHFFFAOYSA-N n-methylmaleimide Chemical compound CN1C(=O)C=CC1=O SEEYREPSKCQBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000013155 positive regulation of cell migration Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEQIIPXYGKVBBB-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-[(2-tributylstannylindol-1-yl)methoxy]ethyl]silane Chemical compound C1=CC=C2N(COCC[Si](C)(C)C)C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)=CC2=C1 XEQIIPXYGKVBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKQNYQDSIDKVJZ-UHFFFAOYSA-N triphenylsilane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SiH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AKQNYQDSIDKVJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka inhibítorov tyrozínkinázy typu'bis-indolylových zlúčenín,. liečiv, ktoré ich obsahujú, a ich ,použitia ha liečenie.malígnych a iných chorôb vyvolaných patologickou ta * proliferáciou buniek. Doterajší stav techniky .
• . · _ v
Aktivácia tyiozíh-špecifických proteínkináz j'e kľúčovým javom pre stimuláciu delenia živočíšnych'buniek. Táto stimulácia nastáva zvyčajne prostredníctvom exogénnych faktorov, . napríklad rastových faktorov, keď je potrebná proliférácia určitého typu buniek pre celkovú funkciu nejakého tkaniva . alebo orgánu. V tumoroch je proliférácia buniek spojená' · taktiež s aktivitou tyrozínkináz. Často však existuje v nádorových búhkáčíí ábérantnä aktivita kináz, ktorá je zapríčinená zvýšenou expresiou, konštitutívne' aktívnymi kinázovými mutantmi alebo ektopi.ckou aktivitou rastových faktorov. Receptor PDGF je jedným z rastových faktorov s relevanciôu pre ľudské tumory. PD'GF predstavuje j edén · z' hlavných· mi't.Q,génov v sére a nachádza sa. vo' vysokých koncentráciách v krvných doštičkách.' Jeho najdôležitejšou funkciou v dospelom organizme je hojenie rárt. Nežiaduca aktivita PDGF-receptora sa podieľa na prolif'erácii rozličných tumorov, napríklad .gliómov, glioblastómov, .sarkómov, karcinómov'prsníka,. karcinómov-vaječníka, a karcinómov hrubého čreva. Äberantnš aktiváciá: PDGF/PDGF-rec’eptórOvého systému zaujíma tiež .
e r e * * e e r e r λ o e t c e cc c c e r r C C o kľúčové postavenie pre patologické hyperproliferácie raezenchymálnych buniek v súvislosti s artériosklerózou, restenózou po balónikovej angioplázii, artritídou a fibrotickými ochoreniami.
Niektoré receptorové tyrozínkinázy rastového faktora, ktorých tyrozínkinázové domény vykazujú vysokú sekvenčnú homológiu k tyrozínkinázovej doméne PDGF-receptorov, majú taktiež význam pre výskyt tumorov a patologické hyperproliferácie. K tomu patria receptory pre vaskulárny rastový faktor endotelových buniek (VEGF) KDR/Flk-1 a Flt-1 s veľkým významom pre tumorovú vaskularizáciu, Kit/SCF-receptor, pre ktorý sa pozorovali konštitutívne aktívne verzie v karcinómoch, a Flk-2/Flt-3, receptor podieľajúci sa na proliferácii leukemických buniek rozličných foriem ochorení. Môže sa očakávať, že ďalší členovia tejto kinázovej rodiny s relevanciou pre patologické proliferácie budú identifikovaní.
K účinkom ligandov týchto receptorov patrí okrem mitogénnej stimulácie často aj stimulácia migrácie buniek, antiapoptotické účinky a účinky na membránové transportné systémy pre ióny, vodu a chemické zlúčeniny. Nekontrolované účinky tohto typu sa s rozličnou mierou podieľajú aj na patologickom, dianí v tumoroch a iných ochoreniach.
Medzi rozličnými možnosťami vylúčenia signálu receptorových tyrozínkináz je najsľubnejšia špecifická priama inhibícia aktivity kinázy. Λ
Podstata vynálezu 4
Vynález sa preto zameriava na vytvorenie zlúčenín, ktoré sú vhodné ako inhibítory tyrozínkináz, najmä PDGF-receptorových tyrozínkináz ako aj ďalších, príbuzných tyrozínkináz, c e e e c f e e rfí fi 0Γ(.
r r c i r r c c c o e f c r. r
CC r ιΟ r r c ( r n r <' t· r- «· r r r C r r ako je KDR/Flk-1, Kit/SCF-receptor a FLK/Flt-3. Táto úloha sa rieši pomocou zlúčenín všeobecného vzorca I:
(i) kde Z je skupina všeobecného vzorca (II)
(II) pričom A môže byť atóm. dusíka, kyslíka alebo síry a B, B' môže byť atóm uhlíka, dusíka, kyslíka alebo siry a kruhovými systémami F a G môžu byť navzájom nezávisle nasýtené aj nenasýtené 5- a 6-členné kruhy,
X predstavuje skupinu všeobecného vzorca III alebo IV ·».
t * —(CH2)r—[CR^R’X- (CH)„ (III)
(IV) c o r r r · o r í» «* r. r kde A má ten istý význam ako vyššie, 1 a n môže byť-číslo 0 až 6, m môže byť číslo 1 a 2 a R14 a R15 buď spoločne tvoria atóm kyslíka alebo R14 znamená hydroxyskupinu. a R15 znamená atóm vodíka alebo R14 a R15 znamenajú atómy vodíka a pričom R16 znamená atóm vodíka, alkylový alebo arylový zvyšok, alkylový alebo arylový zvyšok substituovaný halogénom, aminoskupinou alebo azidoskupinou, alkyloxymetylový zvyšok alebo substituovaný alkyloxymetylový zvyšok,
R2 a R13 tvoria spoločne spojenie'všeobecného vzorca V alebo VI
(V) (VI) pričom prerušovaná väzba znamená dvojitú alebo jednoduchú väzbu, A a R16 má ten istý význam ako vyššie a o môže znamenať číslo 1 a 2,
R2 a R13 znamenajú rovnaké alebo rôzne zvyšky všeobecného vzorca VII alebo atómy vodíka c · o · e «*
C · · · • · · e · * c e ,<
r r e c r (Vil) pričom prerušovaná väzba znamená dvojitú alebo jednoduchú väzbu, A a R16 má ten istý význam ako vyššie a R17 znamená atóm halogénu alebo.zvyšok všeobecného vzorca VIII
(VIII) tak, že p môže byť 0, 1 alebo 2 (ak p = 0, potoA sa jedná o acyklický primárny amín a Y nesie prídavný atóm vodíka), Y môže byť atóm uhlíka, kyslíka alebo dusíka a keď Y je atóm uhlíka alebo dusíka, R18 znamená atóm vodíka alebo alkylový alebo arylový zvyšok, substituovaný alkylový alebo arylový zvyšok, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus, alkoxykar-bonylový zvyšok, aminokarbonylmetylový zvyšok, substituovaný aminokarbonylmetylový zvyšok,
R2 a R13 spoločne tvoria spojenie všeobecného vzorca IX alebo
(IX) r e» * e « ·· ·- r r r e rt · e f Γ r o »· r r ť
(X) pričom W znamená buď atóm uhlíka', alebo dusíka, q môže byť číslo 0 až 6 a R19 a R20 môžu znamenať atómy uhlíka, alkylové alebo substituované alkylové zvyšky, kde R1 a R7 sú rovnaké alebo odlišné a znamenajú atómy vodíka, alkylové a aminoalkylové zvyšky, fenylsulfonylové zvyšky, alkylsilylmetoxymetylové zvyšky, sacharid alebo substituovaný sacharid, pričom R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10 a R11 sú rovnaké alebo odlišné a znamenajú atóm vodíka, alkoxyskupinou, halogénom, cykloalkylom, cykloheteroalkylom, arylom alebo heteroarylom substituovanú alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxymetylskupinu, nitroskupinu, atóm halogénu alebo O-alkoxyskupinu všeobecného vzorca -0-(C=0)-R21, pričom R21 znamená alkoxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, cykloalkylom, cykloheterd.alkylom, arylom alebo heteroarylom substituovanú Λ alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxymetylskupinu.
Prednostné sú zlúčeniny podlá vynálezu vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca II a X znamená skupinu všeobecného vzorca III, R2 a R13 znamenajú atómy vodíka, A znamená atóm dusíka a B znamená atóm dusíka, kyslíka alebo síry a R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, c c r e o
R10, R11, R14 a R15 majú ten istý význam ako vyššie, pričom tieto zlúčeniny zodpovedajú nasledujúcemu vzorcu XI:
Obzvlášť prednostné sú zlúčeniny vzorca XI, v ktorom R14 a R15 spoločne tvoria atóm kyslíka.
Okrem toho sú,prednostné zlúčeniny podľa vynálezu vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom Z znamená skupinu všeobecného vzorca II a X znamená skupinu všeobecného vzorca III, R1 a R2 znamenajú atómy vodíka, A a B znamenajú atómy dusíka a R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 a R16 majú ten istý význam ako vyššie, pričom tieto zlúčeniny zodpovedajú nasledujúcemu vzorcu XII:
(KU)
Okrem toho sú prednostné zlúčeniny nižšie uvedených všeobecných vzorcov XIII a XIV
c. r f' r
v ktorých n je číslo 3, 4, 5, 8, 12, q je číslo 0, 1, 2, 3, 5,6 a R19, R20 znamenajú atómy vodíka alebo alkylové skupiny a R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 a R16 sú rovnaké alebo odlišné a majú taký istý význam ako vyššie.
Okrem toho sú prednostné zlúčeniny podlá vynálezu nasledujúceho všeobecného vzorca XV
v ktorom n je číslo 1, 2, 3, R16 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 a R16 sú rovnaké alebo odlišné a majú taký istý význam ako vyššie.
• κ r r e··β • c λ e e g, f r e e c o
Zlúčeniny vzorca XI sa dajú vyrobiť podlá jednej z obidvoch nasledujúcich schém:
a) LDA/THF,
b) HSiPhVTHF, c) PDC/ DMF, d) 10% NaOH/ EtOH, e) KzCOV
MeOH, f) N2H4/2- (2-hydroxyetyloxyj -1-etanol f r, *'r ef ôí f r n f f r e r c r
h' = 2 alebo 3
Na výrobu zlúčenín podlá vynálezu, pri ktorých R2 a R13 znamenajú zvyšok vyššie uvedeného všeobecného vzorca VII alebo spoločne tvoria spojenie všeobecného vzorca V, IX alebo X, reaguje najskôr 2,2'-bis-ltf-indolylalkán alebo jeho derivát všeobecného vzorca XI
v ktorom X, R1, R3, R4, R5, istý význam ako vyššie, s
R6, R7, R8, R9, R10 a R11 dibrómmaleínimidom.
majú ten
Λ ť· c r e r C r ( n o c r r r ( .
r r r r p P r
C t) r. r r
0Γ r c r C .3 r
Zlúčeniny všeobecného vzorca, pri ktorých R2 a R13 spoločne tvoria spojenie všeobecného vzorca VII, následne reagujú s primárnym,alebo sekundárnym amínom nasledujúceho všeobecného vzorca XVI alebo XVII alebo piperazinom
(XVI)
H-N^v+C-^V^N-H vyššie.
bez toho, aby ho kde p, q, R17 a W majú taký istý význam ako
Nasledujúce príklady objasňujú vynález obmedzovali.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Bi s (2V-fenylsulfonylindol-2-yl) -1-metanol
Pri -78 °C sa pripraví lítiumdiizopropylamid z 30,40 ml (216,3 mmol) diizopropyl-amínu ä 125,3 ml (200, 5 mmol) n-butyllítia (1,6M v hexáne) v 20$ ml absolútneho THF. Roztok sa mieša 10 minút pri -78 °C a potom 30 minút pri 0 °C predtým, ako sa pri 0 ’C prikvapká v priebehu 10 minút 49,13 g (190,9 mmol) 1-fenylsulfonylindolu v 300 ml absolútneho THF. Reakčný roztok sa mieša ďalších 30 minút pri 0 ’C. Po opätovnom ochladení na -78 °C sa prikvapká 60, 00 g (210,3 mmol) . fenylsulfonyl-2-karbaldehydu v 200 ml absolútneho THF a zmes sa nechá cez noc zohriať na izbovú teplotu. Zmes sa e f c c ŕ c c c e r
Γ C r
C r p C e *· o P r
C p r r r
r. C C naleje na 1% HCI a organická fáza sa oddelí pomocou prídavku éteru. Vodná fáza sa extrahuje éterom, vyčistené organické fázy sa postupne premyjú NaHCO3 a nasýteným roztokom NaCl a vysušia pomocou Na2SO,j. Rozpúšťadlo sa odsaje, vo vákuu a surový produkt sa vyčistí pomocou sc (S1O2; CH2C12) : bezfarebné kryštály, výťažok 86,5 g (84 %) .
T.t.: 185 °C (MeOH).
Analogicky sa pripravili:
Príklad 2
Bis(5-metoxy-W-fenylsulfonylindol-2-yl)-1-metanol
T.t. : 113 - 114 °C (MeOH)
Príklad 3 (5-Metoxy-N-fenylsulfonylindol-2-yl)-(N-fenylsulfonylindol-2-yl)-1-metanol
T.t.: 104 - 105 °C (CH2Cl2/hexán)
Príklad 4 (5-Metoxy-N-fenylsulfonylindol-2-yl) - (7-metoxy-N-fenylsulfonylindol-2-yl)-1-metanol
T.t·..: 119 - 121 °C (CH2Cl2/hexán)
Príklad 5 (7-Metoxy-N-fenylsulfonylindol-2-ýl) - (N-fenylsulfonylindol-2-yl)-1-metanol t
T.t.: 99 - 101 °C (CH2Cl2/hexán)
Príklad 6
5-Metoxy-2-fenylmetyloxy-(l-fenylsulfonylindol-2-yl)metyl-1--fenylsulfonylindol
T.t.: 62 - 64 °C tf e « e e • ec • e c e r c c t} e c r f · C O r cc r.
r r r
CGC
Príklad 7
Di- (5-metyloxy-N-fenylsulfonylindol-2-yl) fenylmetyloxymetán T.t.: 100 - 101 °C
Príklad 8 (3-Dimetylaminometyl-l-fenylsulfonylindol-2-yl) - (1-fenylsulfonylindol-2-yl)metan-l-ol T.t.: 116 - 117 °C
Príklad 9 (7-Metoxy-N-fenylsulfonylindol-2-yl)— (W-fenylsulfonylindol-2-yl)-1-metanol T.t.: 149 - 151 °C
Príklad 10
Dibenzotiofen-2-yl-1-metanol
T.t.: 130 - 131 °C
Príklad 11
6- Metoxy-l-fenylsulfonyl-lŕí-2-indolyl- (l-fenylsulfonyl-lŕŕ-ľindolyl) metanol
T.t. : 180 °C
Príklad 12
7- Metoxy-1-f enylsulfonyl-lH-2-indolyl- (1—f enyl sulf ony 1-1H-2indolyl)metanol'
T.t.: 148 - 150 °C
Príklad 13
Benzo [b] tiofen-2-yl- (5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl) —
-1-metanol
T.t.: 71 - 73 °C • e r ť * e f r pp c r r
C r r r r r
C c r r Λ cr r ' c r e pr c c
c rt O
Príklad 14
Benzo [2>] tiofen-2-yl- (7-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl) -1-metanol
T.t.: 118 - 119 °C ,
Príklad 15
Benzo[d]furan-2-yl-(5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1-metanol
T.t.: 71 - 73 ’C
Príklad 16
Bis(N-fenylsulfonylindol-2-yl)metan-l-ón
Roztok 20,00 g... (36,9 mmol) bis (N-fenylsulfonylindol-2-yl)-1-metanolu v 200 ml absolútneho DMF sa ochladí na 0 °C. Po pridaní 90,4 g pyridíniumdichrómanu (PDC) sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti. Na spracovanie sa pridá 700 ml Η2Ο a 700 ml CH2CI2. Vodná fáza sa extrahuje 2 x 200 ml CH2C12. Spojené organické extrakty sa premyjú 500 ml H2O. Po odsatí rozpúšťadla vo vákuu a pridaní CH2C12 sa vyzráža produkt: bezfarebné kryštály, výťažok 15,0 g (75 %).
T.t.: 244 °C (MeOH/éter)
Analogicky sa pripravili:
Príklad 17 (5-Metoxy-N-fenylsulfonylindol-2-yl)-(N-fenylsulfonylindol-2-yl)metan-l-ón
T.t.: 205 °C (MeOH)
Príklad 18
Bis (5-metoxy-N-fenylsulfonylindol-2-yl)-1-metanón
T.t.: 190 - 191 °C .Príklad 19
Bisindol-2-ylmetan-l-ón
10,0 g (18,5 mmol) bis(N-fenylsulfonylindol-2-ýl)-metan-1-ónu.sa rozpustí v 380 ml '99% EtOH. Po pridaní 210 ml 10% NaOH sa roztok 20 hodín zohrieva pri spätnom toku. Na spracovanie sa EtOH odsaje,'.pridá sa 500 ml nasýteného roztoku NaCl a 500 ml CH2CI2 a fázy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje 2 x 200 ml CH2CI2, spojené organické extrakty sa vysušia pomocou Na2SO4 a zahustia vo vákuu. Bisindol sa vyzráža ako surový produkt a môže sa vykryštalizovať z * «
CH2CI2, žlté kryštály, výťažok 4,5 g (93 %) .
T. t. : 272 - 273 °C (CH2C12)
Analogicky sa pripravili:
Príklad 20 (5-Metoxyindol-2-yl)-(indol-2-yl)metan-l-ón T.t.: 233 - 235 °C (MeOH)
Príklad 21
Bis(5-metoxyindol-2-yl)-1-metanón T.t.: 202 - 204 °C
Príklad 22
Dibenzotiofen-2-yl-1-metanón T.t.: 161 °C
Príklad 23
5-Metoxy-l-fenylsulfonyl-3-indolyl-(1 — fenylsulfony1-2-indolyl)-1-metanón T.t. : 114 - 116 °C
I e r r r c r f c f r
Ctcc r r c c r o r cc'-·- * c e c r t r ľ. r ,> <,
Príklad 24 (lH-Indol-2-yl)-(l-H-indol-3-yl)-1-metanón
T.t.: 260 - 261 °C (MeOH)
Príklad 25
Benzo[b]tiofen-2-yl-(7-metoxy-l-fenylsulfonyl-lW-2-indolyl)-1-metanón
T.t.: 190 °C
Príklad 26
Benzo[b]tiofen-2-yl-(7-metoxy-lH-2-indolyl)-1-metanón T.t.: 155 °C
Príklad 27 ,
Benzo[b]tiofen-2-yl-(5-metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl)-1-metanón
T.t.: 82 - 83 °C
Príklad 28
Benzo [b] tiofen-2-yl- (5-metoxy-l/í-2-indolyl) -1-metanón T.t.: 200 °C
Príklad'29
7-Metoxy-1-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl-(l-fenylsulfonyl-lH-2- indolyl)metanón T.t.: 129 - 130 °C .'t·
Príklad 30
7-Metoxy-1H-2-indolyl-(ΙΗ-2-indolyl)metanón
T.t.: 151 °C
Príklad 31
6-Metoxy-l-fenylsulfonyl-lH-2-indolyl- (l-fenylsulfonyl-lH-217 r r c r c r > r r
C '· r r· r
- indolyl)metanón
T. t. : 184 - 186 °C
Príklad 32
6-Metoxy-lH-2-indplyl-(ΙΗ-2-indolyl)metanón
T.t.: 184 - 186 °C
Príklad 33 l-Metyl-l/í-2-indolyl- (l-etyl-5-metyloxy-ltf-2-.indolyl) -1-metanón
T.t.: 148 - 149 °C
Príklad 34 l/í-2-Indolyl- (l-metyl-5-metyloxy-lH-2-indolyl) -1-metanón T.t.: 190 °C ···
Príklad 35 l-Metyl-lH-2-indolyl- (5-metyloxy-l Jí-2-indolyl) -1-metanón T.t.: 176 - 177 °C
Príklad 36 l-Etyl-lH-2-indolyl- (l-etyl-5-metyloxy-17í-2-indolyl) -1-metanón
T.ť. : 99 - 100 °C
Príklad 37
ΙΗ-2-Indolyl- (l-etyl-5-metyloxy-lH-2-indolyl) -1-metanón T.t.: 142 - 143 °C ú
Príklad 38 l-Etyl-lH-2-indolyl-(5-metyloxy-lH-2-indolyl)-1-metanón T.t.: 101 - 102 °C
Príklad 39 l-Benzyl-lH-2-indolyl- (l-benzyl-5-metoxy-l#-2-indolyl) -1-metanón
T.t.: 132 °C
Príklad 40
ΙΗ-2-Indolyl- (l-benzyl-5-metoxy-ltf-2-indolyl) -1-metanón T. t.: 180 - 182 °C
Príklad 41 l-Benzyl-ltf-2-indolyl- (5-metoxy-ltf-2-indolyl) -1-metanón T.t.: 167 - 168 °C
Príklad 42
5-Benzyloxy-ltf-2-ihdolyl- (1H-2^indolyl) metanón
T. t.: 199 - 201 °C
Príklad 43
5-Hydroxy-l#-2-indolyl - (l/í-2-indolyl) metanón
T.t.: > 220 °C
Príklad 44
5-Etoxy-l Jí-2-indolyl- (1H-2-indolyl) met anón
T.t?: 168 - 169 °C
Príklad 45 ltf-2-Indolyl- [5- (2-morfolin-l-yletyloxy) -lH-2-indolyl]metanón T.t.: 98 - 101 ’C ?
Príklad 46
ΙΗ-2-Indolyl- [5- (3-dimetylaminopropyloxy) -ΙΗ-2-indolyl] metanón
T.t.: 163 - 166 °C • I> r • · rt rt e r ο e c r c t. <
C C O r r e per* r « rt c e r ~ r r rt r.
c· r r
Príklad 47
5-(4-Jódbutyloxy)-ΙΗ-2-indolyl-(líí-2-indolyl) metanón T.t. : 110 - 113 °C
Príklad 48 ltf-2-Indolyl- [5- (2-dimetylaminoetyloxy) -ltf-2-indolyl]metanón T.t.: 143 - 145 °C
Príklad 49
5-Cyklohexylmetyloxy-ltf-2-indolyl- (ltf-2-indolyl)metanón T.t.: 185 °C (rozklad)
Príklad 50
5-(5-Jódpentyloxy)-ΙΗ-2-indolyl-(ΙΗ-2-indolyl)metanón T.t. : 127 - 130 ’ŕ
Príklad 51 l-Jí-2-Indolyl- [5- (1-fenyletyloxy) -lH-2-indolyl]metanón T.t.: 151 - 153 °C
Príklad 52
ΙΗ-2-Indolyl-[5-(2-piperidin-l-yletyloxy)-ltf-2-indolyl] metanón
T.ť.': 104 - 106 °C
Príklad 53 [2- (l/í-2-Indolylkarbonyl) -ΙΗ-5-indolyl) etanoát T.t.: 223 - 224 °C 7
Príklad 54 [2- (lŕí-2-Indolylkarbonyl) -ΙΗ-5-indolyl) ] -4-metoxybenzoát T.t.: > 230 °C
Príklad 55 [2- (ltf-2-Indolylkarbonyl)-ΙΗ-5-indolyl)]butanoát
T.t.: 201 - 204 °C
Príklad 56 [2- (líí-2-Indolylkarbonyl) -ltf-5-indolyl) ] -2- (N, N) -dimetylaminoetanoát
T.t.: 215 - 217 °C
Príklad 57 [2 - (líí-2-I ndolylkarbonyl) -líí-5-indolyl) propanoát
T. t.: > 230 °C
Príklad 58 [2- (ΙΗ-2-Indolylkarbonyl) -l/í-5-indolyl) ] -2-tiofenyletanoát T.t.: 224 - 226 °C
Príklad 59 [2- (l/í-2-Indolylkarbonyl) -ΙΗ-5-indolyl) ] -O-acetylsalicylát T.t.: 133 - 135 °C
Príklad 60 [2 - (1H-2-Indolylkarbonyl)-ltf-5-indolyl)]-4-fenylbenzoát T.t' : > 220 °C
Príklad 61 [2- (ΙΗ-2-Indolylkarbonyl) -ΙΗ-5-indolyl) ]-2-fenylpropanoát T.t.: 211 - 313 °C 7
Príklad 62 [2- (ΙΗ-2-Indolylkarbonyl)-ltf-5-indolyl)]-a-acetylfenyletanoát T.t.: 194 - 196 °C Príklad 63 c r e o c r c r ŕ <· cc n r fi r r· · C r n r r ' n
C r C c Γ r c [2- (líí-2-Indolylkarbonyl) -ltf-5-indolyl) ]benzoát
T.t.: > 230 °C
Príklad 64 [2- (lŕf-2-Indolylkarbonyl) -ΙΗ-5-indolyl) ] -3-metoxyfenyletanoát T. t.: 212 - 215 °C
Príklad 65 [2- (ΙΗ-2-Indolylkarbonyl) -ΙΗ-5-indolyl) ] -2-chlórbenzoát T.t.: > 230 °C
Príklad 66 [2- (l/í-2-Indolylkarbonyl) -l/í-5-indolyl) ] -4-nit.robenzoát T.t.: > 230 °C
Príklad 67 [2- (ltf-2-Indolylkarbonyl) -ΙΗ-5-indolyl) ] -3, 4,5-trimetoxybenzoát
T.t.: 216 - 219 °C
Príklad 68 [2- (l/í-2-Indolylkarbonyl) -ltf-5-indolyl) ] cinamát
T.t.: 226 - 228 °C · >'
Príklad 69 [2- (líŕ-2-Indolylkarbonyl) -ΙΗ-5-indolyl) ] -2-furanylkarboxylát T.t.: > 230 °C
Príklad 70
Di - (1-fenylsulf onyl-l/í-2-indolyl) metán • · * e * · c f· ι» e e «· c · r r f c o r r
C ' n r r c e β e r r r r r r e c r r r e i r r *. C < i rt r <“ r r
K roztoku 26,67 g (49,2 mmol) bis(N-fenylsulfonylindol2-yl)-1-metanolu a 15,00 g (57,8 mmol) trifenylsilánu v 400 ml absolútneho CH2CI2 sa po 30 minút prikvapká 22,4 ml kyseliny trifluóroctovej (TFA). Po 1 hodine miešania pri ' teplote miestnosti sa pridá H2O a zmes sa opatrne za chladenia neutralizuje tuhým Na2CO3. Po oddelení fáz, vysušení organickej fázy pomocou Na2SO4 a oddestilovaní rozpúšťadla sa surový produkt vyčistí pomocou sc (SiO2; CH2Cl2/hexán 6:4), bezfarebné kryštály, výťažok 22,5 g (87 %).
T.t.: 144 - 145 °C (éter)
Analogicky sa pripravili:
Príklad 71 »*.
Bis(5-metoxy-N-fenylsulfony1indol-2-y1)metán
T.t.: 159 - 160 °C (CH2Cl2/hexán)
Príklad 72 (5-Metoxy-N-fenylsulfonylindol-2-yl)-(W-fenylsulfonylindol-2-yl)metán
T.t.: 98 - 100 °C (CH2Cl2/hexán)
Príklad 73 (5-Metoxy-N-fenylsulfonylindol-2-yl)-(7-metoxy-N-fenylsulfony1indol-2-y1)metán
T.t.: 168 - 170 °C (CH2Cl2/hexán)
Príklad 74
Di-(ΙΗ-2-indolyl)metán
15,0 g (28,5 mmol) 57 sa varí s 20 g K2CO3 v 800 ml MeOH a 200 ml H2O 14 dní. Na spracovanie sa pridá 500 ml nasýteného roztoku NaCl a fázy sa oddelia. Po vysušení
................. .....·' · · 'r c ér'ce e e r * * r. r r r e c c r * · e < r. c e e r, r. r e> 9 f. r r r c P r. o r;
f 9 Z r t <- r
C C O tí f t t r· f - c r , (<
organickej fázy sa rozpúšťadlo odsaje vo vákuu. Surový produkt sa vyčistí pomocou sc, bezfarebné kryštály, výťažok 5,4 g (76 %) .
T.t.: 189 - 191 ’C i
Analogicky sa pripravili:
Príklad 75 (5-Metoxyindol-2-yl)-(indol-2-yl)metán
T.t.: 112 °C (MeOH)
Príklad 76 (ltf-Indol-2-yl)-(l-tf-indol-3-yl)-1-metán
T. t.: 161 - 163 °Cb(aq. EtOH)
Príklad 77
1,3-Di-(ΙΗ-2-indolyl)propán
38,0 g (0,21 mmol) trimetylsilyl-O-toluididu sa rozpustí v 950 ml absolútneho hexánu, pri teplote miestnosti sa prikvapká 291,0 ml (0,47 mmol) n-butyllítia (1,6M v hexáne) a zmes sa zohrieva 4 hodiny pri spätnom toku. Potom sa zmes ochl’adí na -78 ’C a pri tejto teplote sa prikvapká 20,5 ml (0,11 mmol) dietylesteru kyseliny glutárovej v 380 ml absolútneho THF. Potom sa zmes mieša 1 hodinu pri -78 °C, nechá pomaly cez noc ochladiť na teplotu miestnosti a potom ešte zohrieva 2 hodiny za varu. Po’ ochladení sa zmes naleje na 1 1 ladovej vody a extrahuje 5 x 500 ml etylacetátu, spojené organické fázy sa vysušia Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Biele kryštály, výťažok: 6,55 g (23,9 mmol, 22 %) .
T.t.: 143 - 145 °C (etanol) r tP ísr i r r e f <~ r e CCC.· P Γ. λ ne· , , r rrc n' ' rr”
Analogicky sa pripravili:
Príklad 78
1,3-Di(ltf-2-indolyl)etán
T.t.: 264 - 267 °C
Príklad 79
1,2-Di-(l-fenylsulfonyl-ltf-2-indolyl)-1-etén (17,9 mmol) TiCl4 striekačkou a k tomu sa potom pridajú 2,0 g (30,5 mmol) prášku Zn. Zmes sa zohrieva 30 minút pri spätnom toku. Potom sa zasa pri 0 °C prikvapkajú 3 g (10,5 mmol) 22 a rozpustia v 50 ml THF. Roztok sa zohrieva cez noc pri spätnom toku. ý ochladenému roztoku sa prileje 300 ml 20% roztoku K2CO3 a ďalej mieša cez noc pri teplote miestnosti. Kalný zvyšok sa potom prefiltruje a premyje THF, od filtrátu sa oddelí organická fáza, vodná sa extrahuje CH2C12. Spojené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia pomocou Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Čistenie sa uskutočňuje pomocou sc (SiO2; CH2Cl2/hexán 2:1), výťažok 1,1 g (2,0 mmol, 39 %), žlté kryštály.
T.t.: 272 °C » y
Príklad 80
Bis(5-metoxy-N-fenylsulfonylindol-2-yl)fenoxymetán
K roztoku 2 g (3,7 mmol) bis,(N-fenylsulfonylindol-2-yl) -1-metanolu v 20 ml THF sa pri 0 °C pridá 188 mg NaH (60% v parafíne). Potom sa pridá 13,5 mg tetrabutylamóniumjodídu a 0,45 ml benzylbromidu a mieša sa pri 20 °C. Následne sa opatrne pridá voda a éter, oddelí sa éter a vodná fáza sa premyje dvakrát éterom. Organická fáza sa vysuší pomocou
r. r.
Na2SO4 a potom sa rozpúšťadlo odsaje. Výťažok: 0,86 mg (81 %) ·
T.t.: 192 °C (rozklad)
Príklad 81
1.2.3.8.9.10- Hexahydroindolo[3', 2 ' : 5, 6] pyrolo[3', 4' : 3,4] cyklohepta[h]indol-1,3-dión
K 236 mg (9,75 mmol) horčíkových hoblín v 6 ml absolútneho THF sa pridá polovica z 0,73 ml (9,75 mmol) bezvodého etylbromidu. Po iniciácii reakcie sa prikvapká zvyšok etylbromidu tak, aby sa roztok naďalej vrel. Potom sa zmes varí až do rozpustenia horčíkových hoblín (približne 30 minút). Po ochladení na teplotu miestnosti sa prikvapká 1,00 g (4,06 mmol) metylén-2,2'-bisindolu v 25 ml absolútneho toluénu a 1 ml absolútneho THF a zmes sa mieša 45 minút pri 45 °C. Po novom ochladení na teplotu miestnosti sa v priebehu 1 hodiny prikvapká 1,04 g (4,06 mmol) dibrómmaleínimidu v 50 ml absolútneho toluénu a 2 ml absolútneho THF a potom sa zmes zohrieva cez noc pri spätnom toku. Na spracovanie sa pridá 100 g ladu a 50 ml 20% kyseliny citrónovej, potom sa zmes dvakrát vytrepe s 50 ml etylacetátu. Organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia Na2SO4 a zahustia. Surový produkt sa vyčistí pomocou sc (SiO2; 1. CH2Cl2/etylacetát 8:2; 2. CH2Cl2/etylacetát 7:1); červené kryštály, výťažok 290 mg (22 %), t.t.: > 350 °C (etylcetát).
Analogicky sa pripravili:
Príklad 82
1.2.3.8.9.10- Hexahydro-5-metoxyindolo[3',2':5,6]pyrolo[3', 4' :3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-dión
T.t.: > 350 °C (EtOH) * β A
Γ · C f r e r r e c r.
rt
C r· r ·.·
Príklad 83
1,2,3,8,9,10,11,12-Oktahydroindolo[3', 2':5,6]pyrolo[3', 4':3,4]cyklonona[b]indol-1,3-dión T.t.: 137 °C (CH2C12) (rozklad)
Príklad 84
1,2,3,8,9,10,ll-Heptahydro-2-metylindolo[3', 2': 5,6]pyrolo[3 ', 4 ' : 3, 4 ] cykl.ookta [b] indol-1,3-dión T.t.: > 350 °C
Príklad 85
2-Benzyloxymetyl-l,2,3,8,9,10-hexahydroindolo[3', 2 ' : 5, 6] pyrolo[3’, 4':3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-dión T.t.: > 350 °C (EtOH)
Príklad 86
1,2,3,8,9,10-Hexahydro-2-metylindolo[3',2':5,6]pyrolo[3', 4':3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-dión T.t. : > 350 °C (CH2C12)
Príklad 87
3, 879,10-Tetrahydro-8- [2- (N,N-dimetylamino) etyl] -1/í-indolo [3', 2 ' : 5, 6]furo[3', 4':3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-dión T.t.: > 350 °C (MeOH)
Príklad 88
2-Benzyloxymetyl-l,2,3,8,9,10-hexahydro-8-[2-(N,N-dimetylamino) etyl] indolo [3 ', 2 ' : 5, 6] pyrolo [3 ', 4 ' : 3,4] cyklohepta [b] indol-1,3-dión
T.t.: 164 - 165 °C (MeOH)
Príklad 89 * e * r · r r
Γ β f c r n r r o c e < r o f .· r n v r;
r
1.2.3.8.9.10- Hexahydro-2-metyl-8-[2-(N, N-dimetylamino)etyl]indolo[3', 2 ' : 5,6]pyrolo[3',4' :3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-dión
T.,t.: 185 °C (MeOH) l
Príklad 90
1.2.3.8.9.10- Hexahydro-8-[2-(N, W-dimetylamino)etyl]indolo[3 ', 2 ' : 5, 6]pyrolo[3',4':3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-dión
T.t.: 213 - 214 °C (EtOH)
Príklad 91
3-Bróm-4- (2- (2- (ΙΗ-2-indolyl) etyl) -l/í-3-indolyl) -l-metyl-2,5-dihydro-lH-pyrol-2,5-dión T.t.: 169 °C
Príklad 92
3-Bróm-4- (2-(4- (lŕí-2-indolyl) butyl) -l/í-3-indolyl) -1-metyl2,5-dihydro-lH-pyrol-2,5-dión T.t.: 165 °C (rozklad)
Príklad 93
3-Bróm-4-(2-(5-(ltf-2-indolyl)pentyl)-ΙΗ-3-indolyl) -1-metyl2,5-dihydro-lH-pyrol-2,5-dión T.t. : 125 °C (rozklad) i
Príklad 94 λ
Bis(indol-3-yl)metanón
Podobne ako v príklade 31 s trifosgénom namiesto dibrómmaleínimidu.
T.t.: 297 - 299 °C
Príklad 95 * ' ' P r r r ŕ λ *· c r r Π r r r p c • * p c r f(6r.
c r c r r r i r ,·
Zmes diastereomérov 8-(3,4,6-tri-O-benzyl-p-D-glukopyranozyl)-2-benzyloxymetyl-l,2,3,8,9,10-hexahydroindolo[3',2' :5,6]pyrolo[3', 4':3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-diónu a 8-(3,4,6-tri-O-benzyl-a-D-manopyranozyl)-2-benzyloxymetyl-1,2,3,8,9,10-hexahydroindolo[3',2' :5,6]pyrolo[3',4':3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-diónu
Zmes diastereomérov disubstituovaných O-glykozidov
468,7 mg (1,02 mmol) 2-benzyloxymetyl-l,2,3,8,9,10-hexahydroindolo [ 3 ' ,2':5,6]pyrolo[3', 4 ' : 3,4 ]cyklohepta[b]indol-1,3-diónu sa pridá k suspenzii 91,8 mg (3,06 mmol) NaH (80% v parafínovom oleji) v 16 ml absolútneho THF. Po 30 minút sa prikvapká roztok 1,2-anhydro-3, 4,6-tri-O-benzyl-D-glukopyranózy v 16 ml abs'olútneho THF. Zmes sa mieša 5 hodín pri 50 °C a 1 hodinu pri 60 °C. Reakčný” roztok sa na spracovanie naleje na 10 ml nasýteného roztoku NaHCO3 a trikrát extrahuje 10 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa premyjú 15 ml nasýteného roztoku NaCl, vysušia pomocou Na2SO4 a zahustia vo vákuu. Produkt sa oddelí pomocou sc (1. kolóna: SiO2; toluén/izopropylamín 8:2; 2. kolóna: SiO2; CH2Cl2/MeOH 12:1) od vedlajších produktov a nezreagovanej východiskovej látky. Delenie zmesi diastereomérov sa uskutočňuje pomocou HPLC.
Príklad 96
Zmes diastereomérov 8-(β-D-glukopyranozyl)-1,2,3,8,9,10-hexahydroindolo [3',2':5,6]pyrolo[3',4':3,4]cyklohepta[b]indol.V
-1,3-diónu a 8-(a-D-manopyranozyľ)-1,2,3,8,9,10-hexahydroindolo [3',2':5,6]pyrolo[3',4':3, 4]cyklohepta[b]indol-1,3-diónu
150 mg (0,17 mmol) 8-(3,4,6-tri-O-benzyl-D-glukopyranozyl)-2-benzyloxymetyl-l,2,3,8,9,10-hexahydroindolo[3',2':5,6]pyrolo[3',4':3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-diónu ako
f. Γ
O C f c c c τη C r
Γ «· (7 . r r r r t: r c r <
c i' r r ŕ e t: r zmesi diastereomérov sa rozpustí v 50 ml absolútneho EtOH a po pridaní 200 mg Pd/C (5 %) sa mieša 5 hodín pod tlakom vodíka 0,7 MPa. Potom sa odsaje cez celit, dodatočne opláchne 50 ml CH2C12 a roztok sa zahustí vo vákuu. Bez čistenia sa surový produkt rozpustí v 15 ml absolútneho THF a roztok sa ochladí na 0 °C. Potom sa privádza 10 minút NH3 a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Po odstránení THF vo vákuu sa zvyšný olej čistí pomocou sc (SiO2; CH2Cl2/MeOH 8:2): červený olej, výťažok 10 mg (12 %) .
Príklad 97
1,2,3,3a, 8,9,10,14c-Oktahydroindolo [3', 2': 5, 6]pyrolo[3 ', 4 ' : 3,4 ] cyklohepta [jb] indol-1,3-dión
1,20 g (18,4 mmol) granulovaného zinku sa premyje 2x3 ml 2N HCI a potom ihneď pridá k 90 mg (0,33 mmol) HgCl2 a 1,5 ml koncentrovanej HCI a pretrepáva 10 min pri teplote miestnosti. Vodná fáza sa dekantuje a amalgám zinku sa ešte premyje 2 x 3 ml zriedenej HCI predtým, ako sa pridá k roztoku 60,0 mg (0,18 mmol) 1,2,3,8,9,10-hexahydroindolo[3',2' :5,6] pyrolo[3', 4 ' : 3,4]cyklohepta[b]indol-1,3-diónu v 1,5 ml 5N HCI, 1,5 ml EtOH a 1,5 ml toluénu a zohrieva pri spätnom toku. Po 1 hodine, len čo sa rekačný roztok ochladí na teplotu miestnosti, sa pridá voda a zmes sa extrahuje 2 x 10 ml CH2C12. Organické extrakty sa vysušia pomocou Na2SO4, zahustia vo vákuu a prečistia pomocou sc (SiO2; CH2Cl2/etylacetát/MeOH 8:2:0,5); bezfarebný vosk, výťažok 14 mg (23 %) .
Príklad 98
2,5-Dihydro-3,4-bis (W-trimetylsilyletoxymetylindol-2-yl) -1H— -pyrolo-2,5-dión e · · e r cr c r' r <· * tí n c e » r ee e t c r rc-~ c
K roztoku 22,65 mg (0,22 mmol) tetrakistrifenylfosfínpaládium a 450,0 mg (1,77 mmol) 3,4-dibróm-2,5-dihydro-l/í-pyrolo-2,5-diónu v 10 ml absolútneho DMF sa prikvapká 1,05 g (1,96 mmol) 2-tributylstannyl-N-trimetylsilyletoxymetylindolu v 5 ml absolútneho DMF a potom zohrieva .1 hodinu pri 110 °C. Po ochladení sa zmes naleje na 50 ml H20 a extrahuje 2 x 50 ml éteru. Éterové fázy sa premyjú 100 ml H20, vysušia Na2SO4 a zahustia. Pomocou SC (1. kolóna: SiO2; CH2Cl2/MeOH/hexán 20:1:2, 2. kolóna: SiO2; CH2Cl2/etylacetát 20:1) sa môžu produkty oddeliť.
žltý vosk, výťažok: 200 mg (19 %)
Analogicky sa pripravili:
Príklad 99
2.5- Dihydro-3,4-bisindol-2-yl-lH-pyrolo-2,5-dión
T.t.: 197 °C (rozklad) (CH2Cl2/hexán)
Príklad 100
2, 5-Dihydro-3,4-bis(N-fenylsulfonylindol-2-yl)-lH-pyrolo-2,5-dión
T.t.: 196 až 197 °C (rozklad) (acetón) t* y
Príklad 101
2.5- Dihydro-l-metyl-3,4-bis(N-fenylsulfonylindol-2-yl)-1H-pyrolo-2,5-dión
T.t.: 147 °C (éter)
Príklad 102
2.5- Dihydro-3,4-bisindol-2-yl-l-metyl-lH-pyrolo-2,5-dión T.t.: 247 °C (CH2Cl2/hexán) (rozklad)
Príklad 103
I* · • e ŕ e f r
Γ e r r r r. n
2.5- Dihydro-3-indol-2-yl-l-[2-(Ν,Ν-dimetylamino)etyl]-4-(N-fenylsulfonylindol-2-yl)-lH-pyrolo-2, 5-dión
2.5- Dihydro-l-[2-(Ν,Ν-dimetylamino)etyl]-3, 4-bis(W-fenylsulfonylindol-2-yl)-lH-pyrolo-2,5-dión
4,12 mmol 2,5-dihydro-3,4-bis(W-fenylsulfonylindol-2-yl)-lŕí-pyrolo-2,5-diónu sa rozpustí v 30 ml absolútneho DMF a za miešania sa opatrne pridá 200 mg (5,00 mmol) KH. Po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa pridá halogenid a zmes sa mieša 24 hodín pri teplote miestnosti. Na spracovanie sa zmes naleje na ladovú vodu. DMF a H2O sa oddestiluje vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v,CH2Cl2 a premyje H2O. Po vysušení pomocou Na2SO4 sa vo vákuu odsaje rozpúšťadlo a zvyšok sa prečistí pomocou SC (SiO2; etylacetát) . Výťažok 448 mg. 121 a 122 sa nedali oddeliť pomocou SC.
Analogicky sa získali:
Príklad 104
2.5- Dihydro-3,4-bis(indol-2-yl)-1-[2-(Ν,Ν-dimetylamino)etyl]-1 Jí-pyrolo-2,5-dión oranžový vosk
A >
Príklad 105
1-(2-Brómetyl)-2,5-dihydro-3,4-bis(N-fenylsulfonylindol-2-yl)-lH-pyrolo-2,5-dión žltohnedý vosk
Príklad 106
1-(2-Brómetyl)-2,5-dihydro-3-indol-2-yl-4-(W-fenylsulfonylindol-2-yl)-lH-pyrolo-2,5-dión T.t.: 160 °C (rozklad) r r c r c r r r c f r r C p r c c e d p r <· n o
p r· n
Príklad 107
1-(2-Brómetyl)-2,5-dihydro-3,4-bis(indol-2-yl\-lH-pyrolo-2,5-dión
T.t.: 104 - 109 °C
Príklad 108
1- (2-Azidoetyl)-2,5-dihydro-3,4-bis(N-fenylsulfonylindol-2-yl)-lH-pyrolo-2,5-dión T.t.: 165 °C (rozklad)
Príklad 109
1-(2-Azidoetyl)-2,5-dihydro-3-indol-2-yl-4-(N-fenylsulfonylindol-2-yl)-ltf-pyrolo-2,5-dión T.t.: 190 °C (rozklad)
Príklad 110
1-(2-Aminoetyl)-2,5-dihydro-3-indol-2-yl-4-(W-fenylsulfonylindol-2-yl)-lH-pyrolo-2,5-dión T.t.: 180 °C (rozklad)
Príklad 111
3-Bróm-4- (2-(3-(3- (4-bróm-l-metyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1 H-3-pýrolyl) -ltf-2-indolyl)propyl) -ΙΗ-3-indolyl) -l-metyl-2,5-dihydro-líí-pyrol-2,5-dión
200 mg (0,7 mmol) 1, 3-di-(lfí-2-indolyl)propánu sa rozpustí v 4 ml absolútneho THF a'' ochladí na 0 °C. Potom sa prikvapká 1,09 ml (1,7 mmol) n-butyllítia (1,6M v hexáne) v priebehu 30 minút a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pomaly prikvapká 0,46 g (1,71 mmol) N-metyldibrómmaleínimidu v 4 ml absolútneho THF. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa naleje na 10 ml 2N HCI. Zmes sa potom extrahuje éterom (2 x 10 ml) a r c e c ľ f 0 Γ r c r c r r. c '· r r c f c r c c c c n f.
C n r etylacetátom (3 x 10 ml), organická fáza sa vysuší pomocou Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Zvyšok sa prečistí pomocou sc (SiO2, CH2C12) . Červený prášok, výťažok: 0,20 g (44 %) .
T.t.: 160 °C (rozklad)
Analogicky sa pripravili:
Príklad 112
3-Bróm-4-(2-(5-(3-(4-bróm-l-metyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-3-pyrolyl)-ΙΗ-2-indolyl)pentyl)-ΙΗ-3-indolyl)-l-metyl-2,5-dihydro-lH-pyrol-2,5-dión
T.t.: 137 °C (rozklad) i».
Príklad 113
3-Bróm-4-(2-(3-(3-(4-bróm-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrolyl)-ΙΗ-2-indolyl)propyl)-ltf-3-indolyl)-2,5-dihydro-ltf-pyrol-2,5-dión
T. t.: > 350 °C
Príklad 114
3-Bróm-4-(2-(5-(3- (4-bróm-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrolyl)-ΙΗ-2-indolyl)pentyl)-ΙΗ-3-indolyl)-2,5-dihydro-lH-pyrol-2,5-dión
T.t.: > 350 °C
Príklad 115 Λ
3-Bróm-4-(2-(8-(3- (4-bróm-2,5-dioxo-2,5-dihydro-ltf-3-pyrolyl) -ΙΗ-2-indolyl) oktyl) -lŕí-3-indolyl) -2,5-dihydro-l/í-pyrol-2,5-dión
T.t.: 180 °C (rozklad)
Príklad 116 * e ·» e e e • P 5? * e r <' > e r
P < r c r c r Or
3-Bróm-4-(2-(2-(3-(4-bróm-l-metyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-l#-3-pyrolyl) -lfí-2-indolyl) etyl) -lfí-3-indolyl) -l-metyl-2,5-dihydro-lí/-pyrol-2,5-dión
T.t.: 179 °C (rozklad)
Príklad 117
3-Bróm-4-(2-(4-(3-(4-bróm-l-metyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-ltf-3-pyrolyl)-ΙΗ-2-indolyl)butyl)-ΙΗ-3-indolyl)-l-metyl-2,5-dihydro-ltf-pyrol-2,5-dión
T.t.: 190 °C (rozklad)
Príklad 118 X
3-Bróm-4-(2-(8-(3-(4-bróm-l-metyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrolyl)-ltf-2-indolyl)oktyl)-ltf-3-indolyl)-l-metyl-2,5-dihydro-ltf-pyrol-2,5-dión
T.t.: 185 °C (rozklad)
Príklad 119
3-Bróm-4-(2-(10-(3-(4-bróm-l-metyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-ltf--3-pyrolyl) -lŕí-2-indolyl) decyl) -lfí-3-indolyl) -l-metyl-2,5-dihydro-lH-pyrol-2,5-dión
T.t.: 164 °C (rozklad)
Príklad 120
3-Bróm-4- (2- (10- (3- (4-bróm-2,5-dioxo-2, 5-dihydro-l/í-3-pyrolyl)-ΙΗ-2-indolyl)decyl)-ΙΗ-3-indolyl)-2,5-dihydro-lH-pyrol-2,5-dión /·
T.t.: 164 °C (rozklad)
Príklad 121
3-Bróm-4-(2-(12-(3-(4-bróm-l-metyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH— -3-pyrolyl)-1H-2-indolyl)dodecyl)-ΙΗ-3-indolyl)-l-metyl-2,5--dihydro-lH-pyrol-2,5-dión tt t «
t r c f ' C f
T.t.: 126 - 129 °C
Reakciou zlúčeniny z príkladu 114 s dimeťylamínom sa získal:
Príklad 122
3-N,N-dimetylaraino-4-(2- (5- (3- (4-N,N-dimetylamino-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrolyl) -ltf-2-indolyl) -2,5-di.hydro-lH-pyrol-2,5-dión
Príklad 123 l-Metyl-3-(1-pyrolidinyl)-4-(2-(5-(3-(l-metyl-4-(1-pyrolidinyl) -2,5-dioxo-2,5-dihydro-l/í-3-pyrolyl) -ΙΗ-2-indolyl) pentyl)-1H-3-indolyl)-2,5-dihydro-lH-pyrol-2,5-dión
1,0 g (1,5 mmol) 3-bróm-4-(2-(5-(3-(4-bróm-l-metyl-2,5— -dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrolyl)-ΙΗ-2-indolyl)pentyl)-1H-3indolyl)-l-metyl-2,5-dihydro-lŕí-pyrol-2,5-diónu sa rozpustí v 5 ml (60,6 mmol) pyrolidínu a nechá sa cez noc miešať pri teplote miestnosti. Potom sa nadbytočný pyrolidín oddestiluje. Zo zvyšku sa vo vákuu olejového čerpadla úplne odstránia zvyšky rozpúšťadla a potom sa zvyšok prečistí polnocou sc (SÍO2, CH2Cl2/etylacetát 95:5). Výťažok: 480 mg (49 %) .
T.t.: 298 °C
Analogicky sa pripravili:
/*
Príklad 124 l-Metyl-3-(1-piperidinyl)-4-(2-(5-(3-(l-metyl-4-(1-piperidinyl) -2,5-dioxo-2,5-dihydro-lŕí-3-pyrolyl) -lŕí-2-indolyl) pentyl)-ΙΗ-3-indolyl)-2,5-dihydro-lH-pyrol-2,5-dión T.t.: 262 °C
O f* e
r>
Príklad 125 l-Metyl-3-(l~morfolinyl)-4-(2-(5-(3-(l-metyl-4-(1-morfolinyl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrolyl)-ltf-2-indolyl)pentyl) -l/í-3-indolyl) -2,5-dihydro-l/ŕ-pyrol-2,5-dión T.t.: 168 - 170 °C
Príklad 126 l-Metyl-3-(1-tetrahydroizochinolinyl)-4-(2-(5-(3-(l-metyl-4-(1-tetrahydroizochinolinyl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrolyl)-ΙΗ-2-indolyl)pentyl)-ΙΗ-3-indolyl)-2,5-dihydro-lH-pyrol-2,5-dión
T.t.: 141 - 142 °C
Príklad 127 l-Metyl-3 - (1-(4 - (3-trifluórmetylfenyl) piperazinyl) )-4-(2-(5-(3-(l-metyl-4-(1-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazinyl))-2,5-dioxo-2, 5-dihydro-líí-3-pyrolyl) -lH-2-indolyl) pentyl) - 1H-3-indolyl)-2,5-dihydro-lH-pyrol-2,5-dión
T.t.: 140 - 141 °C
Príklad 128 l-Metyl-3-(1-(4-izopropylaminokarbonylmetylpiperazinyl))-4-(2--(5-(3- (l-metyl-4 - (1- (4-izopropylaminokarbonylmetylpiperazinyl) ) -2,5-dioxo-2,5-dihydro-l/í-3-pyrolyl) -ΙΗ-2-indolyl)pentyl)-ΙΗ-3-indolyl)-2,5-dihydro-lH-pyrol-2,5-dión T.t.: 126 - 128 °C
Príklad 129 l-Metyl-3-(1-(4-izopropylaminokarbonylmetylpiperazinyl) ) -4-(2-(5-(3-(4-bróm-l-metyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-ltf-3-pyrolyl) -l/í-2-indolyl) pentyl) -ΙΗ-3-indolyl) -2,5-dihydro-lH-pyrol-2,5-dión
T.t.: 156 °C e e r e e e e e r c <i r <
P f n
Γ f f c r - r r - r r < - < r· c r . . ; c
C <- n , ,·· c r {>r-.
C · r C · ·. η r
Príklad 130 l-Metyl-3- (1- (4-pyrolidinylkarbonylmetylpiperá.zinyl) ) -4- (2- (5- (3- (l-metyl-4- (1- (4-pyrolidinylkarbonylmetylpiperazinyl) ) -2,5-dioxo-2, 5-dihydro-lH-3-pyrolyl) -ΙΗ-2-indolyl) pentyl) -líí-3-indolyl) -2,5-dihydro-ltf-pyrol-2,5-dión T.t.: 158 °C (rozklad)
Príklad 131 l-Metyl-3- (1- (4-pyrolidinylkarboňylmetylpiperazinyl) ) -4- (2- (5- (3- (4-bróm-l-metyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-l/í-3-pyrolyl) -ltf-2-indolyl) pentyl) -lí/-3-indolyl) -2,5-dihydro-ltf-pyrol-2,5-dión
T.t.: 158 - 159 °C
Príklad 132 l-Metyl-3- (1-piperidinopiperidinyl) - 4-(2-(5-(3 - (l-metyl-4- (1-piperidinopiperidinyl) -2,5-dioxo-2,5-dihydro-l/í-3-pyrolyl) -ΙΗ-2-indolyl) pentyl) -ΙΗ-3-indolyl) -2,5-dihydro-lH-pyrol-2,5-dión
T.t.: 230 - 232 °C (rozklad)
Príklad 133 l-Metyl-3- (1-piperidinopiperidinyl) -4- (2- (5- (3- (4-bróm-l-metyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-ltf-3-pyrolyl) -l/í-2-indolyl) pentyl) -ΙΗ-3-indolyl) -2,5-dihydro-lH-pyrol-2,5-dión T.t.: 162 - 164 °C i'
Príklad 134 l-Metyl-3- (1- (4-etoxykarbonylpiperazin-l-yl) ) -4- (2- (5-(3- (1 — -metyl- (4-etoxykarbonylpiperazin-l-yl) -2,5-dioxo-2,5-dihydro-lH-3-pyrolyl) -ΙΗ-2-indolyl)pentyl) -ΙΗ-3-indolyl) -2, 5-dihydro-l/í-pyrol-2,5-dión
T.t.: 149 - 150 °C
Príklad 135 l-Metyl-3- (1-(4 - (N-( 4-hydroxy f enyl) e tylami n) )-4-(2-(5-(3-(1 —
-metyl- (4-bróm-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lN-3-pyrolyl) -ltf-2-indolyl) pentyl) -ΙΗ-3-indolyl) -2,5-dihydro-lH-pyrol-2,5-dión
T.t.: 120 - 122 °C (rozklad)
Príklad 136 l-Metyl-3- (1-(4 - (N-l, 2-diaminoetyl) )-4-(2-(4-(3 - (1-metyl - (4-bróm-2,5-dioxo-2,5'-dihydro-l/í-3-pyrolyl) -ΙΝ-2-indolyl) butyl)-ΙΝ-3-indolyl)-2,5-dihydro-lN-pyrol-2,5-dión T.t.: 180 °C (rozklad)
Príklad 137 l-Metyl-3 - (1-(4 - (N-l, 2-diaminoetyl) )-4-(2-(4-(3 - (1-metyl- (4-- (N-l, 2-diaminoetyl) -2, 5-dioxo-2,5-dihydro-lN-3-pyrolyl) -1H--2-indolyl) butyl) -ΙΗ-3-indolyl) -2,5-dihydro-lH-pyrol-2,5-dión T.t.: >240 °C (rozklad)
Príklad 138
4,39-Dimetyl-l, 4,14,29,39,42-hexaazaoktacyklo[40,,2.2.0(2, 6) .0(7,15) .0 (8,13) .0(28,36) .0(30,35) .0(37,41)hexatetrakonta2 (6) , 7 (15) , 8 (13), 9,11,28((36) , 30(35) , 31,33,37(41)-dekaén3,5,38,'40-tetraón
0,75 mmol 3-bróm-4-(2-(12-(3-(4-bróm-l-metyl-2,5-dioxo-2,5-dihydro-lN-3-pyrolyl) -lŕí-2-indolyl) dodecyl) -ΙΗ-3-indolyl)-l-metyl-2,5-dihydro-lN-pyrol-2,5-diónu sa rozpustí v 200 ml absolútneho DMF, zmieša s 0,5 ml absolútneho NEt3 a zohreje na 80 ’C. Potom sa k teplému roztoku pomaly prikvapká roztok 0,75 mmol piperazínu v 100 ml absolútneho DMF a 0,5 ml NEt3 a potom sa mieša 48 hodín pri 80 °C. Rozpúšťadlo sa potom úplne odstráni vo vákuu a zvyšok sa zmieša so 100 ml IN HCI. Tento roztok sa potom extrahuje etylacetátom (celkom približne 600 ml), spoojeené extrakty sa.vysušia pomocou Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odsaje vo vákuu. Čistenie sa uskutoční pomocou sc (SiO2; CH2C12/EE, 9,5:0,5). Oranžové kryštály, výťažok: 0,267 g (52 %).
T.t.: 194 - 195 °C
Analogicky sa pripravili:
Príklad 139
8,43-Dimetyl-5,8,18,33,43,46-hexaazanonacyklo[44.2.2.2. (2,5).0(6, 10).0(11,19).0(12,17).0(32,40).0(34,39),0 (41,45)]dopentakonta6(10),11(19),12(17),13,15,32(40),34(39),35,37,41(45)-dekaén7,9,42,44-tetraón
T.t.: > 250 °C
Príklad 140
9,44-Dimetyl-6,9,19,34,44,47-hexaazanonacyklo[45.2.2.2(3, 6) .0 (7,11) .0(12,20) .0(15, 18).0(33, 412) .0 (35,40) .0 (42,46))tripentakontar r·.
(11), 12 (20), 13 (18), 14,16, 33(41),35 (40), 36, 38,42(46)-dekaén8,10, 43,45-tetraón
T.t.: 286 °C (rozklad)
I - . ( · .
Príklad 141
10.45- Dimetyl-7,10,20,35,45,48-hexaazanonacyklo[46.2.2.2. (4,7).0(8,12).0 (13,21).0(14,19) .0(34,42).0 (36,41).0 (43,47)]tetrapentakonta8(12), 13(21), 14 (19), 15,17,34 (42),36(41),37,39,43(47)-dekaén9,11,44,4 6-tetraón
T.t.: > 250 °C
Príklad 142
11.46- Dimetyl-8,11,21,36,46, 49-hexaazanonacyklo[47.2.2.2(5,8).0(9,13).0(14,22).0(15,20).0(35,43).0(37,42),0( 44,48) ]pentapentakonta9(13) , 14(22), 15(20), 16, 18,35(4 3),37(42), 38,40,44(48)-dekaén10,12,45,47-tetraón
T.t.: 276 °C (rozklad) .1»
M r · c «· « cc e r o r r C cer . · o r c c c r r r· r r r r r r e r e f r f r r rt r r. .c r
Príklad 143
13.48- 0^6171-10,13,23,38,48.51hexaazanonacyklo[49.2.2.2(7,10).0(11,15).0(16,24).
0(17,22).0(37,45).0(39,44).0(46,50)]heptapentakonta11(15),16(24),17(22),18,20,37(45),39 (44),40,42l46(50)-dekaén-12l14,47,49tetraón
T.t.; 245 °C (rozklad)'' príklad í 144
14.49- Dime tyl -11,14,24,39,49,52hexaazanonacyklo[50.2.2.2(8,11 ).0(12,16).0(17,25).0(18,23).0(38,46).0(40,45).0(4 7,51 )]octapentakonta-12(16),17(25),18(23),19,21,38(46),40(45),41,43,47(51 )dekaén-IS.IS^e.SO-tetradn
T.t.: 325 °C (rozklad)
Príklad 145
4,30-Dimetyl-1,4,14,20,30,33hexaazaoctacyklo[31.2.2.0(2,6).0(7,15).0(8,13).0(19,27).0(21,26).0(28,32)]heptatria.k'onta-2(6),7(15),8(13),9,11,19(27),21(26),22,24,28(32)-dekaén-3,5,29,31-tetraón T.f· 314-318 °C
Príklad 146
8,34-Dime tyl -5,8,18,24,34,37hexaazanonacyklo[35.2.2.2(2,5).0(6,10).0(11,19).0(12,17).0(23,31).0(25,30).0(32,3 6)]tritetrakonta-6(10), 11(19), 12(17), 13,15,23(31),25(30),26,28,32(36)-defcaén7,9,33,35-tetraón ^2.
e cc r r c c c · r r
C e c ô r r r · r r c e f r r r r r r r .e r r r · r r λ r < c c . c r c
- r r r r r .. c · - r c
T.t.: . 197-200°C
Príklad 147
9,354)imetyl-6,9,19,25,35,38hexaazanonacyklo[36.2.2.2(3,6).0(7,11 ).0(12,20).0(13,18).0(24,32).0(26,31).0 (33,37)]tetratetrakonta-7(11),12(20),13(18),14,16,24(32),26(31),27,29,33(37)dekaén-8,10,34,36-tetraón
T.t.: 337 °C (rozklad)
Príklad· 148
10.36- Dime tyl· -7,10,20,26,36,39hexaazanonacyklo[37.2.2.2(4,7).0(8,12).0(13,21 ).0(14,
19) .0(25,33).0(27,32).0(34,i38)]pentatetrakonta8(12),13(21),14(19),15,17,25(33),27(32),28, 30,34(38)-dekaén-9,11,35,37-tetraón T.t.: 245 °C (rozklad)
Príklad 149
11.37- Dime tyl -8,11,21,27,37,40hexaazanonacy.klo[38.2.2.2(5,8).0(9,13).0(14,22).0(15,
20) .0(26,34).0(28133).0(35,39)]hexatetrakonta9(13),1^(22),15(20),16,18,26(34),28(33),29, 31,35(39)-de.kaén-10,12,36,38-tetraón T.t.: · 325 °C (rozklad) príklad'150
13,39-Dime'ty|-10,13,23,29,39,42hexaazanonacyklo[40.2.2.2(7,10).0(11,15).0(16,24).
0(17,22).0(28,36).0(30,35).0(37,41 )]octatetrakonta11(15),16(24),17(22),18,20,28(36), 30(35),31,33,37(41 )-dek'aen-12,14,38,40tetraon
T.t.: · 245 °C (rozklad)
Príklad 151
14,40-Dimetyl -11,14,24,30,40,43-hexaazanonacyklo[41.2.2.2(8,11).0(12,16).0(17,
25).0(18,23).0(29,37).0(31,36).0(38,42)]nonatetrakonta12(16), 17(25), 18(23), 19,21, 29(37),31 (36),32, 34,38(42)-dekaen-13,15,39,41 tetradn
T.t.:; 325 ’C (rozklad) r- <
<·. f c f c '· r
C c
Príklad 152
1,4,14,22,32,35Hexaazaoktacyc!o[33.2.2.0(2,6).0(7,15).0(8,13).0(21,29).0(23,28).0(30, 34)]nonatriakonta-2(6),7(15),8(13),9,11,21 (29),23(28),24,26,30(34)-dekaen3,5,31,33-tetraón
T.t.: ·· 314-318 °C
Príklad 153
5,8,18,26,36,39Hexaazanonacyklo[37.2.2.2(2,5).0(6,10).0(11,19).0(12,17).0(25,33).0(27, 32).0(34,38)]pentatetrakónta6(10), 11 (19), 12(17), 13,15,25(33),27(32),28,30,34(38)-dekaén-7,9,35,37-tetraón T.t.: 197-200’C
Príklad 154
9,37-Dimetyl -6,9,19,27,37,40hexaazanonacyclo[38.2.2.2(3,6).0(7,11 ).0(12,20).0(13,18).
0(26,34).0(28,33).0(35,39)]hexatetrakonta7(11),12(20),13(18),14,16,26(34),28(33),29,31, 35(39)-dekaén-8,10,36,38-tetraón T.t.: · > 350 ’C
Príklad 155
7,10,20,28,38,41-Hexaazanonacyklo[39.2.2.2(4,7).0(8,12).0(13,21).0(14,19).0(27, 35).0(29,34).0(36,40)]heptatetrakonta8(12),13(21),14(19),15,17,27(35),29(34),30,32, 36(40)-dekaén-9,11,37,39-tetraon T.t.: · 290 - 292 ’C
W • r e e · r r ♦ r r * ' r o e p f r e e c t r r i. » c r r r f r c r c. r r r .· ?
ok-r. . ·. v c
Príklad ; 156
11,39-Dimetyl -8,11,21,29,39,42-hexaazanonacyk!o[40.2.2.2(5,8).0(9,13).0(14,22). 0(15,20).0(28,36).0(30,35).0(37,41 )]oktatetrakonta9(13),14(22),15(20),16,18,28(36), 30(35),31,33,37(41 )-de.kaén-10,12,38,40-tetraón T.t.: t 310 °C (rozklad)
Príklad 157
13.41- Dimetyl -10,13,23,31,41,44hexaazanonacyklo[42.2.2.2(7,10).0(11,15).0(16,24).
0(17,22).0(30,38).0(32,37).0(39,43))pentakonta11(15),16(24),17(22),18,20,30(38),32(37), 33,35,39(43)-dekaén-12,14,40,42tetraon
T.t.:, 310 °C (rozklad)
Príklad 158
14.42- Dimetyl -11,14,24,32,42,45hexaazanonacyklo[43.2.2.2(8,11).0(12,16).0(17,25).
0(18,23).0(31,39).0(33,38).0(40,44)]unpentakonta12(16),17(25),18(23),19,21,31(39), 33(38),34,36,40(44)-dekaén-13,15,41,43tetraón
T.t.:, : 321 - 324 °C
Príklad 159 i·6,13-Dimetyl-5l6,7,8,9,10,11,12,13(14l19,20,’21,22,23,24-hexade:kahydrodipyrolo[S’^’ilS.ie^’.^^.eíindoloíZ.S’JS.^KI.^diazacyklohexadecinoiej^lindol5,7,12,14-tetraon
T.t.:' > 240 °C //•se p p r c p. c p r f' c c
P P C C P P p r · r. C » r r e p r· f r r r p j e r p r r r o c p · p t C r r p
Príklad -160
1,4,14,29,39,42Hexaazaoktacyklo[40.2.2.0(2,6).0(7,15).0(8,13).0(28,36).0(30,35).0 (37,41)]hexatetrakonta-2(6),7(15),8(13),9,11,28(36),30(35),31,33,37(41)-dekáén3,5,38,40-tetraón
T.t.: . 194-195 °C
Príklad 161
5.8.18.33.43.46- Hexaazanonacyklo[44.2.2.2(2,5).0(6,10).0(11,19).0(12,17). 0(32,40).0(34,39).0(41,45)]dopentakonta6(10),11(19),12(17),13,15,32(40),34(39),35,37,41 (45)-dekaén-7,9,42,44-tetraon T.t.: 236 - 238 °C
Príklad; 162
6.9.19.34.44.47- Hexaazanonacyklo[45.2.2.2(3,6).0(7,11).0(12,20).0(15,18).0 (33,412).0(35,40).0(42,46)]tripenta.konta-(11),12(20),13(18),14,16,33(41),35(40), 36,38,42 (46)-dekaén-8,10,43,45-tetraon γ t. 231 - 233 °C
Príklad 163
7,10,‘20,35,45,48-Hexaazanonacyklo[46.2.2.2(4,7).0(8,12).0(13,21).0(14, 19).0(34,42).0(36,41).0(43,47)]tetrapentakonta8(12),13(21),14(19),15,17,34(42),36(41.), 37,39,43(47)-dekaén-9,11,44,46-tetraon Tt· 209-211 °C p
Príklad 164
8,11,21,36,46,49-Hexaazanonacyklo[47.2.2.2(5,8).0(9,13).0(14,22).0(15,20) .0(35,43).0(37,42).0(44,48)]pentapentakonta-9(13),14(22),15(20),16,18,35(43), 37(42),38, 40,44(48)-dekäen-10,12,45,47-tetradn
T.t.: 282-284 °C
W r r r r· r <· r c· f r c € <* r r- <· r c rt
Γ r - i A
Príklad 165
10,13,23,38,48,51 -Hexaazanonacyklo[49.2.2.2(7,10).0(11,15).0(16,24).
0(17,22).0(37,45).0(39,44).0(46,50)]heptapentakonta11(15),16(24),17(22),18,20,37(45),39 (44),40,42,46(50)^1^-12,14,47,49tetraón
T.t.: i 176-179’C
Príklad: 166
11,14,24,39,49,52-Hexaazanonacy.klo[50.2.2.2(8,11).0(12,16).0(17,25).0(18 ,23).0(38,46).0(40,45).0(47,51 )]oktapentakonta12(16),17(25),18(23),19,21,38(46),40(45), 41,43,47(51)-dekaén-13,15,48,50tetraón
T.t.: 147- 150’C :··.
Príklad 167
1,4,14,20,30,33-Hexaazaoktacyklo[31.2.2.0(2,6).0(7,15).0(8,13).0(19,27).0 (21,26).0(28,32))heptatriakonta-2(6),7(15),8(13),9,11,19(27),21 (26),22,24,28(32)dekaén-3,5,29,31 -tetraón
T.t.: 350 ’C (rozklad)
Príklad 168
5,8,18,24,34,37-Hexaazanonacyklo[35.2.2.2(2l5).0(6,10).0(11,19).0(12,17).0 (23,31 ).0(25,30).0(32,36)]tritetrakonta6(10),11(19),12(17),13,15,23(31),25(30),26,28,32 (36)-dekäén-7,9,33,35-tetraon T.t: 285 ’C (rozklad)
Príklad. 169
6,9,19,25,35,38-Hexaazanonacyklo[36.2.2.2(3,6).0(7,11).0(12,20).0(13,18).0 (24,32).0(26,31).0(33,37)]tetratetrakonta7(11),12(20),13(18).14,16.24(32),26(31),27,29,33 (37)-dekaen-8,10,34,36-tetraón T.t.: ·
215’C
C r r
ft C.n e r r c
C f r cer <· cc r c r f r c c r f* r r r <: c r c r c e r c · c c r e
C r; ft r· c
O O C
Príklad 170
7.10.20.26.36.39- Hexaazanonacyklo[37.2.2.2(4,7).0(8,12)— 0(13,21).0(14,19).0(25,33).0(27,32).0(34,38)]pentatetrakonta8(12), 13(21), 14 (19), 15, 17,25(33), 27 (32),28,30,34(38)-dekaén9,11,35,37-tetraón
T.t.: 330 °C (rozklad)
Príklad 171
8.11.21.27.37.40- Hexaazanonacyklo[38,2.2.2(5,8).0(9,13) . 0(14,22).0(15,20).0(26,34).0(28,33).0(35,39)]hexatetrakonta9(13) , 14(22), 15(20), 16, 18,26(34), 28(33), 29,31,35(39)-dekaén10,12,36,38-tetraón
T.t.: 335,5 °C (rozklad)
Príklad 172 . ·''·
10.13.23.29.39.42- Hexaazanonacyklo[40,2.2.2(7,10).0(11,15). 0(16, 24) .0 (17,22) .0(28,36) .0(30,35) .0 (37,41)]oktatetrakonta11(15),16(24),17(22),18,20,28(36),30(35),31,33,37(41)-dekaén12.14.38.40- tetraón
T.t.: 243 - 245 °C
Príklad 173
11.14.24.30.40.43- Hexaazanonacyklo[41.2.2.2(8,11) .0(12,16) . 0(17,25) .0(18,23) .0(29, 37) .0(31,36) .0(38,42)]nonatetrakonta12(16),17(25),18(23),19,21,29(37),31(36),32,34,38(42)-dekaén13.15.39.41- tetraón
T.t.: 258 - 260 °C
t.
Príklad 174
4,32-Dimetyl-l,4,14,22,32,35hexaazaoktacyklo[33.2.2.0(2,6).0(7,15).0(8,13).0(21,29).0(23, 28).0(30,34)]nonatriakonta48 (6) , 7 (15) , 8 (13) , 9, 11,21(29) , 23(28) ,2.4,26, 30 (34)-dekaén3,5,31,33-tetraón T.t.: > 350 °C
Príklad 175
8,36-Dimetyl-5,8,18,26,36,39hexaazanonacyklo[37.2.2.2(2,5) . 0 (6,10) .0 (11,19).0(12,17) . 0 (25 ,33).0(27,32).0(34,38)]pentatetrakonta6(10) , 11(19), 12(17), 13, 15,25 (33), 27 (32), 28,30, 34(38)-dekaén7,9,35,37-tetraón T.t.: 310 °C (rozklad)
Príklad 176
10,38-Dimetyl-7,10,20,28,38,41hexaazanonacyklo[39.2.2.2(4,7).0(8,12).0(13,21).0(14,19).0(27 35).0(29,34).0(36,40)]heptatetrakonta8(12) , 13(21), 14(19),15, 17,27 (35),29(34), 30, 32,36(40)-dekaén9,11,37,39-tetraón T.t.: 280 °C (rozklad)
Príklad 177
13,46-Dimetyl-7,10,13,23,36,46,49oktaazanonacyklo[47.2.2.2(7,10) .0(11,15).0(16,24).0(17,22) .0(35,43).0(37,42).0(44,48)]pentapentakonta11(15) , 16(24), 17(22), 18,20,35(43), 37(42), 38,40,44(48)-dekaén12,14,45,47-tetraón T.t.: > 220 °C 'G t '
Príklad 178
4,31-Dimetyl-l,4,14,21,31, 34hexaazaoktacyklo[32.2.2.2 (2,6) .0 (7,15) .0 (8,13).0(20, 28) .0 (22, 27).0(29,33)]oktatriakonta49 (6) , 7(15), 8 (13), 9, 11,20 (28),22, (27), 23,25,29(33)-dekaén3, 5, 309,32-tetraón
T.t.: > 240 °C (rozklad)
Príklad 179
8,35-Dimetyl-5,8,18,25,35,38hexaazanonacyklo[36.2.2.2 (2,5) .0(6,10).0(11,19).0(12, 17) .0(24 ,32).0(26,31).0(33,37]tetratetrakonta6(10) ,11 (19),12 (17), 13,15,24 (32),26, (31),27,29,33 (37)-dekaén7,9,34,36-tetraón
T.t.: > 240 °C (rozklad)
Príklad 180 (1- (2-Dimetylaminoetyl) -ltf-3-indolyl) - (l/í-3-indolyl) -1-metanón ·..
0,5 g bis(indol-3-yl)metanónu sa rozpustí v 30 ml acetónu. Po pridaní 0,92 g K2CO3 a 0,27 g hydrochloridu 2-dimetylamino-l-chlóretánu sa 70 hodín zohrieva pri spätnom toku. Acetón sa odsaje a zvyšok sa zmieša s 30 ml vody a 30 ml etylacetátu. Po 15 minútach miešania sa oddelí organická fáza a vodná fáza sa ešte dvakrát pretrepe s 15 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odsaje. Čistenie sa uskutočňuje pomocou sc (SiO2, EE/MeOH 10:1). Výťažok: 0,14 g (20 %) .
T.t.: 180 - 182 °C »
Analogicky sa pripravili:
Príklad 181 (1- (2-Morfolinoetyl) -ΙΗ-3-indolyl) - (lH-3-indolyl) -1-metanón T.t.: 192 - 194 °C e r· r c r c o <· C e
r. f n o .r r r n <' ©
Γ í' C <· e >. c c c
Príklad 182
Bis(1-(2-morfolinoetyl)-ltf-3-indolyl)-1-metanón
T.t.: 91 - 93 °C f
Príklad 183 (1- (2-Piperidinoetyl) -l/í-3-indolyl) - (ΙΗ-3-indolyl) -1-metanón T.t.: 223 - 225 °C
Príklad 184
Bis(2-piperidinoetyl)-ΙΗ-3-indolýl)-1-metanón
T.t.: 152 - 155 °C
Príklad 185 (1- (3-Dimetylaminopropyl) -l/í-3-indolyl) - (ΙΗ-3-indolyl) -1-metanón
T.t.: 144 - 146 °C
Príklad 186 (1- (3-Pyrolidinopropyl) -ΙΗ-3-indolyl) - (l/í-3-indolyl) -1-metanón
T.t.: 148 - 152 °C
Príklad 187 (1- (2-Dimetylaminoetyl) -líí-2-indolyl) - (ΙΗ-2-indolyl) -1-metanón
T.t.: 147 - 150 °C
Príklad 188 (1-(2-Morfolinoetyl)-ΙΗ-2-indolyl)-(ltf-2-indolyl)-1-metanón vosk
Príklad 189 (1-(2-Piperidinoetyl)-ltf-2-indolyl)-(ltf-2-indolyl)-1-metanón • CO • f e • c· e f ee r o e c e o e r ŕ o c>
r r r c i· e vosk
Príklad 190 (1- (2-Pyrolidinoetyl) -l/í-2-indolyl) - (ΙΗ-2-indolyl) -1-metanón vosk·
Príklad 191
11,46-Dimetyl-21,36-bis(2-(1-piperidinyl)etyl) 8,11,21,36,46,49-hexaazanonacyklo[47.2.2.2 (5,8) .0 (9, 13) .0(14,22) .0(15,20) .0(35,43) .0(37,42) . 0(44,48)]pentapentakonta9(13) , 14(22), 15(20), 16, 18,35 (43), 37 (42), 38,40,44(48)-dekaén10,12,45,47-tetraón T.t.: 125 130 °C
Príklad 192
3,3' -Dimetoxydiglyoxyl-1,8-(2,2'-bisindolyl)oktán
Pod atmosférou N2 sa k roztoku 1,15 g (4,00 mmol)
1, 8-(2,2 '-bisindolyl)oktánu v 20 ml absolútneho THF pri 0 °C prikvapká oxalyldichlorid a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Potom sa prikvapká 20 ml MeOH. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Na spracovanie sa zmes zmieša so 100 ml so 100 ml IN HCI, neutralizuje 2N NaOH a extrahuje pomocou EE (3 x 25 ml) . Po vysušení pomocou Na2SO4, sa odsaje rozpúšťadlo.
T.t.: > 250 °C (rozklad) ,1»
Príklad 193
3- (2- (4- (l/í-2-indolyl) butyl) -ΙΗ-3-indolyl) -l-metyl-2,5-pyrolidindión er f f e c r r · f r r e
e cer
Pod atmosférou H2 sa 24 hodín pri teplote miestnosti mieša roztok 240 mg (0,50 mmol) 3-bróm-4-(2-(4-(ΙΗ-2-indolyl)butyl)-ΙΗ-3-indolyl) -l-metyl-2,5-dihydro-lH-pyrol-2,5diónu a 140 mg (0,25 mmol) Pd(OH)2/C (20 %) v 30 ml MeOH. Na spracovanie sa zmes filtruje, filtrát sa.zahustí a zvyšok sa čistí pomocou sc (SiO2; CH2C12/EE, 95:5). Pri zahusťovaní čistej frakcie sa produkt vykryštalizuje pridaním PE. Výťažok: 48,0 mg (24 %), béžový prášok
T.t.: 180 - 182 °C
Príklad 194
Test merania inhibície PDGF-závislej fosforylácie tyrozínu pre zlúčeniny podľa vynálezu
Bunky Swiss 3T3 sa kultivujú 1 týždeň za štandardných podmienok (DMEM s glutamínom, 4 g glukózy/1, 10¾ FKS antibiotiká, 5 až 7,5 % CO2) a na konci kultivácie sú konfluentné a už neproliferuj ú. Médium sa nahradí DMEM bez séra a bunky sa inkubujú so zlúčeninami podľa vynálezu alebo v kontrolných pokusoch s DMSO (výsledná koncentrácia 0,1-1 %) 2 hodiny pri 37 ’C. Bunky sa potom stimulujú prídavkom PDGF-BB na výslednú koncentráciu 100 ng/ml 5 minút pri tepJLote miestnosti, v kontrolách sa uskutoční pridanie príslušného rozpúšťadla. Potom sa uskutoční dvojnásobné premývanie buniek ľadovo studeným PBS a lýza buniek v lyzačnom tlmivom roztoku obsahujúcom Triton X-100 (zloženie a postup ako sa opisuje v Selective platelet-derived growth factor receptor kinase blockers ŕeverse sis-transformation,
M. Kovalenko, A. Gazit, A. Bôhmer, C. Rorsman, L. Rônnstrand, C. H. Heldin, J. Waltenberger, F. D. Bôhmer, A. Levitzki (1994) Cancer Res. 54, 6106-6114). Lyzáty sa centrifugujú a stanoví sa koncentrácia proteínov. 10 μg proteínov lyzátu sa nanesie priamo na nitrocelulózové membrány (aparatúra dot53
r. r, r r, r c r f. c <ϊ f r r. r r o c r
O c
C c- r blot alebo príslušné viacnadstavbové platne s nitrocelulózovými dnami.
Dôkaz fosforylácie tyrozínu sa uskutočňuje pomocou antifosfotyrozínových protilátok štandardnými spôsobmi. Typicky sa používa monoklonová antifosfotyrozínová protilátka konjugovaná s chrenovou peroxidázou (POD) a detekcia aktivity POD prostredníctvom chemoluminiscenčného dôkazu. Kvantifikácia sa uskutočňuje analýzami sivých hodnôt filmov použitých na luminiscenčnú detekciu alebo priamo pomocou luminometra. Zvyčajne je výsledkom PDGF-stimulácie buniek 3- a 10-násobné zosilnenie signálu.
Zlúčeniny sa použili na začiatku dvakrát s konečnou koncentráciou 10 pg/ml. Pri aktívnych zlúčeninách sa uskutočnila titrácia v stupňoch 30 μΜ, 10 μΜ, 3 μΜ, 1 μΜ, 0,3 μΜ, a 0,1 μΜ ako dvojnásobné stanovenie. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
<- c efffec r r r r c r c f r ( o f © , r r e r r r Γ f c e c .. r r ŕ c r r· t c
C > ' Γ r ς <· I r c r r ' r ~ C > r , r r
Tabulka 1
| Príklad | Zlúčenina | IC 50 (μΜ) |
| 19 | Bisindol-2-ylmetan-l-ón | 1 |
| 20 | (5-Metoxyindol-2-yl)-(indol-2-yl)metan- -1-ón | 0,1 - 0,3 |
| 21 | Bis(5-metoxyindol-2-yl)-1-metanón | 10 - 30 |
| 28 | Benzo[b]tiofen-2-yl-(5-metoxy-lH-2-indolyl)-1-metanón | 1 |
| 43 | 5-Hydroxy-lH-2-indolyl-'(lH-2-indolyl) - metanón | 0,1 - 0,3 |
| 45 | ΙΗ-2-Indolyl-[5-(2-morfolin-l-yletyl- oxy)-lH-2-indolyl]metanón | 1-3 |
| 48 | ΙΗ-2-Indolyl-[5-(2-dimetylaminoetyl- í. oxy)-lH-2-indolyl]metanón | 0,3 - 1 |
| 53 | [2-(1H-2-Indolylkarbonyl-1H-5-indolyl) ]etanoát | 0,1 - 0,3 |
| 55 | [2-(1H-2-Indolylkarbonyl-ΙΗ-5-indo- lyl)]butanoát | 1-3 |
| 56. | [2-(1H-2-Indolylkarbonyl-1H-5-indolyl) ]-2-(N,N)-dimetylaminoetanoát | 0,1 |
| 57 | [2-(1H-2-Indolylkarbonyl-ΙΗ-5-indo- lyl)]propanoát | 0,3 - 1 |
| 58 | [2-(1H-2-Indolylkarbonyl-ΙΗ-5-indo- lyl)]-2-tiofenyletanoát | 0,3 - 1 |
Kvalitatívny dôkaz účinkov na tyrozínovú fosforyláciu PDGF-receptora a celulárnych substrátov sa uskutočňuje štandardnými spôsobmi analýzou bunkových lyzátov pomocou elektroforézy v polyakrylamidovom géle a imunoblottingu s antifosfotyrozínovými protilátkami.
«·ŕ r CC r a r r o e e r r '« r r .·< o r q f G í* e r C ' C c CO
Ďalej sa zlúčeniny podlá vynálezu skúmali in vitro s izolovanými plazmovými membránami buniek Swiss 3T3 a s PDGFreceptorom vyčisteným zo zvýšene exprimujúcich buniek, v intaktných A431-bunkách (a čiastočne aj v plazmových membránach Swiss 3T3) testovali na možnú inhibíciu EGF receptorovej tyrozínkinázy a na inhibíciu rekombinantnej Src-kinázy. Výsledky sú uvedené v tabulke 2.
Testy syntézy DNA v bunkách Swiss 3T3, ktoré sa stimulujú rozličnými rastovými faktormi, sú vhodné na charakterizovanie selektívnych antiproliferačných účinkov inhibítorov receptorovej tyrozínkinázy. Zlúčeniny sa testovali vzhľadom na ich účinok na syntézu DNA stimulovanú PDGE-BB, bFGF, FCS a kombináciou EGF a inzulínu v týchto bunkách. Tieto stimulantty sú približne ekvipotentné a 5-krát. až 20-krát zvyšujú syntézu DNA v bunkách Swiss 3T3 vopred aretovaných na rast. Závislosti príslušných pokusov od dávky a získané hodnoty IC50 sú tiež uvedené v tabuľke 2.
Ďalej sa zlúčeniny podľa vynálezu testovali na možný antitransformačný účinok použitím sis-transformovaných buniek NIH3T3. V týchto bunkách sa pomocou expresie PDGF-BB a permanentnej aktivácie endogénnych PDGF-receptorov udržiava transformovaný fenotyp vyznačujúci sa medzi inými nepravidelným viacvrstvovým rastom a tvorbou kolónii v mäkkom agare.
Získané hodnoty IC50 sú tiež uvedené v tabuľke 2.
Podľa toho sa zistili účinky/-PDGF-receptorovej kinázy pomocou zlúčenín v nasledovných testoch:
- PDGF-receptorová autofosforylácia v intaktných bunkách
Swiss 3T3,
- PDGF-receptorová autofosforylácia v izolovaných membránach fibroblastov Swiss 3T3 a
f. <. Γ r r C ' p r r r O
- PDGF-receptorová autofosforylácia vo vyčistených receptorových preparátoch.
V analogických testoch s receptorovou tyrozínkinázou sa ľ t nepozorovali žiadne účinky pre epidermálny rastový faktor ani s cytosolovou tyrozínkinázou Src až do koncentrácie 30 μΜ. Teda tieto zlúčeniny vykazujú špecifitu pre inhibíciu PDGFreceptorovej tyroxzínkinázy oproti iným tyrozínkinázam.
Tabuľka 2
| Test | IC 50 (μΜ) | |||
| Príklad 19 | Príklad 20 | Príklad 21 | ||
| PDGFR-fosforylácia in vivo (bunky Swiss 3T3) | 1 | 0,1 - 0,3 | 10 - 30 | |
| PDGFR-fosforylácia in vitro (membrány Swiss 3T3) | 0,3.- 1 | < 0,03 | n.d. | |
| PDGFR-fosforylácia in vitro (vyčistený PDGF-receptor) | 0,1 - 0,3 | n.d. | n.d. | |
| PGFR-fosforylácia in vivo (bunky A 431) | > 10 | > 10 | n.d. | |
| src-kinázová fosforylácia in vivo (bunky src-NIH) P v | > 30 | > 30 | n.d. | |
| Reverzia transformovanej morfológie buniek sis-3T3 | ++ + | n.d. | n.d. | |
| Syntéza DNA (buniek Swiss 3T3) | Stimulovaná PDGF Stimulovaná FGF Stimulovaná EGF/- inzulínom 10 % FCS | 3-10 3 - Ϊ0 > 30 > 30 | n.d. n.d. n.d. n.d. | n.d. n.d. n.d. n.d. |
| Tvorba 3T3) | <olónií (bunky sis- | .3-10 | n.d. | n. d. |
Claims (22)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I:R /Z (D kde Z je skupina všeobecného vzorca (II) (II) kde A môže byť atóm dusíka, kyslíka alebo síry a B, B' môže byť atóm uhlíka, dusíka, kyslíka alebo síry a kruhovými systémami F a G môžu byť navzájom nezávisle nasýtené aj nenasýtené 5- a 6-členné kruhy, .X predstavuje skupinu všeobecného vzorca III alebo IV ~(CH2)r-íCRMR<V-(CH)„ (W)Zmenený list e r r r, e c c r* c kde A má ten istý význam ako vyššie, 1 a n môžu byť čísla 0 až 6, m môže byť číslo 1 a
- 2 a R14 a R15 buď spoločne tvoria atóm kyslíka alebo R14 znamená hydroxyskupinu a R15 znamená atóm vodíka alebo R14 a R15 znamenajú atómy vodíka, pričom R16 znamená atóm vodíka, alkylový alebo arylový zvyšok, alkylový alebo arylový zvyšok substituovaný halogénom, aminoskupinou alebo azidoskupinou, alkyloxymetylový zvyšok alebo substituovaný alkyloxymetylový .zvyšok,R2 a R13 tvoria spoločne spojenie všeobecného vzorca V alebo VI (V) (VI)Zmenený list • • r frr r • · e · · · r r • e f · * c c o r • f CO· β C f • r f e e·. cf c f r c ffí r . ·- rkde prerušovaná väzba znamená dvojitú alebo jednoduchú väzbu, A a R16 má ten istý význam ako vyššie a o môže znamenať čísla 1 a 2,R2 a R13 znamenajú rovnaké alebo rôzne zvyšky všeobecného vzorca VII alebo atómy vodíkaR16 (Vil) pričom prerušovaná väzba znamená dvojitú alebo jednoduchú väzbu, A a R16 má ten istý význam ako vyššie a R17 znamená atóm halogénu alebo zvyšok všeobecného vzorca VIII (VIII) tak, že p môže byť 0, 1 alebo 2 (ak p = 0, potom sa jedná o acyklický primárny amín á Y nesie prídavný atóm vodíka), Y môže byť atóm uhlíka, kyslíka alebo dusíka a keď Y je atóm uhlíka alebo dusíka, R18 znamená atóm vodíka alebo alkylový alebo arylový zvyšok, substituovaný alkylový alebo arylový zvyšok, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus, alkoxykarbonylový zvyšok, aminokarbonylmetylový zvyšok, substituovaný aminokarbonylmetylový zvyšok,Zmenený list r r c c c e · r λ r rj r c • r r e e r n r r e c c r r e r t r Γ i r r r o r c r r >· n i · c pričom W znamená buď atóm uhlíka, alebo dusíka, q môže byť číslo 0 až 6 a R19 a R20 môžu znamenať atómy uhlíka, alkylové alebo substituované alkylové zvyšky, kde R1 a R7 sú rovnaké alebo odlišné a znamenajú atómy vodíka, alkylové a aminoalkylové zvyšky, fenylsulfonylové zvyšky, alkylsilylmeťoxymetylové zvyšky, sacharid alebo substituovaný ŕsacharid, pričom R3, R4, R5, R6, R®, R9, R10 a R11 sú rovnaké alebo odlišné a znamenajú atóm vodíka, alkoxyskupinou, halogénom, cykloalkylom, cykloheteroalkylom, arylom alebô heteroarylom tsubstituovanú‘alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkoxymetylskupinu, nitroskupinu, atóm halogénu alebo O-alkoxyskupinu všeobecného vzorca -0-(C=0)-R21, pričom R21 znamená alkoxyskupinou, aminoskupinou, halogénom, cykloalkylom, cykloheteroalkylom, arylom alebo heteroarylom substituovanú alkylovú skupinu, alkoxyskupinu alebo alkoxymetylskupinu.Zmenený list kde A znamená atóm dusíka a B znamená atóm dusíka, kyslíka alebo síry a R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14 a R15 majú taký istý význarruako vyššie.
- 3. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde X predstavuje skupinu všeobecného vzorca III alebo IV podlá nároku 1 a R1 a R2 znamenajú atómy vodíka, A a B znamenajú atómy dusíka a R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 a R16 majú taký istý význam ako vyššie.
- 4. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca.XIII alebo XIV ,9 kde η znamená číslo 3, 4, 5, 8, 12, q znamená číslo 0, 1, 2, 3, 5, 6 a R19, R20 znamenajú atómy vodíka alebo alkylové skupiny a R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R41 a R16 sú rovnaké alebo odlišné a majú taký istý význam ako vyššie.
- 5. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca XV R16 kde n je číslo 1, 2, 3, R16 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1?, R11 a R16 sú rovnaké alebo odlišné a majú taký istý význam ako vyššie.
- 6. Bisindol-2-ylmetan-l-ónpodľa nároku .1.
- 7. (5-Metoxyindol-2-yl)-(indol-2-yl)metan-l-ón podľa nároku 1.
- 8. Bis(5-metoxyindol-2-yl)-1-metanón podľa nároku 1.P »
- 9. Benzo [b] tiofen-2-yl- (5-'metoxy-lH-2-indolyl) -1-metanón podľa nároku 1.
- 10. 5-Hydroxy-lH-2-indolyl- (lfí-2-indolyl) -^^metanón podlá nároku 1.
- 11. lŕí-2-Indolyl- [5- (2-morfolin-l-yletyloxy) -1H-260-indolyl)]metanón podľa nároku 1.
- 12 . ΙΗ-2-Indolyl-[5-(2-dimetylaminoetyloxy)-1K-2-indolyl) ]metanón podlá nároku 1;.'
- 13. [2-(lH-2-Indolylkarbonyl-lH-5-indolyl)]etanoát podlá nároku 1.
- 14 . [2-(ltf-2-Indolylkarbonyl-ltf-5-indolyl)]butanoát podľa nároku 1.
- 15 . [2- (l/í-2-Indolylkarbonyl-líí-5-indolyl) ] -2- (N, N) —-dímetylaminoetanoát podľa nároku 1.
- 16. [2-(l#-2-Indolylkarbonyl-lŕí-5-indolyl) jpropanoát *» podľa, nároku 1.
- 17 . [2- (lŕí-2-Indolylkarbonyl-lH-5-indolyl) ] -2-tiofenyletanoát podľa nároku 1.
- 18. Liečivá obsahujúce zlúčeninu podľa jedného z nárokov 1 až 17.'
- 19. Použitie zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1 až 17 ako inhibítora tyrozínkinázy.
- 20. Použitie' zlúčeniny podľa, jedného z nárokov 1 až 17 ako inhibítora PDGF-receptorovej tyrozínkinázy alebo štruktúrne príbuznej receptorovej tyrozínkinázy.G?• i·-· .
- 21·· Spôsob výroby zlúčenín podlá .nároku 1, 'pri- ktorých R2 a R13 znamenajú zvyšok všeobecného vzorca V podlá.nároku 1 alebo spoločne tvoria spojenie všeobecného vzorca VII podľa nároku l,.v yzhačujúci s. a tým., že 2,2' -bis-líí-indolylalkán alebo jeho derivát všeobecného vzorca XI.v ktorom X, R1·, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a'R11 majú ten . istý význam ako vyššie, reaguje s dibrómmaleinimidom.
- 22. Spôsob výroby zlúčenín podľa nároku 1, pri ktorých R2 á R13, spoločne tvoria spojenie, všeobecného vzorca IX alebo' X podľa - nároku 1, vyznačuj ú.ci sa tým, že najskôr. 2,2' -bis-lŕí-indolylalkáh alebo jeho derivát všeobecného vzorca XI (XI) c e·C r· r c cc n c r r . / r « •‘.crc r c r < - c '· e '* < p c. , r r v ktorom X, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a R11 majú . ten istý význam ako vyššie, reaguje s dibrómmaleínimidom a následne reaguje s primárnym alebo sekundárnym amínom nasledujúceho všeobecného vzorca XVI alebo XVII alebo piperazínom (XVI) (XVII) kde p, q, R17 a W.majú taký istý význam ako vyššie.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19819835 | 1998-05-04 | ||
| DE19838506A DE19838506C2 (de) | 1998-05-04 | 1998-08-25 | Indolderivate und deren Verwendung zur Behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen Zellproliferationen beruhenden Erkrankungen |
| PCT/DE1999/001214 WO1999057117A2 (de) | 1998-05-04 | 1999-04-22 | Indolderivate und deren verwendung zur behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen zellproliferationen beruhenden erkrankungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK16352000A3 true SK16352000A3 (sk) | 2002-07-02 |
Family
ID=26045937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1635-2000A SK16352000A3 (sk) | 1998-05-04 | 1999-04-22 | Indolové deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie na liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6407102B1 (sk) |
| EP (1) | EP1109785B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002514572A (sk) |
| CN (1) | CN1151127C (sk) |
| AT (1) | ATE230394T1 (sk) |
| AU (1) | AU752464B2 (sk) |
| BG (1) | BG104996A (sk) |
| BR (1) | BR9911017A (sk) |
| CA (1) | CA2330756C (sk) |
| CZ (1) | CZ20003960A3 (sk) |
| DE (1) | DE59903921D1 (sk) |
| DK (1) | DK1109785T3 (sk) |
| ES (1) | ES2190221T3 (sk) |
| HK (1) | HK1038354A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0102563A3 (sk) |
| IL (1) | IL139056A0 (sk) |
| NO (1) | NO317261B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ507735A (sk) |
| PL (1) | PL346840A1 (sk) |
| SK (1) | SK16352000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200003206T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999057117A2 (sk) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59903921D1 (de) | 1998-05-04 | 2003-02-06 | Zentaris Ag | Indolderivate und deren verwendung zur behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen zellproliferationen beruhenden erkrankungen |
| ES2234300T3 (es) * | 1998-10-08 | 2005-06-16 | Smithkline Beecham Plc | 3-(3-cloro-4-hidroxifenilamino)-4-(2-nitrofenil)-1h-pirrol-2,5-diona como inhibidor de glucogeno cinasa-3 (gsk-3)sintetasa. |
| US6719520B2 (en) | 1998-10-08 | 2004-04-13 | Smithkline Beecham Corporation | Method and compounds |
| WO2002000641A2 (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Eli Lilly And Company | Spla2 inhibitors |
| WO2002010131A1 (fr) | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Derives du pyrrole |
| TW557298B (en) * | 2000-08-14 | 2003-10-11 | Ciba Sc Holding Ag | A compound, a photopolymerizible composition, a process for producing coatings and a method for causing a photoinitiator to accumulate at the surface of coatings |
| US20030032625A1 (en) * | 2001-03-29 | 2003-02-13 | Topo Target Aps | Succinimide and maleimide derivatives and their use as topoisomerase II catalytic inhibitors |
| DE10143079A1 (de) * | 2001-09-03 | 2003-05-15 | Zentaris Ag | Cyclische Indol- und Heteroindolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US20050267303A1 (en) * | 2001-09-04 | 2005-12-01 | Zentaris Ag | Cyclic indole and heteroindole derivatives and methods for making and using as pharmaceuticals |
| WO2003063861A1 (fr) * | 2002-01-30 | 2003-08-07 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Inhibiteur de fibrose |
| US6800655B2 (en) | 2002-08-20 | 2004-10-05 | Sri International | Analogs of indole-3-carbinol metabolites as chemotherapeutic and chemopreventive agents |
| US7098231B2 (en) | 2003-01-22 | 2006-08-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| US7223785B2 (en) | 2003-01-22 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| EP1747014A4 (en) * | 2004-05-03 | 2007-09-12 | Ilypsa Inc | MODULATION OF LYSOPHOSPHATIDYLCHOLINE AND TREATMENT OF CONDITIONS INDUCED BY A DIET |
| US7666898B2 (en) * | 2005-11-03 | 2010-02-23 | Ilypsa, Inc. | Multivalent indole compounds and use thereof as phospholipase-A2 inhibitors |
| AU2006311851A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Ilypsa, Inc. | Azaindole compounds and use thereof as phospholipase-A2 inhibitors |
| US20090318492A1 (en) * | 2005-11-03 | 2009-12-24 | Han-Ting Chang | Indole compounds having c4-acidic substituents and use thereof as phospholipase-a2 inhibitors |
| AU2006311761A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Ilypsa, Inc. | Indole compounds having C4-amide substituents and use thereof as phospholipase-A2 inhibitors |
| AU2006311765A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Ilypsa, Inc. | Phospholipase inhibitors, including multi-valent phospholipase inhibitors, and use thereof, including as lumen-localized phospholipase inhibitors |
| US20090142832A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | James Dalton | Indoles, Derivatives, and Analogs Thereof and Uses Therefor |
| SI2448938T1 (sl) | 2009-06-29 | 2014-08-29 | Incyte Corporation Experimental Station | Pirimidinoni kot zaviralci pi3k |
| CN101704828A (zh) * | 2009-11-04 | 2010-05-12 | 中国科学院昆明植物研究所 | 山橙素类双吲哚化合物,其药物组合物及其制备方法和用途 |
| WO2011075643A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors |
| AR079529A1 (es) * | 2009-12-18 | 2012-02-01 | Incyte Corp | Derivados arilo y heteroarilo sustituidos y fundidos como inhibidores de la pi3k |
| US9193721B2 (en) | 2010-04-14 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Fused derivatives as PI3Kδ inhibitors |
| WO2011163195A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as pi3k inhibitors |
| JP5961187B2 (ja) | 2010-12-20 | 2016-08-02 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのｎ−（１−（置換フェニル）エチル）−９ｈ−プリン−６−アミン |
| US9108984B2 (en) | 2011-03-14 | 2015-08-18 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors |
| WO2012135009A1 (en) | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Incyte Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors |
| CA2846652C (en) | 2011-09-02 | 2019-11-05 | Incyte Corporation | Heterocyclylamines as pi3k inhibitors |
| AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
| WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
| ES2843522T3 (es) | 2015-02-27 | 2021-07-19 | Incyte Corp | Sales del inhibidor de PI3K y procesos para su preparación |
| WO2016183063A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a pi3k inhibitor |
| WO2016183060A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
| CN106317169B (zh) * | 2015-06-23 | 2019-07-02 | 首都医科大学 | 双吲哚-二肽衍生物,其合成,抗血栓活性和制备抗血栓剂的应用 |
| WO2018024172A1 (en) * | 2016-08-05 | 2018-02-08 | The University Of Hong Kong | Platinum complexes and methods of use thereof |
| EP3942045A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-01-26 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
| US20220229072A1 (en) | 2019-06-04 | 2022-07-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of cd9 as a biomarker and as a biotarget in glomerulonephritis or glomerulosclerosis |
| EP4054579A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
| WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3598583A (en) * | 1968-08-09 | 1971-08-10 | Itek Corp | Indomethylene dye bases and their utilization in photographic processes and compositions |
| FR2688220A1 (fr) * | 1992-03-06 | 1993-09-10 | Adir | Nouveaux derives de thiazolidine-2,4-dione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| AU6581094A (en) * | 1993-04-22 | 1994-11-08 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Benzofurancarboxylic acid derivative and pharmaceutical composition |
| US5656643A (en) | 1993-11-08 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
| DK0817627T3 (da) * | 1993-12-23 | 2005-06-06 | Lilly Co Eli | Inhibitorer af proteinkinase C |
| JPH08295688A (ja) * | 1995-04-28 | 1996-11-12 | Sharp Corp | ビスアゾ化合物、その中間体及びそれらの製造方法、並びにビスアゾ化合物を含有する電子写真感光体 |
| DE19547263C2 (de) * | 1995-12-07 | 1999-04-29 | Cardiotec Inc | Amidinohydrazone vom Benzo[b]furan abgeleiteter Ketone, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE59903921D1 (de) | 1998-05-04 | 2003-02-06 | Zentaris Ag | Indolderivate und deren verwendung zur behandlung von malignen und anderen, auf pathologischen zellproliferationen beruhenden erkrankungen |
-
1999
- 1999-04-22 DE DE59903921T patent/DE59903921D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-22 HU HU0102563A patent/HUP0102563A3/hu unknown
- 1999-04-22 WO PCT/DE1999/001214 patent/WO1999057117A2/de not_active Application Discontinuation
- 1999-04-22 CZ CZ20003960A patent/CZ20003960A3/cs unknown
- 1999-04-22 EP EP99927711A patent/EP1109785B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-22 AT AT99927711T patent/ATE230394T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-22 IL IL13905699A patent/IL139056A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-22 TR TR2000/03206T patent/TR200003206T2/xx unknown
- 1999-04-22 AU AU44975/99A patent/AU752464B2/en not_active Ceased
- 1999-04-22 JP JP2000547087A patent/JP2002514572A/ja not_active Withdrawn
- 1999-04-22 ES ES99927711T patent/ES2190221T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-22 PL PL99346840A patent/PL346840A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-04-22 CN CNB998058033A patent/CN1151127C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-22 DK DK99927711T patent/DK1109785T3/da active
- 1999-04-22 CA CA002330756A patent/CA2330756C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-22 SK SK1635-2000A patent/SK16352000A3/sk unknown
- 1999-04-22 BR BR9911017-2A patent/BR9911017A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-04 US US09/305,115 patent/US6407102B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-10-24 NZ NZ507735A patent/NZ507735A/xx unknown
- 2000-10-27 NO NO20005448A patent/NO317261B1/no unknown
- 2000-11-28 BG BG104996A patent/BG104996A/xx unknown
-
2001
- 2001-12-27 HK HK01109122A patent/HK1038354A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-03 US US10/137,653 patent/US6812243B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20005448L (no) | 2000-10-27 |
| US20030008898A1 (en) | 2003-01-09 |
| NO317261B1 (no) | 2004-09-27 |
| NO20005448D0 (no) | 2000-10-27 |
| HUP0102563A2 (hu) | 2001-11-28 |
| WO1999057117A2 (de) | 1999-11-11 |
| CA2330756A1 (en) | 1999-11-11 |
| AU752464B2 (en) | 2002-09-19 |
| ES2190221T3 (es) | 2003-07-16 |
| EP1109785A2 (de) | 2001-06-27 |
| IL139056A0 (en) | 2001-11-25 |
| DE59903921D1 (de) | 2003-02-06 |
| HK1038354A1 (en) | 2002-03-15 |
| CA2330756C (en) | 2007-10-02 |
| DK1109785T3 (da) | 2003-04-22 |
| JP2002514572A (ja) | 2002-05-21 |
| ATE230394T1 (de) | 2003-01-15 |
| CN1310705A (zh) | 2001-08-29 |
| WO1999057117A3 (de) | 2001-04-12 |
| CN1151127C (zh) | 2004-05-26 |
| US6407102B1 (en) | 2002-06-18 |
| NZ507735A (en) | 2003-04-29 |
| EP1109785B1 (de) | 2003-01-02 |
| US6812243B2 (en) | 2004-11-02 |
| BG104996A (en) | 2001-07-31 |
| PL346840A1 (en) | 2002-02-25 |
| BR9911017A (pt) | 2001-02-06 |
| CZ20003960A3 (cs) | 2002-04-17 |
| TR200003206T2 (tr) | 2001-07-23 |
| AU4497599A (en) | 1999-11-23 |
| HUP0102563A3 (en) | 2003-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK16352000A3 (sk) | Indolové deriváty, spôsob ich výroby, ich použitie na liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny | |
| FI96861B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen indolyylipyrrolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| AU2005202387B2 (en) | Indolylmaleimide derivatives as protein kinase C inhibitors | |
| WO2002096361A2 (en) | 5-aralkylsulfonyl-3- (pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors | |
| JP6268276B2 (ja) | ＰＥＲＫ阻害剤としての新規なＮ（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−キナゾリンアミン誘導体およびＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−キナゾリンアミン誘導体 | |
| KR20080087851A (ko) | 신규한 시클릭 우레아 유도체, 그의 제조법 및 키나제억제제로서의 그의 제약 용도 | |
| JP2018528193A (ja) | インドール誘導体、その調製方法および医薬におけるその使用 | |
| US20040053949A1 (en) | Indolylmaleimide derivatives | |
| JP2019520412A (ja) | 哺乳動物のチロシンキナーゼｒｏｒ１活性の阻害剤として有用な２−フェニルイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン誘導体 | |
| USRE36736E (en) | Substituted pyrroles | |
| KR20110082094A (ko) | ６-시클로아미노-３-（１ｈ-피롤로［２,３-ｂ］피리딘-４-일）이미다조［1,２-ｂ］피리다진 유도체, 그의 제법 및 그의 치료적 용도 | |
| MXPA02006162A (es) | Pirroles sustituidos. | |
| WO2020173328A1 (zh) | 吡咯类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN118359627A (zh) | 具有四环并环结构的mta协同性prmt5抑制剂化合物 | |
| KR20010043288A (ko) | 인돌 유도체 및 병리학적 세포 증식으로 인한 악성 질환과기타 질환의 치료에 있어서 이의 용도 | |
| RU1799382C (ru) | Способ получени замещенных пирролов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| MXPA00010739A (en) | Indole derivatives and their use in the treatment of malignant and other diseases caused by pathological cell proliferation | |
| CA2496859A1 (en) | Indole derivatives and their use for the treatment of malignant and other diseases based on pathological cell proliferation |