KR20080087851A - 신규한 시클릭 우레아 유도체, 그의 제조법 및 키나제억제제로서의 그의 제약 용도 - Google Patents

신규한 시클릭 우레아 유도체, 그의 제조법 및 키나제억제제로서의 그의 제약 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 생성물 및 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008052661158-PCT00208
상기 식에서:
X1 및 X2는,
하나가 수소를 나타내고 다른 하나가 알킬을 나타내거나,
또는 하나가 -OCF3 또는 -SCF3을 나타내고 다른 하나가 라디칼 NH-CO-알킬-R3을 나타내거나,
또는 X1 및 X2는 이들이 부착되어 있는 페닐 라디칼과 함께, 임의로 치환된 디히드로인돌 라디칼을 형성하는 것이고,
R은 NR1R2로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐을 나타내고,
여기서 R1은 수소 또는 알킬을 나타내고, R2는 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 피리미디닐, 피리딜, 및 CO-R3 (여기서, R3은 특히, 아민, 알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴옥시 및 헤테로아릴을 나타냄)을 나타내고;
모든 이들 라디칼은 임의로 치환된다.
시클릭 우레아 유도체, 키나제 억제제, 종양, 암

Description

신규한 시클릭 우레아 유도체, 그의 제조법 및 키나제 억제제로서의 그의 제약 용도 {NOVEL CYCLIC UREA DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF AS KINASE INHIBITORS}
본 발명은 신규한 시클릭 우레아 유도체, 그의 제조 방법, 그의 의약으로서의 용도, 이를 함유하는 제약 조성물, 및 단백질 키나제 활성을 억제함으로써 조절될 수 있는 증상의 예방 및 치료를 위한 상기 유도체의 제약 용도에 관한 것이다.
본 발명은 단백질 키나제에 대해 억제 효과를 갖는 신규한 시클릭 우레아 유도체에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 생성물은 특히 단백질 키나제의 활성을 억제함으로써 조절될 수 있는 증상의 예방 또는 치료를 위하여 사용될 수 있다.
단백질 키나제의 억제 및 조절은 특히 다수의 고체 또는 액체 종양을 치료하기 위한 강력한 새로운 작용 메카니즘을 구성한다.
따라서 본 발명의 생성물이 치료할 수 있는 그러한 증상은 특히 고체 또는 액체 종양이다.
그러한 단백질 키나제는 특히 EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PLK, PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf의 군에 속한다.
특히 단백질 키나제 IGF1-R (인슐린 성장 인자-1 수용체)이 지시되어 있다.
따라서 본 발명은 특히 종양 치료에 사용될 수 있는 IGF-1R 수용체의 신규한 억제제에 관한 것이다.
암은 현존하는 치료 방법이 명백하게 불충분한 질환으로 남아있다. 특히 IGF-1R (인슐린 성장 인자 1 수용체)를 비롯한 특정 단백질 키나제가 다수의 암에서 중요한 역할을 한다. 그러한 단백질 키나제의 억제는 특히 종양의 성장 또는 생존을 억제하기 위한, 암의 화학요법에서 잠재적으로 중요하다. 따라서 본 발명은 그러한 단백질 키나제를 억제하는 신규한 생성물의 동정에 관한 것이다.
단백질 키나제는 세포외부 매개자 또는 환경 변화에 대한 반응으로 세포의 활성화, 성장 및 분화를 조절하는 신호전달 사건에 참여한다. 일반적으로, 이들 키나제는, 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 우선적으로 인산화하는 키나제와 티로신 잔기를 우선적으로 인산화하는 키나제의 2개의 군에 속한다 (문헌 [S.K. Hanks and T. Hunter, FASEB. J., 1995, 9, pages 576-596]). 세린/트레오닌 키나제는, 예를 들어 단백질 키나제 C의 동족체 (문헌 [A.C. Newton, J. Biol. Chem., 1995, 270, pages 28495-28498]) 및 사이클린-의존성 키나제 군, 예를 들어 cdc2 (문헌 [J. Pines, Trends in Biochemical Sciences, 1995, 18, pages 195-197])이다. 티로신 키나제는 성장 인자 수용체, 예를 들어 표피 성장 인자 (EGF) 수용체 (문헌 [S. Iwashita and M. Kobayashi, Cellular Signalling, 1992, 4, pages 123-132]), 세포질 키나제, 예를 들어 p56tck, p59fYn 및 ZAP-70, 및 csk 키나제 (문헌 [C. Chan et. al., Ann. Rev. Immunol., 1994, 12, pages 555-592])이다.
비정상적으로 높은 수준의 키나제 단백질 활성은 비정상적 세포 작용으로부터 기인하는 많은 질병과 관련된다. 이는 예를 들어, 효소의 돌연변이, 과발현 또는 부적절한 활성화, 또는 사이토카인 또는 성장 인자의 과다생산 또는 과소생산과 연관이 있고, 또한 키나제 상류 또는 하류의 신호 전달에 관여하는, 키나제 활성을 조절하는 메카니즘에 있어서의 기능장애로부터 직접 또는 간접적으로 일어날 수 있다. 이러한 모든 경우에, 키나제 작용의 선택적 억제는 유리한 효과에 대한 기대를 준다.
인슐린-유사 성장 인자 (IGF-I-R)의 제1형 수용체는 우선 IGFI에 결합하지만 낮은 친화도로 IGFII 및 인슐린에도 결합하는, 티로신 키나제 활성을 갖는 막통과 수용체이다. IGF1이 그의 수용체에 결합하면 수용체의 올리고머화, 티로신 키나제의 활성화, 분자내 자가인산화 및 세포 기질 (주요 기질: IRS1 및 Shc)의 인산화가 일어난다. 그의 리간드에 의해 활성화된 수용체는 정상 세포에서 유사분열을 유도한다. 그러나, IGF-I-R은 "비정상적" 성장에서 중요한 역할을 한다.
몇몇 임상 보고는 인간 암 발생에 있어서 IGF-I 경로의 중요한 역할을 강조한다.
IGF-I-R은 종종 많은 종류의 종양 (유방, 결장, 폐, 육종 등)에서 과발현되는 것이 발견되고, 그의 존재는 종종 보다 공격적인 표현형과 관련이 있다.
높은 농도의 순환하는 IGF1은 전립선암, 폐암 및 유방암의 위험률과 서로 강력하게 연관된다.
또한, IGF-I-R이 생체내에서와 같이 시험관내에서 변형된 표현형을 구축하고 유지하는데 필수적이라는 것이 널리 알려져 있다 (문헌 [Baserga R, Exp. Cell. Res., 1999, 253, pages 1-6]). IGF-I-R의 키나제 활성은 EGFR, PDGFR, SV40 바이러스의 거대 T 항원, 활성화된 Ras, Raf 및 v-Src와 같은 몇몇 발암유전자의 변형 활성에 중요하다. 정상 섬유모세포 중 IGF-I-R의 발현은 신생물성 표현형을 유도하는데, 이는 생체내의 종양 형성을 일으킬 수 있다. IGF-I-R의 발현은 기질-비의존성 성장에서 중요한 역할을 한다. IGF-I-R은 또한 화학요법 및 방사선에 의해 유도된 아폽토시스, 및 사이토카인에 의해 유도된 아폽토시스 방지제인 것으로 알려졌다. 또한, 내생 IGF-I-R의 음성 우성 억제, 삼중 나선 형성 또는 안티센스 서열의 발현은 시험관내 변형 활성의 억제 및 동물 모델에서 종양 성장의 억제를 야기한다.
활성 조절이 필요한 키나제 중에서, FAK (국소 부착 키나제)도 바람직한 키나제이다.
FAK는 세포 부착의 이종이량체 수용체 족인 인테그린에 의해 전달되는 신호 전달에 중요한 역할을 하는 세포질 티로신 키나제이다. FAK 및 인테그린은 부착판으로 알려진 막주변 구조체에 함께 편재한다. 많은 종류의 세포에서 FAK의 활성화 및 그의 티로신 잔기의 인산화, 특히 티로신 397번의 자가인산화는 인테그린이 그의 세포외 리간드에 결합하는 것에 의존하고, 따라서 세포 부착하는 동안에 유도된다 (문헌 [Kornberg L, et al. J. Biol. Chem. 267(33): 23439-442 (1992)]). FAK의 티로신 397번의 자가인산화는 다른 티로신 키나제인 Src가 그의 SH2 도메인을 통하여 결합하는 결합 부위이다 (문헌 [Schaller et al. Mol. Cell. Biol. 14: 1680-1688 1994]; [Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5: 413-421 1994]). 그 후, Src는 FAK를 티로신 925번에서 인산화하여, 어댑터 단백질인 Grb2를 유인하고, 세포 증식을 조절하는데 관여하는 ras 및 MAP 키나제 경로의 활성화를 특정 세포에서 유도한다 (문헌 [Schlaepfer et al. Nature; 372: 786-791 1994]; [Schlaepfer et al. Prog. Biophys. Mol. Biol. 71: 435-478 1999]; [Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272: 13189-13195 1997]).
따라서 FAK의 활성화는 jun NH2-말단 키나제 (JNK) 신호전달 경로를 유도하고, 세포가 세포 주기의 G1기로 진행하도록 한다 (문헌 [Oktay et al., J. Cell. Biol. 145: 1461-1469, 1999]). 포스파티딜이노시톨-3-OH 키나제 (PI3-키나제)도 FAK의 티로신 397번에 결합하고, 그러한 상호작용은 PI3-키나제 활성화에 필요할 수 있다 (문헌 [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 91: 10148-10152 1994]; [Ling et al. J. Cell. Biochem. 73: 533-544 1999]). FAK/Src 복합체는 다양한 기질, 예를 들어, 팍실린 및 p130CAS를 섬유모세포에서 인산화한다 (문헌 [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16: 2606-2613 1996]).
수많은 연구 결과가 FAK 억제제가 암 치료에 유용할 수 있다는 가정을 뒷받침한다. 연구 결과는 FAK가 시험관내 세포 증식 및/또는 생존에 중요한 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다. 예를 들어, CHO 세포에서, 몇몇 연구자들은 p125FAK의 과발현이 G1에서 S기로의 이행의 가속화를 유도하였음을 입증하였는데, 이는 p125FAK가 세포 증식을 촉진한다는 것을 시사하는 것이다 (문헌 [Zhao J.-H et al. J. Cell Biol. 143: 1997-2008 1998]). 다른 연구자들은 FAK 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리한 종양 세포에서 부착이 일어나지 않고 아폽토시스로 진행하는 것을 제시하였다 (문헌 [Xu et al, Cell Growth Differ. 4: 413-418 1996]). 또한, FAK가 시험관 내에서 세포 이동을 촉진한다는 것이 증명되었다. 따라서, FAK 발현이 결여된 섬유모세포 (FAK에 대한 "넉아웃" 마우스)는 원형화된 외관을 나타내었으며, 화학주성 신호에 대한 세포 이동이 결여되었고, 그러한 결함들은 FAK의 재발현에 의하여 억제되었다 (문헌 [DJ. Sieg et al., J. Cell Science. 112: 2677-91 1999]). FAK의 C-말단 도메인 (FRNK)의 과발현은 부착된 세포의 신장을 차단하며, 시험관내에서 세포 이동을 감소시킨다 (문헌 [Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380: 538-540 1996]). CHO 또는 COS 세포, 또는 인간 별아교세포종 세포에서 FAK의 발현은 세포 이동을 촉진한다. FAK가 시험관 내, 많은 종류의 세포에서 세포 증식 및 이동 촉진에 관여한다는 사실은 FAK의 신생물화 과정에서의 잠재적인 역할을 시사한다. 최근의 연구는 인간 별아교세포종 세포에서 FAK의 발현이 유도된 후에 생체내 종양 세포 증식이 증가된다는 것을 효과적으로 입증하였다 (문헌 [Cary L.A. et al. J. Cell Sci. 109: 1787-94 1996]; [Wang D et al. J. Cell Sci. 113: 4221-4230 2000]). 또한, 인간 생검 상의 면역조직화학적 연구에 의하여 FAK가 전립선암, 유방암, 갑상선암, 결장암, 흑색종, 뇌암 및 폐암에서 과발현되고, FAK의 발현 수준은 가장 공격적인 표현형을 나타내는 종양과 직접적으로 서로 연관이 있다는 것이 입증되었다 (문헌 [Weiner TM, et al. Lancet. 342 (8878): 1024-1025 1993]; [Owens et al. Cancer Research. 55: 2752-2755 1995]; [Maung K. et al. Oncogene 18: 6824-6828 1999]; [Wang D et al. J. Cell Sci. 113: 4221-4230 2000]).
단백질 키나제 AKT (PKB로도 알려짐) 및 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K)는 막 수용체를 활성화시키는 성장 인자로부터의 신호를 전달하는 세포 신호 전달 경로에 관여한다.
그러한 신호 전달 경로는 아폽토시스의 조절, 전사 및 번역의 조절, 글루코스 대사, 혈관신생 및 미토콘드리아 통합과 같은 수많은 세포 기능에 관여한다. 세린/트레오닌 키나제-AKT는 먼저, 대사 반응을 조절하는 인슐린-의존성 신호전달 경로의 중요한 구성 요소로서 확인되었고, 그런 다음 성장 인자로 유도되는 생존에 중요한 역할을 하는 매개자로 확인되었다. AKT가 특정 수의 세포 종류 및 종양 세포에서, 다양한 자극에 의해 유도되는 아폽토시스에 의한 사멸을 억제할 수 있다는 것이 입증되었다. 그러한 발견에 따라, AKT는 특정 세린 잔기를 인산화함으로써, BAD, GSK3β, 캐스파제-9 및 포크헤드(Forkhead) 전사 인자를 비활성화시키고, IKKα 및 e-NOS를 활성화할 수 있다는 것이 입증되었다. 연구한 41종의 인간 종양 세포주 중 11개에서 단백질 BAD가 과인산화된 것으로 발견되었다는 사실을 주목하여야 한다. 또한, 저산소증은 PI3K/AKT 경로를 활성화하고, "저산소증-반응성 요소"인 HRE로 공지된 HIF-1 (저산소증 유발 인자-1) 전사 인자의 결합 서열을 포함함으로써, Ha-ras로 변형된 세포에서 VEGF 유도를 조절한다는 것이 입증되었다.
AKT는 암 병리에 매우 중요한 역할을 한다. AKT의 증폭 및/또는 과발현은 많은 인간 종양, 예를 들어 위암종 (AKT1의 증폭), 난소암종, 유방암종 또는 췌장 암종 (AKT2의 증폭 및 과발현), 에스트로겐 수용체가 결여된 유방암종, 및 안드로겐-비의존성 전립선암종 (AKT3의 과발현)에서 보고되었다. 또한, AKT는 많은 종류의 종양, 예를 들어 난소, 전립선 및 자궁내막 암종, 아교모세포종 및 흑색종에서 돌연변이에 의하여 PTEN 포스파타제가 결실되거나 불활성화된 모든 PTEN (-/-) 종양에서 구조적으로 활성화된다. AKT는 또한 bcr-abl의 암성 활성화에 관여한다 (참고문헌: [Khawaja A., Nature 1999, 401, 33-34]; [Cardone et al. Nature 1998, 282, 1318-1321]; [Kitada S. et al., Am J Pathol 1998 Jan; 152(1): 51-61]; [Mazure NM et al. Blood 1997, 90, 3322-3331]; [Zhong H. et al. Cancer Res. 2000, 60, 1541-1545]).
따라서, 본 발명의 한 주제는 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 하기 화학식 I의 생성물의 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염이다.
Figure 112008052661158-PCT00001
상기 식에서:
Ra 및 Rb는 CH3을 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 라디칼을 형성하고,
X1 및 X2는,
하나가 수소를 나타내고 다른 하나가 알킬을 나타내거나,
또는 하나가 -OCF3 또는 -SCF3을 나타내고 다른 하나가 라디칼 NH-CO-R6을 나타내거나,
또는 X1 및 X2는 이들이 부착되어 있는 페닐 라디칼과 함께, 하나 이상의 알킬 라디칼로 및 그의 질소 원자 상에서 라디칼 CO-알킬-R3으로 임의로 치환된 디히드로인돌 라디칼을 형성하는 것이고,
R은 라디칼 NR1R2로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐 라디칼을 나타내고,
여기서 NR1R2는,
R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 및 히드록실, 알콕시, 아지리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 라디칼 (그 자체는 그의 제2 질소 원자 상에서 알킬 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼; 및 라디칼 CO-R3 (여기서, R3은 NR4R5 및 임의로 치환된 알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴옥시 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택됨)으로부터 선택되고;
여기서 R4 및 R5는, R1 및 R2와 동일하거나 상이할 수 있으며,
R4 및 R5 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R4 및 R5 중 다른 하나가 수소 원자, 및 히드록실, 알콕시, 아지리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 라디칼 (그 자체는 그의 제2 질소 원자 상에서 알킬 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되거나;
또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 시클릭 아민을 형성하는 것이고,
모든 상기 아릴, 페닐, 아릴옥시 및 헤테로아릴 라디칼, 및 시클릭 아민 NR4R5는 할로겐 원자 및 알킬, 페닐, NH2, NHAlk, N(Alk)2, CO-NHAlk 및 CO-N(Alk)2 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고;
R6은 R3의 값으로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 알킬을 나타낸다.
Ra 및 Rb가, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬 라디칼을 형성하며, 상기 라디칼은 특히 시클로프로필이라는 것을 주목해 볼 수 있다.
따라서, 본 발명의 주제는 상기 정의된 바와 같은 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 하기 화학식 I의 생성물의 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염이다:
<화학식 I>
Figure 112008052661158-PCT00002
상기 식에서:
Ra 및 Rb는 CH3을 나타내고,
X1 및 X2는 청구항 1에서 제시된 의미를 가지고,
R은 라디칼 NR1R2로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐 라디칼을 나타내고,
NR1R2는,
R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 및 히드록실, 알콕시, 아지리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 라디칼 (그 자체는 그의 제2 질소 원자 상에서 알킬 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 피리미디닐 및 피리딜 라디칼; 및 라디칼 CO-R3 (여기서, R3은 NR4R5 및 임의로 치환된 알콕시, 피페리딜, 페닐 및 페녹시 라디칼로부터 선택됨)으로부터 선택되고;
R4 및 R5는, R1 및 R2와 동일하거나 상이할 수 있으며,
R4 및 R5 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R4 및 R5 중 다른 하나가 수소 원자, 및 히드록실, 알콕시, 아지리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 라디칼 (그 자체는 그의 제2 질소 원자 상에서 알킬 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 피리미디닐 및 피리딜 라디칼로부터 선택되거나;
또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 시클릭 아민을 형성하는 것이며,
모든 상기 페닐, 피리미디닐 및 피리딜 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, 페닐, NH2, NHAlk, N(Alk)2, CO-NHAlk 및 CO-N(Alk)2 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.
화학식 I의 생성물 및 하기에서, 제시된 용어는 다음의 의미를 갖는다:
- 용어 "Hal", "할로" 또는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내며, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
- 용어 "알킬" 또는 "alk"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, tert-헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실 라디칼로부터 선택되는, 탄소 원자수 12 이하의 선형 또는 분지형 라디칼 및 그의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타낸다.
특히 언급할 수 있는 것은 탄소 원자수 6 이하의 알킬 라디칼, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 선형 또는 분지형 펜틸 및 선형 또는 분지형 헥실 라디칼이다.
- 용어 "알콕시 라디칼"은, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 선형, 2급 또는 3급 부톡시, 펜톡시, 헥속시 및 헵톡시 라디칼로부터 선택되는, 탄소 원자수 12 이하, 바람직하게는 탄소 원자수 6 이하의 선형 또는 분지형 라디칼 및 그의 선형 또는 분지형 위치 이성질체를 나타낸다.
- 용어 "시클로알킬 라디칼"은 3 내지 10원 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 라디칼이고, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 라디칼을 나타낸다.
- 용어 "아실 라디칼" 또는 -CO-r은 라디칼 r이 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아릴 라디칼 (여기서, 상기 라디칼들은 상기 정의된 값으로부터 선택되고, 임의로는 정의된 바와 같이 치환됨)인, 탄소 원자수 12 이하의 선형 또는 분지형 라디칼이며, 언급할 수 있는 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 벤조일 라디칼, 또는 다르게는 발레릴, 헥사노일, 아크릴로일, 크로토노일 또는 카르바모일을 포함한다. 라디칼 CO-R3은 특히 -CO-r에 대하여 상기 정의된 값을 취할 수 있음에 주목한다.
- 용어 "아릴 라디칼"은 불포화 모노시클릭 라디칼 또는 융합된 카르보시클릭 고리로 이루어진 불포화 라디칼을 나타낸다. 그러한 아릴 라디칼의 예로 언급할 수 있는 것은 페닐 또는 나프틸 라디칼이다.
특히 언급할 수 있는 것은 페닐 라디칼이다.
아릴옥시 라디칼은 아릴 라디칼이 상기한 의미를 갖는 라디칼 -O-아릴을 나타낸다.
용어 "헤테로시클로알킬 라디칼"은 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자로 개재되는 7원 이하의 포화 카르보시클릭 라디칼을 나타내며: 특히 언급할 수 있는 헤테로시클로알킬 라디칼에는, 임의로 치환된, 디옥솔란, 디옥산, 디티올란, 티오옥솔란, 티오옥산, 옥시라닐, 옥솔라닐, 디옥솔라닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐 또는 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 크로마닐, 디히드로벤조푸릴, 인돌리닐, 피페리딜, 퍼히드로피라닐, 피린돌리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴 및 티오아졸리디닐 라디칼이 포함된다.
특히 언급할 수 있는 헤테로시클로알킬 라디칼 중, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리딜, 임의로 치환된 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐 및 티오아졸리디닐 라디칼이 있다.
용어 "헤테로아릴 라디칼"은 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로원자로 개재되는 7원 이하의 부분 또는 완전 불포화 카르보시클릭 라디칼을 나타내며; 언급할 수 있는 5원 헤테로아릴 라디칼 중에는 푸릴 라디칼, 예컨대 2-푸릴, 티에닐 라디칼, 예컨대 2-티에닐 및 3-티에닐, 및 피롤릴, 디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 3- 또는 4-이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 이속사졸릴 라디칼이 있다. 특히 언급할 수 있는 6원 헤테로아릴 라디칼 중에는 피 리딜 라디칼, 예컨대 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 및 피리미딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 테트라졸릴 라디칼이 있다.
- 황, 질소 및 산소로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 융합된 헤테로아릴 라디칼로서 언급할 수 있는 예에는 벤조티에닐, 예컨대 3-벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조푸릴, 벤조피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 티오나프틸, 인돌릴, 퓨리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 나프티리디닐이 포함된다.
융합된 헤테로아릴 라디칼 중 특히 언급할 수 있는 것은 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐 라디칼 및 트리아졸릴기이고, 이들 라디칼은 상기 헤테로아릴 라디칼에 제시한 바와 같이 임의로 치환된다.
용어 "환자"는 인간을 의미하나, 다른 포유 동물도 포함한다.
용어 "전구약물"은 대사 메카니즘 (예컨대, 가수분해)을 통하여 생체 내에서 화학식 I의 생성물로 전환될 수 있는 생성물을 나타낸다. 예를 들어, 히드록실기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르는 가수분해에 의하여 생체 내에서 그의 모 화합물로 전환될 수 있다. 별법으로, 카르복실기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르는 생체 내 가수분해에 의하여 그의 모 화합물로 전환될 수 있다.
히드록실기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르의 예로 언급할 수 있는 것은 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이 트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌비스-β-히드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨릴타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트이다.
특히 유용한, 히드록실기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르는, 예컨대 문헌 [Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, pp. 2503-2507]에 기재된 산 잔기로부터 제조될 수 있고, 그러한 에스테르에는 특히, 치환된 (아미노메틸)벤조에이트, 디알킬아미노메틸벤조에이트 (여기서, 2개의 알킬기는 서로 연결되어 있거나, 산소 원자 또는 임의로 치환된 질소 원자, 즉 알킬화된 질소 원자로 개재될 수 있음), 또는 다르게는 (모르폴리노메틸)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(모르폴리노메틸)벤조에이트, 및 (4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트가 포함된다.
화학식 I의 생성물의 카르복실 라디칼(들)은 당업자에게 공지된 다양한 기로 염화 또는 에스테르화될 수 있으며, 그러한 기의 언급할 수 있는 예로서는
- 염화된 화합물 중 무기 염기, 예컨대 1 당량의 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄, 또는 유기 염기, 예컨대 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로카인, 리신, 아르기닌, 히스티딘 또는 N-메틸글루카민;
- 에스테르화 화합물 중 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시 카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐기를 형성하기 위한 알킬 라디칼 (여기서, 상기 알킬 라디칼은, 예를 들어 할로겐 원자, 히드록실, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 아미노 또는 아릴 라디칼로 치환될 수 있음), 예컨대 클로로메틸, 히드록시프로필, 메톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메틸티오메틸, 디메틸아미노에틸, 벤질 또는 펜에틸기가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "에스테르화 카르복실"은, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부틸 또는 tert-부틸옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐과 같은 알킬옥시카르보닐 라디칼과 같은 라디칼을 의미한다.
언급할 수 있는 것은 용이하게 절단가능한 에스테르 잔기로 형성된 라디칼, 예컨대 메톡시메틸 또는 에톡시메틸 라디칼; 아실옥시알킬 라디칼, 예컨대 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 아세톡시메틸 또는 아세톡시에틸; 알킬옥시카르보닐옥시알킬 라디칼, 예컨대 메톡시카르보닐옥시 메틸 또는 에틸 라디칼, 및 이소프로필옥시카르보닐옥시 메틸 또는 에틸 라디칼이다.
그러한 에스테르 라디칼의 목록은, 예를 들어 유럽 특허 제EP 0 034 536호에서 찾을 수 있다.
용어 "아미드화 카르복실"은 -CONR4R5 형의 라디칼 (여기서, 라디칼 R4 및 R5는 상기 제시된 의미를 가짐)을 의미한다.
용어 "알킬아미노 라디칼" NHalk는, 예를 들어 선형 또는 분지형 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 또는 부틸아미노 라디칼을 의미한다. 상기 언급된 알킬 라디칼로부터 선택될 수 있는 탄소 원자수 4 이하의 알킬 라디칼이 바람직하다.
용어 "디알킬아미노 라디칼" N(alk)2는 alk가 상기 제시된 것으로부터 선택되는 것인 라디칼을 의미하며, 마찬가지로, 상기 제시된 목록으로부터 선택되는 탄소 원자수 4 이하의 알킬 라디칼이 바람직하다. 언급될 수 있는 예에는 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노 라디칼이 포함된다.
용어 "시클릭 아민"은 탄소 원자가 질소 원자로 치환된 3원 내지 8원 시클로알킬 라디칼을 나타내고, 여기서 시클로알킬 라디칼은 상기 제시된 의미를 가지며, 또한 가능하게는 O, S, SO2, N 및 NR3 (R3은 상기 정의된 바와 같음)으로부터 선택된 하나 이상의 다른 헤테로원자를 함유하고: 언급될 수 있는 상기 시클릭 아민의 예에는 임의로 치환된 아지리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피린돌리닐 및 테트라히드로퀴놀릴 라디칼이 포함되고: 보다 특히 피롤리디닐, 피페리딜 및 모르폴리닐 라디칼이 언급된다.
용어 "염화된 카르복실"은, 예를 들어 1 당량의 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄과 형성된 염을 의미한다. 또한 언급할 수 있는 것은 유기 염기, 예컨대 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민 및 트리에틸아민과 형성된 염이다. 나트륨염이 바람직하다.
화학식 I의 생성물이 산과 염화될 수 있는 아미노 라디칼을 포함하는 경우, 이들 산과의 염은 또한 본 발명의 일부를 형성한다는 것이 명백하게 이해될 것이다. 언급할 수 있는 것은, 예를 들어 염산 또는 메판술폰산과 함께 형성된 염이 다.
화학식 I의 생성물의 무기 또는 유기산과의 부가염은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 아스코르브산; 알킬모노술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산 또는 프로판술폰산; 알킬 디술폰산, 예컨대 메탄디술폰산 또는 α,β-에탄디술폰산; 아릴모노술폰산, 예컨대 벤젠술폰산; 및 아릴디술폰산과 형성된 염일 수 있다.
입체이성질체는, 예컨대 축방향 또는 수평 위치에 치환기가 있을 수 있는 일치환된 시클로헥산 및 다양한 가능한 회전 구조의 에탄 유도체에서와 같이, 광의로서 동일한 화학 구조식을 가지지만, 다양한 기가 공간적으로 상이하게 배열된 화합물의 이성질체로 정의될 수 있음을 상기할 수 있을 것이다.
그러나, 이중 결합 또는 고리 상의 고정된 치환기의 상이한 공간 배열 때문에, 기하이성질체 또는 시스-트랜스 이성질체로 종종 불리우는 다른 종류의 입체이성질체도 존재한다. 본 명세서에서 용어 "입체이성질체"는 그 최광의로 사용되므로, 상기 제시한 모든 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 주제는
X1 및 X2는,
하나가 수소를 나타내고 다른 하나가 알킬 라디칼을 나타내거나,
또는 하나가 -OCF3 또는 -SCF3을 나타내고 다른 하나가 라디칼 NH-CO-R6을 나타내거나,
또는 X1 및 X2는 이들이 부착되어 있는 페닐 라디칼과 함께, 하나 이상의 알킬 라디칼로 및 그의 질소 원자 상에서 라디칼 CO-CH2-NH-시클로알킬로 임의로 치환된 디히드로인돌 라디칼을 형성하는 것이고,
R은 라디칼 NR1R2로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐 라디칼을 나타내고,
여기서 NR1R2는,
R1이 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R2가 수소 원자, 및 히드록실, 아지리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐 (그 자체는 그의 제2 질소 원자 상에서 알킬 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 3원 내지 6원 시클로알킬 라디칼; 임의로 치환된 페닐 라디칼; 피리미디닐 라디칼; 할로겐 원자로 임의로 치환된 피리딜 라디칼; 및 라디칼 CO-R3 (여기서, R3은 NR4R5 및 임의로 치환된 알콕시, 피페리딜 및 페닐 라디칼로부터 선택됨)으로부터 선택되고;
여기서 R4 및 R5는, R1 및 R2와 동일하거나 상이할 수 있으며,
R4 및 R5 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R4 및 R5 중 다른 하나가 수소 원자, 및 히드록실, 아지리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐 (그 자체는 그의 제2 질소 원자 상에서 알킬 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 3원 내지 6원 시클로알킬 라디칼; 임의로 치환된 페닐 라디칼; 피리미디닐 라디칼; 할로겐 원자로 임의로 치환된 피리딜 라디칼로부터 선택되거나;
또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 아지리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐 (그 자체는 그의 제2 질소 원자 상에서 알킬 라디칼로 임의로 치환됨)을 형성하는 것이고,
모든 페닐 라디칼은 할로겐 원자, 알킬 라디칼 및 라디칼 CO-NHAlk 및 CO-N(Alk)2로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고;
R6은 R3의 값으로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 알킬을 나타내는 것인,
임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염이다.
따라서, 본 발명의 주제는
X1 및 X2는,
하나가 수소를 나타내고 다른 하나가 tert-부틸 라디칼을 나타내거나,
또는 하나가 -OCF3 또는 -SCF3을 나타내고 다른 하나가 라디칼 -NH-CO-CH(NH2)-페닐을 나타내거나,
또는 X1 및 X2는 이들이 부착되어 있는 페닐 라디칼과 함께, 2개의 메틸 라디칼로 및 그의 질소 원자 상에서 라디칼 CO-CH2-NH-시클로펜틸로 치환된 디히드로인돌 라디칼을 형성하는 것이고,
R은 라디칼 NR1R2로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐 라디칼을 나타내고,
여기서 NR1R2는,
R1이 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 또는 2의 알킬 라디칼을 나타내고, R2가 히드록실 라디칼로 임의로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 라디칼; 임의로 치환된 페닐 라디칼; 피리미디닐 라디칼; 할로겐 원자로 임의로 치환된 피리딜 라디칼; 및 라디칼 CO-R3 (여기서, R3은 피페리딜, 임의로 치환된 페닐, NH-시클로알킬, NH2, NH(alk) 및 N(alk)2로부터 선택됨)으로부터 선택되는 것이고; 모든 페닐 라디칼은 할로겐 원자, 알킬 라디칼 및 라디칼 CO-NHAlk 및 CO-N(Alk)2로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되는 것인,
임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염이다.
따라서, 본 발명의 주제는
X1 및 X2는 청구항 중 어느 한 항에 제시된 의미를 가지고;
R은 라디칼 NR1R2로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐 라디칼을 나타내며, 여기서 R1은 수소 원자를 나타내고 R2는 피리미디닐 또는 피리딜 라디칼; 또는 라디칼 CO-N(CH3)2를 나타내는 것인,
임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염이다.
본 발명의 주제는 특히, X1, X2, Ra, Rb 및 R이 임의의 상기 제시된 의미를 가지고, 라디칼 NR1R2 또는 NR4R5 또는 다르게는 NR1R2 및 NR4R5가 ex 9 내지 ex 31로 지칭되는 하기 라디칼로부터 선택되는 것인, 상기 정의된 바와 같은 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염이다:
Figure 112008052661158-PCT00003
본 발명의 주제는 특히, 라디칼 NR1R2가 상기 정의된 바와 같은 값 ex 9 내지 ex 31로부터 선택되는 것인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물이다.
본 발명의 주제는 특히, 하기 화학식 Ia에 속하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물이며, 화학식 Ia의 생성물은 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 하기 화학식 Ia의 생성물의 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염으로 존재한다:
Figure 112008052661158-PCT00004
상기 식에서, n 및 NR4R5는 임의의 상기 제시된 정의를 가지고, 특히 NR4R5는 라디칼 ex 9 내지 ex 31을 나타낼 수 있다.
본 발명의 바람직한 생성물 중, 보다 구체적으로는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물을 언급할 수 있고, 화학식 I의 생성물은 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 화학식 I의 생성물의 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염으로 존재하며, 이들의 명칭은 다음과 같다:
- 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[2-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
- 3-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메 틸}피리미딘-2-일)-1,1-디메틸우레아
- 3-[4-({3-[1-(N-시클로펜틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}메틸)피리딘-2-일]-1,1-디메틸우레아
- 3-[1-(N-시클로펜틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-1-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
- (2R)-2-아미노-N-[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-페닐아세트아미드
- (2R)-2-아미노-N-{5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-1-일)-2-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-2-페닐아세트아미드
- (2R)-2-아미노-N-{5-[3-({2-[(디메틸카르바모일)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메톡시)페닐}-2-페닐아세트아미드
- (2R)-2-아미노-N-{5-[3-({2-[(디메틸카르바모일)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일]-2-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-2-페닐아세트아미드
- 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(피리미딘-5-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
- 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(피리미딘-5-일아미노)피리미딘-4- 일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온.
본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 공지된 방법 및 특히, 예를 들어 문헌 [R.C. Larock in: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989]에 기재된 방법의 응용 또는 적응에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 생성물은 특히 하기한 합성 반응식: 중간체의 제조를 위한 반응식 및 일반 합성 반응식: 하기 반응식 1, 반응식 2, 반응식 3 및 반응식 4에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명의 실시예의 제법은 하기 반응식의 예시를 제공한다.
그러한 합성 반응식은 본 발명의 일부를 형성하며: 따라서 본 발명의 주제는 또한 하기 반응식 1, 반응식 2, 반응식 3 및 반응식 4에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
본 발명의 주제는 또한 하기 정의된 바와 같은 중간체의 제조 방법이다.
중간체의 제조를 위한 반응식:
Figure 112008052661158-PCT00005
중간체의 제조를 위한 반응식에서:
생성물 D1은 문헌 [Brown, D. J. et al., Aust. J. Chem. (1974), 2251]에 기재된 바와 같이 용매, 예컨대 사염화탄소 중에서 N-브로모숙신이미드의 존재 하에 생성물 A의 브롬화에 의해 제조될 수 있다.
알코올 C는 문헌 [Zanka, A. et al., Synlett (1999), (10), 1636-1638]에 기재된 바와 같이 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 용매, 예컨대 에탄올 중에서 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨으로 에스테르 B를 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
생성물 D2는 0℃ 내지 20℃의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 DMF의 존재 하에 티오닐 클로라이드로 처리함으로써 문헌 [Fucase K. et al., Tetrahedron Lett, 1991, 32(32), 4019-4022]에 기재된 바와 같은 조건 하에서 알콜 C의 염소화에 의해 제조된다.
Figure 112008052661158-PCT00006
반응식 1에서:
알코올 F는, 예를 들면 문헌 [Wang, E. et al., Heterocycles 2002, 57(11), 2021-2033]에 기재된 조건 하에 0℃ 내지 60℃의 온도에서 용매, 예컨대 메탄올 중에서 알데히드 E를 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨으로 처리하여 수득될 수 있다.
염소화 생성물 G는, 예를 들면 생성물 D2의 제조를 위해 기재된 조건 하에 알코올 F로부터 수득될 수 있다.
히단토인 I은, 예를 들면 문헌 [Brana M. F., J. Het. Chem. (2002), 39(2), 417-420]에 기재된 바와 같이 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 용매, 예컨대 톨루 엔 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서의 메틸 2,2-디메틸 글리시네이트와의 반응에 의해 이소시아네이트 H로부터 수득될 수 있다.
생성물 J는 문헌 [Johnson T. A. et al., J. Am. Chem. Soc. (2002), 124, 11689-11698]에 기재된 바와 같이, 0℃ 내지 60℃의 온도에서 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서의 생성물 I 및 G와 수소화나트륨의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 K의 생성물은 문헌 [Jeong, I. H. et al., Bull. Korean Chem. Soc. (2002), 23 (12), 1823-1826]에 기재된 바와 같이 0℃ 내지 60℃의 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (90:10; v/v) 또는 1,2-디클로로에탄 중에서의 J와 메타-클로로퍼벤조산의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 L의 생성물은 문헌 [Font, D. et al., Synthesis (2002), (13), 1833-1842]에 기재된 바와 같이, K를 물 및/또는 디옥산에 용해된 암모니아와 밀봉된 마이크로웨이브 튜브 내에서 반응시키거나 40℃ 내지 150℃의 온도로 가열하여 수득될 수 있다.
화학식 M의 생성물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법을 이용하여 L을 이소시아네이트 (R4-N=C=O)와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식 N의 생성물은 화합물 L의 제법에서 기재된 바와 같이, K를 디옥산에 용해된 아민 (R2NH2)과 밀봉된 마이크로웨이브 튜브 내에서 반응시키거나 또는 40℃ 내지 150℃의 온도로 가열하여 제조될 수 있다.
또는 L로부터 출발하여 팔라듐계 촉매, 예컨대 팔라듐 아세테이트 및 리간 드, 예컨대 크산트포스의 존재 하에 용매, 예컨대 톨루엔, 디옥산 또는 tert-부탄올 중에서, 예를 들면 문헌 [Buchwald, S. L. et al., J. Org. Chem. 2001, 66 (8), 2560-2565]에 기재된 조건 하에 아릴 또는 헤테로아릴 브로마이드 (R2-Br)와의 반응에 의해 제조된다.
Figure 112008052661158-PCT00007
반응식 2에서:
생성물 O는 화합물 J의 제법에서 기재된 바와 같이 0℃ 내지 60℃의 온도에서 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서의 생성물 I 및 D와 수소화나트륨의 반응에 의해 제조될 수 있다.
생성물 P는 O로부터 출발하여, 예를 들면 문헌 [Buchwald, S. L. et al., J. Org. Chem. 2001, 66 (8), 2560-2565]에 기재된 조건 하에 용매, 예컨대 톨루엔, 디옥산 또는 tert-부탄올 중에서 팔라듐계 촉매, 예컨대 팔라듐 아세테이트 및 리 간드, 예컨대 크산트포스의 존재 하에 카르바메이트 (NH2COOR')와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
생성물 M은:
- 문헌 [Manov-Yuvenskii V. I et al., Zh. Prikl. Khim. (1993), 66 (6), 1319-1327]에 기재된 바와 같이, 50℃ 내지 용매의 환류 온도에서 또는 마이크로웨이브에 의해 용매, 예컨대 N-메틸피롤리디논 또는 톨루엔 중에서 카르바메이트 P와 아민과의 반응에 의해 제조되거나,
- 또는 O로부터 출발하여, 예를 들면 문헌 [Buchwald, S. L. et al., J. Org. Chem. 2001, 66 (8), 2560-2565]에 기재된 조건 하에 용매, 예컨대 톨루엔, 디옥산 또는 tert-부탄올 중에서 팔라듐계 촉매, 예컨대 팔라듐 아세테이트 및 리간드, 예컨대 크산트포스의 존재 하에 우레아 (NH2CONR4R5)와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
생성물 N은 O로부터 출발하여, 예를 들면 문헌 [Buchwald, S. L. et al., J. Org. Chem. 2001, 66 (8), 2560-2565]에 기재된 조건 하에 용매, 예컨대 톨루엔, 디옥산 또는 tert-부탄올 중에서 팔라듐계 촉매, 예컨대 팔라듐 아세테이트 및 리간드, 예컨대 크산트포스의 존재 하에 아민 (R2-NH2)과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008052661158-PCT00008
생성물 M은 또한 반응식 2a에 기재된 합성법에 따라 제조될 수 있다:
생성물 O'은 반응식 2 생성물 O에 기재된 바와 같이 0℃ 내지 60℃의 온도에서 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 생성물 I 및 D와 수소화나트륨의 반응에 의해 제조될 수 있다.
생성물 P'은, 예를 들면 문헌 [Buchwald, S. L. et al., J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 6043-6048]에 기재된 조건 하에 용매, 예컨대 톨루엔, 디옥산 또는 tert-부탄올 중에서 팔라듐계 촉매, 예컨대 팔라듐 아세테이트 및 리간드, 예컨대 크산트포스의 존재 하에 아세트아미드 (NH2COCH3)와의 반응에 의해 O'로부터 제조될 수 있다.
생성물 P"은, 예를 들면 문헌 [Sollogoub, M. et al., Tet. Lett. 2002, 43 (17), 3121-3123]에 기재된 조건 하에 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 산화제, 예컨대 메타-클로로퍼벤조산으로 P'을 산화시켜 제조될 수 있다.
생성물 P"'은, 예를 들면 문헌 [Rousseau, D. et al., Can. J. Chem. 1977, 55, 3736-3739]에 기재된 조건 하에 용매, 예컨대 에탄올 중에서 염기, 예컨대 탄산수소나트륨의 조건 하에 생성물 P"을 티오포스겐으로 처리하여 제조될 수 있다.
생성물 M은, 예를 들면 문헌 [Ohsawa, A. et al., Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 3570-3575]에 기재된 조건 하에 용매, 예컨대 디옥산 또는 디메틸 술폭사이드 중에서 생성물 P"'을 아민 NHR4R5로 처리하여 제조될 수 있다.
Figure 112008052661158-PCT00009
반응식 3에서:
히단토인 R은, 예를 들면 문헌 [Francis, J.E. et al., J. Med. Chem. (1991), 34(1), 281-90]에 기재된 조건 하에 용매, 예컨대 디옥산 또는 톨루엔 중에서 아닐린 Q를 디포스겐으로 처리하여 수득될 수 있고, 이소시아네이트가 수득되어 그의 천연 형태로 사용되며 이를, 예를 들면 문헌 [Brana M.F., J. Het. Chem. (2002), 39(2), 417-420]에 기재된 바와 같이, 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 용 매, 예컨대 톨루엔 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 메틸 2,2-디메틸 글리시네이트와 반응시킨다.
생성물 S는 생성물 J의 제법에서 기재된 바와 같이 0℃ 내지 60℃의 온도에서 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 생성물 R 및 D를 수소화나트륨과 반응시켜 제조될 수 있다.
생성물 T는 문헌 [Bryce M. R. et al., Tet. Lett. (1987), 28, 577-580]에 기재된 바와 같이, 20℃ 내지 100℃의 온도에서 금속, 예컨대 아연의 존재 하에 니트로 S를 산, 예컨대 염산으로 환원시켜 제조될 수 있다.
산 클로라이드 V는 문헌 [Sener, A. et al, J. Heterocycl. Chem. (2002), 39 (5), 869-875]에 기재된 바와 같이 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 티오닐 클로라이드로의 처리에 의해 산 U로부터 제조될 수 있다.
아미드 W는 문헌 [Feldman, P. L. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2002), 12 (21), 3215-3218]에 기재된 바와 같이 산 클로라이드 V와 아민 T의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 X의 생성물은, 예를 들면 문헌 [Buchwald, S. L. et al., J. Org. Chem. (2001), 66 (8), 2560-2565]에 기재된 조건 하에 용매, 예컨대 톨루엔, 디옥산 또는 tert-부탄올 중에서 팔라듐계 촉매, 예컨대 팔라듐 아세테이트 및 리간드, 예컨대 크산트포스의 존재 하에 아민 (R2-NH2)과의 반응에 의해 W로부터 제조될 수 있다.
생성물 Y는 문헌 [Greene T.W. et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons 1991, second edition]에 기재된 바와 같이 N,N-디메틸포름아미드 중에서 화합물 X를 피페리딘으로 처리하여 수득될 수 있다.
생성물 Z는, 예를 들면 생성물 X에 대해 기재된 조건 하에 우레아 (NH2CONR4R5)와의 반응에 의해 W로부터 수득될 수 있다.
생성물 AA는, 예를 들면 생성물 Y에 대해 기재된 조건 하에 생성물 Z를 처리하여 수득될 수 있다.
Figure 112008052661158-PCT00010
반응식 4에서:
생성물 AC는 문헌 [Vogel, Textbook of Practical Organic Chemistry, Pearson Prentice Hall, 1989, fifth edition]에 기재된 바와 같이 촉매량의 황산의 첨가하에 마이크로웨이브에 의해 또는 60℃ 내지 용매의 환류 온도로 가열함으로써 아세트산 무수물 중에서 AB를 아세틸화시켜 제조될 수 있다.
생성물 AD는, 예를 들면 문헌 [Ramsay, T.W. et al., Synth. Commun., 1995, 25 (24), 4029-4033]에 기재된 조건 하에 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 탄산나트륨을 사용하여, 또는 톨루엔/물 혼합물 중에서 상-전이제의 존재 하에 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 탄산나트륨을 사용하여 생성물 AC의 알킬화에 의해 수득될 수 있다.
생성물 AE는, 예를 들면 문헌 [Campos K.R. et al., J. Org. Chem. 2005, 268]에 기재된 조건 하에 팔라듐 촉매의 존재 하에서 생성물 AD의 고리화에 의해 제조될 수 있다.
아민 AF는, 예를 들면 문헌 [Rylander P.N., catalytic hydrogenation in organic synthesis, Academic press, 1979]에 기재된 조건 하에 촉매, 예컨대 차콜 상 팔라듐의 존재 하에서 니트로 화합물 AE의 수소화에 의해 수득될 수 있다.
히단토인 AG는, 예를 들면 문헌 [Nefzi A. et al., J. Comb. Chem. (2002), 4(2), 175-178]에 기재된 조건 하에 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 카르보닐디이미다졸로 처리하여 아닐린 AF로부터 수득될 수 있다.
생성물 AH는, 예를 들면 생성물 J에 대해 기재된 조건 하에 생성물 AG 및 생성물 D로부터 제조될 수 있다.
생성물 AI는 문헌 [Greene T.W. et al., Protective Grouops in Organic Chemistry, John Wiley & Sons 1991, second edition]에 기재된 바와 같이 용매, 예컨대 디옥산 중에서 생성물 AH를 사용하여 탈아세틸화될 수 있다.
생성물 AJ는 문헌 [Zhao, H. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2002), 12 (21), 3111-3115]에 기재된 바와 같이 용매, 예컨대 1,2-디클로로메탄 중에서 염기 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 생성물 AI의 아세틸화에 의해 수득될 수 있다.
생성물 AK는 문헌 [Zhao, H. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2002), 12 (21), 3111-3115]에 기재된 바와 같이 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서 용매, 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중의 용액으로서 사용될 수 있는 다양한 아민과 AJ를 반응시켜 제조될 수 있다.
생성물 AL은 Z의 제법에서 기재된 바와 같이, 팔라듐계 촉매의 존재 하에 우레아 (NH2CONR4R5)와의 반응에 의해 AK로부터 제조될 수 있다.
생성물 AM은 X의 제법에서 기재된 바와 같이, 팔라듐계 촉매의 존재 하에 아민 (R2-NH2)과의 반응에 의해 AK로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 생성물의 상기 제법에서, 보호된 형태일 수 있는 출발 물질, 중간체 및 화학식 I의 생성물은 경우에 따라 또는 바람직한 경우:
a) 산 관능기의 에스테르화를 위한 반응,
b) 에스테르 관능기의 산 관능기로의 비누화를 위한 반응,
c) 알킬티오 기의 상응하는 술폭사이드 또는 술폰 기로의 산화를 위한 반응,
d) 케톤 관능기의 옥심 관능기로의 전환을 위한 반응,
e) 유리 또는 에스테르화된 카르복실 관능기의 알코올 관능기로의 환원을 위 한 반응,
f) 알콕시 관능기의 히드록실 관능기로의, 또는 별법으로 히드록실 관능기의 알콕시 관능기로의 전환을 위한 반응,
g) 알코올 관능기의 알데히드, 산 또는 케톤 관능기로의 산화를 위한 반응,
h) 니트릴 라디칼의 테트라졸릴으로의 전환을 위한 반응,
i) 니트로 화합물의 아미노 화합물로의 환원을 위한 반응,
j) 보호된 반응성 관능기에 의해 보유될 수 있는 보호기의 제거를 위한 반응,
k) 상응하는 염을 수득하기 위한 무기 또는 유기산 또는 염기와의 염화 반응,
l) 라세미체 형태의 분할된 생성물로의 분할을 위한 반응
중 하나 이상의 변형법에 임의의 순서로 적용될 수 있으며, 이와 같이 수득된 상기 화학식 I의 생성물은 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 이성질체 형태일 수 있다.
치환기를 다른 치환기로 전환시키기 위한 상기 반응은 또한 출발 물질 상에서 수행하거나, 상기한 공정에서 제시된 반응에 따른 합성을 계속하기 전에 상기 정의된 바와 같은 중간체 상에서 또한 수행할 수 있다.
하기한 반응에서, 반응성 관능기, 예를 들면 히드록실, 아실, 유리 카르복실 또는 아미노 및 모노알킬아미노 라디칼, 이미노, 티오 등을 보호할 필요가 있을 수 있으며, 따라서 이들은 적절한 보호기로 보호될 수 있다.
통상의 보호기는 통상의 표준 시행, 예를 들면 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]에서 기재된 것에 따라 사용될 수 있다.
반응 관능기의 보호의 예의 하기 비-전면적 목록이 언급될 수 있다:
- 히드록실 기는, 예를 들면 tert-부틸, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 벤질 또는 아세틸과 같은 알킬 라디칼로 보호될 수 있고,
- 아미노 기는, 예를 들면 아세틸, 트리틸, 벤질, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 프탈이미도 라디칼 또는 펩티드 화학에서 공지된 다른 라디칼로 보호될 수 있고,
- 아실 기, 예컨대 포르밀 기는, 예를 들면 시클릭 또는 비-시클릭 케탈 또는 티오케탈, 예컨대 디메틸 또는 디에틸케탈 또는 에틸렌 디옥시케탈, 또는 디에틸티오케탈 또는 에틸렌디티오케탈 형태로 보호될 수 있고,
- 상기한 생성물의 산 관능기는 바람직한 경우, 실온에서 예를 들면, 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염의 존재 하에, 예를 들면 염화메틸렌 중에서 1급 또는 2급 아민으로 아미드화될 수 있고,
- 산 관능기는, 예를 들면 용이하게 절단가능한 에스테르, 예컨대 벤질 에스테르 또는 tert-부틸 에스테르, 또는 펩티드 화학에서 공지된 에스테르로 형성된 에스테르의 형태로 보호될 수 있다.
상기 제시된 이들 반응 a) 내지 k)는, 예를 들면 하기에 제시한 바와 같이 수행할 수 있다.
a) 상기한 생성물은 바람직한 경우, 가능한 카르복실 관능기 상에서 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 수행될 수 있는 에스테르화 반응에 적용시킬 수 있다.
b) 상기한 생성물의 에스테르 관능기의 산 관능기로의 가능한 전환은 바람직한 경우, 당업자에게 공지된 통상의 조건 하에, 특히, 예를 들면 알코올성 매질, 예컨대 메탄올 중의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 달리 염산 또는 황산으로 산 또는 알칼리 가수분해에 의해 수행될 수 있다.
c) 알킬 라디칼이 하나 이상의 할로겐 원자, 특히 불소로 임의로 치환된 상기한 생성물에서의 가능한 알킬티오 기는 바람직한 경우, 당업자에게 공지된 통상의 조건 하에 실온에서 용매, 예컨대 염화메틸렌 또는 디옥산 중에서 예를 들면, 과아세트산 또는 메타-클로로퍼벤조산과 같은 과산, 또는 달리 오존, 옥손 또는 과요오드화나트륨으로 상응하는 술폭사이드 또는 술폰 관능기로 전환될 수 있다.
술폭사이드 관능기의 생성은 알킬티오 기 및 시약, 예컨대 특히, 과산을 함유하는 생성물의 등몰 혼합물로 촉진될 수 있다.
술폰 관능기의 생성은 알킬티오 기를 함유하는 생성물과 과량의 시약, 예컨대 특히, 과산과의 혼합물로 촉진될 수 있다.
d) 케톤 관능기의 옥심으로의 전환을 위한 반응은 당업자에게 공지된 통상의 조건 하에, 예컨대, 특히, 임의로 O-치환된 히드록실아민의 존재 하에서 알코올, 예컨대 에탄올 중에서 실온에서 또는 가열 하에 수행될 수 있다.
e) 상기한 생성물의 가능한 유리 또는 에스테르화된 카르복실 관능기는 바람직한 경우, 당업자에게 공지된 방법에 의해 알코올 관능기로 환원될 수 있고: 가능한 에스테르화된 카르복실 관능기는 바람직한 경우, 당업자에게 공지된 방법에 의해 및 특히 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산 또는 에틸 에테르 중에서 수소화알루미늄리튬을 사용하여 알코올 관능기로 환원될 수 있다.
상기한 생성물의 가능한 유리 카르복실 관능기는 바람직한 경우, 특히 수소화붕소를 사용하여 알코올 관능기로 환원될 수 있다.
f) 상기한 생성물의 가능한 알콕시 관능기, 예컨대 특히, 메톡시는 바람직한 경우, 당업자에게 공지된 통상의 조건 하에, 예를 들면 용매, 예컨대 염화메틸렌 중의 삼브롬화붕소로, 피리딘 브롬화수소산염 또는 염산염으로, 또는 물 또는 트리플루오로아세트산 중의 브롬화수소산 또는 염산으로 환류에서 히드록실 관능기로 전환될 수 있다.
g) 상기한 생성물의 가능한 알코올 관능기는 바람직한 경우, 당업자에게 공지된 통상의 조건 하에, 예를 들면 알데히드를 수득하기 위한 산화망간의 작용에 의해, 또는 산을 획득하기 위한 존스 시약의 작용에 의해 산화시켜 알데히드 또는 산 관능기로 전환될 수 있다.
h) 상기한 생성물의 가능한 니트릴 관능기는 바람직한 경우, 당업자에게 공지된 통상의 조건 하에, 예를 들면 논문 [J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S. et al.]에 기재된 방법에서 제시된 바와 같이 니트릴 관능기 상에서의 금속 아지드, 예컨대 나트륨 아지드 또는 트리알킬주석 아지드의 고리화첨 가에 의해 테트라졸릴로 전환될 수 있다.
카르바메이트의 우레아로의 전환 및 특히, 술포닐카르바메이트의 술포닐우레아로의 전환을 위한 반응은, 예를 들면 적절한 아민의 존재 하에 톨루엔과 같은 용매의 환류 시점에서 수행될 수 있다는 것이 주목될 수 있다.
상기한 반응은 제시된 바와 같이 또는 별법으로 적절한 경우에, 당업자에게 공지된 다른 통상의 방법에 따라 수행될 수 있는 것으로 이해된다.
i) 보호기, 예를 들면 상기 제시된 것과 같은 보호기의 제거는 당업자에게 공지된 통상의 조건 하에, 특히 산, 예컨대 염산, 벤젠술폰산 또는 파라-톨루엔술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행된 산 가수분해를 통해, 또는 별법으로 촉매 수소화를 통해 수행될 수 있다.
프탈이미도 기는 히드라진을 사용하여 제거될 수 있다.
사용될 수 있는 다양한 보호기의 목록은, 예를 들면 특허 BF 2 499 995에서 찾을 수 있다.
j) 상기한 생성물은 바람직한 경우, 예를 들면 무기 또는 유기산을 사용하거나 또는 무기 또는 유기 염기를 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 염화 반응에 적용될 수 있다.
k) 상기한 생성물의 가능한 광학 활성 형태는 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 라세미체 혼합물을 분할함으로써 제조될 수 있다.
임의로 보호되는 가능한 반응성 관능기는 특히 히드록실 또는 아미노 관능기이다. 통상의 보호기가 이들 관능기를 보호하는데 사용된다. 언급될 수 있는 예 는 아미노 라디칼에 대한 보호기: tert-부틸, tert-아밀, 트리클로로아세틸, 클로로아세틸, 벤즈히드릴, 트리틸, 포르밀, 벤질옥시카르보닐을 포함한다.
언급될 수 있는 히드록실 라디칼에 대한 보호기는 라디칼, 예컨대 포르밀, 클로로아세틸, 테트라히드로피라닐, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴을 포함한다.
상기 목록은 비제한적이며, 예를 들면, 펩티드 화학에서 공지된 다른 보호기가 사용될 수 있는 것으로 명백하게 이해된다. 상기 보호기의 목록은, 예를 들면 프랑스 특허 BF 2 499 995에서 찾을 수 있으며, 그의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
보호기의 제거를 위한 가능한 반응은 상기 특허 BF 2 499 995에 제시된 바와 같이 수행된다. 바람직한 제거 방법은 염산, 벤젠술폰산 또는 파라-톨루엔술폰산, 포름산 또는 트리플루오로아세트산으로부터 선택된 산을 사용한 산 가수분해이다. 염산이 바람직하다.
>C=NH 기의 케톤 기로의 가수분해를 위한 가능한 반응은 또한 바람직하게는 산, 예컨대 염산 수용액을 사용하여, 예를 들면 환류 하에서 수행된다.
염산을 사용한 tert-부틸디메틸실릴 기의 제거의 예는 하기 예에 제공된다.
- 유리 OH 라디칼의 가능한 에스테르화는 표준 조건 하에 수행된다. 산 또는 관능성 유도체, 예를 들면 아세트산 무수물과 같은 무수물은 예를 들면 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 사용될 수 있다.
COOH 기의 가능한 에스테르화 또는 염화는 당업자에게 공지된 표준 조건 하 에 수행된다.
COOH 라디칼의 가능한 아미드화는 표준 조건 하에 수해된다. 1급 또는 2급 아민은 산의 관능성 유도체, 예를 들면 대칭적 또는 혼합된 무수물 상에서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 생성물의 제조에서 사용되는 출발 물질은 공지되고 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 주제인 생성물은 유리한 약리학적 특성을 가지며: 이들은 특히 단백질 키나제에 대한 억제 특성을 가지는 것을 발견하였다.
이들 단백질 키나제 중에서 특히 언급할 수 있는 것은 IGF1R이다.
또한 FAK을 언급할 수 있다. 또한 AKT을 언급할 수 있다.
하기 실험 섹션에서 제시된 시험은 상기 단백질 키나제와 관련한 본 발명의 생성물의 억제 활성을 예증한다.
따라서, 이들 특성은 본 발명의 화학식 I의 생성물이 악성 종양 치료용 의약으로서 유용하도록 한다.
화학식 I의 생성물은 또한 수의학 분야에서도 사용될 수 있다.
따라서 본 발명의 주제는 상기 정의된 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 또는 유기산과의 부가염, 또는 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기와의 부가염의 의약으로서의 용도이다.
본 발명의 주제는 특히 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 하기 명칭을 갖는 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기 또는 유기산과의 부가염, 또는 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기와의 부가염의 의약으로서의 용도이다:
- 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[2-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일메틸]이미다졸리딘-2,4-디온-3-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리미딘-2-일)-1,1-디메틸우레아
- 3-[4-({3-[1-(N-시클로펜틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}메틸)피리딘-2-일]-1,1-디메틸우레아
- 3-[1-(N-시클로펜틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-1-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
- (2R)-2-아미노-N-[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-페닐아세트아미드
- (2R)-2-아미노-N-{5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-1-일)-2-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-2-페닐아세트아미드
- (2R)-2-아미노-N-{5-[3-({2-[(디메틸카르바모일)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메톡시)페닐}-2-페닐아세트아미드
- (2R)-2-아미노-N-{5-[3-({2-[(디메틸카르바모일)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일]-2-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-2-페닐아세트아미드
- 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(피리미딘-5-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
- 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(피리미딘-5-일아미노)피리미딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온.
상기 생성물은 비경구, 경구, 설하, 직장 또는 국소로 투여될 수 있다.
본 발명의 주제는 또한 활성 성분으로서 화학식 I의 의약 생성물 중 1종 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물이다.
이들 조성물은 주사용 용액 또는 현탁액, 정제, 코팅 정제, 캡슐제, 시럽제, 좌제, 크림, 연고 및 로션의 형태일 수 있다. 이들 제약 형태는 통상의 방법에 따라 제조된다. 활성 성분은 이들 조성물에서 통상적으로 사용되는 부형제, 예컨대 수성 또는 비-수성 비히클, 탈크, 아라비아 검, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 코코아 버터, 동물성 또는 식물성 지방 성분, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유화제, 및 방부제로 혼입될 수 있다.
치료할 개체 및 고려하고 있는 호소증상에 따라 달라지는 통상적 투여량은, 예를 들어 인간에서 경구적으로 하루에 10 mg 내지 500 mg일 수 있다.
따라서, 본 발명은 단백질 키나제, 특히 단일 단백질 키나제의 활성 억제용 의약을 제조하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성 물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 단백질 키나제가 단백질 티로신 키나제인, 상기 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 단백질 키나제가 EGFR, Fak, FLK-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, flt-1, IGF-1R, KDR, PDGFR, tie2, VEGFR, AKT, Raf로부터 선택되는 것인, 상기 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히 단백질 키나제가 IGF1R인, 상기 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단백질 키나제가 세포 배양물 내에 존재하는 것인, 상기 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도, 및 또한 포유동물에서의 상기 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 단백질 키나제 활성의 탈조절을 특징으로 하는 질환 및 특히 포유동물에서의 상기 질환의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 혈관 증식 장애, 섬유화 장애, 혈관사이질 세포 증식 장애, 대사 장애, 알레르기, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 망막병증, 건선, 류마티스성 관절염, 당뇨병, 근육 퇴행, 종양 질환 및 암의 군에 속하는 질환의 예방 또는 치료용 의약 을 제조하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 종양 질환의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 특히 암 치료용 의약을 제조하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
이들 암 중에서, 본 발명은 가장 특히 고형 종양의 치료 및 세포독성제에 내성인 암의 치료를 대상으로 한다.
이들 암 중에서, 본 발명은 가장 특히 유방암, 위암, 결장암, 폐암, 난소암, 자궁암, 뇌암, 신장암, 후두암, 림프계암, 갑상선암, 비뇨생식관암, 정낭 및 전립선을 비롯한 관암, 골암, 췌장암 및 흑색종의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 보다 더 특히 유방암, 결장암 및 폐암을 대상으로 한다.
또한, 본 발명은 암 화학요법용 의약을 제조하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 암 화학요법용 의약으로서, 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 단독으로 사용되거나, 화학요법 또는 방사선치료와 조합하여 사용되거나, 또는 달리 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 특히 암을 치료하기 위한 다른 화학요법 의약의 활성 성 분을 또한 함유하는 상기 정의된 제약 조성물에 관한 것이다.
그러한 치료제는 통상적으로 사용되는 항종양제일 수 있다.
단백질 키나제의 공지된 억제제의 예로서 언급될 수 있는 것은, 특히 부티로락톤, 플라보피리돌, 2-(2-히드록시에틸아미노)-6-벤질아미노-9-메틸퓨린, 올로뮤신, 글리벡 및 이레사가 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 항증식제와 조합하여 사용되는 것이 유리할 수 있으며, 그러한 항증식제의 예로서 언급될 수 있는 것은 아로마타제 억제제, 항에스트로겐제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세관활성제, 알킬화제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, COX-2 억제제, MMP 억제제, mTOR 억제제, 항신생물성 항대사물질, 백금 화합물, 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물 및 또한 항-혈관신생 화합물, 고나도렐린 효능제, 항안드로겐제, 벤가미드, 비포스포네이트 및 트라스투주마브를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
따라서, 언급될 수 있는 예는 항-미세관제, 예를 들어 탁소이드, 빈카 알칼로이드, 알킬화제, 예컨대 시클로포스파미드, DNA-삽입제, 예를 들어 시스-백금, 토포이소머라제에 상호작용성인 제제, 예를 들어 캄프토테신 및 유도체, 안트라시클린, 예를 들어 아드리아마이신, 항-대사물질, 예를 들어 5-플루오로우라실 및 유도체 등을 포함한다.
따라서, 본 발명은 단백질 키나제 억제제로서의 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 상기 화학식 I 의 생성물의 제약상 허용되는 무기 또는 유기산과의 부가염, 제약상 허용되는 무기 또는 유기염기와의 부가염, 및 또한 그의 전구약물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 IGF1R 억제제로서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특히 IGF1R 억제제로서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에 관한 것이다.
1H NMR 스펙트럼은 브뤼커 (Brueker) 스펙트로미터 상에서 400 MHz (어드밴스 (AVANCE) DRX-400)에서 또는 300 MHz (브루커 (BRUKER) 어드밴스 DPX-300)에서 기록한다. 화학적 이동은 303 K의 온도에서 2.50 ppm을 참조로 하여 용매 디메틸 술폭사이드-d6 (DMSO-d6) 중에서 ppm 단위 (δ, ppm 단위)로 제시된다.
질량 스펙트럼은 Q-Tof-2 (마이크로매스 (Micromass)), ZQ (마이크로매스) 또는 쿼트로 프리미어 (Quattro Premier) (마이크로매스) 기계 상에서 전자분무 (ES)에 의해, 또는 전자 충격 (EI); 70 eV; 마이크로매스 GCTof 프리미어 기계에 의해, 또는 화학적 이온화 (CI); 반응기 및 기체: 암모니아; 마이크로매스 GCTof 기계에 의해 획득하였다.
LCMS는 하이퍼실 골드 (Hypersil Gold) C18 칼럼 상에서 수행한다:
직경: 3x50 mm; 입자: 3 ㎛
초기 조건:
용매 A: 0.05％ TFA를 함유하는 물 95％
용매 B: 0.05％ TFA를 함유하는 아세토니트릴 5％
유량 0.9 mL; t0에서의 압력: 145b; 주입 용량: 5 ㎕
7분에 걸친 구배
시간 ％A ％B
0 95 5
5 5 95
5.5 5 95
6.5 95 5
7 95 5
DAD UV 검출기: 200<λ<400 nm, 질량은 Q-Tof-2 기계 (마이크로매스) 상에서의 전자분무 (ES+)에 의해 측정된다.
하기에 따라 제조하는 실시예는 본 발명을 예시하나, 이를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1: 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[2-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
단계 g: 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[2-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00011
디옥산 15 mL 중의 단계 f)에서 수득된 1-[(2-아미노피리미딘-4-일)메틸]-3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 0.45 g의 용액에 아르곤 하에 3-브로모피리딘 0.29 g, 탄산세슘 1.51 g, 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 0.085 g 및 팔라듐 아세테이트 0.027 g을 순차적으로 첨가하였다. 반응 매질을 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 디클로로메탄으로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[2-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 76 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00012
단계 f): 1-[(2-아미노피리미딘-4-일)메틸]-3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00013
디옥산 2.1 mL 및 30％ 수성 암모니아 2.1 mL 중의 단계 e)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온 0.45 g의 용액을 밀봉된 마이크로웨이브 튜브 내에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 증발 제거한 후에, 1-[(2-아미노피리미딘-4-일)메틸]-3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 0.38 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00014
단계 e): 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00015
1,2-디클로로에탄 130 mL 중의 단계 d)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)- 5,5-디메틸-1-{[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온 4.11 g의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (70-75％) 9.8 g을 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 100 mL의 포화 탄산수소나트륨 용액으로 2회 세척한 후, 물에 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(메틸술포닐)피리미딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온 0.8 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00016
단계 d): 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00017
테트라히드로푸란 70 mL 중의 수소화나트륨 (60％) 1.74 g의 현탁액에 아르곤의 비활성 분위기하에, 테트라히드로푸란 25 mL 중의 단계 c)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 4.52 g의 용액, 이어서 테트라 히드로푸란 50 mL 중의 4-(클로로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘 5.14 g의 용액을 순차적으로 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 48시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 증류수에 주입한 다음, 수성상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(메틸티오)피리미딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온 5.92 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00018
단계 c): 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00019
톨루엔 200 mL 중의 4-tert-부틸페닐-이소시아네이트 15 g의 현탁액에 트리에틸아민 31.52 mL 및 2,2-디메틸글리신 메틸 에스테르 염산염 13.15 g을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 증류수에 주입하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하 에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에 녹이고, 형성된 고체를 여과하고 건조시켜 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 17.75 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00020
단계 b): 4-(클로로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘
Figure 112008052661158-PCT00021
디클로로메탄 250 mL 중의 [2-(메틸티오)피리미딘-4-일]메탄올 13.69 g의 용액에 티오닐 클로라이드 7.67 mL, 이어서 N,N-디메틸포름아미드 3.91 mL를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르에 녹이고, 형성된 고체를 여과하고 건조시켜 4-(클로로메틸)-2-(메틸티오)피리미딘 10.28 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00022
단계 a): [2-(메틸티오)피리미딘-4-일]메탄올
Figure 112008052661158-PCT00023
메탄올 400 mL 중의 2-메틸티오피리미딘-4-카르복스알데히드 20 g의 현탁액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 9.8 g을 분할 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 [2-(메틸티오)피리미딘-4-일]메탄올 16.69 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00024
실시예 2: 3-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리미딘-2-일)-1,1-디메틸우레아
Figure 112008052661158-PCT00025
단계 b: 3-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리미딘-2-일)-1,1-디메틸우레아
테트라히드로푸란 3 mL 중의 단계 a)에서 수득된 페닐 (4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리미딘-2-일)카르바메이트 70 mg의 용액에 아르곤 하에, 테트라히드로푸란 중의 디메틸아민 2 M 용액 0.71 mL 를 유입하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 감압하에 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄/아세토니트릴/메탄올 혼합물 (98/1/1 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리미딘-2-일)-1,1-디메틸우레아 20 mg을 백색 분말 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00026
단계 a: 페닐 (4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리미딘-2-일)카르바메이트
Figure 112008052661158-PCT00027
테트라히드로푸란 3 mL 중의 실시예 1의 단계 f)에서 수득된 1-[(2-아미노피리미딘-4-일)메틸]-3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 100 mg의 용액에 0℃에서 피리딘 0.034 mL 및 페닐 클로로카보네이트 0.045 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고 30 mL의 수성 1 N 염산 용액으로 2회, 이어서 30 mL의 물로 2회, 30 mL의 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 2회 및 최종적으로 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/시클로헥산 혼합물 (62/38 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 페닐 (4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리미딘-2-일)카르바메이트 70 mg을 백색 분말의 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00028
실시예 3: 3-[4-({3-[1-(N-시클로펜틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}메틸)피리딘-2-일]-1,1-디메틸우레아
Figure 112008052661158-PCT00029
단계 m): 3-[4-({3-[1-(N-시클로펜틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}메틸)피리딘-2-일]-1,1-디메틸우레아
디옥산 12 mL 중의 단계 l)에서 수득된 tert-부틸 [2-(6-{3-[(2-클로로피리 딘-4-일)메틸]-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]시클로펜틸카르바메이트 0.312 g의 용액에 아르곤 하에, N,N-디메틸우레아 0.066 g, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) (크산트포스) 0.028 g, 팔라듐 아세테이트 0.022 g 및 탄산세슘 0.65 g을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류한 다음, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 10 mL에 녹인 다음, 디옥산 중의 염화수소의 4 N 용액 12 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 잔류물을 물 40 mL에 녹이고, 탄산수소나트륨의 첨가에 의해 중화시키고 디클로로메탄 20 mL로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90/10 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[4-({3-[1-(N-시클로펜틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}메틸)피리딘-2-일]-1,1-디메틸우레아 0.08 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00030
단계 l): tert-부틸 [2-(6-{3-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]시 클로펜틸카르바메이트
Figure 112008052661158-PCT00031
디클로로메탄 60 mL 중의 하기 단계 k)에서 수득된 1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[1-(N-시클로펜틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 3.3 g의 용액에 트리에틸아민 1.79 mL, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 1.5 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 물 25 mL로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 [2-(6-{3-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]시클로펜틸카르바메이트 3.9 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00032
단계 k): 1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[1-(N-시클로펜틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00033
시클로펜틸아민 42 mL 중의 하기 단계 j)에서 수득된 3-[1-(클로로아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 3.423 g의 용액을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 100 mL의 물에 녹이고 60 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[1-(N-시클로펜틸글리실)-3,3-디 메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 3.5 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00034
단계 j: 3-[1-(클로로아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00035
1,2-디클로로에탄 40 mL 중의 하기 단계 i)에서 수득된 1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 798 mg의 용액에 디이소프로필아민 295 ㎕를 첨가하였다. 용액을 아르곤 하에 -20℃로 냉각시킨 다음, 클로로아세틸 클로라이드 226 mg을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가한 후에, 매질을 감압하에 농축시켜 3-[1-(클로로아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로- 1H-인돌-6-일]-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 주로 함유하는 혼합물 1.2 g을 갈색 페이스트 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Rf: 실리카 TLC = 0.35 [디클로로메탄/메탄올 95/5 용적 기준]
단계 i: 1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00036
디옥산 30 mL 중의 하기 단계 h)에서 수득된 3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 2.65 g의 용액에 수성 1 N 염산 용액 33 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 가열하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 30 mL의 물로 희석하고 포화 수성 탄산수소나트륨 용액에 주입하고, 형성된 침전물을 여과하고, 10 mL의 물로 4회 세척하고 건조시켜 1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 2.3 g을 베이지색-고체 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
LCMS: RT = 6.34분; m/z=399 [M+H]+
단계 h: 3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00037
수소화나트륨 949 mg에 아르곤 하에, 디메틸포름아미드 5 mL를 적가하고, 이어서 디메틸포름아미드 40 mL 중의 하기 단계 g)에서 수득된 3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 6.8 g의 용액을 첨가하였다. 얻은 용액을 25℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 하기 단계 b)에서 수득된 2-클로로-4-클로로메틸피리딘 5.24 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고 300 mL의 물로 희석하고, 형성된 고체를 여과하고, 20 mL의 물로 3회 및 20 mL의 디에틸 에테르로 2회 세척하고 건조시켜 3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 8.8 g을 베이지색 고체 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
질량 스펙트럼 (ES): m/z=441 [M+H]+
단계 g: 3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00038
테트라히드로푸란 50 mL 중의 1,1'-카르보닐비스(1H-이미다졸) 6.6 g 및 1H-이미다졸 460 mg의 용액을 아르곤 하에 교반하고 0℃의 빙조에서 냉각시켰다. 이 용액에 테트라히드로푸란 50 mL 중의 하기 단계 f)에서 수득된 1-아세틸-3,3-디메틸인돌린-6-아민 6.9 g의 현탁액을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 트리에틸아민 9.5 mL 및 메틸 2-메틸알라니네이트 염산염 5.2 g을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 17시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 800 mL의 물로 희석하고 형성된 침전물을 여과하고, 25 mL의 물로 4회 및 15 mL의 디에틸 에테르로 3회 세척한 다음 건조시켜 3-(1-아세틸-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 8 g을 베이지색 고체 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
LCMS: RT = 3.19분; m/z=316 [M+H]+; m/z=314 [M-H]-
단계 f: 1-아세틸-3,3-디메틸인돌린-6-아민
Figure 112008052661158-PCT00039
차콜 상 10％ 팔라듐 1.46 g, 하기 단계 e)에서 수득된 1-아세틸-3,3-디메틸-6-니트로인돌린 8.8 g 및 에탄올 110 mL를 수소화 반응기에 두었다. 1시간 10분 동안 3 bar 및 25℃의 온도에서 반응시킨 후에, 반응 매질을 페이퍼를 통해 여과하고 감압하에 농축시켜 1-아세틸-3,3-디메틸인돌린-6-아민 6.9 g을 갈색 고체 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
LCMS: RT = 1.12분; m/z=205 [M+H]+
단계 e: 1-아세틸-3,3-디메틸-6-니트로인돌린
Figure 112008052661158-PCT00040
디메틸포름아미드 140 mL 중의 하기 단계 d)에서 수득된 N-(2-브로모-5-니트로페닐)-N-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)아세트아미드 5.2 g의 용액에 N,N,N-트리에틸에탄아미늄 클로라이드 2.12 g, 나트륨 포르메이트 1.4 g 및 나트륨 아세테이트 3.4 g을 첨가하였다. 아르곤 하에 실온에서 30분 동안 교반한 후, 팔라듐 디아세테이트 410 mg을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1 리터의 물로 희석하고, 형성된 고체를 여과하고, 40 mL의 물로 4회 세척하였다. 고체를 200 mL의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 식물성 차콜 0.5 g의 존재 하에 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 1-아세틸-3,3-디메틸-6-니트로인돌린 3 g을 베이지색-황색 고체 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z=234 M+
단계 d: N-(2-브로모-5-니트로페닐)-N-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)아세트아미드
Figure 112008052661158-PCT00041
디메틸포름아미드 10 mL 중의 수소화나트륨 1.34 g의 현탁액에 아르곤 하에 0℃에서 디메틸포름아미드 90 mL 중의 하기 단계 c)에서 수득된 N-(2-브로모-5-니트로페닐)아세트아미드 5.8 g의 용액을 적가하고, 반응 매질을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-클로로-2-메틸프로프-1-엔 3.3 mL를 첨가한 다음, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 1 리터의 물로 희석하고 80 mL의 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기상을 50 mL의 포화 수성 염화나트륨 용액으로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼 합물 (80/20 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-브로모-5-니트로페닐)-N-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)아세트아미드 5.2 g을 황색 고체 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
질량 스펙트럼 (EI): m/z=312 M+
단계 c: N-(2-브로모-5-니트로페닐)아세트아미드
Figure 112008052661158-PCT00042
2-브로모-5-니트로아닐린 2.8 g을 마이크로웨이브 오븐 반응기 내에서 아세트산 무수물 18 mL에 용해시켰다. 반응기를 밀폐하고 1시간 동안 60℃에서 마이크로웨이브 조사하에 반응시킨 후에, 고체를 여과한 다음, 10 mL의 디에틸 에테르로 3회 세척한 다음 건조시켜 N-(2-브로모-5-니트로페닐)아세트아미드 3 g을 베이지색 고체 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
LCMS: RT = 3.05분; m/z=259; 261 [M+H]+ (브롬의 존재 하에)
단계 b): 2-클로로-4-클로로메틸피리딘
Figure 112008052661158-PCT00043
디클로로메탄 200 mL 중의 하기 단계 a)에서 수득된 2-클로로-4-히드록시메틸피리딘 11.3 g의 용액에 티오닐 클로라이드 6.896 mL, 이어서 디메틸포름아미드 2.1 mL를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물 50 mL를 적가하였다. 상을 분리하고 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 2-클로로-4-클로로메틸피리딘 12.8 g을 호박색 액체로 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
Rf: 실리카 TLC = 0.44 (용리액: 디클로로메탄).
단계 a): 2-클로로-4-히드록시메틸피리딘
Figure 112008052661158-PCT00044
2-클로로이소니코틴산 78.78 g을 아르곤 하에, 테트라히드로푸란 중의 디메틸 술피드-보란의 2 M 용액 300 mL에 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반한 다음 20 mL의 물로 한방울씩 및 20 mL의 5 N 염산으로 순차적으로 처리하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 300 mL를 첨가하고, 상을 분리하고 유기상을 100 mL의 포화 염화나트륨 용액으로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 다음, 여과물을 감압하에 농축시켜 2-클로로-4-히드록시메틸피리딘 68.6 g을 연황색 고체 형태로 수득하였다.
Rf: 실리카 TLC = 0.38 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 90/10 용적 기준).
실시예 4: 3-[1-(N-시클로펜틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-1-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00045
디옥산 12 mL 중의 실시예 3의 단계 l)에서 수득된 tert-부틸 [2-(6-{3-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]시클로펜틸카르바메이트 0.312 g의 용액에 아르곤 하에, 3-아미노피리딘 0.094 g, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) (크산트포스) 0.028 g, 팔라듐 아세테이트 0.022 g 및 탄산세슘 0.65 g을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류한 다음 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 디옥산 10 mL에 녹이고, 디옥산 중의 염화수소의 4 N 용액 12 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 잔류물을 물 40 mL에 녹이고, 탄산수소나트륨의 첨가에 의해 중화시키고, 25 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 수득된 고체를 여과하고 건조시켜 3-[1-(N-시클로펜틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-1-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온 0.12 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00046
실시예 5a: (2R)-2-아미노-N-[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-페닐아세트아미드
Figure 112008052661158-PCT00047
단계 e): (2R)-2-아미노-N-[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-페닐아세트아미드
디옥산 1 mL 중의 하기 단계 d)에서 수득된 (2R)-2-아미노-N-[5-{3-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-페닐아세트아미드 33 mg의 용액에 아르곤 하에, 3-아미노피리딘 7 mg, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) (크산트포스) 3 mg, 팔라듐 아세테이트 1.1 mg 및 탄산세슘 61 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물 을 110℃에서 1시간 동안 가열하고, 여과하고 10 mL의 디옥산으로 2회 세척한 다음, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 1 mL의 디옥산에 녹인 다음, 디옥산 중의 염화수소의 4 N 용액 1 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 30 mL의 포화 탄산수소나트륨 용액으로 처리하고 30 mL의 에틸 아세테이트 3회로 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (구배: 0.1％ 포름산을 함유하는 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 (2R)-2-아미노-N-[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-페닐아세트아미드 12 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00048
단계 d): (2R)-2-아미노-N-[5-{3-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-페닐아세트아미드
Figure 112008052661158-PCT00049
디메틸포름아미드 12 mL 중의 D-N-Boc-페닐글리신 0.6 g의 용액에 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 0.74 g을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 0.837 mL 및 하기 단계 c)에서 수득된 3-[3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 0.86 g을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 가열한 다음, 100 mL의 물에 주입하였다. 수성상을 70 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 50 mL의 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (70/30 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R)-2-아미노-N-[5-{3-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-페닐아세트아미드 220 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00050
단계 c): 3-[3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00051
디메틸포름아미드 200 mL 중의 하기 단계 b)에서 수득된 3-[3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 4.9 g의 용액에 아르곤 하에, 60％ 수소화나트륨 0.68 g을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반을 계속하였다. 이 용액에 디메틸포름아미드 20 mL에 용해된 실시예 3의 단계 b)에서 수득된 2-클로로-4클로로메틸피리딘 2.85 g을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 3.5시간 동안 가열한 다음, 500 mL의 빙수에 주입하고, 300 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 500 mL의 디에틸 에테르에 녹이고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 3-[3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 6.8 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00052
단계 b): 3-[3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00053
진한 염산 180 mL 중의 하기 단계 a)에서 수득된 5,5-디메틸-3-[3-니트로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온 6 g의 현탁액에 아연 분말 33 g을 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 500 mL 및 물 200 mL의 혼합물에 주입하였다. 이어서, 5 N 수산화나트륨 용액을 pH 8가 되도록 첨가하고, 형성된 고체를 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 3-[3-아미노-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 4.96 g을 베이지색 분말 형태로 수득하였다.
Rf: 실리카 TLC = 0.18 [디클로로메탄/메탄올 (95/5 용적 기준)]
단계 a): 5,5-디메틸-3-[3-니트로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00054
톨루엔 500 mL 중의 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (디포스겐) 15 mL의 용액에 3S 차콜 3 g을 첨가하였다. -20℃로 냉각된 상기 현탁액에, 톨루엔 400 mL 에 용해된 3-니트로-4-트리플루오로메톡시아닐린 20 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점차적으로 가온한 다음, 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 톨루엔 150 mL 중의 디메틸글리신 에틸 에스테르 염산염 18 g, 이어서 트리에틸아민 66 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 셀라이트를 통해 여과한 후에, 여과물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 500 mL의 디클로로메탄에 녹이고, 100 mL의 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 디에틸 에테르에 분쇄하고 형성된 고체를 여과하고, 건조시켜 5,5-디메틸-3-[3-니트로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]이미다졸리딘-2,4-디온 7.8 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00055
실시예 5b: (2R)-2-아미노-N-{5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-1-일)-2-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-2-페닐아세트아미드
Figure 112008052661158-PCT00056
단계 f): (2R)-2-아미노-N-{5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아 미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-1-일)-2-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-2-페닐아세트아미드
디옥산 1 mL 중의 하기 단계 e)에서 수득된 (2R)-N-(5-{3-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}-2-[(트리플루오로메틸)티오]페닐)-2-[(9H-플루오렌-9-일아세틸)아미노]-2-페닐아세트아미드 33 mg의 용액에 아르곤 하에, 3-아미노피리딘 14 mg, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) (크산트포스) 3 mg, 팔라듐 아세테이트 1.1 mg 및 탄산세슘 61 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하고, 여과하고 10 mL의 디옥산으로 2회 세척한 다음, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (구배: 0.1％ 포름산을 함유하는 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 (2R)-2-아미노-N-{5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-1-일)-2-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-2-페닐아세트아미드 5 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00057
단계 e): (2R)-N-(5-{3-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}-2-[(트리플루오로메틸)티오]페닐)-2-[(9H-플루오렌-9-일아세 틸)아미노]-2-페닐아세트아미드
Figure 112008052661158-PCT00058
95℃로 가열된 1,2-디클로로에탄 4.5 mL 중의 하기 단계 d)에서 수득된 3-{3-아미노-4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 210 mg 및 D-N-FMOC-페닐글리신 183 mg의 용액에 디메틸포름아미드 2 방울 및 티오닐 클로라이드 72 ㎕를 순차적으로 첨가하였다. 2.5시간 동안 계속 가열한 다음, 용매를 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로써 얻은 황색 잔류물을 다시 HPLC (구배: 0.1％ 포름산을 함유하는 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 (2R)-N-(5-{3-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}-2-[(트리플루오로메틸)티오]페닐)-2-[(9H-플루오렌-9-일아세틸)아미노]-2-페닐아세트아미드 145 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00059
단계 d): 3-{3-아미노-4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00060
디메틸포름아미드 20 mL 중의 하기 단계 c)에서 수득된 3-{3-아미노-4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 0.4 g의 용액에 아르곤 하에, 60％ 수소화나트륨 53 mg을 첨가하고, 실온에서 20분 동안 교반을 계속하였다. 이 용액에 디메틸포름아미드 5 mL에 용해된 실시예 3의 단계 b)에서 수득된 2-클로로-4클로로메틸피리딘 2.85 g을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 70℃에서 3.5시간 동안 가열하고, 이어서 100 mL의 빙수에 주입하고, 100 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 100 mL의 디에틸 에테르에 녹이고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 3-{3-아미노-4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 500 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00061
단계 c): 3-{3-아미노-4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00062
진한 염산 60 mL 중의 하기 단계 b)에서 수득된 5,5-디메틸-3-{3-니트로-4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}이미다졸리딘-2,4-디온 1.75 g의 현탁액에 아연 분말 7.5 g을 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 100 mL 및 물 20 mL의 혼합물에 주입하였다. 5 N 수산화나트륨 용액을 pH 8이 되도록 첨가한 다음, 형성된 고체를 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 세척하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-{3-아미노-4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 400 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00063
단계 b): 5,5-디메틸-3-{3-니트로-4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00064
진한 황산 7 mL 중의 하기 단계 a)에서 수득된 5,5-디메틸-3-{4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}이미다 졸리딘-2,4-디온 3.8 g의 용액에 -5℃에서 진한 황산 3 mL 중의 질산 (0.75 mL)의 혼합물을 적가혀였다. 0℃ (빙조)에서 4시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 얼음 150 g 상에 주입하고, pH를 진한 수성 암모니아의 첨가에 의해 10으로 상승시켰다. 다음, 수성상을 150 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 5,5-디메틸-3-{3-니트로-4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}이미다졸리딘-2,4-디온 1.8 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00065
단계 a): 5,5-디메틸-3-{4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00066
톨루엔 250 mL 중의 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (디포스겐) 8.5 mL의 용액에 3S 차콜 1.8 g을 첨가하였다. -20℃로 냉각된 상기 현탁액에, 톨루엔 160 mL에 용해된 4-트리플루오로메틸티오아닐린 10 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점차적으로 가온한 다음, 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 톨루엔 90 mL 중의 디메틸글리신 에틸 에스테르 염산염 9.4 g, 이어서 트리에틸아민 38 mL를 첨가하고, 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 셀라이트를 통해 여과한 후에, 여과물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 200 mL의 디클로로메탄에 녹이고, 100 mL의 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 이어서 디에틸 에테르에 분쇄하고 형성된 고체를 여과하고, 건조시켜 5,5-디메틸-3-{4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}이미다졸리딘-2,4-디온 12 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00067
실시예 6a: (2R)-2-아미노-N-{5-[3-({2-[(디메틸카르바모일)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메톡시)페닐}-2-페닐아세트아미드
Figure 112008052661158-PCT00068
디옥산 10 mL 중의 실시예 5a의 단계 d)에서 수득된 (2R)-2-아미노-N-[5-{3-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-페닐아세트아미드 150 mg의 용액에 아르곤 하에, N,N-디메틸우레아 30 mg, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) (크산트포스) 13 mg, 팔라듐 아세테이트 5 mg 및 탄산세슘 280 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류한 다음 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 10 mL의 디옥산에 녹이고, 디옥산 중의 염화수소의 4 N 용액 5 mL를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 잔류물을 HPLC (구배: 0.1％ 포름산을 함유하는 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 ((2R)-2-아미노-N-{5-[3-({2-[(디메틸카르바모일)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메톡시)페닐}-2-페닐아세트아미드 45 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00069
실시예 6b: (2R)-2-아미노-N-{5-[3-({2-[(디메틸카르바모일)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일]-2-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-2-페닐아세트아미드
Figure 112008052661158-PCT00070
3-아미노피리딘을 N,N-디메틸우레아로 대체하여 실시예 5b에서와 같이 제조하여 생성물인 (2R)-2-아미노-N-{5-[3-({2-[(디메틸카르바모일)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일]-2-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-2-페닐아세트아미드를 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
LCMS: RT = 3.09분; m/z=609 [M+H]+; m/z=607 [M-H]-
실시예 7: 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(피리미딘-5-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
단계 d: 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(피리미딘-5-일아미노)피리 딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00071
디옥산 5 mL 중의 하기 단계 c)에서 수득된 1-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 염산염 200 mg의 용액에 아르곤 하에, 팔라듐 디아세테이트 11.1 mg, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) (크산트포스) 29 mg, 탄산세슘 777 mg 및 5-브로모피리미딘 86.8 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 및 진한 수성 암모니아 (95/4/1 용적 기준)의 혼합물로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(피리미딘-5-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온 135 mg을 회백색 고체 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00072
단계 c: 1-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸이 미다졸리딘-2,4-디온 염산염
Figure 112008052661158-PCT00073
디옥산 40 mL 중의 하기 단계 b)에서 수득된 N-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)아세트아미드 1.8 g의 용액에 1 N 염산 용액 20.8 mL를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 가열하고, 1 N 염산 용액 42 mL를 첨가한 다음, 동일한 온도에서 36시간 동안 교반을 계속하였다. 다음, 용액을 감압하에 농축시켜 1-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 염산염 1.4 g을 백색 분말 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
LCMS: RT = 3.25분; m/z=367 [M+H]+ -HCl
단계 b: N-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112008052661158-PCT00074
디옥산 12 mL 중의 하기 단계 a)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 400 mg의 용액에 아르곤 하에, 팔라듐 디아세테이트 23.3 mg, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) [크산트포스] 72 mg , 탄산세슘 1.18 g 및 아세트아미드 153 mg을 순차적으로 첨가하였다. 약 90℃의 온도에서 1시간 동안 가열하고, 디에틸 에테르/에틸 아세테이트의 혼합물 (에틸 아세테이트 100％까지의 구배)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후에, N-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)아세트아미드 370 mg을 백색 결정 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
LCMS: RT = 3.95분; m/z=409 [M+H]+
단계 a: 3-(4-tert-부틸페닐)-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00075
디메틸포름아미드 40 mL 중의 수소화나트륨 1.1 g의 현탁액에 아르곤 하에 실시예 1의 단계 c)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 4.9 g 및 2-클로로-4-(클로로메틸)피리딘 4.55 g을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 260 mL의 물로 희석하였다. 형성된 고체를 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세정하고 건조시켜 3-(4-tert-부틸페닐)-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 4.61 g을 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
질량 스펙트럼 (ES): m/z=386 [M+H]+; m/z=430 [M-H+HCOOH]-
실시예 8: 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(피리미딘-5-일아미노)피리미딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00076
디옥산 10 mL 중의 실시예 1의 단계 f)에서 수득된 1-[(2-아미노피리미딘-4-일)메틸]-3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 150 mg의 용액에 아르곤 하에, 팔라듐 디아세테이트 18 mg, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) (크산트포스) 56 mg, 탄산세슘 505 mg 및 5-브로모피리딘 129 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 가열한 다음, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄, 아세토니트릴 및 메탄올의 혼합물 (96/2/2 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(피리미딘-5-일아미노)피리미딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온 45 mg을 백색 결정 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00077
명칭 및 구조가 하기와 같은 실시예 2 내지 8은 실시예 1에서의 상기 반응식 에서 제시된 바와 같이 제조하였다.
구조 명칭
Figure 112008052661158-PCT00078
 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[2-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00079
 3-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리미딘-2-일)-1,1-디메틸우레아
Figure 112008052661158-PCT00080
 3-[4-({3-[1-(N-시클로펜틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}메틸)피리딘-2-일]-1,1-디메틸우레아
Figure 112008052661158-PCT00081
 3-[1-(N-시클로펜틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-1-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00082
 ex 5a X=O (2R)-2-아미노-N-[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-페닐아세트아미드 ex 5b X=S (2R)-2-아미노-N-{5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-1-일)-2-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-2-페닐아세트아미드
Figure 112008052661158-PCT00083
 ex 6a X=O (2R)-2-아미노-N-{5-[3-({2-[(디메틸카르바모일)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메톡시)페닐}-2-페닐아세트아미드 ex 6b X=S (2R)-2-아미노-N-{5-[3-({2-[(디메틸카르바모일)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일]-2-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-2-페닐아세트아미드
Figure 112008052661158-PCT00084
 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(피리미딘-5-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00085
 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(피리미딘-5-일아미노)피리미딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
본 발명은 특히 하기 화학식 Ia에 속하는 화학식 I의 생성물을 포함한다:
<화학식 Ia>
Figure 112008052661158-PCT00086
상기 식에서, NR4R5은 상기 제시된 의미를 갖는다.
화학식 Ia의 생성물은 특히 반응식 2 (화합물 P 및 M)에 제시된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 상이한 라디칼 NR4R5를 함유하는 생성물의 예는 하기에 제시된다: 이들 생성물은 본 발명의 일부를 형성한다.
Figure 112008052661158-PCT00087
실시예 9: 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-(3-피롤리딘-1-일프로필)우레아
Figure 112008052661158-PCT00088
단계 c: 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-(3-피롤리딘-1-일프로필)우레아
디메틸 술폭사이드 2 mL 중의 하기 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 100 mg의 용액에 3-피롤리딘-1-일프로판-1-아민 120 mg을 첨가하였다. 용액을 100℃에서 온도에서 1시간 40분 동안 교반하였다. 약 20℃의 온도로 냉각시킨 후, 반응 매질을 물로 희석하고, 현탁액을 여과하고 침전물을 디클로로메탄/메탄올/28％ 수성 암모니아 혼합물 (100/0에서 75/20/5 (용적 기준)로의 구배)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-(3-피롤리딘-1-일프로필)우레아 18.5 mg을 연황색 분말로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00089
단계 b: 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00090
에탄올 6 mL 중의 하기 단계 a)에서 수득된 N-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}-1-옥시도피리딘-2-일)아세트아미드 240 mg의 용액에 탄산수소나트륨 109 mg 및 티오카르보닐 디클로라이드 75 mg을 첨가하였다. 2시간 30분 동안 교반한 후에, 현탁액 중의 고체를 여과하고, 에탄올로 세척한 다음 건조시켰다. 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 220 mg을 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
질량 스펙트럼 (ES): m/z=425 [M+H]+; m/z=423 [M-H]-
단계 a: N-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}-1-옥시도피리딘-2-일)아세트아미드
Figure 112008052661158-PCT00091
디클로로메탄 20 mL 중의 실시예 7의 단계 b)에서 수득된 N-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)아세트아미드 370 mg의 용액에 아르곤 하에 및 교반 하에 3-클로로퍼벤조산 704 mg을 첨가하였다. 약 20℃의 온도에서 1시간 30분 동안 교반한 후에, 3-클로로퍼벤조산 156 mg을 첨가하였다. 용액을 밤새 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 3회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 디클로로메탄/메탄올/28％ 수성 암모니아 혼합물 (100/0로부터 90/9/1 (용적 기준)로의 구배)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}-1-옥시도피리딘-2-일)아세트아미드 280 mg을 황색 왁스 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
질량 스펙트럼 (ES): m/z=425 [M+H]+; m/z=423 [M-H]-
실시예 10: 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-시클로펜틸우레아
Figure 112008052661158-PCT00092
상기 화합물은 실시예 9의 단계 c)에서 수득된 바와 같이 제조될 수 있으나, 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 100 mg, 디메틸 술폭사이드 2 mL 및 시클로펜탄아민 60 mg으로부터 출발하였다. 디에틸 에테르/에틸 아세테이트의 혼합물 (100/0으로부터 0/100 (용적 기준)으로의 구배)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-시클로펜틸우레아 33 mg을 백색 분말 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00093
실시예 11: 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-(2-피롤리딘-1-일에틸)우레아
상기 화합물은 실시예 9의 단계 c)에서 수득된 바와 같이 제조될 수 있으나, 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 100 mg, 디옥산 2 mL 및 2-피롤리딘-1-일에탄아민 32.3 mg으로부터 출발하였다. 디클로로메탄/메탄올/28％ 수성 암모니아의 혼합물 (95/4/1 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피한 후에, 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-(2-피롤리딘-1-일에틸)우레아 42.4 mg을 백색 분말 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00094
실시예 12: 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-(4-피롤리딘-1-일부틸)우레아
상기 화합물은 실시예 9의 단계 c)에서 수득된 바와 같이 제조될 수 있으나, 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 100 mg, 디옥산 2 mL 및 4-피롤리딘-1-일부탄-1-아민 40.2 mg으로부터 출발하였다. 디클로로메탄/메탄올/28％ 수성 암모니아의 혼합물 (95/4/1 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피한 후에, 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4- 디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-(4-피롤리딘-1-일부틸)우레아 60.2 mg을 백색 분말 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00095
Figure 112008052661158-PCT00096
실시예 13: 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-시클로프로필우레아
상기 화합물은 실시예 9의 단계 c)에서 수득된 바와 같이 제조될 수 있으나, 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 200 mg, 에탄올 4 mL 및 시클로프로판아민 32.3 mg으로부터 출발하였다. 약 50℃의 온도에서 1시간 동안 가열하고, 헵탄/에틸 아세테이트의 혼합물 (100/0으로부터 0/100 (용적 기준)으로의 구배)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피한 후에, 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-시클로프로필우레아 76.1 mg을 백색 분말 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00097
실시예 14: 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-시클로부틸우레아
상기 화합물은 실시예 9의 단계 c)에서 수득된 바와 같이 제조될 수 있으나, 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 200 mg, 디옥산 4 mL 및 시클로부탄아민 40.2 mg으로부터 출발하였다. 헵탄/에틸 아세테이트의 혼합물 (100/0으로부터 0/100 (용적 기준)으로의 구배)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피한 후에, 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-시클로부틸우레아 112.6 mg을 백색 분말 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00098
실시예 15: 3-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-1-시클로펜틸-1-메틸우레아
Figure 112008052661158-PCT00099
단계 b): 3-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-1-시클로펜틸-1-메틸우레아
테트라히드로푸란 2 mL 중의 하기 단계 a)에서 수득된 에틸 (4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)카르바메이트 0.16 g의 용액에 N-메틸시클로펜틸아민 0.368 mL 및 트리에틸아민 0.512 mL를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에 의해 130℃에서 3시간 동안 가열한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물 (60/40 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-1-시클로펜틸-1-메틸우레아 0.048 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00100
단계 a): 에틸 (4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112008052661158-PCT00101
디옥산 90 mL 중의 실시예 7의 단계 a)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 3.5 g의 용액에 아르곤 하에, 팔라듐 디아세테이트 406 mg, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) [크산트포스] 1.1 g, 탄산세슘 12.9 g 및 에틸 카르바메이트 1.86 g을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 7시간 동안 가열하고, 여과한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (60/40 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 (4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)카르바메이트 1.8 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00102
실시예 16: 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-시클로헥실우레아
상기 화합물은 실시예 9의 단계 c)에서 수득된 바와 같이 제조될 수 있으나, 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 200 mg, 에탄올 4 mL 및 시클로헥산아민 56 mg으로부터 출발하였다. 헵탄/에틸 아세테이트의 혼합물 (100/0으로부터 0/100 (용적 기준)으로의 구배)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피한 후에, 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-시클로헥실우레아 92 mg을 연황색 분말 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00103
Figure 112008052661158-PCT00104
실시예 17: N-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)아지리딘-1-카르복스아미드
실시예 18: N-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘 -1-일]메틸}피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드
상기 화합물은 실시예 9의 단계 c)에서 수득된 바와 같이 제조될 수 있으나, 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 200 mg, 디옥산 4 mL 및 아제티딘 32.3 mg으로부터 출발하였다. 약 80℃의 온도에서 45분 동안 가열하고 HPLC (구배: 0.1％ 포름산을 함유하는 물/아세토니트릴)에 의해 정제한 후에, N-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)아제티딘-1-카르복스아미드 29 mg을 백색 분말 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00105
실시예 19: N-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드
상기 화합물은 실시예 9의 단계 c)에서 수득된 바와 같이 제조될 수 있으나, 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 200 mg, 디옥산 4 mL 및 피롤리딘 40.2 mg으로부터 출발하였다. 헵탄/에틸 아세테이트의 혼합물 (100/0으로부터 0/100 (용적 기준)으로의 구배)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피한 후에, N-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이 미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)피롤리딘-1-카르복스아미드 64.3 mg을 베이지색 분말 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00106
실시예 20: N-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)모르폴린-4-카르복스아미드
상기 화합물은 실시예 9의 단계 c)에서 수득된 바와 같이 제조될 수 있으나, 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 150 mg, 디옥산 3 mL 및 모르폴린 36.9 mg으로부터 출발하였다. 헵탄/에틸 아세테이트의 혼합물 (100/0으로부터 0/100 (용적 기준)으로의 구배)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피한 후에, N-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)모르폴린-4-카르복스아미드 74 mg을 황색 왁스 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00107
실시예 21: N-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘 -1-일]메틸}피리딘-2-일)-4-메틸피페라진-1-카르복스아미드
디옥산 2 mL 중의 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 100 mg의 용액 및 N-메틸피페라진 31 ㎕를 마이크로웨이브에 의해 130℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC (구배: 0.1％ 포름산을 함유하는 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 N-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-4-메틸피페라진-1-카르복스아미드 94 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00108
Figure 112008052661158-PCT00109
실시예 22: 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-(2-피페리딘-1-일에틸)우레아
디옥산 2 mL 중의 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리 딘-2,4-디온 100 mg의 용액 및 1-(2-아미노에틸)피페리딘 36 ㎕를 마이크로웨이브에 의해 130℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 HPLC (구배: 0.1％ 포름산을 함유하는 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-(2-피페리딘-1-일에틸)우레아 75 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00110
실시예 23: 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아
디옥산 2 mL 중의 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 100 mg의 용액 및 1-(2-아미노에틸)-4-메틸피페라진 48 ㎕를 마이크로웨이브에 의해 130℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올/수성 암모니아 (6/1 용적 기준)의 구배 (100/0에서 75/25로 (용적 기준))로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레아 75 mg을 수득 하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00111
실시예 24: 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아
디옥산 2 mL 중의 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 100 mg의 용액 및 1-(2-아미노에틸)모르폴린 37 ㎕를 마이크로웨이브에 의해 130℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올/수성 암모니아 (6/1 용적 기준)의 구배 (100/0에서 75/25로 (용적 기준))로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-(2-모르폴린-4-일에틸)우레아 77 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00112
Figure 112008052661158-PCT00113
실시예 25: 3-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-1-에틸-1-메틸우레아
디옥산 2 mL 중의 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 100 mg의 용액 및 N-에틸-N-메틸아민 24 ㎕를 마이크로웨이브에 의해 130℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (구배 40/60에서 0/100로 (용적 기준))로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피, 이어서 HPLC (구배: 0.1％ 포름산을 함유하는 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 3-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-1-에틸-1-메틸우레아 12 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00114
실시예 26: 3-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-1-메틸-1-프로필우레아
디옥산 2 mL 중의 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 100 mg의 용액 및 N-메틸-N-프로필아민 29 ㎕를 마이크로웨이브에 의해 130℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (40/60 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-1-메틸-1-프로필우레아 61 mg을 백색 분말 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00115
실시예 27: 1-부틸-3-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-1-메틸우레아
상기 화합물은 실시예 9의 단계 c)에서 수득된 바와 같이 제조될 수 있으나, 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 150 mg, 디옥산 3 mL 및 N-메틸부탄-1-아민 36.9 mg으로부터 출발하였다. 헵탄/에틸 아세테이트의 혼합물 (100/0으로부터 0/100 (용적 기준)으로의 구배)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후에, 1-부틸-3-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-1-메틸우레아 77.8 mg을 백색 분말 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00116
실시예 28: 1-부틸-3-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)우레아
상기 화합물은 실시예 9의 단계 c)에서 수득된 바와 같이 제조될 수 있으나, 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 200 mg, 디옥산 4 mL 및 부탄-1-아민 41.3 mg으로부터 출발하였다. 헵탄/에틸 아세테이트의 혼합물 (100/0으로부터 0/100 (용적 기준)으로의 구배)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후에, 1-부틸-3-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)- 5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)우레아 150.7 mg을 백색 분말 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00117
Figure 112008052661158-PCT00118
실시예 29: 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아
디옥산 2 mL 중의 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 100 mg의 용액 및 N,N-디메틸-1,3-에틸렌디아민 35 ㎕를 마이크로웨이브에 의해 130℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올/수성 암모니아 (6/1 용적 기준)의 구배 (100/0에서 75/25로 (용적 기준))로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아 72 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00119
실시예 30: 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-[3-(디메틸아미노)프로필]우레아
디옥산 2 mL 중의 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 100 mg의 용액 및 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 35 ㎕를 마이크로웨이브에 의해 130℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아의 혼합물 (75/23/2 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-[3-(디메틸아미노)프로필]우레아 72 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00120
실시예 31: 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-[4-(디메틸아미노)부틸]우레아
디옥산 2 mL 중의 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5- 디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 100 mg의 용액 및 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민 35 ㎕를 마이크로웨이브에 의해 130℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아의 혼합물 (75/23/2 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-[4-(디메틸아미노)부틸]우레아 77 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00121
실시예 31A: 3-(4-tert-부틸페닐)-1-({2-[(5-플루오로피리딘-3-일)아미노]피리딘-4-일}메틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00122
디옥산 5 mL 중의 실시예 7의 단계 c)에서 수득된 1-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 염산염 200 mg의 용액에 아르곤 하에, 팔라듐 디아세테이트 11.1 mg, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디 일)비스(디페닐포스핀) (크산트포스) 29 mg, 탄산세슘 777 mg 및 5-브로모-3-플루오로피리미딘-N,N-디메틸우레아 96 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류한 다음 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 아세톤의 혼합물 (70/30 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-tert-부틸페닐)-1-({2-[(5-플루오로피리딘-3-일)아미노]피리딘-4-일}메틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 210 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00123
실시예 31B: 3-[1-(N,N-디메틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-1-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00124
단계 b): 3-[1-(N,N-디메틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-1-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
N-메틸피롤리디논 2 mL 중의 하기 단계 a)에서 수득된 1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[1-(N,N-디메틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 242 mg의 용액에 아르곤 하에, 3-아미노피리딘 70 mg, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) (크산트포스) 29 mg, 팔라듐 아세테이트 11 mg 및 탄산세슘 652 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에 의해 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 10 mL의 디클로로메탄으로 희석하고 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 30 mL의 물에 녹이고 형성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (93/7 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[1-(N,N-디메틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-1-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온 75 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00125
단계 a): 1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[1-(N,N-디메틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00126
테트라히드로푸란 중의 디메틸아민의 2 M 용액 80 mL 중의 실시예 3의 단계 j)에서 수득된 3-[1-(클로로아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 0.951 g의 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 30 mL의 물에 분쇄하였다. 여과된 고체 형태를 5 mL의 디이소프로필 에테르로 2회 세척하고 건조시켜 1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[1-(N,N-디메틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 3.5 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00127
실시예 31C: 3-[4-({3-[1-(N,N-디메틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}메틸)피리딘-2-일]-1,1-디메틸우레아
Figure 112008052661158-PCT00128
디옥산 10 mL 중의 실시예 31B의 단계 a)에서 수득된 1-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-3-[1-(2-디메틸아미노-아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 242 mg의 용액에 아르곤 하에, N,N-디메틸우레아 33 mg, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) (크산트포스) 29 mg, 팔라듐 아세테이트 22 mg 및 탄산세슘 652 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과하고 10 mL의 디클로로메탄으로 3회 세척하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 20 mL의 물에 분쇄하고, 형성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (93/7 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 2회 정제하여 3-[4-({3-[1-(N,N-디메틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}메틸)피리딘-2-일]-1,1-디메틸우레아 40 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00129
실시예 31D: 3-[1-(N-이소프로필글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-1-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00130
단계 b): 3-[1-(N-이소프로필글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-1-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
N-메틸피롤리디논 3 mL 중의 하기 단계 a)에서 수득된 1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[1-(N-이소프로필글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 249 mg의 용액에 아르곤 하에, 3-아미노피리딘 94 mg, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) (크산트포스) 29 mg, 팔라듐 아세테이트 22 mg 및 탄산세슘 652 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브에 의해 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 20 mL의 디클로로메탄으로 희석하고 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 40 mL의 물에 분쇄하고 형성된 침전물을 여과하고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (93/7 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[1-(N-이소프로필글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-1-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온 35 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00131
단계 a): 1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[1-(N-이소프로필글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00132
이소프로필아민 25 mL 중의 실시예 3의 단계 j)에서 수득된 3-[1-(클로로아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 1.426 g의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 30 mL의 물에 녹이고 2 mL의 디에틸 에테르에 분쇄하였다. 여과된 고체 형태를 5 mL의 디이소프로필 에테르로 2회 세척하고 건조시켜 1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-3-[1-(N-이소프로필글리실)- 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 1.2 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00133
실시예 31E: 3-[4-({3-[1-(N-이소프로필글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}메틸)피리딘-2-일]-1,1-디메틸우레아
Figure 112008052661158-PCT00134
단계 b): 3-[4-({3-[1-(N-이소프로필글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}메틸)피리딘-2-일]-1,1-디메틸우레아
디옥산 15 mL 중의 하기 단계 a)에서 수득된 tert-부틸 [2-(6-{3-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]이소프로필카르바메이트 400 mg의 용액에 아르곤 하에, N,N-디메틸우레아 88 mg, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스 핀) (크산트포스) 39 mg, 팔라듐 아세테이트 30 mg 및 탄산세슘 872 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 30 mL의 에틸 아세테이트에 녹이고, 15 mL의 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90/10 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 래커 280 mg을 수득하고, 이를 디옥산 중의 염화수소의 4 N 용액 10 mL에 녹이고 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 20 mL의 에틸 에테르에 분쇄하고, 이로써 형성된 고체를 여과하고, 건조시켜 3-[4-({3-[1-(N-이소프로필글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}메틸)피리딘-2-일]-1,1-디메틸우레아 200 mg을 염산염 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00135
단계 a): tert-부틸 [2-(6-{3-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]이소프로필카르바메이트
Figure 112008052661158-PCT00136
디클로로메탄 10 mL 중의 실시예 31D의 단계 a)에서 수득된 3-[1-(클로로아세틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 498 mg의 용액에 트리에틸아민 0.28 mL 및 디클로로메탄 4 mL에 용해된 디-tert-부틸 디카르보네이트 0.24 g를 순차적으로 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 20 mL의 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 10 mL의 디에틸 에테르로부터 결정화시키고, 여과하고 건조시켜 tert-부틸 [2-(6-{3-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일}-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-2-옥소에틸]이소프로필카르바메이트 0.41 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00137
실시예 31F: 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-{[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00138
단계 d: 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-{[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
디옥산 50 mL 중의 실시예 7의 단계 a)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 1.15 g의 용액에 아르곤 하에, 하기 단계 c)에서 수득된 4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린 520 mg, 탄산세슘 3.4 g, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) [크산트포스] 207 mg 및 팔라듐 디아세테이트 67 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하고, 여과한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90/10 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-{[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]아미노}피리딘-4-일)틸]이미다졸리딘-2,4-디온 88 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00139
단계 c: 4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린
Figure 112008052661158-PCT00140
테트라히드로푸란 100 mL 중의 하기 단계 b)에서 수득된 4-(피롤리딘-1-일카르보닐)아닐린 1.28 g의 용액에 아르곤 하에, 수소화알루미늄리튬 1.28 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고 1.28 mL의 물, 1.28 mL의 15％ (중량 기준) 수산화나트륨 용액 및 3.85 mL의 물로 순차적으로 처리하였다. 형성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 4-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린 1.1 g을 암황색 오일 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00141
단계 b: 4-(피롤리딘-1-일카르보닐)아닐린
Figure 112008052661158-PCT00142
메탄올 50 mL 중의 하기 단계 a)에서 수득된 1-(4-니트로벤조일)피롤리딘 1.28 g의 용액에 아르곤 하에, 암모늄 포르메이트 4.26 g 및 차콜 상 10％ 팔라듐 9 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 녹이고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 4-(피롤리딘-1-일카르보닐)아닐린 1.28 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00143
단계 a: 1-(4-니트로벤조일)피롤리딘
Figure 112008052661158-PCT00144
디클로로메탄 50 mL 중의 파라-니트로벤조산 1.98 g의 용액에 아르곤 하에, 0℃에서 피롤리딘 0.781 mL, 히드록시벤조트리아졸 0.13 g, 1,3-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 2.3 g 및 디이소프로필아민 3.43 mL를 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 물로 세척하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥 산의 혼합물 (60/40 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4-니트로페닐)피롤리딘-1-일-메타논 1.9 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00145
실시예 31G: 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-{[3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00146
단계 d: 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-{[3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
디옥산 50 mL 중의 실시예 7의 단계 a)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 1.15 g의 용액에 아르곤 하에, 하기 단계 c)에서 수득된 3-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린 520 mg, 탄산세슘 3.4 g, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) [크산트포스] 207 mg 및 팔라듐 디아세테이트 67 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하고, 여과한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90/10 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-{[3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 59 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00147
단계 c: 3-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린
Figure 112008052661158-PCT00148
테트라히드로푸란 100 mL 중의 하기 단계 b)에서 수득된 3-(피롤리딘-1-일카르보닐)아닐린 1.12 g의 용액에 아르곤 하에, 수소화알루미늄리튬 0.89 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 0℃로 냉각시키고 0.89 mL의 물, 0.89 mL의 15％ (중량 기준) 수산화나트륨 용액 및 2.67 mL의 물로 순차적으로 처리하였다. 형성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 3-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린 1.02 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00149
단계 b: 3-(피롤리딘-1-일카르보닐)아닐린
Figure 112008052661158-PCT00150
메탄올 50 mL 중의 하기 단계 a)에서 수득된 1-(3-니트로벤조일)피롤리딘 1.91 g의 용액에 아르곤 하에, 암모늄 포르메이트 4.38 g 및 차콜 상 10％ 팔라듐 9 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 녹이고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 3-(피롤리딘-1-일카르보닐)아닐린 1.12 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00151
단계 a: 1-(3-니트로벤조일)피롤리딘
Figure 112008052661158-PCT00152
디클로로메탄 50 mL 중의 메타-니트로벤조산 1.98 g의 용액에 아르곤 하에, 0℃에서 피롤리딘 0.81 mL, 히드록시벤조트리아졸 0.13 g, 1,3-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 2.3 g 및 디이소프로필아민 3.43 mL를 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 물로 세척하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물 (60/40 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-니트로벤조일)피롤리딘 1.92 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00153
실시예 31H: 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-{[3-(2-피롤리딘-1-일에틸)페닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00154
단계 d: 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-{[3-(2-피롤리딘-1-일에틸) 페닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
디옥산 50 mL 중의 실시예 7의 단계 a)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 1.15 g의 용액에 아르곤 하에, 하기 단계 c)에서 수득된 3-(피롤리딘-1-일메틸)아닐린 567 mg, 탄산세슘 3.4 g, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) [크산트포스] 207 mg 및 팔라듐 디아세테이트 67 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하고, 여과한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (90/10 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-{[3-(2-피롤리딘-1-일에틸)페닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 65 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00155
단계 c: 3-(2-피롤리딘-1-일에틸)아닐린
Figure 112008052661158-PCT00156
테트라히드로푸란 100 mL 중의 하기 단계 b)에서 수득된 3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)아닐린 1.46 g의 용액에 아르곤 하에, 수소화알루미늄리튬 1.08 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 0℃로 냉각시키고 1.08 mL의 물, 1.08 mL의 15％ (중량 기준) 수산화나트륨 용액 및 3.24 mL의 물로 순차적으로 처리하였다. 형성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 3-(2-피롤리딘-1-일에틸)아닐린 0.568 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00157
단계 b: 3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)아닐린
Figure 112008052661158-PCT00158
메탄올 50 mL 중의 하기 단계 a)에서 수득된 1-[(3-니트로페닐)아세틸]피롤리딘 2.12 g의 용액에 아르곤 하에, 암모늄 포르메이트 4.56 g 및 차콜 상 10％ 팔라듐 96 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 녹이고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)아닐린 1.46 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00159
질량 스펙트럼 (ES): m/z=205 [M+H]+
단계 a: 1-[(3-니트로페닐)아세틸]피롤리딘
Figure 112008052661158-PCT00160
디클로로메탄 50 mL 중의 메타-니트로벤조산 1.98 g의 용액에 아르곤 하에, 피롤리딘 0.81 mL, 히드록시벤조트리아졸 0.13 g, 1,3-디메틸아미노프로필-3-에틸 카르보디이미드 2.3 g 및 디이소프로필아민 3.43 mL를 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 물로 세척하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물 (60/40 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[(3-니트로페닐)아세틸]피롤리딘 1.92 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00161
실시예 31I: 3-(4-tert-부틸페닐)-1-({2-[(3-플루오로페닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00162
디옥산 15 mL 중의 실시예 7의 단계 a)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 0.5 g의 용액에 아르곤 하에, 3-플루오로아닐린 250 ㎕, 탄산세슘 1.6 g, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) [크산트포스] 90 mg 및 팔라듐 디아세테이트팔라듐 디아세테이트 29 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하고, 여과한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (60/40 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-tert-부틸페닐)-1-({2-[(3-플루오로페닐)아미노]피리딘-4-일}메틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 451 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00163
실시예 31J: 3-(4-tert-부틸페닐)-1-{[2-(시클로프로필아미노)피리딘-4-일]메틸}-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00164
시클로프로필아민 1.1 mL 중의 실시예 7의 단계 a)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 0.6 g의 현탁액을 마이크로웨이브에 의해 150℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (50/50 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-tert-부틸페닐)-1-{[2-(시클로프로필아미노)피리딘-4-일]메틸}-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 48 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00165
실시예 31K: 3-(4-tert-부틸페닐)-1-({2-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]피리딘-4-일}메틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00166
디옥산 50 mL 중의 실시예 7의 단계 c)에서 수득된 1-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 염산염 0.8 g의 용액에 아르곤 하에, 2-클로로-3-요오도피리딘 0.628 g, 탄산세슘 2.8 g, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) (크산트포스) 150 mg 및 팔라듐 디아세테이트 49 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (70/30 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-tert-부틸페닐)-1-({2-[(2-클로로피리딘-3-일)아미노]피리딘-4-일}메틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 0.51 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00167
실시예 31L: 3-(4-tert-부틸페닐)-1-({2-[(6-클로로피리딘-3-일)아미노]피리 딘-4-일}메틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00168
디옥산 35 mL 중의 실시예 7의 단계 c)에서 수득된 1-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 염산염 0.5 g의 용액에 아르곤 하에, 2-클로로-3-요오도피리딘 0.39 g, 탄산세슘 1.8 g, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) (크산트포스) 947 mg 및 팔라듐 디아세테이트 30 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 시클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (62/38 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-tert-부틸페닐)-1-({2-[(6-클로로피리딘-3-일)아미노]피리딘-4-일}메틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 0.368 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00169
실시예 31M: 3-(4-tert-부틸페닐)-1-({2-[(6-히드록시피리딘-3-일)아미노]피 리딘-4-일}메틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00170
디옥산 15 mL 중의 실시예 7의 단계 c)에서 수득된 1-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 염산염 0.5 g의 용액에 아르곤 하에, 5-아미노-2-히드록시피리딘 285 mg, 탄산세슘 1.6 g, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) [크산트포스] 90 mg 및 팔라듐 디아세테이트 29 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해, 이어서 HPLC (구배: 0.1％ 포름산을 함유하는 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 3-(4-tert-부틸페닐)-1-({2-[(6-히드록시피리딘-3-일)아미노]피리딘-4-일}메틸)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 35 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00171
실시예 31N: 3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)페닐]-5,5-디메틸-1-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00172
단계 g): 3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)페닐]-5,5-디메틸-1-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
테트라히드로푸란 5 mL 중의 디보란-디메틸 술피드 (테트라히드로푸란 중 2 M) 0.29 mL의 용액에 아르곤 하에, 실온에서 하기 단계 f)에서 수득된 2-(4-{4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일메틸]이미다졸리딘-1-일}-페닐)-2-메틸프로피온산 0.11 g을 첨가하였다. 반응 매질을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물 10 mL의 메탄올 및 2 mL의 1 N 염산에 녹였다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 정제용 LC/MS (구 배: 아세토니트릴/물/TFA 0.07％)에 의해 정제하였다. 수득한 생성물을 10 mL의 에틸 아세테이트, 2 mL의 물 및 1 mL의 1 N 수산화나트륨에 녹였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 3-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)페닐]-5,5-디메틸-1-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온 0.048 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00173
단계 f): 2-[4-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-1-일)페닐]-2-메틸프로판산
Figure 112008052661158-PCT00174
메탄올 20 mL 중의 하기 단계 e)에서 수득된 메틸 2-[4-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-1-일)페닐]-2-메틸 프로파노에이트 0.34 g의 용액에 실온에서, 1 N 수산화칼륨 7 mL를 첨가하였다. 반응 매질을 환류에서 2시간 동안 가열하고 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 10 mL의 물에 녹인 다음, 2 N HCl을 사용하여 pH=5로 산성화시켰다. 형성된 백색 고체를 여과한 다음, 건조시켜 2-[4-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-1-일)페닐]-2-메틸프로판산 0.225 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00175
단계 e): 메틸 2-[4-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-1-일)페닐]-2-메틸프로파노에이트
Figure 112008052661158-PCT00176
디옥산 40 mL 중의 하기 단계 d)에서 수득된 2-{4-[3-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4,4-디메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-페닐}-2-메틸프로피온산 메틸 에 스테르 1.23 g의 용액에 아르곤 하에, 3-아미노피리딘 0.4 g, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) (크산트포스) 0.16 g, 팔라듐 아세테이트 0.065 g 및 탄산세슘 3.65 g을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류한 다음, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/02 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-[4-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-1-일)페닐]-2-메틸프로파노에이트 0.96 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00177
단계 d): 2-{4-[3-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4,4-디메틸-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-페닐}-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112008052661158-PCT00178
무수 디메틸포름아미드 30 mL 중의 하기 단계 c)에서 수득된 2-[4-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)페닐]-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르 5 g의 용액에 아르곤 하에 실온에서, 오일 중의 60％ 수소화나트륨 0.19 g을 첨가하였다. 상기 온도에서 20분 동안 교반을 계속하고, 이어서 무수 디메틸포름아미드 10 mL 중의 2-클로로-4-(클로로메틸)피리딘 0.63 g의 용액을 첨가하였다. 반응 매질을 60℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/02 용적 기준) 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-{4-[3-(2-클로로피리딘-4-일메틸)-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일]페닐}-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르 1.23 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
질량 스펙트럼 (ES): m/z=430 [M+H]+ 베이스 피크
단계 c): 메틸 2-[4-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)페닐]-2-메틸프로파노에이트
Figure 112008052661158-PCT00179
톨루엔 120 mL 중의 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (디포스겐) 3.7 mL의 용액에 아르곤 하에, 3S 차콜 1 g을 첨가하였다. -20℃로 냉각된 상기 현탁액에, 톨루엔 130 mL에 용해된 하기 단계 b)에서 수득된 메틸 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로파노에이트 4.3 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점차적으로 가온한 다음, 4시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 트리에틸아민 16.6 mL 및 디메틸글리신 메틸 에스테르 염산염 4.25 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류한 다음, 감압하에 농축시켰다. 얻은 잔류물을 에틸 에테르 및 물에 녹이고 , 상을 분리하고 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켜 메틸 2-[4-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)페닐]-2-메틸프로파노에이트 1.23 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
질량 스펙트럼 (ES): m/z=305 [M+H]+ 베이스 피크
단계 b): 메틸 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로파노에이트
Figure 112008052661158-PCT00180
에탄올 200 mL 중의 메틸 2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로파노에이트 4.68 g의 용액에 아르곤 하에, 차콜 상 팔라듐 (10％) 0.5 g을 첨가하였다. 현탁액을 55℃에서 가열하고 히드라진 28 mL를 상기 동일한 온도에서 적가하고, 가열을 55℃에서 3시간 동안 계속하였다. 냉각시킨 후, 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 감압하에 농축시켜 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로피온산 메틸 에스테르 4 g 을 무색 오일 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
질량 스펙트럼 (ES): m/z=194 [M+H]+ 베이스 피크
단계 a): 메틸 2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로파노에이트
Figure 112008052661158-PCT00181
메탄올 40 mL 중의 2-(4-니트로페닐)-2-메틸프로피온산 5 g의 용액에 아르곤 하에, 황산 4 mL를 첨가하였다. 반응 매질을 3시간 동안 환류하에 가열하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 빙수 및 디클로로메탄의 혼합물에 녹이고, 상을 분리하고 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 및 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축시켜 메틸 2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로파노에이트 5.18 g을 연황색 고체 형태로 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
질량 스펙트럼 (ES): m/z=224 [M+H]+; m/z=194 [M -NO + H]+ 베이스 피크
실시예 31O: 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-피리딘-3-일우레아
Figure 112008052661158-PCT00182
디옥산 4 mL 중의 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 200 mg의 용액에 3-아미노피리딘 53 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에 의해 130℃에서 20분 동안 가열하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)-3-피리딘-3-일우레아 129 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00183
실시예 31P: 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)우레아
Figure 112008052661158-PCT00184
디옥산 5 mL 중의 실시예 9의 단계 b)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-티옥소-2H-[1,2,4]옥사디아졸로[2,3-a]피리딘-7-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 250 mg의 용액에 메탄올 중의 암모니아의 7 N 용액 6.5 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에 의해 130℃에서 3시간 동안 가열하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (구배: 0.1％ 포름산을 함유하는 물/아세토니트릴)에 의해 정제하여 1-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)우레아 54 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00185
실시예 31Q: 메틸 (4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)카르바메이트
Figure 112008052661158-PCT00186
디옥산 15 mL 중의 실시예 7의 단계 a)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 0.5 g의 용액에, 아르곤 하에, 메틸 카르바메이트 146 mg, 탄산세슘 1.6 g, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) [크산트포스] 75 mg 및 팔라듐 디아세테이트 29 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 가열하고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (80/20 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리딘-2-일)카르바메이트 450 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00187
실시예 31R: 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(피리다진-4-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00188
디옥산 25 mL 중의 실시예 7의 단계 a)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 0.872 g의 용액에, 아르곤 하에, 4-아미노피리다진 430 mg, 탄산세슘 2.8 g, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) [크산트포스] 156 mg 및 팔라듐 디아세테이트 50 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (98/2 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(피리다진-4-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온 55 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00189
실시예 40S: 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-{[6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]아미노}피리딘-4-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00190
단계 b): 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-{[6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]아미노}피리딘-4-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
디옥산 15 mL 중의 실시예 7의 단계 c)에서 수득된 1-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 0.5 g의 용액에 아르곤 하에, 하기 단계 a)에서 수득된 5-브로모-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘 0.32 g, 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (크산트포스) 77 mg, 팔라듐 아세테이트 38 mg 및 탄산세슘 1.75 g을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 환류한 다음 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 아세톤의 혼합물 (87/13 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-{[6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일]아미노}피리딘-4-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 62 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00191
단계 a): 5-브로모-2-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘
Figure 112008052661158-PCT00192
1,2-디클로로에탄 20 mL 중의 5-브로모-2-포르밀피리딘 2 g의 용액에, 아르곤 하에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 4.55 g 및 피롤리딘 0.94 mL를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하고 유기상을 포화 탄산수소나트륨 용액으로, 물로 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-2-피롤리딘-1-일메틸피리딘 0.93 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00193
실시예 40T: 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[2-(5-피롤리딘-1-일메틸피 리딘-3-일아미노)피리딘-4-일메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00194
단계 b): 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[2-(5-피롤리딘-1-일메틸피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
디옥산 15 mL 중의 실시예 7의 단계 c)에서 수득된 1-[(2-아미노피리딘-4-일)메틸]-3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 500 mg의 용액에 아르곤 하에, 팔라듐 디아세테이트 46 mg, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) (크산트포스) 95 mg, 탄산세슘 1.8 g 및 하기 단계 a)에서 수득된 3-브로모-5-피롤리딘-1-일메틸피리딘 0.39 g을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류한 다음, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (96/4 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[2-(5-피롤리딘-1-일메틸피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 90 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00195
단계 a): 3-브로모-5-피롤리딘-1-일메틸피리딘
Figure 112008052661158-PCT00196
1,2-디클로로에탄 20 mL 중의 5-브로모-3-피리딘카르복스알데히드의 용액에 아르곤 하에, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 4.55 g 및 피롤리딘 0.94 mL를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액으로, 물로 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물 (80/20 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-5-피롤리딘-1-일메틸피리딘 1.4 g을 연황색 오일 형태로 수득하였다.
질량 스펙트럼 (ES): m/z=241 [M+H]+; m/z=161 [M+H]+ - Br (베이스 피크)
실시예 31U: 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-{[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)페닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
Figure 112008052661158-PCT00197
단계 d: 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-{[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)페닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
디옥산 50 mL 중의 실시예 7의 단계 a)에서 수득된 3-(4-tert-부틸페닐)-1-[(2-클로로피리딘-4-일)메틸]-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 1.16 g의 용액에, 아르곤 하에, 하기 단계 c)에서 수득된 4-(2-피롤리딘-1-일에틸)아닐린 570 mg, 탄산세슘 3.34 g, (9,9-디메틸-9H-크산텐-3,6-디일)비스(디페닐포스핀) [크산트포스] 210 mg 및 팔라듐 디아세테이트 67 mg을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (95/5 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[(2-{[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)페닐]아미노}피리딘-4-일)메틸]이미다졸리딘-2,4-디온 99 mg을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
Figure 112008052661158-PCT00198
단계 c: 4-(2-피롤리딘-1-일에틸)아닐린
Figure 112008052661158-PCT00199
테트라히드로푸란 100 mL 중의 하기 단계 b)에서 수득된 4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)아닐린 1.22 g의 용액에 아르곤 하에, 수소화알루미늄리튬 1.1 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고 1.1 mL의 물, 1.1 mL의 15％ (중량 기준) 수산화나트륨 용액 및 3.4 mL의 물로 순차적으로 처리하였다. 형성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 4-(2-피롤리딘-1-일에틸)아닐린 1.15 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
질량 스펙트럼 (ES): m/z=191 [M+H]+
단계 b: 3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)아닐린
Figure 112008052661158-PCT00200
메탄올 20 mL 중의 하기 단계 a)에서 수득된 1-[(4-니트로페닐)아세틸]피롤리딘 0.8 g의 용액에 아르곤 하에, 암모늄 포르메이트 1.72 g 및 차콜 상 10％ 팔 라듐 36 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 녹이고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)아닐린 0.49 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
질량 스펙트럼 (ES): m/z=205 [M+H]+
단계 a: 1-[(4-니트로페닐)아세틸]피롤리딘
Figure 112008052661158-PCT00201
디클로로메탄 50 mL 중의 파라-니트로벤조산 3 g의 용액에 아르곤 하에 0℃에서, 피롤리딘 1.15 mL, 히드록시벤조트리아졸 0.189 g, 1,3-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 2.3 g 및 디이소프로필아민 4.98 mL를 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, 물로 세척하였다. 다음, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물 (55/45 용적 기준)로 용리하는 실리카의 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[(4-니트로페닐)아세틸]피롤리딘 2.98 g을 수득하였으며, 이의 특성은 다음과 같다:
질량 스펙트럼 (ES): m/z=235 [M+H]+
시험관내 생물학적 시험
A) 키나제 IGF -1R 시험을 위한 실험 프로토콜:
화합물의 IGF1R에 대한 억제 활성을 시간-분해 형광 시험 (HTRF)을 이용하여 효소의 자가인산화의 억제율을 측정함으로써 결정하였다. IGF-1R의 인간 세포질 도메인을 배큘로바이러스 발현 벡터인 pFastBac-GST에서 글루타티온 S-트랜스퍼라제 (GST)와 융합시킴으로써 클로닝하였다. 단백질을 SF21 세포에서 발현시키고, 약 80％ 동질성을 갖도록 정제하였다. 효소 시험을 위해, DMSO에 10 mM으로 용해시킨 시험 화합물을 50 mM Hepes, pH 7.5, 5 mM MnCl2, 50 mM NaCl, 3％ 글리세롤, 0.025％ 트윈 20 완충액 중에 1/3 단계로 희석하였다. 억제율의 측정을 위해, 화합물의 순차적 희석물을 5 nM의 효소의 존재 하에 30분 및 90분 동안 최종 DMSO 농도가 1％를 넘지 않도록 프리인큐베이션시켰다. 120 μM의 최종 ATP 농도를 갖도록 효소 반응을 시작하고, 5분 후에 0.4 M의 불화칼륨, 133 mM EDTA, 0.1％ BSA, XL665-표지된 항체 항-GST 및 유로퓸 크립테이트 Eu-K에 접합된 항-포스포티로신 항체 (시스-바이오 인트. (Cis-Bio Int.))를 함유하는 100 mM Hepes, pH 7.0 완충액을 첨가하여 정지시켰다. 두 형광체 XL-665 및 Eu-K의 특징은 문헌 [G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014]에서 입수할 수 있다. 여기된 유로퓸 크립테이트에서 수용체인 XL665로의 에너지 전이는 IGF-1R의 자가인산화 정도에 비례하였다. XL-665의 특정한 장기-지속 신호를 GENios Pro TECAN 플 레이트 계수기로 측정하였다. 본 발명의 시험 화합물을 사용한 30분 및 90분에서의 IGF-1R의 자가인산화 억제율을, 그의 활성을 화합물의 부재 하에 측정한 DMSO 대조군에서의 1％에 대해 계산하였다. 농도의 로그 함수로서 억제율의 ％를 나타내는 곡선을 작성하여 50％ 억제율에 상응하는 농도 (IC50)를 결정하였다.
B) IGF -1로의 자극 후에 MCF7 에서의 IGF -1R의 자가인산화의 측정
세포 배양 및 시험의 실행:
IGF1-유래된 세포에서의 IGF1R의 자가인산화를 ELISA 기술 (Enzyme Linked ImmunoSorbent Assay)에 의해 평가하였다. MCF-7을 6-웰 플레이트에 웰 당 60 000개의 세포로 시딩하고, 10％ 혈청을 함유하는 배지에서 37℃에서 5％ CO2 하에 인큐베이션시켰다. 10％ 혈청 중에서 하룻밤 후에, 24시간 동안 세포를 혈청으로부터 뺐다. 화합물을 IGF1로 자극하기 1시간 전에 배지에 첨가하였다. IGF1로 자극하고 10분 후에, 세포를 완충액 (Hepes 50 mM pH 7.6, 트리톤 X100 1％, 오르토바나데이트 2 mM, 프로테아제 억제제 칵테일)으로 용해시켰다. 세포 용해물을 항-IGF1R 항체로 프리코팅된 96-웰 플레이트에서 인큐베이션시킨 후, 효소 퍼옥시다제와 커플링된 항-포스포티로신 항체와 함께 인큐베이션시켰다. 퍼옥시다제 활성 수준 (발광 기질과 함께 OD로 측정함)은 수용체의 인산화 상태를 반영한다.
결과 계산:
(i) 시험을 2회 반복 수행하고, 두 시험의 평균을 계산하였다.
(ii) 최대 반응의 신호 값을 양성 대조군: 화합물 없이 IGF1로 자극한 세포 로부터 계산하였다.
(iii) 최소 반응의 신호 값을 음성 대조군: 화합물 없이 IGF1로 자극하지 않은 세포로부터 계산하였다.
(iv) 이들 값을 최대 (100％) 및 최소 (0％)로 각각 사용함으로써, 데이타를 표준화시켜 최대 반응의 백분율을 제공하도록 하였다.
(v) 투여량 반응 곡선을 플롯팅하고, 화합물의 IC50 (화합물이 신호에서 50％ 감소를 유도하는 때의 농도)을 비-선형 회귀 분석에 의해 계산하였다.
C) MEF - IGF1R 의 증식/ 생존능의 측정
세포 배양: MEF-IGF1R 세포 (수용체 hIGF-1R로 세포감염된 세포의 안정한 클론)를 37℃에서 5％ CO2 하에 10％ FCS를 함유하는 EMEM 배지에서 배양하였다.
시험 절차: 세포를 EMEM 배양 배지 0.2 mL를 넣은 96-웰 사이토스타 (Cytostar) 플레이트 (아머샴 (Amersham))에 37℃에서 18시간 동안 웰 당 5000개의 세포로 시딩하였다. 이어서, 세포를 EMEM 배지로 2회 세척하고, 혈청 없이 배양되도록 24시간 동안 두었다. 이어서, 화합물을 rhIGF1 (100 ng/mL) 및 0.1 μCi의 티미딘 [14C] (특이적 활성 약 50 mCi/mmol)의 존재 하에 다양한 농도로 첨가하여 웰 당 0.2 mL의 부피가 되도록 하였다. 72시간 동안 화합물의 존재 하에 37℃에서 5％ CO2 하에 인큐베이션시킨 후, 마이크로베타 (Microbeta) 트리룩스 계수기 (퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer))에서 방사활성을 계수하여 티미딘 [14C]의 혼입을 측정하였 다. IC50을 화합물의 10가지 증가하는 농도로부터 결정하였다.
결과 계산:
(i) 시험을 2회 반복 수행하고, 두 시험의 평균을 계산하였다.
(ii) 최대 반응의 신호 값을 양성 대조군: 화합물 없이 IGF1로 자극한 세포로부터 계산하였다.
(iii) 최소 반응의 신호 값을 음성 대조군: 화합물 없이 IGF1로 자극하지 않은 세포로부터 계산하였다.
(iv) 이들 값을 최대 (100％) 및 최소 (0％)로 각각 사용함으로써, 데이타를 표준화시켜 최대 반응의 백분율을 제공하도록 하였다.
(v) 투여량 반응 곡선을 플롯팅하고, 화합물의 IC50 (화합물이 신호에서 50％ 감소를 유도하는 때의 농도)을 비-선형 회귀 분석에 의해 계산하였다.
하기 표는 상기 기재된 세 시험 A, B 및 C에서 본 발명의 특정 실시예의 활성을 제시하였다.
Figure 112008052661158-PCT00202
Figure 112008052661158-PCT00203
* 시험 A, B 및 C에 대해, IC50 (nM)은 하기와 같이 분포하였다:
+ > 100 nM
10 nM < ++ < 100 nM
+++ < 10 nM
상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 생성물은 라디칼 NR4R5가 본 발명의 실시예 9 내지 31에 각각 상응하는 ex 9 내지 ex 31로 넘버링된 상기 값을 가지며: 실시예 9 내지 31의 생성물은 상기 기재된 일반적인 합성 반응식에 제시된 바와 같이 제조하였다.
우레아 (예컨대, 특히, 실시예 9 내지 31의 생성물의 제조를 위한)의 일반적인 제조 방법은 다음과 같다: 0.3 mmol의 에틸 {4-[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸]피리딘-2-일}카르바메이트 및 3 mmol의 적합 한 아민을 함께 혼합하고, 3 mL의 N-메틸피롤리디논 중에서 2시간 동안 마이크로웨이브에 의해 130℃에서 가열하여 예상한 상응하는 우레아를 신속하게 제공하였다.
에틸 {4-[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소-이미다졸리딘-1-일메틸]피리딘-2-일}카르바메이트는 3-(4-tert-부틸페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일메틸)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온 및 에틸 카르바메이트로부터 상기 반응식에 기재된 바와 같이 팔라듐과 커플링시켜 제조될 수 있다.
3-(4-tert-부틸페닐)-1-(2-클로로피리딘-4-일-메틸)-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온은 상기 반응식에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 32 : 제약 조성물:
하기 포뮬라에 상응하는 정제를 제조하였다:
실시예 1의 생성물............................ 0.2 g
완성된 정제 계량을 위한 부형제............... 1 g
(부형제의 상세설명: 락토스, 탈크, 전분, 마그네슘 스테아레이트).
실시예 33 : 제약 조성물:
하기 포뮬라에 상응하는 정제를 제조하였다:
실시예 8의 생성물............................ 0.2 g
완성된 정제 계량을 위한 부형제............... 1 g
(부형제의 상세설명: 락토스, 탈크, 전분, 마그네슘 스테아레이트).

Claims (27)

  1. 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 또는 하기 화학식 I의 생성물의 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염.
    <화학식 I>
    Figure 112008052661158-PCT00204
    상기 식에서:
    Ra 및 Rb는 CH3을 나타내거나, 또는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 라디칼을 형성하고,
    X1 및 X2는,
    하나가 수소를 나타내고 다른 하나가 알킬을 나타내거나,
    또는 하나가 -OCF3 또는 -SCF3을 나타내고 다른 하나가 라디칼 NH-CO-R6을 나타내거나,
    또는 X1 및 X2는 이들이 부착되어 있는 페닐 라디칼과 함께, 하나 이상의 알킬 라디칼로 및 그의 질소 원자 상에서 라디칼 CO-알킬-R3으로 임의로 치환된 디히 드로인돌 라디칼을 형성하는 것이고,
    R은 라디칼 NR1R2로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐 라디칼을 나타내고,
    여기서 NR1R2는,
    R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 및 히드록실, 알콕시, 아지리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 라디칼 (그 자체는 그의 제2 질소 원자 상에서 알킬 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼; 및 라디칼 CO-R3 (여기서, R3은 NR4R5 및 임의로 치환된 알콕시, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아릴옥시 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택됨)으로부터 선택되는 것이고;
    여기서 R4 및 R5는, R1 및 R2와 동일하거나 상이할 수 있으며,
    R4 및 R5 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R4 및 R5 중 다른 하나가 수소 원자, 및 히드록실, 알콕시, 아지리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 라디칼 (그 자체는 그의 제2 질소 원자 상에서 알킬 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼로부터 선택되거나;
    또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 시클릭 아민을 형성하는 것이고,
    모든 상기 아릴, 페닐, 아릴옥시 및 헤테로아릴 라디칼, 및 시클릭 아민 NR4R5는 할로겐 원자 및 알킬, 페닐, NH2, NHAlk, N(Alk)2, CO-NHAlk 및 CO-N(Alk)2 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고;
    R6은 R3의 값으로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 또는 하기 화학식 I의 생성물의 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염.
    <화학식 I>
    Figure 112008052661158-PCT00205
    상기 식에서:
    Ra 및 Rb는 CH3을 나타내고,
    X1 및 X2는 제1항에서 제시된 의미를 가지고,
    R은 라디칼 NR1R2로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐 라디칼을 나타내고,
    NR1R2는,
    R1 및 R2 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R1 및 R2 중 다른 하나가 수소 원자, 및 히드록실, 알콕시, 아지리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 라디칼 (그 자체는 그의 제2 질소 원자 상에서 알킬 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 피리미디닐 및 피리딜 라디칼; 및 라디칼 CO-R3 (여기서, R3은 NR4R5 및 임의로 치환된 알콕시, 피페리딜, 페닐 및 페녹시 라디칼로부터 선택됨)으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는, R1 및 R2와 동일하거나 상이할 수 있으며,
    R4 및 R5 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R4 및 R5 중 다른 하나가 수소 원자, 및 히드록실, 알콕시, 아지리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 및 피페라지닐로부터 선택된 라디칼 (그 자체는 그의 제2 질소 원자 상에서 알킬 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 임의로 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 페닐, 피리미디닐 및 피리딜 라디칼로부터 선택되거나;
    또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N 및 O로부터 선택된 또다른 헤테로원자를 임의로 함유하는 임의로 치환된 시클릭 아민을 형성하는 것이고,
    모든 상기 페닐, 피리미디닐 및 피리딜 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, 페닐, NH2, NHAlk, N(Alk)2, CO-NHAlk 및 CO-N(Alk)2 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환된다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X1 및 X2는,
    하나가 수소를 나타내고 다른 하나가 알킬 라디칼을 나타내거나,
    또는 하나가 -OCF3 또는 -SCF3을 나타내고 다른 하나가 라디칼 NH-CO-R6을 나타내거나,
    또는 X1 및 X2는 이들이 부착되어 있는 페닐 라디칼과 함께, 하나 이상의 알킬 라디칼로 및 그의 질소 원자 상에서 라디칼 CO-CH2-NH-시클로알킬로 임의로 치환된 디히드로인돌 라디칼을 형성하는 것이고,
    R은 라디칼 NR1R2로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐 라디칼을 나타내고,
    여기서 NR1R2는,
    R1이 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R2가 수소 원자, 및 히드록실, 아지리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐 (그 자체는 그의 제2 질소 원자 상에서 알킬 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 3원 내지 6원 시클로알킬 라디칼; 임의로 치환된 페닐 라디칼; 피리미디닐 라디칼; 할로겐 원자로 임의로 치환된 피리딜 라디칼; 및 라디칼 CO-R3 (여기서, R3은 NR4R5 및 임의로 치환된 알콕시, 피페리딜 및 페닐 라디칼로부터 선택됨)으로부터 선택되고;
    여기서 R4 및 R5는, R1 및 R2와 동일하거나 상이할 수 있으며,
    R4 및 R5 중 하나가 수소 원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고, R4 및 R5 중 다른 하나가 수소 원자, 및 히드록실, 아지리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐 (그 자체는 그의 제2 질소 원자 상에서 알킬 라디칼로 임의로 치환됨)로 임의로 치환된 알킬 라디칼; 3원 내지 6원 시클로알킬 라디칼; 임의로 치환된 페닐 라디칼; 피리미디닐 라디칼; 할로겐 원자로 임의로 치환된 피리딜 라디칼로부터 선택되거나;
    또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 아지리딜, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐 (그 자체는 그의 제2 질소 원자 상에서 알킬 라디칼로 임의로 치환됨)을 형성하는 것이고,
    모든 페닐 라디칼은 할로겐 원자, 알킬 라디칼 및 라디칼 CO-NHAlk 및 CO-N(Alk)2로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되고;
    R6은 R3의 값으로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환된 알킬을 나타내는 것인,
    임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 및 X2는,
    하나가 수소를 나타내고 다른 하나가 tert-부틸 라디칼을 나타내거나,
    또는 하나가 -OCF3 또는 -SCF3을 나타내고 다른 하나가 라디칼 -NH-CO-CH(NH2)-페닐을 나타내거나,
    또는 X1 및 X2는 이들이 부착되어 있는 페닐 라디칼과 함께, 2개의 메틸 라디칼로 및 그의 질소 원자 상에서 라디칼 CO-CH2-NH-시클로펜틸로 치환된 디히드로인돌 라디칼을 형성하는 것이고,
    R은 라디칼 NR1R2로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐 라디칼을 나타내고,
    여기서 NR1R2는,
    R1이 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 또는 2의 알킬 라디칼을 나타내고, R2가 히드록실 라디칼로 임의로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬 라디칼; 임의로 치환된 페닐 라디칼; 피리미디닐 라디칼; 할로겐 원자로 임의로 치환된 피리딜 라디칼; 및 라디칼 CO-R3 (여기서, R3은 피페리딜, 임의로 치환된 페닐, NH-시클로알킬, NH2, NH(alk) 및 N(alk)2로부터 선택됨)으로부터 선택되는 것이고; 모든 페닐 라디칼은 할로겐 원자, 알킬 라디칼 및 라디칼 CO-NHAlk 및 CO-N(Alk)2로부터 선택된, 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 3개의 라디칼로 임의로 치환되는 것인,
    임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 및 X2는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 제시된 의미를 가지고;
    R은 라디칼 NR1R2로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐 라디칼을 나타내며, 여기서 R1은 수소 원자를 나타내고 R2는 피리미디닐 또는 피리딜 라디칼; 또는 라디칼 CO-N(CH3)2를 나타내는 것인,
    임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1, X2, Ra, Rb 및 R은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 제시된 의미를 가지고, 라디칼 NR1R2 또는 NR4R5 또는 다르게는 NR1R2 및 NR4R5는 ex 9 내지 ex 31로 지칭되는 하기 라디칼로부터 선택되는 것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염.
    Figure 112008052661158-PCT00206
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 하기 화학식 Ia의 생성물, 또는 하기 화학식 Ia의 생성물의 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염에 속하는 화학식 I의 생성물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112008052661158-PCT00207
    상기 식에서, n 및 NR4R5는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항, 특히 제6항에 제시된 정의를 갖는다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 명칭을 갖는 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 무기산 또는 유기산, 또는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염:
    - 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-[2-(피리딘-3-일아미노)피리미딘-4-일메틸]이미다졸리딘-2,4-디온
    - 3-(4-{[3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일]메틸}피리미딘-2-일)-1,1-디메틸우레아
    - 3-[4-({3-[1-(N-시클로펜틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5-디메틸-2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일}메틸)피리딘-2-일]-1,1-디메틸우레아
    - 3-[1-(N-시클로펜틸글리실)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]-5,5- 디메틸-1-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
    - (2R)-2-아미노-N-[5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-1-일)-2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2-페닐아세트아미드
    - (2R)-2-아미노-N-{5-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-{[2-(피리딘-3-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-1-일)-2-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-2-페닐아세트아미드
    - (2R)-2-아미노-N-{5-[3-({2-[(디메틸카르바모일)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일]-2-(트리플루오로메톡시)페닐}-2-페닐아세트아미드
    - (2R)-2-아미노-N-{5-[3-({2-[(디메틸카르바모일)아미노]피리딘-4-일}메틸)-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일]-2-[(트리플루오로메틸)티오]페닐}-2-페닐아세트아미드
    - 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(피리미딘-5-일아미노)피리딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온
    - 3-(4-tert-부틸페닐)-5,5-디메틸-1-{[2-(피리미딘-5-일아미노)피리미딘-4-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온.
  9. 의약으로서의, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성 물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기산 또는 유기산, 또는 제약상 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염, 또는 그의 전구약물.
  10. 의약으로서의, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태의 제8항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기산 또는 유기산, 또는 제약상 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염, 또는 그의 전구약물.
  11. 제9항 또는 제10항에 정의된 바와 같은 1종 이상의 의약을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 암을 치료하기 위한 다른 화학요법 의약의 활성 성분을 또한 함유하는 제약 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 의약, 특히 암 화학요법용 의약으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  14. 단백질 키나제, 특히 단일 단백질 키나제의 활성 억제용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 단백질 키나제가 단백질 티로신 키나제인 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 단백질 키나제가 IGF1R인 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  17. 혈관 증식 장애, 섬유화 장애, 혈관사이질 세포 증식 장애, 대사 장애, 알레르기, 천식, 혈전증, 신경계 질환, 망막병증, 건선, 류마티스성 관절염, 당뇨병, 근육 퇴행, 종양 질환 및 암의 군에 속하는 질환의 예방 또는 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  18. 암 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  19. 제18항에 있어서, 치료할 질환이 고체 또는 액체 종양의 암인 화학식 I의 생성물의 용도.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 치료할 질환이 세포독성제에 내성이 있는 암인 화학식 I의 생성물의 용도.
  21. 유방암, 위암, 결장암, 폐암, 난소암, 자궁암, 뇌암, 신장암, 후두암, 림프계암, 갑상선암, 비뇨생식관암, 정낭 및 전립선을 비롯한 관암, 골암, 췌장암 및 흑색종을 비롯한 암 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  22. 제21항에 있어서, 치료할 질환이 유방암, 결장암 또는 폐암인 화학식 I의 생성물의 용도.
  23. 암 화학요법용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  24. 단독으로 또는 조합하여 사용되는 암 화학요법용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  25. 단독으로 사용되거나, 화학요법 또는 방사선치료와 조합하여 사용되거나, 또는 달리 다른 치료제와 조합하여 사용되는 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 염의 용도.
  26. 제25항에 있어서, 치료제가 통상적으로 사용되는 항종양제일 수 있는 것인 화학식 I의 생성물의 용도.
  27. IGF1R 억제제로서의, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 이성질체 형태의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 또는 상기 화학식 I의 생성물의 제약상 허용되는 무기산 또는 유기산, 또는 제약상 허용되는 무기 염기 또는 유기 염기와의 부가염, 또는 그의 전구약물.
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