JP2008508229A - 複素環置換された環状尿素誘導体、その調製及びキナーゼ阻害剤としてのその薬学的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Vは、O、N、NR4及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有し、Y及びY1の値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、不飽和又は部分若しくは完全飽和単環式又は二環式複素環式の、5員ないし11員の基を表し;
Vが含有することができる原子Sは、1個又は2個の酸素によって場合によっては酸化されており;
Yo、Y及びY1(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、Yoは水素又はアルキルを表し、
YおよびY1のうち一方は、OCF3;−O−CF2−CHF2;−O−CHF2;−O−CH2−CF3;−SO2NR5R6;SF5;−S(O)n−アルキル;1ないし7個の炭素原子を含有し、1つ以上のフッ素原子又はシクロアルキル基で場合によっては置換されるアルキル;フッ素原子及びアルキル基(1ないし3個の炭素原子を含有する。)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される3員ないし7員のシクロアルキル;1つ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ;ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ(2つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、N、NR4及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を場合によって含有し、およびハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される4員ないし10員の複素環を場合によっては形成し得る。);フッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換される、フェニル、フェノキシ;アリールメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され;
並びにY及びY1のうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され:水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;アシル;アルコキシ;ニトロ;CN;NR5R6;場合によっては置換されるアルキル;場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリール;CF3;O−アルケニル;O−アルキニル;O−シクロアルキル;S(O)n−アルケニル;S(O)n−アルキニル;S(O)n−シクロアルキル、遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル及びCONR5R6;
pは、整数0、1及び2を表し;
R1は、O又はNHを表し;
R2、R2’、R3及びR3’(同一又は別異であり得る。)は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びヘテロアリール(全て場合によっては置換される。)を表し、あるいは、残基R2、R2’、R3及びR3’のうち2つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、炭素環又は複素環基を形成し(これらの基は、O、S、N及びNR4から選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員及び複素環の基であり、これらの基は全て場合によっては置換されている。);
Aは、単結合;アルキレン基;アルケニル基;アルキニル;CO;SO2;O;NH;NH−アルキルを表し;
Bは、O、S、N及びNR4から選択される1つ以上の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有する、Y2の値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される飽和又は不飽和単環式又は二環式複素環基を表し;
Y2は、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;シアノ;アルキル;アルコキシ;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;−O−アルケニル;−O−アルキニル;−O−シクロアルキル;−S(O)n−アルキル;−S(O)n−アルケニル;−S(O)n−アルキニル;S(O)n−シクロアルキル;COOR13;−OCOR13;NR5R6;CONR5R6;S(O)n−NR5R6;−NR10−CO−R13;−NR10−SO2−R13;NH−SO2−NR5R6;−NR10−CO−NR5R6;−NR10−CS−NR5R6;及び−NR10−COOR13を表し;これらの基は全て、場合によっては置換されており;
R4は、水素原子を表し又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルCO、アルキルSO2又はアリール基(全て、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アリール及びヘテロアリール基(これら最後の2つの基は、ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される。)から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される。)を表し;
R5及びR6(同一又は別異であり得る。)は、水素から、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール(全て場合によっては置換される。)から選択され、あるいは、R5及びR6は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及び場合によっては置換されるNR4から選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大6個の炭素原子を含有し;
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大7個の炭素原子を含有し;
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大10個の炭素原子を含有し;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基、炭素環及び複素環基は全て、並びにR5及びR6によって、これらが結合している原子と一緒に形成される環は、ハロゲン原子;シアノ;ヒドロキシル;アルコキシ;CF3;ニトロ;アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル(ハロゲン、アルキル、OH又はアルコキシの中から選択される1つ以上の基によって、場合によってこれ自体が置換される。);−C(=O)−OR9;−C(=O)−R8;−NR11R12;−C(=O)−NR11R12;−N(R10)−C(=O)−R8;−N(R10)−C(=O)−OR9;N(R10)−C(=O)−NR11R12;−N(R10)−S(O)n−R8;−S(O)n−R8;−N(R10)−S(O)n−NR11R12及び−S(O)n−NR11R12基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されており;
上記ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル及びアルキレンジオキシ基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
全ての上記環状基は並びにR5及びR6によって、これらが結合している原子とともに形成される環は、オキソ及びチオキソから選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
nは、整数0から2までを表し、
R8は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル(これらの基は全て、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されている。)を表し;
R9は、R8の値及び水素を表し;
R10は、水素又はアルキルを表し;
R11及びR12(同一又は別異であり得る。)は、水素を表し、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し;
あるいは、R11及びR12は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及びNR14から選択される1つ以上の複素原子を含有する5員ないし7員の環状基を形成し、好ましくは、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル、フェニルアルキル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されてもよい環状アミンを形成し;
R13は、R5又はR6の値から選択され(R5又はR6と同一であってもよく、又は異なってもよい。);
式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)
Vは、O、N、NR4及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有し、Y及びY1の値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、不飽和又は部分若しくは完全飽和単環式又は二環式複素環式の、5員ないし11員の基を表し;
Y及びY1(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、
YおよびY1のうち一方は、OCF3;−O−CF2−CHF2;−O−CHF2;−O−CH2−CF3;−SO2NR5R6;SF5;−S(O)n−アルキル;1ないし7個の炭素原子を含有し、1つ以上のフッ素原子又はシクロアルキル基で場合によっては置換されるアルキル;フッ素原子及びアルキル基(1ないし3個の炭素原子を含有する。)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される3員ないし7員のシクロアルキル;1つ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ;ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ(2つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、N、NR4及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を場合によって含有し、およびハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される4員ないし10員の複素環を場合によっては形成し得る。);フェニル、フェノキシ;フッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換される、アリールメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され;
並びにY及びY1のうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され:水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;アルコキシ;ニトロ;CN;NR5R6;場合によっては置換されるアルキル;場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリール;CF3;O−アルケニル;O−アルキニル;O−シクロアルキル;S(O)n−アルケニル;S(O)n−アルキニル;S(O)n−シクロアルキル、遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル及びCONR5R6;
pは、整数0、1及び2を表し;
R1は、O又はNHを表し;
R2、R2’、R3及びR3’(同一又は別異であり得る。)は、水素、ハロゲン、場合によって置換される、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びヘテロアリールを表し、あるいは、残基R2、R2’、R3及びR3’のうち2つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、炭素環又は複素環基を形成し(これらの基は、O、S、N及びNR4から選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員及び複素環の基であり、これらの基は全て場合によっては置換されている。);
Aは、単結合;アルキレン基;アルケニル基;アルキニル;CO;SO2;O;NH;NH−アルキルを表し;
Bは、O、S、N及びNR4から選択される1つ以上の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有する、Y2の値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される飽和又は不飽和単環式又は二環式複素環基を表し;
Y2は、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;シアノ;アルキル;アルコキシ;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;−O−アルケニル;−O−アルキニル;−O−シクロアルキル;−S(O)n−アルキル;−S(O)n−アルケニル;−S(O)n−アルキニル;S(O)n−シクロアルキル;COOR13;−OCOR13;NR5R6;CONR5R6;S(O)n−NR5R6;−NR10−CO−R13;−NR10−SO2−R13;NH−SO2−NR5R6;−NR10−CO−NR5R6;−NR10−CS−NR5R6;及び−NR10−COOR13を表し;これらの基は全て、場合によっては置換されており;
R4は、水素原子を表し又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルCO、アルキルSO2又はアリール基(全て、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アリール及びヘテロアリール基(これら最後の2つの基は、ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される。)から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される。)を表し;
R5及びR6(同一又は別異であり得る。)は、水素からアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリールから選択され、あるいは、R5及びR6は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及び場合によっては置換されたNR4から選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大6個の炭素原子を含有し;
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大7個の炭素原子を含有し;
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大10個の炭素原子を含有し;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基、炭素環及び複素環基は全て、並びにR5及びR6によって、これらが結合している原子とともに形成される環は、ハロゲン原子;シアノ;ヒドロキシル;アルコキシ;CF3;ニトロ;アリール、ヘテロアリール;−C(=O)−OR9;−C(=O)−R8;−NR11R12;−C(=O)−NR11R12;−N(R10)−C(=O)−R8;−N(R10)−C(=O)−OR9;N(R10)−C(=O)−NR11R12;−N(R10)−S(O)n−R8;−S(O)n−R8;−N(R10)−S(O)n−NR11R12及び−S(O)n−NR11R12基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されており;
上記アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル、アルコキシ及びアルキレンジオキシ基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;全ての上記環状基は、並びにR5及びR6によって、これらが結合している原子とともに形成される環は、オキソ及びチオキソから選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
nは、整数0から2までを表し、
R8は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル(これらの基は全て、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されている。)を表し;
R9は、R8の値及び水素を表し;
R10は、水素又はアルキルを表し;
R11及びR12(同一又は別異であり得る。)が、水素を表しハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し;
あるいは、R11及びR12は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及びNR14から選択される1つ以上の複素原子を含有する5員ないし7員の環状基を形成し、好ましくは、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル、フェニルアルキル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されてもよい環状アミンを形成し;
R13は、R5又はR6の値から選択され(R5又はR6と同一であってもよく、又は異なってもよい。);
式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)
pは、整数0から2までを表し、
Vaは、O、N、NR4a及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有し、Ya及びY1aの値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される5員若しくは6員のヘテロアリール基又は9員ないし11員の縮合複素環基を表し;
Ya及びY1a(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、YaおよびY1aのうち一方は、OCF3;−O−CF2−CHF2;−O−CHF2;−O−CH2−CF3;−SO2NR5aR6a;SF5;−S(O)n−アルキル;1ないし7個の炭素原子を含有し、1つ以上のフッ素原子で場合によっては置換されるアルキル;フッ素原子、1ないし3個の炭素原子を含有するアルキル基、シクロプロピルから選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される3員ないし7員のシクロアルキル;1つ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ;フッ素原子及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ(2つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、N、Nアルキル及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を場合によって含有し、およびフッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される4員ないし10員の複素環を場合によっては形成し得る。);フェニル、フェノキシ;ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換される、5員ないし6員のフェニルメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され;
並びにYa及びY1aのうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され:水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;ニトロ;CN;アルケニル;アルコキシ;O−アリル;O−プロピニル;O−シクロアルキル;CF3;場合によっては置換される、フェニル及びヘテロアリール;−S(O)nCF3;SO2CHF2;SO2CF2CF3 S(O)n−アリル;S(O)n−プロピニル;S(O)n−シクロアルキル;遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル;CONR5aR6a;
R1aは、Oを表し;
R2a、R2a’、R3a、R3a’は、水素及びアルキルを表し、置換基R2a、R2a’、R3a及びR3a’のうち2つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、窒素原子を含有する3員ないし6員の、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基(これらの基は全て、場合によっては置換される。)を形成するできることが理解され;
Aaは、単結合;アルキレン基;CO;SO2;O;NH;NH−アルキルを表し;
Baは、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、アザインドリル、キナゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、フリル、ピペリジル、チエニル、クロメニル、オキソクロメニル、インドリル、ピロリル、プリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル及びベンゾフリル基(これらの基は、Y2aの値から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されている。)を表し;
Y2aは、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;アルキル;アルコキシ;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;O−アリル;O−プロピニル;O−シクロアルキル;S(O)n−アルキル;S(O)n−アリル;S(O)n−プロピニル;S(O)n−シクロアルキル;COOR9a;OCOR8a;NR5aR6a;CONR5aR6a;S(O)n−R5aR6a;NHCOR8a;−NR10a−CO−NR5aR6a NH−S(O)nR8a;NH−S(O)nCF3;NH−SO2−NR5aR6a(これらの基は全て、場合によっては置換されている。)を表し;
R4aは、水素原子;アルキル;シクロアルキル又はフェニル(全て場合によっては置換されている。)を表し;
R5a及びR6a(同一又は別異であり得る。)は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリールから選択され、あるいは、R5a及びR6aは、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及び場合によっては置換されたNR4aから選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大6個の炭素原子を含有し;
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大7個の炭素原子を含有し;
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大10個の炭素原子を含有し;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環及び複素環基は、ハロゲン原子;シアノ;ヒドロキシル;アルコキシ;CF3;ニトロ;アリール、ヘテロアリール;−C(=O)−OR9a;−C(=O)−R8a;−NR11aR12a;−C(=O)−NR11aR12a;−N(R10a)−C(=O)−R8a;−N(R10a)−C(=O)−OR9a;N(R10a)−C(=O)−NR11aR12a;−N(R10a)−S(O)n−R8a;−S(O)n−R8a;−N(R10a)−S(O)n−NR11aR12a及び−S(O)n−NR11aR12a基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されており;
上記アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル、及びアルキレンジオキシ基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
nは、整数0から2までを表し;
R8aは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル(これらの基は全て、ハロゲン原子から及びヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されている。)を表し;
R9aは、R8の値及び水素を表し;
R10aは、水素又はアルキルを表し;
R11a及びR12a(同一又は別異であり得る。)は、水素を表し、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキルを表し;
あるいは、R11a及びR12aは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲン原子から及びアルキル、フェニル及びフェニルアルキル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、インドリニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル及びナフチリジルから選択される環状基を形成し;
式(Ia)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(Ia)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)
Vbは、ピリジン;ピリミジン;ピロール;チオフェン;チアゾール;イミダゾール;オキサゾール;ピラゾール;イソオキサゾール;インドール;インダゾール;ベンゾイミダゾール;ベンゾチアゾール;ベンゾオキサゾール;2,3−ジヒドロ−1H−インドール;2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール;2,3−ジヒドロベンゾチアゾール;1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール;オキサジアゾール;ジヒドロベンゾチアジン;ベンゾジオキシニル;ベンゾピラニル;キノリル(Yb及びY1bの値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される。)を表し;
Yb及びY1b(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、YbおよびY1bのうち一方は、OCF3;S(O)nCF3;S(O)nアルク;SO2CHF2;SO2CF2CF3;SO2NR5bR6b;1ないし6個の炭素原子を含有し、1つ以上のFによって場合によっては置換されるアルキル;1つ以上のメチル基又は1つ以上のFで場合によっては置換される3員ないし6員のシクロアルキル;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ(2つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、N、Nアルキル及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を場合によって含有し、並びにフッ素原子及びアルキル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される5員又は6員の複素環を場合によっては形成し得る。);フェニル、フェノキシ;ハロゲン原子及びアルキル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される、5員ないし6員のフェニルメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され;
並びにYb及びY1bのうち他方は、同じ値から、並びに水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;ニトロ;遊離の又はエステル化されたカルボキシル;NR5bR6b;場合によっては置換される、アルキル、アルコキシ及びフェニル;−O−CF2−CHF2;−O−CHF2;−O−CH2−CF3−;−S−CF2−CF2−CF3;−S−アルク−O−アルク−;−S−アルク−OH−;−S−アルク−CN;−S−アルク−ヘテロシクロアルキル;アルキル、フェニル又はフェニルアルキル基で場合によっては置換される、ピラゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピロリジニル及びピペラジニルからも選択され;
R2及びR2b’は、水素及びアルキルを表し、又は2つの置換基R2b及びR2b’は、これらが結合している炭素原子と一緒に、3から6個までの炭素原子を含有するシクロアルキル基を形成することが可能であり、又はアゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジル基を形成することが可能であり;
Abは、単結合、アルキレン基;;O;NH;NH−アルキルを表し;
Bbは、3−又は4−ピリジル;ピリミジニル;;3−又は4−キノリル;アザインドリル;キナゾリル;インダゾリル;チアゾリル;イミダゾリル;ピラゾリル、フラザニル及びイソオキサゾリル基から選択される複素環基を表し;これらの基は、Ybの値から選択される1つ以上の基で場合によって置換されており;
Y2bは、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;アルキル;アルコキシ;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;フェニル;ヘテロアリール;−O−シクロアルキル;−S(O)n−アルク;−S(O)n−シクロアルキル;COOR9;−OCOR8;NR5R6;CONR5R6;S(O)n−R5R6;−NHCOR8−NR10b−CO−NR5bR6b及びNH−S(O)nR8を表し;これらの基は全て、場合によっては置換されており、
R4bは、水素原子を表し又はアルキル、シクロアルキル又はフェニル基を表し、
R5b及びR6b(同一又は別異であり得る。)は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合によって置換される、フェニル及びヘテロアリールから選択され、あるいは、R5b及びR6bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及び場合によっては置換されたNR4bから選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大6個の炭素原子を含有し、
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大7個の炭素原子を含有し、
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大10個の炭素原子を含有し、
上記基は全て、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、1ないし4個の炭素原子を含有する、アルキル及びアルコキシ、CF3、ニトロ、フェニル、カルボキシル(遊離であり、塩にされ、アルキル基でエステル化され又は基NR11bR12b、NR11bR12b、−C(=O)−R9b、−NR11bR12b又は−C(=O)−NR11bR12bでアミド化されている。)から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており、
R8bは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルを表し;
R9b(R8bとは同一であってもよく、又は異なってもよい。)は、水素及びR8bの値を表し;
R11b及びR12b(同一又は別異であり得る。)は、水素、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し、あるいは、R11b及びR12bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、アルキル、フェニル又はフェニルアルキル基で場合によっては置換される、ピロリジン、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニル基を形成し、
式(Ib)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(Ib)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)
Vcは、Yc及びY1cの値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される、ピロール、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、インドール、インダゾール、2,3−ジヒドロ−1H−インドール、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニルを表し;
Yc及びY1c(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、YcおよびY1cのうち一方は、OCF3;S(O)nCF3;S(O)nアルク;SO2CHF2;SO2CF2CF3;SO2NR5cR6c;アルキル、特に、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、sec−ブチル、1,2−ジメチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル;シクロプロピル又はシクロブチル、特に、1−メチル−シクロプロピル、2−メチルシクロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、2,2,3,3−テトラフルオロシクロブチルなど;ジ(C2−C4−アルキル)アミノ;フッ素原子及びアルキル基から選択される1つ以上の基で場合によって置換される、ピペリジ−1−イル、チオモルホリン−4−イル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル;1つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されるフェニル;1つ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるフェノキシ、1つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されるフェニル;1つ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるフェニルメルカプトから選択され;
並びにYc及びY1cのうち他方は、これらの同じ値から、並びに水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;NR5cR6c;場合によっては置換される、アルキル、アルコキシ及びフェニル;場合によっては置換される、ピラゾリル及びピリジルからも選択され;
R2及びR2c’は、水素原子、アルキルを表し、又はこれらを保持する炭素原子と一緒に、3員ないし6員のシクロアルキル環を形成し;
Acは、単結合、−O−又は−CH2を表し;
Bcは、3−又は4−ピリジル;ピリミジニル;3−又は4−キノリル;アザインドリル及びキナゾリル;インダゾリルから選択される複素環基を表し、これらの基は、Y2cの値から選択される1つ以上の基で場合によって置換されており;
Y2cは、水素;ハロゲン;アルキル;シクロアルキル;ヒドロキシル;アルコキシ;NH2;NHアルク;N(アルク)2;NH−フェニル−;NH−ヘテロアリール;NH−CO−R5c;NH−CO−ヘテロアリール;NH−CO−NR5cR6c及びフェニルを表し;全てのアルキル、アルコキシフェニル及びヘテロアリール基は、場合によっては置換されており;
R5c及びR6c(同一又は別異であり得る。)は、水素、場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し、あるいは、R5c及びR6cは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリン及びアゼチジン基から選択される環状基を形成し、これらの基は全て、アルキル、アルコキシ及びフェニルから選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
全ての上記アルキル、アルコキシ及びフェニル基は、ハロゲン、OH、アルク、Oアルク、OCF3、S(O)n−CF3、CF3、NH2、NHアルク及びN(アルク)2から選択される1つ以上の基で場合によって置換されており;全てのジアルキルアミノ基は、場合によっては、1つ以上のアルキルによって場合によっては置換された、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジン環を形成することが可能であることが理解され;
式(Ic)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(Ic)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)
Vdは、ピリジン;ピリミジン;ピロール;チオフェン;チアゾール;イミダゾール;オキサゾール;ピラゾール;イソオキサゾール;インダゾール;ベンゾイミダゾール;ベンゾチアゾール;ベンゾオキサゾール;2,3−ジヒドロ−1H−インドール;2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール;2,3−ジヒドロベンゾチアゾール;トリアゾール;オキサジアゾール;ジヒドロベンゾチアジン;ベンゾジオキシニル;ベンゾピラニル;キノリルを表し;
Yd及びY1d(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、YおよびY1のうち一方は、1つ以上のフッ素原子によって場合により置換されるアルキル、フェニル、O−フェニル、S(O)n−アルキル、S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノから選択され、並びにY及びY1のうち一方又は及び他方は、これらの同じ値から、さらに、以下の値:F、Cl及びBr原子;ヒドロキシル;オキソ;シアノ;遊離の又はエステル化されたカルボキシル;COCH3;フェニル;O−フェニル;S(O)nアルキル;S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノ基から選択され;
全てのアルキル及びフェニル基は、これら自体がハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、OCF3、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基並びにフェニル基(これ自体が1つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されている。)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換されており;
R2d及びR2d’(同一又は別異であり得る。)は、水素、メチル、エチルから選択され、又はこれらを保持する原子と一緒に、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成し;
Adは、単結合又はCH2を表し;
Bdは、ハロゲン、−OH、アルク、−Oアルク、−CO2H、−CO2アルク、−NH2、NHアルク、N(アルク)2、−CF3、−OCF3及びフェニル、NH−フェニル;NH−ヘテロアリール NH−CO−フェニル、NH−CO−ヘテロアリール;NH−CO−NH−アルキル;NH−CO−NH−ジアルキル;NH−CO−NH−フェニルから選択される1つ以上の基Y2dで場合によっては置換される、キノリル又はピリジル基を表し;アルキル及びフェニル基は、これら自体がハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ及びジアルキルアミノ基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;全てのジアルキルアミノ基は、場合によっては、1つ以上のアルキルによって場合によっては置換される、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジン環を形成することが可能であることが理解され;
式(Id)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(Id)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)
Vが、ピリジン;ピリミジン;ピロール;チオフェン;チアゾール;ジチアゾール;イミダゾール;オキサゾール;イソオキサゾール;ピラゾール;イソオキサオゾール(isoxaozole);インダゾール;ベンゾイミダゾール;ベンゾチアゾール;ベンゾオキサゾール;2,3−ジヒドロ−1H−インドール;2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール;2,3−ジヒドロベンゾチアゾール;トリアゾール;オキサジアゾール;ジヒドロベンゾチアジン;ベンゾジオキシニル;ベンゾピラニル;キノリル;1,2,3,4−テトラヒドロキノリルを表し;
Vが含有することができる原子Sが、1個又は2個の酸素によって場合によっては酸化されており;
Yo、Y及びY1(同一又は別異であり得る。)が、以下のとおりであり、Yoは水素又はアルキルを表し、並びにYおよびY1のうち一方は、1つ以上のフッ素原子によって場合によって置換されたアルキル、フェニル、O−フェニル、S(O)n−アルキル、S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノから選択され、並びにY及びY1のうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され:F、Cl及びBr原子;ヒドロキシル;オキソ;シアノ;遊離の、又はエステル化されたカルボキシル;COCH3;−アルキル−CO−ピペラジニル(これ自体がアルキルによって場合によって置換される。);フェニル;O−フェニル;S(O)n−アルキル;S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノ基から選択され;
全てのアルキル及びフェニル基は、これら自体がハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、OCF3、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基及びフェニル基(これ自体1つ以上のハロゲン原子で場合によって置換される)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換されており;
R2及びR2’(同一又は別異であり得る。)は、アリール又はヘテロアリール(これら自体ハロゲン、アルキル、OH又はアルコキシから選択される1つ以上の基によって場合によって置換される。)で場合によって置換される水素及びアルキルから選択され;
Aは、CH2を表し;
Bは、ハロゲン、−NH2、−NH−アルキル及びN(アルク)2(アルキルは、1つ以上のハロゲンによって場合によっては置換されている。)の中から選択される1つ以上の同一又は異なる基によって場合によっては置換される、キノリル、ピリミジニル又はピリジル基;−NH−CO−N(アルク)2;ハロゲン、アルキル、アルコキシ、N(アルク)2、CO2H、CO2エチル及びCO−N(アルク)2から選択される同一又は異なる1つ以上の基によって、自体が場合によって置換される、フェニル、−NH−フェニル、−NH−ヘテロアリール、NH−ヘテロシクロアルキル、−NH−CO−フェニル及び−NH−CO−ヘテロアリールを表し;
全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある、特に上記定義の式(I)の生成物である。
Vは、上記定義の全ての値から選択され、
R2及びR2’(同一又は別異であり得る。)は、水素及びアルキルから選択され;
Aは、CH2を表し;
Bは、キノリル又はピリジル基を表し;
全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある、特に、上記定義の式(I)の生成物である。
Vが、ピリジン;ピリミジン;ピロール;チオフェン;チアゾール;イミダゾール;オキサゾール;ピラゾール;イソオキサオゾール(isoxaozole);インダゾール;ベンゾイミダゾール;ベンゾチアゾール;ベンゾオキサゾール;2,3−ジヒドロ−1H−インドール;2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール;2,3−ジヒドロベンゾチアゾール;トリアゾール;オキサジアゾール;ジヒドロベンゾチアジン;ベンゾジオキシニル;ベンゾピラニル;キノリルを表し;
Y及びY1(同一又は別異であり得る。)が、以下のとおりであり、YおよびY1のうち一方が、1つ以上のフッ素原子によって場合により置換されるアルキル、フェニル、O−フェニル、S(O)n−アルキル、S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノから選択され、並びにY及びY1のうち一方又は及び他方が、これらの同じ値から、さらには、以下の値:F、Cl及びBr原子;ヒドロキシル;オキソ;シアノ;遊離の又はエステル化されたカルボキシル;COCH3;フェニル;O−フェニル;S(O)nアルキル;S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノ基から選択され;
全てのアルキル及びフェニル基が、これら自体が、ハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、OCF3、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基並びにフェニル基(これ自体が1つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されている。)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換されており;
R2及びR2’(同一又は別異であり得る。)が、水素およびアルキルから選択され;
Aが、CH2を表し;
Bが、キノリル又はピリジル基を表し;
全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある、上記定義の式(I)の生成物である。
−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−5,5−ジメチル−3−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−7−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
3−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
−3−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。
−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。
b)エステル官能基を酸官能基へと鹸化するための反応、
c)アルキルチオ基の、対応するスルホキシド又はスルホン基への酸化のための反応、
d)ケトン官能基の、オキシム官能基への変換のための反応、
e)遊離の、又はエステル化されたカルボキシル官能基を、アルコール官能基へと還元するための反応、
f)アルコキシ官能基を、ヒドロキシル官能基へと変換し、あるいは、ヒドロキシル官能基を、アルコキシ官能基へと変換するための反応、
g)アルコール官能基の、アルデヒド、酸又はケトン官能基への酸化のための反応、
h)ニトリル基のテトラゾリルへの変換のための反応、
i)ニトロ化合物の、アミノ化合物への還元のための反応、
j)保護された反応性官能基によって保持され得る保護基を除去するための反応、
k)対応する塩を得るための、無機若しくは有機酸との又は塩基にとの鹸化のための反応、
l)ラセミ形態を、分割された生成物へと分割するための反応。
−アミノ基は、例えば、アセチル、トリチル、ベンジル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミド基又はペプチド化学において公知の他の基で保護され得る、
−ホルミル基などのアシル基は、例えば、ジメチル若しくはジエチルケタール若しくはエチレンジオキシケタール、又はジエチルチオケタール若しくはエチレンジチオケタールなどの環状又は非環状ケタール又はチオケタールの形態で、保護され得る、
−上記生成物の酸官能基は、所望であれば、室温で、1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩の存在下、例えば、塩化メチレン中で、一級又は二級アミンでアミド化されることができ、
−酸官能基は、例えば、ベンジルエステル若しくはtert−ブチルエステル、又はペプチド化学において公知のエステルなど、容易に切断可能なエステルとともに形成されるエステルの形態で保護され得る。
−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−5,5−ジメチル−3−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−7−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
3−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)−5,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
−3−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩でもある。
−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩でもある。
5−イソプロピル−3−(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
1,2−ジクロルエタン20mL中のジホスゲン550mg(2.8mmol)を、−20℃にて、1,2−ジクロルエタン20mL中の2−アミノ−4−フェニルチアゾール198mg(1.1mmol)の溶液で処理した。混合物を室温にし、次いで5時間還流した。溶媒を蒸発し、残油をTHF40mL中に採取した。THF20mL中の3−メチル−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−酪酸メチルエステル250mg(2.25mmol)を添加し、混合物を10時間還流した。溶媒を蒸発し、調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により残留物を精製した。選択された画分を凍結乾燥させ、所望の化合物48mgを生成した。
MS(ES+)=m/e=393
HPLC保持時間[分]=1.54
5−イソプロピル−3−(5−フェニル−ピリジン−2−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
ジホスゲン1.1g(5.6mmol)、5−フェニル−ピリジン−2−イルアミン383mg(2.25mmol)及び3−メチル−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−酪酸メチルエステルを使用して、実施例1に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量:46mg
MS(ES+)=m/e=387
HPLC保持時間[分]=1.43
5−イソプロピル−3−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン−6−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
2−アミノ−6−フルオロベンゾチアゾール757mg(4.5mmol)、ジホスゲン1.3g(6.6mmol)、6−アミノ−2−メチル−2H−1,4−ベンゾチアジン−3−(4H)−オン500mg(2.57mmol)、3−メチル−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−絡酸メチルエステル571mg(2.57mmol)及びTHFの代わりにジオキサンを使用して、実施例1に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量:675mg
MS(ES+)=m/e=411
HPLC保持時間[分]=1.49
5−イソプロピル−3−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
0℃にて、THF10mL中の1−メチル−1H−インダゾール−6−イルアミン462.1mg(3.14mmol)で、THF8mL中の、カルボニルジイミダゾール616mg(3.8mmol)及びイミダゾール31mg(0.45mmol)を処理し、1時間撹拌した。3−メチル−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−絡酸メチルエステル500mg(2.25mmol)を添加し、混合物を還流下で3時間撹拌した。一晩放置した後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発して、調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により残留物を精製した。選択された画分を凍結乾燥させ、所望の化合物135mgを得た。
MS(ES+)=m/e=364
HPLC保持時間[分]=1.10
5−イソプロピル−1−ピリジン−4−イルメチル−3−キノリン−2−イル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
イミダゾール31mg(0.45mmol)、カルボニルジイミダゾール988mg(3.82mmol)、2−アミノキノリン454mg(3.15mmol)及び3−メチル−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−絡酸メチルエステル500mg(2.249mmol)を使用して、実施例4に記載の方法に従い、この生成物を調製した。
収量:660mg
MS(ES+)=m/e=361
HPLC保持時間[分]=1.21
5−イソプロピル−1−ピリジン−4−イルメチル−3−(2−トリフルオロメチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
カルボニルジイミダゾール616mg(3.8mmol)、イミダゾール31mg(0.45mmol)、5−アミノ−2−(トリフルオロメチル)−ベンズイミダゾール632mg(3.14mmol)、3−メチル−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−絡酸メチルエステル500mg(2.25mmol)を使用して、実施例4に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量:380mg
MS(ES+)=m/e=418
HPLC保持時間[分]=1.14
3−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−5,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸を加えた化合物
カルボニルジイミダゾール4.0g(24.5mmol)、イミダゾール0.44g(6.5mmol)、2−アミノ−5−ブロモピリジン3.5g(20.2mmol)及び2−メチル−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル3.0g(14.4mmol)を使用して、実施例4に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量:900mg
MS(ES+)=m/e=375
HPLC保持時間[分]=0.96
5,5−ジメチル−3−(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
カルボニルジイミダゾール778mg(4.8mmol)、イミダゾール73mg(1.08mmol)、2−アミノ−4−フェニルチアゾール592mg(3.36mmol)及び2−メチル−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル489mg(2.35mmol)を使用して、実施例4に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量:1000mg
MS(ES+)=m/e=379
HPLC保持時間[分]=1.37
5,5−ジメチル−3−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−7−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
2−メチル−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル5.1g(25mmol)を、テトラヒドロフラン102mL中で溶解し、0℃にて、カルボニルジイミダゾール4.46g(27.5mmol)で処理した。混合物を0℃にて15分間撹拌し、室温で1時間撹拌した。この溶液のアリコート2mLを、7−アミノ−4−トリフルオロメチルクマリン115mg(0.5mmol)に加え、DMF1mL中で溶解し、50℃で15時間撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発した。残留物を、酢酸エチル20mL中に採取し、5%NaHCO3溶液20mL及び5%NaCl溶液20mLで洗浄した。相を分離し、有機層をChromabond XTRで乾燥させ、溶媒を蒸発した。調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により原産物を精製した。収量:7.7mg
MS(ES+)=m/e=432
HPLC保持時間[分]=1.45
5,5−ジメチル−3−[5−(プロパン−1−スルホニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
2−アミノ−5−N−プロピルスルホニルベンズイミダゾール120mgを使用して、実施例9に記載の方法に従い、この生成物を調製した。
収量:43.5mg
MS(ES+)=m/e=441.15
HPLC保持時間[分]=0.96
5,5−ジメチル−3−(5−フェノキシ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
5−フェノキシ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルアミン113mgを使用して、実施例9に記載の方法に従い、この生成物を調製した。生成物:30.1mg
MS(ES+)=m/e=427.16
HPLC保持時間[分]=1.31
5,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−3−キノリン−3−イル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
3−アミノキノリン72mgを使用して、実施例9に記載の方法に従い、この生成物を調製した。生成物:32.2mg
MS(ES+)=m/e=346.14
HPLC保持時間[分]=0.96
3−[5−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジルスルファニル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
3−[(2−クロロ−6−フルオロベンジル)スルファニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン129mgを使用して、実施例9に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量:37.4mg
MS(ES+)=m/e=460.09
HPLC保持時間[分]=1.24
5,5−ジメチル−3−(5−モルホリン−4−イル−4H−1,2,4−トリアオゾール−3−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
3−アミノ−5−モルホリノ−1,2,4−トリアゾール84.6mgを使用して、実施例9に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量:50.8mg
MS(ES+)=m/e=371.17
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.70(d,2H);7.55(d,2H);4.20(d,2H);3.65(m,4H);3.22(m,4H);1.58(s,6H)
5,5−ジメチル−3−(5−モルホリン−4−イル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
5−モルホリン−4−イル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルアミン84.1mgを使用して、実施例9に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量:13.3mg
MS(ES+)=m/e=372.16
HPLC保持時間[分]=0.75
3−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)−5,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
7−アミノ−2,2−ジメチル−ベンゾ[1,3]ジオキシン−4−オン96.6mgを使用して、実施例9に記載の方法に従い、この生成物を調製した。収量:33mg
MS(ES+)=m/e=395
HPLC保持時間[分]=1.15
5,5−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
テトラヒドロフラン6mL中の、ジ−イミダゾール−1−イル−メタノン344mg及びイミダゾール18mgの溶液へ、テトラヒドロフラン1mL中の2−アミノ−4−メチル−チアゾール300mgの溶液を、0℃にてゆっくりと添加した。0℃で1時間撹拌した後、2−メチル−2−[(キノリン−4−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル320mgを添加し、反応混合物を室温まで温めた。室温で2時間撹拌した後、溶液を70℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物の溶媒を減圧下で除去し、調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により残留物を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を得た。生成物:575mg
MS(ES+):m/e=367
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=9.03(d,1H);8.38(d,1H);8.18(d,1H);7.97(t,1H);7.89(d,1H);7.84(t,1H);7.32(s,1H);5.26(s,2H);2.38(s,3H);1.50(s,6H)
5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−3−(4−トリフルオロメチル−チアゾール−2−イル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
2−アミノ−4−メチル−チアゾールの代わりに、対応するヘテロアリールアミン300mgを使用することにより、この化合物を実施例17と同様に調製した。収量:45mg
MS(ES+):m/e=421
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.97(d,1H);8.42(s,1H);8.34(d,1H);8.15(d,1H);7.93(t,1H);7.87(d,1H);7.81(t,1H);5.26(s,2H);1.50(s,6H)
3−(4−tert−ブチル−チアゾール−2−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
2−アミノ−4−メチル−チアゾールの代わりに、対応するヘテロアリールアミン300mgを使用することにより、この化合物を実施例17と同様に調製した。収量:246mg
MS(ES+):m/e=409
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.97(d,1H);8.33(d,1H);8.15(d,1H);7.93(t,1H);7.85(d,1H);7.81(t,1H);7.28(s,1H);5.23(s,2H);1.48(s,6H);1.30(s,9H)
5,5−ジメチル−3−(5−メチル−チアゾール−2−イル)−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
2−アミノ−4−メチル−チアゾールの代わりに、対応するヘテロアリールアミン300mgを使用することにより、この化合物を実施例17と同様に調製した。収量:195mg
MS(ES+):m/e=367
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.99(d,1H);8.35(d,1H);8.16(d,1H);7.95(t,1H);7.83(m,2H);7.48(s,1H);5.25(s,2H);2.48(s,3H);1.50(s,6H)
3−(5−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
2−アミノ−4−メチル−チアゾールの代わりに、対応するヘテロアリールアミン300mgを使用することにより、この化合物を実施例17と同様に調製した。米国特許出願2003134836のPaolo Pevarello et al.により発表された方法に従い、2−アミノ−イソプロピル−1,3−チアゾールを調製した。収量:204mg
MS(ES+):m/e=395
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.97(d,1H);8.33(d,1H);8.15(d,1H);7.92(t,1H);7.78(m,2H);7.52(s,1H);5.23(s,2H);3.26(m,1H);1.48(s,6H);1.30(d,6H)
3−(5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
2−アミノ−4−メチル−チアゾールの代わりに、5−シクロプロピル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン300mgを使用することにより、次の化合物を実施例17と同様に調製した。更に、ジクロロ−メタン/メタノールの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、生じた粗生成物を精製した。収量:65mg
MS(ES+):m/e=390
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.94(d,1H);8.29(d,1H);8.13(d,1H);7.89(t,1H);7.76(t,1H);7.68(d,1H);6.15(s,1H);5.20(s,2H);3.63(s,3H);1.87(m,1H);1.47(s,6H);0.87(m,2H);0.65(m,2H)
3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−20℃にて、トルエン2mL中のトリホスゲン426mgの溶液へ、トルエン1mL中の5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イルアミン200mgを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を80℃で1時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をテトラヒドロフラン2mL中で溶解し、トルエン1mL中の2−メチル−2−[(キノリン−4−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル371mgを添加した。生じた溶液を室温で1時間撹拌し、次いで80℃で2時間加熱した。室温まで冷却した後、分離した固体をろ過し、調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により、ろ液を精製した。溶液を凍結乾燥させて固体を得、n−ヘプタン/酢酸エチルの勾配でフラッシュクロマトグラフィーによって更に精製した。生成物を含有する画分を蒸発し、白い固体を得た。収量:8mg
MS(ES+)=m/e=392
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=13.80(s,1H);8.89(d,1H);8.27(d,1H);8.09(d,1H);7.83(t,1H);7.72(t,1H);7.55(d,1H);6.13(s,1H);5.13(s,2H);1.41(s,6H);1.30(s,9H)
3−(1−アセチル−1H−インドール−5−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
a)5−ニトロインドール1gを使用することにより、Allan E.Hydorn、J.Org.Chem.、1967、32(12)、4100−4101で発表された方法に従い、N―アセチル−5−ニトロインドールを調製した。
上記水素化の副生成物として、1−(5−アミノ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノン160mgを得た。収量:160mg MS(ES+):m/e=177
c)2−アミノ−4−メチル−チアゾールの代わりに、N−アセチル−5−アミノインドール300mgを使用することにより、表題化合物を実施例17と同様に調製した。更に、ジクロロ−メタン/メタノールの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、生じた粗生成物を精製した。生成物:130mg
MS(ES+):m/e=427
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.90(d,1H);8.43(d,1H);8.29(d,1H);8.10(d,1H);7.96(d,1H);7.85(t,1H);7.73(m,2H);7.68(d,1H);7.42(d,1H);6.85(d,1H);5.18(s,2H);2.69(s,3H);1.46(s,6H)
3−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
a)実施例24に記載されているとおり、N−アセチル−5−ニトロインドールの触媒還元により、1−(5−アミノ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンを調製した。
収量:9mg
MS(ES+):m/e=429
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.88(d,1H);8.25(d,1H);8.10(m,2H);7.83(t,1H);7.70(t,1H);7.60(d,1H);7.33(s,1H);7.23(d,1H);5.13(s,2H);4.15(t,2H);3.19(t,2H);2.18(s,3H);1.43(s,6H)
3−(1H−インドール−5−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
エタノール1mL中の3−(1−アセチル−1H−インドール−5−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン20mgの溶液へ、水酸化カリウム2.6mgを添加し、生じた混合物を室温で1時間撹拌した。ろ過により、生成物を単離し、アセトニトリル2mL及び水5mL中で溶解して、凍結乾燥させ、白い固体を生成した。収量:9mg
MS(ES+):m/e=385
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=11.30(s,1H);8.88(d,1H);8.27(d,1H);8.09(d,1H);7.82(t,1H);7.70(t,1H);7.61(m,2H);7.48(d,1H);7.45(t,1H);7.13(dd,1H);6.51(s,1H);5.15(s,2H);1.44(s,6H)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
米国特許出願6114365、Daniel Elbaum et al.により発表された方法に従い、1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンを調製した。2−アミノ−4−メチル−チアゾールの代わりに、1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノン100mgを使用することにより、表題化合物を実施例17と同様に調製した。収量:28mg
MS(ES+):m/e=457
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.97(d,1H);8.34(d,1H);8.14(d,1H);8.08(s,1H);7.93(t,1H);7.77(m,2H);7.49(d,1H);7.12(d,1H);5.23(s,2H);3.93(s,2H);2.19(s,3H);1.45(s,6H);1.35(s,6H)
3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
処理バイアル内にて、3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン230mgを、水5mL及び2N塩酸水溶液5mL中に溶解した。テフロン隔膜で密閉した後、バイアルをマイクロ波キャビティに置き、反応混合物を、120℃で15分間、マイクロ波補助の加熱により撹拌した(Emrys Optimizer、Personal Chemistry)。溶媒を減圧下で除去し、調製用HPLC(C18逆相カラム、0。1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により残留物を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を生成した。
MS(ES+):m/e=414
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.97(d,1H);8.34(d,1H);8.15(d,1H);7.93(t,1H);7.69(t,1H);7.73(d,1H);7.18(d,1H);6.78(m,2H);5.20(s,2H);3.32(s,2H);1.44(s,6H);1.28(s,6H)
YMCのJ‘Sphere H80(30*2.1mm、4μ、80A)カラムを使用し、Waters1525ポンプ、Waters2488検出器及び多重化ESI−TOF質量分析計(Micromass MUX−LCT)でLC/UV/MS実験を行なった。UVデータは、220nm及び254nmにて記録された。グラジエント分離の場合、流速1mL/分で、95:5(0分)ないし5:95(3.4分)ないし5:95(4.4分)の比率で、H2O+0.05%TFAとACN+0.05%TFAを混合する。
1,1’−カルボニルジイミダゾール5.17mmol及びイミダゾール0.86mmolを、THF10mL中で溶解し、0℃に冷却した。適量のTHF(5〜10mL)中の芳香族アミン(4.31mmol)の溶液を、15分間にわたって添加した。反応混合物を室温にし、更に2時間撹拌した。次いで、Net3 4.3mmol及び2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル酸塩酸塩4.3mmolを添加し、反応が完了するまで、生じた混合物を撹拌する。溶媒の蒸発後、粗生成物は、次の段階に対して十分純粋である。
段階2の生成物3mmolを、ジオキサン5mL及び2N HCl5mLの混合物中で溶解し、3時間加熱還流した。溶媒の蒸発後、生じた物質は、次の段階に対して十分純粋である。
段階Cから得たヒダントイン0.317mmol及び2−クロロ−4−クロロメチル−ピリジン0.634mmolを、DMF5mL中で溶解し、Cs2CO31427mmolの添加後、生じた混合物を3時間加熱還流する。溶媒の蒸発後、ヘプタン−酢酸エチルの勾配を使用し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。
段階4の生成物0.1mmol及びあらゆるアミン0.15mmol、アミド又は尿素を、ジオキサン5mL中で溶解した。Cs2CO30.38mmol及びキサントホス0.012mmol並びにPd(Oac)20.01mmolの添加後、生じた混合物を、4〜12時間120℃に加熱する。TLCにより反応をモニターする。反応の完了後、混合物をろ過し、溶媒を蒸発して、HPLCシステム上で、残留物をクロマトグラフィーにかける。収率は9%〜65%である。
段階4の生成物0.39mmol及び対応する酸0.43mmolを、DMF5mL中で溶解し、Pd(PPh3)40.09mmol及び1N Na2CO30.9mLを添加し、反応が完了するまで(TLCによりモニター)、生じた混合物を100℃に加熱する。溶媒を蒸発し、HPLCシステム上で、残留物をクロマトグラフィーにかける。収率は20%〜70%である。
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピラジン−2−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを、2−アミノピラジンとともに使用する。
測定されたM+H+=500.24
LC/MS保持時間[分]=1.33
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを、3−アミノピリジンとともに使用する。
測定されたM+H+=499.25
LC/MS保持時間[分]=1.36
3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピラジン−2−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イルアミンから開始し、段階B、C、D及びEを2−アミノピラジンと使用する。
測定されたM+H+=436.22
LC/MS保持時間[分]=1.28
3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イルアミンから開始し、段階B、C、D及びEを4−アミノピリジンと使用する。
測定されたM+H+=435.22
LC/MS保持時間[分]=1.34
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸を加えた化合物
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを、4−アミノピリジンとともに使用する。
測定されたM+H+=499.25
LC/MS保持時間[分]=1.23
3−{4−[3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−1,1−ジメチル−尿素
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを、N,N−ジメチル尿素とともに使用する。
測定されたM+H+=493.26
LC/MS保持時間[分]=1.26
3−{4−[3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−1,1−ジメチル−尿素
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを、N,N−ジメチル尿素とともに使用する。
測定されたM+H+=493.26
LC/MS保持時間[分]=1.26
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C及びDを使用する。
測定されたM+H+=441.17
LC/MS保持時間[分]=1.95
3−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イルアミンから開始し、段階B、C、D及びEを3−アミノピリジンとともに使用する。
測定されたM+H+=435.22
LC/MS保持時間[分]=1.34
3−(2−アセチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの1−(7−アミノ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを4−アミノピリジンとともに使用する。
測定されたM+H+=513.26
LC/MS保持時間[分]=1.22
N−{4−[3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−3−メトキシ−ベンズアミド
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを3−メトキシベンズアミドとともに使用する。
測定されたM+H+=556.26
LC/MS保持時間[分]=1.52
N−{4−[3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−4−メトキシ−ベンズアミド
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを4−メトキシベンズアミドとともに使用する。
測定されたM+H+=556.26
LC/MS保持時間[分]=1.47
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを2,6−ジメトキシ−ピリミジン−4−イルアミンとともに使用する。
測定されたM+H+=560.26
LC/MS保持時間[分]=1.21
N−{4−[3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−4−メトキシ−ベンズアミド
実施例40の50mgを、エタノール5mL中に溶解し、濃HCl5mLを添加する。生じた混合物を50℃に加熱し、4時間撹拌する。溶媒を真空蒸発して、生成物を収集する。
測定されたM+H+=514.25
LC/MS保持時間[分]=1.21
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルアミンとともに使用する。
測定されたM+H+=516.26
LC/MS保持時間[分]=1.39
N−{4−[3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−2−メトキシ−イソニコチンアミド
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを3−メトキシベンズアミドとともに使用する。
測定されたM+H+=557.24
LC/MS保持時間[分]=1.76
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを4−メトキシアニリンとともに使用する。
測定されたM+H+=528.25
LC/MS保持時間[分]=1.57
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イルアミンとともに使用する。
測定されたM+H+=528.26
LC/MS保持時間[分]=1.39
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(チアゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを2−アミノチアゾールとともに使用する。
測定されたM+H+=505.2
LC/MS保持時間[分]=1.37
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(3,4,5−トリメトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを3,4,5トリメトキシアニリンとともに使用する。
測定されたM+H+=588.27
LC/MS保持時間[分]=1.52
4−{4−[3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−ベンズアミド、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを4−(N,N−ジメチルアミノカルボニル)フェニルボロン酸とともに使用する。
測定されたM+H+=554.27
LC/MS保持時間[分]=1.3
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリミジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを4−アミノピリミジンとともに使用する。
測定されたM+H+=500.24
LC/MS保持時間[分]=1.34
N−{4−[3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−3−メトキシ−ベンズアミド
実施例42と同様の方法を使用し、実施例44から開始する。
測定されたM+H+=514.24
LC/MS保持時間[分]=1.26
3−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの2−アミノ−5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾールから開始し、段階B、C、D及びEを3−アミノピリジンとともに使用する。
測定されたM+H+=452.19
LC/MS保持時間[分]=1.22
3−(5−tert−ブチル−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−1−(2−クロロ−ピリジン−4−イルメチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの2−アミノ−5−tert−ブチル−1,3,4−チアジアゾールから開始し、段階B、C及びDを使用する。
測定されたM+H+=393.11
LC/MS保持時間[分]=1.59
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを2,2,2−トリフルオロエチルアミンとともに使用する。
測定されたM+H+=504.22
LC/MS保持時間[分]=1.49
3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例42と同様の方法を使用し、実施例33から開始する。
測定されたM+H+=457.23
LC/MS保持時間[分]=1.04
3−{4−[3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−安息香酸エチルエステル、トリフルオロ−酢酸との化合物
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを3−アミノ安息香酸エチルとともに使用する。
測定されたM+H+=570.27
LC/MS保持時間[分]=1.42
3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(4−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例40の50mgを、エタノール5mL中に溶解し、濃HCl5mLを添加する。生じた混合物を50℃に加熱し、4時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発して、生成物を収集した。
測定されたM+H+=486.25
LC/MS保持時間[分]=1.24
3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(2,6−ジメチル−ピリミジン−4−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例42と同様の方法を使用し、実施例46から開始する。
測定されたM+H+=486.26
LC/MS保持時間[分]=1.02
3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを4−メトキシフェニルボロン酸とともに使用する。生じた3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンは、実施例42と同様の反応条件である。
測定されたM+H+=471.24
LC/MS保持時間[分]=1.29
4−{4−[3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−N,N−ジメチル−ベンズアミド
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを4−メトキシフェニルボロン酸とともに使用する。生じた3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンは、実施例42と同様の反応条件となる。
測定されたM+H+=512.27
LC/MS保持時間[分]=1.09
3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(チアゾール−2−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例42と同様の方法を使用し、実施例47から開始する。
測定されたM+H+=462.18
LC/MS保持時間[分]=1.12
3−{4−[3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを3−アミノ−N,N−ジメチル−ベンズアミドとともに使用する。
測定されたM+H+=569.29
LC/MS保持時間[分]=1.26
3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリジン−2−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例42と同様の方法を使用し、実施例29から開始する。
測定されたM+H+=458.23
LC/MS保持時間[分]=0.95
3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−[2−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−イミダゾリジン−2,4−ジオン
実施例42と同様の方法を使用し、実施例30から開始する。
測定されたM+H+=457.24
LC/MS保持時間[分]=1
3−{4−[3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−N,N−ジメチル−ベンズアミド
実施例42と同様の方法を使用し、実施例62から開始する。
測定されたM+H+=527.28
LC/MS保持時間[分]=1.02
5,5−ジメチル−1−[2−(ピラジン−2−イルアミノ)−ピリジン−4−イルメチル]−3−(1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミンから開始し、段階B、C、D及びEを2−アミノピラジンとともに使用する。
測定されたM+H+=472.25
LC/MS保持時間[分]=1.26
3−{4−[5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−3−(1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イル}−1,1−ジメチル−尿素
段階Aの1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミンから開始し、段階B、C、D及びEをN,N−ジメチル尿素とともに使用する。
測定されたM+H+=465.26
LC/MS保持時間[分]=1.29
3−{4−[3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−安息香酸
実施例56の50mgを、EtOH5mL中に溶解し、1N NaOH1mLで処理した。生じた混合物を50℃に2時間加熱し、溶媒を真空中で除去し、生成物を収集する。
測定されたM+H+=542.24
LC/MS保持時間[分]=1.3
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−[2−(4−ジメチルアミノ−フェニル)−ピリジン−4−イルメチル]−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
段階Aの1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノンから開始し、段階B、C、D及びEを4−N,N−ジメチルアミノフェニルボロン酸とともに使用する。
測定されたM+H+=526.28
LC/MS保持時間[分]=1.4
3−{4−[5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−3−(1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−安息香酸
段階Aの1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミンから開始し、段階B、C、D及びEを3−アミノ安息香酸エチルとともに使用する。生じた3−{4−[5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−3−(1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−イミダゾリジン−1−イルメチル]−ピリジン−2−イルアミノ}−安息香酸エチルエステルを、実施例68に記載どおり処理し、実施例70を取得する。
測定されたM+H+=514.25
LC/MS保持時間[分]=1.39
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
テトラヒドロフラン10mL中のジ−イミダゾール−1−イル−メタノン838mg及びイミダゾール58mgの溶液へ、テトラヒドロフラン5mL中の1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノン880mgの溶液を、0℃にてゆっくりと添加した。0℃で90分間撹拌した後、トリエチルアミン0.60mL及び2−アミノ−2−メチル−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩661mgを添加し、反応混合物を室温に温めた。室温で2時間撹拌した後、溶液を70℃で6時間加熱した。室温に冷却した後、混合物の溶媒を減圧下で取り除き、n−ヘプタン/酢酸エチルの勾配で、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、白い固体を得た。
収量:920mg
測定されたM+H+=316
1H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=8.50(s,1H);7.93(s,1H);7.33(d,1H);6.97(dd,1H);3.90(s,2H);2.17(s,3H);1.50(s,6H);1.33(s,6H)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−(2−アミノ−ピリジン−4−イルメチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
テトラヒドロフラン5mL中のジフェニルホスフィノ−ポリスチレン630mg(樹脂結合トリフェニルホフィン、負荷2.2mmol/g)及び(2−アミノ−ピリジン−4−イル)−メタノール157mgの懸濁液へ、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート301mgを、注射器によりゆっくりと添加した。室温で5分間撹拌した後、テトラヒドロフラン0.5mL中の3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン100mgの溶液を添加した。生じた混合物を、16時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ジクロロ−メタン/メタノールの勾配で、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。減圧下で溶媒を除去し、更に、調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により残留物を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を生成した。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:3mg
測定されたM+H+=422
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.02(s,1H);7.93(d,1H);7.83(m,2H);7.36(d,1H);7.04(d,1H);6.92(s,1H);6.87(d,1H);4.53(s,2H);3.93(s,2H);2.17(s,3H);1.44(s,6H);1.34(s,6H)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルメチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
N,N−ジメチルホルムアミド1mL中の3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン50mgの溶液へ、水素化ナトリウム4mgを添加した。室温で5分間撹拌した後、4−(ブロモメチル)−2−(メチルチオ)ピリミジン138mgの30%溶液を添加した。生じた混合物を室温で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ジクロロ−メタン/メタノールの勾配で、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、白い固体を生成した。
収量:43mg
測定されたM+H+=554
1H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=8.58(d,1H);8.00(s,1H);7.35(d,1H);7.26(d,1H);7.02(d,1H);4.54(s,2H);3.91(s,2H);3.28(s,3H);2.15(s,3H);1.43(s,6H);1.33(s,6H)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルメチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルメチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン40mgをジクロロメタン2mL中に溶解し、3−クロロ−過安息香酸30mgを添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を水で処理した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過し、減圧下で溶媒を濃縮した後、処理バイアル内にて、ジオキサン1mL及びアンモニアの30%水溶液1mLの混合物中で、残留物を溶解した。テフロン隔膜で密閉した後、バイアルをマイクロ波キャビティに置き、反応混合物を、120℃で30分間、マイクロ波補助の加熱により撹拌した(Emrys Optimizer、Personal Chemistry)。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロ−メタン/メタノールの勾配で、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。混合した画分を蒸発した後、アセトニトリル2mL及び水5mLの混合物中で、残留物を溶解した。
収量:11.2mg
MS(ES+):m/e=423
1H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=8.17(d,1H);8.00(s,1H);7.34(d,1H);7.04(d,1H);6.60(m,3H);4.40(s,2H);3.91(s,2H);2.17(s,3H);1.41(s,6H);1.33(s,6H)
3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
N,N−ジメチルホルムアミド2mL中の3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン100mg、炭酸セシウム516mg及び4−ブロモメチル−ピリジン臭化水素酸塩80mgの懸濁液を、80℃で4時間撹拌した。炭酸セシウム250mg及び4−ブロモメチル−ピリジン臭化水素酸塩40mgを添加した後、反応混合物を80℃で2時間再度撹拌した。室温に冷却した後、分離したものをろ過し、調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により、ろ過液を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を生成した。
収量:108.5mg
MS(ES+):m/e=407
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.72(d,2H);8.05(s,1H);7.76(d,2H);7.37(d,1H);7.07(d,1H);4.78(s,2H);3.93(s,2H);2.18(s,3H);1.41(s,6H);1.33(s,6H)
3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
処理バイアル内にて、3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン45mgを、ジオキサン0.5mL及び塩酸の1N水溶液0.5mLの混合物中に溶解した。バイアルをテフロン隔膜で密閉し、マイクロ波キャビティに置いた。反応混合物を、120℃で15分間、マイクロ波補助の加熱により撹拌した(Emrys Optimizer、Personal Chemistry)。溶媒を減圧下で除去し、調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により残留物を精製した。生成物を含有する混合画分を凍結乾燥させ、白い固体を生成し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過し、減圧下で溶媒を濃縮して、白い固体を生成した。
収量:58mg
MS(ES+):m/e=365
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.75(d,2H);7.81(d,2H);7.14(d,1H);6.70(d,1H);6.66(s,1H);4.80(s,2H);3.29(s,2H);1.40(s,6H);1.26(s,6H)
1−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルメチル)−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
出発物質として3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−1−(2−アミノ−ピリミジン−4−イルメチル)−5,5−ジメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン45mgを使用することにより、次の化合物を実施例A003403576と同様に調製した。
収量:30mg
MS(ES+):m/e=381
1H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=8.25(d,1H);7.18(d,1H);6.75(m,2H);6.71(s,1H);4.49(s,2H);3.31(s,2H);1.42(s,6H);1.27(s,6H)
1,3,3−トリメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール
N,N−ジメチルホルムアミド4mL中の3,3−ジメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール400mgの溶液へ、カリウムtert−ブトキシド350mg及びヨードメタン443mgを、0℃にて添加した。1時間の撹拌後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロ−メタン及び水の混合物中で溶解した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。n−ヘプタン/酢酸エチルの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。生成物を含有する画分を蒸発し、白い固体を生成した。
収量:110mg
測定されたM+H+=
1H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=7.50(d,1H);7.23(m,2H);3.20(s,2H);2.80(s,3H);1.27(s,6H)
1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミン
1,3,3−トリメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール100mg、10%炭素上パラジウム15mg及びメタノール2mLの混合物を、水素雰囲気下で1時間撹拌した。Chem elutカートリッジを通して混合物をろ過し、化合物をエタノールで溶出した。減圧下で濃縮した後、更なる精製を行なわず、次の反応で残留物を直接使用した。
収量:90mg
測定されたM+H+=
1H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=6.61(d,1H);5.85(dd,1H);5.75(d,1H);4.68(s,2H);2.92(s,2H);2.49(s,3H);1.15(s,6H)
3,3−ジメチル−2,6−ジニトロ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド
硫酸28mL及び硝酸2mLの混合物中の3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド5gの溶液を、室温で撹拌した。48時間の撹拌後、硝酸2mLを添加し、溶液を室温で更に2時間撹拌した。混合物を氷水へ添加し、生じた沈殿物をろ過により収集して、追加の水で洗浄した。トルエン50mLを使用し、残留物を2度同時蒸発した。
収量:6.54g
測定されたM+H+=288
1H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=9.19(s,1H);8.75(d,1H);8.32(d,1H);1.93(s.6H)
3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イルアミン
3,3−ジメチル−2,6−ジニトロ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド7.8g、10%炭素上パラジウム1.18g、メタノール中の塩酸の8N溶液60mL及びメタノール240mLの混合物を、水素雰囲気下で2時間撹拌した。次いで、更に10%炭素上パラジウム0.5gを添加し、懸濁液を1.5バールの水素圧下で16時間撹拌した。Chem elutカートリッジを通して混合物をろ過し、化合物を追加のエタノールで溶出した。減圧下で濃縮した後、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の間に残留物を分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過後、透明な溶液を蒸発し、白い固体を得た。
収量:2.94g
測定されたM+H+=212
1H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=7.53(d,1H);7.07(d,1H);6.95(s,1H);6.00(s,2H);1.78(s,6H)
3−(3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
ジクロロ−エタン5mL中のジホスゲン466mgの溶液へ、−20℃にて、ジクロロ−エタン2mL中の3,3−ジメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イルアミン200mgを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。その後、反応混合物を60℃で1時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した後、反応混合物をジクロロ−メタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液10mLを添加した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過して蒸発した後、残留物を、テトラヒドロフラン5mL中に溶解し、テトラヒドロフラン3mL中の2−メチル−2−[(キノリン−4−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル243mgを添加した。生じた溶液を、室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、ジクロロ−メタン10mL中に固体を懸濁した。沈殿物をろ過により収集し、ジクロロ−メタン/メタノールの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、白い固体を生成得た。
収量:10mg
測定されたM+H+=
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.87(d,1H);8.39(s,1H);8.27(d,1H);8.18(d,1H);8.13(d,1H);8.08(d,1H);7.83(t,1H);7.68(m,2H);5.16(s,2H);1.93(s,6H);1.48(s,6H)
5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−3−(1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
1,3,3−トリメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルアミン90mgを出発物質として使用することにより、次の化合物を実施例A003410455と同様に調製した。n−ヘプタン/酢酸エチルの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーを使用することにより精製を行なった。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、白い固体を得た。
収量:18mg
測定されたM+H+=429
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.88(d,1H);8.25(d,1H);8.09(d,1H);7.82(t,1H);7.70(t,1H);7.56(d,1H);7.09(d,1H);6.65(dd,1H);6.54(d,1H);5.13(s,2H);3.11(s,2H);2.73(s,3H);1.40(s,6H);1.27(s,6H)
2−(2,4−ジニトロ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
硫酸14mL及び硝酸1mLの混合物中の、2−メチル−2−フェニル−プロピオン酸エチルエステル1gの溶液を、室温で4時間撹拌した。混合物を氷水に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過して、減圧下で溶媒を濃縮し、黄色の固体を得た。n−ヘプタン/ジクロロ−メタンの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、黄色の固体を生成した。
収量:560mg
測定されたM+H+=
1H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=8.69(d,1H);8.53(dd,1H);8.10(d,1H);4.02(q,2H);1.65(s,6H);1.12(t,3H)
6−アミノ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
2−(2,4−ジニトロ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル560mg、10%炭素上パラジウム31mg及びメタノール10mLの混合物を、水素雰囲気下で2時間撹拌した。Chem elutカートリッジを通して混合物をろ過し、化合物を追加のメタノールで溶出した。減圧下で濃縮した後、ジクロロ−メタン/メタノールの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、白い固体を得た。
収量:250mg
測定されたM+H+=
1H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=10.00(s,1H);6.85(d,1H);6.12(m,2H);5.01(s,2H);1.15(s,6H)
3−(3,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
テトラヒドロフラン2mL中のジ−イミダゾール−1−イル−メタノン110mg及びイミダゾール6mgの溶液へ、テトラヒドロフラン1mL中の6−アミノ−3,3−ジメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン100mgの溶液を、0℃にてゆっくりと添加した。0℃で30分間撹拌し、室温で1時間撹拌した後、2−メチル−2−[(キノリン−4−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル103mgを添加し、反応混合物を室温まで温めた。室温で16時間撹拌した後、溶液を70℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、混合物の溶媒を減圧下で除去し、調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により、残留物を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を生成し、更に、ジクロロ−メタン/メタノールの勾配で、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、白い固体を得た。
収量:7.5mg
測定されたM+H+=429
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=10.50(s,1H);8.87(d,1H);8.25(d,1H);8.09(d,1H);7.82(t,1H);7.70(t,1H);7.63(d,1H);7.42(d,1H);7.07(d,1H);7.01(s,1H);5.14(s,2H);1.43(s,6H);1.29(s,6H)
3,3−ジメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド
0℃にて、硫酸10mL中の3,3−ジメチル−2,6−ジニトロ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキシドの溶液へ、アニソール0.41gを添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水へ添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過して、減圧下で溶媒を濃縮した後、n−ヘプタン/酢酸エチルの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。生成物を含有する画分を混合し、蒸発して、黄色の固体を生成した。
収量:0.74g
測定されたM+H+=243
1H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=8.56(s,1H);8.52(d,1H);8.37(s,1H);8.02(d,1H);1.58(s,6H)
2,3,3−トリメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド
N,N−ジメチルホルムアミド2mL中の3,3−ジメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド200mgの溶液へ、水素化ナトリウム19.8mgを0℃で添加した。0℃にて10分間撹拌した後、ヨードメタン176mgを添加した。反応混合物を室温まで加温し、2時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、n−ヘプタン/酢酸エチルの勾配でシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。混合画分を蒸発し、白い固体を得た。
収量:195mg
測定されたM+H+=257
1H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=8.70(s,1H);8.58(dd,1H);8.13(d,1H);2.79(s,3H);1.53(s,6H)
2,3,3−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イルアミン
2,3,3−トリメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール1,1−ジオキシド190mg、10%炭素上パラジウム24mg及びメタノール10mLの混合物を、水素雰囲気下で1時間撹拌した。Chem elutカートリッジを通して混合物をろ過し、化合物を追加のメタノールで溶出した。減圧下でろ過液を濃縮し、白い固体を得た。
収量:160mg
測定されたM+H+=227
1H−NMR(400MHz,DMSO/TMS):d=7.33(d,1H);6.87(dd,1H);6.79(d,1H);5.67(s,2H);2.65(s,3H);1.36(s,6H)
5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−3−(2,3,3−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
テトラヒドロフラン6mL中のジ−イミダゾール−1−イル−メタノン142mg及びイミダゾール8mgの溶液へ、テトラヒドロフラン1mL中の2,3,3−トリメチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イルアミン165mgの溶液を、0℃にてゆっくりと添加した。0℃で30分間撹拌し、室温で1時間撹拌した後、2−メチル−2−[(キノリン−4−イルメチル)−アミノ]−プロピオン酸メチルエステル132mgを添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、70℃で3時間溶液を加熱した。室温に冷却した後、混合物の溶媒を減圧下で除去し、調製用HPLC(C18逆相カラム、0.1%トリフルオロ酢酸を加えた水/アセトニトリル勾配の溶出液)により残留物を精製した。溶液を凍結乾燥させ、白い固体を生成し、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過後、透明の溶液を蒸発して、残留物を生成し、アセトニトリル10mL及び水5mL中で溶解した。凍結乾燥させて、白い泡状物を生成した。
収量:27mg
測定されたM+H+=479
1H−NMR(500MHz,DMSO/TMS):d=8.87(d,1H);8.27(d,1H);8.09(m,2H);7.95(d,1H);7.88(dd,1H);7.82(t,1H);7.69(m,2H);5.15(s,2H);2.77(s,3H);1.52(s,6H);1.47(s,6H)
2−クロロ−4−クロロメチルピリジンの合成:
2−クロロ−4−メチルピチルピリジン10gを、CH3CN50mL中で溶解し、85℃に加熱した。次いで、N−クロロスクシンイミド32g及びAIBN1.6gの混合物を、5分間にわたり添加する。生じた混合物を2時間還流し、続いて、溶媒を真空除去して、残留物をCH2Cl2100mLで処理し、水で2度洗浄した。有機相を収集し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発した後に取得した残留物を溶解した(80℃、100mTorr)。収率79%。
5−ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル−3(1H−インダゾール−5−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
Rapp PolymereのPolystyrene AM RAM樹脂1g(0.73mmol)を、DMF中の10%ピペリジン20mLで30分間処理し、Fmoc保護基を除去して、樹脂結合遊離アミンをもたらした。次いで、Fmoc−D−3−ベンゾチエニルアラニン0.388g(0.88mmol)、pyBOP0.458g(0.88mmol)及びDIEA0.305mL(1.75mmol)のカップリング混合物で処理した後、樹脂をDMF6×8mLで洗浄し、室温で15分間振盪した。続いて、樹脂をDMF4×8mLで洗浄し、DMF中の10%ピペリジン10mLで30分間処理した。樹脂をDMF4×8mL、DCM2×10mL、メタノール2×10mLで洗浄し、空気中で乾燥させた。乾燥した樹脂を1:1のテトラメチルオルトホルメート(TMOF)及びTHFの混合物3×10mLで洗浄し、続いて、THF中の1:1TMOF5mL内の4−ピラジン−カルボキシアルデヒド0.413mL(4.38mmol)で処理し、室温で15時間撹拌した。樹脂をTHF中の1:1TMOF3×8mLで洗浄し、THF中の1.0M NaCNBH3100mL、メタノール10mL及び酢酸1mLからなる既に調製した溶液20mLで処理した。樹脂の懸濁液を室温で6時間撹拌した。次いで、メタノール1×10mL、DMF中の30%酢酸3×10mL、メタノール1×10mL、DCM3×10mL、メタノール1×10mL、DCM3×10mLで樹脂を洗浄し、最終洗浄をメタノール1×10mLで行なった後、樹脂を空気中で乾燥させた。並行して、1H−インダゾール−5−イルアミン0.591g(4.44mmol)をDCM10mL中に溶解し、氷水浴上で冷却した後、トルエン中の20%ホスゲン4mLで処理し、1時間撹拌したDIEA0.775mLで処理した。生じた溶液を減圧下で蒸発し、揮発性成分を除去した。その後、樹脂をDCM15mL、DIEA0.636mL中に溶解し、官能性樹脂に添加して、続いて室温で15時間撹拌した。完成した樹脂をDCM1×10mL、DMF3×10mL、DCM2×10mL、メタノール2×10mL、DCM2×10mL及びメタノール2×10mLで洗浄した。樹脂を真空乾燥させ、95:5のTFA:H2O6mLで処理し、24時間撹拌した。樹脂をろ過し、追加のTFA:H2Oの混合物5mLで洗浄した。混合したろ過液を真空で蒸発乾固した。粗残留物を、調製用HPLCにより精製し、最終生成物をLC/MSにより特徴付けた。所望の画分を凍結乾燥させ、目的化合物0.022gを得た。
MS(ES+):m/e=453
医薬組成物
次の製法に従い錠剤を調製した:
実施例21の生成物..............0.2g
完成錠剤重量に対する賦形剤............1g
(賦形剤の内容:乳糖、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム)
医薬組成物
次の製法に従い錠剤を調製した:
実施例27の生成物..............0.2g
完成錠剤重量に対する賦形剤............1g
(賦形剤の内容:乳糖、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム)
Claims (43)
- 式(I)の生成物。
Vは、O、N、NR4及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有し、Y及びY1の値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、不飽和又は部分若しくは完全飽和単環式又は二環式複素環式の、5員ないし11員の基を表し;
Vが含有することができる原子Sは、1個又は2個の酸素によって場合によっては酸化されており;
Yo、Y及びY1(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、Yoは水素又はアルキルを表し、
YおよびY1のうち一方は、OCF3;−O−CF2−CHF2;−O−CHF2;−O−CH2−CF3;−SO2NR5R6;SF5;−S(O)n−アルキル;1ないし7個の炭素原子を含有し、1つ以上のフッ素原子又はシクロアルキル基で場合によっては置換されるアルキル;フッ素原子及びアルキル基(1ないし3個の炭素原子を含有する。)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される3員ないし7員のシクロアルキル;1つ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ;ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ(2つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、N、NR4及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を場合によって含有し、およびハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される4員ないし10員の複素環を場合によっては形成し得る。);フッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換される、フェニル、フェノキシ;アリールメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され;
並びにY及びY1のうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され:水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;アシル;アルコキシ;ニトロ;CN;NR5R6;場合によっては置換されるアルキル;場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリール;CF3;O−アルケニル;O−アルキニル;O−シクロアルキル;S(O)n−アルケニル;S(O)n−アルキニル;S(O)n−シクロアルキル、遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル及びCONR5R6;
pは、整数0、1及び2を表し;
R1は、O又はNHを表し;
R2、R2’、R3及びR3’(同一又は別異であり得る。)は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びヘテロアリール(全て場合によっては置換される。)を表し、あるいは、残基R2、R2’、R3及びR3’のうち2つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、炭素環又は複素環基を形成し(これらの基は、O、S、N及びNR4から選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員及び複素環の基であり、これらの基は全て場合によっては置換されている。);
Aは、単結合;アルキレン基;アルケニル基;アルキニル;CO;SO2;O;NH;NH−アルキルを表し;
Bは、O、S、N及びNR4から選択される1つ以上の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有する、Y2の値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される飽和又は不飽和単環式又は二環式複素環基を表し;
Y2は、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;シアノ;アルキル;アルコキシ;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;−O−アルケニル;−O−アルキニル;−O−シクロアルキル;−S(O)n−アルキル;−S(O)n−アルケニル;−S(O)n−アルキニル;S(O)n−シクロアルキル;COOR13;−OCOR13;NR5R6;CONR5R6;S(O)n−NR5R6;−NR10−CO−R13;−NR10−SO2−R13;NH−SO2−NR5R6;−NR10−CO−NR5R6;−NR10−CS−NR5R6;及び−NR10−COOR13を表し;これらの基は全て、場合によっては置換されており;
R4は、水素原子を表し又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルCO、アルキルSO2又はアリール基(全て、ハロゲン原子、ドロキシル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アリール及びヘテロアリール基(これら最後の2つの基は、ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される。)から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される。)を表し;
R5及びR6(同一又は別異であり得る。)は、水素から、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール(全て場合によっては置換される。)から選択され、あるいは、R5及びR6は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及び場合によっては置換されるNR4から選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大6個の炭素原子を含有し;
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大7個の炭素原子を含有し;
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大10個の炭素原子を含有し;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基、炭素環及び複素環基は全て、並びにR5及びR6によって、これらが結合している原子と一緒に形成される環は、ハロゲン原子;シアノ;ヒドロキシル;アルコキシ;CF3;ニトロ;アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル(ハロゲン、アルキル、OH又はアルコキシの中から選択される1つ以上の基によって、場合によってこれら自体が置換される。);−C(=O)−OR9;−C(=O)−R8;−NR11R12;−C(=O)−NR11R12;−N(R10)−C(=O)−R8;−N(R10)−C(=O)−OR9;N(R10)−C(=O)−NR11R12;−N(R10)−S(O)n−R8;−S(O)n−R8;−N(R10)−S(O)n−NR11R12及び−S(O)n−NR11R12基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されており;
上記ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル及びアルキレンジオキシ基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
全ての上記環状基は並びにR5及びR6によって、これらが結合している原子とともに形成される環は、オキソ及びチオキソから選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
nは、整数0から2までを表し、
R8は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル(これらの基は全て、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されている。)を表し;
R9は、R8の値及び水素を表し;
R10は、水素又はアルキルを表し;
R11及びR12(同一又は別異であり得る。)は、水素を表し、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し;
あるいは、R11及びR12は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及びNR14から選択される1つ以上の複素原子を含有する5員ないし7員の環状基を形成し、好ましくは、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル、フェニルアルキル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されてもよい環状アミンを形成し;
R13は、R5又はR6の値から選択され(R5又はR6と同一であってもよく、又は異なってもよい。);
式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。) - Vが、O、N、NR4及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有し、Y及びY1の値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、不飽和又は部分若しくは完全飽和単環式又は二環式複素環式の、5員ないし11員の基を表し;
Y及びY1(同一又は別異であり得る。)が、以下のとおりであり、
YおよびY1のうち一方は、OCF3;−O−CF2−CHF2;−O−CHF2;−O−CH2−CF3;−SO2NR5R6;SF5;−S(O)n−アルキル;1ないし7個の炭素原子を含有し、1つ以上のフッ素原子又はシクロアルキル基で場合によっては置換されるアルキル;フッ素原子及びアルキル基(1ないし3個の炭素原子を含有する。)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される3員ないし7員のシクロアルキル;1つ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ;ハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ(2つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、N、NR4及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を場合によって含有し、およびハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される4員ないし10員の複素環を場合によっては形成し得る。);フェニル、フェノキシ;フッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換される、アリールメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され;
並びにY及びY1のうち他方が、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され:水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;アルコキシ;ニトロ;CN;NR5R6;場合によっては置換されるアルキル;場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリール;CF3;O−アルケニル;O−アルキニル;O−シクロアルキル;S(O)n−アルケニル;S(O)n−アルキニル;S(O)n−シクロアルキル、遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル及びCONR5R6;
pが、整数0、1及び2を表し;
R1が、O又はNHを表し;
R2、R2’、R3及びR3’(同一又は別異であり得る。)が、水素、ハロゲン、場合によって置換される、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール及びヘテロアリールを表し、あるいは、残基R2、R2’、R3及びR3’のうち2つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、炭素環又は複素環基を形成し(これらの基は、O、S、N及びNR4から選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員及び複素環の基であり、これらの基は全て場合によっては置換されている。);
Aが、単結合;アルキレン基;アルケニル基;アルキニル;CO;SO2;O;NH;NH−アルキルを表し;
Bが、O、S、N及びNR4から選択される1つ以上の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有する、Y2の値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される飽和又は不飽和単環式又は二環式複素環基を表し;
Y2が、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;シアノ;アルキル;アルコキシ;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;−O−アルケニル;−O−アルキニル;−O−シクロアルキル;−S(O)n−アルキル;−S(O)n−アルケニル;−S(O)n−アルキニル;S(O)n−シクロアルキル;COOR13;−OCOR13;NR5R6;CONR5R6;S(O)n−NR5R6;−NR10−CO−R13;−NR10−SO2−R13;NH−SO2−NR5R6;−NR10−CO−NR5R6;−NR10−CS−NR5R6;及び−NR10−COOR13を表し;これらの基は全て、場合によっては置換されており;
R4が、水素原子を表し又はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキルCO、アルキルSO2又はアリール基(全て、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、アリール及びヘテロアリール基(これら最後の2つの基は、ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される。)から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される。)を表し;
R5及びR6(同一又は別異であり得る。)が、水素から、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリールから選択され、あるいは、R5及びR6は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及び場合によっては置換されたNR4から選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基が全て、直鎖又は分岐であり、及び最大6個の炭素原子を含有し;
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大7個の炭素原子を含有し;
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大10個の炭素原子を含有し;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基、炭素環及び複素環基は全て、並びにR5及びR6によって、これらが結合している原子とともに形成される環は、ハロゲン原子;シアノ;ヒドロキシル;アルコキシ;CF3;ニトロ;アリール、ヘテロアリール;−C(=O)−OR9;−C(=O)−R8;−NR11R12;−C(=O)−NR11R12;−N(R10)−C(=O)−R8;−N(R10)−C(=O)−OR9;N(R10)−C(=O)−NR11R12;−N(R10)−S(O)n−R8;−S(O)n−R8;−N(R10)−S(O)n−NR11R12及び−S(O)n−NR11R12基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されており;
上記アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル、アルコキシ及びアルキレンジオキシ基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;全ての上記環状基は、並びにR5及びR6によって、これらが結合している原子とともに形成される環は、オキソ及びチオキソから選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
nが、整数0から2までを表し、
R8が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル(これらの基は全て、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されている。)を表し;
R9が、R8の値及び水素を表し;
R10が、水素又はアルキルを表し;
R11及びR12(同一又は別異であり得る。)が、水素を表し、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し;
あるいは、R11及びR12が、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及びNR14から選択される1つ以上の複素原子を含有する5員ないし7員の環状基を形成し、好ましくは、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル、フェニルアルキル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されてもよい環状アミンを形成し;
R13が、R5又はR6の値から選択され(R5又はR6と同一であってもよく、又は異なってもよい。);
全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある
請求項1に記載の式(I)の生成物。 - 式(Ia)に対応する、請求項1又は2の何れかに記載の式(I)の生成物。
pは、整数0から2までを表し、
Vaは、O、N、NR4a及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を含有し、Ya及びY1aの値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される5員若しくは6員のヘテロアリール基又は9員ないし11員の縮合複素環基を表し;
Ya及びY1a(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、YaおよびY1aのうち一方は、OCF3;−O−CF2−CHF2;−O−CHF2;−O−CH2−CF3;−SO2NR5aR6a;SF5;−S(O)n−アルキル;1ないし7個の炭素原子を含有し、1つ以上のフッ素原子で場合によっては置換されるアルキル;フッ素原子、1ないし3個の炭素原子を含有するアルキル基、シクロプロピルから選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される3員ないし7員のシクロアルキル;1つ以上のフッ素原子で場合によって置換されるアルキルアミノ;フッ素原子及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換されるジアルキルアミノ(2つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、N、Nアルキル及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を場合によって含有し、およびフッ素原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される4員ないし10員の複素環を場合によっては形成し得る。);フェニル、フェノキシ;ハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で必要に応じて置換される、5員ないし6員のフェニルメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され;
並びにYa及びY1aのうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され:水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;ニトロ;CN;アルケニル;アルコキシ;O−アリル;O−プロピニル;O−シクロアルキル;CF3;場合によっては置換される、フェニル及びヘテロアリール;−S(O)nCF3;SO2CHF2;SO2CF2CF3 S(O)n−アリル;S(O)n−プロピニル;S(O)n−シクロアルキル;遊離の、塩にされた又はエステル化されたカルボキシル;CONR5aR6a;
R1aは、Oを表し;
R2a、R2a’、R3a、R3a’は、水素及びアルキルを表し、置換基R2a、R2a’、R3a及びR3a’のうち2つは、これらが結合している炭素原子と一緒に、窒素原子を含有する3員ないし6員の、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基(これらの基は全て、場合によっては置換される。)を形成するできることが理解され;
Aaは、単結合;アルキレン基;CO;SO2;O;NH;NH−アルキルを表し;
Baは、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、アザインドリル、キナゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、フリル、ピペリジル、チエニル、クロメニル、オキソクロメニル、インドリル、ピロリル、プリニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル及びベンゾフリル基(これらの基は、Y2aの値から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されている。)を表し;
Y2aは、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;アルキル;アルコキシ;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;アリール;ヘテロアリール;O−アリル;O−プロピニル;O−シクロアルキル;S(O)n−アルキル;S(O)n−アリル;S(O)n−プロピニル;S(O)n−シクロアルキル;COOR9a;OCOR8a;NR5aR6a;CONR5aR6a;S(O)n−R5aR6a;NHCOR8a;−NR10a−CO−NR5aR6a NH−S(O)nR8a;NH−S(O)nCF3;NH−SO2−NR5aR6a(これらの基は全て、場合によっては置換されている。)を表し;
R4aは、水素原子;アルキル;シクロアルキル又はフェニル(全て場合によっては置換されている。)を表し;
R5a及びR6a(同一又は別異であり得る。)は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、場合によっては置換される、アリール及びヘテロアリールから選択され、あるいは、R5a及びR6aは、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及び場合によっては置換されるNR4aから選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大6個の炭素原子を含有し;
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大7個の炭素原子を含有し;
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大10個の炭素原子を含有し;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環及び複素環基は、ハロゲン原子;シアノ;ヒドロキシル;アルコキシ;CF3;ニトロ;アリール、ヘテロアリール;−C(=O)−OR9a;−C(=O)−R8a;−NR11aR12a;−C(=O)−NR11aR12a;−N(R10a)−C(=O)−R8a;−N(R10a)−C(=O)−OR9a;N(R10a)−C(=O)−NR11aR12a;−N(R10a)−S(O)n−R8a;−S(O)n−R8a;−N(R10a)−S(O)n−NR11aR12a及び−S(O)n−NR11aR12a基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されており;
上記アリール及びヘテロアリール基も全て、アルキル、フェニルアルキル、及びアルキレンジオキシ基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
nは、整数0から2までを表し;
R8aは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、フェニル、フェニルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキル(これらの基は全て、ハロゲン原子から及びヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換されている。)を表し;
R9aは、R8の値及び水素を表し;
R10aは、水素又はアルキルを表し;
R11a及びR12a(同一又は別異であり得る。)は、水素を表し、ハロゲン原子から及びシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、CF3、ニトロ、フェニル及び遊離の、塩にされた、エステル化された又はアミド化されたカルボキシル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルおよびフェニルアルキルを表し;
あるいは、R11a及びR12aは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ハロゲン原子から及びアルキル、フェニル及びフェニルアルキル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、インドリニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル及びナフチリジルから選択される環状基を形成し;
式(Ia)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(Ia)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。) - pが整数0を表し、式(I)の前記生成物の他の置換基が請求項1ないし3の何れか一項に定義されている値を有する、請求項1ないし3の何れか一項に記載の式(I)の生成物。
- pが整数1を表し、式(I)の前記生成物の他の置換基が請求項1ないし4の何れか一項に定義されている値を有する、請求項1ないし4の何れか一項に記載の式(I)の生成物。
- pが整数2を表し、式(I)の前記生成物の他の置換基が請求項1ないし5の何れか一項に定義されている値を有する、請求項1ないし5の何れか一項に記載の式(I)の生成物。
- 式(Ib)に対応する、請求項1ないし6に記載の式(I)又は(Ia)の生成物。
Vbは、ピリジン;ピリミジン;ピロール;チオフェン;チアゾール;イミダゾール;オキサゾール;ピラゾール;イソオキサゾール;インドール;インダゾール;ベンゾイミダゾール;ベンゾチアゾール;ベンゾオキサゾール;2,3−ジヒドロ−1H−インドール;2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール;2,3−ジヒドロベンゾチアゾール;1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、トリアゾール;オキサジアゾール;ジヒドロベンゾチアジン;ベンゾジオキシニル;ベンゾピラニル;キノリル(Yb及びY1bの値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される。)を表し;
Yb及びY1b(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、YbおよびY1bのうち一方は、OCF3;S(O)nCF3;S(O)nアルク;SO2CHF2;SO2CF2CF3;SO2NR5bR6b;1ないし6個の炭素原子を含有し、1つ以上のFによって場合によっては置換されるアルキル;1つ以上のメチル基又は1つ以上のFで場合によっては置換される3員ないし6員のシクロアルキル;アルキルアミノ;ジアルキルアミノ(2つのアルキル残基は、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、N、Nアルキル及びSから選択される1つ以上の他の複素原子(同一又は別異であり得る。)を場合によって含有し、並びにフッ素原子及びアルキル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によっては置換される5員又は6員の複素環を場合によっては形成し得る。);フェニル、フェノキシ;ハロゲン原子及びアルキル基から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される、5員ないし6員のフェニルメルカプト又はヘテロアリールメルカプトから選択され;
並びにYb及びY1bのうち他方は、同じ値から、並びに水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;ニトロ;遊離の又はエステル化されたカルボキシル;NR5bR6b;場合によっては置換される、アルキル、アルコキシ及びフェニル;−O−CF2−CHF2;−O−CHF2;−O−CH2−CF3−;−S−CF2−CF2−CF3;−S−アルク−O−アルク−;−S−アルク−OH−;−S−アルク−CN;−S−アルク−ヘテロシクロアルキル;アルキル、フェニル又はフェニルアルキル基で場合によっては置換される、ピラゾリル、ピリジル、モルホリノ、ピロリジニル及びピペラジニルからも選択され;
R2及びR2b’は、水素及びアルキルを表し、又は2つの置換基R2b及びR2b’は、これらが結合している炭素原子と一緒に、3から6個までの炭素原子を含有するシクロアルキル基を形成することが可能であり、又はアゼチジニル、ピロリジニル若しくはピペリジル基を形成することが可能であり;
Abは、単結合、アルキレン基;;O;NH;NH−アルキルを表し;
Bbは、3−又は4−ピリジル;ピリミジニル;;3−又は4−キノリル;アザインドリル;キナゾリル;インダゾリル;チアゾリル;イミダゾリル;ピラゾリル、フラザニル及びイソオキサゾリル基から選択される複素環基を表し;これらの基は、Ybの値から選択される1つ以上の基で場合によって置換されており;
Y2bは、水素;ハロゲン;ヒドロキシル;アルキル;アルコキシ;シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;フェニル;ヘテロアリール;−O−シクロアルキル;−S(O)n−アルク;−S(O)n−シクロアルキル;COOR9;−OCOR8;NR5R6;CONR5R6;S(O)n−R5R6;−NHCOR8−NR10b−CO−NR5bR6b及びNH−S(O)nR8を表し;これらの基は全て、場合によっては置換されており、
R4bは、水素原子を表し又はアルキル、シクロアルキル又はフェニル基を表し、
R5b及びR6b(同一又は別異であり得る。)は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、場合によって置換される、フェニル及びヘテロアリールから選択され、あるいは、R5b及びR6bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、O、S、N及び場合によっては置換されたNR4bから選択される1つ以上の複素原子を含有する3ないし10員の複素環基を形成し、
上記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は全て、直鎖又は分岐であり、及び最大6個の炭素原子を含有し、
上記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は全て、最大7個の炭素原子を含有し、
上記アリール及びヘテロアリール基は全て、最大10個の炭素原子を含有し、
上記基は全て、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、1ないし4個の炭素原子を含有する、アルキル及びアルコキシ、CF3、ニトロ、フェニル、カルボキシル(遊離であり、塩にされ、アルキル基でエステル化され又は基NR11bR12b、NR11bR12b、−C(=O)−R9b、−NR11bR12b又は−C(=O)−NR11bR12bでアミド化されている。)から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており、
R8bは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びフェニルを表し;
R9b(R8bとは同一であってもよく、又は異なってもよい。)は、水素及びR8bの値を表し;
R11b及びR12b(同一又は別異であり得る。)は、水素、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し、あるいは、R11b及びR12bは、これらが結合している窒素原子と一緒に、アルキル、フェニル又はフェニルアルキル基で場合によっては置換される、ピロリジン、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニル基を形成し、
式(Ib)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(Ib)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。) - 式(Ic)に対応する、請求項1ないし7に記載の式(I)、(Ia)又は(Ib)の生成物。
Vcは、Yc及びY1cの値から選択される1つ以上の置換基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換される、ピロール、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、インドール、インダゾール、2,3−ジヒドロ−1H−インドール、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニルを表し;
Yc及びY1c(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、YcおよびY1cのうち一方は、OCF3;S(O)nCF3;S(O)nアルク;SO2CHF2;SO2CF2CF3;SO2NR5cR6c;アルキル、特に、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、sec−ブチル、1,2−ジメチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル;シクロプロピル又はシクロブチル、特に、1−メチル−シクロプロピル、2−メチルシクロプロピル、2,2−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、2,2,3,3−テトラフルオロシクロブチルなど;ジ(C2−C4−アルキル)アミノ;フッ素原子及びアルキル基から選択される1つ以上の基で場合によって置換される、ピペリジ−1−イル、チオモルホリン−4−イル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル;1つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されるフェニル;1つ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるフェノキシ、1つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されるフェニル;1つ以上のハロゲン原子で場合によって置換されるフェニルメルカプトから選択され;
並びにYc及びY1cのうち他方は、これらの同じ値から、並びに水素;ハロゲン;ヒドロキシル;オキソ;NR5cR6c;場合によっては置換される、アルキル、アルコキシ及びフェニル;場合によっては置換される、ピラゾリル及びピリジルからも選択され;
R2及びR2c’は、水素原子、アルキルを表し、又はこれらを保持する炭素原子と一緒に、3員ないし6員のシクロアルキル環を形成し;
Acは、単結合、−O−又は−CH2を表し;
Bcは、3−又は4−ピリジル;ピリミジニル;3−又は4−キノリル;アザインドリル及びキナゾリル;インダゾリルから選択される複素環基を表し、これらの基は、Y2cの値から選択される1つ以上の基で場合によって置換されており;
Y2cは、水素;ハロゲン;アルキル;シクロアルキル;ヒドロキシル;アルコキシ;NH2;NHアルク;N(アルク)2;NH−フェニル−;NH−ヘテロアリール;NH−CO−R5c;NH−CO−ヘテロアリール;NH−CO−NR5cR6c及びフェニルを表し;全てのアルキル、アルコキシフェニル及びヘテロアリール基は、場合によっては置換されており;
R5c及びR6c(同一又は別異であり得る。)は、水素、場合によっては置換される、アルキル、シクロアルキル及びフェニルを表し、あるいは、R5c及びR6cは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリン及びアゼチジン基から選択される環状基を形成し、これらの基は全て、アルキル、アルコキシ及びフェニルから選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;
全ての上記アルキル、アルコキシ及びフェニル基は、ハロゲン、OH、アルク、Oアルク、OCF3、S(O)n−CF3、CF3、NH2、NHアルク及びN(アルク)2から選択される1つ以上の基で場合によって置換されており;全てのジアルキルアミノ基は、場合によっては、1つ以上のアルキルによって場合によっては置換された、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジン環を形成することが可能であることが理解され;
式(Ic)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(Ic)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。) - 式(Id)に対応する、請求項1ないし8の何れか1項に記載の式(I)の生成物。
Vdは、ピリジン;ピリミジン;ピロール;チオフェン;チアゾール;イミダゾール;オキサゾール;ピラゾール;イソオキサゾール;インダゾール;ベンゾイミダゾール;ベンゾチアゾール;ベンゾオキサゾール;2,3−ジヒドロ−1H−インドール;2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール;2,3−ジヒドロベンゾチアゾール;トリアゾール;オキサジアゾール;ジヒドロベンゾチアジン;ベンゾジオキシニル;ベンゾピラニル;キノリルを表し;
Yd及びY1d(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、YおよびY1のうち一方は、1つ以上のフッ素原子によって場合により置換されるアルキル、フェニル、O−フェニル、S(O)n−アルキル、S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノから選択され、並びにY及びY1のうち一方又は及び他方は、これらの同じ値から、さらには、以下の値:F、Cl及びBr原子;ヒドロキシル;オキソ;シアノ;遊離の又はエステル化されたカルボキシル;COCH3;フェニル;O−フェニル;S(O)nアルキル;S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノ基から選択され;
全てのアルキル及びフェニル基は、これら自体がハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、OCF3、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基並びにフェニル基(これ自体が1つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されている。)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換されており;
R2d及びR2d’(同一又は別異であり得る。)は、水素、メチル、エチルから選択され、又はこれらを保持する原子と一緒に、シクロプロピル又はシクロブチル環を形成し;
Adは、単結合又はCH2を表し;
Bdは、ハロゲン、−OH、アルク、−Oアルク、−CO2H、−CO2アルク、−NH2、NHアルク、N(アルク)2、−CF3、−OCF3及びフェニル、NH−フェニル;NH−ヘテロアリール NH−CO−フェニル、NH−CO−ヘテロアリール;NH−CO−NH−アルキル;NH−CO−NH−ジアルキル;NH−CO−NH−フェニルから選択される1つ以上の基Y2dで場合によっては置換される、キノリル又はピリジル基を表し;アルキル及びフェニル基は、これら自体がハロゲン原子及びアルキル及びアルコキシ及びジアルキルアミノ基から選択される1つ以上の基で場合によっては置換されており;全てのジアルキルアミノ基は、場合によっては、1つ以上のアルキルによって場合によっては置換される、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はピペラジン環を形成することが可能であることが理解され;
式(Id)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(Id)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。) - 請求項1ないし9の何れか1項に記載の式(I)の生成物。
Vは、ピリジン;ピリミジン;ピロール;チオフェン;チアゾール;ジチアゾール;イミダゾール;オキサゾール;イソオキサゾール;ピラゾール;イソオキサオゾール(isoxaozole);インダゾール;ベンゾイミダゾール;ベンゾチアゾール;ベンゾオキサゾール;2,3−ジヒドロ−1H−インドール;2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール;2,3−ジヒドロベンゾチアゾール;トリアゾール;オキサジアゾール;ジヒドロベンゾチアジン;ベンゾジオキシニル;ベンゾピラニル;キノリル;1,2,3,4−テトラヒドロキノリルを表し;
Vが含有することができる原子Sは、1個又は2個の酸素によって場合によっては酸化されており;
Yo、Y及びY1(同一又は別異であり得る。)は、以下のとおりであり、Yoは水素又はアルキルを表し、並びにYおよびY1のうち一方は、1つ以上のフッ素原子によって場合によって置換されたアルキル、フェニル、O−フェニル、S(O)n−アルキル、S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノから選択され、並びにY及びY1のうち他方は、これらの同じ値から、及びさらに以下の値から選択され:F、Cl及びBr原子;ヒドロキシル;オキソ;シアノ;遊離の、又はエステル化されたカルボキシル;COCH3;−アルキル−CO−ピペラジニル(これ自体がアルキルによって場合によって置換される。);フェニル;O−フェニル;S(O)n−アルキル;S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノ基から選択され;
全てのアルキル及びフェニル基は、これら自体が、ハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、OCF3、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基並びにフェニル基(これ自体が1つ以上のハロゲン原子で場合によって置換される。)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換されており;
R2及びR2’(同一又は別異であり得る。)は、アリール又はヘテロアリール(これら自体ハロゲン、アルキル、OH又はアルコキシから選択される1つ以上の基によって場合によって置換される。)で場合によって置換される水素及びアルキルから選択され;
Aは、CH2を表し;
Bは、ハロゲン、−NH2、−NH−アルキル及びN(アルク)2(アルキルは、1つ以上のハロゲンによって場合によっては置換されている。)の中から選択される1つ以上の同一又は異なる基によって場合によっては置換される、キノリル、ピリミジニル又はピリジル基;−NH−CO−N(アルク)2;ハロゲン、アルキル、アルコキシ、N(アルク)2、CO2H、CO2エチル及びCO−N(アルク)2から選択される同一又は異なる1つ以上の基によって、自体が場合によって置換される、フェニル、−NH−フェニル、−NH−ヘテロアリール、NH−ヘテロシクロアルキル、−NH−CO−フェニル及び−NH−CO−ヘテロアリールを表し;
式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。) - Vが、請求項1ないし10の何れか1項に記載の値から選択され、
R2及びR2’(同一又は別異であり得る。)が、水素及びアルキルから選択され;
Aが、CH2を表し;
Bが、キノリル又はピリジル基をあらわし;
全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある、請求項1ないし10の何れか1項に記載の式(I)の生成物。 - Vが、ピリジン;ピリミジン;ピロール;チオフェン;チアゾール;イミダゾール;オキサゾール;ピラゾール;イソオキサオゾール(isoxaozole);インダゾール;ベンゾイミダゾール;ベンゾチアゾール;ベンゾオキサゾール;2,3−ジヒドロ−1H−インドール;2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール;2,3−ジヒドロベンゾチアゾール;トリアゾール;オキサジアゾール;ジヒドロベンゾチアジン;ベンゾジオキシニル;ベンゾピラニル;キノリルを表し;
Y及びY1(同一又は別異であり得る。)が、以下のとおりであり、YおよびY1のうち一方が、1つ以上のフッ素原子によって場合により置換されるアルキル、フェニル、O−フェニル、S(O)n−アルキル、S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノから選択され、並びにY及びY1のうち一方又は及び他方が、これらの同じ値から、さらに、以下の値:F、Cl及びBr原子;ヒドロキシル;オキソ;シアノ;遊離の又はエステル化されたカルボキシル;COCH3;フェニル;O−フェニル;S(O)nアルキル;S(O)n−アルキルフェニル及びモルホリノ基から選択され;
全てのアルキル及びフェニル基が、これら自体がハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、OCF3、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ基並びにフェニル基(これ自体が1つ以上のハロゲン原子で場合によっては置換されている。)から選択される1つ以上の基(同一又は別異であり得る。)で場合によって置換されており;
R2及びR2’(同一又は別異であり得る。)が、水素およびアルキルから選択され;
Aが、CH2を表し;
Bが、キノリル又はピリジル基を表し;
全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある、請求項1ないし11の何れか1項に記載の式(I)の生成物。 - 以下に名称が挙げられている、請求項1ないし12の何れか一項に記載されている式(I)の生成物(式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)。
−3−(5−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−5,5−ジメチル−3−(2−オキソ−4−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−7−イル)−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
−3−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)−5,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオントリフルオロアセタート
−3−(1−アセチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−5−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン - 以下に名称が挙げられている、請求項1ないし12の何れか一項に記載されている式(I)の生成物(式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)。
−3−(5−イソプロピル−チアゾール−2−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(5−tert−ブチル−2H−ピラゾール−3−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
−3−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−5,5−ジメチル−1−キノリン−4−イルメチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン - 医薬品としての、請求項1ないし14の何れか1項に記載されている式(I)の生成物及びこれらのプロドラッグ(式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩でもある。)。
- 医薬品としての、請求項1ないし15に記載されている式(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id)の生成物及びこれらのプロドラッグ(式(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体及びジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(Ia)、(Ib)、(Ic)又は(Id)の前記生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩でもある。)。
- 医薬品としての、請求項13又は14に記載された生成物及びこれらのプロドラッグ、並びにこれらの生成物の、無機酸及び有機酸との又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩。
- 活性成分として、請求項15ないし17に記載されている医薬品の少なくとも1つを含有する薬学的組成物。
- 特に癌の化学療法用の医薬品として使用されることを特徴とする、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 癌を撲滅するための他の化学療法医薬品の活性成分も含有する、請求項19に記載の薬学的組成物。
- 複数のタンパク質キナーゼの、特に1つのタンパク質キナーゼの活性を阻害するための医薬品の調製のための、請求項1ないし20のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
- タンパク質キナーゼがタンパク質チロシンキナーゼである、請求項1ないし20のに記載されている式(I)の生成物又は式(I)の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
- タンパク質キナーゼが以下の群:IGF1、Raf、EGF、PDGF、VEGF、Tie2、KDR、Flt1−3、FAK、Src、Abl、cKit、cdk1−9、オーロラ1−2、cdc7、Akt、Pdk、S6K、Jnk、IR、FLK−I、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、PLK、Pyk2、CDK7、CDK2及びEGFRから選択される、請求項1ないし22のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
- タンパク質キナーゼが以下の群:IGF1、cdc7、オーロラ1−2、Src、Jnk、FAK、KDR、IR、Tie2、CDK7、CDK2及びEGFRから選択される、請求項1ないし23のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
- タンパク質キナーゼがIGF1Rである、請求項1ないし24のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
- タンパク質キナーゼが細胞培養物中に存在する、請求項1ないし25のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
- タンパク質キナーゼが哺乳動物中に存在する、請求項1ないし26のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
- タンパク質キナーゼの活性の脱制御によって特徴付けられる疾病を予防又は治療するための医薬品の調製のための、請求項1ないし27のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の生成物の薬学的に許容される塩の使用。
- 予防又は治療されるべき疾病が哺乳動物中に存在する、請求項1ないし28に記載の式(I)の生成物の使用。
- 以下の群:血管増殖の疾患、繊維性疾患、メサンギウム細胞増殖の疾患、末端肥大症、代謝性疾患、アレルギー、喘息、クローン病、血栓症、神経系の疾病、網膜症、乾癬、関節リウマチ、糖尿病、筋肉変性、老化、年齢に関連する黄斑変性、腫瘍疾病及び癌に属する疾病を予防又は治療するための医薬品の調製のための、請求項1ないし29の何れか1項に記載されている式(I)生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
- 腫瘍疾病を治療するための医薬品の調製のための、請求項1ないし30のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
- 癌を治療するための医薬品の調製のための、請求項1ないし31のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
- 治療されるべき疾病が充実性腫瘍の癌である、請求項1ないし31に記載の式(I)の生成物の使用。
- 治療されるべき疾病が細胞毒性薬に対して耐性がある癌である、請求項1ないし33に記載の式(I)の生成物の使用。
- 乳癌、胃癌、大腸の癌、肺癌、卵巣の癌、子宮の癌、脳の癌、腎臓の癌、喉頭の癌、リンパ系の癌、甲状腺の癌、尿生殖路の癌、精嚢及び前立腺を含む経路の癌、骨癌、膵臓の癌及び悪性黒色腫である癌を治療するための医薬品の調製のための、請求項1ないし34のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
- 治療されるべき疾病が乳癌、大腸の癌又は肺癌である、請求項1ないし35に記載の式(I)の生成物の使用。
- 癌化学療法用の医薬品の調製のための、請求項1ないし36のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
- 単独で又は組み合わせて使用される、癌化学療法用の医薬品の調製のための、請求項1ないし37のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
- 単独で又は化学療法若しくは放射線療法と組み合わせてあるいは他の治療剤と組み合わせて使用するための医薬品の調製のための、請求項1ないし37のいずれか1項に記載されている式(I)の生成物又は式(I)の前記生成物の薬学的に許容される塩の使用。
- 治療剤が一般的に使用される抗癌剤であり得る、請求項1ないし39に記載の式(I)の生成物の使用。
- タンパク質キナーゼ阻害剤としての、請求項1ないし39の何れか1項に記載されている式(I)の生成物(式(I)の前記生成物は、全ての想定可能なラセミ、鏡像異性体又はジアステレオマー異性体形態であり、並びに式(I)の前記生成物の、薬学的に許容される無機酸及び有機酸との又は薬学的に許容される無機塩基及び有機塩基との付加塩でもある。)及びこれらのプロドラッグ。
- IGF1R阻害剤としての、請求項1ないし41の何れか1項に記載されている式(I)の生成物。
- IGF1R阻害剤としての、請求項1ないし42に記載の式(Id)の生成物。
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