JP2003292491A - キナゾリン由来の新規な化合物、その調製方法および該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

キナゾリン由来の新規な化合物、その調製方法および該化合物を含有する医薬組成物

Info

Publication number
JP2003292491A
JP2003292491A JP2003073254A JP2003073254A JP2003292491A JP 2003292491 A JP2003292491 A JP 2003292491A JP 2003073254 A JP2003073254 A JP 2003073254A JP 2003073254 A JP2003073254 A JP 2003073254A JP 2003292491 A JP2003292491 A JP 2003292491A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
formula
optionally substituted
quinazolinedione
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2003073254A
Other languages
English (en)
Inventor
Solo Goldstein
ソロ・ゴールドスタン
Alain Dhainaut
アラン・デノ
Andre Tizot
アンドレ・ティゾ
Jean-Luc Fauchere
ジャン−リュク・フォシェール
Nathalie Kucharczyk
ナタリー・クシャルチェック
John Hickman
ジョン・イクマン
Alain Pierre
アラン・ピエール
Gordon Tucker
ゴルドン・テュケ
Laurence Kraus-Berthier
ローランス・クロス−ベルティエ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
Publication of JP2003292491A publication Critical patent/JP2003292491A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤とし
て有用な新規な化合物、その調製方法および医薬組成物
を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２７】 の化合物、ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性
体、および薬学的に許容される酸または塩基とのその付
加塩、その調製方法および該化合物を含有する医薬組成
物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、キナゾリン由来の新規な化合
物、その調製方法および該化合物を含有する医薬組成物
に関する。
【０００２】本発明の化合物は、ファルネシルトランス
フェラーゼ阻害剤として有用である。
【０００３】非常に多くのタンパク質が、様々な翻訳後
変化を受け、それによってそれらの局在化やそれらの機
能が変化する。具体的には、脂質型の修飾により、その
遊離形態において不活性であるある種のタンパク質が、
形質膜に固定させられる。これは、その機能を確実にす
るための非常に重要な段階である。このことは、プレニ
ル化にも当てはまる（Curr. Opin. Cell. Biol., 4, 19
92, 1008-1016）。プレニル化は、いくつかの酵素によ
って触媒される。ファルネシルトランスフェラーゼ（Ｆ
Ｔａｓｅ）、および基質タンパク質のカルボキシ末端成
分において１５個の炭素（ｔｒａｎｓ，ｔｒｎａｓ−フ
ァルネシル）または２０個の炭素（全ｔｒａｎｓ−ゲラ
ニルゲラニル）にプレニル基を結合させる２個のゲラニ
ルゲラニルトランスフェラーゼ（ＧＧＴａｓｅ−Ｉおよ
びＧＧＴａｓｅ−ＩＩ）（J. Biol. Chem., 271, 1996,
5289-5292; Curr. Opin. Struct. Biol., 7, 1997, 87
3-880）である。ＦＴａｓｅは、ファルネシルピロリン
酸から始まるその転移を触媒して、基質タンパク質に見
出される末端のテトラペプチドのコンセンサス配列ＣＡ
1Ａ2Ｘ（Ｃは、システインを表し、Ａ1およびＡ2は、脂
肪族アミノ酸を表し、Ｘは、セリンまたはアラニンまた
はメチオニンを表す）のシステインにチオエーテル結合
を形成させる。ＧＧＴａｓｅ−Ｉは、類似する転移を行
うためにゲラニルゲラニルピロリン酸をドナー基質とし
て使用するが、この場合には、コンセンサス配列ＣＡＡ
Ｘは、ロイシンまたはフェニルアラニンにより終了す
る。そのような２種のヘテロ二量体酵素は、ともに４８
kDaのαサブユニットを有し、２個の異なるβ鎖を有す
るが、それらは、３０％のアミノ酸配列相同性を有す
る。ＧＧＴａｓｅ−ＩＩは、ＸＸＣＣ型およびＸＣＸＣ
型の末端配列に作用するが、上記酵素のサブユニットと
は異なるαサブユニットおよびβサブユニットを有す
る。
【０００４】そのような酵素の１種（ＦＴａｓｅ）を阻
害することにおける関心は、プレニル化されたガン遺伝
子Ｒａｓの腫瘍発達における関連に基づいている（Ann
u. Rev. Biochem., 56, 1987, 779-827）。Ｒａｓタン
パク質には、４種の主要な形態が存在する。Harvey−Ｒ
ａｓ、換言するとＨ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、ならびにKi
rsten−Ｒａｓ、換言するとＫ−Ｒａｓ ＡおよびＫ−
Ｒａｓ Ｂである。それらのタンパク質は、少なくとも
１／４のガンにおいて、腫瘍のいくつかの組織化学的タ
イプに対してはさらにより大きい発生率で、そしてＲａ
ｓの形態に従って変異した形態で発現している。例え
ば、Ｋ−Ｒａｓ Ｂの様々な変異が、膵臓ガンの８０〜
９０％で見出され、そして結腸ガンの３０〜６０％で見
出される（Int. J. Oncol., 7, 1995, 413-421）。数多
くの前臨床データにより、腫瘍発達（より具体的には、
細胞成長現象）におけるそのようなガン遺伝子の役割が
明らかにされている。それは、増殖、細胞死および細胞
生存（Cancer Met. Rev., 13,1994, 67-89; Curr. Opi
n. Genetics & Develop., 8, 1998, 49-54; J. Biol. C
hem., 273, 1998, 19925-19928）に関して組み込まれる
か、または腫瘍環境による調節、特に、血管形成による
調節（Cancer Res., 55, 1995, 4575-4580）に関して組
み込まれる、種々の細胞質キナーゼ、そして次に核に対
する細胞外シグナル（例えば、増殖因子によって活性化
されるシグナルなど）の伝達における不可欠な連携であ
る。
【０００５】したがって、ＦＴａｓｅ阻害剤の研究は、
腫瘍学においてかなり注目されている（Curr. Opin. Ch
em. Biol., 2, 1998, 40〜48）。０．５％の動物タンパ
ク質がおそらくはプレニル化され、そしてその大部分が
ゲラニルゲラニル化されるので、ＦＴａｓｅに対して構
造が類似する、ＧＧＴａｓｅ（より具体的には、ＧＧＴ
ａｓｅ−Ｉ）と比較してＦＴａｓｅの特異的な阻害剤
は、かなり注目される。そのような阻害剤、ファルネシ
ル化コンセンサス配列のペプチド模倣アナログを用いた
最初の研究、そして化学ライブラリーをスクリーニング
することによって得られる分子を用いたその後の研究に
より、抗腫瘍法が、インビトロおよび動物実験において
確認された（Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 37, 19
97, 143-166; Biochim. Biophys. Acta, 1423, 1999, C
19-C30; Cancer Res., 58, 1998, 4947-4956）。変異型
Ｈ−Ｒａｓタンパク質遺伝子で特別にトランスフェクシ
ョンされ、そして動物に移植された繊維芽細胞は、腫瘍
塊を発達させるが、その成長は、動物が受けたＦＴａｓ
ｅ阻害剤の用量の関数として低下する。自然発生的な乳
腫瘍または唾液腺腫瘍のランダムな出現を生じさせる、
適切なプロモーターの制御下で、Ｈ−Ｒａｓの変異形態
を発現するトランスジェニック動物の場合、それらの同
じ阻害剤は、処置の継続期間中、確立された腫瘍の退行
をもたらし、そして新しい腫瘍の出現を阻止する。最後
に、そのような製造物はまた、モデルに依存して、生存
を増大させる可能な効果とともに、マウスにおけるヒト
異種移植片の成長を低下させることにおいて活性であ
る。変異型Ｒａｓタンパク質は、腫瘍病理学におけるそ
のような阻害剤の唯一の間接的な標的ではない（The La
ncetOncology, 2, 2001, 18〜26; Cell. Mol. Life. Sc
i., 58, 2001, 1636-1649）。多数の腫瘍モデルの研究
により、腫瘍成長の阻害の確認が、変異型Ｒａｓタンパ
ク質の存在に関係なく可能になっている。その効果は、
部分的には、直接的な抗血管形成活性に関連すると考え
られ、したがって、腫瘍の発ガン性プロフィルとは無関
係であり得る（Eur. J. Cancer, 35, 1999, 1394-140
1）。この観察結果は、そのようなクラスの阻害剤の抗
腫瘍的使用の可能性を強化し、増大させ、そして弱化さ
せる副作用が正常な細胞機能に対しては存在しないこと
はまた、１種または複数種のファルネシル化タンパク質
によって変化または増幅を受ける機構に関連する、何ら
かの病理におけるＦＴａｓｅの阻害には好都合である。
ガンに加えて、これは、特に、例えば、血管形成術後ま
たは血管手術後の再狭窄症に対して、そしてＩ型神経線
維腫症に対して適用される（Mol. Cell. Biol., 17,199
7, 862-872）。
【０００６】本発明の化合物は、新規な構造を有してお
り、ＧＧＴａｓｅと比較してＦＴａｓｅの選択的阻害が
可能である。したがって、本発明の化合物は、Ｒａｓタ
ンパク質または他のファルネシル化タンパク質による細
胞内シグナル変換に関連する、すべての病理の処置にお
いて、そして血管形成の増幅に関連する病理において有
用である。したがって、本発明の化合物は、ガンの処置
において有用であるが、血管形成術後または血管手術後
の再狭窄症の処置において、そしてＩ型神経線維腫症の
処置においてもまた有用である。
【０００７】本発明は、より詳細には、下記の式（Ｉ）
の化合物、ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性
体、および薬学的に許容される酸または塩基とのその付
加塩に関する。
【０００８】
【化１４】
【０００９】式中、Ａは結合を表すか、またはアルキレ
ン基、アルケニレン基、アルキニレン基、Ｔ基、*−Ａ1
−Ｔ−基、*−Ｔ−Ａ1−基、*−Ａ1−Ｔ−Ａ′1−基も
しくは*−Ａ 1−Ｔ−Ａ′1−Ｔ′−基を表し（この場
合、ＴおよびＴ′は、同一または異なってもよく、それ
ぞれが、カルボニル基、カルボニルオキシ基、チオ基、
スルフィニル基、スルホニル基、オキシ基、アミノ基、
アミノアルキル基、アミノアリール基、カルボニルアミ
ノ基、カルボニルアミノアルキル基、カルボニルアミノ
アリール基、オキシカルボニル基、アミノカルボニル
基、アミノアルキルカルボニル基、アミノアリールカル
ボニル基、スルホニルアミノ基、スルホニルアミノアル
キル基、スルホニルアミノアリール基、アミノスルホニ
ル基、アミノアルキルスルホニル基またはアミノアリー
ルスルホニル基を表し；Ａ1およびＡ′1は、同一または
異なってもよく、それぞれが、アルキレン基、アルケニ
レン基またはアルキニレン基を表し；記号「*」は、キ
ナゾリン環の窒素原子Ｎ3に対する結合点を表す）；Ｂ
は、場合により置換されるアルキル基、場合により置換
されるアリール基、場合により置換されるヘテロアリー
ル基、場合により置換されるシクロアルキル基、場合に
より置換されるヘテロシクロアルキル基、場合により置
換されるアリールアミノアリール基、または場合により
置換されるアリールアルキルアリール基を表し；Ｄは、
炭化水素鎖の炭素原子が、場合により置換されるアルキ
ル基、場合により置換されるアリール基、場合により置
換されるヘテロアリール基、場合により置換されるシク
ロアルキル基、場合により置換されるヘテロシクロアル
キル基、場合により置換されるアリールアルキル基、場
合により置換されるヘテロアリールアルキル基、または
場合により置換されるシクロアルキルアルキル基によっ
て置換されていてもよいアルキレン基を表し；Ｘは酸素
原子またはイオウ原子を表し；Ｒ1は、ハロゲン原子
か、またはアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、
メルカプト基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、ペルハロアルキル
基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノカ
ルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキル
アミノカルボニル基、カルバモイル基もしくはアルコキ
シカルボニルアミノ基を表し；Ｒ2は、水素原子か、ま
たはアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シク
ロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリールアル
キル基、ヘテロアリールアルキル基、シクロアルキルア
ルキル基もしくはヘテロシクロアルキルアルキル基を表
し、それらの基は、それぞれ、ハロゲン原子か、または
アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト
基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキ
ルアミノ基、ニトロ基、ペルハロアルキル基、カルボキ
シ基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、
アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボ
ニル基、カルバモイル基、アルコキシカルボニルアミノ
基、場合により置換されるアリールアミノ基、もしくは
場合により置換されるアリールアルキル基から選択され
る置換基によって、場合により置換されていてもよく；
ｍは、０から４までの整数を表し；ｎは、０から３まで
の整数を表し；そして、 −ｍが１より大きい場合、Ｒ1基は、互いに同一であり
得るか、または異なっていてもよく； −ｎが１より大きい場合、Ｒ2基は、互いに同一であり
得るか、または異なっていてもよく； −イミダゾリル基の２個の窒素原子が置換されるとき、
イミダゾリル基は、カチオン性のイミダゾリニウム基に
なり； −用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有す
る、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を意味し； −用語「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含有す
る、直鎖状または分枝状のアルキル−オキシ基を意味
し； −用語「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を含有す
る、直鎖状または分枝状の二価炭化水素鎖を意味し； −用語「アルケニレン」は、１〜３個の二重結合および
２〜６個の炭素原子を含有する、直鎖状または分枝状の
二価の炭化水素鎖を意味し； −用語「アルキニレン」は、１〜３個の三重結合および
２〜６個の炭素原子を含有する、直鎖状または分枝状の
二価の炭化水素鎖を意味し； −用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を
含有する、飽和または部分的に飽和した単環基または多
環基を意味し； −用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および
硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、
５〜７員環の飽和または部分的に不飽和の単環基または
多環基を意味し； −用語「アリール」は、フェニル基、ナフチル基または
ビフェニル基を意味し； −用語「ヘテロアリール」は、芳香族であるか、または
少なくとも１個の芳香族環を含有し、そして５〜１１個
の環原子を有し、かつ窒素、酸素および硫黄から選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を含有する、単環基または二
環基を意味し； −用語アルキルに適用される表現「場合により置換され
る」は、炭化水素鎖の１〜３個の炭素原子が、ハロゲン
原子か、またはアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ
基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミ
ノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、ペルハロアルキ
ル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ
カルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキ
ルアミノカルボニル基、カルバモイル基もしくはアルコ
キシカルボニルアミノ基から選択される、１〜３個の同
一または異なる置換基によって置換されていてもよいこ
とを意味し； −アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、アリールアルキルアリールおよびアリ
ールアミノアリールの各用語に適用される表現「場合に
より置換される」は、別途示されない限り、そのような
基の環状部分（１個または複数個）が、ハロゲン原子
か、またはアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、
メルカプト基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、ペルハロアルキル
基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノカ
ルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキル
アミノカルボニル基、カルバモイル基もしくはアルコキ
シカルボニルアミノ基から選択される、１〜３個の同一
または異なる置換基によって置換され得ることを意味
し； −用語「ペルハロアルキル」は、１〜９個のハロゲン原
子によって置換されるメチル基、エチル基、プロピル基
またはブチル基を意味する。
【００１０】シクロアルキル基の中で、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、ビシクロ〔２，２，１〕ヘプチル基、アダマンチ
ル基・・・を挙げることができる。
【００１１】ヘテロアリール基の中で、ピリジル基、フ
リル基、チエニル基、インドリル基・・・を挙げることが
できる。
【００１２】ヘテロシクロアルキル基の中で、ピペリジ
ル基、ピペラジニル基、モルホリノ基・・・を挙げること
ができる。
【００１３】薬学的に許容される酸には、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、
ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、
メタンスルホン酸、ショウノウ酸など・・・を挙げること
ができる。
【００１４】薬学的に許容される塩基には、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブ
チルアミンなど・・・を挙げることができる。
【００１５】本発明は、より特定的には、Ａが、結合、
スルホニル基またはアルキレン基を表す式（Ｉ）の化合
物に関する。
【００１６】好都合には、本発明は、Ｂが、場合により
置換されるアリール基、または場合により置換されるヘ
テロアリール基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１７】式（Ｉ）の化合物において、ｍは、好まし
くは０である。
【００１８】本発明の好ましい化合物は、Ｘが酸素原子
を表す化合物である。
【００１９】本発明の好ましい化合物は、Ｄが、場合に
より置換されるアリール基、または場合により置換され
るアリールアルキル基によって、置換されるアルキレン
基を表す化合物である。
【００２０】式（Ｉ）の他の好ましい化合物は、Ｒ2が
水素原子、アルキル基または場合により置換されるアリ
ールアルキル基を表す化合物である。
【００２１】式（Ｉ）の好ましい化合物において、ｎ
は、０、１または２である。
【００２２】本発明は、より具体的には、ｍが０であ
り、Ｘが酸素原子を表し、Ａが、結合、スルホニル基ま
たはアルキレン基を表し、Ｂが、場合により置換される
フェニル基、ベンジルフェニル基、ピリジル基、アニリ
ノフェニル基またはチエニル基を表し、Ｄが、非置換
か、または場合により置換されるフェニル基、もしくは
場合により置換されるフェニルメチル基によって、置換
されるアルキレン基を表し、ｎが０、１または２であ
り、Ｒ2が、アルキル基か、または場合により置換され
るアリールアルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関す
る。
【００２３】本発明は、より具体的には、ｍが０であ
り、Ｘが酸素原子を表し、Ａが、結合、スルホニル基ま
たはアルキレン基を表し、Ｂが、場合により置換される
フェニル基、ベンジルフェニル基、ピリジル基、アニリ
ノフェニル基またはチエニル基を表し、Ｄが、非置換
か、または場合により置換されるフェニル基、もしくは
場合により置換されるフェニルメチル基によって、置換
されていて、そしてイミダゾリルの窒素原子の１個に結
合するアルキレン基を表し、ｎが０、１または２であ
り、Ｒ2が、アルキル基か、または場合により置換され
るアリールアルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関す
る。
【００２４】本発明は、最も具体的には、下記の化合物
に関する。４−（１−〔２−ベンジル−３−（１Ｈ−イ
ミダゾル−１−イル）プロピル〕−２，４−ジオキソ−
１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル）フェニ
ルカルバミン酸tert−ブチル、１−〔２−ベンジル−３
−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル〕−３−
（３−ブロモフェニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナ
ゾリンジオン、１−〔２−ベンジル−３−（１−メチル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）プロピル〕−３−フェ
ニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン・ビス
トリフルオロアセタート、３−（３−ブロモフェニル）
−１−｛３−〔１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イ
ミダゾル−５−イル〕プロピル｝−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン。
【００２５】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方
法に関する。この方法は、出発物質として、下記の式
（ＩＩ）の化合物：
【００２６】
【化１５】
【００２７】（式中、Ｒ1、Ａ、Ｂおよびｍは、式
（Ｉ）について定義されるとおりである）
【００２８】を使用し、これを、下記の式（ＩＩＩ）の
アルコール化合物：
【００２９】
【化１６】
【００３０】（式中、Ａｒは、場合により置換されるフ
ェニル基を表し、ｑは、０から２までの整数であり、Ｒ
2およびＤは、式（Ｉ）について定義されるとおりであ
り、ｐは、０から１までの整数である）
【００３１】と、アゾジカルボン酸ジアルキルおよびト
リアリールホスフィンの存在下で縮合させて、下記の式
（ＩＶ）の化合物：
【００３２】
【化１７】
【００３３】（式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｄ、
ｍ、ｐおよびｑは、前記に定義されるとおりである）を
生じさせ、
【００３４】そしてこれは、ケトン官能基チオ化剤の作
用を受けて、下記の式（Ｖ）の化合物：
【００３５】
【化１８】
【００３６】（式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｄ、
ｍ、ｐおよびｑは、前記に定義されるとおりである）
【００３７】を生じ、この場合、式（ＩＶ）および式
（Ｖ）の化合物は、下記の式（ＶＩ）によって表され：
【００３８】
【化１９】
【００３９】（式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｄ、
ｍ、ｐおよびｑは、前記に定義されるとおりであり、Ｘ
は、式（Ｉ）について定義されるとおりである）
【００４０】該式（ＶＩ）の化合物は、窒素原子Ｎ1'に
よってＤがイミダゾリル基に結合するとき（ｐが０であ
る場合）、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である下記の
式（Ｉ／ａ）の化合物：
【００４１】
【化２０】
【００４２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、ｍお
よびｑは、前記に定義されるとおりである）に対応し、
【００４３】これは、下記試薬Ｈａｌ−Ｒ3（式中、Ｈ
ａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ3は、アリール基または
ヘテロアリール基を除き、Ｒ2のいずれかの意味を有す
ることができる）の作用を受けて、式（Ｉ）の化合物の
特定の場合である下記のカチオン性化合物（Ｉ／ｂ）を
生じることができ、
【００４４】
【化２１】
【００４５】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｂ、Ｄ、
Ｘ、ｍおよびｑは、前記に定義されるとおりであり、Ｈ
ａｌ（−）は、ハロゲン原子Ｈａｌに対応するアニオン
を表す）
【００４６】該式（ＶＩ）の化合物は、Ｃ2'、Ｃ4'およ
びＣ5'の炭素原子によってＤがイミダゾリル基に結合す
るとき（ｐが１である場合）、下記の式（ＶＩＩ）の化
合物：
【００４７】
【化２２】
【００４８】（式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｄ、
Ｘ、ｍおよびｑは、前記に定義されるとおりである）に
対応し、
【００４９】これは、（ｉ）酸（例えば、塩酸など）の
作用を受けて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である下
記の脱保護された化合物（Ｉ／ｃ）：
【００５０】
【化２３】
【００５１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、ｍお
よびｑは、前記に定義されるとおりである）を得ること
ができ、
【００５２】この場合、そのイミダゾリル基の窒素原子
Ｎ1'は、場合により適切な触媒の存在下で、下記試薬Ｈ
ａｌ−Ｒ4（式中、Ｈａｌは前記に定義されるとおりで
あり、Ｒ4は、水素原子およびアリール基およびヘテロ
アリール基を除くＲ2の意味のいずれかを有し得る）に
よって置換されて、アルカリ性媒体において、式（Ｉ）
の化合物の特定の場合である下記の式（Ｉ／ｄ）の化合
物：
【００５３】
【化２４】
【００５４】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａ、Ｂ、Ｄ、
Ｘ、ｍおよびｑは、前記に定義されるとおりである）を
生じるか、
【００５５】あるいは、下記（ii）アルキル化剤Ｈａｌ
−Ｒ5（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ5は、水
素原子およびアリール基およびヘテロアリール基を除く
Ｒ2の意味のいずれかを有し得る）と反応して、下記の
式（ＶＩＩＩ）のカチオン性化合物：
【００５６】
【化２５】
【００５７】（式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ａ、Ｂ、
Ｄ、Ｘ、ｍ、Ｈａｌ（−）およびｐは前記に定義される
とおりである）を生じることができ、
【００５８】これは、メタノール中で加熱することによ
って脱保護されて、下記の式（Ｉ／ｅ）の化合物（式
（Ｉ）の化合物の特定の場合）：
【００５９】
【化２６】
【００６０】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ａ、Ｂ、Ｄ、
Ｘ、ｍおよびｑは、前記に定義されるとおりである）を
生じ、
【００６１】この場合、式（Ｉ／ａ）〜式（Ｉ／ｅ）の
化合物の全体は、式（Ｉ）の化合物の全体を構成し、化
合物は、所望する場合、通常の精製技術に従って精製す
ることができ、化合物は、場合により、通常の分離技術
によって、その異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性
体および幾何異性体）に分離され、化合物の中間体は、
所望する場合には、所望する生成物に対する処理を容易
にするために、合成途中で保護および脱保護することが
でき、化合物は、所望する場合、薬学的に許容される酸
または塩基との付加塩に変換することができることを特
徴とする。
【００６２】本発明はまた、１種以上の薬学的に許容さ
れる不活性な非毒性の賦形剤またはキャリアとの組み合
わせで、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を、有効成
分として含む医薬組成物に関する。
【００６３】本発明による医薬組成物には、より詳細に
は、経口投与、非経口投与、鼻腔投与または経皮投与の
ために好適な医薬組成物を挙げることができ、例えば、
錠剤または糖衣錠、舌下錠剤、ゼラチンカプセル、トロ
ーチ、坐薬、クリーム、軟膏、皮膚ゲルなど・・・を挙げ
ることができる。
【００６４】有用な投薬量は、患者の年齢および体重、
障害の性質および重篤度、そしてまた経口、鼻腔、直腸
または非経口であり得る投与経路に従って変化する。一
般に、ユニット用量は、２４時間あたり１〜３回の投与
の処置について、０．０５〜５００mgの範囲である。
【００６５】下記の実施例は、本発明を例示するが、本
発明を限定するものではない。記載された化合物の構造
は、通常の分光分析および分光測定技術によって確認さ
れた。
【００６６】用いられた出発物質は、知られている製造
物であるか、または知られている手法に従って調製され
る製造物のいずれかである。
【００６７】調製例１：３−（３−ブロモフェニル）−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン イサチン酸無水物１０ｇ、3−ブロモアニリン６ｇおよ
びカルボニルジイミダゾール２０ｇの混合物を、１２０
℃で１時間３０分攪拌した。室温に戻した後、水１００
mlを固体残渣に加え、不溶物をろ過により回収し、極少
量のエタノールで洗浄した。得られた粗固体１５ｇを、
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン／酢酸エチル：９５／５）により精製した。期待さ
れた生成物１０ｇを得た。
【００６８】
【表１】
【００６９】調製例２：４−（２，４−ジオキソ−１，
４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル）フェニルカ
ルバミン酸tert−ブチル ３−ブロモアニリンを４−アニリノカルバミン酸tert−
ブチルに代えて、調製例１と同様の手順により生成物を
得た。
【００７０】
【表２】
【００７１】調製例３：３−（フェニルスルホニル）−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 特許出願ＷＯ ００／１０９８２号に記載された方法に
従った手順により、生成物を得た。
【００７２】調製例４：３−（３−チエニルスルホニ
ル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 調製例３に記載の手順によって生成物を得たが、３−チ
オフェンスルホンアミドから出発した。
【００７３】
【表３】
【００７４】調製例５：３−メチル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン トリホスゲン６．６ｇのジクロロメタン１００ml溶液
を、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド１０ｇのジク
ロロメタン５００ml溶液に、３０分間かけて加えた。反
応混合物を、６０℃で１時間攪拌し、溶媒を蒸発させ
た。得られた粗生成物１０．５ｇを、シリカゲル上のク
ロマトグラフィー（トルエン／メタノール／ＮＨ3：９
５／５／０．１）により精製した。生成物２．２ｇを得
た。
【００７５】
【表４】
【００７６】調製例６：３−（１Ｈ−イミダゾル−１−
イル）−１−プロパノール ブロモプロパノール１００mlを、イミダゾール６８ｇお
よび水酸化ナトリウム４３ｇのブタノール１００ml懸濁
液に１時間かけて滴下した。反応混合物を、１４０℃で
０．５時間攪拌した。室温に戻した後、不溶物をろ過
し、エタノールで洗浄した。溶媒を蒸発により除去した
後、得られた油状物を、シリカゲル上のクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ3：９５／５
／０．１）により精製した。油状物の形の生成物９５ｇ
を得た。
【００７７】
【表５】
【００７８】調製例７：３−（１Ｈ−イミダゾル−１−
イル）−２−フェニル−１−プロパノール 工程ａ：３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−２−フ
ェニルプロピオン酸エチル イミダゾール１０ｇを、アトロパ酸エチル〔Helvetica
Chimica Acta, 69, 2048（1986）〕１０ｇのエタノール
１００ml溶液に加えた。反応混合物を、室温で２．４時
間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させて除いた。得られた
油状物２０ｇを、シリカゲル上のクロマトグラフィー
（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ3：９５／５／
０．１）により精製した。生成物１１ｇを油状物の形で
得た。
【００７９】
【表６】
【００８０】工程ｂ：３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イ
ル）−２−フェニル−１−プロパノール 水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）２．２ｇ
を、不活性雰囲気下、０℃で３−（１Ｈ−イミダゾル−
１−イル）−２−フェニルプロパン酸エチル１１ｇのＴ
ＨＦ３００ml溶液に、３０分かけて加えた。次いで、反
応混合物を、室温で１６時間攪拌した。湿硫酸ナトリウ
ム（Ｎａ2ＳＯ4）で加水分解した後、不溶物をろ別し
た。溶媒を減圧下に蒸発させて除き、残渣をジクロロメ
タン中に取り、水洗し、有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥した。生成物６ｇを得た。
【００８１】
【表７】
【００８２】調製例８：４−〔２−ヒドロキシ−１−
（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）エチル〕ベンゾ
ニトリル ２−（４−ブロモフェニル）−３−イミダゾル−１−イ
ル−１プロパノールを、調製例７と同一の操作条件に従
って調製した。シアン化亜鉛（ＺｎＣＮ2）５ｇおよび
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐ
ｄ（ＰＰｈ3）4）１．５ｇを、２−（４−ブロモフェニ
ル）−３−イミダゾル−１−プロパノール５．５ｇの脱
ガスされたＤＭＦ３０mlの溶液に加えた。反応混合物
を、出力３００Ｗのマイクロ波のもとで１５分間攪拌し
た。不溶物をろ別した。蒸発により溶媒を除去した後、
回収した粗組成物７．５ｇを、シリカゲル上のクロマト
グラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ3：９
５／５／０．１）により精製した。生成物４．２ｇを得
た。
【００８３】
【表８】
【００８４】調製例９：２−ベンジル−３−（１Ｈ−イ
ミダゾル−１−イル）−１−プロパノール アトロパ酸エチルに代えて、２−ベンジルアクリル酸エ
チル〔Synthetic Communication, 18, 11, 1213（198
8）〕から出発して、調製例７と同様の手順により生成
物を得た。生成物６．５ｇを、油状物の形で得た。
【００８５】
【表９】
【００８６】調製例１０：３−（１Ｈ−イミダゾル−１
−イル）−１−フェニル−１−プロパノール 工程ａ：３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−１−フ
ェニル−１−プロパノン ３−クロロプロピオフェノン１．７ｇ、ヨウ化カリウム
（ＫＩ）０．１ｇおよびイミダゾール２ｇの懸濁液を、
１５０℃で１６時間加熱した。室温に戻した後、生成物
を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン／エタノール：９８／２）により精製した。生成物
０．９ｇを得た。
【００８７】
【表１０】
【００８８】工程ｂ：３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イ
ル）−１−フェニル−１−プロパノール 水素化ホウ素ナトリウム２ｇを、上記工程で調製した化
合物４ｇをメタノール６０mlに溶かした溶液に、３０分
かけて加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。
溶媒を蒸発により除去した後、生成物を、シリカゲル上
のクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：
９５／５）により精製した。生成物１．６ｇを得た。
【００８９】
【表１１】
【００９０】調製例１１：４−〔１−ヒドロキシ−３−
（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル〕ベンゾニト
リル １−〔（４−ブロモフェニル）−３−イミダゾル−１−
イル〕フェニル−１−プロパノンから出発して、調製例
１０と同様にして、１−（４−ブロモフェニル）−３−
イミダゾル−１−イル−１―プロパノールを合成した。
臭素をシアノ基に代えて、調製例８と同様の操作条件下
で反応を行った。生成物４．５ｇを得た。
【００９１】
【表１２】
【００９２】調製例１２：３−（１Ｈ−イミダゾル−１
−イル）−３−フェニル−１−プロパノール ３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−３−フェニルア
クリル酸エチル １．６ｇ〔Tetrahedron Letters, 37,
40, 7249 (1996)〕およびグラファイト上の５％パラジ
ウム（Pd/C）０．６ｇのエタノール１０mlの懸濁液を、
６０psiに水素下攪拌し、室温で２４時間保持した。触
媒をろ別した。溶媒を蒸発により除去した後、３−（１
Ｈ−イミダゾル−１−イル）−３−フェニルプロピオン
酸エチル１．１ｇを得た。後者を、調製例７で使用した
条件と同様の操作条件下で還元した。生成物０．４ｇを
得た。
【００９３】
【表１３】
【００９４】調製例１３：３−（１−トリチル−１Ｈ−
イミダゾル−２−イル）−１−プロパノール 工程ａ：３−（１Ｈ−イミダゾル−２−イル）アクリル
酸エチル １Ｈ−イミダゾル−２−カルボアルデヒド１０．９ｇ、
Ｋ2ＣＯ3 ４７ｇおよびトリエトキシホスホノ酢酸エチ
ル２８mlのエタノール５５０ml懸濁液を、７０℃で１時
間攪拌した。不溶物をろ別し、溶媒を減圧下に蒸発させ
て除いた。得られた油状物を、シリカゲル上のクロマト
グラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）
により精製した。生成物１２．７ｇを得た。
【００９５】
【表１４】
【００９６】工程ｂ：３−（１Ｈ−イミダゾル−２−イ
ル）プロピオン酸エチル 上記工程で調製した化合物１２．５ｇおよびPd／Ｃ（１
０％）１．５ｇのエタノール５００ml懸濁液を、６０ps
i｛４１４kPa｝の水素の下、室温で１６時間攪拌した。
触媒をろ別し、溶媒を減圧下に蒸発させて除いた。生成
物１２．５ｇを得た。
【００９７】
【表１５】
【００９８】工程ｃ：３−（１−トリチル−１Ｈ−イミ
ダゾル−２−イル）プロピオン酸エチル 上記工程で調製した化合物８．４ｇ、トリエチルアミン
１５mlおよび塩化トリチル１５ｇのジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）５０ml溶液を、室温で１６時間攪拌した。
水１５０mlを反応混合物に加えた。ろ過後、生成物２１
ｇを回収した。
【００９９】
【表１６】
【０１００】工程ｄ：３−（１−トリチル−１Ｈ−イミ
ダゾル−２−イル）−１−プロパノール 上記工程で調製したエステルを、調製例７で用いた条件
と同様の操作条件下、水素化アルミニウムリチウム（Ｌ
ｉＡｌＨ4）で還元した。
【０１０１】
【表１７】
【０１０２】調製例１４：３−（１−トリチル−１Ｈ−
イミダゾル−４−イル）−１−プロパノール 調製例１３に記載された工程ａ〜ｄの方法に従って、３
−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）アクリル酸エチルか
ら出発して、化合物を合成した。
【０１０３】
【表１８】
【０１０４】調製例１５：３−（４−クロロフェニル）
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを４−クロロアニリンに代えて、調
製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１０５】調製例１６：３−（２−メトキシフェニ
ル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを２−メトキシアニリンに代えて、
調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１０６】調製例１７：３−（２−フルオロフェニ
ル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを２−フルオロアニリンに代えて、
調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１０７】調製例１８：３−（２−クロロフェニル）
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを２−クロロアニリンに代えて、調
製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１０８】調製例１９：３−（２−ブロモフェニル）
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを２−ブロモアニリンに代えて、調
製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１０９】調製例２０：３−（２−トリフルオロメチ
ルフェニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオ
ン ３−ブロモアニリンを２−トリフルオロメチルアニリン
に代えて、調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１１０】調製例２１：３−（２−ニトロフェニル）
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを２−ニトロアニリンに代えて、調
製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１１１】調製例２２：３−（２−アニリノフェニ
ル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを２−アニリノアニリンに代えて、
調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１１２】調製例２３：３−（２−ベンジルフェニ
ル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを２−ベンジルアニリンに代えて、
調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１１３】調製例２４：３−（３−フルオロフェニ
ル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを３−フルオロアニリンに代えて、
調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１１４】調製例２５：３−（３−クロロフェニル）
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを３−クロロアニリンに代えて、調
製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１１５】調製例２６：３−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオ
ン ３−ブロモアニリンを３−トリフルオロメチルアニリン
に代えて、調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１１６】調製例２７：３−（３−ニトロフェニル）
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを３−ニトロアニリンに代えて、調
製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１１７】調製例２８：３−（３−シアノフェニル）
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを３−シアノアニリンに代えて、調
製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１１８】調製例２９：３−（３−メトキシフェニ
ル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを３−メトキシアニリンに代えて、
調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１１９】調製例３０：３−（３−ジメチルアミノフ
ェニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを３−ジメチルアミノアニリンに代
えて、調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１２０】調製例３１：３−（３，５−ジクロロフェ
ニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを３，５−ジクロロアニリンに代え
て、調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１２１】調製例３２：３−〔３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キ
ナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを３，５−ジ（トリフルオロメチ
ル）アニリンに代えて、調製例１と同様の手順により生
成物を得た。
【０１２２】調製例３３：３−（２，３−ジメチルフェ
ニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを２，３−ジメチルアニリンに代え
て、調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１２３】調製例３４：３−（４−フルオロフェニ
ル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを４−フルオロアニリンに代えて、
調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１２４】調製例３５：３−（４−ブロモフェニル）
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを４−ブロモアニリンに代えて、調
製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１２５】調製例３６：３−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオ
ン ３−ブロモアニリンを４−トリフルオロメチルアニリン
に代えて、調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１２６】調製例３７：３−（４−ニトロフェニル）
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを４−ニトロアニリンに代えて、調
製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１２７】調製例３８：３−（４−シアノフェニル）
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを４−シアノアニリンに代えて、調
製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１２８】調製例３９：３−（４−メチルフェニル）
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを４−メチルアニリンに代えて、調
製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１２９】調製例４０：３−（４−メトキシフェニ
ル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを４−メトキシアニリンに代えて、
調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１３０】調製例４１：３−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを４−ジメチルアミノアニリンに代
えて、調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１３１】調製例４２：３−（４−アニリノフェニ
ル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを４−アニリノフェニルアミンに代
えて、調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１３２】調製例４３：３−（２−ピリジル）−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを２−アミノピリジンに代えて、調
製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１３３】調製例４４：３−（３−ピリジル）−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを３−アミノピリジンに代えて、調
製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１３４】調製例４５：３−（４−ピリジル）−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを４−アミノピリジンに代えて、調
製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１３５】調製例４６：３−シクロヘキシル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンをシクロヘキサンアミンに代えて、
調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１３６】調製例４７：３−ビシクロ〔２．２．１〕
ヘプタ−２−イル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリン
ジオン ３−ブロモアニリンをビシクロ〔２．２．１〕ヘプタ−
２−イルアミンに代えて、調製例１と同様の手順により
生成物を得た。
【０１３７】調製例４８：３−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリ
ンジオン ３−ブロモアニリンを１，３−ベンゾジオキソール−５
−イルアミンに代えて、調製例１と同様の手順により生
成物を得た。
【０１３８】調製例４９：３−（１−ナフチル）−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを１−ナフチルアミンに代えて、調
製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１３９】調製例５０：３−ベンジル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンをベンジルアミンに代えて、調製例
１と同様の手順により生成物を得た。
【０１４０】調製例５１：３−（２−フェネチル）−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを２−フェネチルアミンに代えて、
調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１４１】調製例５２：３−（２−フェニルプロピ
ル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを２−フェニルプロピルアミンに代
えて、調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１４２】調製例５３：３−（２−フェニルブチル）
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを２−フェニルブチルアミンに代え
て、調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１４３】調製例５４：３−（２−ピリジルメチル）
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを２−ピリジルメチルアミンに代え
て、調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１４４】調製例５５：３−（３−ピリジルメチル）
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを３−ピリジルメチルアミンに代え
て、調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１４５】調製例５６：３−（シクロプロピルメチ
ル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンをシクロプロピルメチルアミンに代
えて、調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１４６】調製例５７：３−（１−アダマンチルメチ
ル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを１−アダマンチルメチルアミンに
代えて、調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１４７】調製例５８：３−（２−オキソ−２−フェ
ネチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを２−オキソフェニルアミンに代え
て、調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１４８】調製例５９：３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを３，４−ジクロロアニリンに代え
て、調製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１４９】調製例６０：３−（２−シアノフェニル）
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン ３−ブロモアニリンを２−シアノアニリンに代えて、調
製例１と同様の手順により生成物を得た。
【０１５０】調製例６１：２−（４−ブロモベンジル）
−３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−１−プロパノ
ール 工程ａ：２−（４−ブロモベンジル）−３−（１Ｈ−イ
ミダゾル−１−イル）プロピオン酸エチル ベンゾイル酢酸エチル６０ml、４−ブロモベンジルブロ
ミド１００ｇ、炭酸カリウム８４ｇおよびヨウ化ナトリ
ウム１６ｇのＴＨＦ２００ml懸濁液を、６０℃で４時間
攪拌した。炭酸カリウム５６ｇ、パラホルムアルデヒド
２０ｇおよびＴＨＦ４００mlを反応混合物に加え、混合
物を６０℃で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させて除い
た。生成物をエーテルで抽出した。油状物１２５ｇを、
エタノール１リットル中に取り、その溶液に、イミダゾ
ール１２５ｇを加えた。混合物を７０℃で２０時間攪拌
した。溶媒を減圧下に蒸発させて除いた。得られた生成
物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン／メタノール−ＮＨ3：９５／５）により精製し
た。生成物２０８ｇを得た。
【０１５１】工程ｂ：２−（４−ブロモベンジル）−３
−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−１−プロパノール 水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）６．５ｇ
を、上記工程ａの化合物のエーテル８００ml溶液に、３
０分かけて加えた。反応混合物を、２５℃で２時間攪拌
した。湿硫酸ナトリウム５０ｇを、反応混合物に２０分
かけて加えた。不溶物をろ別した。溶媒を減圧下に蒸発
させて除いた。生成物２３ｇを、エーテルからの結晶化
により得た。
【０１５２】調製例６２：２−（４−シアノベンジル）
−３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−１−プロパノ
ール 調製例６１の化合物５ｇ、Ｚｎ（ＣＮ）2 ４．５ｇおよ
びＰｄ（ＰＰｈ3）4１．２ｇのジメチルホルムアミド２
５mlの懸濁液を、マイクロ波の下で１５分間攪拌した。
不溶物をろ別した。生成物を、シリカゲル上のクロマト
グラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９５／５）
により精製した。生成物４．５ｇを得た。
【０１５３】実施例１：フマル酸１−〔３−（１Ｈ−イ
ミダゾル−１−イル）プロピル〕−３−フェニル−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン アゾジカルボン酸ジエチル１．５mlのＴＨＦ１０ml溶液
を、市販品である３−フェニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−キナゾリンジオン２ｇ、調製例６の生成物１．２ｇお
よび樹脂上のトリフェニルホスフィン５ｇのテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）１００ml懸濁液に滴下した。反応混
合物を１６時間攪拌し、不溶物をろ別した。溶媒を蒸発
により除去した後、回収した生成物５ｇを、シリカゲル
上のクロマトグラフィー（トルエン／メタノール：９５
／５）により精製し、得られた生成物を、フマル酸のエ
タノール溶液を加えることにより、フマル酸塩に転化し
た。
【０１５４】
【表１９】
【０１５５】実施例２：４−（１−〔２−ベンジル−３
−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル〕−２，４
−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリ
ニル）フェニルカルバミン酸tert−ブチル 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオンに代えて調製例２の化合物を使
用し、そして調製例６の生成物に代えて調製例９の生成
物を使用して、実施例１と同様であった。
【０１５６】
【表２０】
【０１５７】実施例２の鏡像体の分離をキラルカラム上
で行い、２種の鏡像体（Ｒ）および（Ｓ）を、９９％よ
り高い光学的に純粋な形で得ることができた。 鏡像体１：
【０１５８】
【表２１】
【０１５９】鏡像体２：
【０１６０】
【表２２】
【０１６１】実施例３：１−〔２−ベンジル−３−（１
Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル〕−３−（３−ブ
ロモフェニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジ
オン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオンに代えて調製例１の化合物を使
用し、そして調製例６の生成物に代えて調製例９の生成
物を使用して、実施例１と同様であった。
【０１６２】
【表２３】
【０１６３】実施例４：１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル
−１−イル）−２−フェニルプロピル〕−３−（フェニ
ルスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジ
オン 実験プロトコ−ルは、３−フェニル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオンに代えて調製例３の化合物を使
用し、そして調製例６の生成物に代えて調製例７の生成
物を使用して、実施例１と同様であった。
【０１６４】
【表２４】
【０１６５】実施例５：１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル
−１−イル）−２−フェニルプロピル〕−３−（３−チ
エニルスルホニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリ
ンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオンに代えて調製例４の化合物を使
用し、そして調製例６の生成物に代えて調製例７の生成
物を使用して、実施例１と同様であった。
【０１６６】
【表２５】
【０１６７】実施例６：４−（１−〔２−（４−シアノ
フェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロ
ピル〕−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−キナゾリニル）フェニルカルバミン酸tert−ブチ
ル 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオンに代えて調製例２の化合物を使
用し、そして調製例６の生成物に代えて調製例８の生成
物を使用して、実施例１と同様であった。
【０１６８】
【表２６】
【０１６９】実施例７：４−（１−〔１−（４−シアノ
フェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルｌ）プ
ロピル〕−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−キナゾリニル）フェニルカルバミン酸tert−
ブチル 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオンに代えて調製例２の化合物を使
用し、そして調製例６の生成物に代えて調製例１１の生
成物を使用して、実施例１と同様であった。
【０１７０】
【表２７】
【０１７１】実施例８：１−〔２−ベンジル−３−（１
Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル〕−３−フェニル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、調製例６の生成物に代えて調製例
９の生成物を使用して、実施例１と同様であった。
【０１７２】
【表２８】
【０１７３】実施例８の鏡像体の分離をキラルカラム上
で行い、２種の鏡像体（Ｒ）および（Ｓ）を、９９％よ
り高い光学的に純粋な形で得ることができた。 鏡像体１：
【０１７４】
【表２９】
【０１７５】鏡像体２：
【０１７６】
【表３０】
【０１７７】実施例９：４−（１−〔３−（１Ｈ−イミ
ダゾル−１−イル）−２−フェニルプロピル〕−２，４
−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリ
ニル〕フェニルカルバミン酸tert−ブチル 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオンに代えて調製例２の化合物を使
用し、そして調製例６の生成物に代えて調製例７の生成
物を使用して、実施例１と同様であった。
【０１７８】
【表３１】
【０１７９】実施例１０：３−（３−ブロモフェニル）
−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−２−フ
ェニルプロピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリン
ジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオンに代えて調製例１の化合物を使
用し、そして調製例６の生成物に代えて調製例７の生成
物を使用して、実施例１と同様であった。
【０１８０】
【表３２】
【０１８１】実施例１１：４−〔１−（３−（３−ブロ
モフェニル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−
１（２Ｈ）−キナゾリニル）−３−（１Ｈ−イミダゾル
−１−イル）プロピル〕ベンゾニトリル 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオンに代えて調製例１の化合物を使
用し、そして調製例６の生成物に代えて調製例１１の生
成物を使用して、実施例１と同様であった。
【０１８２】
【表３３】
【０１８３】実施例１２：１−〔３−（１Ｈ−イミダゾ
ル−１−イル）−１−フェニルプロピル〕−３−フェニ
ル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、調製例６の生成物の代りに調製例
１０の生成物を使用して、実施例１と同様であった。
【０１８４】
【表３４】
【０１８５】実施例１３：１−〔３−（１Ｈ−イミダゾ
ル−１−イル）−３−フェニルプロピル〕−３−フェニ
ル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、調製例６の生成物の代りに調製例
１２の生成物を使用して、実施例１と同様であった。
【０１８６】
【表３５】
【０１８７】実施例１４：３−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プ
ロピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例５９の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。
【０１８８】
【表３６】
【０１８９】実施例１５：１−〔３−（１Ｈ−イミダゾ
ル−１−イル）−２−フェニルプロピル〕−３−フェニ
ル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、調製例６の生成物の代りに調製例
７の生成物を使用して、実施例１と同様であった。
【０１９０】
【表３７】
【０１９１】実施例１５の鏡像体の分離をキラルカラム
上で行い、２つの鏡像体（Ｒ）および（Ｓ）を、９８％
より高い光学的に純粋な形で得ることができた。 鏡像体１：
【０１９２】
【表３８】
【０１９３】鏡像体２：:
【０１９４】
【表３９】
【０１９５】実施例１６：１−〔３−（１Ｈ−イミダゾ
ル−１−イル）プロピル〕−３−（２−メトキシフェニ
ル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例１６の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。
【０１９６】
【表４０】
【０１９７】実施例１７：４−（１−〔３−（１Ｈ−イ
ミダゾル−１−イル）プロピル〕−２，４−ジオキソ−
１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル）フェニ
ルカルバミン酸tert−ブチル 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例２の化合物を
使用して、実施例１と同様であった。
【０１９８】
【表４１】
【０１９９】実施例１８：３−（３−ブロモフェニル）
−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピ
ル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例１の化合物を
使用して、実施例１と同様であった。
【０２００】
【表４２】
【０２０１】実施例１９：フマル酸１−〔３−（１Ｈ−
イミダゾル−１−イル）プロピル〕−３−メチル−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例５の化合物を
使用して、実施例１と同様であった。
【０２０２】
【表４３】
【０２０３】実施例２０：３−（２，３−ジメチルフェ
ニル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プ
ロピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例３３の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：m/z = 375.1
【０２０４】実施例２１：１−〔３−（１Ｈ−イミダゾ
ル−４−イル）プロピル〕−３−フェニル−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン塩酸塩 工程ａ：３−フェニル−１〔３−（１−トリチル−１Ｈ
−イミダゾル−４−イル）プロピル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン 市販品である３−フェニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キ
ナゾリンジオンおよび調製例１４の生成物から出発し
て、実施例１と同様の方法に従って、化合物を合成し
た。
【０２０５】工程ｂ：１−３−（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）プロピル〕−３−フェニル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオン ４Ｎ 塩酸２mlを上記工程で調製した化合物３００mgの
メタノール３ml溶液に加えた。反応混合物を、５０℃で
１６時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて除き、得
られた生成物を、エタノール／エーテル混合物から結晶
化して、生成物１８０mgを単離した。
【０２０６】
【表４４】
【０２０７】実施例２２：１−〔３−（１−ベンジル−
１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル〕−３−フェニ
ル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 臭化ベンジル６０μlを、実施例２１で調製した化合物
１５０mgおよび炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）１００mgのア
セトニトリル２mlの懸濁液に加えた。反応混合物を、室
温で１６時間攪拌した。不溶物をろ別し、溶媒を蒸発さ
せた後、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー
（トルエン／メタノール：９７／３）により精製して、
生成物５０mgを単離した。
【０２０８】
【表４５】
【０２０９】実施例２２′：１−〔３−（１−ベンジル
−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）プロピル〕−３−フェ
ニル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 工程ａ：フェニル−１−〔３−（１−トリチル−１Ｈ−
イミダゾル−４−イル）プロピル〕−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン 市販品である３−フェニル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−
キナゾリンジオンおよび調製例１４の生成物から出発し
て、実施例１と同様の方法に従って、化合物を合成し
た。
【０２１０】工程ｂ：１−〔３−（１−ベンジル−１Ｈ
−イミダゾル−５−イル）プロピル〕−３−フェニル−
２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 臭化ベンジル８０μlを、上記工程で合成した化合物
（３００mg）のメチルエチルケトン３ml溶液に加えた。
反応混合物を、５５℃で２時間攪拌した後、溶媒を減圧
下に除去した。固体残渣をメタノール３mlに取り、混合
物を７０℃で２時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発さ
せ、粗固体を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン／メタノール：９５／５）により精製し
た。
【０２１１】
【表４６】
【０２１２】実施例２３：１−〔３−（１−メチル−１
Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル〕−３−フェニル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 臭化ベンジルの代りにヨウ化メチルを使用して、実施例
２２と同様の操作条件下で化合物を調製した。
【０２１３】
【表４７】
【０２１４】実施例２４：１−〔３−（１Ｈ−イミダゾ
ール−２−イル）プロピル〕−３−フェニル−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 工程ａ：３−フェニル−１−〔３−（１−トリチル−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル〕−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 市販品である３−フェニル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−
キナゾリンジオンおよび調製例１３の生成物から出発し
て、実施例１と同様の方法に従って、化合物を合成し
た。
【０２１５】工程ｂ：１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−
２−イル）プロピル〕−３−フェニル−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオン 出発試薬として上記工程において調製された化合物を使
用して、実施例２１、工程ｂと同様の操作条件下で化合
物を調製した。
【０２１６】
【表４８】
【０２１７】実施例２５：１−〔３−（１−メチル−１
Ｈ−イミダゾル−２−イル）プロピル〕−３−フェニル
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実施例２４の化合物を出発原料として使用して、実施例
２３と同様の操作条件下で化合物を調製した。
【０２１８】
【表４９】
【０２１９】実施例２６：１−〔３−（１−ベンジル−
１Ｈ−イミダゾル−２−イル）プロピル〕−３−フェニ
ル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実施例２４の化合物を出発原料として使用して、実施例
２２と同様の操作条件下で化合物を調製した。
【０２２０】
【表５０】
【０２２１】実施例２７：２−〔３−（２，４−ジオキ
ソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キ
ナゾリニル）プロピル〕−１，３−ジメチル−１Ｈ−イ
ミダゾル−３−イウム ヨージド 大過剰量のヨウ化メチルを使用して、実施例２５と同様
の操作条件下で化合物を調製した。
【０２２２】
【表５１】
【０２２３】実施例２８：４−（１−〔３−（１Ｈ−イ
ミダゾル−５−イル）プロピル〕−２，４−ジオキソ−
１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル）フェニ
ルカルバミン酸tert−ブチル 調製例２の化合物と、先に塩酸で「脱トリチル化」され
た調製例１４の化合物とから出発して、実施例１と同様
の操作条件下で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+ = 462
【０２２４】実施例２９：４−（１−〔３−（１−メチ
ル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）プロピル〕−２，４
−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリ
ニル）フェニルカルバミン酸tert−ブチル 工程ａの出発原料として調製例２および調製例１４の化
合物を使用し、工程ｂの臭化ベンジルの代りにヨウ化メ
チルを添加して、実施例２２′と同様の操作条件下で化
合物を調製した。 質量分析：[M+H]+ = 476
【０２２５】実施例３０：４−（１−〔３−（１−ベン
ジル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）プロピル〕−２，
４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾ
リニル）フェニルカルバミン酸tert−ブチル 工程ａの出発原料として調製例２および調製例１４の化
合物を使用して、実施例２２′と同様の操作条件下で、
化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=552
【０２２６】実施例３１：４−（１−｛３−〔１−（４
−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル〕プ
ロピル｝−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−キナゾリニル）フェニルカルバミン酸tert−
ブチル 臭化ベンジルの代りに出発試薬として１−ブロモメチル
−４−クロロベンゼンを使用して、実施例３０と同様の
操作条件下で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=586
【０２２７】実施例３２：４−（１−｛３−〔１−（４
−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル〕プ
ロピル｝−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−キナゾリニル）フェニルカルバミン酸tert−
ブチル 臭化ベンジルの代りに出発試薬として１−ブロモメチル
−４−シアノベンゼンを使用して、実施例３０と同様の
操作条件下で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=577
【０２２８】実施例３３：４−（１−｛３−〔１−（４
−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル〕
プロピル｝）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−キナゾリニル）フェニルカルバミン酸tert
−ブチル 臭化ベンジルの代りに出発試薬として１−クロロメチル
−４−メトキシベンゼンを使用して、実施例３０と同様
の操作条件下で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+= 582
【０２２９】実施例３４：４−（１−｛３−〔１−（４
−メチルベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル〕プ
ロピル｝−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−キナゾリニル）フェニルカルバミン酸tert−
ブチル 臭化ベンジルの代りに出発試薬として１−ブロモメチル
−４−トルエンを使用して、実施例３０と同様の操作条
件下で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=566
【０２３０】実施例３５：３−（４−アミノフェニル）
−１−｛３−〔１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イ
ミダゾル−５−イル〕プロピル｝−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン 実施例３４の生成物から出発して、Boc基の従来の脱保
護（酢酸エチル中の塩酸）により、化合物を調製した。
【０２３１】実施例３６：３−（４−アミノフェニル）
−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピ
ル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン二塩酸
塩 実施例１７の生成物から出発して、Boc基の従来の脱保
護（酢酸エチル中の塩酸）により、化合物を調製した。
【０２３２】
【表５２】
【０２３３】実施例３７：３−（４−クロロフェニル）
−１−〔３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
ル）プロピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジ
オン 調製例２の化合物を調製例１５の化合物に代えて、実施
例２９と同様の操作条件下で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=395
【０２３４】実施例３８：１−〔３−（１−ベンジル−
１Ｈ−イミダゾル−５−イル）プロピル〕−３−（４−
クロロフェニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリン
ジオン調製例２の化合物を調製例１５の化合物に代え
て、実施例３０と同様の操作条件下で化合物を調製し
た。 質量分析：[M+H]+=471
【０２３５】実施例３９：３−（４−クロロフェニル）
−１−｛３−〔１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イ
ミダゾル−５−イル〕プロピル｝−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン 調製例２の化合物を調製例１５の化合物に代えて、実施
例３４と同様の操作条件下で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=485
【０２３６】実施例４０：３−（４−クロロフェニル）
−１−｛３−〔１−（４−メトキシベンジル−１Ｈ−イ
ミダゾル−５−イル）プロピル〕−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン 調製例２の化合物を調製例１５の化合物に代えて、実施
例３３と同様の操作条件下で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=501.1
【０２３７】実施例４１：３−（４−クロロフェニル）
−１−｛３−〔１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−イ
ミダゾル−５−イル〕プロピル｝−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン 調製例２の化合物を調製例１５の化合物に代えて、実施
例３１と同様の操作条件下で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=505
【０２３８】実施例４２：３−（４−クロロフェニル）
−１−｛３−〔１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イ
ミダゾル−５−イル〕プロピル｝−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン 調製例２の化合物を調製例１５の化合物に代えて、実施
例３２と同様の操作条件下で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=496
【０２３９】実施例４３：３−（３−ブロモフェニル）
−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−５−イル）プロピ
ル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 工程ａにおいて調製例１の化合物から出発して、実施例
２１と同様の操作条件下で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=425
【０２４０】実施例４４：３−（３−ブロモフェニル）
−１−〔３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イ
ル）プロピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジ
オン 工程ａにおいて、出発原料として調製例１および調製例
１４の化合物を使用し、工程ｂにおいて臭化ベンジルに
代えてヨウ化メチルを加えて、実施例２２′と同様の操
作条件下で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=439
【０２４１】実施例４５：３−（３−ブロモフェニル）
−１−｛３−〔１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−イ
ミダゾル−５−イル〕プロピル｝−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン ヨウ化メチルの代りに出発試薬として１−ブロモメチル
−４−トルエンを使用して、実施例４４と同様の操作条
件下で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=529
【０２４２】実施例４６：３−（３−ブロモフェニル）
−１−｛３−〔１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−イ
ミダゾル−５−イル〕プロピル｝−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン ヨウ化メチルの代りに１−ブロモメチル−４−クロロベ
ンゼンを使用して、実施例４４と同様の操作条件下で化
合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=548.9
【０２４３】実施例４７：３−（３−ブロモフェニル）
−１−｛３−〔１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イ
ミダゾル−５−イル〕プロピル｝−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン ヨウ化メチルの代りに１−ブロモメチル−４−シアノベ
ンゼンを使用して、実施例４４と同様の操作条件下で化
合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=540
【０２４４】実施例４８：１−〔３−（１−ベンジル−
１Ｈ−イミダゾル−５−イル）プロピル〕−３−（３−
ブロモフェニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリン
ジオン ヨウ化メチルの代りに出発試薬として臭化ベンジルを使
用して、実施例４４と同様の操作条件下で化合物を調製
した。 質量分析：[M+H]+= 515
【０２４５】実施例４９：３−（３−ブロモフェニル）
−１−｛３−〔１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−
イミダゾル−５−イル〕プロピル｝−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン ヨウ化メチルの代りに出発試薬として１−クロロメチル
−４−メトキシベンゼンを使用して、実施例４４と同様
の操作条件下で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=545.1
【０２４６】実施例５０：３−（２−メトキシフェニ
ル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−５−イル）プロ
ピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 工程ａにおいて、出発原料として調製例１４および調製
例１６の化合物を使用し、工程ｂにおいて実施例２１工
程ｂと同様な手順を使用して、実施例２２′と同様の操
作条件下、化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+= 377.1
【０２４７】実施例５１：３−（２−メトキシフェニ
ル）−１−〔３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５
−イル）プロピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリ
ンジオン 工程ａにおいて出発原料として調製例１４および調製例
１６の化合物を使用し、工程ｂの臭化ベンジルの代りに
ヨウ化メチルを使用して、実施例２２′と同様の操作条
件下で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+= 391.1
【０２４８】実施例５２：１−〔３−（１−ベンジル−
１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロピル〕−３−（２
−メトキシフェニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾ
リンジオン ヨウ化メチルの代りに臭化ベンジルを使用して、実施例
５１と同様の操作条件下で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=466.7
【０２４９】実施例５３：３−（２−メトキシフェニ
ル）−１−｛３−〔１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ
−イミダゾル−５−イル〕プロピル｝−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオン ヨウ化メチルの代りに１−ブロモメチル−４−トルエン
を使用して、実施例５１と同様の操作条件下で化合物を
調製した。 質量分析：[M+H]+=481.1
【０２５０】実施例５４：３−（２−メトキシフェニ
ル）−１−｛３−〔１−（４−メトキシベンジル）イミ
ダゾル−５−イル〕プロピル｝−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−キナゾリンジオン ヨウ化メチルの代りに１−クロロメチル−４−メトキシ
ベンゼンを使用して、実施例５１と同様の操作条件下で
化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=497.1
【０２５１】実施例５５：３−（２−メトキシフェニ
ル）−１−｛３−〔１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ
−イミダゾル−５−イル〕プロピル｝−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオン ヨウ化メチルの代りに１−ブロモメチル−４−クロロベ
ンゼンを使用して、実施例５１と同様の操作条件下で化
合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=501.1
【０２５２】実施例５６：３−（２−メトキシフェニ
ル）−１−｛３−〔１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ
−イミダゾル−５−イル〕プロピル｝−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオン ヨウ化メチルの代りに１−ブロモメチル−４−シアノベ
ンゼンを使用して、実施例５１と同様の操作条件下で化
合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=492.1
【０２５３】実施例５７：３−（４−クロロフェニル）
−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−５−イル）プロピ
ル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 工程ａにおいて、調製例１４および調製例１５の化合物
を使用し、工程ｂにおいて実施例２１工程ｂと同様な手
順を使用して、実施例２２′と同様の操作条件下で化合
物を調製した。 質量分析：[M+H]+=381
【０２５４】実施例５８：１−｛３−〔１−（４−メチ
ルベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル〕プロピ
ル｝−３−フェニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリ
ンジオン 工程ｂの臭化ベンジルの代りに１−ブロモメチル−４−
トルエンを使用して、実施例２２′と同様の操作条件下
で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=451.1
【０２５５】実施例５９：１−｛３−〔１−（４−メト
キシベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル〕プロピ
ル｝−３−フェニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリ
ンジオン １−ブロモメチル−４−トルエンの代りに１−クロロメ
チル−４−メトキシベンゼンを使用して、実施例５８と
同様の操作条件下で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=467.1
【０２５６】実施例６０：１−｛３−〔１−（４−クロ
ロベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル〕プロピ
ル｝−３−フェニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリ
ンジオン １−ブロモメチル−４−トルエンの代りに１−ブロモメ
チル−４−クロロベンゼンを使用して、実施例５８と同
様の操作条件下で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=471
【０２５７】実施例６１：１−｛３−〔１−（４−シア
ノベンジル）−１Ｈ−イミダゾル−５−イル〕プロピ
ル｝−３−フェニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリ
ンジオン １−ブロモメチル−４−トルエンの代りに１−ブロモメ
チル−４−シアノベンゼンを使用して、実施例５８と同
様の操作条件下で化合物を調製した。 質量分析：[M+H]+=462.1
【０２５８】実施例６２：３−（２−フルオロフェニ
ル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロ
ピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例１７の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=365.1
【０２５９】実施例６３：３−（２−クロロフェニル）
−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピ
ル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例１８の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=381.1
【０２６０】実施例６４：３−（２−ブロモフェニル）
−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピ
ル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例１９の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=425
【０２６１】実施例６５：３−（２−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イ
ル）プロピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジ
オン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例２０の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=415
【０２６２】実施例６６：３−（２−ニトロフェニル）
−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピ
ル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例２１の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=392
【０２６３】実施例６７：３−（２−アニリノフェニ
ル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロ
ピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例２２の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=438
【０２６４】実施例６８：３−（２−ベンジルフェニ
ル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロ
ピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例２３の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=437.1
【０２６５】実施例６９：３−（２−シアノフェニル）
−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピ
ル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例６０の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=372.1
【０２６６】実施例７０：３−（３−フルオロフェニ
ル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロ
ピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例２４の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=365.1
【０２６７】実施例７１：３−（３−クロロフェニル）
−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピ
ル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例２５の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=381
【０２６８】実施例７２：３−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イ
ル）プロピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジ
オン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例２６の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=415
【０２６９】実施例７３：３−（３−ニトロフェニル）
−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピ
ル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例２７の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=392.1
【０２７０】実施例７４：３−（３−シアノフェニル）
−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピ
ル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例２８の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=372.1
【０２７１】実施例７５：３−（３−メトキシフェニ
ル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロ
ピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例２９の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=377.1
【０２７２】実施例７６：３−（３−ジメチルアミノフ
ェニル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）
プロピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例３０の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=390.1
【０２７３】実施例７７：３−（３，５−ジクロロフェ
ニル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プ
ロピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例３１の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=415
【０２７４】実施例７８：３−〔３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）フェニル〕−１−〔３−（１Ｈ−イミダ
ゾル−１−イル）プロピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例３２の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=483
【０２７５】実施例７９：３−（４−フルオロフェニ
ル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロ
ピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例３４の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=365.1
【０２７６】実施例８０：３−（４−クロロフェニル）
−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピ
ル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例１５の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=381
【０２７７】実施例８１：３−（４−ブロモフェニル）
−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピ
ル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例３５の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=425
【０２７８】実施例８２：３−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イ
ル）プロピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジ
オン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例３６の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=415.1
【０２７９】実施例８３：３−（４−ニトロフェニル）
−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピ
ル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例３７の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=392.1
【０２８０】実施例８４：３−（４−シアノフェニル）
−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピ
ル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例３８の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+= 372.1
【０２８１】実施例８５：３−（４−メチルフェニル）
−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピ
ル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例３９の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=361
【０２８２】実施例８６：３−（４−メトキシフェニ
ル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロ
ピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例４０の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=377
【０２８３】実施例８７：３−（４−ジメチルアミノフ
ェニル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）
プロピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例４１の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=390.1
【０２８４】実施例８８：３−（４−アニリノフェニ
ル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロ
ピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例４２の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=438.1
【０２８５】実施例８９：３−（２−ピリジル）−１−
〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル〕−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例４３の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=348.1
【０２８６】実施例９０：３−（３−ピリジル）−１−
〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル〕−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例４４の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=348.1
【０２８７】実施例９１：３−（４−ピリジル）−１−
〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル〕−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例４５の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=348.1
【０２８８】実施例９２：３−シクロヘキシル−１−
〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル〕−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例４６の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=353
【０２８９】実施例９３：３−ビシクロ〔２．２．１〕
ヘプタ−２−イル−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１
−イル）プロピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリ
ンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例４７の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=365
【０２９０】実施例９４：３−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−
１−イル）プロピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾ
リンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例４８の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=391.1
【０２９１】実施例９５：３−（１−ナフチル）−１−
〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル〕−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例４９の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=397.1
【０２９２】実施例９６：３−ベンジル−１−〔３−
（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル〕−２，４
（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例５０の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=361.1
【０２９３】実施例９７：３−（２−フェネチル）−１
−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル〕−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例５１の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=375.2
【０２９４】実施例９８：３−（３−フェニルプロピ
ル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロ
ピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例５２の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=389.2
【０２９５】実施例９９：３−（４−フェニルブチル）
−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピ
ル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに、調製例５３の化合
物を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=403.3
【０２９６】実施例１００：３−（２−ピリジルメチ
ル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロ
ピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例５４の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=362.1
【０２９７】実施例１０１：３−（３−ピリジルメチ
ル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロ
ピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例５５の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=362.1
【０２９８】実施例１０２：３−（シクロプロピルメチ
ル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロ
ピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例５６の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+= 325.2
【０２９９】実施例１０３：３−（アダマンチルメチ
ル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロ
ピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４−（１Ｈ，
３Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例５７の化合物
を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=419
【０３００】実施例１０４：３−（２−オキソ−２−フ
ェネチル）−１−〔３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イ
ル）プロピル〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジ
オン 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオンの代りに調製例５８の化合物を
使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=389.1
【０３０１】実施例１０５：１−〔２−ベンジル−３−
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）プロピ
ル〕−３−フェニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリ
ンジオン ビストリフルオロアセタート 実験プロトコールは、調製例１４の生成物に代えて工程
ａの２−ベンジル−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−イル）−１−プロパノールを使用し、実施
例２１と同様であって、工程ｂの酸性化を塩酸に代えて
トリフルオロ酢酸で行い、その後、実施例２３と同様の
操作条件下でイミダゾールのメチル化を行った。
【０３０２】
【表５３】
【０３０３】実施例１０６：１−〔２−フェニル−３−
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）プロピ
ル〕−３−フェニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリ
ンジオン 実験プロトコールは、調製例１４の生成物に代えて工程
ａの２−フェニル−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダ
ゾル−５−イル）−１−プロパノールを使用し、実施例
２１と同様であって、工程ｂの後、実施例２３と同様の
操作条件下でイミダゾールをメチル化した。
【０３０４】
【表５４】
【０３０５】実施例１０７：tert−ブチル ４−（１−
〔２−（４−ブロモベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾ
ル−１−イル）プロピル〕−２，４−ジオキソ−１，４
−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル）フェニルカル
バマート 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオンに代えて調製例２の化合物を使
用し、そして調製例６の生成物に代えて調製例６１の生
成物を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+=630
【０３０６】実施例１０８：４−〔３−（３−ブロモフ
ェニル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１
（２Ｈ）−キナゾリニル）−２−（１Ｈ−イミダゾル−
１−イルメチル）プロピル〕シアノフェニル 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオンに代えて調製例１の化合物を使
用し、そして調製例６の生成物に代えて調製例６２の生
成物を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+= 540
【０３０７】実施例１０９：４−（１−〔２−（４−シ
アノベンジル）−３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）
プロピル〕−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−キナゾリニル）フェニルカルバミン酸tert−
ブチル 実験プロトコールは、３−フェニル−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−キナゾリンジオンに代えて調製例２の化合物を使
用し、そして調製例６の生成物に代えて調製例６２の生
成物を使用して、実施例１と同様であった。 質量分析：[M+H]+= 577
【０３０８】薬理学的研究 実施例Ａ：酵素試験 ＦＴａｓｅおよびＧＧＴａｓｅ−Ｉの２種の酵素を、ラ
ットの脳から出発して精製した。粉砕および遠心分離の
後、上澄み液を３０％硫酸アンモニウムで沈殿させ、得
られた上澄み液を５０％硫酸アンモニウムによるもう１
回の沈殿に供した。次いで、ペレットをフェニルアガロ
ースのカラムに通し、そして塩化ナトリウムを用いて溶
出させた後に集められた画分を、下記に記載される「シ
ンチレーション近接アッセイ」法に従って、その酵素含
有量について評価した。その後、２種の酵素の一方また
は他方に対応する画分を一緒にし、使用するまで−８０
℃で凍結した。
【０３０９】ＦＴａｓｅの酵素活性の測定を、放射能シ
ンチレーション近接アッセイ法によって９６ウエルプレ
ートで行った。ビオチンに結合したラミンＢのカルボキ
シ末端配列（ＹＲＡＳＮＲＳＣＡＩＭ）からなるアクセ
プター基質を、放射能標識されたドナー基質（〔3Ｈ〕
−ファルネシルピロリン酸）の存在下およびジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）中の各種濃度の試験化合物の存
在下でインキュベーションした。反応を、ＦＴａｓｅ酵
素の添加によって３７℃で開始して、１時間続け、そし
てシンチラントが含浸されたビーズの懸濁物を含む適切
な緩衝液を加えることによって停止させた。そのような
ビーズは、さらに、ビオチンに対する結合によってファ
ルネシル化感受性ペプチドを捕捉するためにストレプト
アビジンに結合されており、したがって、放射能標識さ
れたファルネシルをシンチラントとの接触状態に置く。
プレートを、放射能カウンターで読み取り、そしてデー
タを、ファルネシル化の５０％阻害を生じさせる試験体
の濃度（ＩＣ50）の形で結果を表すために、対照の百分
率に変換した。ＧＧＴａｓｅ−Ｉの場合、アクセプター
基質をビオチン化配列ＴＫＣＶＩＬで置き換え、そして
ドナー基質を〔3Ｈ〕−ゲラニルゲラニルピロリン酸で
置き換えて、同様の試験を使用した。
【０３１０】結果：本発明の化合物は、ＦＴａｓｅに関
してマイクロモル濃度未満のＩＣ50を有していた。これ
により、そのような酵素の強力な阻害剤としてのその特
性が明らかにされ、そしてそのＩＣ50がマイクロモル濃
度よりも大きいＧＧＴａｓｅ−Ｉと比較して、かなり大
きい選択性が明らかになった。例として、実施例２の化
合物は、ＦＴａｓｅに関して、ＩＣ50が１９nMであっ
た。
【０３１１】実施例Ｂ：細胞増殖試験 ａ）繊維芽細胞のＲＡＴ２系統、および遺伝子ｖ−Ｈ−
ｒａｓの挿入に関して適切なトランスフェクタントを使
用して、請求項に記載される化合物の細胞に対する有効
性を試験した。ＲＡＴ２細胞により、試験化合物の固有
の毒性を特徴づけることができ、その一方で、変化した
形態およびより迅速な成長を示すトランスフェクション
細胞は、細胞内ＦＴａｓｅに対する所望の特異的な効果
を測定するために役立つ。
【０３１２】親細胞およびトランスフェクション細胞
を、１０％血清を含有する培地の存在下、細胞培養用の
９６ウエルプレートで培養した。２４時間後、試験化合
物を同じ培地に４日間にわたって加え、そして細胞の最
終量を、３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）
−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴ
Ｔ）を使用する細胞生存法によって、間接的に推定し
た。
【０３１３】結果：本発明の化合物の場合、ｖ−Ｈ−ｒ
ａｓでトランスフェクションされた細胞の成長の低下が
数十ナノモルの範囲で認められた。その効果は、親株の
成長特性へのトランスフェクション細胞の復帰を反映し
ているが、その効果にはまた、親の表現型（広がり、お
よび屈折の喪失）へのトランスフェクタントの形態の先
祖返りが伴う。対数での数単位により、そのような特異
な効果を、マイクロモル濃度の範囲でＲＡＴ２細胞で認
められた細胞傷害性効果から分離した。最も好都合な差
は、非常に活性な化合物については、少なくとも４単位
においてであった。例として、実施例２の化合物は、ガ
ン遺伝子ｖ−Ｈ−ｒａｓによってトランスフェクション
された細胞の成長阻害のＩＣ50が９nMであった。
【０３１４】ｂ）臨床生検物から得られたヒトカルシノ
ーマ系に対するさらなる試験を行った。使用された細胞
は、すべて、ＡＴＣＣ（American Type Culture Collec
tion）に由来し、試験を、４回の倍化期間に対応する生
成物との接触継続期間にわたって９６ウエルプレートで
行った。
【０３１５】結果：ＭＴＴ法による間接的な計数によ
り、本発明の化合物の場合、抗増殖活性をマイクロモル
濃度の程度のＩＣ50で明らかにすることができた。
【０３１６】実施例Ｃ：医薬組成物 １０mgの用量を各錠が含有する１，０００錠を調製する
ための配合： 実施例２の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ コムギデンプン １０ｇ ラクトース １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 407/14 407/14 409/14 409/14 (72)発明者 アラン・デノ フランス国、78400 シャトゥ、リュ・ デ・ギピエル ７ (72)発明者 アンドレ・ティゾ フランス国、91370 ヴェリエル−ル−ビ ュイソン、アヴニュ・ルイ・ベノワスト 22 (72)発明者 ジャン−リュク・フォシェール フランス国、92210 サン−クルド、リ ュ・ドルレアン 13 (72)発明者 ナタリー・クシャルチェック フランス国、78112 フルクー、アヴニ ュ・ドゥ・ラ・ギュルモト 27 (72)発明者 ジョン・イクマン フランス国、75017 パリ、リュ・ドゥ・ トックヴィル 136 (72)発明者 アラン・ピエール フランス国、78580 レ・ザリュエット・ ル・ロワ、シュマン・デ・ボワ・ジャノー ド ９ (72)発明者 ゴルドン・テュケ フランス国、75017 パリ、リュ・カルデ ィネ 112ビス (72)発明者 ローランス・クロス−ベルティエ フランス国、92700 コロンブ、プティ・ リュ・デ・シャンパロン 20 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB03 BB08 CC31 CC81 CC92 DD25 DD31 EE01 4C086 AA02 AA03 BC46 GA02 GA04 GA07 GA08 GA16 MA02 MA05 NA14 ZA01 ZA36 ZB26

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）の化合物、ならびにその鏡像異
    性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容される
    酸または塩基とのその付加塩： 【化１】 式中、 Ａは結合を表すか、またはアルキレン基、アルケニレン
    基、アルキニレン基、Ｔ基、*−Ａ1−Ｔ−基、*−Ｔ−
    Ａ1−基、*−Ａ1−Ｔ−Ａ′1−基もしくは*−Ａ 1−Ｔ−
    Ａ′1−Ｔ′−基を表し（この場合、ＴおよびＴ′は、
    同一または異なってもよく、それぞれが、カルボニル
    基、カルボニルオキシ基、チオ基、スルフィニル基、ス
    ルホニル基、オキシ基、アミノ基、アミノアルキル基、
    アミノアリール基、カルボニルアミノ基、カルボニルア
    ミノアルキル基、カルボニルアミノアリール基、オキシ
    カルボニル基、アミノカルボニル基、アミノアルキルカ
    ルボニル基、アミノアリールカルボニル基、スルホニル
    アミノ基、スルホニルアミノアルキル基、スルホニルア
    ミノアリール基、アミノスルホニル基、アミノアルキル
    スルホニル基またはアミノアリールスルホニル基を表
    し；Ａ1およびＡ′1は、同一または異なってもよく、そ
    れぞれが、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキ
    ニレン基を表し；記号「*」は、キナゾリン環の窒素原
    子Ｎ3に対する結合部位を表す）；Ｂは、場合により置
    換されるアルキル基、場合により置換されるアリール
    基、場合により置換されるヘテロアリール基、場合によ
    り置換されるシクロアルキル基、場合により置換される
    ヘテロシクロアルキル基、場合により置換されるアリー
    ルアミノアリール基、または場合により置換されるアリ
    ールアルキルアリール基を表し；Ｄは、炭化水素鎖の炭
    素原子が、場合により置換されるアルキル基、場合によ
    り置換されるアリール基、場合により置換されるヘテロ
    アリール基、場合により置換されるシクロアルキル基、
    場合により置換されるヘテロシクロアルキル基、場合に
    より置換されるアリールアルキル基、場合により置換さ
    れるヘテロアリールアルキル基、または場合により置換
    されるシクロアルキルアルキル基によって置換されてい
    てもよいアルキレン基を表し；Ｘは、酸素原子またはイ
    オウ原子を表し；Ｒ1は、ハロゲン原子か、またはアル
    キル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、
    シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルア
    ミノ基、ニトロ基、ペルハロアルキル基、カルボキシ
    基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ア
    ルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニ
    ル基、カルバモイル基もしくはアルコキシカルボニルア
    ミノ基を表し；Ｒ2は、水素原子か、またはアルキル
    基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル
    基、ヘテロシクロアルキル基、アリールアルキル基、ヘ
    テロアリールアルキル基、シクロアルキルアルキル基も
    しくはヘテロシクロアルキルアルキル基を表し、それら
    の基は、それぞれ、ハロゲン原子か、またはアルキル
    基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シア
    ノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ
    基、ニトロ基、ペルハロアルキル基、カルボキシ基、ア
    ルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキル
    アミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、
    カルバモイル基、アルコキシカルボニルアミノ基、場合
    により置換されるアリールアミノ基、もしくは場合によ
    り置換されるアリールアルキル基から選択される置換基
    によって、場合により置換されていてもよく；ｍは、０
    から４までの整数を表し；ｎは、０から３までの整数を
    表し；そして、 −ｍが１より大きい場合、Ｒ1基は、互いに同一か、ま
    たは異なっていてもよく； −ｎが１より大きい場合、Ｒ2基は、互いに同一か、ま
    たは異なっていてもよく； −イミダゾリル基の２個の窒素原子が置換されるとき、
    イミダゾリル基は、カチオン性のイミダゾリニウム基に
    なり； −用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有す
    る、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖を意味し； −用語「アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を含有す
    る、直鎖状または分枝状のアルキル−オキシ基を意味
    し； −用語「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を含有す
    る、直鎖状または分枝状の二価の炭化水素鎖を意味し； −用語「アルケニレン」は、１〜３個の二重結合および
    ２〜６個の炭素原子を含有する、直鎖状または分枝状の
    二価の炭化水素鎖を意味し； −用語「アルキニレン」は、１〜３個の三重結合および
    ２〜６個の炭素原子を含有する、直鎖状または分枝状の
    二価の炭化水素鎖を意味し； −用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を
    含有する、飽和または部分的に飽和した単環基または多
    環基を意味し； −用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および
    硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、
    ５〜７員環の、飽和または部分的に不飽和の単環基また
    は多環基を意味し； −用語「アリール」は、フェニル基、ナフチル基または
    ビフェニル基を意味し； −用語「ヘテロアリール」は、芳香族であるか、または
    少なくとも１個の芳香族環を含有し、そして５〜１１個
    の環原子を有し、かつ窒素、酸素および硫黄から選択さ
    れる１〜３個のヘテロ原子を含有する、単環基または二
    環基を意味し； −用語アルキルに適用される表現「場合により置換され
    る」は、炭化水素鎖の１〜３個の炭素原子が、ハロゲン
    原子か、またはアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ
    基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミ
    ノ基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、ペルハロアルキ
    ル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ
    カルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキ
    ルアミノカルボニル基、カルバモイル基もしくはアルコ
    キシカルボニルアミノ基から選択される、１〜３個の同
    一または異なる置換基によって置換されていてもよいこ
    とを意味し； −アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ
    シクロアルキル、アリールアルキルアリールおよびアリ
    ールアミノアリールの各用語に適用される表現「場合に
    より置換される」は、別途示されない限り、そのような
    基の環状部分（１個または複数個）が、ハロゲン原子
    か、またはアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、
    メルカプト基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ
    基、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、ペルハロアルキル
    基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノカ
    ルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキル
    アミノカルボニル基、カルバモイル基もしくはアルコキ
    シカルボニルアミノ基から選択される、１〜３個の同一
    または異なる置換基によって置換され得ることを意味
    し； −用語「ペルハロアルキル」は、１〜９個のハロゲン原
    子によって置換されるメチル基、エチル基、プロピル基
    またはブチル基を意味する。
  2. 【請求項２】 Ａが、結合、スルホニル基またはアルキ
    レン基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、なら
    びにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学
    的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｂが、場合により置換されるアリール
    基、または場合により置換されるヘテロアリール基を表
    す、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）の化合物、
    ならびにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および
    薬学的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
  4. 【請求項４】 ｍが０である、請求項１〜３のいずれか
    一項記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにその鏡像異性
    体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容される酸
    または塩基とのその付加塩。
  5. 【請求項５】 Ｘが、酸素原子を表す、請求項１〜４の
    いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにその鏡
    像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容さ
    れる酸または塩基とのその付加塩。
  6. 【請求項６】 Ｄが、場合により置換されるアリール
    基、または場合により置換されるヘテロアリール基によ
    って、置換されるアルキレン基を表す、請求項１〜５の
    いずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、ならびにその鏡
    像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に許容さ
    れる酸または塩基とのその付加塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ2が、水素原子、アルキル基、または
    場合により置換されるアリールアルキル基を表す、請求
    項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、なら
    びにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学
    的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
  8. 【請求項８】 ｎが、０、１または２である、請求項１
    〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに
    その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学的に
    許容される酸または塩基とのその付加塩。
  9. 【請求項９】 ｍが０であり、Ｘが酸素原子を表し、Ａ
    が、結合、スルホニル基またはアルキレン基を表し、Ｂ
    が、場合により置換されるフェニル基、ベンジルフェニ
    ル基、ピリジル基、アニリノフェニル基またはチエニル
    基を表し、Ｄが、非置換か、または場合により置換され
    るフェニル基もしくは場合により置換されるフェニルメ
    チル基によって、置換されるアルキレン基を表し、ｎが
    ０、１または２であり、Ｒ2が、アルキル基か、または
    場合により置換されるアリールアルキル基を表す、請求
    項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、なら
    びにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学
    的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
  10. 【請求項１０】 ｍが０であり、Ｘが酸素原子を表し、
    Ａが結合、スルホニル基またはアルキレン基を表し、Ｂ
    が、場合により置換されるフェニル基、ベンジルフェニ
    ル基、ピリジル基、アニリノフェニル基またはチエニル
    基を表し、Ｄが、非置換か、または場合により置換され
    るフェニル基もしくは場合により置換されるフェニルメ
    チル基によって、置換されていて、そしてイミダゾリル
    の窒素原子の１個に結合するアルキレン基を表し、ｎが
    ０、１または２であり、Ｒ2が、アルキル基か、または
    場合により置換されるアリールアルキル基を表す、請求
    項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物、なら
    びにその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および薬学
    的に許容される酸または塩基とのその付加塩。
  11. 【請求項１１】 ４−（１−〔２−ベンジル−３−（１
    Ｈ−イミダゾル−１−イル）プロピル〕−２，４−ジオ
    キソ−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル）
    フェニルカルバミン酸tert−ブチルである、請求項１〜
    １０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. 【請求項１２】 １−〔２−ベンジル−３−（１Ｈ−イ
    ミダゾル−１−イル）プロピル〕−３−（３−ブロモフ
    ェニル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンで
    ある、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の
    化合物。
  13. 【請求項１３】 ３−（３−ブロモフェニル）−１−
    ｛３−〔１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾ
    ル−５−イル〕プロピル｝−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キ
    ナゾリンジオンである、請求項１〜９のいずれか一項記
    載の式（Ｉ）の化合物。
  14. 【請求項１４】 １−〔２−ベンジル−３−（１−メチ
    ル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）プロピル〕−３−フ
    ェニル−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン・ビ
    ストリフルオロアセタートである、請求項１〜９のいず
    れか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調
    製するための方法であって、出発物質として、下記の式
    （ＩＩ）の化合物： 【化２】 （式中、Ｒ1、Ａ、Ｂおよびｍは、式（Ｉ）について定
    義されるとおりである）を使用し、これを、下記の式
    （ＩＩＩ）のアルコール化合物： 【化３】 （式中、Ａｒは、場合により置換されるフェニル基を表
    し、ｑは０から２までの整数であり、Ｒ2およびＤは、
    式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｐは０から
    １までの整数である）と、アゾジカルボン酸ジアルキル
    およびトリアリールホスフィンの存在下で縮合させて、
    下記の式（ＩＶ）の化合物： 【化４】 （式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｄ、ｍ、ｐおよびｑ
    は、前記に定義されるとおりである）を生じさせ、そし
    てこれは、ケトン官能基チオ化剤の作用を受けて、下記
    の式（Ｖ）の化合物： 【化５】 （式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｄ、ｍ、ｐおよびｑ
    は、前記に定義されるとおりである）を生じ、この場
    合、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の化合物は、下記の式
    （ＶＩ）： 【化６】 （式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｄ、ｍ、ｐおよびｑ
    は、前記に定義されるとおりであり、Ｘは、式（Ｉ）に
    ついて定義されるとおりである）によって表され、 該式（ＶＩ）の化合物は、窒素原子Ｎ1'によってＤがイ
    ミダゾリル基に結合するとき（ｐが０である場合）、式
    （Ｉ）の化合物の特定の場合である下記の式（Ｉ／ａ）
    の化合物： 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、ｍおよびｑは、前
    記に定義されるとおりである）に対応し、 これは、下記試薬Ｈａｌ−Ｒ3（式中、Ｈａｌはハロゲ
    ン原子を表し、Ｒ3は、アリール基またはヘテロアリー
    ル基を除き、Ｒ2のいずれかの意味を有することができ
    る）の作用を受けて、式（Ｉ）の化合物の特定の場合で
    ある下記のカチオン性化合物（Ｉ／ｂ）： 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、ｍおよびｑ
    は、前記に定義されるとおりであり、Ｈａｌ（−）は、
    ハロゲン原子Ｈａｌに対応するアニオンを表す）を生じ
    ることができ、 該式（ＶＩ）の化合物は、Ｃ2'、Ｃ4'およびＣ5'の炭素
    原子によってＤがイミダゾリル基に結合するとき（ｐが
    １である場合）、下記の式（ＶＩＩ）の化合物： 【化９】 （式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、ｍおよびｑ
    は、前記に定義されるとおりである）に対応し、 これは、（ｉ）酸（例えば、塩酸など）の作用を受け
    て、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である下記の脱保護
    された化合物（Ｉ／ｃ）： 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、ｍおよびｑは、前
    記に定義されるとおりである）を生じることができ、こ
    の場合、そのイミダゾリル基の窒素原子Ｎ1'は、場合に
    より適切な触媒の存在下で、下記試薬Ｈａｌ−Ｒ4（式
    中、Ｈａｌは、前記に定義されるとおりであり、Ｒ
    4は、水素原子、アリール基およびヘテロアリール基を
    除き、Ｒ2のいずれかの意味を有し得る）によって置換
    されて、アルカリ性媒体において、式（Ｉ）の化合物の
    特定の場合である下記の式（Ｉ／ｄ）の化合物： 【化１１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、ｍおよびｑ
    は、前記に定義されるとおりである）を生じることがで
    きるか、 あるいは、（ii）下記アルキル化剤Ｈａｌ−Ｒ5（式
    中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、Ｒ5は、水素原子、
    アリール基およびヘテロアリール基を除き、Ｒ2のいず
    れかの意味を有し得る）と反応して、下記の式（ＶＩＩ
    Ｉ）のカチオン性化合物： 【化１２】 （式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、ｍ、
    Ｈａｌ（−）およびｑは、前記に定義されるとおりであ
    る）を生じることができ、これは、メタノール中で加熱
    することによって脱保護されて、式（Ｉ）の化合物の特
    定の場合である下記の式（Ｉ／ｅ）の化合物： 【化１３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、ｍおよびｑ
    は、前記に定義されるとおりである）を生じ；この場
    合、式（Ｉ／ａ）〜式（Ｉ／ｅ）の化合物の全体は、式
    （Ｉ）の化合物の全体を構成し、 化合物は、所望する場合、通常の精製技術に従って精製
    することができ、 化合物は、場合により、通常の分離技術によって、その
    異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体および幾何異
    性体）に分離され、 化合物の中間体は、所望する場合には、所望する生成物
    に対する処理を容易にするために、合成途中で保護およ
    び脱保護することができ、 化合物は、所望する場合、薬学的に許容される酸または
    塩基との付加塩に変換することができることを特徴とす
    る方法。
  16. 【請求項１６】 １種以上の薬学的に許容される不活性
    な非毒性の賦形剤またはキャリアとの組み合わせで、請
    求項１〜１４のいずれか一項記載の少なくとも１種の化
    合物を、有効成分として含む医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 ガン疾患の処置において有用な医薬品
    の製造において使用される、請求項１〜１４のいずれか
    一項記載の少なくとも１種の有効成分を含む、請求項１
    ６記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 血管形成術後または血管手術後の再狭
    窄症の処置およびＩ型神経線維腫症の処置において有用
    な医薬品の製造において使用される、請求項１〜１４の
    いずれか一項記載の少なくとも１種の有効成分を含む、
    請求項１６記載の医薬組成物。
JP2003073254A 2002-03-18 2003-03-18 キナゾリン由来の新規な化合物、その調製方法および該化合物を含有する医薬組成物 Pending JP2003292491A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0203299A FR2837201A1 (fr) 2002-03-18 2002-03-18 Nouveaux composes derives de la quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR0203299 2002-03-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003292491A true JP2003292491A (ja) 2003-10-15

Family

ID=8871501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003073254A Pending JP2003292491A (ja) 2002-03-18 2003-03-18 キナゾリン由来の新規な化合物、その調製方法および該化合物を含有する医薬組成物

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20030199530A1 (ja)
EP (1) EP1346992A1 (ja)
JP (1) JP2003292491A (ja)
KR (1) KR20030076350A (ja)
CN (1) CN1445226A (ja)
AR (1) AR038988A1 (ja)
AU (1) AU2003201326A1 (ja)
BR (1) BR0300698A (ja)
CA (1) CA2423259A1 (ja)
EA (1) EA200300272A1 (ja)
FR (1) FR2837201A1 (ja)
MX (1) MXPA03002088A (ja)
NO (1) NO20031219L (ja)
NZ (1) NZ524771A (ja)
PL (1) PL359208A1 (ja)
ZA (1) ZA200302159B (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008508229A (ja) * 2004-07-27 2008-03-21 アバンテイス・フアルマ・エス・アー 複素環置換された環状尿素誘導体、その調製及びキナーゼ阻害剤としてのその薬学的使用
JP2008543958A (ja) * 2005-06-28 2008-12-04 サノフィ−アベンティス 飽和リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用
JP2010504357A (ja) * 2006-09-20 2010-02-12 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 血小板ａｄｐ受容体阻害剤としての窒素含有置換ヘテロ環
JP2010504973A (ja) * 2006-09-26 2010-02-18 セルジーン・コーポレーション ５−置換キナゾリノン誘導体、それを含む組成物、及びその使用方法
JP2010536768A (ja) * 2007-08-16 2010-12-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キナゾリンジオンキマーゼ阻害剤
WO2016031928A1 (ja) * 2014-08-29 2016-03-03 東京応化工業株式会社 イミダゾール化合物、金属表面処理液、金属の表面処理方法、及び積層体の製造方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103288761B (zh) * 2012-02-25 2017-08-11 浙江华海药业股份有限公司 一种合成1，2，3，4‑喹唑啉‑2，4‑二酮衍生物的新方法
CN102993105B (zh) * 2012-12-19 2014-06-11 西南大学 1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其制备方法和应用
TW201623257A (zh) * 2014-05-09 2016-07-01 奧利安公司 藥理活性之喹唑啉二酮衍生物
WO2023158845A1 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 Musc Foundation For Researchdevelopment Small molecules targeting the vdac nadh-binding pocket to modulate cancer metabolism

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0293500A1 (en) * 1987-06-01 1988-12-07 American Cyanamid Company 3-heteroalkyl-2,4.quinzaoline-diones
CA2288140C (en) * 1997-04-25 2007-04-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyltransferase inhibiting quinazolinones

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008508229A (ja) * 2004-07-27 2008-03-21 アバンテイス・フアルマ・エス・アー 複素環置換された環状尿素誘導体、その調製及びキナーゼ阻害剤としてのその薬学的使用
JP2008543958A (ja) * 2005-06-28 2008-12-04 サノフィ−アベンティス 飽和リンカー基を含有するヘテロアリール置換アミドおよび医薬としてのその使用
JP2010504357A (ja) * 2006-09-20 2010-02-12 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 血小板ａｄｐ受容体阻害剤としての窒素含有置換ヘテロ環
JP2010504973A (ja) * 2006-09-26 2010-02-18 セルジーン・コーポレーション ５−置換キナゾリノン誘導体、それを含む組成物、及びその使用方法
JP2017165744A (ja) * 2006-09-26 2017-09-21 セルジーン コーポレイション ５−置換キナゾリノン誘導体、それを含む組成物、及びその使用方法
JP2010536768A (ja) * 2007-08-16 2010-12-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング キナゾリンジオンキマーゼ阻害剤
WO2016031928A1 (ja) * 2014-08-29 2016-03-03 東京応化工業株式会社 イミダゾール化合物、金属表面処理液、金属の表面処理方法、及び積層体の製造方法
JP2018039837A (ja) * 2014-08-29 2018-03-15 東京応化工業株式会社 イミダゾール化合物
US10336708B2 (en) 2014-08-29 2019-07-02 Tokyo Ohka Kogyo Co., Ltd. Imidazole compound, metal surface treatment liquid, metal surface treatment method, and laminate production method

Also Published As

Publication number Publication date
FR2837201A1 (fr) 2003-09-19
MXPA03002088A (es) 2004-12-07
PL359208A1 (en) 2003-09-22
NZ524771A (en) 2003-08-29
KR20030076350A (ko) 2003-09-26
EP1346992A1 (fr) 2003-09-24
CN1445226A (zh) 2003-10-01
EA200300272A1 (ru) 2003-10-30
AU2003201326A1 (en) 2003-10-02
BR0300698A (pt) 2004-09-08
US20030199530A1 (en) 2003-10-23
ZA200302159B (en) 2003-09-23
CA2423259A1 (fr) 2003-09-18
NO20031219D0 (no) 2003-03-17
NO20031219L (no) 2003-09-19
AR038988A1 (es) 2005-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6887865B2 (en) N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
RU2274639C2 (ru) Производные замещенного триазолдиамина, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
US6528535B2 (en) Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase
JP5754040B2 (ja) ＴＮＦαシグナル伝達のモジュレータ
CZ2008628A3 (cs) N-Heterocyklické deriváty jako inhibitory NOS
JP2002503249A (ja) 癌の治療方法
CZ306297A3 (cs) Piperazinové sloučeniny a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JP2003292491A (ja) キナゾリン由来の新規な化合物、その調製方法および該化合物を含有する医薬組成物
IE921242A1 (en) Amino acid derivatives
WO1999005117A1 (en) Hydantoin derivatives having an inhibitory activity for farnesyl transferase
EP1628968B1 (en) 4-imidazolin-2-one compounds
AU2005222399A1 (en) Ion channel modulators
US6638962B2 (en) Cycloheptene compounds
FR2819511A1 (fr) Nouveaux composes azepane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002057258A1 (fr) Derives de cyclo`d!azepane, utiles comme inhibiteurs de farnesyltransferase ainsi que leur procede de preparation

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070410

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20071023