JP2009523772A - 新規環状尿素誘導体、これらの調製およびキナーゼ阻害剤としてのこれらの医薬的使用 - Google Patents

新規環状尿素誘導体、これらの調製およびキナーゼ阻害剤としてのこれらの医薬的使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規な生成物およびこれらの塩に関する。
Figure 2009523772

（式中、Ｘ１およびＸ２は、いずれか一方が水素を表しおよび他方がアルキルを表し、または一方が−ＯＣＦ３もしくは−ＳＣＦ３を表しおよび他方がＮＨ−ＣＯ−アルキル−Ｒ３を表し、またはＸ１およびＸ２はこれらが結合しているフェニル基と共に、場合により置換されるジヒドロインドール基を形成し、Ｒは、ＮＲ１Ｒ２で置換されるピリジルもしくはピリミジニルを表し、ＮＲ１Ｒ２は、Ｒ１が水素もしくはアルキルを表し、Ｒ２がアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリミジニル、ピリジルおよびＣＯ−Ｒ３を表し、Ｒ３は特にアミン、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシ、およびヘテロアリールを表し、これらすべての基は場合により置換される。）

Description

本発明は、新規環状尿素誘導体、これらの調製方法、医薬としてのこれらの使用、これらを含有する医薬組成物ならびにプロテインキナーゼの活性を阻害することによって調節することができる苦痛要因の予防および治療へのこのような誘導体の医薬的使用に関する。
本発明はプロテインキナーゼに対する阻害効果を有する新規環状尿素誘導体に関する。
従って、本発明の生成物は、特に、プロテインキナーゼの活性を阻害することによって調節され得る苦痛の予防または治療のために用いることができる。
プロテインキナーゼの阻害および調節は、特に、多数の固体もしくは液体腫瘍の治療のための強力な作用の新規機構を構成する。
従って、本特許出願の生成物が処置することができるこのような苦痛は、とりわけ、固体または液体腫瘍である。
このようなプロテインキナーゼは、特に、以下のグループに属する。ＥＧＦＲ、Ｆａｋ、ＦＬＫ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ｆｌｔ−１、ＩＧＦ−１Ｒ、ＫＤＲ、ＰＬＫ、ＰＤＧＦＲ、ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲ、ＡＫＴ、Ｒａｆ。
プロテインキナーゼＩＧＦ１−Ｒ（インシュリン成長因子−１受容体）が特に指摘される。
従って、本発明は、特に、腫瘍治療に用いることができるＩＧＦ−１Ｒ受容体の新規阻害剤に関する。
癌は既存の治療が明らかに不十分である疾患のままである。特にＩＧＦ−１Ｒ（インシュリン成長因子１受容体）を含む、特定のプロテインキナーゼが多くの癌において重要な役割を果たしている。このようなプロテインキナーゼの阻害は、癌の化学療法において、特に、腫瘍の成長もしくは生存の抑制のために潜在的に重要である。従って、本発明は、このようなプロテインキナーゼを阻害する新規生成物の特定に関する。
プロテインキナーゼは、細胞外調節物質または環境の変化のいずれかに応答して細胞の活性化、成長および分化を制御する信号伝達現象に関与する。一般に、これらのキナーゼは２つのグループに属する。セリンおよび／もしくはトレオニン残基を優先的にリン酸化するものならびにチロシン残基を優先的にリン酸化するもの［Ｓ．Ｋ．Ｈａｎｋｓ ａｎｄ Ｔ．Ｈｕｎｔｅｒ，ＦＡＳＥＢ．Ｊ．，１９９５，９，ｐａｇｅｓ ５７６−５９６］。セリン／トレオニンキナーゼは、例えばプロテインキナーゼＣのイソ型であり［Ａ．Ｃ．Ｎｅｗｔｏｎ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，２７０，ｐａｇｅｓ ２８４９５−２８４９８］、サイクリン依存性キナーゼ、例えばｃｄｃ２のグループである［Ｊ．Ｐｉｎｅｓ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９５，１８，ｐａｇｅｓ １９５−１９７］。チロシンキナーゼには、成長因子受容体、例えば上皮成長因子（ＥＧＦ）受容体［Ｓ．Ｉｗａｓｈｉｔａ ａｎｄ Ｍ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９２，４，ｐａｇｅｓ １２３−１３２］、サイトソルキナーゼ、例えばｐ５６ｔｃｋ、ｐ５９ｆＹｎおよびＺＡＰ−７０ならびにキナーゼｃｓｋ［Ｃ．Ｃｈａｎ ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９４，１２，ｐａｇｅｓ ５５５−５９２］が含まれる。
異常な細胞機能から生じる、キナーゼタンパク活性の異常に高いレベルは多くの疾患に関与している。これは、例えば酵素の突然変異、過剰発現もしくは不適切な活性化からまたは、キナーゼの上流もしくは下流の信号の伝達にも関与する、サイトカインもしくは成長因子の過剰もしくは過小生成に関連する、キナーゼ活性を制御するための機構の機能不全から、直接もしくは間接的に生じるものであり得る。これらの場合のすべてにおいて、キナーゼの作用の選択的阻害が有益な効果の希望をもたらす。
インシュリン様成長因子（ＩＧＦ−Ｉ−Ｒ）の１型受容体はチロシンキナーゼ活性を有する膜貫通受容体であり、最初にＩＧＦＩに結合するがＩＧＦＩＩにも結合し、インシュリンに対しては親和性が低い。ＩＧＦＩの受容体への結合は、受容体のオリゴマー化、チロシンキナーゼの活性化、分子間自己リン酸化および細胞基質（主要基質：ＩＲＳ１およびＳｈｃ）のリン酸化を生じる。リガンドによって活性化された受容体は正常細胞において分裂促進活性を誘導する。しかしながら、ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは「異常」成長において重要な役割を果たす。
幾つかの臨床報告はヒト癌の発生におけるＩＧＦ−Ｉ経路の重要な役割を強調する。
ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは、しばしば、腫瘍の多くのタイプ（乳、大腸、肺、肉腫等）において過剰発現することが見出され、この存在は、しばしば、より活動的な表現型を伴う。
循環性ＩＧＦＩの高濃度は前立腺癌、肺癌および乳癌の危険性と強く相関する。
さらに、ＩＧＦ−Ｉ−Ｒが、インビボと同様に、インビトロでの形質転換表現型の確立および維持に必要であることが広く文書化されている［Ｂａｓｅｒｇａ Ｒ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，１９９９，２５３，ｐａｇｅｓ １−６］。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒのキナーゼ活性は幾つかの癌遺伝子の形質転換活性に必須である。ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＳＶ４０ウイルスの巨大Ｔ抗原、活性化Ｒａｓ、Ｒａｆ、およびｖ−Ｓｒｃ。正常線維芽細胞におけるＩＧＦ−Ｉ−Ｒの発現は新生物表現型を誘導し、これは次に、インビボで腫瘍の形成を生じる。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒの発現は基質依存性成長において重要な役割を果たす。ＩＧＦ−Ｉ−Ｒは化学療法誘導および放射線誘導アポトーシスならびにサイトカイン誘導アポトーシスにおける保護物質（ｐｒｏｔｅｃｔｏｒ）であることも示されている。さらに、優位抑制型（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｄｏｍｉｎａｎｔ）の内在性ＩＧＦ−Ｉ−Ｒ、三重らせんの形成もしくはアンチセンス配列の発現の阻害はインビトロにおける形質転換活性の抑制および動物モデルにおける腫瘍成長の減少を誘発する。
活性の調節が望ましいキナーゼのうち、ＦＡＫ（接着班キナーゼ（Ｆｏｃａｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｋｉｎａｓｅ））も好ましいキナーゼである。
ＦＡＫは、インテグリンが発信する信号の伝達において重要な役割を果たす、細胞接着のヘテロダイマー受容体のファミリーである細胞質チロシンキナーゼである。ＦＡＫおよびインテグリンは接着プラークとして公知の膜周囲構造内に共局在化される。ＦＡＫの活性化およびチロシン残基でのリン酸化、特に、チロシン３９７での自己リン酸化がインテグリンの細胞外リガンドへの結合に依存し、従って、細胞接着の最中に誘導されたことが多くの細胞型において示されている［Ｋｏｒｎｂｅｒｇ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７（３３）：２３４３９−４４２（１９９２）］。ＦＡＫのチロシン３９７での自己リン酸化は、別のチロシンキナーゼ、Ｓｒｃの、ＳＨ２ドメインを介する結合部位を表す［Ｓｃｈａｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４：１６８０−１６８８ １９９４；Ｘｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５：４１３−４２１ １９９４］。Ｓｒｃは、次に、ＦＡＫをチロシン９２５でリン酸化し、従って、アダプタタンパク質Ｇｒｂ２が集められ、特定の細胞において細胞増殖の制御に関わるｒａｓおよびＭＡＰキナーゼ経路の活性化が誘導される［Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ；３７２：７８６−７９１ １９９４；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．７１：４３５−４７８ １９９９；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒ ａｎｄ Ｈｕｎｔｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１３１８９−１３１９５ １９９７］。
このようにして、ＦＡＫの活性化はｊｕｎ ＮＨ２−末端キナーゼ（ＪＮＫ）信号伝達経路を誘導し、細胞サイクルのＧ１相への細胞の進行を生じ得る［Ｏｋｔａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４５：１４６１−１４６９ １９９９］。ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ）もチロシン３９７でＦＡＫに結合し、この相互作用がＰＩ３−キナーゼの活性化に必要なものであり得る［Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｇｕａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９１：１０１４８−１０１５２ １９９４；Ｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７３：５３３−５４４ １９９９］。ＦＡＫ／Ｓｒｃ複合体は様々な基質、例えば線維芽細胞におけるパキシリンおよびｐ１３０ＣＡＳをリン酸化する［Ｖｕｏｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１６：２６０６−２６１３ １９９６］。
多くの研究の結果が、ＦＡＫの阻害が癌の治療において有用である得るという仮説を支持する。複数の研究が、ＦＡＫがインビトロ細胞増殖および／もしくは生存において重要な役割を果たし得ることを示唆している。例えばＣＨＯ細胞において、ある著者は、ｐ１２５ＦＡＫの過剰発現がＧ１からＳへの移行の加速を誘導し、ｐ１２５ＦＡＫが細胞増殖を促進することが示唆されることを証明している［Ｚｈａｏ Ｊ．−Ｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４３：１９９７−２００８ １９９８］。他の著者は、ＦＡＫアンチセンスオリゴヌクレオチドで処理した腫瘍細胞がこれらの接着を失い、アポトーシスの状態になることを示している（Ｘｕ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．４：４１３−４１８ １９９６）。ＦＡＫがインビトロで細胞の移動を促進することも示されている。従って、ＦＡＫの発現を欠く線維芽細胞（ＦＡＫの「ノックアウト」マウス）は丸みを帯びた形態および走化性シグナルに応答した細胞移動の欠如を示し、これらの欠陥はＦＡＫの再発現によって抑制される［ＤＪ．Ｓｉｅｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ．１１２：２６７７−９１ １９９９］。ＦＡＫのＣ−末端ドメイン（ＦＲＮＫ）の過剰発現は接着細胞の伸長を阻止し、インビトロでの細胞移動を減少させる［Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ Ａ．ａｎｄ Ｐａｒｓｏｎｓ Ｊ．Ｔ．Ｎａｔｕｒｅ．３８０：５３８−５４０ １９９６］。ＣＨＯもしくはＣＯＳ細胞またはヒト星状細胞腫細胞におけるＦＡＫの過剰発現は細胞の移動を促進する。インビトロでの多くの細胞型における細胞の増殖および移動の促進へのＦＡＫの関与は新生物プロセスにおけるＦＡＫの潜在的な役割を示唆する。近年の研究は、ヒト星状細胞腫細胞におけるＦＡＫ発現の誘導後の、インビボでの腫瘍細胞の増殖の増加を有効に示している［Ｃａｒｙ Ｌ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１０９：１７８７−９４ １９９６；Ｗａｎｇ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ． １１３： ４２２１−４２３０ ２０００］。さらに、ヒト生検に対する免疫組織化学的研究は、ＦＡＫが前立腺癌、乳癌、甲状腺癌、大腸癌、メラノーマ、脳腫瘍および肺癌において過剰発現し、ＦＡＫの発現のレベルが最も活動的な表現型を有する腫瘍に直接相関することを示している［Ｗｅｉｎｅｒ ＴＭ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．３４２（８８７８）：１０２４−１０２５ １９９３；Ｏｗｅｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．５５：２７５２−２７５５ １９９５；Ｍａｕｎｇ Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８：６８２４−６８２８ １９９９；Ｗａｎｇ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１３：４２２１−４２３０ ２０００］。
プロテインキナーゼＡＫＴ（別名、ＰＫＢ）およびホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、成長因子活性化膜受容体からの信号を伝達する細胞信号伝達経路に関与する。
この伝達経路は多くの細胞機能に関与する。アポトーシスの調節、転写および翻訳の制御、グルコース代謝、血管形成ならびにミトコンドリア一体性。代謝応答の調節がインシュリン依存性信号伝達経路の重要な構成要素として最初に同定され、次いで、セリン／トレオニンキナーゼＡＫＴが、成長因子で誘導される、生存における重要な役割を果たす介在物質として同定された。ＡＫＴは、細胞型の特定の数および腫瘍細胞において、様々な刺激によって誘導されるアポトーシスによる死を阻害できることが示されている。これらの発見によると、ＡＫＴは、所定のセリン残基のリン酸化により、ＢＡＤ、ＧＳＫ３β、カスパーゼ−９およびフォークヘッド転写因子を不活性化することができ、ＩＫＫαおよびｅ−ＮＯＳを活性化できることが示されている。タンパク質ＢＡＤが、研究された４１のうちの１１のヒト腫瘍細胞株において過剰リン酸化されて見出されることが注目されることは興味深い。さらに、低酸素症が、Ｈａ−ｒａｓで形質転換された細胞におけるＶＥＧＦの誘導を、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を活性化することによって、および「低酸素応答性要素（ｈｙｐｏｘｙ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｅｌｅｍｅｎｔ）」のＨＲＥとして知られるＨＩＦ−１（低酸素誘導性因子−１）転写因子の結合配列を含むことによって調節することが示されている。
ＡＫＴは癌病理において非常に重要な役割を果たす。ＡＫＴの増幅および／もしくは過剰発現が多くのヒト腫瘍、例えば胃カルチノーマ（ＡＫＴ１の増幅）、卵巣カルチノーマ、乳カルチノーマもしくは膵臓カルチノーマ（ＡＫＴ２の増幅および過剰発現）およびエストロゲン受容体を欠く乳カルチノーマにおいて、ならびにアンドロゲン非依存性前立腺カルチノーマ（ＡＫＴ３の過剰発現）においても報告されている。さらに、ＡＫＴはすべてのＰＴＥＮ（−／−）腫瘍において恒常的に活性化され、ＰＴＥＮホスファターゼは腫瘍の多くのタイプ、例えば卵巣、前立腺、子宮内膜のカルチノーマ、グリア芽細胞腫およびメラノーマにおいて突然変異により欠失もしくは不活性化されている。ＡＫＴはｂｃｒ−ａｂｌの癌遺伝子活性化にも関与する（Ｋｈａｗａｊａ Ａ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９９，４０１，３３−３４；Ｃａｒｄｏｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ １９９８，２８２，１３１８−１３２１；Ｋｉｔａｄａ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １９９８ Ｊａｎ；１５２（１）：５１−６１；Ｍａｚｕｒｅ ＮＭ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １９９７，９０，３３２２−３３３１；Ｚｈｏｎｇ Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０００，６０，１５４１−１５４５参照）。
従って、本発明の主題の１つは一般式（Ｉ）の生成物である。
Figure 2009523772
 ［上記式において、
ＲａおよびＲｂは、ＣＨ３を表しまたはこれらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル基を形成し、
Ｘ１およびＸ２は、
いずれか一方は水素を表し、他方はアルキルを表す、または
一方は−ＯＣＦ３もしくは−ＳＣＦ３を表し、他方は基ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６を表す
ようなものであり、または
Ｘ１およびＸ２は、これらが結合しているフェニル基と共に、ジヒドロインドール基（このジヒドロインドール基は、１以上のアルキル基でおよびその窒素原子上にて基ＣＯ−アルキル−Ｒ３で、場合により置換される。）を形成し、
Ｒは、基ＮＲ１Ｒ２で置換されているピリジルもしくはピリミジニル基を表し、
ＮＲ１Ｒ２は、
Ｒ１およびＲ２の内からの一方は水素原子もしくはアルキル基を表し、
Ｒ１およびＲ２の内からの他方は、水素原子およびアルキル基（このアルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択される基（この基自体が第２窒素原子上にてアルキル基で場合により置換される。）で場合により置換される。）；場合により置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基；ならびに基ＣＯ−Ｒ３（Ｒ３は、ＮＲ４Ｒ５ならびに場合により置換されるアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロアリール基から選択される。）から選択される
ようなものであり、
Ｒ４およびＲ５は、Ｒ１およびＲ２と同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ４およびＲ５の内からのいずれか一方は水素原子もしくはアルキル基を表し、
Ｒ４およびＲ５の内からの他方は、水素原子およびアルキル基（このアルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択される基（この基自体が第２窒素原子上にてアルキル基で場合により置換される。）で場合により置換される。）；場合により置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択される
ようなものであり；または
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と共に、ＮおよびＯから選択される別のヘテロ原子を場合により含み、場合により置換される環状アミンを形成し、
上記アリール、フェニル、アリールオキシおよびヘテロアリール基のすべてならびに環状アミンＮＲ４Ｒ５も、ハロゲン原子ならびにアルキル、フェニル、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）２、ＣＯ−ＮＨＡｌｋおよびＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）２基から選択される、同一であっても異なっていてもよい１から３の基で場合により置換され；
Ｒ６は、Ｒ３の値から選択される、同一であっても異なっていてもよい１以上の基で場合により置換されるアルキルを表す。
前記式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに無機酸および有機酸とのまたは無機塩基および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある。］
ＲａおよびＲｂが、これらが結合する炭素原子と共にシクロアルキル基を形成するとき、この基が特にシクロプロピルであることを注記することができる。
従って、本発明の主題の１つは、上で定義される式（Ｉ）の生成物である。
Figure 2009523772
 ［上記式において、
ＲａおよびＲｂはＣＨ３を表し、
Ｘ１およびＸ２は請求項１に示される意味を有し、
Ｒは基ＮＲ１Ｒ２で置換されているピリジルもしくはピリミジニル基を表し、
ＮＲ１Ｒ２は、
Ｒ１およびＲ２の内からの一方は水素原子もしくはアルキル基を表し、
Ｒ１およびＲ２の内からの他方は、水素原子およびアルキル基（このアルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択される基（この基自体が第２窒素原子上にてアルキル基で場合により置換される。）で場合により置換される。）；場合により置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリミジニルおよびピリジル；ならびに基ＣＯ−Ｒ３（Ｒ３はＮＲ４Ｒ５ならびに場合により置換されるアルコキシ、ピペリジル、フェニルおよびフェノキシ基から選択される。）から選択される
ようなものであり、
Ｒ４およびＲ５は、Ｒ１およびＲ２と同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ４およびＲ５の内からのいずれか一方は水素原子もしくはアルキル基を表し、
Ｒ４およびＲ５の内からの他方は水素原子およびアルキル基（このアルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくはピペラジニルから選択される基（この基自体が第２窒素原子上にてアルキル基で場合により置換される。）で場合により置換される。）；場合により置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリミジニルおよびピリジル基から選択される
ようなものであり；または
またはＲ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と共に、ＮおよびＯから選択される別のヘテロ原子を場合により含み、場合により置換される環状アミンを形成し、
上記フェニル、ピリミジニルおよびピリジル基のすべては、ハロゲン原子ならびにアルキル、フェニル、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）２、ＣＯ−ＮＨＡｌｋおよびＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）２基から選択される、同一であっても異なっていてもよい１から３の基で場合により置換される。
前記式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに無機酸および有機酸とのまたは無機塩基および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある。］
式（Ｉ）の生成物においておよび以下では、指示される用語は以下の意味を有する。
「ハル」、「ハロ」またはハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素および塩素を示す。
「アルキル」もしくは「アルク」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシル基ならびに、これらの直鎖または分岐鎖位置異性体から選択される、１２個以下の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖基をも示す。
特に６個以下の炭素原子を含むアルキル基、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分岐鎖ペンチルおよび直鎖または分岐鎖ヘキシル基に言及することができる。
「アルコキシ基」という用語は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、二級または三級ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシおよびヘプトキシ基ならびに、これらの直鎖もしくは分岐鎖位置異性体から選択される、１２個以下の炭素原子、好ましくは、６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖基をも示す。
「シクロアルキル基」という用語は、３から１０員単環式または二環式炭素環式基を示し、特にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を示す。
「アシル基」またはＣＯ−ｒという用語は、１２個以下の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖基を示し、基ｒは水素原子またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリール基を表し、これらの基は上で指示される値を有し、指示される通りに場合により置換される。言及される例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルもしくはベンゾイル基、またはこの代わりに、バレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイルもしくはカルバモイルが含まれる。基ＣＯ−Ｒ３が、特に−ＣＯ−ｒについて上で定義される値を取ることができることが注記される。
「アリール基」という用語は不飽和単環式基もしくは融合炭素環式環からなる不飽和基を示す。言及することができるこのようなアリール基の例には、フェニルもしくはナフチル基が含まれる。
特にフェニル基が言及される。
アリールオキシ基は、アリール基が上で指示される意味を有する、基Ｏ−アリールを示す。
「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、酸素、窒素およびイオウ原子から選択される、同一であっても異なっていてもよい１個以上のヘテロ原子で中断されている、７員以下である飽和炭素環式基を示す。特に言及することができるヘテロシクロアルキル基には、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン、チオオキサン、オキシラニル、オキソラニル、ジオキソラニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、もしくはテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフリル、インドリニル、ピペリジル、ペルヒドロピラニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリルおよびチオアゾリジニル基が含まれ、これらすべての基は場合により置換される。
ヘテロシクロアルキル基のうち特に言及することができるものは、場合により置換されるピペラジニル、場合により置換されるピペリジル、場合により置換されるピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニルおよびチオアゾリジニル基である。
「ヘテロアリール基」という用語は、酸素、窒素およびイオウ原子から選択される、同一であっても異なっていてもよい１個以上のヘテロ原子で中断されている、７員以下である部分的もしくは完全に不飽和の炭素環式基を示し、５員ヘテロアリール基のうち言及することができるものは、フリル基、例えば２−フリル、チエニル基、例えば２−チエニルおよび３−チエニル、ならびにピロリル、ジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、３−もしくは４−イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリル基である。６員ヘテロアリール基のうち特に言及することができるものは、ピリジル基、例えば２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル、ならびにピリミジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびテトラゾリル基である。
イオウ、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む融合ヘテロアリール基として、言及することができる例には、ベンゾチエニル、例えば３−ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル、プリニル、キノリル、イソキノリルおよびナフチリジニルが含まれる。
融合ヘテロアリール基のうち特に言及することができるものは、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリルおよびチエニル基ならびにトリアゾリル基であり、これらの基は、ヘテロアリール基について指示されるように、場合により置換される。
「患者」という用語はヒトを示すが、他の哺乳動物をも示す。
「プロドラッグ」という用語は、インビボで代謝機構（例えば加水分解）により式（Ｉ）の生成物に変換することができる生成物を示す。例えばヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の生成物のエステルは、加水分解により、インビボでこの親分子に変換されることができる。または、カルボキシル基を含む式（Ｉ）の生成物のエステルも、インビボ加水分解により、この親分子に変換されることができる。
言及することができるヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の生成物のエステルの例には、アセテート、シトレート、ラクテート、タートレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレンビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−トリルタートレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメートおよびキネートが含まれる。
ヒドロキシル基を含む、特に有用である式（Ｉ）の生成物のエステルは、酸残基、例えばＢｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，ｐｐ．２５０３−２５０７によって記載されるものから調製することができる。これらのエステルには、特に置換（アミノ−メチル）ベンゾエート、ジアルキルアミノメチルベンゾエート（２つのアルキル基は一緒に連結していてもよくまたはそこに酸素原子もしくは場合により置換される窒素原子、すなわち、アルキル化窒素原子で中断されていてもよい。）またはこの代わりに、（モルホリノメチル）ベンゾエート、例えば３−もしくは４−（モルホリノメチル）ベンゾエート、および（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート、例えば３−もしくは４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートが含まれる。
式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基は当業者に公知の様々な基で塩にしもしくはエステルにすることができ、これらのうちで言及することができる非限定的な例には以下の化合物が含まれる。
塩にされた化合物のうちで、無機塩基、例えば１当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウムまたは有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジンもしくはＮ−メチルグルカミン、
エステルにされた化合物のうちで、アルコキシカルボニル基を形成するアルキル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニル（これらのアルキル基は、例えばハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノもしくはアリール基から選択される基で、例えばクロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルもしくはフェネチル基におそらく置換される）。
「エステル化カルボキシル」という用語は、例えば、基、例えばアルキルオキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニルまたはシクロヘキシルオキシカルボニルを意味する。
容易に開裂可能なエステル残基で形成される基、例えばメトキシメチルもしくはエトキシメチル基；アシルオキシアルキル基、例えばピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチルもしくはアセトキシエチル；アルキルオキシカルボニルオキシアルキル基、例えばメトキシカルボニルオキシメチルもしくはエチル基、およびイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルもしくはエチル基に言及することもできる。
このようなエステル基のリストは、例えば欧州特許ＥＰ ０ ０３４ ５３６に見出すことができる。
「アミド化カルボキシル」という用語は、基Ｒ４およびＲ５が上で指示される意味を有する、−ＣＯＮＲ４Ｒ５型の基を意味する。
「アルキルアミノ基」ＮＨａｌｋという用語は、直鎖もしくは分岐鎖メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノもしくはブチルアミノ基を意味する。４個以下の炭素原子を含むアルキル基が好ましく、アルキル基は、上述のアルキル基からおそらく選択される。
「ジアルキルアミノ基」Ｎ（ａｌｋ）２という用語は、ａｌｋが上で定義される値を取る基を意味する。前と同様に、上に示されるリストから選択される、４個以下の炭素原子を含むアルキル基が好ましい。言及することができる例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノ基が含まれる。
「環状アミン」という用語は、１個の炭素原子が１個の窒素原子で置換されている３から８員シクロアルキル基を示し、シクロアルキル基は上に示される意味を有するものであり、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮおよびＮＲ３から選択される１個以上の他のヘテロ原子をもたぶん含み、Ｒ３は上で定義される通りである。言及することができるこのような環状アミンの例には、場合により置換されるアジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピリンドリニルおよびテトラヒドロキノリル基が含まれる。特にピロリジニル、ピペリジルおよびモルホリニル基に言及することができる。
「塩にされたカルボキシル」という用語は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウムの１当量で形成される塩を意味する。有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミンおよびトリエチルアミンで形成される塩に言及することもできる。ナトリウム塩が好ましい。
式（Ｉ）の生成物が酸で塩化することができるアミノ基を含むとき、これらの酸塩も本発明の一部を形成することは明瞭に理解される。例えば、塩酸もしくはメタンスルホン酸で得られる塩に言及することもできる。
式（Ｉ）の生成物の無機もしくは有機酸との付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸もしくはプロパンスルホン酸、アルキルジスルホン酸、例えばメタンジスルホン酸もしくはα，β−エタンジスルホン酸、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸およびアリールジスルホン酸で形成される塩であり得る。
立体異性を、広範な意味では、同じ構造式を有するが様々な基が空間内に異なるように配置される化合物の異性と、特に置換基がアキシャルもしくはエクアトリアル位にあり得る一置換シクロヘキサンおよびエタン誘導体の様々な可能性のある回転立体配座におけるものと定義できることを思い起こすことができる。
しかしながら、二重結合または環上のいずれかに固定された置換基の異なる空間配置による、立体異性の別のタイプが存在し、これは、しばしば、幾何異性もしくはシス−トランス異性と呼ばれる。「立体異性体」という用語は、本特許出願においては、最も広い意味で用いられ、従って、上に示されるすべての化合物に関連する。
従って、本発明の主題の１つは、
Ｘ１およびＸ２が、
いずれか一方が水素を表し、他方がアルキル基を表す、または
一方が−ＯＣＦ３もしくは−ＳＣＦ３を表し、および他方が基ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６を表す
ようなものであり、または
Ｘ１およびＸ２が、これらが結合しているフェニル基と共に、１以上のアルキル基で場合により置換されおよび窒素原子上にて基ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−シクロアルキルで置換されるジヒドロインドール基を形成し、
Ｒが、基ＮＲ１Ｒ２で置換されているピリジルもしくはピリミジニル基を表し、
ＮＲ１Ｒ２が、Ｒ１が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ２が水素原子およびアルキル基（このアルキル基は、ヒドロキシル、自体が第２窒素原子上にてアルキル基で場合により置換されるアジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくはピペラジニルで場合により置換される。）；３から６員シクロアルキル基；場合により置換されるフェニル基；ピリミジニル基；場合によりハロゲン原子で置換されるピリジル基；ならびに、基ＣＯ−Ｒ３（Ｒ３はＮＲ４Ｒ５、場合により置換されるアルコキシ、ピペリジルおよびフェニル基から選択される）から選択される
ようなものであり、
Ｒ４およびＲ５が、Ｒ１およびＲ２と同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ４およびＲ５の内からのいずれか一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、
Ｒ４およびＲ５の内からの他方が水素原子およびアルキル基（このアルキル基は、ヒドロキシル、自体が第２窒素原子上にてアルキル基で場合により置換されるアジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくはピペラジニルで場合により置換される。）；３から６員シクロアルキル基；場合により置換されるフェニル基；ピリミジニル基；場合によりハロゲン原子で置換されるピリジル基から選択される、
ようなものであり；または
Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と共に、自体が第２窒素原子上にてアルキル基で場合により置換されるアジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルまたはピペラジニルを形成し、
すべてのフェニル基は、ハロゲン原子、アルキル基ならびに基ＣＯ−ＮＨＡｌｋおよびＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）２から選択される、同一であっても異なっていてもよい１から３の基で場合により置換され；
Ｒ６が、Ｒ３の値から選択される、同一であっても異なっていてもよい１以上の基で場合により置換されるアルキルを表し、
あらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに無機酸および有機酸とのまたは無機塩基および有機塩基との付加塩でもある、
上で定義される式（Ｉ）の生成物である。
従って、本発明の主題の１つは、
Ｘ１およびＸ２が、
いずれか一方が水素を表し、他方がｔｅｒｔ−ブチル基を表す、または
一方が−ＯＣＦ３もしくは−ＳＣＦ３を表し、他方が基ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ２）−フェニルを表す、
ようなものであり、または
Ｘ１およびＸ２が、これらが結合しているフェニル基と共に、２つのメチル基で置換されおよび窒素原子上で基ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−シクロペンチルで置換されているジヒドロインドール基を形成し、
Ｒが、基ＮＲ１Ｒ２で置換されているピリジルもしくはピリミジニル基を表し、
ＮＲ１Ｒ２が、Ｒ１が水素原子または１もしくは２個の炭素原子を含むアルキル基を表し、Ｒ２が、ヒドロキシル基で場合により置換される、１から４個の炭素原子を含むアルキル基；場合により置換されるフェニル基；ピリミジニル基；場合によりハロゲン原子で置換されるピリジル基；ならびに基ＣＯ−Ｒ３（Ｒ３はピペリジル、場合により置換されるフェニル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（ａｌｋ）およびＮ（ａｌｋ）２から選択される。）より選択されるようなものであり；すべてのフェニル基は、ハロゲン原子、アルキル基ならびに基ＣＯ−ＮＨＡｌｋおよびＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）２から選択される、同一であっても異なっていてもよい１から３の基で場合により置換され、
あらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに無機酸および有機酸とのまたは無機塩基および有機塩基との付加塩でもある、
上で定義される式（Ｉ）の生成物である。
従って、本発明の主題の１つは、
Ｘ１およびＸ２が先行の請求項のいずれか一項に示される意味を有し、
Ｒが、基ＮＲ１Ｒ２で置換されるピリジルもしくはピリミジニル基を表し、Ｒ１は水素原子を表し、Ｒ２はピリミジニルもしくはピリジル基；または基ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２を表し；
あらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに無機酸および有機酸とのまたは無機塩基および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある、
上で定義される式（Ｉ）の生成物である。
本発明の主題の１つは、特に、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲが上に示される意味のいずれかを有し、ならびに
基ＮＲ１Ｒ２もしくはＮＲ４Ｒ５あるいはＮＲ１Ｒ２およびＮＲ４Ｒ５がｅｘ９からｅｘ３１と命名される以下の基から選択される、
Figure 2009523772
Figure 2009523772
あらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに無機酸および有機酸とのまたは無機塩基および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある、
上で定義される式（Ｉ）の生成物である。
本発明の主題の１つは、特に、基ＮＲ１Ｒ２が上で定義される値ｅｘ９からｅｘ３１から選択される、上で定義される式（Ｉ）の生成物である。
本発明の主題の１つは、特に、式（Ｉａ）
Figure 2009523772
 （上記式において、ｎおよびＮＲ４Ｒ５は上に示される定義のいずれかを有し、特に、ＮＲ４Ｒ５は基ｅｘ９からｅｘ３１を表し得る。
あらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに無機酸および有機酸とのまたは無機塩基および有機塩基との付加塩でもある。）
に属する、上で定義される式（Ｉ）の生成物である。
本発明の好ましい生成物の内、名称が以下の通りであり、あらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに無機酸および有機酸とのまたは無機塩基および有機塩基との付加塩でもある、上に定義される式（Ｉａ）の生成物に言及することができる。
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルメチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
３−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリミジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素
３−［４−（｛３−［１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチル尿素
３−［１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［５−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フェニルアセトアミド
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−フェニルアセトアミド
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（｛２−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−ピリジン−４−イル｝メチル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−２−フェニルアセトアミド
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（｛２−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−ピリジン−４−イル｝メチル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−フェニルアセトアミド
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
本発明による式（Ｉ）の生成物は当業者に公知の通常の方法に従って調製することができる。
本発明による式（Ｉ）の生成物は、公知の方法、特に文献に記載される方法、例えばＲ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによってＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９に記載されるものの応用もしくは適用によって調製することができる。
本発明による生成物は、特に以下に記載される合成スキームに示されるように調製することができる。以下の中間体を調製するためのスキームならびに４つの一般合成スキーム、一般スキーム１、一般スキーム２、一般スキーム３および一般スキーム４。
本発明の例の調製は以下のスキームを説明する。
このような合成スキームは本発明の一部を形成する。従って、本発明の主題の１つは、下記一般スキーム１、一般スキーム２、一般スキーム３および一般スキーム４において定義される、式（Ｉ）の生成物の調製方法でもある。
本発明の主題の１つは以下で定義される中間体の調製方法でもある。
中間体を調製するためのスキーム：
Figure 2009523772
この中間体を調製するためのスキームにおいて、
生成物Ｄ１は、Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．ら（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９７４），２２５１）によって記述されるように、Ｎ−ブロモスクシンイミドの存在下、溶媒、例えば四塩化炭素中での生成物Ａの臭素化によって調製することができる。
アルコールＣは、Ｚａｎｋａ，Ａ．ら（Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９９），（１０），１６３６−１６３８）によって記述されるように、溶媒、例えばエタノール中、２０℃から溶媒の還流温度の温度での、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムでのエステルＢの還元によって調製することができる。
生成物Ｄ２は、Ｆｕｃａｓｅ Ｋ．ら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ，１９９１，３２（３２），４０１９−４０２２）によって記述される条件下、塩化チオニルでのＤＭＦの存在下、溶媒、例えばジクロロメタン中、０℃から２０℃の温度での処理による、アルコールＣの塩素化によって調製される。
一般スキーム１：
Figure 2009523772
一般スキーム１において、
アルコールＦは、溶媒、例えばメタノール中、０℃から６０℃の温度で、例えばＷａｎｇ，Ｅ．ら（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００２，５７（１１），２０２１−２０３３）によって記述される条件下において、アルデヒドＥを還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムで処理することによって得ることができる。
塩素化生成物Ｇは、アルコールＦから、例えば生成物Ｄ２の調製について記述される条件下で得ることができる。
ヒダントインＩは、イソシアネートＨから、例えばＢｒａｎａ Ｍ．Ｆ．（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（２００２），３９（２），４１７−４２０）によって記載されるように、溶媒、例えばトルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２０℃から溶媒の還流温度での温度で２，２−ジメチルグリシネートとの反応によって得ることができる。
生成物Ｊは、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｔ．Ａ．ら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯＣ．（２００２），１２４，１１６８９−１１６９８）によって記述されるように、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃から６０℃の温度で、生成物ＩおよびＧを水素化ナトリウムと反応させることによって調製することができる。
一般式Ｋの生成物は、Ｊｅｏｎｇ，Ｉ．Ｈ．ら（Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００２），２３（１２），１８２３−１８２６）によって記述されるように、溶媒、例えばジクロロメタン／メタノール混合液（９０：１０；ｖ／ｖ）もしくは１，２−ジクロロメタン中、０℃から６０℃の温度で、Ｊをメタ−クロロ過安息香酸と反応させることによって調製することができる。
一般式Ｌの生成物は、Ｆｏｎｔ，Ｄ．ら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００２），（１３），１８３３−１８４２）によって記述されるように、Ｋを水および／またはジオキサンに溶解したアンモニアと密封マイクロ波管内で反応させることによってまたは４０℃から１５０℃の温度に加熱することによって調製することができる。
一般式Ｍの生成物は、Ｌをイソシアネート（Ｒ４−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）と、当業者に公知の通常の方法を用いて反応させることによって得ることができる。
式Ｎの生成物は、化合物Ｌの調製において記載されるように、Ｋをジオキサンに溶解したアミン（Ｒ２ＮＨ２）と密封マイクロ波管内で反応させることによって、または４０℃から１５０℃の温度に加熱することによって調製することができる。
またはＬから出発して、パラジウム系触媒、例えば酢酸パラジウムおよびリガント、例えばキサントホス（ｘｘａｎｔｐｈｏｓ）の存在下、溶媒、例えばトルエン、ジオキサンもしくはｔｅｒｔ−ブタノール中、例えばＢｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６（８），２５６０−２５６５）によって記述される条件下において、臭化アリールまたはヘテロアリール（Ｒ２−Ｂｒ）と反応させることによる。
一般スキーム２：
Figure 2009523772
一般スキーム２において、
生成物Ｏは、化合物Ｊの調製において記載されるように、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃から６０℃の温度で、生成物ＩおよびＤを水素化ナトリウムと反応させることによって調製することができる。
生成物Ｐは、パラジウム系触媒、例えば酢酸パラジウムおよびリガント、例えばキサントホスの存在下、溶媒、例えばトルエン、ジオキサンまたはｔｅｒｔ−ブタノール中、例えばＢｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６（８），２５６０−２５６５）によって記述される条件下における、カルバメート（ＮＨ２ＣＯＯＲ’）との反応によって調製することができる。
生成物Ｍは、
− Ｍａｎｏｖ−Ｙｕｖｅｎｓｋｉｉ Ｖ．Ｉら（Ｚｈ．Ｐｒｉｋｌ．Ｋｈｉｍ．（１９９３），６６ （６），１３１９−１３２７）によって記述されるように、溶媒、例えばＮ−メチルピロリジノンもしくはトルエン中、５０℃から溶媒の還流温度の温度でまたはマイクロ波により、カルバメートＰをアミンと反応させることによって、
− または、Ｏから出発して、パラジウム系触媒、例えば酢酸パラジウムおよびリガント、例えばキサントホスの存在下、溶媒、例えばトルエン、ジオキサンもしくはｔｅｒｔ−ブタノール中、例えばＢｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６（８），２５６０−２５６５）によって記述される条件下における、尿素（ＮＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５）との反応によって、
調製することができる。
生成物Ｎは、Ｏから、パラジウム系触媒、例えば酢酸パラジウムおよびリガント、例えばキサントホスの存在下、溶媒、例えばトルエン、ジオキサンもしくはｔｅｒｔ−ブタノール中、例えばＢｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６（８），２５６０−２５６５）によって記述される条件下における、アミン（Ｒ２−ＮＨ２）との反応によって調製することができる。
一般スキーム２ａ：
Figure 2009523772
生成物Ｍは、一般スキーム２ａに記載される合成に従って調製することもできる。
生成物Ｏ’は、一般スキーム２生成物Ｏに記述されるように、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃から６０℃の温度で、生成物ＩおよびＤを水素化ナトリウムと反応させることによって調製することができる。
生成物Ｐ’は、パラジウム系触媒、例えば酢酸パラジウムおよびリガント、例えばキサントホスの存在下、溶媒、例えばトルエン、ジオキサンまたはｔｅｒｔ−ブタノール中、例えばＢｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４，６０４３−６０４８）によって記述される条件下におけるアセトアミド（ＮＨ２ＣＯＣＨ３）との反応によって調製することができる。
生成物Ｐ’’は、溶媒、例えばジクロロメタン中、例えばＳｏｌｌｏｇｏｕｂ，Ｍ．ら（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００２，４３（１７），３１２１−３１２３）によって記述される条件下における、酸化剤、例えばメタ−クロロ過安息香酸でのＰ’の酸化によって調製することができる。
生成物Ｐ’’’は、塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下、溶媒、例えばエタノール中、例えばＲｏｕｓｓｅａｕ，Ｄ．ら（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７７，５５，３７３６−３７３９）によって記述される条件下で、生成物Ｐ’’をチオホスゲンで処理することによって得ることができる。
生成物Ｍは、溶媒、例えばジオキサンもしくはジメチルスルホキシド中、例えば、Ｏｈｓａｗａ，Ａ．ら（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８０，２８，３５７０−３５７５）によって記述される条件下で、生成物Ｐ’’’をアミンＮＨＲ４Ｒ５で処理することによって得ることができる。
一般スキーム３：
Figure 2009523772
一般スキーム３において、
ヒダントインＲは、アニリンＱから、溶媒、例えばジオキサンまたはトルエン中、例えばＦｒａｎｃｉｓ，Ｊ．Ｅ．ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９１），３４（１），２８１−９０）によって記述される条件下で、ジホスゲンで処理し、得られたイソシアネートをこの本来の形態で用い、次いで、例えばＢｒａｎａ Ｍ．Ｆ．（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（２００２），３９（２），４１７−４２０によって記述されるように、溶媒、例えばトルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２０℃から溶媒の還流温度の温度で、メチル ２，２−ジメチルグリシネートと反応させることによって得ることができる。
生成物Ｓは、生成物Ｊの調製において記載されるように、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、０℃から６０℃の温度で、生成物ＲおよびＤを水素化ナトリウムと反応させることによって調製することができる。
生成物Ｔは、Ｂｒｙｃｅ Ｍ．Ｒ．ら（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９８７），２８，５７７−５８０）によって記述されるように、酸、例えば塩酸中、金属、例えば亜鉛の存在下、２０℃から１００℃の温度で、ニトロＳを還元することによって調製することができる。
酸塩化物Ｖは、酸Ｕから、Ｓｅｎｅｒ，Ａ．ら（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．（２００２），３９（５），８６９−８７５）によって記述されるように、溶媒、例えばジクロロメタン中での塩化チオニルでの処理によって調製することができる。
アミドＷは、Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｐ．Ｌ．ら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００２），１２（２１），３２１５−３２１８）によって記述されるように、酸塩化物ＶをアミンＴと反応させることによって調製することができる。
式Ｘの生成物は、Ｗから、パラジウム系触媒、例えば酢酸パラジウムおよびリガント、例えばキサントホスの存在下、溶媒、例えばトルエン、ジオキサンまたはｔｅｒｔ−ブタノール中、例えばＢｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００１），６６（８），２５６０−２５６５）によって記述される条件下におけるアミン（Ｒ２−ＮＨ２）との反応によって調製することができる。
生成物Ｙは、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．ら（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９１，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）によって記述されるように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で化合物Ｘをピペリジンで処理することによって得ることができる。
生成物Ｚは、Ｗから、例えば生成物Ｘについて記載される条件の下での尿素（ＮＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５）との反応によって得ることができる。
生成物ＡＡは、生成物をＺを、例えば生成物Ｙについて記載される条件の下で、処理することによって得ることができる。
一般スキーム４：
Figure 2009523772
一般スキーム４において、
生成物ＡＣは、Ｖｏｇｅｌ（Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｅａｒｓｏｎ Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ，１９８９，ｆｉｆｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）によって記述されるように、触媒量の硫酸の添加を伴う、無水酢酸中でのマイクロ波によるまたは６０℃から溶媒の還流温度の温度での加熱による、ＡＢのアセチル化によって得ることができる。
生成物ＡＤは、溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で塩基、例えば水素化ナトリウムを用いる、またはトルエン／水混合液中、相間移動剤の存在下で塩基、例えば水素化ナトリウムもしくは炭酸ナトリウムを用いる、例えば、Ｒａｍｓａｙ，Ｔ．Ｗ．ら（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９５，２５（２４），４０２９−４０３３）によって記述される条件下での、生成物ＡＣのアルキル化によって得ることができる。
生成物ＡＥは、パラジウム触媒の存在下、例えば、Ｃａｍｐｏｓ Ｋ．Ｒ．ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，２６８）によって記述される条件下での、生成物ＡＤの環化によって調製することができる。
アミンＡＦは、触媒、例えば、パラジウム付着木炭の存在下、例えばＲｙｌａｎｄｅｒ Ｐ．Ｎ．（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｈｙｄｏｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ，１９７９）によって記述される条件下での、ニトロ化合物ＡＥの水素化によって得ることができる。
ヒダントインＡＧは、アニリンＡＦから、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、例えばＮｅｆｚｉ Ａ．ら（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．（２００２），４（２），１７５−１７８）によって記述される条件下での、カルボニルジイミダゾールでの処理によって得ることができる。
生成物ＡＨは、生成物ＡＧおよび生成物Ｄから、例えば、生成物Ｊについて記載される条件下で調製することができる。
生成物ＡＩは、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ．Ｗ．ら（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ １９９１，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）によって記述されるように、生成物ＡＨを用いて、溶媒、例えばジオキサン中で脱アセチル化することができる。
生成物ＡＪは、Ｚｈａｏ，Ｈ．ら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００２），１２（２１），３１１１−３１１５）によって記述されるように、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下および溶媒、例えば１，２−ジクロロメタン中で、生成物ＡＩをアセチル化することによって得ることができる。
生成物ＡＫは、Ｚｈａｏ，Ｈ．ら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００２），１２（２１），３１１１−３１１５）によって記述されるように、ＡＪを、溶媒としてまたはアセトニトリルのような溶媒中の溶液として用いることができる、様々なアミンと、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で反応させることによって調製することができる。
生成物ＡＬは、ＡＫから、Ｚの調製において記載されるように、パラジウム系触媒の存在下における尿素（ＮＨ２ＣＯＮＲ４Ｒ５）との反応によって調製することができる。
生成物ＡＭは、ＡＫから、Ｘの調製において記載されるように、パラジウム系触媒の存在下におけるアミン（Ｒ２−ＮＨ２）との反応によって調製することができる。
本発明による式（Ｉ）の生成物のこのような調製において、出発物質、中間体および式（Ｉ）の生成物（これらは保護形態であってもよい。）は、必要な場合もしくは所望である場合、以下の変換の１つ以上にいかなる順序であっても処することができる。
ａ）酸官能基のエステル化のための反応、
ｂ）エステル官能基の酸官能基へのけん化のための反応、
ｃ）アルキルチオ基の対応するスルホキシドまたはスルホン基への酸化のための反応、
ｄ）ケトン官能基のオキシム官能基への変換のための反応、
ｅ）遊離またはエステル化カルボキシル官能基のアルコール官能基への還元のための反応、
ｆ）アルコキシ官能基のヒドロキシル官能基への、あるいは、ヒドロキシル官能基のアルコキシ官能基への変換のための反応、
ｇ）アルコール官能基のアルデヒド、酸またはケトン官能基への酸化のための反応、
ｈ）ニトリル基のテトラゾリルへの変換のための反応、
ｉ）ニトロ化合物のアミノ化合物への還元のための反応、
ｊ）保護された反応性官能基によって付加されたものであり得る保護基を除去するための反応、
ｋ）無機もしくは有機酸または塩基で塩にして対応する塩を得るための反応、
ｌ）ラセミ形態を分解して生成物を分解するための反応。
このようにして得られる前記式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にある。
置換基を他の置換基に変換するためのこのような反応を、出発物質に対して、および、上に記述されるプロセスにおいて指示される反応に従って合成を継続する前に、上で定義される中間体に対しても行うことができることは注目に値し得る。
以下に記載される反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシル、アシル、遊離のカルボキシルまたはアミノおよびモノアルキルアミノ基、イミノ、チオ等を保護することが必要となることがあり、従って、これらを適切な保護基で保護することができる。
通常の保護基を通常の標準的な実務に、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによって「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるものに従って用いることができる。
以下の、反応官能基の保護の例の限定的なリストを挙げることができる。
− ヒドロキシル基は、例えばアルキル基、例えばｔｅｒｔ−ブチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルで保護することができ、
− アミノ基は、例えばアセチル、トリチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミド基またはペプチド化学において公知の他の基で保護することができ、
− アシル基、例えばホルミル基は、例えば環状もしくは非環状ケタールもしくはチオケタール、例えばジメチルもしくはジエチルケタールまたはエチレンジオキシケタールまたはジエチルチオケタールもしくはエチレンジチオケタールの形態で保護することができ、
− 上述の生成物の酸官能基は、所望であれば、例えば塩化メチレン中、例えば１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の存在下、室温で、一級もしくは二級アミンでアミド化することができ；
− 酸官能基は、例えば、容易に開裂し得るエステル、例えばベンジルエステルもしくはｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはペプチド化学において公知のエステルで形成されるエステルの形態で保護することができる。
上に示されるこれらの反応ａ）からｋ）は、例えば、以下に示されるように行うことができる。
ａ）上述の生成物は、所望であれば、可能なカルボキシル官能基上で、当業者に公知の通常の方法に従って行うことができるエステル化反応に処することができる。
ｂ）上述の生成物のエステル官能基の酸官能基への可能性のある変換は、所望であれば、当業者に公知の通常の条件下で、特に、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムを用いてアルコール性媒体、例えばメタノール中での、またはこの代わりに、塩酸または硫酸を用いる、酸またはアルカリ性加水分解によって行うことができる。
ｃ）アルキル基が場合により１個以上のハロゲン原子、特に、フッ素で置換される上述の生成物における可能性のあるアルキルチオ基は、所望であれば、当業者に公知の通常の条件下で、例えば過酸、例えば過酢酸もしくはメタ−クロロ過安息香酸を用いて、またはこの代わりに、オゾン、オキソンまたは過ヨウ化ナトリウムを用いて、溶媒、例えば塩化メチレンまたはジオキサン中、室温で、対応するスルホキシドまたはスルホン官能基に変換することができる。
スルホキシド官能基の生成は、アルキルチオ基を含む生成物および試薬、例えば、特に過酸の等モル混合物で促進することができる。
スルホン官能基の生成は、アルキルチオ基を含む生成物および試薬、例えば、特に過酸過剰の混合物で促進することができる。
ｄ）ケトン官能基をオキシムに変換するための反応は、当業者に公知の通常の条件下で、例えば、特に、場合によりＯ−置換されるヒドロキシルアミンの存在下、アルコール、例えばエタノール中、室温での、または加熱を伴う反応で行うことができる。
ｅ）上述の生成物の可能性ある遊離のまたはエステル化カルボキシル官能基は、所望であれば、当業者に公知の方法により、アルコール官能基に還元することができる。可能性のあるエステル化カルボキシル官能基は、所望であれば、当業者に公知の方法により、特に水素化アルミニウムリチウムを用いて溶媒、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンまたはエチルエーテル中で、アルコール官能基に還元することができる。
上述の生成物の可能性のある遊離のカルボキシル官能基は、所望であれば、特に水素化ホウ素で、アルコール官能基に還元することができる。
ｆ）上述の生成物における可能性のあるアルコキシ官能基、例えば、特にメトキシは、所望であれば、当業者に公知の通常の条件下で、例えば三臭化ホウ素を用いて溶媒、例えば塩化メチレン中で、臭化水素もしくは塩酸ピリジンまたは臭化水素酸もしくは塩酸を用いて水またはトリフルオロ酢酸中、還流で、ヒドロキシル官能基に変換することができる。
ｇ）上述の生成物の可能性のあるアルコール官能基は、所望であれば、当業者に公知の通常の条件下での酸化によってアルデヒドもしくは酸官能基に変換することができ、例えば酸化マンガンの作用によってアルデヒドを得ることができまたはジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ’ｓ）試薬の作用によって酸を入手することができる。
ｈ）上述の生成物の可能性のあるニトリル官能基は、所望であれば、以下のように参照される論文に記載される方法において示されるように、当業者に公知の通常の条件下で、例えばニトリル官能基上での金属アジド、例えばナトリウムアジドまたはトリアルキルスズアジドの環付加により、テトラゾリルに変換することができる。
Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．，３３，３３７（１９７１）ＫＯＺＩＭＡ Ｓ．ｅｔ ａｌ。
カルバメートを尿素に、特にスルホニルカルバメートをスルホニル尿素に変換するための反応が、例えば、溶媒、例えばトルエンの還流点で、適切なアミンの存在下において行うことができることは注目に値し得る。
上述の反応は、指示される通りに行ってもまたはこの代わりに、適切であるならば、当業者に公知の他の一般法に従って行ってもよいことは理解される。
ｉ）保護基、例えば上に示されるものの除去は、当業者に公知の通常の条件下で、特に、酸、例えば塩酸、ベンゼンスルホン酸もしくはパラトルエンスルホン酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸で行われる酸加水分解によって、またはこの代わりに、触媒水素化によって行うことができる。
フタルイミド基はヒドラジンで除去することができる。
用いることができる様々な保護基のリストは、例えば特許ＢＦ ２ ４９９ ９９５に見出される。
ｊ）上記生成物は、所望であれば、例えば無機もしくは有機酸または無機もしくは有機塩基を用いる、当業者に公知の通常の方法に従って塩にする反応に処することができる。
ｋ）上記生成物の可能性のある光学活性形態は、ラセミ混合物を当業者に公知の通常の方法に従って分離することによって調製することができる。
場合により保護される、可能性のある反応性官能基は、特に、ヒドロキシルもしくはアミノ官能基である。
通常の保護基がこれらの官能基の保護に用いられる。言及することができる例には、以下のアミノ基の保護基が含まれる。ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ベンゾヒドリル、トリチル、ホルミル、ベンジルオキシカルボニル。
言及することができるヒドロキシル基の保護基には、ホルミル、クロロアセチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルのような基が含まれる。
上記リストは限定されるものではなく、例えばペプチド化学において公知である、他の保護基を用いることができることは明瞭に理解される。このような保護基のリストは、例えば、フランス特許ＢＦ ２ ４９９ ９９５に見出され、この内容は参照によりここに組み込まれる。
保護基を除去するための可能性のある反応は該特許ＢＦ ２ ４９９ ９９５に示される通りに行われる。好ましい除去の方法は、塩酸、ベンゼンスルホン酸もしくはパラ−トルエンスルホン酸、ギ酸またはトリフルオロ酢酸から選択される酸を用いる酸加水分解である。塩酸が好ましい。
＞Ｃ＝ＮＨ基をケトン基に加水分解するための可能性のある反応も、好ましくは、酸、例えば塩酸水溶液を用いて、例えば還流で行われる。
塩酸を用いるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の除去の一例が以下で例において示される。
遊離のＯＨ基の可能性のあるエステル化は標準条件下で行われる。例えば塩基、例えばピリジンの存在下にある、酸もしくは官能性誘導体、例えば無水物、例えば無水酢酸を用いることができる。
ＣＯＯＨ基の可能性のあるエステルにするまたは塩にすることは当業者に公知の標準条件下で行われる。
ＣＯＯＨ基の可能性のあるアミド化は標準条件下で行われる。一級もしくは二級アミンを酸の官能性誘導体、例えば対称性もしくは混合無水物に対して用いることができる。
本発明による式（Ｉ）の生成物の調製に用いられる出発物質は、公知であるもしくは商業的に入手可能であり得、または当業者に公知の方法に従って調製することができる。
本発明の主題である生成物は有利な薬理学的特性を有する。これらは、特にプロテインキナーゼに対する阻害特性を有することが見出されている。
これらのプロテインキナーゼのうち、特にＩＧＦ１Ｒに言及することができる。
ＦＡＫにも言及することができる。ＡＫＴにも言及することができる。
以下の実験の項に示される試験は、このようなプロテインキナーゼに関する本発明の生成物の阻害活性を説明する。
従って、これらの特性は本発明の一般式（Ｉ）の生成物を、悪性腫瘍を治療するための医薬として使用可能なものとする。
式（Ｉ）の生成物は獣医学分野において用いることもできる。
従って、本発明の主題の１つは、上で定義される一般式（Ｉ）の生成物の医薬としての使用であり、前記式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに無機酸および有機酸もしくは無機塩基および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される付加塩でもある。
本発明の主題の１つは、名称が以下の通りである、あらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに無機酸および有機酸とのまたは無機塩基および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される付加塩でもある。式（Ｉ）の生成物の医薬としての使用である。
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルメチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリミジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素、
３−［４−（｛３−［１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチル尿素、
３−［１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［５−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−フェニルアセトアミド、
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（｛２−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−ピリジン−４−イル｝メチル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−２−フェニルアセトアミド、
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（｛２−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−ピリジン−４−イル｝メチル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−フェニルアセトアミド、
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン。
これらの生成物は非経口的、経口的、経舌的、直腸的または局所的に投与することができる。
本発明の主題の１つは、一般式（Ｉ）の医薬の少なくとも１種類を活性成分として含むことを特徴とする医薬組成物でもある。
これらの組成物は、注射用溶液または懸濁液、錠剤、コート錠、カプセル、シロップ、座剤、クリーム、軟膏およびローションの形態であり得る。これらの医薬形態は通常の方法に従って調製される。活性成分は、これらの組成物において通常用いられる賦形剤、例えば水性または非水性ビヒクル、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、動物もしくは植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤もしくは乳化剤および保存剤に組み込むことができる。
通常の用量は、処置を受ける個体および考慮中の苦痛要因に従って変化するが、例えばヒトにおいて経口的に、１日当たり１０ｍｇから５００ｍｇであり得る。
従って、本発明は、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、プロテインキナーゼ類、特にプロテインキナーゼの活性を阻害するための医薬の調製への使用に関する。
従って、本発明は、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用であり、プロテインキナーゼがプロテインチロシンキナーゼである使用に関する。
従って、本発明は、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用であり、プロテインキナーゼが以下の群から選択される使用に関する。ＥＧＦＲ、Ｆａｋ、ＦＬＫ−１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、ｆｌｔ−１、ＩＧＦ−１Ｒ、ＫＤＲ、ＰＤＧＦＲ、ｔｉｅ２、ＶＥＧＦＲ、ＡＫＴ、Ｒａｆ。
従って、本発明は、特に、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用であり、プロテインキナーゼがＩＧＦ１Ｒである使用に関する。
本発明は、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用であり、プロテインキナーゼが細胞培養物中にある使用にも関し、および、哺乳動物におけるこの使用にも関する。
従って、本発明は、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、プロテインキナーゼの活性の調節解除を特徴とする疾患、特に哺乳動物におけるこのような疾患を予防または治療するための医薬の調製への使用に関する。
本発明は、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、以下の群に属する疾患を予防または治療するための医薬の調製への使用に関する。血管増殖の障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖の障害、代謝性障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系の疾患、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性、腫瘍疾患および癌。
従って、本発明は、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、腫瘍疾患を治療するための医薬を調製するための使用に関する。
本発明は、特に、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、癌を治療するための医薬を調製するための使用に関する。
これらの癌のうち、本発明は、より詳細に固体腫瘍の治療および細胞毒性剤に対して耐性である癌の治療において興味深いものである。
これらの癌のうち、本発明は、より詳細に乳癌、胃癌、大腸の癌、肺癌、卵巣の癌、子宮の癌、脳腫瘍、腎臓の癌、喉頭の癌、リンパ系の癌、甲状腺の癌、尿生殖管の癌、精嚢および前立腺を含む管の癌、骨癌、膵臓の癌およびメラノーマの治療に関する。
本発明は、さらにより詳細に乳癌、大腸の癌および肺癌の治療において興味深いものである。
本発明は、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、癌化学療法のための医薬を調製するための使用にも関する。
癌化学治療のための本発明による医薬として、本発明による式（Ｉ）の生成物は単独にて、または化学療法もしくは放射線療法との組み合わせにて、またはこの代わりに、他の治療薬との組み合わせにて用いることができる。
従って、本発明は、特に、癌に対抗するための他の化学療法医薬の活性成分をも含む、上で定義される医薬組成物に関する。
このような治療薬は通常用いられる抗腫瘍剤であり得る。
プロテインキナーゼの公知阻害剤の例として、特にブチロラクトン、フラボピリドール、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリン、オロムチン、グリベック（Ｇｌｉｖｅｃ）およびイレッサ（ｉｒｅｓｓａ）に言及することができる。
従って、本発明による式（Ｉ）の生成物は抗増殖剤との組み合わせでも有利に用いることができる。このような抗増殖剤の例として、しかしながらこのリストに限定されることなしに、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物代謝拮抗剤、白金化合物、プロテインキナーゼの活性をおよび抗血管形成性化合物の活性をも低下させる化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガミド、ビホスホネートならびにトラスツズマブに言及することができる。
かくして、言及することができる例には、抗微小管剤、例えばタキソイド、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、ＤＮＡ−挿入剤、例えばシス−プラチナ、トポイソメラーゼに対して相互作用する作用物質、例えばカンプトテシンおよび誘導体、アントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルおよび誘導体等が含まれる。
従って、本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤としての式（Ｉ）の生成物に関し、前記式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態またはジアステレオ異性異性体形態にありならびに医薬的に許容される無機酸および有機酸または医薬的に許容される無機塩基および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもありならびにこれらのプロドラッグにも関する。
本発明は、特に、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤としての、上に定義される式（Ｉ）の生成物に関する。
本発明は、より詳細には、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤としての、上に定義される式（Ｉ）の生成物に関する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ分光計にて、４００ＭＨｚ（ＡＶＡＮＣＥ ＤＲＸ−４００）または３００ＭＨｚ（ＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ ＤＰＸ−３００）で記録する。化学シフトはｐｐｍにて示す（ｐｐｍでのδ）。ジメチルスルホキシド溶媒中−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）は３０３Ｋの温度における２．５０ｐｐｍを基準とする。
質量スペクトルは、Ｑ−Ｔｏｆ−２（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）、ＺＱ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）もしくはＱｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）機でのエレクトロスプレ−（ＥＳ）または電子衝撃（ＥＩ）；７０ｅＶ；Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＧＣＴｏｆ Ｐｒｅｍｉｅｒ機または化学的イオン化（ＣＩ）；反応器および気体：アンモニア；Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＧＣＴｏｆ機のいずれかによって得た。
ＬＣＭＳは直径が３×５０ｍｍのＨｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８カラムで行う；粒子：３μｍ
初期条件：
溶媒Ａ：０．０５％ ＴＦＡを含む水 ９５％
溶媒Ｂ：０．０５％ ＴＦＡを含むアセトニトリル ５％
流速 ０．９ｍＬ；ｔ０の圧力：１４５ｂ；注入体積：５μｌ
７分にわたる勾配
Figure 2009523772
ＤＡＤ ＵＶ検出器：２００＜λ＜４００ｎｍ、質量はＱ−Ｔｏｆ−２機（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）でのエレクトロスプレー（ＥＳ＋）によって測定する。
調製が以下に続く実施例は、本発明を、これを限定することなく、説明する。
（実施例１）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルメチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階ｇ：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルメチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
ジオキサン １５ｍＬ中の、段階ｆ）において得られる１−［（２−アミノピリミジン−４−イル）メチル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ０．４５ｇの溶液に、アルゴンの下で、３−ブロモピリジン ０．２９ｇ、炭酸セシウム １．５１ｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン ０．０８５ｇおよび酢酸パラジウム ０．０２７ｇを連続的に添加する。反応媒体を１２０℃で５時間加熱する。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。得られた残滓を、ジクロロメタンで溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルメチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン ７６ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
３００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３２（ｓ，９Ｈ）；１．４５（ｓ，６Ｈ）；２．５４（ｓ，６Ｈ）；４．６４（ｓ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．５および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．４０（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５７（ｍ，２Ｈ）；９．０６（ブロードｓ，１Ｈ）；１０．３５（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋基準ピーク
段階ｆ）：１−［（２−アミノピリミジン−４−イル）メチル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
ジオキサン ２．１ｍＬおよび３０％アンモニア水溶液 ２．１ｍＬ中の、段階ｅ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．４５ｇの溶液を、密封マイクロ波管内で、１２０℃で１時間加熱する。溶媒を留去した後、１−［（２−アミノピリミジン−４−イル）メチル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ０．３８ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４１（ｓ，６Ｈ）；４．４０（ｓ，２Ｈ）；６．５９（ｓ，２Ｈ）；６．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋基準ピーク
段階ｅ）：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
１，２−ジクロロエタン １３０ｍＬ中の、段階ｄ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ４．１１ｇの溶液に３−クロロ過安息香酸（７０から７５％）９．８ｇを少しずつ添加する。反応混合物を室温で１５時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍＬで２回、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で蒸発させる。残滓を、ジクロロメタンで溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛［２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル］−メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．８ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４６（ｓ，６Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；４．８５（ｓ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．０４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋基準ピーク
段階ｄ）：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
テトラヒドロフラン ７０ｍＬ中に水素化ナトリウム（６０％）１．７４ｇの懸濁液に、アルゴンの不活性雰囲気下で、テトラヒドロフラン ２５ｍＬ中に段階ｃ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン ４．５２ｇの溶液、次いでテトラヒドロフラン ５０ｍＬ中に４−（クロロメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン ５．１４ｇの溶液を滴下により連続的に添加する。添加後、反応混合物を４８時間還流し、室温に冷却して蒸留水に注ぎ入れ、水相を酢酸エチルで洗浄する。その後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮する。残滓を、ジクロロメタンで溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ５．９２ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
３００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４３（ｓ，６Ｈ）；２．５０（マスクされている、３Ｈ）；４．６４（ｓ，２Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８：５８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９９；［Ｍ＋Ｈ］＋基準ピーク
段階ｃ）：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
トルエン ２００ｍＬ中に４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル−イソシアネート １５ｇの懸濁液にトリエチルアミン ３１．５２ｍＬおよび塩酸２，２−ジメチルグリシン メチルエステル１３．１５ｇを連続的に添加する。反応混合物を２４時間還流し、室温に冷却して蒸留水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮する。残滓をジエチルエーテルに取り、形成される固体を濾別して乾燥させることで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン １７．７５ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
３００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３０（ｓ，９Ｈ）；１．３９（ｓ，６Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．４８（ブロードｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２６０ Ｍ＋
段階ｂ）：４−（クロロメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン
Figure 2009523772
ジクロロメタン ２５０ｍＬ中に段階ａ）において得られる［２−（メチルチオ）−ピリミジン−４−イル］メタノール１３．６９ｇの溶液に塩化チオニル ７．６７ｍＬ、次いでＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド ３．９１ｍＬを滴下により添加する。反応混合物を室温で１５時間攪拌し、減圧下で濃縮する。残滓をジイソプロピルエーテルに取り、形成される固体を濾別して乾燥させることで４−（クロロメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン １０．２８ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：２．５２（ｓ，３Ｈ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＩＣ）：ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ＋Ｈ］＋基準ピーク
段階ａ）：［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］メタノール
Figure 2009523772
メタノール ４００ｍＬ中に２−メチルチオピリミジン−４−カルボキサルデヒド ２０ｇの懸濁液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム ９．８ｇを少しずつ添加する。添加後、反応混合物を室温で１５時間攪拌し、減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過する。溶媒を減圧下で蒸発させることで［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］メタノール １６．６９ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：２．４９（ｓ，３Ｈ）；４．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．６１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１５６ Ｍ＋；ｍ／ｚ＝１３８［Ｍ−Ｈ２Ｏ］＋基準ピーク
（実施例２）
３−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリミジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素
Figure 2009523772
段階ｂ：３−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリミジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素
テトラヒドロフラン ３ｍＬ中に下記段階ａ）において得られるフェニル（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−メチル｝ピリミジン−２−イル）カルバメート ７０ｍｇの溶液に、アルゴンの下で、テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの２Ｍ溶液 ０．７１ｍＬを導入する。室温で１時間攪拌した後、反応媒体を減圧下で濃縮し、残滓を、ジクロロメタン／アセトニトリル／メタノール混合液（体積基準で９８／１／１）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで、３−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリミジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素 ２０ｍｇが白色粉末の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）；２．９０（ｓ，６Ｈ）；４．５４（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．２５（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）
ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ−Ｈ］−（基準ピーク）
段階ａ：フェニル（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリミジン−２−イル）カルバメート
Figure 2009523772
テトラヒドロフラン ３ｍＬ中に実施例１の段階ｆ）において得られる１−［（２−アミノピリミジン−４−イル）メチル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン １００ｍｇの溶液に、０℃で、ピリジン ０．０３４ｍＬおよびフェニルクロロカーボネート ０．０４５ｍＬを添加する。反応混合物を室温で４．５時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸水溶液 ３０ｍＬで２回、次いで水 ３０ｍＬで２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 ３０ｍＬで２回、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残滓を、酢酸エチル／シクロヘキサン混合液（体積基準で６２／３８）で溶出するシリカのカラムのクロマトグラフィーによって精製することで、フェニル（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリミジン−２−イル）カルバメート ７０ｍｇが白色粉末の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）
（実施例３）
３−［４−（｛３−［１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチル尿素
Figure 2009523772
段階ｍ）：３−［４−（｛３−［１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−２、４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチル尿素
ジオキサン １２ｍＬ中に下記段階ｌ）において得られるｔｅｒｔ−ブチル［２−（６−｛３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］シクロペンチルカルバメート ０．３１２ｇの溶液に、アルゴンの下で、Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素 ０．０６６ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）０．０２８ｇ、酢酸パラジウム ０．０２２ｇおよび炭酸セシウム ０．６５ｇを連続的に添加する。反応混合物を４時間還流した後、濾過して減圧下で濃縮する。残滓をジオキサン １０ｍＬに取った後、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液 １２ｍＬを添加し、反応混合物を室温で１５時間攪拌する。減圧下で濃縮した後、残滓を水 ４０ｍＬに取り、炭酸水素ナトリウムを添加することによって中和し、ジクロロメタン ２０ｍＬで３回抽出する。その後、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９０／１０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−［４−（｛３−［１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチル尿素 ０．０８ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．２８から１．７８（ｍ，８Ｈ）；１．３２（ｓ，６Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；２．９４（ｓ，６Ｈ）；３．０９（ｍ，１Ｈ）；３．５０（ブロードｓ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，２Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９９（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ブロードｓ，１Ｈ）；８．０５（ブロードｓ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７９（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５９８［Ｍ＋Ｎａ］＋
段階ｌ）：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（６−｛３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］シクロペンチルカルバメート
Figure 2009523772
ジクロロメタン ６０ｍＬ中に下記段階ｋ）において得られる１−［（２−クロロピリジン−４−イル）−メチル］−３−［１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ３．３ｇの溶液に、トリエチルアミン １．７９ｍＬ、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート １．５ｇを添加する。反応混合物を室温で１５時間攪拌した後、水 ２５ｍＬで３回洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９５／５）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することでｔｅｒｔ−ブチル［２−（６−｛３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］シクロペンチルカルバメート ３．９ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．２０から１．８５（ｍ，２９Ｈ）；３．９５（ブロードｓ，２Ｈ）；３．９８から４．４５（ブロードｍ，３Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）；７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ブロードｓ，１Ｈ）；８．０８（ブロードｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝６４６［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｍ／ｚ＝６６８［Ｍ−Ｈ］−＋ＨＣＯＯＨ
段階ｋ）：１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
シクロペンチルアミン ４２ｍＬ中に下記段階ｊ）において得られる３−［１−（クロロアセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ３．４２３ｇの溶液を７０℃で４時間加熱する。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して残滓を水 １００ｍＬに取り、酢酸エチル ６０ｍＬで３回抽出する。次いで、合わせた有機相を水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびメタノール（体積基準で９５／５）の混合液で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ３．５ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．２５から１．７８（ｍ，８Ｈ）；１．３２（ｓ，６Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；２．００（ブロードｍ，１Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ｓ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，２Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）；７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ブロードｓ，１Ｈ）；８．０８（ブロードｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ−Ｈ］−＋ＨＣＯＯＨ
段階ｊ：３−［１−（クロロアセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
１，２−ジクロロエタン ４０ｍＬ中に下記段階ｉ）において得られる１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ７９８ｍｇの溶液にジイソプロピルアミン ２９５μｌを添加する。溶液をアルゴンの下で−２０℃に冷却した後、塩化クロロアセチル ２２６ｍｇを滴下により添加する。次に、反応混合物を０℃で１．５時間攪拌する。ジエチルエーテルを添加した後、媒体を減圧下で濃縮することで、主として３−［１−（クロロアセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを含有する混合物 １．２ｇが褐色ペーストの形態で得られ、特徴は以下の通りである。
Ｒｆ：シリカＴＬＣ＝０．３５［ジクロロメタン／メタノール 体積基準で９５／５］
段階ｉ：１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
ジオキサン ３０ｍＬ中に下記段階ｈ）において得られる３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ２．６５ｇの溶液に１Ｎ塩酸水溶液 ３３ｍＬを添加する。反応混合物を７０℃で１７時間加熱し、減圧下で濃縮する。残滓を水 ３０ｍＬで希釈して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、形成される沈殿を濾別し、水 １０ｍＬで４回洗浄して乾燥させることで１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン ２．３ｇがベージュ色固体の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝６．３４分；ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ｈ：３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
水素化ナトリウム ９４９ｍｇに、アルゴンの下で、ジメチルホルムアミド ５ｍＬを滴下により添加し、次いでジメチルホルムアミド ４０ｍＬ中に下記段階ｇ）において得られる３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ６．８ｇの溶液を添加する。得られた溶液を２５℃で１．５時間攪拌した後、下記段階ｂ）において得られる２−クロロ−４−クロロメチルピリジン ５．２４ｇを添加する。反応混合物を室温で１５時間攪拌して水 ３００ｍＬで希釈し、形成される固体を濾別し、水 ２０ｍＬで３回およびジエチルエーテル ２０ｍＬで２回洗浄して乾燥させることで３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ８．８ｇがベージュ色固体の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ｇ：３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
テトラヒドロフラン ５０ｍＬ中に１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）６．６ｇおよび１Ｈ−イミダゾール ４６０ｍｇの溶液をアルゴンの下で攪拌し、氷浴において０℃で冷却する。この溶液に、テトラヒドロフラン ５０ｍＬ中に下記段階ｆ）において得られる１−アセチル−３，３−ジメチルインドリン−６−アミン ６．９ｇの懸濁液を添加する。１時間攪拌した後、トリエチルアミン ９．５ｍＬおよび塩酸メチル２−メチルアラニネート ５．２ｇを添加し、混合物を室温で２時間攪拌した後、１７時間還流する。室温に冷却した後、混合物を水 ８００ｍＬで希釈し、形成される沈殿を濾別して水 ２５ｍＬで４回およびジエチルエーテル １５ｍＬで３回洗浄した後、乾燥させることで３−（１−アセチル−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ８ｇがベージュ色固体の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．１９分；ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ−Ｈ］−
段階ｆ：１−アセチル−３，３−ジメチルインドリン−６−アミン
Figure 2009523772
１０％パラジウム付着木炭 １．４６ｇ、下記段階ｅ）において得られる１−アセチル−３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン ８．８ｇおよびエタノール １１０ｍＬを水素化反応器に入れる。３ｂａｒ、２５℃の温度で１時間１０分間反応させた後、紙を通して反応媒体を濾過し、減圧下で濃縮することで、１−アセチル−３，３−ジメチルインドリン−６−アミン ６．９ｇが褐色固体の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．１２分；ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ｅ：１−アセチル−３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン
Figure 2009523772
ジメチルホルムアミド １４０ｍＬ中に下記段階ｄ）において得られるＮ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）アセトアミド ５．２ｇの溶液に塩化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリエチルエタンアミニウム ２．１２ｇ、ギ酸ナトリウム １．４ｇおよび酢酸ナトリウム ３．４ｇを添加する。アルゴンの下、室温で３０分間攪拌した後、二酢酸パラジウム ４１０ｍｇを添加し、混合物を８０℃で５時間加熱する。室温に冷却した後、反応混合物を水 １リットルで希釈し、形成される固体を濾別して水 ４０ｍＬで４回洗浄する。次に、固体を酢酸エチル ２００ｍＬに溶解し、木炭 ０．５ｇの存在下において硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、１−アセチル−３，３−ジメチル−６−ニトロインドリン ３ｇがベージュ−黄色固体の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３４ Ｍ＋
段階ｄ：Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）アセトアミド
Figure 2009523772
ジメチルホルムアミド １０ｍＬ中に水素化ナトリウム １．３４ｇの懸濁液に、アルゴンの下、０℃で、ジメチルホルムアミド ９０ｍＬ中に下記段階ｃ）において得られるＮ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド ５．８ｇの溶液を滴下により添加し、反応媒体をこの温度で１時間攪拌する。次に、３−クロロ−２−メチルプロプ−１−エン３．３ｍＬを添加した後、混合物を６０℃で２時間加熱する。室温に冷却した後、混合物を水 １リットルで希釈し、酢酸エチル ８０ｍＬで４回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液 ５０ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮する。残滓をヘプタンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で８０／２０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することでＮ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）アセトアミド ５．２ｇが黄色固体の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３１２ Ｍ＋
段階ｃ：Ｎ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド
Figure 2009523772
マイクロ波オーブン反応器内で２−ブロモ−５−ニトロアニリン ２．８ｇを無水酢酸 １８ｍＬに溶解する。反応器を密封閉鎖して６０℃、マイクロ波照射の下で１時間反応させた後、固体を濾別してジエチルエーテル １０ｍＬで３回洗浄し、乾燥させることでＮ−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）アセトアミド ３ｇがベージュ色固体の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．０５分；ｍ／ｚ＝２５９；２６１［Ｍ＋Ｈ］＋（臭素の存在）
段階ｂ）：２−クロロ−４−クロロメチルピリジン
Figure 2009523772
ジクロロメタン ２００ｍＬ中に下記段階ａ）において得られる２−クロロ−４−ヒドロキシメチルピリジン １１．３ｇの溶液に塩化チオニル ６．８９６ｍＬ、次いでジメチルホルムアミド ２．１ｍＬを滴下により添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した後、水 ５０ｍＬを滴下により添加する。相を分離し、有機相を水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮することで２−クロロ−４−クロロメチルピリジン １２．８ｇが琥珀色液体の形態で得られ、これをさらに精製することなく用いる。
Ｒｆ：シリカＴＬＣ＝０．４４（溶離液：ジクロロメタン）。
段階ａ）：２−クロロ−４−ヒドロキシメチルピリジン
Figure 2009523772
２−クロロイソニコチン酸 ７８．７８ｇを、アルゴンの下で、テトラヒドロフラン中のジメチルスルフィド−ボランの２Ｍ溶液 ３００ｍＬに少しずつ添加する。反応混合物を室温で１７時間攪拌した後、滴下による水 ２０ｍＬおよび５Ｎ塩酸 ２０ｍＬで連続的に処理する。その後、酢酸エチル ３００ｍＬを添加して相を分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液 １００ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過する。次に、濾液を減圧下で濃縮することで２−クロロ−４−ヒドロキシメチルピリジン ６８．６ｇが淡黄色固体の形態で得られる。
Ｒｆ：シリカＴＬＣ＝０．３８（溶離液：ジクロロメタン／メタノール 体積基準で９０／１０）。
（実施例４）
３−［１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリジン−３−イル−アミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
ジオキサン １２ｍＬ中に実施例３の段階１）において得られるｔｅｒｔ−ブチル［２−（６−｛３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］シクロペンチルカルバメート ０．３１２ｇの溶液に、アルゴンの下、３−アミノピリジン ０．０９４ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）０．０２８ｇ、酢酸パラジウム ０．０２２ｇおよび炭酸セシウム ０．６５ｇを連続的に添加する。反応混合物を４時間還流した後に濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残滓をジオキサン １０ｍＬに取った後、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液 １２ｍＬを添加し、反応混合物を室温で１５時間攪拌する。減圧下で濃縮した後、残滓を水 ４０ｍＬに取り、炭酸水素ナトリウムを添加することによって中和し、ジクロロメタン ２５ｍＬで３回抽出する。その後、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮する。残滓をジエチルエーテルと共に摩砕し、得られた固体を濾別して乾燥させることで３−［１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．１２ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．２８から１．７８（ｍ，８Ｈ）；１．３２（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；２．１０（ブロードｍ，１Ｈ）；３．０６（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ブロードｓ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，２Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ブロードｓ，１Ｈ）；７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ブロードｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ブロードｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．２１（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５ａ）
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［５−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フェニルアセトアミド
Figure 2009523772
段階ｅ）：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［５−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フェニルアセトアミド
ジオキサン １ｍＬ中に下記段階ｄ）において得られる（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［５−｛３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリン−１−イル｝−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フェニルアセトアミド ３３ｍｇの溶液に、アルゴンの下で、３−アミノピリジン ７ｍｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニル−ホスフィン）（キサントホス）３ｍｇ、酢酸パラジウム １．１ｍｇおよび炭酸セシウム ６１ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を１１０℃で１時間加熱し、濾過してジオキサン １０ｍＬで２回洗浄した後、濾液を減圧下で濃縮する。残滓をジオキサン １ｍＬに取った後、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液 １ｍＬを添加し、反応混合物を４０℃で２時間攪拌する。次に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 ３０ｍＬで処理し、酢酸エチル ３０ｍＬで３回抽出する。その後、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮する。残滓をＨＰＬＣ（勾配：水／０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）によって精製することで（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［５−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イル−アミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フェニルアセトアミド １２ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４２（ｓ，６Ｈ）；４．５４（ｓ，２Ｈ）；４．６２（ｓ，１Ｈ）；６．８２（ｍ，２Ｈ）；７．２２から７．３８（ｍ，５Ｈ）；７．４２（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６０（ブロードｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５から２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．１７（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝１２６１［２Ｍ＋Ｎａ］＋
段階ｄ）：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［５−｛３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フェニルアセトアミド
Figure 2009523772
ジメチルホルムアミド １２ｍＬ中にＤ−Ｎ−Ｂｏｃ−フェニルグリシン ０．６ｇの溶液にＯ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）０．７４ｇを添加する。５分間攪拌した後、トリエチルアミン ０．８３７ｍＬおよび下記段階ｃ）において得られる３−［３−アミノ−４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ０．８６ｇを連続的に添加する。反応混合物を７０℃で１５時間加熱した後、水 １００ｍＬに注ぎ入れる。水相を酢酸エチル ７０ｍＬで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液 ５０ｍＬで洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させる。残滓をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で７０／３０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［５−｛３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フェニルアセトアミド ２２０ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４０（ｓ，１５Ｈ）；４．６２（ｓ，２Ｈ）；５．５３（ブロードｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５から７．４１（ｍ，４Ｈ）；７．４６（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８から７．５６（ｍ，４Ｈ）；７．５９（ブロードｓ，１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．０（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６６２［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ｃ）：３−［３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
ジメチルホルムアミド ２００ｍＬ中に下記段階ｂ）において得られる３−［３−アミノ−４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ４．９ｇの溶液に、アルゴンの下で、６０％水素化ナトリウム ０．６８ｇを添加し、室温で２０分間攪拌を継続する。この溶液に、ジメチルホルムアミド ２０ｍＬに溶解した、実施例３の段階ｂ）において得られる２−クロロ−４クロロメチルピリジン ２．８５ｇを添加した後、反応混合物を７０℃で３．５時間加熱し、次いで氷水 ５００ｍＬに注ぎ入れて酢酸エチル ３００ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮する。残滓をジエチルエーテル ５００ｍＬに取り、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮することで３−［３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン ６．８ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３９（ｓ，６Ｈ）；４．６２（ｓ，２Ｈ）；５．５９（ｓ，２Ｈ）；６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ブロードｓ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ｂ）：３−［３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
濃塩酸 １８０ｍＬ中に下記段階ａ）において得られる５，５−ジメチル−３−［３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン ６ｇの懸濁液に亜鉛粉末 ３３ｇを少しずつ添加する。反応混合物を５０℃で５時間加熱した後、室温に冷却し、酢酸エチル ５００ｍＬおよび水 ２００ｍＬの混合液に注ぎ入れる。その後、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液をｐＨ８まで添加し、形成される固体をＣｅｌｉｔｅを通して濾別して酢酸エチルで洗浄する。相を分離して水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮することで３−［３−アミノ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ４．９６ｇがベージュ色粉末の形態で得られる。
Ｒｆ：シリカＴＬＣ＝０．１８［ジクロロメタン／メタノール（体積基準で９５／５）］
段階ａ）：５，５−ジメチル−３−［３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
トルエン ５００ｍＬ中にトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）１５ｍＬの溶液に３Ｓ木炭 ３ｇを添加する。−２０℃に冷却したこの懸濁液に、トルエン ４００ｍＬに溶解した３−ニトロ−４−トリフルオロメトキシアニリン２０ｇを添加する。反応混合物を室温まで徐々に暖めた後、４時間還流する。室温に冷却した後、トルエン １５０ｍＬ中に塩酸ジメチルグリシンエチルエステル １８ｇの懸濁液、次いでトリエチルアミン ６６ｍＬを添加し、反応混合物を１５時間還流する。Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、残滓をジクロロメタン ５００ｍＬに取って水 １００ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮する。次に、残滓をジエチルエーテル中で摩砕し、形成される固体を濾別して乾燥させることで５，５−ジメチル−３−［３−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン ７．８ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
３００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４２（ｓ，６Ｈ）；７．９０（ｑｄ，Ｊ＝１．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｄｄ，Ｊ＝３．０および９．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．７５（ブロードｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３２：［Ｍ−Ｈ］−
（実施例５ｂ）
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−フェニルアセトアミド
Figure 2009523772
段階ｆ）：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−フェニルアセトアミド
ジオキサン １ｍＬ中に下記段階ｅ）において得られる（２Ｒ）−Ｎ−（５−｛３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル）−２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルアセチル）アミノ］−２−フェニルアセトアミド ３３ｍｇの溶液に、アルゴンの下で、３−アミノピリジン １４ｍｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）３ｍｇ、酢酸パラジウム １ｍｇおよび炭酸セシウム ６１ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を１１０℃で３時間加熱し、濾過してジオキサン １０ｍＬで２回洗浄した後、濾液を減圧下で濃縮する。残滓をＨＰＬＣ（勾配：水／０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）によって精製することで（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−フェニルアセトアミド ５ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４２（ｓ，６Ｈ）；４．５４（ｓ，２Ｈ）；４．５９（ｓ，１Ｈ）；５．６７（非常にブロードのｍ，２Ｈ）；６．８２（ｍ，２Ｈ）；７．２２から７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ブロードｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｍ，１Ｈ）；８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５から２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３（ブロードｓ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．１８（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６３６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝６３４［Ｍ−Ｈ］−
段階ｅ）：（２Ｒ）−Ｎ−（５−｛３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−［（トリフルオロ−メチル）チオ］フェニル）−２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルアセチル）アミノ］−２−フェニルアセトアミド
Figure 2009523772
９５℃に加熱した、１，２−ジクロロエタン ４．５ｍＬ中に下記段階ｄ）において得られる３−｛３−アミノ−４−［（トリフルオロ−メチル）チオ］フェニル｝−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ２１０ｍｇおよびＤ−Ｎ−ＦＭＯＣ−フェニルグリシン １８３ｍの溶液に、ジメチルホルムアミド ２滴および塩化チオニル ７２μｌを連続的に添加する。加熱を２．５時間継続した後、溶媒を減圧下で濃縮し、残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９８／２）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。得られた黄色残滓をＨＰＬＣ（勾配：水／０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）によって再度精製することで（２Ｒ）−Ｎ−（５−｛３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル）−２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルアセチル）アミノ］−２−フェニルアセトアミド １４５ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４０（ｓ，６Ｈ）；４．１９から４．３２（ｍ，３Ｈ）；４．６４（ｓ，２Ｈ）；５．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２から７．５１（ｍ，１０Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ブロードｍ，２Ｈ）；７．８０から７．９２（ｍ，３Ｈ）；８．３０（ブロードｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．３（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝８００［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝７９８［Ｍ−Ｈ］−
段階ｄ）：３−｛３−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
ジメチルホルムアミド ２０ｍＬ中に下記段階ｃ）において得られる３−｛３−アミノ−４−［（トリフルオロ−メチル）チオ］フェニル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ０．４ｇの溶液に、アルゴンの下で、６０％水素化ナトリウム ５３ｍｇを添加し、攪拌を室温で２０分間継続する。この溶液に、ジメチルホルムアミド ５ｍＬに溶解した、実施例３の段階ｂ）において得られる２−クロロ−４クロロメチルピリジン ２．８５ｇを添加した後、反応混合物を７０℃で３．５時間加熱し、次いで氷水 １００ｍＬに注ぎ入れて酢酸エチル １００ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残滓をジエチルエーテル １００ｍＬに取って水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、真空下で濃縮することで３−｛３−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）−チオ］フェニル｝−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ５００ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４０（ｓ，６Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）、６．０１（ブロードｓ，２Ｈ）；６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０から７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．５８（ブロードｓ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ−Ｈ］−；ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ−Ｈ］−＋ＨＣＯＯＨ
段階ｃ）：３−｛３−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
濃塩酸 ６０ｍＬ中に下記段階ｂ）において得られる５，５−ジメチル−３−｛３−ニトロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン １．７５ｇの懸濁液に亜鉛粉末 ７．５ｇを少しずつ添加する。反応混合物を５０℃で８時間加熱した後に室温に冷却し、酢酸エチル １００ｍＬおよび水 ２０ｍＬの混合液に注ぎ入れる。次に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液をｐＨ８まで添加した後、形成される固体をＣｅｌｉｔｅを通して濾別し、酢酸エチルで洗浄する。相を分離して水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９５／５）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−｛３−アミノ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ４００ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３９（ｓ，６Ｈ）；５．９８（ｓ，２Ｈ）；６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５６（ブロードｓ，１Ｈ）。
段階ｂ）：５，５−ジメチル−３−｛３−ニトロ−４−［（トリフルオロメチル）−チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
濃硫酸 ７ｍＬ中に下記段階ａ）において得られる５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロ−メチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ３．８ｇの溶液に、−５℃で、濃硫酸 ３ｍＬ中の硝酸（０．７５ｍＬ）の混合液を滴下により添加する。０℃（氷浴）で４時間攪拌した後、混合物を氷 １５０ｇに注ぎ、濃アンモニア水を添加することによってｐＨを１０まで上昇させる。次に、水相を酢酸エチル １５０ｍＬで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９５／５）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで５，５−ジメチル−３−｛３−ニトロ−４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン １．８ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４１（ｓ，６Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．７１（ブロードｓ，１Ｈ）。
段階ａ）：５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］−フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
トルエン ２５０ｍＬ中にトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）８．５ｍＬの溶液に３Ｓ木炭 １．８ｇを添加する。−２０℃に冷却したこの懸濁液に、トルエン １６０ｍＬに溶解した４−トリフルオロメチルチオアニリン １０ｇを添加する。反応混合物を室温まで徐々に暖めた後、４時間還流する。室温に冷却した後、トルエン ９０ｍＬ中の塩酸ジメチルグリシンエチルエステル ９．４ｇの懸濁液、次いでトリエチルアミン ３８ｍＬを添加し、反応混合物を１５時間還流する。Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して残滓をジクロロメタン ２００ｍＬに取り、水 １００ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮する。その後、残滓をジエチルエーテル中で摩砕し、形成される固体を濾別して乾燥させることで５，５−ジメチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン １２ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４０（ｓ，６Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．６５（ブロードｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ］＋；ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ］＋−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２；ｍ／ｚ＝１５０［２１９］＋−ＣＦ３
（実施例６ａ）
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（（２−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−２−フェニル−アセトアミド
Figure 2009523772
ジオキサン １０ｍＬ中に実施例５ａの段階ｄ）において得られる（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［５−｛３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フェニルアセトアミド １５０ｍｇの溶液に、アルゴンの下で、Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素 ３０ｍｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）１３ｍｇ、酢酸パラジウム ５ｍｇおよび炭酸セシウム ２８０ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を１時間還流した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残滓をジオキサン １０ｍＬに取った後、ジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液 ５ｍＬを添加し、反応混合物を４０℃で１時間攪拌する。減圧下で濃縮した後、残滓をＨＰＬＣ（勾配：水／０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）によって精製することで（（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（｛２−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−２−フェニルアセトアミド ４５ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３９（ｓ，６Ｈ）；２．９２（ｓ，６Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；４．６２（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３から７．３８（ｍ，４Ｈ）；７．４２（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５８（ブロードｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ブロードｓ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７９（ブロードｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６１２［Ｍ−Ｈ］−；ｍ／ｚ＝６１４［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６ｂ）
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（｛２−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−フェニルアセトアミド
Figure 2009523772
３−アミノピリジンをＮ，Ｎ−ジメチル尿素に置き換えて実施例５ｂと同様に生成物を調製することで（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（｛２−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−フェニルアセトアミドが得られ、特徴は以下の通りである。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．０９分；ｍ／ｚ＝６０９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝６０７［Ｍ−Ｈ］−
（実施例７）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
段階ｄ：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
ジオキサン ５ｍＬ中に下記段階ｃ）において得られる塩酸１−［（２−アミノピリジン−４−イル）−メチル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ２００ｍｇの溶液に、アルゴンの下で、二酢酸パラジウム １１．１ｍｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）２９ｍｇ、炭酸セシウム ７７７ｍｇおよび５−ブロモピリミジン ８６．８ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を１００℃で５時間加熱した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタン、メタノールおよび濃アンモニア水の混合液（体積基準で９５／４／１）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン １３５ｍｇがオフホワイト固体の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．８８（ブロードｓ，１Ｈ）；６．９０（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ブロードｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ブロードｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８：７０（ｓ，１Ｈ）；９．１３（ｓ，２Ｈ）；９．４４（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）
段階ｃ：塩酸１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
ジオキサン ４０ｍＬ中に下記段階ｂ）において得られるＮ−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド １．８ｇの溶液に１Ｎ塩酸溶液 ２０．８ｍＬを添加する。混合物を７５℃で６時間加熱した後、１Ｎ塩酸溶液 ４２ｍＬを添加し、同じ温度で３６時間攪拌を継続する。次に、溶液を減圧下で濃縮することで塩酸１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン １．４ｇが白色粉末の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．２５分；ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋−ＨＣｌ
段階ｂ：Ｎ−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2009523772
ジオキサン １２ｍＬ中に下記段階ａ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ４００ｍｇの溶液に、アルゴンの下で、二酢酸パラジウム ２３．３ｍｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）［キサントホス］７２ｍｇ、炭酸セシウム １．１８ｇおよびアセトアミド １５３ｍｇを連続的に添加する。９０℃の領域内の温度で１時間の加熱およびジエチルエーテル／酢酸エチルの混合液（酢酸エチル １００％までの勾配）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーの後、Ｎ−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド ３７０ｍｇが白色結晶の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
ＬＣＭＳ：ＲＴ＝３．９５分；ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ａ：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
ジメチルホルムアミド ４０ｍＬ中に水素化ナトリウム １．１ｇの溶液に、アルゴンの下で、実施例１の段階ｃ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ４．９ｇおよび２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン ４．５５ｇを連続的に添加する。反応混合物を室温で４８時間攪拌した後、水 ２６０ｍＬで希釈する。形成される固体を濾別してジイソプロピルエーテルですすぎ、乾燥させることで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−［（２−クロロ−ピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ４．６１ｇがベージュ色粉末の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ］−
（実施例８）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
ジオキサン １０ｍＬ中に実施例１の段階ｆ）において得られる１−［（２−アミノピリミジン−４−イル）メチル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン １５０ｍｇの溶液に、二酢酸パラジウム １８ｍｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）５６ｍｇ、炭酸セシウム ５０５ｍｇおよび５−ブロモピリジン １２９ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を９０℃で８時間加熱した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタン、アセトニトリルおよびメタノールの混合液（体積基準で９６／２／２）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ４５ｍｇが白色結晶の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４３（ｓ，６Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３９（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．７８（ｓ，１Ｈ）；９．１９（ｓ，２Ｈ）；１０．０（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）；ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ−Ｈ］−（基準ピーク）
名称および構造が以下に記載される実施例２から８は、実施例１における上記一般スキームに示されるとおりに調製する。
Figure 2009523772
Figure 2009523772
本発明は、特に下記式（Ｉａ）に属する式（Ｉ）の生成物を含む。
Figure 2009523772
 （式中、ＮＲ４Ｒ５は上に示される意味を有する。）
式（Ｉａ）の生成物は、特に一般スキーム２に示されるように調製することができる（化合物ＰおよびＭ）。
本発明による、異なる基ＮＲ４Ｒ５を含む生成物の例を以下に示す。これらの生成物は本発明の一部を形成する。
Figure 2009523772
（実施例９）
１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）尿素
Figure 2009523772
段階ｃ：１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）尿素
ジメチルスルホキシド ２ｍＬ中に下記段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン １００ｍｇの溶液に３−ピロリジン−１−イルプロパン−１−アミン １２０ｍｇを添加する。溶液を１００℃の温度で１時間４０分間攪拌する。２０℃の領域内の温度に冷却した後、反応媒体を水で希釈し、懸濁液を濾過し、沈殿をジクロロメタン／メタノール／２８％アンモニア水混合液（体積基準で１００／０から７５／２０／５までの勾配）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）尿素 １８．５ｍｇが淡黄色粉末の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；１．５７から１．７０（ｍ，６Ｈ）；２．４１（ｍ，６Ｈ）；３．２１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．９２（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ブロードｓ，１Ｈ）；７．３４（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ブロードｍ，１Ｈ）；９．１３（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）；ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ−Ｈ］−（基準ピーク）
段階ｂ：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
エタノール ６ｍＬ中に下記段階ａ）において得られるＮ−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝−１−オキシド−ピリジン−２−イル）アセトアミド ２４０ｍｇの溶液に炭酸水素ナトリウム １０９ｍｇおよび二塩化チオカルボニル ７５ｍｇを添加する。２時間３０分間攪拌した後、懸濁液中の固体を濾別し、エタノールで洗浄して乾燥させる。３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２、３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン ２２０ｍｇがベージュ色粉末の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ−Ｈ］−
段階ａ：Ｎ−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝−１−オキシド−ピリジン−２−イル）アセトアミド
Figure 2009523772
ジクロロメタン ２０ｍＬ中に実施例７の段階ｂ）において得られるＮ−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド ３７０ｍｇの溶液に、アルゴンの下で攪拌しながら、３−クロロ過安息香酸 ７０４ｍｇを添加する。２０℃の領域内の温度で１時間３０分間攪拌した後、３−クロロ過安息香酸 １５６ｍｇを添加する。溶液を一晩攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。ジクロロメタン／メタノール／２８％アンモニア水混合液（体積基準で１００／０から９０／９／１までの勾配）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーの後、Ｎ−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝−１−オキシドピリジン−２−イル）アセトアミド ２８０ｍｇが黄色ワックスの形態で得られ、特徴は以下の通りである。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ−Ｈ］−
（実施例１０）
１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル尿素
Figure 2009523772
この化合物は実施例９の段階ｃ）において得られたように調製することができるが、実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン １００ｍｇ、ジメチルスルホキシド ２ｍＬおよびシクロペンタンアミン ６０ｍｇから出発する。ジエチルエーテル／酢酸エチルの混合液（体積基準で１００／０から０／１００までの勾配）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーの後、１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチル尿素 ３３ｍｇが白色粉末の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；１．４０（マスクされたｍ，２Ｈ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．８６（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３６（ブロードｓ，１Ｈ）；７．５１（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８（ブロードｍ，１Ｈ）；９．０９（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）；ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ−Ｈ］−
（実施例１１）
１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）尿素
この化合物は実施例９の段階ｃ）において得られたように調製することができるが、実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン １００ｍｇ、ジオキサン ２ｍＬおよび２−ピロリジン−１−イルエタンアミン ３２．３ｍｇから出発する。ジクロロメタン／メタノール／２８％アンモニア水の混合液（体積基準で９５／４／１）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーの後、１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−メチル｝ピリジン−２−イル）−３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）尿素 ４２．４ｍｇが白色粉末の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３２（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；１．６９（ｍ，４Ｈ）；２．４７（部分的にマスクされたｍ，４Ｈ）；２．５２（部分的にマスクされたｔ，Ｊ＝Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（部分的にマスクされたｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ブロードｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．３５（ブロードｓ，１Ｈ）；７．５１（ブロードｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ブロードｍ，１Ｈ）；９．１７（ブロードｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１２）
１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−（４−ピロリジン−１−イルブチル）尿素
この化合物は実施例９の段階ｃ）において得られたように調製することができるが、実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン １００ｍｇ、ジオキサン ２ｍＬおよび４−ピロリジン−１−イルブタン−１−アミン ４０．２ｍｇから出発する。ジクロロメタン／メタノール／２８％アンモニア水の混合液（体積基準で９５／４／１）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーの後、１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−メチル｝ピリジン−２−イル）−３−（４−ピロリジン−１−イルブチル）尿素 ６０．２ｍｇが白色粉末の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３２（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；１．４８（ｍ，４Ｈ）；１．６５（ｍ，４Ｈ）；２．３８（ｍ，６Ｈ）；３．１７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．９２（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ブロードｓ，１Ｈ）；７．３４（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ブロードｍ，１Ｈ）；９．１２（ブロードｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３５［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）；ｍ／ｚ＝５３３［Ｍ−Ｈ］−
Figure 2009523772
（実施例１３）
１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピル尿素
この化合物は実施例９の段階ｃ）において得られたように調製することができるが、実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン ２００ｍｇ、エタノール ４ｍＬおよびシクロプロパンアミン ３２．３ｍｇから出発する。５０℃の温度で１時間の加熱およびヘプタン／酢酸エチル混合液（体積基準で１００／０から０／１００までの勾配）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーの後、１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピル尿素 ７６．１ｍｇが白色粉末の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：０．４４（ｍ，２Ｈ）；０．６６（ｍ，２Ｈ）；１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；２．６０（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３６（ブロードｓ，１Ｈ）；７．５２（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ブロードｍ，１Ｈ）；９．０９（ブロードｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）
（実施例１４）
１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−シクロブチル尿素
この化合物は実施例９の段階ｃ）において得られたように調製することができるが、実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン ２００ｍｇ、ジオキサン ４ｍＬおよびシクロブタンアミン ４０．２ｍｇから出発する。ヘプタン／酢酸エチルの混合液（体積基準で１００／０から０／１００までの勾配）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーの後、１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−シクロ−ブチル尿素 １１２．６ｍｇが白色粉末の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．８８（ｍ，２Ｈ）；２．２４（ｍ，２Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ブロードｓ，１Ｈ）；７．５２（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３７（ブロードｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．０７（ブロードｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）；ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ−Ｈ］−（基準ピーク）
（実施例１５）
３−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−１−シクロ−ペンチル−１−メチル尿素
Figure 2009523772
段階ｂ）：３−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−１−シクロ−ペンチル−１−メチル尿素
テトラヒドロフラン ２ｍＬ中に下記段階ａ）において得られるエチル（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−メチル｝ピリジン−２−イル）カルバメート ０．１６ｇの溶液にＮ−メチルシクロペンチルアミン ０．３６８ｍＬおよびトリエチルアミン ０．５１２ｍＬを連続的に添加する。反応混合物をマイクロ波によって１３０℃で３時間加熱した後、減圧下で濃縮する。残滓を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（体積基準で６０／４０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−１−シクロペンチル−１−メチル尿素 ０．０４８ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．３９（ｓ，６Ｈ）；１．４２から１．７９（ｍ，８Ｈ）；２．８２（ｓ，３Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；４．６０（ｍ，１Ｈ）；６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８５（ブロードｓ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ａ）：エチル（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバメート
Figure 2009523772
ジオキサン ９０ｍＬ中に実施例７の段階ａ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ３．５ｇの溶液に、アルゴンの下で、二酢酸パラジウム ４０６ｍｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）［キサントホス］１．１ｇ、炭酸セシウム １２．９ｇおよびエチルカルバメート １．８６ｇを連続的に添加する。反応混合物を１０５℃で７時間加熱し、濾過して減圧下で濃縮する。残滓をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で６０／４０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することでエチル（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−メチル｝ピリジン−２−イル）カルバメート １．８ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
３００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；４．１４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．６０（ブロードｓ，２Ｈ）、７．０７（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８６（ブロードｓ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．０５（ブロードｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例１６）
１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル尿素
この化合物は実施例９の段階ｃ）において得られたように調製することができるが、実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン ２００ｍｇ、エタノール ４ｍＬおよびシクロヘキサンアミン ５６ｍｇから出発する。ヘプタン／酢酸エチルの混合液（体積基準で１００／０から０／１００までの勾配）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーの後、１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル尿素 ９２ｍｇが淡黄色粉末の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．１４から１．４４（ｍ，５Ｈ）；１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；１．５３（ｍ，１Ｈ）；１．６６（ｍ，２Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；３．５６（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ブロードｓ，１Ｈ）；７．３４（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ブロードｍ，１Ｈ）；９．０６（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）
ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ−Ｈ］−（基準ピーク）
Figure 2009523772
（実施例１７）
Ｎ−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アジリジン−１−カルボキサミド
（実施例１８）
Ｎ−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−カルボキサミド
この化合物は実施例９の段階ｃ）において得られたように調製することができるが、実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン ２００ｍｇ、ジオキサン ４ｍＬおよびアゼチジン ３２．３ｍｇから出発する。８０℃での温度で４５分間の加熱およびＨＰＬＣ（勾配：水／０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）による精製の後、Ｎ−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド ２９ｍｇが白色粉末の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３２（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；３．９８（ｍ，４Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９４（ブロードｓ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）
（実施例１９）
Ｎ−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−ピロリジン−１−カルボキサミド
この化合物は実施例９の段階ｃ）において得られたように調製することができるが、実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン ２００ｍｇ、ジオキサン ４ｍＬおよびピロリジン ４０．２ｍｇから出発する。ヘプタン／酢酸エチルの混合液（体積基準で１００／０から０／１００までの勾配）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーの後、Ｎ−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド ６４．３ｍｇがベージュ色粉末の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；１．８４（ｍ，４Ｈ）；３．４０（ｍ，４Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．９３（ブロードｓ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）
（実施例２０）
Ｎ−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド
この化合物は実施例９の段階ｃ）において得られたように調製することができるが、実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン １５０ｍｇ、ジオキサン ３ｍＬおよびモルホリン ３６．９ｍｇから出発する。ヘプタン／酢酸エチルの混合液（体積基準で１００／０から０／１００までの勾配）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーの後、Ｎ−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド ７４ｍｇが黄色ワックスの形態で得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３２（ｓ，９Ｈ）；１．３９（ｓ，６Ｈ）；３．４５（ｍ，４Ｈ）；３．５９（ｍ，４Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８４（ブロードｓ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．１７（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）
（実施例２１）
Ｎ−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−４−メチル−ピペラジン−１−カルボキサミド
ジオキサン ２ｍＬ中に実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン １００ｍｇおよびＮ−メチルピペラジン ３１μｌをマイクロ波によって１３０℃で１５分間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残滓をＨＰＬＣ（勾配：水／０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）によって精製することでＮ−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド ９４ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３０（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）；２．２９（ｍ，４Ｈ）；３．４６（ｍ，４Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９９（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８１（ブロードｓ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．１３（ブロードｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝２６７．６［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］２＋／２ 基準ピーク
ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋２Ｈ］２＋／２
Figure 2009523772
（実施例２２）
１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）尿素
ジオキサン ２ｍＬ中に実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン １００ｍｇの溶液および１−（２−アミノエチル）ピペリジン ３６μｌをマイクロ波によって１３０℃で１５分間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残滓をＨＰＬＣ（勾配：水／０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）によって精製することで１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−（２−ピペリジン−１−イルエチル）尿素 ７５ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｍ，８Ｈ）；１．５２（ｍ，４Ｈ）；２．４４（ｍ，６Ｈ）；３．２７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ブロードｓ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４３（ブロードｍ，１Ｈ）；９．２３（ブロードｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］２＋／２；ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋２Ｈ］２＋／２ 基準ピーク
（実施例２３）
１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］尿素
ジオキサン ２ｍＬ中に実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン １００ｍｇの溶液および１−（２−アミノエチル）−４−メチルピペラジン ４８μｌをマイクロ波によって１３０℃で１５分間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残滓をジクロロメタンおよびメタノール／アンモニア水（体積基準で６／１）の勾配（体積基準で１００／０から７５／２５まで）で溶出するシリカのカラムのクロマトグラフィーによって精製することで１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］尿素 ７５ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；２．２５から２．４５（ｍ，１０Ｈ）；３．３５から３．４５（マスクされたｍ，２Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；６．９２（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ブロードｓ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４７（ブロードｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．２２（ブロードｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ−ｔＢｕ＋２Ｈ］＋基準ピーク
（実施例２４）
１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素
ジオキサン ２ｍＬ中に実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン １００ｍｇの溶液および１−（２−アミノエチル）モルホリン ３７μｌをマイクロ波によって１３０℃で１５分加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残滓をジクロロメタンおよびメタノール／アンモニア水（体積基準で６／１）の勾配（体積基準で１００／０から７５／２５まで）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−（２−モルホリン−４−イルエチル）尿素 ７７ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；２．４０（ｍ，６Ｈ）；３．３５から３．４５（マスクされたｍ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，４Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．９３（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ブロードｓ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４８（ブロードｍ，１Ｈ）；９．２２（ブロードｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝２８２．６［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］２＋／２ 基準ピーク
ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋２Ｈ］２＋／２
Figure 2009523772
（実施例２５）
３−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−メチル尿素
ジオキサン ２ｍＬ中に実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン １００ｍｇの溶液およびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミン ２４μｌをマイクロ波によって１３０℃で１５分加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残滓を石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で４０／６０から０／１００までの勾配）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィー、次いでＨＰＬＣ（勾配：水／０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）による精製で３−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−１−エチル−１−メチル尿素 １２ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；２．９３（ｓ，３Ｈ）；３．３５から３．４５（マスクされたｍ，２Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；６．９９（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８６（ブロードｓ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７１（ブロードｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋ 基準ピーク
（実施例２６）
３−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−１−メチル−１−プロピル尿素
ジオキサン ２ｍＬ中に実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン １００ｍｇの溶液およびＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミン ２９μｌをマイクロ波によって１３０℃で１５分間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残滓を石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で４０／６０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−１−メチル−１−プロピル尿素 ６１ｍｇが白色粉末の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．３９（ｓ，６Ｈ）；１．５２（ｍ，２Ｈ）；２．９４（ｓ，３Ｈ）；３．２５から３．３５（マスクされたｍ，２Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５ Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８５（ブロードｓ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７２（ブロードｓ，１Ｈ）。
ＥＳ ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋ 基準ピーク
（実施例２７）
１−ブチル−３−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素
この化合物は実施例９の段階ｃ）において得られたように調製することができるが、実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン １５０ｍｇ、ジオキサン ３ｍＬおよびＮ−メチルブタン−１−アミン ３６．９ｍｇから開始する。ヘプタン／酢酸エチルの混合液（体積基準で１００／０から０／１００までの勾配）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーの後、１−ブチル−３−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝−ピリジン−２−イル）−１−メチル尿素 ７７．８ｍｇが白色粉末の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．２６（ｍ，２Ｈ）；１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．３９（ｓ，６Ｈ）；１．４８（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；３．３２（部分的にマスクされたｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８５（ブロードｓ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７０（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）
（実施例２８）
１−ブチル−３−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−尿素
この化合物は実施例９の段階ｃ）において得られたように調製することができるが、実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン ２００ｍｇ、ジオキサン ４ｍＬおよびブタン−１−アミン ４１．３ｍｇから出発する。ヘプタン／酢酸エチルの混合液（体積基準で１００／０から０／１００までの勾配）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーの後、１−ブチル−３−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）尿素 １５０．７ｍｇが白色粉末の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．３３（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；１．４５（ｍ，２Ｈ）；３．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ブロードｓ，１Ｈ）；７．３４（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ブロードｍ，１Ｈ）；９．１２（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋（基準ピーク）
Figure 2009523772
（実施例２９）
１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］尿素
ジオキサン ２ｍＬ中に実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン １００ｍｇの溶液およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−エチレンジアミン ３５μｌをマイクロ波によって１３０℃で１５分間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残滓をジクロロメタンおよびメタノール／アンモニア水（体積基準で６／１）の勾配（体積基準で１００／０から７５／２５まで）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］尿素 ７２ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；２．１９（ｓ，６Ｈ）；２．３８（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ブロードｍ，１Ｈ）；９．１９（ブロードｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋ 基準ピーク
（実施例３０）
１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］尿素
ジオキサン ２ｍＬ中に実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン １００ｍｇの溶液およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン ３５μｌをマイクロ波により１３０℃で１５分間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残滓をジクロロメタン／メタノール／アンモニア水の混合液（体積基準で７５／２３／２）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］尿素 ７２ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；２．１６（ｓ，６Ｈ）；２．２９（ｍ，２Ｈ）；３．１９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ブロードｓ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３（ブロードｍ，１Ｈ）；９．１７（ブロードｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋ 基準ピーク
（実施例３１）
１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］尿素
ジオキサン ２ｍＬ中に実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン １００ｍｇの溶液およびＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン ３５μｌをマイクロ波により１３０℃で１５分間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残滓をジクロロメタン／メタノール／アンモニア水の混合液（体積基準で７５／２３／２）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］尿素 ７７ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；１．４５（ｍ，４Ｈ）；２．１３（ｓ，６Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；３．１７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ブロードｓ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ブロードｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．１４（ブロードｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋ 基準ピーク
（実施例３１Ａ）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（｛２−［（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
ジオキサン ５ｍＬ中に実施例７の段階ｃ）において得られる塩酸１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ２００ｍｇの溶液に、アルゴンの下で、二酢酸パラジウム １１．１ｍｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）２９ｍｇ、炭酸セシウム ７７７ｍｇおよび５−ブロモ−３−フルオロピリミジン ９６ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を１時間還流した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびアセトンの混合液（体積基準で７０／３０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（｛２−［（５−フルオロピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ２１０ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；６．９０（ｍ，２Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４０（ｔｄ，Ｊ＝２．５および１２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５０（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．６０（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３１Ｂ）
３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリジン−３−イル−アミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
段階ｂ）：３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３、３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリジン−３−イル−アミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ−メチルピロリジノン ２ｍＬ中の下記段階ａ）において得られる１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ２４２ｍｇの溶液に、アルゴンの下で、３−アミノピリジン ７０ｍｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）２９ｍｇ、酢酸パラジウム １１ｍｇおよび炭酸セシウム ６５２ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を１４０℃で１時間、マイクロ波によって加熱し、室温に冷却し、ジクロロメタン １０ｍＬで希釈して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残滓を水 ３０ｍＬに取り、形成される沈殿を濾別し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９３／７）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリジン−３−イル−アミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ７５ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；２．２８（ｓ，６Ｈ）；３．２３（ｓ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，２Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ｍ，２Ｈ）；７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ブロードｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．２１（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋−Ｔｂｕ（基準ピーク）；ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ−Ｈ］−
段階ａ）：１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの２Ｍ溶液 ８０ｍＬ中に実施例３の段階ｊ）において得られる３−［１−（クロロアセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ０．９５１ｇの溶液を６０℃で４時間加熱する。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、水 ３０ｍＬ中で摩砕する。固体が形成されるので、これを濾別してジイソプロピルエーテル ５ｍＬで２回洗浄し、乾燥させることで１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−グリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ３．５ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，６Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；２．２８（ｓ，６Ｈ）；３．２３（ｓ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，２Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）；７．０９（ブロードｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ブロードｓ，１Ｈ）；８．０８（ブロードｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３１Ｃ）
３−［４−（｛３−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチル−尿素
Figure 2009523772
ジオキサン １０ｍＬ中に実施例３１Ｂの段階ａ）において得られる１−（２−クロロピリジン−４−イル−メチル）−３−［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン ２４２ｍｇの溶液に、アルゴンの下で、Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素 ３３ｍｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）２９ｍｇ、酢酸パラジウム ２２ｍｇおよび炭酸セシウム ６５２ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を６時間還流して室温に冷却し、濾過してジクロロメタン １０ｍＬで３回洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残滓を水 ２０ｍＬ中で摩砕して形成される沈殿を濾別し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９３／７）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって２回精製することで３−［４−（｛３−｛１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝メチル）−ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチル尿素 ４０ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３７（ｓ，６Ｈ）；１．４９（ｓ，６Ｈ）；２．８９（ｓ，６Ｈ）；３．０７（ｓ，６Ｈ）；４．３９（ブロードｓ，２Ｈ）；４．７６（ｓ，２Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ブロードｓ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．１（ブロードｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２（基準ピーク）
（実施例３１Ｄ）
３−［１−（Ｎ−イソプロピルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリジン−３−イル−アミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
段階ｂ）：３−［１−（Ｎ−イソプロピルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリジン−３−イル−アミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Ｎ−メチル−ピロリジノン ３ｍＬ中に下記段階ａ）において得られる１−［（２−クロロピリジン−４−イル）−メチル］−３−［１−（Ｎ−イソプロピルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ２４９ｍｇの溶液に、アルゴンの下で、３−アミノピリジン ９４ｍｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）２９ｍｇ、酢酸パラジウム ２２ｍｇおよび炭酸セシウム ６５２ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を１４０℃で１時間、マイクロ波によって加熱して室温に冷却し、ジクロロメタン ２０ｍＬで希釈して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残滓を水 ４０ｍＬ中で摩砕して形成される沈殿を濾別し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９３／７）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−［１−（Ｎ−イソプロピルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリジン−３−イル−アミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ３５ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．３３（ｓ，６Ｈ）；１．４３（ｓ，６Ｈ）；２．００（非常にブロードのｍ，１Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；３．４９（ブロードｓ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，２Ｈ）；４．５４（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ｍ，２Ｈ）；７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．５および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ブロードｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．２１（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋２Ｈ］＋＋
段階ａ）：１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［１−（Ｎ−イソプロピルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
イソプロピルアミン ２５ｍＬ中に実施例３の段階ｊ）において得られる３−［１−（クロロアセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン １．４２６ｇの溶液を４時間還流する。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残滓を水 ３０ｍＬに取り、ジエチルエーテル ２ｍＬ中で摩砕する。固体が形成されるので、これを濾別してジイソプロピルエーテル ５ｍＬで２回洗浄し、乾燥させることで１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［１−（Ｎ−イソプロピルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン １．２ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．３２（ｓ，６Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；１．９５（ブロードｍ，１Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ブロードｓ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，２Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）；７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ブロードｓ，１Ｈ）；８．０９（ブロードｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３１Ｅ）
３−［４−（｛３−［１−（Ｎ−イソプロピルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチル−尿素
Figure 2009523772
段階ｂ）：３−［４−（｛３−［１−（Ｎ−イソプロピルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチル尿素
ジオキサン １５ｍＬ中に下記段階ａ）において得られるｔｅｒｔ−ブチル［２−（６−｛３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］イソプロピルカルバメート ４００ｍｇの溶液に、アルゴンの下で、Ｎ，Ｎ−ジメチル尿素 ８８ｍｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）３９ｍｇ、酢酸パラジウム ３０ｍｇおよび炭酸セシウム ８７２ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を４時間還流して濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残滓を酢酸エチル ３０ｍＬに取り、水 １５ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９０／１０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで黄色液 ２８０ｍｇが得られ、これをジオキサン中の塩化水素の４Ｎ溶液 １０ｍＬに取り、室温で１７時間攪拌する。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、エチルエーテル ２０ｍＬ中で摩砕し、形成された固体を濾別して乾燥させることで３−［４−（｛３−［１−（Ｎ−イソプロピルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチル尿素 ２００ｍｇが塩酸塩形態で得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．３８（ｓ，６Ｈ）；１．４７（ｓ，６Ｈ）；３．０４（ｓ，６Ｈ）；３．３０から３．６０（マスクされたｍ，１Ｈ）；４．００（ｓ，２Ｈ）；４．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ブロードｓ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９６（ブロードｍ，２Ｈ）；１０．６（ブロードｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４０６［Ｍ＋Ｈ］＋−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２−Ｎ（ＣＨ３）２（基準ピーク）
段階ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル［２−（６−｛３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］イソプロピル−カルバメート
Figure 2009523772
ジクロロメタン １０ｍＬ中に実施例３１Ｄの段階ａ）において得られる３−［１−（クロロアセチル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ４９８ｍｇの溶液にトリエチルアミン ０．２８ｍＬおよびジクロロメタン ４ｍＬに滴下により溶解したジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート ０．２４ｇを添加する。反応混合物を室温で１５時間攪拌した後、水 ２０ｍＬで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９５／５）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製した後、ジエチルエーテル １０ｍＬから結晶化し、濾過して乾燥させることでｔｅｒｔ−ブチル［２−（６−｛３−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル］イソプロピルカルバメート ０．４１ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．０２から１．４７（ｍ，２７Ｈ）；３．９１から４．３２（ｍ，５Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）；７．０９（ブロードｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ブロードｓ，１Ｈ）；８．０８（ブロードｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋−ＣＯＯｔＢｕ；ｍ／ｚ＝６４２［Ｍ−Ｈ］−＋ＨＣＯＯＨ
（実施例３１Ｆ）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
段階ｄ：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
ジオキサン ５０ｍＬ中に実施例７の段階ａ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン １．１５ｇの溶液に、アルゴンの下で、下記段階ｃ）において得られる４−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリン ５２０ｍｇ、炭酸セシウム ３．４ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）［キサントホス］２０７ｍｇおよび二酢酸パラジウム ６７ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を９０℃で６時間加熱し、濾過して減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９０／１０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン ８８ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４１（ｓ，６Ｈ）；１．７８（ｍ，４Ｈ）；２．４０（ｍ，４Ｈ）；３．４９（ｓ，２Ｈ）；４．５１（ｓ，２Ｈ）；６．７３（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．７９（ブロードｓ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝２Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９２（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋−ＮＨ（ＣＨ２）４
段階ｃ：４−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリン
Figure 2009523772
テトラヒドロフラン １００ｍＬ中に下記段階ｂ）において得られる４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アニリン １．２８ｇの溶液に、アルゴンの下で、水素化アルミニウムリチウム １．２８ｇを添加する。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、０℃に冷却し、水 １．２８ｍＬ、１５％（重量基準）水酸化ナトリウム溶液 １．２８ｍＬおよび水 ３．８５ｍＬで連続的に処理する。形成される固体を濾別して酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮することで４−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリン １．１ｇが暗黄色油の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．６４（ｍ，４Ｈ）；２．３４（ｍ，４Ｈ）；３．３７（ｓ，２Ｈ）；４．８８（ブロードｓ，２Ｈ）；６．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１７６：［Ｍ］＋
ｍ／ｚ＝１０６：［Ｍ］＋−Ｎ（ＣＨ２）４
段階ｂ：４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アニリン
Figure 2009523772
メタノール ５０ｍＬ中に下記段階ａ）において得られる１−（４−ニトロベンゾイル）ピロリジン １．２８ｇの溶液に、アルゴンの下で、ギ酸アンモニウム ４．２６ｇおよび１０％パラジウム付着木炭 ９ｍｇを添加する。反応混合物を室温で５時間攪拌した後、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、減圧下で濃縮する。残滓を水に取り、酢酸エチルで抽出する。その後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮することで４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アニリン １．２８ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．８０（ｍ，４Ｈ）；３．４３（ｍ，４Ｈ）；５．４５（ｓ，２Ｈ）；６．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ］＋
ｍ／ｚ＝１２０［Ｍ］＋−Ｎ（ＣＨ２）４
ｍ／ｚ＝９２［１２０］＋−ＣＯ
段階ａ：１−（４−ニトロベンゾイル）ピロリジン
Figure 2009523772
ジクロロメタン ５０ｍＬ中にパラ−ニトロ安息香酸 １．９８ｇの溶液に、アルゴンの下、０℃で、ピロリジン ０．７８１ｍＬ、ヒドロキシベンゾトリアゾール ０．１３ｇ、１，３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド ２．３ｇおよびジイソプロピルアミン ３．４３ｍＬを添加する。次に、反応混合物を室温で１５時間攪拌した後、水で洗浄する。その後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残滓を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（体積基準で６０／４０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル−メタノン １．９ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．７８から１．９３（ｍ，４Ｈ）；３．３３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．５０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３１Ｇ）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−｛［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
段階ｄ：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−｛［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン
ジオキサン ５０ｍＬに実施例７の段階ａ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン １．１５ｇの溶液に、アルゴンの下で、下記段階ｃ）において得られる３−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリン ５２０ｍｇ、炭酸セシウム ３．４ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）［キサントホス］２０７ｍｇおよび二酢酸パラジウム ６７ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を９０℃で６時間加熱し、濾過して減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９０／１０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−｛［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン ５９ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４１（ｓ，６Ｈ）；１．６９（ｍ，４Ｈ）；２．４１（ｍ，４Ｈ）；３．５１（ｓ，２Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ）；６．７３（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｍ，２Ｈ）；７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９（ブロードｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６６（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９４（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ−Ｈ］−＋ＨＣＯＯＨ
段階ｃ：３−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリン
Figure 2009523772
テトラヒドロフラン １００ｍＬ中に下記段階ｂ）において得られる３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−アニリン １．１２ｇの溶液に、アルゴンの下で、水素化アルミニウムリチウム ０．８９ｇを添加する。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、０℃に冷却し、水 ０．８９ｍＬ、１５％（重量基準）水酸化ナトリウム溶液 ０．８９ｍＬおよび水 ２．６７ｍＬで連続的に処理する。形成される固体を濾別して酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮することで３−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリン １．０２ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．７８（ｍ，４Ｈ）；２．３９（ｍ，４Ｈ）；３．３９（ｓ，２Ｈ）；４．９２（ブロードｓ，２Ｈ）；６．４１（ｍ，２Ｈ）；６．５２（ブロードｓ，１Ｈ）；６．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１７６［Ｍ］＋
ｍ／ｚ＝１０６［Ｍ］＋−Ｎ（ＣＨ２）４
段階ｂ：３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アニリン
Figure 2009523772
メタノール ５０ｍＬ中に下記段階ａ）において得られる１−（３−ニトロベンゾイル）ピロリジン １．９１ｇの溶液に、アルゴンの下で、ギ酸アンモニウム ４．３８ｇおよび１０％パラジウム付着木炭 ９ｍｇを添加する。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、減圧下で濃縮する。残滓を水に取り、酢酸エチルで抽出する。その後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮することで３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アニリン １．１２ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．７１から１．９１（ｍ，４Ｈ）；３．２５から３．４８（ｍ，４Ｈ）；５．１５（ブロードｓ，２Ｈ）；６．５９（ｍ，２Ｈ）；６．６４（ブロードｓ，１Ｈ）；７．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ］＋
ｍ／ｚ＝１２０［Ｍ］＋−Ｎ（ＣＨ２）４
ｍ／ｚ＝９２［１２０］＋−ＣＯ
段階ａ：１−（３−ニトロベンゾイル）ピロリジン
Figure 2009523772
ジクロロメタン ５０ｍＬ中にメタ−ニトロ安息香酸 １．９８ｇの溶液に、アルゴンの下、０℃で、ピロリジン ０．８１ｍＬ、ヒドロキシベンゾトリアゾール ０．１３ｇ、１，３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド ２．３ｇおよびジイソプロピルアミン ３．４３ｍＬを連続的に添加する。次に、反応混合物を室温で１５時間攪拌した後、水で洗浄する。その後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮する。残滓を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（体積基準で６０／４０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−（３−ニトロベンゾイル）ピロリジン １．９２ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．７７から１．９４（ｍ，４Ｈ）；３．３９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４から８．３３（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ−Ｈ］−＋ＨＣＯＯＨ
（実施例３１Ｈ）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−｛［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
段階ｄ：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−｛［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
ジオキサン ５０ｍＬ中に実施例７の段階ａ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン １．１５ｇの溶液に、アルゴンの下で、下記段階ｃ）において得られる３−（２−ピロリジン−１−イルエチル｝アニリン ５６７ｍｇ、炭酸セシウム ３．４ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）［キサントホス］２０７ｍｇおよび二酢酸パラジウム ６７ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を９０℃で３時間加熱し、濾過して減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９０／１０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−｛［３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］アミノ｝−ピリジン−４−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン ６５ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４１（ｓ，６Ｈ）；１．６８（ｍ，４Ｈ）；２．４６（ｍ，４Ｈ）；２．５５から２．７１（ｍ，４Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ）；６．７４（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ブロードｓ，１Ｈ）；７．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４１（ブロードｓ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５４（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９０（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）４
段階ｃ：３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン
Figure 2009523772
テトラヒドロフラン １００ｍＬ中に下記段階ｂ）において得られる３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン １．４６ｇの溶液に、アルゴンの下で、水素化アルミニウムリチウム １．０８ｇを添加する。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、０℃に冷却し、水 １．０８ｍＬ、１５％（重量基準）水酸化ナトリウム溶液 １．０８ｍＬおよび水 ３．２４ｍＬで連続的に処理する。形成される固体を濾別して酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮することで３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン ０．５６８ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．６５（ｍ，４Ｈ）；２．４２（ｍ，４Ｈ）；２．５４（ｍ，４Ｈ）；４．８９（ブロードｓ，２Ｈ）；６．３０から６．４２（ｍ，３Ｈ）；６．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ｂ：３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン
Figure 2009523772
メタノール ５０ｍＬ中に下記段階ａ）において得られる１−［（３−ニトロフェニル）アセチル］−ピロリジン ２．１２ｇの溶液に、アルゴンの下で、ギ酸アンモニウム ４．５６ｇおよび１０％パラジウム付着木炭 ９６ｍｇを添加する。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、減圧下で濃縮する。残滓を水に取り、ジクロロメタンで抽出する。その後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮することで３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン １．４６ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．６９から１．９０（ｍ，４Ｈ）；３．３９（部分的にマスクされたｍ，２Ｈ）；３．３５から３．４５（ｍ，４Ｈ）；４．９５（ブロードｓ，２Ｈ）；６．３６（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．４０（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．４４（ブロードｓ，１Ｈ）；６．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ａ：１−［（３−ニトロフェニル）アセチル］ピロリジン
Figure 2009523772
ジクロロメタン ５０ｍＬ中にメタ−ニトロ安息香酸 １．９８ｇの溶液に、アルゴンの下、０℃で、ピロリジン ０．８１ｍＬ、ヒドロキシベンゾトリアゾール ０．１３ｇ、１，３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド ２．３ｇおよびジイソプロピルアミン ３．４３ｍＬを連続的に添加する。次に、反応混合物を室温で１５時間攪拌し、水で洗浄する。その後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮する。残滓を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（体積基準で６０／４０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−［（３−ニトロフェニル）アセチル］−ピロリジン１．９２ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．７９（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；３．４１（部分的にマスクされたｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．５２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；７．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ブロードｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３１Ｉ）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（｛２−［（３−フルオロ−フェニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
ジオキサン １５ｍＬ中に実施例７の段階ａ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ０．５ｇの溶液に、アルゴンの下で、３−フルオロアニリン ２５０μｌ、炭酸セシウム １．６ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）［キサントホス］９０ｍｇおよび二酢酸パラジウム ２９ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を９５℃で２時間加熱し、濾過して減圧下で濃縮する。残滓をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で６０／４０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（｛２−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン ４５１ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４１（ｓ，６Ｈ）；４．５４（ｓ，２Ｈ）；６．６６（ｔｔ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｍ，２Ｈ）；７．２０から７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８３（ｔｄ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．２８（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ−Ｈ］−
（実施例３１Ｊ）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−｛［２−（シクロプロピル−アミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
シクロプロピルアミン １．１ｍＬ中に実施例７の段階ａ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ０．６ｇの懸濁液をマイクロ波により１５０℃で６時間加熱した後、減圧下で濃縮する。残滓を石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で５０／５０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−｛［２−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−４−イル］−メチル｝−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ４８ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：０．４０（ｍ，２Ｈ）；０．６７（ｍ，２Ｈ）；１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；２．５０（マスクされたｍ，１Ｈ）；４．４８（ｓ，２Ｈ）；６．５５（ｍ，２Ｈ）；６．７１（ブロードｍ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０７：［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例３１Ｋ）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（｛２−［（２−クロロ−ピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
ジオキサン ５０ｍＬ中に実施例７の段階ｃ）において得られる塩酸１−［（２−アミノピリジン−４−イル）−メチル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ０．８ｇの溶液に、アルゴンの下で、２−クロロ−３−ヨードピリジン ０．６２８ｇ、炭酸セシウム ２．８ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）−ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）１５０ｍｇおよび二酢酸パラジウム ４９ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を９０℃で３時間加熱した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残滓をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で７０／３０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（｛２−［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ０．５１ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４３（ｓ，６Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ブロードｓ，１Ｈ）；７．３９（ｍ，３Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０および５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５５（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ−Ｈ］−
（実施例３１Ｌ）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（｛２−［（６−クロロ−ピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
ジオキサン ３５ｍＬ中に実施例７の段階ｃ）において得られる塩酸１−［（２−アミノピリジン−４−イル）−メチル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ０．５ｇの溶液に、アルゴンの下で、２−クロロ−５−ヨードピリジン ０．３９ｇ、炭酸セシウム １．８ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）−ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）９４７ｍｇおよび二酢酸パラジウム ３０ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を９０℃で３時間加熱した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残滓をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合液（体積基準で６２／３８）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（｛２−［（６−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ０．３６８ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４１（ｓ，６Ｈ）；４．５７（ｓ，２Ｈ）；６．８５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．４０（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ−Ｈ］−
（実施例３１Ｍ）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（｛２−［（６−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
ジオキサン １５ｍＬ中に実施例７の段階ａ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ０．５ｇの溶液に、アルゴンの下で、５−アミノ−２−ヒドロキシピリジン ２８５ｍｇ、炭酸セシウム １．６ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニル−ホスフィン）［キサントホス］９０ｍｇおよび二酢酸パラジウム ２９ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、濾過して減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９５／５）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィー、次いでＨＰＬＣ（勾配：水／０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）で連続的に精製することで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（｛２−［（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メチル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ３５ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３２（ｓ，９Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；４．５８（ｓ，２Ｈ）；６．４１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４８（ブロードｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．７８（ブロードｓ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．０７（ブロードｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ−Ｈ］−
（実施例３１Ｎ）
３−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
段階ｇ）：３−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）フェニル］−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
テトラヒドロフラン ５ｍＬ中にジボラン−ジメチルスルフィド（テトラヒドロフラン中２Ｍ）０．２９ｍＬの溶液に、アルゴンの下、室温で、下記段階ｆ）において得られる２−（４−｛４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イルメチル］イミダゾリジン−１−イル｝−フェニル）−２−メチルプロピオン酸 ０．１１ｇを添加する。反応媒体をこの同じ温度で１時間攪拌し、減圧下で濃縮する。得られた残滓をメタノール １０ｍＬおよび１Ｎ塩酸 ２ｍＬに取る。溶液を減圧下で濃縮する。得られた残滓を調製用ＬＣ／ＭＳ（勾配：アセトニトリル／水／ＴＦＡ ０．０７％）によって精製する。得られた生成物を酢酸エチル １０ｍＬ、水 ２ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム １ｍＬに取る。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮することで３−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）フェニル］−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ０．０４８ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．２５（ｓ，６Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；３．４５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；４．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ブロードｓ，１Ｈ）；７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５から２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．２１（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋ 基準ピーク
段階ｆ）：２−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−メチルプロパン酸
Figure 2009523772
メタノール ２０ｍＬ中に下記段階ｅ）において得られるメチル ２−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−メチルプロパノエート ０．３４ｇの溶液に、室温で、１Ｎ水酸化カリウム ７ｍＬを添加する。反応媒体を還流で２時間加熱し、減圧下で濃縮する。得られた残滓を水 １０ｍＬに取った後、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化する。形成される白色固体を濾別した後、乾燥させることで２−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−メチルプロパン酸 ０．２２５ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４１（ｓ，６Ｈ）；１．５０（ｓ，６Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；６．８３（ｍ，２Ｈ）；７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０８（ブロードｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ブロードｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．２０（ｓ，１Ｈ）；１２．４（ブロードｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋ 基準ピーク
段階ｅ）：メチル ２−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−メチルプロパノエート
Figure 2009523772
ジオキサン ４０ｍＬ中に下記段階ｄ）において得られる２−｛４−［３−（２−クロロピリジン−４−イルメチル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−フェニル｝−２−メチルプロピオン酸メチルエステル １．２３ｇの溶液に、アルゴンの下で、３−アミノピリジン ０．４ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）０．１６ｇ、酢酸パラジウム ０．０６５ｇおよび炭酸セシウム ３．６５ｇを連続的に添加する。反応混合物を４時間還流した後、濾過して減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９８／０２）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することでメチル ２−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−メチルプロパノエート ０．９６ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．４２（ｓ，６Ｈ）；１．５４（ｓ，６Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ブロードｓ，１Ｈ）；７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５から２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．１９（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋ 基準ピーク
段階ｄ）：２−｛４−［３−（２−クロロピリジン−４−イルメチル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2009523772
無水ジメチルホルムアミド ３０ｍＬ中に下記段階ｃ）において得られる２−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−メチルプロピオン酸メチルエステル ５ｇの溶液に、アルゴンの下、室温で、油中６０％水素化ナトリウム ０．１９ｇを添加する。この温度で２０分間攪拌を継続した後、無水ジメチルホルムアミド １０ｍＬ中に２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジン ０．６３ｇの溶液を添加する。反応媒体を６０℃で５時間加熱した後、氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して真空下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９８／０２）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで２−｛４−［３−（２−クロロピリジン−４−イルメチル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］フェニル｝−２−メチルプロピオン酸メチルエステル １．２３ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］＋ 基準ピーク
段階ｃ）：メチル ２−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−メチルプロパノエート
Figure 2009523772
トルエン １２０ｍＬ中にトリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）３．７ｍＬの溶液に、アルゴンの下で、３Ｓ木炭 １ｇを添加する。−２０℃に冷却したこの懸濁液に、トルエン １３０ｍＬに溶解した、下記段階ｂ）において得られるメチル ２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパノエート ４．３ｇを添加する。反応混合物を室温まで徐々に暖めた後、４時間還流する。室温に冷却した後、トリエチルアミン １６．６ｍＬおよび塩酸ジメチルグリシンメチルエステル ４．２５ｇを添加し、反応混合物を２４時間還流した後、減圧下で濃縮する。得られた残滓をエチルエーテルおよび水に取って相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過した後、減圧下で濃縮することでメチル ２−［４−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル］−２−メチルプロパノエート １．２３ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋Ｈ］＋ 基準ピーク
段階ｂ）：メチル ２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパノエート
Figure 2009523772
エタノール ２００ｍＬ中にメチル ２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパノエート ４．６８ｇの溶液に、アルゴンの下で、パラジウム付着木炭（１０％）０．５ｇを添加する、懸濁液を５５℃で加熱し、ヒドラジン ２８ｍＬをこの同じ温度で滴下により添加し、加熱を５５℃で３時間継続する。冷却後、Ｃｅｌｉｔｅを通して反応媒体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロピオン酸メチルエスエル ４ｇが無色油の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９４［Ｍ＋Ｈ］＋ 基準ピーク
段階ａ）：メチル ２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパノエート
Figure 2009523772
メタノール ４０ｍＬ中に２−（４−ニトロフェニル）−２−メチルプロピオン酸 ５ｇの溶液に、アルゴンの下で、硫酸 ４ｍＬを添加する。反応媒体を還流で３時間加熱し、減圧下で濃縮する。残滓を氷水およびジクロロメタンの混合物に取って相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過する。濾液を減圧下で濃縮することでメチル ２−メチル−２−（４−ニトロ−フェニル）プロパノエート ５．１８ｇが淡黄色固体の形態で得られ、特徴は以下の通りである。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝１９４［Ｍ−ＮＯ＋Ｈ］＋ 基準ピーク
（実施例３１Ｏ）
１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−３−イル尿素
Figure 2009523772
ジオキサン ４ｍＬ中に実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン ２００ｍｇの溶液に３−アミノピリジン ５３ｍｇを添加する。反応混合物をマイクロ波により１３０℃で２０分間加熱し、減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９８／２）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−３−イル尿素 １２９ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４１（ｓ，６Ｈ）；４．６１（ｓ，２Ｈ）；７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．５および５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（部分的にマスクされたｍ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ｍ，３Ｈ）；８．０３（ブロードｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１から８．２８（ｍ，２Ｈ）；８．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．７０（ブロードｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ−Ｈ］−
（実施例３１Ｐ）
１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）尿素
Figure 2009523772
ジオキサン ５ｍＬ中に実施例９の段階ｂ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−チオキソ−２Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン ２５０ｍｇの溶液にメタノール中のアンモニアの７Ｎ溶液 ６．５ｍＬを添加する。反応混合物をマイクロ波により１３０℃で３時間加熱し、減圧下で濃縮する。残滓をＨＰＬＣ（勾配：水／０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）によって精製することで１−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）尿素 ５４ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
３００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４１（ｓ，６Ｈ）；４．６１（ブロードｓ，２Ｈ）；７．０２（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（非常にブロードのｍ，２Ｈ）；７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．４６（ブロードｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ−Ｈ］−
（実施例３１Ｑ）
メチル（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバメート
Figure 2009523772
ジオキサン １５ｍＬ中に実施例７の段階ａ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ０．５ｇの溶液に、アルゴンの下で、メチルカルバメート １４６ｍｇ、炭酸セシウム １．６ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）［キサントホス］７５ｍｇおよび二酢酸パラジウム ２９ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を１１０℃で１時間加熱し、濾過して減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合液（重量基準で８０／２０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することでメチル（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリジン−２−イル）カルバメート ４５０ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；４．６１（ブロードｓ，２Ｈ）；７．０７（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．８７（ブロードｓ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；１０．１５（ブロードｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ−Ｈ］−
（実施例３１Ｒ）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
ジオキサン ２５ｍＬ中に実施例７の段階ａ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ０．８７２ｇの溶液に、アルゴンの下で、４−アミノピリダジン ４３０ｍｇ、炭酸セシウム ２．８ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）［キサントホス］１５６ｍｇおよび二酢酸パラジウム ５０ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を９０℃で６時間加熱し、濾過して減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９８／２）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリダジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル］−メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン ５５ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３２（ｓ，９Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；６．９８（ブロードｓ，１Ｈ）；７．０１（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．０および６．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．２６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．８１（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ−Ｈ］−；ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４０Ｓ）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−｛［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
段階ｂ）：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−｛［６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
ジオキサン １５ｍＬに実施例７の段階ｃ）において得られる１−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ０．５ｇの溶液に、アルゴンの下で、下記段階ａ）において得られる５−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン ０．３２ｇ、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）７７ｍｇ、酢酸パラジウム ３８ｍｇおよび炭酸セシウム １．７５ｇを連続的に添加する。反応混合物を７時間還流した後、濾過して減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で８７／１３）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−｛［６−（ピロリジン−１−イル−メチル）ピリジン−３−イル］アミノ｝ピリジン−４−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン ６２ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４１（ｓ，６Ｈ）；１．６９（ｍ，４Ｈ）；２．４６（ｍ，４Ｈ）；３．６０（ｓ，２Ｈ）；４．５４（ブロードｓ，２Ｈ）；６．８０（ブロードｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ブロードｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．１４（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋２Ｈ］＋＋
段階ａ）：５−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン
Figure 2009523772
１，２−ジクロロエタン ２０ｍＬ中に５−ブロモ−２−ホルミルピリジン ２ｇの溶液に、アルゴンの下で、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム ４．５５ｇおよびピロリジン ０．９４ｍＬを連続的に添加する。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ジクロロエタンで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９８／２）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで５−ブロモ−２−ピロリジン−１−イルメチルピリジン ０．９３ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．７０（ｍ，４Ｈ）；２．４８（ｍ，４Ｈ）；３．６９（ｓ，２Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）。
質量スペクトル ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１：［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４０Ｔ）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（５−ピロリジン−１−イルメチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル−メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
段階ｂ）：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（５−ピロリジン−１−イルメチルピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル−メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
ジオキサン １５ｍＬ中に実施例７の段階ｃ）において得られる１−［（２−アミノピリジン−４−イル）−メチル］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン ５００ｍｇの溶液に、アルゴンの下で、二酢酸パラジウム ４６ｍｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス）９５ｍｇ、炭酸セシウム １．８ｇおよび下記段階ａ）において得られる３−ブロモ−５−ピロリジン−１−イルメチルピリジン ０．３９ｇを連続的に添加する。反応混合物を４時間還流した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９６／４）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（５−ピロリジン−１−イルメチル−ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イルメチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン ９０ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；１．７０（ｍ，４Ｈ）；２．４３（ｍ，４Ｈ）；３．５４（ｓ，２Ｈ）；４．５４（ｓ，２Ｈ）；６．８１（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．１８（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ−Ｈ］−
段階ａ）：３−ブロモ−５−ピロリジン−１−イルメチルピリジン
Figure 2009523772
１，２−ジクロロエタン ２０ｍＬ中に５−ブロモ−３−ピリジンカルボキサルデヒドの溶液に、アルゴンの下で、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム ４．５５ｇおよびピロリジン ０．９４ｍＬを連続的に添加する。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮する。残滓を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（体積基準で８０／２０）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−ブロモ−５−ピロリジン−１−イルメチルピリジン １．４ｇが淡黄色油の形態で得られる。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝１６１［Ｍ＋Ｈ］＋−Ｂｒ（基準ピーク）
（実施例３１Ｕ）
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
Figure 2009523772
段階ｄ：３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）−メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
ジオキサン ５０ｍＬ中に実施例７の段階ａ）において得られる３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−［（２−クロロピリジン−４−イル）メチル］−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン １．１６ｇの溶液に、アルゴンの下で、下記段階ｃ）において得られる４３−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン ５７０ｍｇ、炭酸セシウム ３．３４ｇ、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−３，６−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）［キサントホス］２１０ｍｇおよび二酢酸パラジウム ６７ｍｇを連続的に添加する。反応混合物を９０℃で５時間加熱し、濾過して減圧下で濃縮する。残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（体積基準で９５／５）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［（２−｛［４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］アミノ｝−ピリジン−４−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン ９９ｍｇが得られ、特徴は以下の通りである。
４００ＭＨｚでの１Ｈ ＮＭＲスペクトル：１．３１（ｓ，９Ｈ）；１．４１（ｓ，６Ｈ）；１．６８（ｍ，４Ｈ）；２．４６（ｍ，４Ｈ）；２．５５から２．７１（ｍ，４Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０（ｍ，４Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．９０（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ｃ：４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン
Figure 2009523772
テトラヒドロフラン １００ｍＬ中に下記段階ｂ）において得られる４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン １．２２ｇの溶液に、アルゴンの下で、水素化アルミニウムリチウム １．１ｇを添加する。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、０℃に冷却し、水 １．１ｍＬ、１５％（重量基準）水酸化ナトリウム溶液 １．１ｍＬおよび水 ３．４ｍＬで連続的に処理する。形成される固体を濾別して酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮することで４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン １．１５ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９１［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ｂ：３−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン
Figure 2009523772
メタノール ２０ｍＬ中に下記段階ａ）において得られる１−［（４−ニトロフェニル）アセチル］ピロリジン ０．８ｇの溶液に、アルゴンの下で、ギ酸アンモニウム １．７２ｇおよび１０％パラジウム付着木炭 ３６ｍｇを添加する。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、減圧下で濃縮する。残滓を水に取り、ジクロロメタンで抽出する。その後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮することで４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）アニリン ０．４９ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］＋
段階ａ：１−［（４−ニトロフェニル）アセチル］ピロリジン
Figure 2009523772
ジクロロメタン ５０ｍＬ中にパラ−ニトロ安息香酸 ３ｇの溶液に、アルゴンの下、０℃で、ピロリジン １．１５ｍＬ、ヒドロキシベンゾトリアゾール ０．１８９ｇ、１，３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド ２．３ｇおよびジイソプロピルアミン ４．９８ｍＬを連続的に添加する。次に、反応混合物を室温で１５時間攪拌した後、水で洗浄する。その後、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮する。残滓を酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合液（体積基準で５５／４５）で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製することで１−［（４−ニトロフェニル）アセチル］−ピロリジン ２．９８ｇが得られ、特徴は以下の通りである。
質量スペクトル（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
インビトロ生物学的試験
Ａ）キナーゼＩＧＦ−１Ｒ試験のための実験プロトコル：
これらの化合物のＩＧＦ１Ｒに対する阻害活性は、時間分解蛍光試験（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｔｅｓｔ）（ＨＴＲＦ）を用いて、酵素の自己リン酸化の阻害を測定することによって決定する。ＩＧＦ−１Ｒのヒト細胞質ドメインは、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）との融合によってバキュロウイルス発現ベクターｐＦａｓｔＢａｃ−ＧＳＴにおいてクローン化された。このタンパク質はＳＦ２１細胞において発現され、約８０％の同質性まで精製されている。酵素試験については、ＤＭＳＯに溶解した１０ｍＭの試験化合物を、１／３ずつ、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｎＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌ、３％グリセロール、０．０２５％ Ｔｗｅｅｎ２０バッファで希釈する。阻害を測定するため、化合物の連続希釈を、酵素 ５ｎＭの存在下で、３０分および９０分間予備温置し、最終ＤＭＳＯ濃度は１％を超えない。酵素反応は最終ＡＴＰ濃度が１２０μＭとなるように開始し、５分後に、フッ化カリウム ０．４Ｍ、１３３ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％ ＢＳＡ、ＸＬ６６５標識抗体抗−ＧＳＴおよびユーロピウムクリプテートＥｕ−Ｋに結合する抗−ホスホチロシン抗体（Ｃｉｓ−Ｂｉｏ Ｉｎｔ．）を含む、１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．０バッファを添加することによって停止させる。２種類の蛍光体ＸＬ−６６５およびＥｕ−Ｋの特徴は、Ｇ．Ｍａｔｈｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，１７，ｐａｇｅｓ ３０１１−３０１４に見ることができる。励起したユーロピウムクリプテートと受容体ＸＬ６６５との間のエネルギー移動はＩＧＦ−１Ｒの自己リン酸化の程度に比例する。ＸＬ−６６５に特有の長期間持続するシグナルはＧＥＮｉｏｓ Ｐｒｏ ＴＥＣＡＮプレートカウンタで測定する。本発明の試験化合物での時間３０分および９０分でのＩＧＦ−１Ｒの自己リン酸化の阻害を、活性が化合物が存在しない状態で測定される、ＤＭＳＯ中１％対照に対して算出する。阻害パーセンテージを濃度の記録の関数として表す曲線を確立し、５０％阻害（ＩＣ５０）に相当する濃度を決定する。
Ｂ）ＩＧＦ−１での刺激の後の、ＭＣＦ７細胞におけるＩＧＦ−１Ｒの自己リン酸化の 測定
細胞培養および試験の実施：
ＩＧＦ１−誘導細胞におけるＩＧＦ１Ｒの自己リン酸化はＥＬＩＳＡ技術（酵素結合免疫吸着検定法）によって評価する。ＭＣＦ−７をウェルあたり６００００細胞で６−ウェルプレートに播種し、１０％血清を含有する培地において３７℃、５％ＣＯ２で温置する。１０％血清中で一晩の後、細胞は血清を２４時間枯渇させられる。ＩＧＦ１での刺激の１時間前に試験化合物を培地に添加する。ＩＧＦ１での刺激の１０分後、細胞をバッファ（Ｈｅｐｅｓ ５０ｍＭ ｐＨ７．６、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００ １％、オルトバナデート ２ｍＭ、プロテアーゼ阻害剤カクテル）で溶解する。細胞溶解物を、抗−ＩＧＦ１Ｒ抗体を予め被覆した９６−ウェルプレート上で温置し、次いで酵素ペルオキシダーゼに結合した抗−ホスホチロシン抗体と共に温置する。ペルオキシダーゼ活性のレベル（発光性基体を用いるＯＤによって測定される）は受容体のリン酸化状態を反映する。
結果の算出：
（ｉ）試験を２回行い、２つの試験の平均を算出する。
（ｉｉ）最大応答のシグナルの値を陽性対照：化合物なしにＩＧＦ１で刺激した細胞から算出する。
（ｉｉｉ）最小応答のシグナルの値を陰性対照：化合物なしにＩＧＦ１で刺激されていない細胞から算出する。
（ｉｖ）これらの値をそれぞれ最大（１００％）および最小（０％）として用いることにより、最大応答のパーセンテージが得られるようにデータを標準化した。
（ｖ）用量応答の曲線をプロットし、化合物のＩＣ５０（化合物がシグナルの５０％減少を誘導する濃度）を非線形回帰解析によって算出する。
Ｃ）ＭＥＦ−ＩＧＦ１Ｒの増殖／生存度の測定
細胞培養：ＭＥＦ−ＩＧＦ１Ｒ細胞（受容体ｈＩＧＦ−１Ｒが形質移入された細胞の安定なクローン）を、３７℃、５％ＣＯ２の下、１０％ ＦＣＳを含有するＥＭＥＭ培地において培養する。
試験手順：細胞を、ウェルあたり５０００細胞で、ＥＭＥＭ培養培地 ０．２ｍＬを収容する９６−ウェルＣｙｔｏｓｔａｒプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ）内に、３７℃で１８時間播種する。次に、細胞をＥＭＥＭ培地で２回洗浄し、血清なしで２４時間培養を続ける。次いで、ｒｈＩＧＦ１（１００ｎｇ／ ｍＬ）およびチミジン［１４Ｃ］０．１μＣｉ（比活性から５０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）の存在下、化合物を様々な濃度で添加してウェルあたりの体積 ０．２ｍＬを得る。化合物の存在下、３７℃、５％ＣＯ２の下で、７２時間の温置の後、チミジン［１４Ｃ］の取り込みを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ ｔｒｉｌｕｘカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で放射能を計数することによって測定する。ＩＣ５０を、化合物の１０の増加する濃度から決定する。
結果の算出：
（ｉ）試験を２回行い、２つの試験の平均を算出する。
（ｉｉ）最大応答のシグナルの値を陽性対照：化合物なしにＩＧＦ１で刺激した細胞から算出する。
（ｉｉｉ）最小応答のシグナルの値を陰性対照：化合物なしにＩＧＦ１で刺激されていない細胞から算出する。
（ｉｖ）これらの値をそれぞれ最大（１００％）および最小（０％）として用いることにより、最大応答のパーセンテージが得られるようにデータを標準化した。
（ｖ）用量応答の曲線をプロットし、化合物のＩＣ５０（化合物がシグナルの５０％減少を誘導する濃度）を非線形回帰解析によって算出する。
以下の表は、上述の３つの試験Ａ、ＢおよびＣにおける本発明の特定の例の活性を示す。
Figure 2009523772
上で定義される式（Ｉａ）の生成物であって、基ＮＲ４Ｒ５が、ｅｘ９からｅｘ３１と番号付けされる、上に示される値を有するものは、それぞれ、本発明の実施例９から３１に対応する。実施例９から３１の生成物は上述の一般合成スキームにおいて示されるように調製される。
尿素類を調製するための（例えば特に、実施例９から３１の生成物を調製するための）一般的な方法は以下の通りである。エチル｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］ピリジン−２−イル｝カルバメート ０．３ｍｍｏｌおよび適切なアミン ３ｍｍｏｌを一緒に混合し、Ｎ−メチルピロリジノン ３ｍＬ中で２時間、マイクロ波により１３０℃で加熱することで期待される対応尿素が迅速に得られる。
エチル｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル］ピリジン−２−イル｝カルバメートは、上記一般スキーム？？に記載されるように、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンおよびエチルカルバメートからパラジウムとの結合によって調製することができる。
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（２−クロロピリジン−４−イル−メチル）−５，５−ジメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンは上記一般スキームに示されるように調製することができる。
（実施例３２）
医薬組成物
以下の処方に相当する錠剤を調製した：
実施例１の生成物 ０．２ｇ
仕上げた錠剤を秤量するための賦形剤 １ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）
（実施例３３）
医薬組成物
以下の処方に相当する錠剤を調製した：
実施例８の生成物 ０．２ｇ
仕上げた錠剤を秤量するための賦形剤 １ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）の生成物。
    Figure 2009523772
     ［上記式において、
    ＲａおよびＲｂは、ＣＨ３を表しまたはこれらが結合している炭素原子と共にシクロアルキル基を形成し、
    Ｘ１およびＸ２は、
    いずれか一方は水素を表し、他方はアルキルを表す、または
    一方は−ＯＣＦ３もしくは−ＳＣＦ３を表し、他方は基ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６を表す
    ようなものであり、または
    Ｘ１およびＸ２は、これらが結合しているフェニル基と共に、ジヒドロインドール基（このジヒドロインドール基は、１以上のアルキル基でおよびその窒素原子上にて基ＣＯ−アルキル−Ｒ３で、場合により置換される。）を形成し、
    Ｒは、基ＮＲ１Ｒ２で置換されているピリジルもしくはピリミジニル基を表し、
    ＮＲ１Ｒ２は、
    Ｒ１およびＲ２の内からの一方は水素原子もしくはアルキル基を表し、
    Ｒ１およびＲ２の内からの他方は、水素原子およびアルキル基（このアルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択され、自体が第２窒素原子上にてアルキル基で場合により置換される基で場合により置換される。）；場合により置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基；ならびに基ＣＯ−Ｒ３（Ｒ３は、ＮＲ４Ｒ５ならびに場合により置換されるアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロアリール基から選択される。）から選択される
    ようなものであり、
    Ｒ４およびＲ５は、Ｒ１およびＲ２と同一であっても異なっていてもよく、
    Ｒ４およびＲ５の内からのいずれか一方は水素原子もしくはアルキル基を表し、
    Ｒ４およびＲ５の内からの他方は、水素原子およびアルキル基（このアルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択される基（この基自体が第２窒素原子上にてアルキル基で場合により置換される。）で場合により置換される。）；場合により置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択される
    ようなものであり；または
    Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と共に、ＮおよびＯから選択される別のヘテロ原子を場合により含み、場合により置換される環状アミンを形成し、
    上記アリール、フェニル、アリールオキシおよびヘテロアリール基のすべてならびに環状アミンＮＲ４Ｒ５も、ハロゲン原子ならびにアルキル、フェニル、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）２、ＣＯ−ＮＨＡｌｋおよびＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）２基から選択される、同一であっても異なっていてもよい１から３の基で場合により置換され；
    Ｒ６は、Ｒ３の値から選択される、同一であっても異なっていてもよい１以上の基で場合により置換されるアルキルを表す。
    前記式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに無機酸および有機酸とのまたは無機塩基および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある。］
  2. 式（Ｉ）の、請求項１に記載の生成物。
    Figure 2009523772
     ［上記式において、
    ＲａおよびＲｂはＣＨ３を表し、
    Ｘ１およびＸ２は請求項１に示される意味を有し、
    Ｒは基ＮＲ１Ｒ２で置換されているピリジルもしくはピリミジニル基を表し、
    ＮＲ１Ｒ２は、
    Ｒ１およびＲ２の内からの一方は水素原子もしくはアルキル基を表し、
    Ｒ１およびＲ２の内からの他方は、水素原子およびアルキル基（このアルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択される基（この基自体が第２窒素原子上にてアルキル基で場合により置換される。）で場合により置換される。）；場合により置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリミジニルおよびピリジル；ならびに基ＣＯ−Ｒ３（Ｒ３はＮＲ４Ｒ５ならびに場合により置換されるアルコキシ、ピペリジル、フェニルおよびフェノキシ基から選択される。）から選択される
    ようなものであり、
    Ｒ４およびＲ５は、Ｒ１およびＲ２と同一であっても異なっていてもよく、
    Ｒ４およびＲ５の内からのいずれか一方は水素原子もしくはアルキル基を表し、
    Ｒ４およびＲ５の内からの他方は水素原子およびアルキル基（このアルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、アジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくはピペラジニルから選択される基（この基自体が第２窒素原子上にてアルキル基で場合により置換される。）で場合により置換される。）；場合により置換されるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ピリミジニルおよびピリジル基から選択される
    ようなものであり；または
    Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素原子と共に、ＮおよびＯから選択される別のヘテロ原子を場合により含み、場合により置換される環状アミンを形成し、
    上記フェニル、ピリミジニルおよびピリジル基のすべては、ハロゲン原子ならびにアルキル、フェニル、ＮＨ２、ＮＨＡｌｋ、Ｎ（Ａｌｋ）２、ＣＯ−ＮＨＡｌｋおよびＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）２基から選択される、同一であっても異なっていてもよい１から３の基で場合により置換される。
    前記式（Ｉ）の生成物はあらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに無機酸および有機酸とのまたは無機塩基および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある。］
  3. Ｘ１およびＸ２が、
    いずれか一方が水素を表し、他方がアルキル基を表す、または
    一方が−ＯＣＦ３もしくは−ＳＣＦ３を表し、および他方が基ＮＨ−ＣＯ−Ｒ６を表す
    ようなものであり、または
    Ｘ１およびＸ２が、これらが結合しているフェニル基と共に、１以上のアルキル基で場合により置換されおよび窒素原子上にて基ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−シクロアルキルで置換されるジヒドロインドール基を形成し、
    Ｒが、基ＮＲ１Ｒ２で置換されているピリジルもしくはピリミジニル基を表し、
    ＮＲ１Ｒ２が、Ｒ１が水素原子もしくはアルキル基を表し、Ｒ２が水素原子およびアルキル基（このアルキル基は、ヒドロキシル、自体が第２窒素原子上にてアルキル基で場合により置換されるアジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくはピペラジニルで場合により置換される。）；３から６員シクロアルキル基；場合により置換されるフェニル基；ピリミジニル基；場合によりハロゲン原子で置換されるピリジル基；ならびに、基ＣＯ−Ｒ３（Ｒ３はＮＲ４Ｒ５、場合により置換されるアルコキシ、ピペリジルおよびフェニル基から選択される）から選択される
    ようなものであり、
    Ｒ４およびＲ５が、Ｒ１およびＲ２と同一であっても異なっていてもよく、
    Ｒ４およびＲ５の内からのいずれか一方が水素原子もしくはアルキル基を表し、
    Ｒ４およびＲ５の内からの他方が水素原子およびアルキル基（このアルキル基は、ヒドロキシル、自体が第２窒素原子上にてアルキル基で場合により置換されるアジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくはピペラジニルで場合により置換される。）；３から６員シクロアルキル基；場合により置換されるフェニル基；ピリミジニル基；場合によりハロゲン原子で置換されるピリジル基から選択される、
    ようなものであり；または
    Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と共に、自体が第２窒素原子上にてアルキル基で場合により置換されるアジリジル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルまたはピペラジニルを形成し、
    すべてのフェニル基は、ハロゲン原子、アルキル基ならびに基ＣＯ−ＮＨＡｌｋおよびＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）２から選択される、同一であっても異なっていてもよい１から３の基で場合により置換され；
    Ｒ６が、Ｒ３の値から選択される、同一であっても異なっていてもよい１以上の基で場合により置換されるアルキルを表し、
    あらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに無機酸および有機酸とのまたは無機塩基および有機塩基との付加塩でもある、
    式（Ｉ）の、請求項１または２に記載の生成物。
  4. Ｘ１およびＸ２が、
    いずれか一方が水素を表し、他方がｔｅｒｔ−ブチル基を表す、または
    一方が−ＯＣＦ３もしくは−ＳＣＦ３を表し、他方が基ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ（ＮＨ２）−フェニルを表す、
    ようなものであり、または
    Ｘ１およびＸ２が、これらが結合しているフェニル基と共に、２つのメチル基で置換されおよび窒素原子上で基ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ−シクロペンチルで置換されているジヒドロインドール基を形成し、
    Ｒが、基ＮＲ１Ｒ２で置換されているピリジルもしくはピリミジニル基を表し、
    ＮＲ１Ｒ２が、Ｒ１が水素原子または１もしくは２個の炭素原子を含むアルキル基を表し、Ｒ２が、ヒドロキシル基で場合により置換される、１から４個の炭素原子を含むアルキル基；場合により置換されるフェニル基；ピリミジニル基；場合によりハロゲン原子で置換されるピリジル基；ならびに基ＣＯ−Ｒ３（Ｒ３はピペリジル、場合により置換されるフェニル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨ（ａｌｋ）およびＮ（ａｌｋ）２から選択される。）より選択されるようなものであり；すべてのフェニル基は、ハロゲン原子、アルキル基ならびに基ＣＯ−ＮＨＡｌｋおよびＣＯ−Ｎ（Ａｌｋ）２から選択される、同一であっても異なっていてもよい１から３の基で場合により置換され、
    あらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに無機酸および有機酸とのまたは無機塩基および有機塩基との付加塩でもある、
    式（Ｉ）の、請求項１から３のいずれか一項に記載の生成物。
  5. Ｘ１およびＸ２が請求項１から４のいずれか一項に示されている意味を有し、
    Ｒが、基ＮＲ１Ｒ２で置換されているピリジルもしくはピリミジニル基を表し、Ｒ１は水素原子を表し、Ｒ２はピリミジニルもしくはピリジル基；または基ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）２を表し；
    あらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに無機酸および有機酸とのまたは無機塩基および有機塩基との付加塩でもある、
    式（Ｉ）の、請求項１から４のいずれか一項に記載の生成物。
  6. Ｘ１、Ｘ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲが請求項１から５のいずれか一項に示されている意味を有し、ならびに
    基ＮＲ１Ｒ２もしくはＮＲ４Ｒ５あるいはＮＲ１Ｒ２およびＮＲ４Ｒ５がｅｘ９からｅｘ３１と命名される以下の基から選択される、
    Figure 2009523772
    Figure 2009523772
    あらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに無機酸および有機酸とのまたは無機塩基および有機塩基との付加塩でもある、
    式（Ｉ）の、請求項１から５のいずれか一項において定義される生成物。
  7. 式（Ｉａ）に属する、式（Ｉ）の、請求項１から６のいずれか一項に記載の生成物。

    Figure 2009523772
     ［上記式において、ｎおよびＮＲ４Ｒ５は請求項１から６のいずれか一項、特に請求項６に示されている定義を有する。
    前記式（Ｉａ）の生成物はあらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに無機酸および有機酸とのまたは無機塩基および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある。］
  8. 名称が以下の通りであり、あらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに無機酸および有機酸とのまたは無機塩基および有機塩基との付加塩でもある、式（Ｉａ）の、請求項１から７のいずれか一項に記載の生成物
    ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イルメチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン、
    ３−（４−｛［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］メチル｝ピリミジン−２−イル）−１，１−ジメチル尿素、
    ３−［４−（｛３−［１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル｝メチル）ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチル尿素、
    ３−［１−（Ｎ−シクロペンチルグリシル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
    （２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［５−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２−フェニルアセトアミド、
    （２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−３−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−１−イル）−２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−フェニルアセトアミド、
    （２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（｛２−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−ピリジン−４−イル｝メチル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝−２−フェニルアセトアミド、
    （２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−［３−（｛２−［（ジメチルカルバモイル）アミノ］−ピリジン−４−イル｝メチル）−４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル］−２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル｝−２−フェニルアセトアミド、
    ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン、
    ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５，５−ジメチル−１−｛［２−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］メチル｝イミダゾリジン−２，４−ジオン。
  9. 医薬としての、あらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに医薬的に許容される無機酸および有機酸とのまたは医薬的に許容される無機塩基および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある、
    請求項１から８に記載の式（Ｉ）の生成物およびこれらのプロドラッグ。
  10. 医薬としての、あらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態もしくはジアステレオ異性異性体形態にありならびに医薬的に許容される無機酸および有機酸とのまたは医薬的に許容される無機塩基および有機塩基との前記式（Ｉ）の生成物の付加塩でもある、
    請求項８に記載の生成物およびこれらのプロドラッグ。
  11. 請求項９および１０に記載の医薬の少なくとも１種類を活性成分として含む医薬組成物。
  12. 癌に対抗するための他の化学療法医薬の活性成分をさらに含む、先行する請求項に記載の医薬組成物。
  13. 医薬として、特に癌化学療法のために用いられることを特徴とする、先行する請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 先行する請求項１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物のまたは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、プロテインキナーゼ類、特にプロテインキナーゼの活性を阻害するための医薬を調製するための使用。
  15. プロテインキナーゼがプロテインチロシンキナーゼである、先行する請求項に記載の式（Ｉ）の生成物のまたは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
  16. プロテインキナーゼがＩＧＦ１Ｒである、先行する請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物のまたは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
  17. 先行する請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物のまたは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、血管増殖の障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖の障害、代謝性障害、アレルギー、喘息、血栓症、神経系の疾患、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性、腫瘍疾患および癌に属する疾患を予防もしくは治療するための医薬を調製するための使用。
  18. 先行する請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物のまたは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、癌を治療するための医薬を調製するための使用。
  19. 治療される疾患が固体または液体腫瘍の癌である、式（Ｉ）の生成物の、請求項１８に記載の使用。
  20. 治療される疾患が細胞毒性剤に対して耐性の癌である、式（Ｉ）の生成物の、先行する請求項に記載の使用。
  21. 先行する請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物のまたは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、乳癌、胃癌、大腸の癌、肺癌、卵巣の癌、子宮の癌、脳腫瘍、腎臓の癌、喉頭の癌、リンパ系の癌、甲状腺の癌、尿生殖管の癌、精嚢および前立腺を含む管の癌、骨癌、膵臓の癌およびメラノーマを含む癌を治療するための医薬を調製するための使用。
  22. 治療される疾患が乳癌、大腸の癌または肺癌である、式（Ｉ）の生成物の、先行する請求項に記載の使用。
  23. 先行する請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物のまたは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、癌化学療法のための医薬を調製するための使用。
  24. 先行する請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物のまたは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、単独にてまたは組み合わせにて用いられる、癌化学療法のための医薬を調製するための使用。
  25. 先行する請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物のまたは前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、単独にてまたは化学療法もしくは放射線療法との組み合わせにてあるいは他の治療薬との組み合わせにて用いられる医薬を調製するための使用。
  26. 治療薬が通常用いられる抗腫瘍剤である、式（Ｉ）の生成物の、先行する請求項に記載の使用。
  27. ＩＧＦ１Ｒ阻害剤としての、あらゆる可能性のあるラセミ形態、鏡像異性形態またはジアステレオ異性異性体形態にありならびに医薬的に許容される無機酸および有機酸とのまたは医薬的に許容される無機塩基および有機塩基との付加塩でもある、またこれらのプロドラッグでもある、先行する請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
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