JP2002503249A - 癌の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗腫瘍薬である化合物とプレニル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤である化合物とを組み合わせて使用して癌を治療する方法に関し、本方法は抗腫瘍薬である化合物と、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤である化合物とからなる群より選択される少なくとも２種類の治療薬のある量を、前記哺乳動物に対して、任意の順序による連続的投与または同時投与のいずれかを行うことを含む。また本発明は、このような組成物の調製方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 癌の治療方法 発明の背景 本発明は抗新生物剤およびプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組 み合わせを用いた癌の治療方法に関する。 化学療法、即ち、血液循環系を介して身体全体を移動する抗新生物剤の全身投 与と、それに伴う、あるいは、関連して行われる外科的処置と放射線治療は、種 々の癌の治療において長年広範に利用されてきた。残念ながら、現在使用できる 化学療法薬剤は、健康な細胞も多く殺傷するため重篤な副作用をもたらし、これ が医師の使用する用量を制限するすため、患者を救えていない。 イソプレノイド生合成経路の中間体によるタンパク質のプレニル化は翻訳後修 飾の１つのクラスを示す（Ｇｌｏｍｓｅｔ，Ｊ．Ａ．，Ｇｅｌｂ，Ｍ．Ｈ．，ａ ｎｄ Ｆａｒｎｓｗｏｒｔｈ，Ｃ．Ｃ．（１９９０）．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃ ｈｅｍ．Ｓｃｉ．１５，１３９−１４２；Ｍａｌｔｅｓｅ，Ｗ．Ａ．（１９９０ ）．ＦＡＳＢ Ｊ．４，３３１９−３３２８）。この修飾は典型的 にはこれらのタンパク質の膜局在化と機能のために必要となる。プレニル化タン パク質は共通して特徴的なＣａａＸ（Ｃ、Ｃｙｓ；通常は脂肪族アミノ酸；Ｘ、 他のアミノ酸）、ＸＸＣＣまたはＸＣＸＣを含むＣ末端配列を有する。これらの 翻訳後プロセシング段階はＣ末端ＣａａＸ配列を有するタンパク質について記載 されており、Ｃｙｓ残基への１５炭素（ファルネシル）または２０炭素（ゲラニ ルゲラニル）イソプレノイドの何れかの付加、最後の３アミノ酸のタンパク質分 解による切断、および、新しいＣ末端カルボキシレートのメチル化が記載されて いる（Ｃｏｘ，Ａ．Ｄ．ａｎｄ Ｄｅｒ，Ｃ．Ｊ．（１９９２ａ）．Ｃｒｉｔｉ ｃａｌ Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ ３：３６５−４００；Ｎｅｗｍａｎ ，Ｃ．Ｍ．Ｈ．ａｎｄ Ｍａｇｅｅ，Ａ．Ｉ．（１９９３）．Ｂｉｏｃｈｉｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １１５５：７９−９６）。一部のタンパク質はまた 第４の修飾：ファルネシル化Ｃｙｓに対してＮ末端のＣｙｓ残基１つまたは２つ のパルミトイル化も有する。ＸＣＸＣで終わる一部の哺乳類細胞タンパク質はカ ルボキシルメチル化されているが、カルボキシメチル化がＸＸＣＣモチーフで終 わるタンパク質のフェニル化に続くものであるかどうか明確ではない （Ｃｌａｒｋｅ，Ｓ．（１９９２）．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１ ，３５５−３８６）。プレニル化タンパク質の全てにつき、イソプレノイドの付 加は第１段階であり、その後の段階のために必要である（Ｃｏｘ，Ａ．Ｄ．ａｎ ｄ Ｄｅｒ，Ｃ．Ｊ．（１９９２ａ）．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｇ ｅｎｅｓｉｓ ３：３６５−４００；Ｃｏｘ，Ａ．Ｄ．ａｎｄ Ｄｅｒ，Ｃ．Ｊ ．（１９９２ｂ）．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．４ ：１００８−１０１６）。 これらの酵素は、タンパク質プレニル化を触媒すると記載されており、ファル ネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニルタ ンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニ ルタンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、別名Ｒａｂ ＧＧＰＴａｓｅ）が記載されている。これらの酵素は酵母と哺乳類細胞の両方に 存在する(Ｃｌａｒｋｅ，１９９２；Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｗ．Ｒ，ａｎｄ Ｒｉｎ ｅ，Ｊ．（１９９２）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．３０：２０９−２３７) 。これらの酵素の各々はイソプレノイド供与体としてファルネシルジホスフェー ト（ＦＰＰ）またはゲラニルゲラニルジホスフェ ートを選択的に用いており、タンパク質基質を選択的に認識する。ＦＰＴａｓｅ はＳｅｒ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、ＧｌｎまたはＡｌａで終わるＣａａＸ含有タンパク 質をファルネシル化する。ＦＴＰａｓｅに対しては、ＣａａＸテトラペプチドは タンパク質基質と酵素の相互作用のために必要な最低の領域を有している。これ らの３種の酵素の酵素学的な特性化によれば、他の酵素に対して阻害作用を殆ど 示すことなく、１つの酵素のみを選択的に阻害することが可能である（Ｍｏｏｒ ｅｓ，Ｓ．Ｌ．，Ｓｃｈａｂｅｒ，Ｍ．Ｄ．，Ｍｏｓｓｅｒ，Ｓ．Ｄ．，Ｒａｎ ｄｓ，Ｅ．，Ｏ’Ｈａｒａ，Ｍ．Ｂ．，Ｇａｒｓｋｙ，Ｖ．Ｍ．，Ｍａｒｓｈａ ｌｌ，Ｍ．Ｓ．，Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ，Ｄ．Ｌ．，ａｎｄ Ｇｉｂｂｓ，Ｊ．Ｂ ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６：１７４３８（１９９１），米国特許第 ５，４７０，８３２号）。 プレニル化反応は一般的に種々のタンパク質の機能に必須であることがわかっ ている（Ｃｌａｒｋｅ，１９９２；Ｃｏｘ ａｎｄ Ｄｅｒ，１９９２ａ；Ｇｉ ｂｂｓ，Ｊ．Ｂ．（１９９１）．Ｃｅｌｌ ６５：１−４；Ｎｅｗｍａｎ ａｎ ｄ Ｍａｇｅｅ，１９９３；Ｓｃｈａｆｅｒ ａｎｄ Ｒｉｎｅ，１９９２）。 この必要性はタンパク質がもはやプレニル化されないようにＣａａＸ Ｃｙｓ受 領体を突然変異させることにより明らかにされる場合が多い。得られるタンパク 質は中心生物活性を有さない。これらの試験はプレニル化の阻害剤がプレニル化 タンパク質により調節される生理学的応答を変化させることができることを示す 遺伝的「原理証拠」を与える。 Ｒａｓタンパク質は細胞増殖を開始する核シグナルに細胞表面の生育因子受容 体を連結するシグナリング経路の一部である。Ｒａｓの作用の生物学的および生 化学的研究によれば、ＲａｓはＧ−調節タンパク質と同様に機能することが示さ れている。不活性状態においては、ＲａｓはＧＤＰに結合している。生育因子受 容体の活性化により、ＲａｓはＧＤＰからＧＴＰへの交換が起こるように誘導さ れ、コンホーメーションの変化を起こす。ＲａｓのＧＴＰ結合型は生育刺激シグ ナルをそのシグナルがＲａｓの内因性ＧＴＰａｓｅ活性により停止されるまで増 幅させ、これによりタンパク質はその不活性なＧＤＰ結合型に戻る（Ｄ．Ｒ．Ｌ ｏｗｙ ａｎｄ Ｄ．Ｍ．Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅ ｍ．６２．８５１−８９１（１９９３））。Ｒａｓの活性化はＭＡＰキナーゼ経 路および Ｒｈｏ／Ｒａｃ経路を含む複数の細胞内シグナルトランスダクション経路の活性 化をもたらす（Ｊｏｎｅｓｏｎ等．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７１：８１０−８１２ ）。 突然変異を起こしたｒａｓ遺伝子は、結腸直腸癌、内分泌膵臓癌、および、骨 髄性白血病を含む多くのヒト癌で検出されている。コレラの遺伝子のタンパク質 産物はそのＧＴＰａｓｅ活性を欠き、構造的に生育刺激シグナルを伝達する。 Ｒａｓタンパク質は翻訳後プレニル化を起こすことが知られている幾つかのタ ンパク質の１つである。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼはファルネ シルピロホスフェートを利用してファルネシル基を有するＲａｓ ＣＡＡＸボッ クスのＣｙｓチオール基を共有結合的に修飾する（Ｒｅｉｓｓ等．，Ｃｅｌｌ， ６２：８１−８８（１９９０）；Ｓｃｈａｂｅｒ等．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ．，２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０）；Ｓｃｈａｆｅｒ等．，Ｓｃ ｉｅｎｃｅ，２４９：１１３３−１１３９（１９９０）；Ｍａｎｎｅ等ａ．，Ｐ ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ，８７：７５４１−７５４５（１ ９９０））。 Ｒａｓは正常機能および発癌機能の双方のために原形質膜上 に局在しなければならない。少なくとも３種の翻訳後修飾がＲａｓ膜局在化に関 与しており、３種全ての修飾がＲａｓのＣ末端において起こる。ＲａｓのＣ末端 は「ＣＡＡＸ」または「Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ」ボックスと称され る配列モチーフを含んでいる（Ｃｙｓはシステイン、Ａａａは脂肪族アミノ酸、 Ｘａａは何れかのアミノ酸）(Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ等，Ｎａｔｕｒｅ ３１０： ５８３−５８６（１９８４）)。特異的な配列に応じて、このモチーフはそれぞ れＣ₁₅またはＣ₂₀イソプレノイドを有するＣＡＡＸモチーフのシステイン残基の アルキル化を触媒する酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼまたはゲ ラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼのシグナル配列として機能する( Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１：３５５−３８６ （１９９２）；Ｗ．Ｒ．Ｓｃｈａｆｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｒｉｎｅ，Ａｎｎ．Ｒｅ ｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０：２０９−２３７(１９９２))。 他のファルネシル化タンパク質にはＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、例えば ＲｈｏＢ、カビ接合因子、核ラミンおよびトランスデュシンのガンマサブユニッ トが含まれる。Ｊａｍｅｓ等（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９，１４１８２（ １９９４）） はやはりファルネシル化されるパーオキシソーム関連タンパク質Ｐｘｆを検出し ている。Ｊａｍｅｓ等はまた上記したものの他に未知の構造および機能を有する ファルネシル化タンパク質が存在することも示唆している。 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤は２種の一般的クラスと して報告されている。第１のクラスはＦＰＰの類似体を含み、第２のクラスは酵 素のタンパク質基質（例えばＲａｓ）に関するものである。記載されているペプ チド由来阻害剤は一般的にタンパク質のプレニル化のためのシグナルであるＣＡ ＡＸモチーフに関わるシステイン含有分子である（Ｓｃｈａｂｅｒ等，前出、Ｒ ｅｉｓｓ等、前出；Ｒｅｉｓｓ等．，ＰＮＡＳ，８８：７３２−７３６（１９９ １））。このような阻害剤はファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ酵素の 代替基質として機能しつつタンパク質のプレニル化を阻害するか、または、単純 に競合的阻害剤である場合がある（米国特許第５，１４１，８５１号、テキサス 大学；Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ等.,Ｓｃｉｅｎｃｅ,２６０：１９３４−１９３７(１９ ９３)；Ｇｒａｈａｍ等ａ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，７２５（１９９ ４））。 哺乳類細胞は４種のＲａｓタンパク質（Ｈ−，Ｎ−，Ｋ４Ａ−およびＫ４Ｂ− Ｒａｓ）を発現し、このうちＫ４Ｂ−Ｒａｓがヒト癌におけるＲａｓの最も頻繁 に見られる突然変異型である。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻 害により軟質寒天中でＨ−ｒａｓ−形質転換細胞の生育がブロックされ、その形 質転換表現型の別の特徴が修飾されることが解かっている。さらにまた、ファル ネシルタンパク質トランスフェラーゼの特定の阻害剤がＨ−Ｒａｓ発癌タンパク 質のプロセシングを細胞内で選択的にブロックすることも解かっている（Ｎ．Ｅ ．Ｋｏｈｌ等．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３４−１９３７（１９９３）お よびＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓ等．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３７−１９４２（ １９９３））。最近、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤がヌ ードマウスにおいてＨ−ｒａｓ依存性腫瘍の生育をブロックし（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈ ｌ等．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ．，９１：９１４１− ９１４５（１９９４）、Ｈ−ｒａｓ遺伝子導入マウスにおいて乳癌および唾液腺 癌の後退を誘発する（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌ等．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 、１：７９２−７９７（１９９５））することが解かった。 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインビボの間接的阻害がロバス タチン（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ）およびコンパクチンで認め られている（Ｈａｎｃｏｃｋ等、前出；Ｃａｓｅｙ等．，前出；Ｓｃｈａｆｅｒ 等．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：３７９（１９８９））。これらの薬剤はファル ネシルピロホスフェートを含むポリイソプレノイドの生成のための律速酵素であ るＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害によるフ ァルネシルピロホスフェート生合成の抑制により、培養細胞中のＲａｓ膜局在化 がブロックされる。プレニルピロホスフェートは多くの生合成過程における中間 体であるため、プレニルタンパク質トランスフェラーゼの直接阻害はより特異的 であり、イソプレン生合成の一般的阻害剤の所要用量で生じるものと比較して副 作用が少ない。 本発明の目的は、組み合わせにおける治療効果が単独使用時の抗新生物剤の用 量よりも少ない用量での抗新生物剤の使用を可能とし、これにより従来の化学療 法に通常伴っていた望ましくない副作用を軽減する抗新生物剤およびプレニルタ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を含有する組成物を提供することで ある。 抗新生物剤およびプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の医薬的に有 効な組み合わせは、本発明においては、単独投与の抗新生物剤拮抗剤またはプレ ニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤による治療に対しては感受性の低い腫 瘍細胞のような癌の治療に用いる。発明の要旨 抗新生物剤およびプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組み合わせ の有効量を、癌の治療の必要な哺乳類治療対象に投与することを包含する癌の治 療方法を開示する。好ましくは、抗新生物剤およびファルネシルタンパク質トラ ンスフェラーゼ阻害剤はこのような組み合わせで用いる。図面の簡単な説明 図１：ＭＣＦ−７細胞に対するパクリタキセルと組み合わせたファルネシルタン パク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用 ０．０２μＭ化合物Ａの存在下または非存在下に１日予備インキュベートし、 次いで、種々の濃度のパクリタキセルで４時間処理を行ったＭＣＦ−７細胞（Ａ ＴＣＣ ＨＴＢ−２２；Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ（Ｂｅｔｈｅｓ ｄａ） ５１：１４０９−１４１６（１９７３））の細胞増殖。パクリタキセルで処理後 細胞を更に７日間０．０２μＭ化合物Ａの存在下または非存在下にインキュベー トした。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＢ参照 。図２：ＭＤＡ ＭＢ−４６８細胞に対するパクリタキセルと組み合わせたファル ネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用 種々の濃度のパクリタキセルで４時間処理したＭＤＡ ＭＢ−４６８細胞（Ａ ＴＣＣ ＨＴＢ−１３２；Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ）１４：９１ １−９１５（１９７８））の細胞増殖。パクリタキセルで処理後細胞を更に９日 間０．０２μＭまたは０．０５μＭの化合物Ａの存在下または非存在下にインキ ュベートした。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコール Ａ参照。図２Ａ：ＭＤＡ ＭＢ−４６８細胞に対するパクリタキセルと組み合わせたファ ルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用 ０．２μＭまたは０．５μＭの化合物Ａの存在下または非存在下に予備インキ ュベートしたＭＤＡ ＭＢ−４６８細胞の細 胞増殖。２４時間の終了時に細胞を種々の濃度のパクリタキセルに４時間曝露し た。パクリタキセルで処理後、細胞を洗浄し、予備インキュベートの濃度の化合 物Ａの存在下２８日間インキュベートした。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビト ロ生育抑制」のプロトコールＢ参照。図２Ｂ：ＭＤＡ ＭＢ−４６８細胞に対するパクリタキセルと組み合わせたファ ルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用 ＭＤＡ ＭＢ−４６８細胞の細胞増殖を６日間０．２μＭまたは０．５μＭの 化合物Ａの存在下または非存在下、種々の濃度のパクリタキセルに曝露した。「 ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＣ参照。図３Ａおよび３Ｂ：ＤＵ１４５細胞に対するパクリタキセルと組み合わせたファ ルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用 パクリタキセルで４時間処理し、次いで洗浄したＤＵ１４５ヒト前立腺癌細胞 （ＡＴＣＣ ＨＴＢ−８１，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３７：４０４９−４４０５ ８（１９７７），Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２１：２７４−２８１（１９７８ ））を、 ０．２μＭ、２μＭおよび２０μＭの化合物Ａの存在下および非存在下に、固定 剤依存性および非依存性の生育試験において投与した。固定剤非依存性生育に対 するパクリタキセルおよび化合物Ａの組み合わせの作用を示す図３Ａについては 、「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＤ−１参照。 固定剤依存性生育に対するパクリタキセルおよび化合物Ａの組み合わせの作用を 示す図３Ｂについては、「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロ トコールＤ−２参照。図４および４Ａ−４Ｌ：ＭＣＦ−７細胞に対するパクリタキセルと組み合わせた ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ＭＣＦ−７細胞を１日間予備インキュベートし、その後、１μＭの化合物Ａの 存在下または非存在下で種々の濃度のパクリタキセルで２４時間処理した。次い で細胞のＤＮＡ含有量を「インビトロ細胞周期試験」に記載の方法に従って評価し た。次ぎに種々のＤＮＡ量を有する細胞の数を測定し、グラフにより分析した。 図４は種々の処理の組み合わせを示す１２の細胞ＤＮＡ含有量ヒストグラムの組 である。図４Ａ−４Ｌは個々のヒス トグラムをより詳細に示したものである。図４Ａ−４Ｆは化合物Ａの非存在下の 漸増濃度のパクリタキセルによる処理のヒストグラムである（図４の左コラム） 。図４Ｇ−４Ｌは１μＭの化合物Ａの存在下の漸増濃度のパクリタキセルによる 投与のヒストグラムである（図４の右コラム）。化合物Ａの添加によりパクリタ キセルがＭＣＦ−７細胞においてＧ２／Ｍ期の停止を起こすモル力価が増大する 。図５：ＭＣＦ−７細胞の細胞周期に対するパクリタキセルと組み合わせたファル ネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の特異的作用： 図４および４Ａ−４Ｌに関して上記した試験で得られた２倍のＤＮＡ含有量を 有する細胞を分析して、パクリタキセル処理に化合物Ａを組み合わせることによ り、どの特定の細胞周期段階が影響をうけるかを調べた。即ち、種々のパクリタ キセル／化合物Ａ投与につき、細胞集団の一部を１０分間３％パラホルムアルデ ヒドに固定し、ＰＢＳ中で洗浄し、ＰＢＳ中２４μｇ／ｍｌのビスベンズイミド で染色した。有糸分裂細胞と中間期細胞との識別は、特徴的染色質濃縮により蛍 光顕微鏡下に行い、各実験処理群において１０００個の細胞を人的操作により計 数 することにより有糸分裂指数を求めた。上記計数結果を図５に示す。結果によれ ば、細胞周期のＧ₂／Ｍ期におけるブロックの増強は大部分はＭ期に対する作用 に由来するものである。図６：ＤＵ１４５細胞に対するパクリタキセルと組み合わせたファルネシルタン パク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のパクリタキセルで処理したＤＵ１４５細胞の細胞増殖。細 胞を３０，０００／６ウエルプレートで播種した。パクリタキセルで処理後、細 胞を５日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下でインキュベートし た。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参照。図７：Ｔ４７Ｄ細胞に対するパクリタキセルと組み合わせたファルネシルタンパ ク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のパクリタキセルで処理したＴ４７Ｄ細胞の細胞増殖。細胞 を２０，０００／６ウエルプレートで播種した。パクリタキセルで処理後、細胞 を１０日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下でインキュベートし た。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参照。図８：ＭＤＡ−２３１細胞に対するパクリタキセルと組み合わせたファルネシル タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のパクリタキセルで処理したＭＤＡ−２３１細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−２６；Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．（Ｂｅｔｈｅｓｄａ ）５３：６６１−６７４（１９７４））の細胞増殖。細胞を５，０００／６ウエ ルプレートで播種した。パクリタキセルで処理後、細胞を７日間、種々の濃度の 化合物Ａの存在下または非存在下でインキュベートした。「ヒト腫瘍細胞アッセ イのインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参照。図９：ＳＫ−ＯＶ−３細胞に対するパクリタキセルと組み合わせたファルネシル タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のパクリタキセルで処理したＳＫ−ＯＶ−３細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−７７，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．(Ｂｅｔｈｅｓｄａ) ５８：２０９−２１４(１９７７)）の細胞増殖。細胞を２０，０００／６ウエル プレートで播種した。パクリタキセルで処理後、細胞を４日間、種々の濃度の化 合物Ａの存在下または非存在下でインキュベートした。「ヒト腫瘍細胞アッセイ のインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参照。図１０：Ａ５４９細胞に対するパクリタキセルと組み合わせたファルネシルタン パク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のパクリタキセルで処理したＡ５４９細胞（ＡＴＣＣ ＣＣ Ｌ−１８５，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．（Ｂｅｔｈｅｓｄａ）５ １：１４１７−１４２３（１９７３））の細胞増殖。細胞を２５，０００／６ウ エルプレートで播種した。パクリタキセルで処理後、細胞を３日間、種々の濃度 の化合物Ａの存在下または非存在下でインキュベートした。「ヒト腫瘍細胞アッ セイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参照。図１１：ＳｋＢｒ３細胞に対するパクリタキセルと組み合わせたファルネシルタ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のパクリタキセルで処理したＳｋＢｒ３細胞（ＡＴＣＣ Ｈ ＴＢ−３０）の細胞増殖。細胞を４０，０００／６ウエルプレートで播種した。 パクリタキセルで処理後、細胞を６日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または 非存在下で インキュベートした。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロト コールＡ参照。図１２：ＰＣ３細胞に対するパクリタキセルと組み合わせたファルネシルタンパ ク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のパクリタキセルで処理したＰＣ３細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ −１４３５；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｕｒｏｌ．１７：１６−２３（１９７９））；Ｃａ ｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４０：５２４−５３４（１９８０））の細胞増殖。細胞を２ ５，０００／６ウエルプレートで播種した。パクリタキセルで処理後、細胞を５ 日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下でインキュベートした。「 ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参照。図１３：ＭＣＦ−７細胞に対するａｒａ−Ｃと組み合わせたファルネシルタンパ ク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のａｒａ−Ｃで処理したＭＣＦ−７細胞の細胞増殖。細胞を ２０，０００／６ウエルプレートで播種した。ａｒａ−Ｃで処理後、細胞を７日 間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下でインキュベートした。「ヒ ト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参照。図１４：ＭＣＦ−７細胞に対するビンブラスチンと組み合わせたファルネシルタ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のビンブラスチンで処理したＭＣＦ−７細胞の細胞増殖。細 胞を２０，０００／６ウエルプレートで播種した。ビンブラスチン投与後、細胞 を７日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下でインキュベートした 。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参照。図１５：ＭＣＦ−７細胞に対する５−フルオロウラシルと組み合わせたファルネ シルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度の５−フルオロウラシルで処理したＭＣＦ−７細胞の細胞増 殖。細胞を２０，０００／６ウエルプレートで播種した。ビンブラスチンで処理 後、細胞を７日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下でインキュベ ートした。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参 照。図１６：ＭＤＡ−４６８細胞に対するコルヒチンと組み合わせたファルネシルタ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ２４時間種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下、種々の濃度のコルヒ チンで処理したＭＤＡ−４６８細胞の細胞増殖。細胞を２０，０００／６ウエル プレートで播種した。コルヒチンおよび化合物Ａで処理後、細胞を洗浄し、次い で、８日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下でインキュベートし た。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＣ参照。図１７：ＭＣＦ−７細胞に対するビンブラスチンと組み合わせたファルネシルタ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： 種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下、７日間、種々の濃度のビンブ ラスチンで処理したＭＣＦ−７細胞の細胞増殖。細胞を１０，０００／６ウエル プレートで播種した。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロト コールＢ参照。図１８：ＭＤＡ−４６８細胞に対するドキソルブシンと組み合わせたファルネシ ルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のドキソルブシンで処理したＭＤＡ−４６８細胞の細胞増殖 。細胞を２０，０００／６ウエルクラスターで 播種した。ドキソルブシンで処理後、細胞を１０日間、種々の濃度の化合物Ａの 存在下または非存在下でインキュベートした。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビ トロ生育抑制」のプロトコールＡ参照。図１９：ＭＣＦ−７細胞に対するドキソルブシンと組み合わせたファルネシルタ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のドキソルブシンで処理したＭＣＦ−７細胞の細胞増殖。細 胞を２０，０００／６ウエルクラスターで播種した。ドキソルブシンで処理後、 細胞を７日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下でインキュベート した。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参照。図２０：ＭＤＡ−４６８細胞に対するシスプラチンと組み合わせたファルネシル タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のシスプラチンで処理したＭＤＡ−４６８細胞の細胞増殖。 細胞を２０，０００／６ウエルクラスターで播種した。シスプラチンで処理後、 細胞を１０日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下でインキュベー トした。 「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参照。図２１：ＭＣＦ−７細胞に対するシスプラチンと組み合わせたファルネシルタン パク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のシスプラチンで処理したＭＣＦ−７細胞の細胞増殖。細胞 を２０，０００／６ウエルクラスターで播種した。シスプラチンで処理後、細胞 を７日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下でインキュベートした 。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参照。図２２：ＭＤＡ−４６８細胞に対するビンブラスチンと組み合わせたファルネシ ルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のビンブラスチンで処理したＭＤＡ−４６８細胞の細胞増殖 。細胞を２０，０００／６ウエルクラスターで播種した。ビンブラスチンで処理 後、細胞を７日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下でインキュベ ートした。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参 照。図２３：ＭＤＡ−４６８細胞に対するデソキシエポチロンＡと組み合わせたファ ルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のデソキシエポチロンＡで処理したＭＤＡ−４６８細胞の細 胞増殖。細胞を２０，０００／６ウエルクラスターで播種した。デソキシエポチ ロンＡで処理後、細胞を７日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下 でインキュベートした。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロ トコールＡ参照。図２４：ＤＵ１４５細胞に対するエポチロンＡと組み合わせたファルネシルタン パク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のエポチロンＡで処理したＤＵ１４５細胞の細胞増殖。細胞 を２０，０００／６ウエルクラスターで播種した。エポチロンＡで処理後、細胞 を７日間、種々の濃度の化合物Ａの存在トまたは非存在下でインキュベートした 。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参照。図２５：ＤＵ１４５細胞に対するエポチロンＢと組み台わせたファルネシルタン パク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のエポチロンＢで処理したＤＵ１４５細胞の細胞増殖。細胞 を２０，０００／６ウエルクラスターで播種した。エポチロンＢで処理後、細胞 を７日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下でインキュベートした 。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参照。図２６：ＤＵ１４５細胞に対するデソキシエポチロンＡと組み合わせたファルネ シルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のデソキシエポチロンＡで処理したＤＵ１４５細胞の細胞増 殖。細胞を２０，０００／６ウエルクラスターで播種した。デソキシエポチロン Ａで処理後、細胞を７日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下でイ ンキュベートした。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコ ールＡ参照。図２７：ＤＵ１４５細胞に対するデソキシエポチロンＢと組み合わせたファルネ シルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のデソキシエポチロンＢで処理したＤＵ １４５細胞の細胞増殖。細胞を２０，０００／６ウエルクラスターで播種した。 デソキシエポチロンＢで処理後、細胞を７日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下 または非存在下でインキュベートした。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生 育抑制」のプロトコールＡ参照。図２８：ＤＵ１４５細胞に対するエトポシドと組み合わせたファルネシルタンパ ク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のエトポシドで処理したＤＵ１４５細胞の細胞増殖。細胞を ２０，０００／６ウエルクラスターで播種した。エトポシドで処理後、細胞を７ 日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下でインキュベートした。「 ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参照。図２９：ＤＵ１４５細胞に対するドキソルブシンと組み合わせたファルネシルタ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のドキソルブシンで処理したＤＵ１４５細胞の細胞増殖。細 胞を２０，０００／６ウエルクラスターで播種した。エトポシドで処理後、細胞 を７日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下でインキュベートした 。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参 照。図３０：ＤＵ１４５細胞に対するエストラムスチンと組み合わせたファルネシル タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のエストラムスチンで処理したＤＵ１４５細胞の細胞増殖。 細胞を２０，０００／６ウエルクラスターで播種した。エストラムスチンで処理 後、細胞を７日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下でインキュベ ートした。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参 照。図３１：ＤＵ１４５細胞に対するシスプラチンと組み合わせたファルネシルタン パク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のシスプラチンで処理したＤＵ１４５細胞の細胞増殖。細胞 を２０，０００／６ウエルクラスターで播種した。シスプラチンで処理後、細胞 を７日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下でインキュベートした 。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参照。図３２：ＬＮＣａＰ細胞に対するビカルタミドと組み合わせたファルネシルタン パク質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： ４時間種々の濃度のビカルタミドで処理したＬＮＣａＰ細胞の細胞増殖。細胞 を２０，０００／６ウエルクラスターで播種した。ビカルタミドで処理後、細胞 を７日間、種々の濃度の化合物Ａの存在下または非存在下でインキュベートした 。「ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ生育抑制」のプロトコールＡ参照。図３３：ＤＵ１４５細胞に対するγ線照射と組み合わせたファルネシルタンパク 質トランスフェラーゼ阻害剤の作用： 種々の量のγ線を照射したＤＵ１４５細胞の細胞増殖。細胞を２０，０００／ ６ウエルクラスターで播種した。細胞には２０ｍＭの化合物Ａを予備処理するか 、照射後に２０ｍＭの化合物Ａを処理するか、または、ＦＴＩ未処理とした。本発明の詳細な説明 本発明は抗新生物剤およびプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の組 み合わせの有効量を、癌の治療が必要な哺乳類治療対象に投与することを包含す る癌の治療方法に関する。タンパク質のプレニル化の抑制と同時にＤＮＡ複製の 妨害およ び／またはアポトーシスの誘発を行う本発明の癌治療方法は、プレニルタンパク 質トランスフェラーゼ阻害剤または抗新生物剤を単独で使用していた従来の方法 と比較して、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と抗新生物剤の本発 明の組み合わせの抑制活性および用量が治療対象となる癌細胞の性質に応じて独 立して変化させることができる点において、有利である。抗新生物剤として作用 する如何なる化合物およびプレニルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する如 何なる化合物も本発明の方法において用いることができる。好ましくは本発明の 組み合わせにおいて使用する化合物は抗新生物剤およびファルネシルタンパク質 トランスフェラーゼ阻害剤である。本発明の方法を実施する際には、抗新生物剤 およびプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を何れかの順序で逐次的に 、または、同時に投与してよい。 本発明の組成物の治療効果は抗新生物剤およびプレニルタンパク質トランスフ ェラーゼ阻害剤を単独で投与した場合に必要となる量より少ない量の抗新生物剤 およびプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤で達成されるため、同じ治 療効果を達成するために十分な単独の抗新生物剤またはプレニルタンパ ク質トランスフェラーゼ阻害剤の量の投与から生じる如何なる非機序由来の有害 毒性作用を回避できる。また本発明の組成物が相乗作用的な治療効果を達成し、 あるいは、単独投与時の成分化合物の何れの作用も超える予期できなかった治療 上の利点が発揮されることも期待される。 本明細書においては、抗新生物剤とは細胞がＤＮＡを複製する能力を妨害する ことにより癌細胞の倍加を防止するか、または、癌細胞のアポトーシスを誘発す る化合物を指す。 プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物とは、プレニルタンパク質 トランスフェラーゼをコードする遺伝子の発現またはそのタンパク質産物の活性 に対し、拮抗、抑制または対抗作用を示す化合物を指す。 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物は同様に、ファルネシ ルタンパク質トランスフェラーゼをコードする遺伝子の発現またはそのタンパク 質産物の活性に対し、拮抗、抑制または対抗作用を示す化合物を指す。 本明細書では選択的という用語は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼの 活性またはファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性に対する特定の化 合物の阻害活性を指すもの とする。好ましくは、例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの選 択的阻害剤は、別の受容体または酵素活性に対するその作用と比較した場合に、 少なくとも２０倍大きい作用をファルネシルタンパク質トランスフェラーゼに対 して示す。より好ましくは、選択性は少なくとも１００倍以上である。 本発明の方法を構成する２種の阻害剤の選択性の水準は、癌の治療のために単 独の抗新生物剤またはプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を用いる従 来の方法にはなかった本発明の方法の利点に影響する場合がある。特に、補間的 ではあるが本質的には重複しない活性を有する２種の独立した医薬的活性成分を 用いることにより、本発明の治療方法の使用者は、特定の医薬的活性の特徴を有 する単独の薬剤を合成する必要を伴うことなく、組み合わせの抑制活性を独立し て、そして、正確に変えることができる。 「相乗作用的な」という用語は、本明細書では、本発明の方法および組成物に より達成される作用が本発明のプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤お よび抗新生物剤を個別に、そして、本発明の方法および組成物において用いられ る量で使用した方法および組成物から得られる作用の合計よりも大きい ことを指す。このような２種の活性成分の間の相乗作用は用量を低下かさせ、複 合薬剤耐性の獲得を防止ないしは遅延させる。 本発明の組成物により得られる好ましい治療効果は癌の治療および特に癌腫瘍 細胞の生育の抑制および／または癌細胞の退行である。本明細書に記載した発明 に従って治療することのできる癌は脳、乳房、結腸、泌尿器管、リンパ系、膵臓 、直腸、胃、喉頭、肝臓、肺および前立腺の癌を包含する。特にこのような癌に は組織球リンパ種、肺腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌および神経腫瘍が 包含される。 本発明の組成物はまた他の遺伝子の癌性突然変異の結果としてＲａｓタンパク 質が異常に活性化される（即ちＲａｓ遺伝子そのものは発癌型への突然変異によ り活性化されるわけではない）良性および悪性の他の増殖性疾患の抑制にも有用 であり、その場合の抑制は上記治療の必要な哺乳類に本発明の組成物の有効量を 投与することにより達成される。例えば、ＮＦ−１の成分は良性増殖性疾患であ る。 本発明の組成物はまた新内膜形成を抑制することにより経皮経管冠動脈血管形 成術の後の再狭窄の防止においても有用である（Ｃ．Ｉｎｄｏｌｆｉ等．，Ｎａ ｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ， １：５４１−５４５（１９９５））。 本発明の組成物はまた多嚢胞性腎臓疾患の治療および防止にも有用である（Ｄ ．Ｌ．Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ等．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐ ａｔｈｏｌｏｇｙ，１４２：１０５１−１０６０）１９９３）およびＢ．Ｃｏｗ ｌｅｙ，Ｊｒ等．，ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ，２：Ａ３１６０（１９８８） ）。 本発明の医薬組成物は哺乳類好ましくはヒトに対し、単独で、または、好まし くは医薬上許容できる担体または希釈剤と組み合わせて、そして任意に、公知の 補助剤、例えば硫酸アルミニウムとともに、医薬組成物として標準的な製薬慣行 に従って投与してよい。化合物は経口または非経口で投与することができ、例え ば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与などの投与経路を用い てよい。 本発明の化学療法複合薬の内服使用の際には、選択された組み合わせまたは化 合物を例えば錠剤またはカプセルの形態で、または、水性の溶液または懸濁液の 形態で投与してよい。内服用錠剤の場合は、一般的に使用されている担体はラク トース及びコーンスターチであり、そしてステアリン酸マグネシウムの ような潤滑剤を一般的には添加する。カプセル形態で経口投与する場合は、有用 な希釈剤としては乳糖および乾燥コーンスターチが挙げられる。経口投与に水性 懸濁液を用いる場合は、活性成分を乳化剤および懸濁剤と混合する。所望により 、特定の甘味料および／または香味剤を添加してよい。筋肉内、腹腔内、皮下お よび静脈内投与の場合は、活性成分の滅菌溶液を通常どおり調製し、溶液のｐＨ を適宜調節し、緩衝作用を持たせる。静脈内投与の場合は、溶質の総濃度は製剤 が等張液となるよう適宜調節する。 本発明の組み合わせはまた、治療すべき症状に対する特別の有用性のために選 択された他の公知の治療薬と同時投与してよい。 固定された用量として処方する場合は、その複合薬品は上記した用量範囲内の 本発明の組み合わせおよび許容用量範囲の他の薬剤活性物質を使用する。あるい は、本発明の組み合わせは、多重複合製剤が不適切である場合には公知の医薬上 許容できる物質と逐次的に使用してもよい。 本発明は抗新生物剤およびプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を同 時または逐次的に投与する治療法を包含する。 即ち、抗新生物剤およびプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を含有す る医薬製剤は、１種の特定の治療のために組み合わせたものを投与する際に好都 合なものであるが、組み合わせの成分を逐次的に投与することも別の治療におい て好都合である場合がある。抗新生物剤およびプレニルタンパク質トランスフェ ラーゼ阻害剤の本発明の組み合わせは、放射線療法および外科的処置を含む癌お よび／または腫瘍を治療するための他の方法と併用してもよい。 外部からの照射や小型放射線源の移植により与えられるＸ線またはγ線を含む 放射線療法は、癌を治療するためのプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害 剤単独と組み合わせて使用してもよい。プレニルタンパク質トランスフェラーゼ 阻害剤は放射線療法と同時に投与するか、または放射線の使用の前に投与してよ い。 放射線療法を組み合わせること、および、プレニルタンパク質トランスフェラ ーゼ阻害剤を投与することよりなる方法の特に有用な例においては、２（Ｓ）− ［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミノ−３（Ｓ ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニルメチオニン スルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ）であるファルネシルタンパク質トラ ンスフェラーゼ阻害剤を、放射線療法の適用の前に投与する。 放射線療法を組み合わせること、および、プレニルタンパク質トランスフェラ ーゼ阻害剤を投与することよりなる方法の別の特に有用な例においては、１−（ ３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル メチル］−２−ピペラジンまたは医薬上許容できるその塩であるファルネシルタ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を放射線療法の適用の前に投与する。 放射線療法を組み合わせること、および、プレニルタンパク質トランスフェラ ーゼ阻害剤を投与することよりなる方法の別の特に有用な例においては、（Ｒ） −１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミ ダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペラジノ ンまたは医薬上許容できるその塩であるファルネシルタンパク質トランスフェラ ーゼ阻害剤を、放射線療法の適用の前に投与する。 放射線療法を組み合わせること、および、プレニルタンパク 質トランスフェラーゼ阻害剤を投与することよりなる方法の別の特に有用な例に おいては、４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジ ニル−５’−イルメチル）−１Ｈ−ピロル−２−イルメチル］−ベンゾニトリル または医薬上許容できるその塩であるファルネシルタンパク質トランスフェラー ゼ阻害剤を、放射線療法の適用の前に投与する。 放射線療法を組み合わせること、および、プレニルタンパク質トランスフェラ ーゼ阻害剤を投与することよりなる方法の別の特に有用な例においては、１−［ Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ（４−シア ノベンジル）アミノ］−４−（フェノキシ）ベンゼンまたは医薬上許容できるそ の塩であるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を、放射線療法の 適用の前に投与する。 本発明はまた医薬上許容できる担体または希釈剤を用いるか用いることなく、 本発明の組み合わせの治療有効量を投与することを包含する癌の治療において有 用な医薬組成物を包含する。本発明の適当な組成物は本発明の化合物および医薬 上許容できる担体、例えば塩水をあるｐＨ水準、例えば７．４で含有する水溶液 を包含する。溶液は局所単回注射により患者の血流中に 導入してよい。 本発明の組み合わせをヒトを対象として投与する場合は、一日当たり用量は通 常は担当医師により決定されるが、用量は一般的に年齢、体重、患者個体の応答 、並びに、患者の症状の重症度に応じて変化する。 １つの例示的適用においては、適当な量の抗新生物剤およびプレニルタンパク 質トランスフェラーゼ阻害剤を癌の治療を受けている哺乳類に投与する。投与は 各種の阻害剤の量として、一日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋ ｇ体重、好ましくは、一日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体 重の範囲で行う。本発明の組成物を含有する特定の治療用量は、抗新生物剤約０ ．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、および、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻 害剤約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。好ましくは、用量は抗新生物剤約１ ｍｇ〜約１００ｍｇ、および、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤約 １ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する。 抗新生物剤の例としては、一般的に、微細管安定化剤（例えばパクリタキセル （Ｔａｘｏｌ（登録商標）としても知られている）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔ ｅｒｅ（登録商標）として も知られている）、エポチロンＡ、エポチロンＢ、デソキシエポチロンＡ、デソ キシエポチロンＢまたはその誘導体）；微細管破壊剤；アルキル化剤、抗代謝剤 ；フーゼル毒；エピドフィロトキシン；抗新生物性酵素；トポイソメラーゼ阻害 剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体；生物応答改変剤および 生育抑制剤；ホルモン／抗ホルモン治療薬および造血性生育因子が挙げられる。 抗新生物剤のクラスの例としては、例えば、アントラサイクリン類の薬剤、ビ ンカ剤、マイトマイシン類、ブレオマイシン類、細胞毒性ヌクレオシド、タキサ ン類、エポチロン類、ジスコデルモリド、プテリジン類薬剤、ジイネン類および ポドフィロトキシン類が挙げられる。特に有用な上記クラスの物質は、例えば、 ドキソルブシン、カルミノマイシン、ダウノルブシン、アミノプテリン、メトト レキセート、メトプテリン、ジクロロメトトレキセート、マイトマイシンＣ、ポ ルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビ ン、サイトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポド−フィロトキシン 誘導体、例えばエトポシド、エトポシドホスフェートまたはテニポシド、メルフ ァラン、ビンブラスチン、ビン クリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン、パクリタキセル等が挙げ られる。他の有用な抗新生物剤としては、エストラムスチン、シスプラチン、カ ルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、タモキシフェン、イフォ サミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダト レキセート、トリメトレキセート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カン プトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン、ａｒａ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミ ド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン類および インターロイキン類が挙げられる。 好ましい抗新生物剤のクラスはタキサン類であり、好ましい抗新生物剤はパク リタキセルである。 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物の例は下記： （ａ）下記式（ＩＩ−ａ）〜（ＩＩ−ｃ）の化合物： であり、ここで、下記式（ＩＩ−ａ）：および医薬上許容できるその塩に関しては、 Ｒ^1aおよびＲ^1bは独立して、下記： ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロ環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、 ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）非置換か、または、アリール、ヘテロ環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜 Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ₁₀Ｏ−、Ｒ₁₁Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ （Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁ 〜Ｃ₆アルキル、 から選択され； Ｒ²およびＲ³は独立してＨ；非置換または置換されたＣ₁〜₈アルキル、非置換ま たは置換されたＣ₂〜₈アルケニル、非置換または置換されたＣ₂〜₈アルキニル、 非置換または置換されたアリール、非置換または置換されたヘテロ環、 から選択され、 ここで置換された基は下記： １）非置換であるか、または、下記： ａ）Ｃ₁〜₄アルキル、 ｂ）（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、 ｃ）（ＣＨ₂）_pＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｄ）ハロゲン、 で置換されたアリールまたはヘテロ環、 ２）Ｃ₃〜₆シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ⁶、Ｓ（Ｏ）Ｒ⁶、ＳＯ₂Ｒ⁶、 ５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 または、 の１つ以上で置換されるか、または、 Ｒ²とＲ³は同じＣ原子に結合し、一緒になって−（ＣＨ₂）_u−を形成し、ここで 炭素原子の１つは任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−および−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰ ）−から選択される部分で置き換えられており； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立してＨおよびＣＨ₃から選択され；そして Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の何れか２つは任意に同じ炭素原子に結合しており； Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ^7aは独立してＨ；非置換であるか、または、下記： ａ）Ｃ₁〜₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたはヘテロ環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹、または、 ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、 で置換された、Ｃ₁〜₄アルキル、Ｃ₃〜₆シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、 アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルか ら選択されるか；または、 Ｒ⁶とＲ⁷は一緒になって環を形成し； Ｒ⁷とＲ^7aは一緒になって環を形成し； Ｒ⁸は独立して、下記： ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロ環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）非置換か、または、アリール、ヘテロ環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂ ｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ ）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ （Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され； Ｒ⁹は、下記： ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ−（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、 −Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および、 ｃ）非置換か、または、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され； Ｒ¹⁰は独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジルおよびアリールから選択さ れ； Ｒ¹¹は独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択され； Ａ¹およびＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、 −Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−またはＳ（Ｏ）_mから選 択され； Ｖは下記： ａ）水素、 ｂ）ヘテロ環、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、ただし炭素原子０〜４個はＯ、ＳおよびＮから選択 されるヘテロ原子で置き換えられているもの、 ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、 から選択されるが、 ただし、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素ではなく、Ａ¹が結合であり、ｎ が０であり、そしてＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素ではなく； Ｗはヘテロ環であり； Ｘは−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり； Ｙは非置換であるか、または、下記： １）非置換であるか、下記： ａ）Ｃ₁〜₄アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ₃〜₆シクロアルキル、 ｄ）アリールまたはヘテロ環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、または、 ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 で置換されたＣ₁〜₄アルキル、 ２）アリールまたはヘテロ環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ⁶、 ５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ₂、 ８）ＣＦ₃、 ９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、または、 １１）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 の１つ以上で置換されたアリール、ヘテロ環であり； ｍは、０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｒは０〜５であるが、Ｖが水素である場合はｒは０であり； ｓは０または１であり； ｔは０または１であり；そして、 ｕは４または５であり； 下記式（ＩＩ−ｂ）： および医薬上許容できるその塩に関しては、 Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、ｍ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｐ、Ｒ^7a、ｕ、Ｒ⁸、Ａ¹、 Ａ²、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｕは式（ＩＩ−ａ）に関して前述 した通り定義され； Ｒ⁴はＨおよびＣＨ₃から選択され； そしてＲ²、Ｒ³およびＲ⁴の何れか２つは任意に同じ炭素原子に結合しており； Ｒ⁹は、下記： ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ− Ｃ−（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および、 ｃ）非置換か、または、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）− 、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され； ＧはＨ₂またはＯであり； Ｚは非置換であるか、または、下記： １）非置換であるか、下記： ａ）Ｃ₁〜₄アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ₃〜₆シクロアルキル、 ｄ）アリールまたはヘテロ環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、または、 ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 で置換されたＣ₁〜₄アルキル、 ２）アリールまたはヘテロ環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ⁶、 ５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ₂、 ８）ＣＦ₃、 ９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、または、 １１）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 の１つ以上で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロア リールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルであり； 下記式（ＩＩ−ｃ）： および医薬上許容できるその塩に関しては、 Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、ｍ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ｐ、ｕ、Ｒ^7a、Ｒ⁸、Ａ¹、 Ａ²、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ｎ、ｒおよびｔは式（ＩＩ−ａ）に関して前述した通り定義 され； Ｒ⁴はＨおよびＣＨ₃から選択され； そしてＲ²、Ｒ³およびＲ⁴の何れか２つは任意に同じ炭素原子に結合しており； ＧはＯであり； Ｚは非置換であるか、または、下記： １）非置換であるか、下記： ａ）Ｃ₁〜₄アルコキシ、 ｂ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ｃ）Ｃ₃〜₆シクロアルキル、 ｄ）アリールまたはヘテロ環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、または、 ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 で置換されたＣ₁〜₄アルキル、 ２）アリールまたはヘテロ環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ⁶、 ５）ＮＲ⁶Ｒ⁷、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ₂、 ８）ＣＦ₃、 ９）−Ｓ（Ｏ）_mＲ⁶、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷、または、 １１）Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、 の１つ以上で置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロア リールメチル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルであり； そして、 ｓは１であるもの； （ｂ）下記式（ＩＩ−ｄ）の化合物： であり、ここで、 Ｒ^1aおよびＲ^1bは独立して、下記： ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロ環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｒ^{1 1} Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）、−Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）非置換かまたは置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、置換されたＣ₁〜Ｃ₆ アルキル上の置換基は、非置換であるか、置換されたアリール、ヘテロ環、Ｃ₃ 〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）−ＮＲ¹⁰−から選択されるもの； から選択され； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して下記： ａ）水素、 ｂ）非置換であるか置換されたアリール、非置換であるか置換されたヘテロ環 、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロ ゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆パーフルオロアルキル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）非置換のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｄ）置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ただし置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は非置換であるか置換されたアリール、非置換かまたは置換されたヘテロ環 、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹² Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（ Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択されるもの； から選択され； Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6dおよびＲ^6eは独立して下記： ａ）水素、 ｂ）非置換であるか置換されたアリール、非置換であるか置換されたヘテロ環 、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロ ゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆パーフルオロアルキル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）非置換のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｄ）置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ただし置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は非置換であるか置換されたアリール、非置換かまたは置換されたヘテロ環 、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹² Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（ Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択されるもの； から選択され； そして、隣接する炭素原子上のＲ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6dおよびＲ^6eのいずれか２ つは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−（ ＣＨ₂）₄および−（ＣＨ₂）₃−から選択されるジラジカルを形成し； Ｒ⁷はＨ；非置換であるかまたは下記： ａ）Ｃ₁〜₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたはヘテロ環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＨＯ、 ｅ） ｆ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹、 ｇ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、または、 ｈ）Ｃ₁〜₄パーフルオロアルキル、 で置換されたＣ₁〜₄アルキル、Ｃ₃〜₆シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、ア ロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから 選択され； Ｒ⁸は独立して、下記： ａ）水素、 ｂ）アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ 、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ ＮＣ（Ｏ）−、−Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および、 ｃ）非置換かまたはアリール、シアノフェニル、ヘテロ環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロ アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、パーフルオロアルキル、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（Ｒ¹⁰）₂ ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され； Ｒ⁹は独立して下記： ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆パーフルオロアルキ ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（ Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および、 ｃ）非置換か、または、Ｃ₁〜Ｃ₆パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ^{1 1} ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され； Ｒ¹⁰は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベ ンジルおよびアリールから選択され； Ｒ¹¹は独立してＣ₁〜Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択され； Ｒ¹²は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキ ル、Ｃ₁〜Ｃ₆置換アラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆置換ヘテロ アラルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、 Ｃ₁〜Ｃ₆パーフルオロアルキル、２−アミノエチルおよび２，２，２−トリフル オロエチルから選択され； Ａ¹およびＡ²は結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰） −、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−またはＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは下記： ａ）水素、 ｂ）ヘテロ環、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ₁〜Ｃ₂₀アルキル、 ただし炭素原子０〜４個はＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置き換え られているもの、および、 ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、 から選択されるが、ただし、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素ではなく、Ａ¹ が結合であり、ｎが０であり、そしてＡ²が Ｓ（Ｏ）_mである場合はＶは水素ではなく； Ｗはヘテロ環であり； Ｘは結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷、−ＮＲ⁷Ｃ （Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）−、− ＮＲ⁷−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−または−Ｓ（＝ Ｏ）_m−であり； ｍは０、１または２であり； ｎは独立して０、１、２、３または４であり； ｐは独立して０、１、２、３または４であり； ｑは０、１、２または３であり； ｒは０〜５であるが、ただしＶが水素である場合はｒは０であり； ｔは０または１であるもの； （ｃ）下記式（ＩＩ−ｅ）の化合物： であり、ここで、 Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ 、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは式（ＩＩ−ｄ）に関して前述した通り定義 され； ｆの１〜３個は独立してＮであり、残りのｆは独立してＣＲ⁶であり；そして、 各Ｒ⁶は独立して、下記： ａ）水素、 ｂ）非置換であるか置換されたアリール、非置換であるか置換されたヘテロ環 、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロ ゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆パーフルオロアルキル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）非置換のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｄ）置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ただし置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は非置換であるか置換されたアリール、非置換かまたは置換されたヘテロ環 、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキ ル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｃ Ｎ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から 選択されるもの； から選択されるか；または、 隣接する炭素原子上のＲ⁶のいずれか２つは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₄および−（ＣＨ₂）₃−から選択 されるジラジカルを形成するもの； （ｄ）下記式（ＩＩ−ｆ）の化合物： であり、ここで、 Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^6a-e、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、 ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは式（ＩＩ−ｄ） に関して前述した通り定義され； ｆの１〜２個は独立してＮであり、残りのｆは独立してＣＨであり；そして、 Ｒ¹およびＲ²は独立して、下記： ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロ環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｒ^{1 1} Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、−Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、 ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）非置換かまたは置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、置換されたＣ₁〜Ｃ₆ アルキル上の置換基は、非置換であるか、置換されたアリール、ヘテロ環、Ｃ₃ 〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ¹⁰）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択されるもの； から選択されるものであるもの； （ｆ）下記式（ＩＩ−ｇ）の化合物： であり、ここで、 Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、 ｑ、ｒおよびｔは式（ＩＩ−ｄ）に関して前述した通り定義され； ｆの１〜２個は独立してＮであり、残りのｆは独立してＣＨであり； ｇの１〜３個は独立してＮであり、残りのｆは独立してＣＲ⁶であり； Ｒ¹およびＲ²は独立して、下記： ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロ環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ （Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）− 、−Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）非置換かまたは置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、置換されたＣ₁〜Ｃ₆ アルキル上の置換基は、非置換であるか、置換されたアリール、ヘテロ環、Ｃ₃ 〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ¹⁰）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択されるもの； から選択され； 各Ｒ⁶は独立して、下記： ａ）水素、 ｂ）非置換であるか置換されたアリール、非置換であるか置換されたヘテロ環 、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロ ゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆パーフルオロアルキル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ） ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰） −、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、 ｃ）非置換のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｄ）置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ただし置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は非置換であるか置換されたアリール、非置換かまたは置換されたヘテロ環 、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹² Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択されるもの； から選択され； 隣接する炭素原子上のＲ⁶のいずれか２つは一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₄および−（ＣＨ₂）₃−から選択 されるジラジカルを形成するもの； （ｇ）下記式（ＩＩ−ｈ）の化合物： であり、ここで、 Ｒ^cは下記： から選択され； Ｒ¹は水素、アルキル基、アラルキル基、アシル基、アラシル基、アロイル基、 アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基で あり、ここでアルキルおよびアシル基は炭素原子１〜６個を有する直鎖または分 枝鎖の炭化水素を有し； Ｒ²およびＲ³はメチオニンスルホキシドまたはメチオニンスルホンであることの できる酸化型を含む天然のアミノ酸の側鎖であるか、または、置換されたまたは 非置換の脂肪族、芳香族、またはヘテロ芳香族基、例えば、アリル、シクロヘキ シル、フ ェニル、ピリジル、イミダゾリルまたは分枝鎖または非分枝鎖であってよい炭素 原子２〜８個の飽和鎖であってよく、ここで脂肪族置換基は芳香族またはヘテロ 芳香族の環で置換されていてよく； Ｒ⁴は水素またはアルキル基であり、ここでアルキル基は炭素原子１〜６個の直 鎖または分枝鎖の炭化水素を有し； Ｒ⁵は下記： ａ）天然のアミノ酸の側鎖、 ｂ）メチオニンスルホキシドおよびメチオニンスルホンから選択される天然の アミノ酸の側鎖の酸化型、 ｃ）置換された、または非置換の脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族の基、例 えば、アリル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、イミダゾリルまたは分枝 鎖または非分枝鎖であってよい炭素原子２〜８個の飽和鎖、ここで脂肪族置換基 は任意に芳香族またはヘテロ芳香族の環で置換されているもの、および、 ｄ）−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、 から選択され； Ｒ⁶は置換された、または非置換の脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族の基、例 えば、炭素原子１〜８個の飽和鎖であり、これ は分枝鎖または非分枝鎖であってよく、ここで脂肪族置換基は芳香族またはヘテ ロ芳香族の環で置換されていてよく； ＴはＯまたはＳ（Ｏ）_mであり； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１または２であるもの； （ｈ）下記式（ＩＩ−ｉ）の化合物： であり、ここで、 Ｒ^1aおよびＲ^1bは独立して、下記： ａ）水素、 ｂ）非置換または置換されたアリール、非置換または置換されたヘテロ環、非 置換または置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆ アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、（ Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、 ｃ）非置換であるか、または、非置換かまたは置換されたア リール、非置換かまたは置換されたヘテロ環、非置換かまたは置換されたＣ₃〜 Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ （Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ⁸− で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され； Ｒ²ａ、Ｒ^2bおよびＲ³は独立して、下記： ａ）水素、 ｂ）非置換であるか、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ （Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、Ｎ₃、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆ アルキル、 ｃ）非置換であるかまたは置換されたアリール、非置換であるかまたは置換さ れたヘテロ環、非置換であるかまたは置換されたシクロアルキル、アルケニル、 Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（Ｎ Ｒ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂、ハ ロゲンまたはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、および、 ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキルから選択される非置換 であるか置換された基で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され； Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して下記： ａ）水素、および、 ｂ）から選択され； Ｒ⁶は独立して下記： ａ）水素、 ｂ）非置換であるかまたは置換されたアリール、非置換であるかまたは置換さ れたヘテロ環、非置換であるかまたは置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₂ 〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆パーフルオロアルキル、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、ＮＯ₂、 （Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、および、 ｃ）非置換であるか、または、非置換かまたは置換されたアリール、非置換か または置換されたヘテロ環、非置換かまたは置換されたＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル 、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆パーフルオロアルキル、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＮ、Ｈ₂Ｎ −Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁸ ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され； Ｒ⁷は下記： ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁〜Ｃ₆パーフルオロアルキ ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、 ＮＯ₂、（Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、 −Ｎ（Ｒ⁸）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−、および、 ｃ）非置換であるか、または、Ｃ₁〜Ｃ₆パーフルオロアルキ ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ⁸Ｏ−、Ｒ⁹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、ＣＮ、 （Ｒ⁸）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ⁸）−、Ｒ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁸ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂またはＲ⁹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ⁸−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され； Ｒ⁸は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換されたまたは非置換のＣ₁〜Ｃ₆ア ラルキルおよび置換されたまたは非置換のアリールから選択され； Ｒ⁹は独立してＣ₁〜Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択され； Ｒ¹⁰は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換されたまたは非置換のＣ₁〜Ｃ₆ア ラルキルおよび置換されたまたは非置換のアリールから選択され； Ａ¹およびＡ²は独立して結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸−、−ＮＲ⁸Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ⁸）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ⁸ ）−、−Ｎ（Ｒ⁸）Ｓ（Ｏ）₂−またはＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは下記： ａ）水素、 ｂ）ヘテロ環、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル、ただし炭素原子０〜４個はＯ、ＳおよびＮから選択さ れるヘテロ原子で置き換えられているもの、および、 ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、 から選択されるが、 ただし、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素ではなく、Ａ¹が結合であり、ｎ が０であり、そしてＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素ではなく； Ｗはヘテロ環であり； Ｙは、結合、−Ｃ（Ｒ¹⁰）＝Ｃ（Ｒ¹⁰）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ Ｒ¹⁰）₂−、−Ｃ（ＯＲ¹⁰）Ｒ¹⁰−、−ＣＮ（Ｒ¹⁰）₂Ｒ¹⁰−、−ＯＣ（Ｒ¹⁰）₂ −、ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｒ¹⁰）₂−、−Ｃ（Ｒ¹⁰）₂Ｏ−、−Ｃ（Ｒ¹⁰）₂ＮＲ¹⁰−、−Ｃ （Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−ＮＣ（Ｏ）Ｒ¹⁰−、−ＮＣ（Ｏ） ＯＲ¹⁰−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−またはＳ（Ｏ）_m から選択され； ＺはＨ₂またはＯであり； ｍは、０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｒは０〜５であるが、Ｖが水素である場合はｒは０であり；そして、 ｕは０または１であるもの； （ｅ）下記式（ＩＩ−ｍ）の化合物： であり、ここで、 Ｑは、ＱがＹに結合するために介在する窒素原子、および、更に０〜２個の、Ｎ 、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を有し、更に、またカルボニル、チオカ ルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ¹³）−またはスルホニル部分をＹに結合する窒素原子に 隣接して有する４、５、６または７員の複素環環であり； Ｙは５、６または７員の炭素環であり、ここで炭素原子０〜３個はＮ、Ｓおよび Ｏから選択されるヘテロ原子で置き換えられており、そして、Ｙは炭素原子を介 してＱに結合しており； Ｒ¹およびＲ²は独立して、下記： ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロ環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、 Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｒ^{1 1} Ｃ（Ｏ）Ｏ−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、−Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）、ＣＮ、Ｎ Ｏ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）非置換かまたは置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、置換されたＣ₁〜Ｃ₆ アルキル上の置換基は、非置換であるか、置換されたアリール、ヘテロ環、Ｃ₃ 〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、（Ｒ¹⁰）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹Ｏ Ｃ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択されるもの； から選択され； Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は独立して下記： ａ）水素、 ｂ）非置換であるか置換されたアリール、非置換であるか置換されたヘテロ環 、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロ ゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆パーフルオロアルキル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰ ）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）非置換のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｄ）置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ただし置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は非置換であるか置換されたアリール、非置換かまたは置換されたヘテロ環 、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹² Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択されるもの； から選択され； Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6dおよびＲ^6eは独立して下記： ａ）水素、 ｂ）非置換であるか置換されたアリール、非置換であるか置換されたヘテロ環 、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、ハロ ゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆パーフルオロアルキル、Ｒ¹²Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ¹⁰、（Ｒ¹⁰）₂ＮＳ （Ｏ）₂−、Ｒ¹¹Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）非置換のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ｄ）置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ただし置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル上の置 換基は非置換であるか置換されたアリール、非置換かまたは置換されたヘテロ環 、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹² Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ¹⁰、（Ｒ¹⁰）₂ＮＳ（Ｏ）₂−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂およびＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ¹⁰−から選択されるもの； から選択され； 隣接する炭素原子上のＲ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6dおよびＲ^6eのいずれか２つは一緒 になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−（ＣＨ₂）₄ および−（ＣＨ₂）３−から選択されるジラジカルを形成し； Ｒ⁷はＨ；非置換であるかまたは下記： ａ）Ｃ₁〜₄アルコキシ、 ｂ）アリールまたはヘテロ環、 ｃ） ｄ）−ＳＯ₂Ｒ¹¹、 ｅ）Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、または、 ｆ）Ｃ₁〜₄パーフルオロアルキル、 で置換されたＣ₁〜₄アルキル、Ｃ₃〜₆シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、ア ロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから 選択され； Ｒ⁸は独立して、下記： ａ）水素、 ｂ）アリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロア ルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ 、Ｃ１、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＳ（Ｏ）₂−、−Ｒ¹⁰ ₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ^{1 1} ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および、 ｃ）非置換かまたはアリール、シアノフェニル、ヘテロ環、Ｃ₃〜Ｃ₁₀シクロ アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル、パーフルオロアルキル、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ¹⁰−、 （Ｒ¹⁰）₂ＮＳ（Ｏ）₂−、 （Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 ら選択され； Ｒ⁹は独立して下記： ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂また はＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、および、 ｃ）非置換か、または、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換されたＣ₁〜Ｃ₆アルキル、 から選択され； Ｒ¹⁰は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ベンジル、２，２，２−トリフルオロ エチルおよびアリールから選択され； Ｒ¹¹は独立してＣ₁〜Ｃ₆アルキルおよびアリールから選択され； Ｒ¹²は独立して水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆アラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆置換ア ラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ヘテロアラルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆置換ヘテロアラルキル、アリー ル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ₁〜Ｃ₆パーフルオ ロアルキル、２−アミノエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルから選択 され； Ｒ¹³は水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、シアノ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニルおよびＣ₁ 〜Ｃ₆アシルから選択され； Ａ¹およびＡ²は独立して結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、− Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ （Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−またはＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは下記： ａ）水素、 ｂ）ヘテロ環、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ₁〜Ｃ₂アルキル、ただし炭素原子０〜４個はＯ、ＳおよびＮから選択さ れるヘテロ原子で置き換えられているもの、および、 ｅ）Ｃ₂〜Ｃ₂₀アルケニル、 から選択されるが、 ただし、Ａ¹がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素ではなく、Ａ¹が結合であり、ｎ が０であり、そしてＡ²がＳ（Ｏ）_mである場合はＶは水素ではなく； Ｗはヘテロ環であり； Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、ＯＮ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷、−ＮＲ⁷ Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｃ（Ｏ）−、 −ＮＲ⁷−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−または−Ｓ（ ＝Ｏ）_m−であり； ｍは０、１または２であり； ｎは独立して０、１、２、３または４であり； ｐは独立して０、１、２、３または４であり； ｑは０、１、２または３であり； ｒは０〜５であるが、 ただしＶが水素である場合はｒは０であり； ｔは０または１であるもの； （ｆ）下記式（ＩＩ−ｎ）の化合物： であり、ここで、 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^6a-e、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、 Ａ¹、Ａ²、Ｖ、Ｗ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは式（ＩＩ−ｍ）に関して前述 した通り定義され； Ｑは、ＱがＹに結合するために介在する窒素原子、および、更に０〜２個の、Ｎ 、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を有し、更に、またカルボニル、チオカ ルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ¹³）−またはスルホニル部分をＹに結合する窒素原子に 隣接して有する４、５、６または７員の複素環環であるが、ただし、Ｑは下記の 基： ではなく； Ｙは５、６または７員の炭素環であり、ここで炭素原子０〜３個はＮ、Ｓおよび Ｏから選択されるヘテロ原子で置き換えられており、そして、Ｙは炭素原子を介 してＱに結合しているもの； または、医薬上許容できるその塩またはそのジスルフィド化合物である。 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを選択的に阻害する化合物の例と しては、以下のものが挙げられる： ２（Ｓ）−ブチル−１−（２，３−ジアミノプロプ−１−イル）−１−（１−ナ フトイル）ピペラジン； １−（３−アミノ−２−（２−ナフチルメチルアミノ）プロプ−１−イル）−２ （Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ブチル−１−｛５−［１−（２−ナフチルメチル）］−４，５−ジヒ ドロイミダゾール｝メチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； １−［５−（１−ベンジルイミダゾール）メチル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（ １−ナフトイル）ピペラジン； １−｛５−［１−（４−ニトロベンジル）］イミダゾリルメチル｝−２（Ｓ）− ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； １−（３−アセトアミドメチルチオ−２（Ｒ）−アミノプロプ−１−イル）−２ （Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ブチル−１−［２−（１−イミダゾリル）エチル］スルホニル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン； ２（Ｒ）−ブチル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフトイル）ピ ペラジン； ２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−（３−ピリジルメチル）ピペ ラジン； １−２（Ｓ）−ブチル−（２（Ｒ）−（４−ニトロベンジル）アミノ−３−ヒド ロキシプロピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシヘプタデシル）−２（Ｓ）−ブチル− ４−（１−ナフトイル）−ピペラジン； ２（Ｓ）−ベンジル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフトイル） ピペラジン； １−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）プロピル）−２（Ｓ）−ブ チル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； １−（２（Ｒ）−アミノ−３−［３−（４−ニトロベンジルチオ）プロピル］） −２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）エチル］−４−（１−ナフトイ ル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイ ル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチル）− １Ｈ−イミダゾール−５−イル）アセチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジ ン； ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾー ル−５−イル）エチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン； １−（２（Ｒ）−アミノ−４−ヒドロキシブチル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（ １−ナフトイル）ピペラジン； １−（２−アミノ−３−（２−ベンジルオキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ） −ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； １−（２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ）−ブ チル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； １−［３−（４−イミダゾリル）プロピル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナ フトイル）−ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（４−イミダ ゾリルメチル）−ピペラジン−５−オン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール−５−イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン −５−オン； １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（２ ，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−５ −オン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（１−ナフチルメ チル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−ナフチルメ チル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾール −５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル） ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−クロロベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； １−［１−（４−ブロモベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−２（Ｓ） −ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（４−トリフルオ ロメチルベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メチルベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチルベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン； １−［１−（４−フェニルベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−２（Ｓ ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−フェニルエ チル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（４−トリフルオ ロメトキシ）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジン； １−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセチ ル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（メタンスルホニル）エチル］−２−ピペ ラジノン； （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）エチル］−２−ピペ ラジノン； （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シア ノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メ チル］−２−ピペラジノン； （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［Ｎ−エチル−２−アセトアミド］−２−ピペラ ジノン； （±）−５−（２−ブチニル）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４ −シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン； １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； ５（Ｓ）−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル−２−メチル）−５−イミ ダゾリルメチル］−１−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペラジン−２−オン ； ４−［１−（２−（４−シアノフェニル）−２−プロピル）−５−イミダゾリル メチル］−１−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエ チル）ピペラジン−２−オン； ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル メチル］−１−（２−メチルフェニル）ピペ ラジン−２−オン； ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５（Ｓ）−（ ２−フルオロエチル）−１−（３−クロロフェニル）ピペラジン−２−オン； ４−［３−（４−シアノベンジル）ピリジン−４−イル］−１−（３−クロロフ ェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエチル）−ピペラジン−２−オン ； ４−［５−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾリルエチル］−１−（３−ク ロロフェニル）ピペラジン−２−オン； ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリ ンラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリン 、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル −ホモセリンラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］ プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−２−メチル−３−フェニ ルプロピオニル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト）プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−４−ペンテノイル−ホモセリンラクトン 、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−４−ペンテノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシペンタノイル−ホモセリンラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシペンタノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］５−ペンチルオキシ−４−メチルペンタノイル−ホモセリ ンラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−４−メ チルペンタノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−ホモセリンラク トン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルブタノイル−ホモセリンラ クトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルブタノイル−ホモセリン 、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルチオ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル− ホモセリンラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルチオ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル− ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルスルホニル−２−メチル−３−フェニルプロピオ ニル−ホモセリンラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］−ペンチルスルホニル−２−メチル−３−フェニルプロピ オニル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニ ンメチルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン 、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン スルホンメチルエステル（化合物５）、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン スルホン（化合物６）、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニ ンスルホンイソプロピルエステル、 ２−（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−ナフト−２−イル−プロピオニ ル−メチオニンスルホンメチルエステル、 ２−（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−ナフト−２−イル−プロピオニ ル−メチオニンスルホン、 ２−（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−ナフト−１−イル−プロピオニル −メチオニンスルホンメチルエステル、 ２−（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−ナフト−１−イル−プロピオニル −メチオニンスルホン、 ２−（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプ ト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチブタノイル −メチオニンメチルエステル、 ２−（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチブタノイル−メチオニン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラ クトンのジスルフィド、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリン のジスルフィド、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−メチオニンメチル エステルのジスルフィド、 １−（４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（４−シアノベンジル）−５−（４’−フェニルベンズアミド）エチル−イ ミダゾール １−（２’−トリフルオロメチル−４−ビフェニルメチル）− ５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（４−ビフェニルエチル）−５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（２’ブロモ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イミ ダゾール １−（２’−メチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール １−（２’−トリフルオロメトキシ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シア ノベンジル）イミダゾール １−（４−（３’，５’−ジクロロ）−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（２’−メトキシ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル） イミダゾール １−（２’−クロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール １−（２−クロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イミ ダゾール １−（３−クロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イミ ダゾール １−（４−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル）−ビフェニルメチル）− ５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（２’−トリフルオロメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）−４−メチルイミダゾール １−（４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノフェニルオキシ）−イミダゾ ール ５−（４−シアノフェニルオキシ）−１−（２’−メチル−４−ビフェニルメチ ル）−イミダゾール ５−（４−ビフェニルオキシ）−１−（４−シアノベンジル）−イミダゾール ５−（２’−メチル−４−ビフェノキシ）−１−（４−シアノベンジル）−イミ ダゾール ５−（４−（３’，５’−ジクロロ）ビフェニルメチル）−１−（４−シアノベ ンジル）イミダゾール １−（４−ビフェニルメチル）−５−（１−（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−１−（４ −シアノフェニル）メチルイミダゾール １−（４−ビフェニルメチル）−５−（１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−１−（４ −シアノフェニル）メチルイミダゾール １−（４−ビフェニルメチル）−５−（１−（Ｒ，Ｓ）−アミ ノ−１−（４−シアノフェニル）メチルイミダゾール １−（４−ビフェニルメチル）−５−（１−（Ｒ，Ｓ）−メトキシ−１−（４− シアノフェニル）−メチルイミダゾール １−（４−シアノベンジル）−５−（１−ヒドロキシ−１−（４−ビフェニル） −メチルイミダゾール １−（４−シアノベンジル）−５−（１−オキソ−１−（４−ビフェニル）−メ チルイミダゾール １−（４−シアノベンジル）−５−（１−ヒドロキシ−１−（３−フルオロ−４ −ビフェニル）−メチル）−イミダゾール １−（４−シアノベンジル）−５−（１−ヒドロキシ−１−（３−ビフェニル） メチル−イミダゾール ５−（２−［１，１’−ビフェニル］ビニレン）−１−（４−シアノベンジル） イミダゾール １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）アミノ］ −３−メトキシ−４−フェニルベンゼン １−（４−ビフェニルメチル）−５−（４−ブロモフェニルオキシ）−イミダゾ ール １−（３’−メチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール １−（４’−メチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール １−（３’−トリフルオロメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（４’−トリフルオロメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（３’−クロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール １−（４’−クロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール １−（２’３’−ジクロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジ ル）イミダゾール １−（２’４’−ジクロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジ ル）イミダゾール １−（２’５’−ジクロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジ ル）イミダゾール １−（３’−トリフルオロメトキシ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シア ノベンジル）イミダゾール １−（２’−フルオロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４− シアノベンジル）イミダゾール １−（４−（２’−トリフルオロメチルフェニル）−２−クロロフェニルメチル ）−５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−｛１−（４−（２’−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）エチル｝− ５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（２’−トリフルオロメチル−４−ビフェニルプロピル）−５−（４−シア ノベンジル）イミダゾール １−（２’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ビフェニルメチル）−５ −（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（２’−アミノメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジ ル）イミダゾール １−（２’−アセチルアミノメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シア ノベンジル）イミダゾール １−（２’−メチルスルホニルアミノメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（ ４−シアノベンジル）イミダゾール １−（２’−エチルアミノメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（２’−フェニルアミノメチル−４−ビフェニルメチル） −５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（２’−グリシニルアミノメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シ アノベンジル）イミダゾール １−（２’−メチル−４−ビフェニルメチル）−２−クロロ−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（２’−メチル−４−ビフェニルメチル）−４−クロロ５−（４−シアノベ ンジル）イミダゾール １−（３’−クロロ−２−メチル−４−ビフェニルメチル）−４−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（３’−クロロ−２−メチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（３’−トリフルオロメチル−２−メチル−４−ビフェニルメチル）−４− （４−シアノベンジル）イミダゾール １−（３’−トリフルオロメチル−２−メチル−４−ビフェニルメチル）−５− （４−シアノベンジル）イミダゾール １−（３’−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シア ノベンジル）イミダゾール １−（２’−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シ アノベンジル）イミダゾール １−（２’−エチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール １−（２’−（２−プロピル）−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベ ンジル）イミダゾール １−（２’−（２−メチル−２−プロピル）−４−ビフェニルメチル）−５−（ ４−シアノベンジル）イミダゾール １−（２’−エチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−（１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル））ベンジル）イミダゾール １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメトキシ］−４−（ ２’−メチルフェニル）−２−（３−Ｎ−フタルイミド−１−プロピル）ベンゼ ン １−（３’，５’−ジトリフルオロメチル−２−メチル−４−ビフェニルメチル ）−５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（３’，５’−クロロ−２−メチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４− シアノベンジル）イミダゾール １−（３’，５’−ジメチル−２−メチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４ −シアノベンジル）イミダゾール １−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−ビフェニルメ チル）−５−（４−シアノベンジル）−イミダゾール １−（３−アミノメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル ）イミダゾール １−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−（２’−メチルビフェニル−４ −イルオキシ）イミダゾール ５−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノ−２’−トリフルオロメチルビ フェニル−４−イルメチル）−イミダゾール ２−アミノ−５−（ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４−シアノベンジル ）イミダゾール ２−アミノ−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−（４−シアノベンジル ）イミダゾール １−（３−ブチルビフェニル−４−イルメチル）−５−（４−シアノベンジル） −イミダゾール １−（３−プロピルビフェニル−４−イルメチル）−５−（４−シアノベンジル ）−イミダゾール １−（４−ビフェニルメチル）−４−（４−シアノベンジル−２−メチルイミダ ゾール １−（４−シアノベンジル）−５−［（３−フルオロ−４−ビフェニル）メチル ］イミダゾール １−（４−シアノベンジル）−５−［１−（４−ビフェニル）−１−ヒドロキシ ］エチル−２−メチルイミダゾール １−（４−シアノベンジル）−５−（４−ビフェニルメチル）−２−メチルイミ ダゾール １−（４−シアノベンジル）−５−［１−（４−ビフェニル）］エチル−２−メ チルイミダゾール １−（４−シアノベンジル−５−［１−（４−ビフェニル）］ビニリデン−２− メチルイミダゾール、および １−（４−シアノベンジル）−５−［２−（４−ビフェニル）］ビニレン−２− メチルイミダゾール １−（４−［ピリド−２−イル］フェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル ）イミダゾール １−（４−［３−メチルピラジン−２−イル］フェニルメチル）−５−（４−シ アノベンジル）イミダゾール １−（４−（ピリミジニル−５−イル）フェニルメチル）−５−（４−シアノベ ンジル）イミダゾール １−（２−フェニルピリド−５−イルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール １−（２−フェニル−Ｎ−オキソピリド−５−イルメチル）− ５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（３−フェニルピリド−６−イルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール １−（３−フェニル−Ｎ−オキソピリド−６−イルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−ピリド−５−イルメチル） −５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド−５−イルメチル）− ５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（３−フェニル−２−クロロピリド−６−イルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（３−フェニル−４−クロロピリド−６−イルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（２−アミノ−３−フェニルピリド−６−イルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（２−［ピリド−２−イル］ピリド−５−イルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル｝ −５−（ピリド−２−イル）−２−アミノ− ピリミジン Ｎ，Ｎ−ビス（４−イミダゾールメチル）アミノ−３−［（３−カルボキシフェ ニル）オキシ］ベンゼン Ｎ，Ｎ−ビス（４−イミダゾールメチル）アミノ−４−［（３−カルボキシフェ ニル）オキシ］ベンゼン Ｎ，Ｎ−ビス（４−イミダゾールメチル）アミノ−３−［（３−カルボメトキシ フェニル）−オキシ］ベンゼン Ｎ，Ｎ−ビス（４−イミダゾールメチル）アミノ−４−［（３−カルボメトキシ フェニル）−オキシ］ベンゼン Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノメチル− ３−［（３−カルボキシフェニル）オキシ］ベンゼン Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノメチル− ３−［（３−カルボメトキシフェニル）オキシ］ベンゼン Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ−３−（ フェノキシ）ベンゼン Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ−４−（ フェノキシ）ベンゼン Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ−４−（ フェニルチオ）ベンゼン Ｎ−ブチル−Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールメチル］ア ミノ−４−（フェノキシ）ベンゼン Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールメチル］アミノ−４−（ フェノキシ）ベンゼン Ｎ−（４−イミダゾールメチル）アミノ−３−［（３−カルボキシフェニル）オ キシ］ベンゼン １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェノキシ）ベンゼン （±）−４−［（４−イミダゾリルメチル）アミノ］ペンチル−１−（フェノキ シ）ベンゼン １−［（Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ− （ｎ−ブチル）アミノ）メチル］−４−（フェノキシ）ベンゼン ４−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ｎ−ブチル）アミノ］−１−（フェニルチオ）ベンゼン （±）−４−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−４−イミダゾリルメチル） −Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノ］−１−（フェニルスルフィニル）ベンゼン ３−［Ｎ−（４−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノ］−Ｎ−（ フェニル）ベンゼンスルホンアミド、および１−［Ｎ−（１−（４−シアノベン ジル）−５−イミダゾリルメチル）アミノ］−３−メトキシ−４−フェニルベン ゼン ４−｛３−［４−（−２−オキソ−２−Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］− ３−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル ４−｛３−［４−３−メチル−２−オキソ−２−Ｈ−ピリジン−１−イル）ベン ジル］−３−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル ４−｛３−［４−（−２−オキソ−ピペリジン−１−イル）ベンジル］−３−Ｈ −イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル ４−｛３−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−ベンジル ］−Ｈ−イミジゾール−４−イルメチル｝−ベンゾニトリル （４−｛３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−３Ｈ −イミジゾール−４−イルメチル｝−ベンゾニトリル ４−｛３−［４−（３−メチル−２−オキソ−２−Ｈ−ピラジン−１−イル）− ベンジル−３−Ｈ−イミジゾール−４−イルメチル｝−ベンゾニトリル ４−｛３−［２−メトキシ−４−（２−オキソ−２−Ｈ−ピリジン−１−イル） −ベンジル］−３−Ｈ−イミジゾール−４−イルメチル｝−ベンゾニトリル ４−｛１−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベ ンジル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル｝−ベンゾニトリル ４−［１−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルメチル ）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル ４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル メチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル ４−｛３−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピ リジン−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニト リル または、それらの医薬上許容できる塩、ジスルフィド、または光学異性体が挙げ られる。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の具体的な例としては、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニ ンスルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ） １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン； ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル、および １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェノキシ）ベンゼン； あるいは、それらの医薬上許容できる塩、ジスルフィド、または光学異性体が挙 げられる。 本発明の方法の特に有用な実施例は、パクリタキセルと、ファルネシル−タン パク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオ ニンスルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ）との組み合わせの有効量を投与 することを 含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、ビンブラスチンと、ファルネシル− タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオ ニンスルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ）との組み合わせの有効量を投与 することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、５−フルオロウラシルと、ファルネ シル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオ ニンスルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ）との組み合わせの有効量を投与 することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、コルヒチンと、ファルネシル−タン パク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］ −プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピ オニル−メチオニンスルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ）との組み合わせ の有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エストラムスチンと、ファルネシル −タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオ ニンスルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ）との組み合わせの有効量を投与 することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エトポシドと、ファルネシル−タン パク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオ ニンスルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ）との組み合わせの有効量を投与 することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、ドキソルビシンと、ファルネシル− タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオ ニンスルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ）との組み合わせの有効量を投与 することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、シスプラチンと、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオ ニンスルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ）との組み合わせの有効量を投与 することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、ビカルタミドと、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオ ニン スルホンイソプロピル エステル（化合物Ａ）との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エポチロンＡと、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオ ニン スルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ）との組み合わせの有効量を投 与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エポチロンＢと、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオ ニン スルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ）との組み合わせの有効量を投 与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、デソキシエポチロンＡと、ファルネ シル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤であり： ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニ ンスルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ）との組み合わせの有効量を投与す ることを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、デソキシエポチロンＢと、ファルネ シル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオ ニンスルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ）との組み合わせの有効量を投与 することを含む。 本発明の方法の特に有用な実施例は、パクリタキセルと、ファルネシル−タン パク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、ビンブラスチンと、ファルネシル− タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、５−フルオロウラシルと、ファルネ シル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、コルヒチンと、ファルネシル−タン パク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エストラムスチンと、ファルネシル −タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エトポシドと、ファルネシル−タン パク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、ドキソルビシンと、ファルネシル− タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、シスプラチンと、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、ビカルタミドと、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エポチロンＡと、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エポチロンＢと、 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、デソキシエポチロンＡと、ファルネ シル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、デソキシエポチロンＢと、ファルネ シル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な実施例は、パクリタキセルと、ファルネシル−タン パク質トランスフェラーゼ阻害剤である： （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、ビンブラスチンと、ファルネシル− タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、５−フルオロウラシルと、ファルネ シル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタ ンスルホニル）メチル］−２−ピペラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、コルヒチンと、ファルネシル−タン パク質トランスフェラーゼ阻害剤である： （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エストラムスチンと、ファルネシル −タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エトポシドと、フ ァルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、ドキソルビシンと、ファルネシル− タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、シスプラチンと、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与 することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、ビカルタミドと、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エポチロンＡと、ファルネシル−タ ンパタ質トランスフェラーゼ阻害剤である： （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エポチロンＢと、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタ ンスルホニル）メチル］−２−ピペラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例はデソキシエポチロンＡと、ファルネシ ル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、デソキシエポチロンＢと、ファルネ シル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、パクリタキセルと、ファルネシル− タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、ビンブラスチンと、ファルネシル− タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、５−フルオロウラシルと、ファルネ シル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル メチル］−ベンゾニトリル； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、コルヒチンと、ファルネシル−タン パク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エストラムスチンと、ファルネシル −タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エトポシドと、フ ァルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、ドキソルビシンと、ファルネシル− タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、シスプラチンと、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与 することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、ビカルタミドと、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エポチロンＡと、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エポチロンＢと、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル メチル］−ベンゾニトリル； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、デソキシエポチロンＡと、ファルネ シル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、デソキシエポチロンＢと、ファルネ シル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、パクリタキセルと、ファルネシル− タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェノキシ）ベンゼン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、ビンブラスチンと、ファルネシル− タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェノキシ）ベンゼン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、５−フルオロウラシルと、ファルネ シル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェ ノキシ）ベンゼン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、コルヒチンと、ファルネシル−タン パク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェノキシ）ベンゼン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エストラムスチンと、ファルネシル −タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェノキシ）ベンゼン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エトポシドと、フ ァルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェノキシ）ベンゼン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、ドキソルビシンと、ファルネシル− タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェノキシ）ベンゼン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、シスプラチンと、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェノキシ）ベンゼン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、ビカルタミドと、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェノキシ）ベンゼン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エポチロンＡと、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェノキシ）ベンゼン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、エポチロンＢと、ファルネシル−タ ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェノキシ）ベンゼン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、デソキシエポチロンＡと、ファルネ シル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェノキシ）ベンゼン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 本発明の方法の特に有用な別の実施例は、デソキシエポチロンＢと、ファルネ シル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である： １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェノキシ）ベンゼン； またはその医薬上許容できる塩との組み合わせの有効量を投与することを含む。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤として記載され、従っ て本発明に有用となりうる化合物、およびそれらの合成方法は、以下の特許、係 属出願、および出版物に見ることができ、これらの記載内容を引用により本明細 書に援用する。 ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼの阻害剤であり、従って本発明 に有用となりうる化合物、およびそれらの合成方法は、以下の特許、係属出願、 および出版物に見ることができ、これらの記載内容を引用により本明細書に援用 する。 記載されたすべての特許、出版物、および係属特許出願を引用により本明細書に 援用する。 式ＩＩ−ａからＩＩ−ｎの化合物に関して以下の定義を適用する。 「アルキル」という用語は、他に定義しない限りは、１〜１５個の炭素原子を 含む１価のアルカン（炭化水素）に由来する基を意味する。アルキルは、直鎖、 分岐鎖、または環状であってもよい。好ましい直鎖または分岐鎖アルキル基とし ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルが 挙げられる。好ましいシクロアルキル基としては、シクロペンチルとシクロヘキ シルが挙げられる。 置換アルキルが存在する場合、これは各用語で定義される１〜３個の基で置換 された上述の直鎖、分岐鎖、または環状アルキル基を意味する。 ヘテロアルキルは、２〜１５個の炭素原子を有し、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択 されるヘテロ原子１〜４個が間に入り込むアルキル基を意味する。 「アルケニル」という用語は、２〜１５個の炭素原子と、少なくとも１つの炭 素−炭素二重結合とを含む直鎖、分岐鎖、または環状炭化水素基を意味する。好 ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、４つまでの非芳香族（非共鳴） 炭素−炭素二重結合が存在することができる。アルケニル基の例としては、ビニ ル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプ ロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１−プロペ ニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、イソプレニル、ファルネシル 、ゲラニル、ゲラニルゲラニル等が挙げられる。好ましいアルケニルしては、エ テニル、プロペニル、ブテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。アルキ ルに関して前述した場合と同様に、アルケニル基の直鎖、分岐鎖、または環状部 分は、二重結合を含むことができ、置換アルケニル基が存在する場合には置換さ れることができる。 「アルキニル」という用語は、２〜１５個の炭素原子と、少なくとも１つの炭 素−炭素三重結合とを含む直鎖、分岐鎖、または環状炭化水素基を意味する。３ つまでの炭素−炭素三重結合が存在することができる。好ましいアルキニル基と しては、エテニル、プロピニル、およびブチニルが挙げられる。アルキルに関し て前述した場合と同様に、アルキニル基の直鎖、分岐鎖、または環状部分は、三 重結合を含むことができ、置換アルキニル基が存在する場合には置換されること ができる。 アリールとは、例えば、フェニル、置換フェニル等の基である芳香族環を意味 し、ナフチル等の縮合環も含まれる。従って、アリールは、少なくとも６つの原 子を有する少なくとも１つの環を含み、このような環は２つまで存在することが でき、その環には１０原子まで含むことができ、隣接する炭素原子間は交互（共 鳴）二重結合となる。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。 アリール基も同様に、以下に定義するように置換されてもよい。好ましい置換ア リールとしては、１つまたは２つの基で置換されたフェニルおよびナフチルが挙 げられる。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤に関しては、 「アリール」として意図するものには、任意の安定な単環式、二環式、または三 環式炭素環で、各環が７員環までであり、少なくとも１つの環が芳香環であるも のが含まれる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル 、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントレニル等が挙げ られる。 「ヘテロアリール」という用語は、５または６個の環原子を含む単環式芳香族 炭化水素基、または８〜１０個の原子を有する二環式芳香族基であり、少なくと も１つのヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含み、その中の炭素原子または窒素原子が 結合部位であり、別の１つの炭素原子がＯまたはＳから選択されるヘテロ原子で 任意に置き換わり、１〜３個の別の炭素原子が窒素原子で任意に置き換わったも のを意味する。ヘテロアリール基は、３つまでの基で任意に置換される。 従って、ヘテロアリールには、１つ以上のヘテロ原子を含む芳香族基および部 分的に芳香族の基が含まれる。この種の例は、チオフェン、プリン、イミダゾピ リジン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジン、ピラゾール、テト ラゾール、 イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、およびトリアジンである。部 分的な芳香族基の例は、以下に定義するような、テトラヒドロ−イミダゾ［４， ５−ｃ］ピリジン、フタリジル、およびサッカリニルである。 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤に関しては、本明細書で使用する複素 環または複素環式という用語は、安定な５〜７員環の単環式、または安定な８〜 １１員環の二環式、または安定な１１〜１５員環の三環式の複素環であり、飽和 でも不飽和であってもよく、炭素原子とＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択さ れる１〜４個のヘテロ原子とから構成されるものを意味し、これらの定義の複素 環の任意のものがベンゼン環と縮合した任意の二環式基もこれに含まれる。複素 環は、安定な構造を得ることができる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合す ることができる。このような複素環基の例としては、限定するものではないが、 アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベ ンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ チエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベ ンゾフリル、ジヒドロ−ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒド ロベンゾチオ−ピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル 、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニ ル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニ ル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソゼピニル、 ２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、 ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリドニル、 ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロ リル、キナゾリル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル、 テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ−キノリニル 、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニ ル、チエノフリル、チエノチエニル、およびチエニルが挙げられる。好ましくは 、複素環は、イミダゾリル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピリジル、 およびピロリジニルから選択される。 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤に関して、「置換アリール」、「置換 複素環」、および「置換シクロアルキル」という用語の意図するものには、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁〜 Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｃ₁〜Ｃ₆ア ルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ ）−、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）ＯＣ（ Ｏ）ＮＨ−、およびＣ₁〜Ｃ₂₀アルキルを含むが、これらに限定されるものでは ない群より選択される１または２個の置換基で置換された環状基が含まれる。 本発明の方法では、開示されるアミノ酸は、以下に示すように従来の３文字お よび１文字の省略形で示される。 本発明の方法で使用する化合物は、不斉中心を含むことがあり、ラセミ体、ラ セミ混合物、および個々のジアステレオマーとして生成することがあり、光学異 性体を含む全ての可能な異性体も本発明に含まれる。他に明記しなければ、名称 で記載するアミノ酸は天然のＬ立体配置を有するものと理解されたい。 式ＩＩ−ｄおよびＩＩ−ｆのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻 害剤に関して、構造 で示される置換基は、５つの置換基（水素および／または非水素）を有するフェ ニル環を簡潔に表したものであり、構造： で表すこともできる。 式ＩＩ−ｄおよびＩＩ−ｆのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻 害剤に関して、 として記載される部分（式中、隣接する炭素原子に結合したＲ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、 Ｒ^6d、およびＲ^6eの任意の２つが結合して、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ ＝ＣＨ−ＣＨ−、−（ＣＨ₂）₄−、および−（ＣＨ₂）₄−から選択される二価の 基を形成する）には、以下の構造： が含まれる。このような縮合環部分は、前述の定義による残りのＲ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c 、Ｒ^6d、および／またはＲ^6eでさらに置換されてもよいことは理解できるであ ろう。 式ＩＩ−ｅおよびＩＩ−ｇのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻 害剤に関して、以下の構造： で示される部分は、芳香族６員複素環を表し、以下の環構造： を含み、式中Ｒ⁶は前述の定義の通りである。 式ＩＩ−ｅおよびＩＩ−ｇのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻 害剤に関して、以下の構造 で示される部分（式中、隣接する炭素原子上の任意の２つのＲ⁶が結合して、− ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ−、−（ＣＨ₂）₄−、および− （ＣＨ₂）₄−から選択される二価の基を形成する）は、限定するものではないが 、以下の構 造： を含む。このような縮合環部分は、前述の定義の残りのＲ⁶でさらに置換されて もよいことは理解できるであろう。 式ＩＩ−ｆおよびＩＩ−ｇのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻 害剤に関して、以下の構造： で示される部分は、芳香族６員複素環を表し、以下の環構造：を含むものであり、ここで環の炭素原子の１つは でそれぞれ置換されることは理解できるであろう。 式ＩＩ−ｍのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤に関して、 構造： で表される置換基は、Ｑを、Ｙおよび、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される別の０ 〜２個のヘテロ原子と結合させる窒素原子を含み、さらに、Ｙと結合する窒素原 子に隣接するカルボニル、チオカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ¹³）、またはスルホニ ル部分を含む４、５、６、または７員環の複素環を表し、この置換基と しては以下の環系：が含まれる。このような環が、前述の定義のＲ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d、および／ またはＲ^6eで置換されてもよいことは理解できるであろう。 式ＩＩ−ｍのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤に関して、 と記載される部分（式中、隣接する炭素上の任意の２つのＲ^6a、 Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d、およびＲ^6eは結合して、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ ＝ＣＨ−ＣＨ−、−（ＣＨ₂）₄−、および−（ＣＨ₂）₄−から選択される２価の 基を形成する）は、限定するものではないが、以下の構造：を含む。このような縮合環部分が、前述の定義のＲ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d、およ び／またはＲ^6eで置換されてもよいことは理解できるであろう。 式ＩＩ−ｍのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤に関して、 構造： で表される置換基は、０〜３個の炭素原子が、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される ヘテロ原子で置き換わり、Ｙが炭素原子によってＱと結合する５、６、または７ 員環の環状炭素を表し、この置換基としては以下の環系：が含まれる。 式ＩＩ−ｎのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤に関して、 構造： で示される置換基は、ＱをＹおよび、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０〜２個 のヘテロ原子と結合させる窒素原子を含み、さらにＹと結合する窒素原子に隣接 するカルボニル、チオカルボニル、−Ｃ（＝ＮＲ¹³）−、またはスルホニル部分 も含む４、５、６、または７員環の複素環を表し、この置換基としては以下の環 構造： が含まれる。 式ＩＩ−ｎのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤に関して、 構造： で示される置換基は、０〜３個の炭素原子がＮ、Ｓ、およびＯから選択されるヘ テロ原子で置き換わり、Ｙが炭素原子によってＱと結合する５、６、または７員 環の環状炭素を表し、この置換基としては以下の環系：が含まれる。 式ＩＩ−ｎのファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤に関して、 で示される部分（式中、隣接する炭素原子上のＲ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d、および Ｒ^6eの任意の２つが結合して、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ −、−（ＣＨ₂）₄−、および−（ＣＨ₂）₄−から選択される２価の基を形成する ）としては、限定するものではないが以下の構造： が含まれる。このような縮合環部分が、前述の定義のＲ^6a、 Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d、および／またはＲ^6eで置換されてもよいことは理解できるで あろう。 Ｒ²とＲ³が結合して−（ＣＨ₂）_u−が形成される場合には、環状部分が形成さ れる。このような環状部分の例としては、限定するものではないが： が挙げられる。 さらに、このような環状部分は、任意に１つ以上のヘテロ原子を含むことがで きる。このようなヘテロ原子を含む環状部分の例としては、限定するものではな いが：が挙げられる。 Ｒ⁶とＲ⁷、またはＲ⁷とＲ^7aが、結合して−（ＣＨ₂）_u−が形成される場合に は、環状部分が形成される。このような環 状部分の例としては、限定するものではないが： が挙げられる。 本発明の化合物の医薬上許容できる塩には、例えば無毒性の無機酸または有機 酸から生成される本発明の化合物の従来の無毒性塩が含まれる。例えば、このよ うな従来の無毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン 酸、硝酸等の無機塩類から誘導されるもの：および酢酸、プロピオン酸、コハク 酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ ルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル−酢酸、グル タミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸 、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンニスルホン酸、シ ュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類から調製される塩が挙げ られる。 分子の特定の位置の任意の置換基または変形（例えばＲ¹⁰、Ｚ、ｎ、等）の定 義は、その分子について別に定義したものと独立であることを意図している。従 って、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂は、 −ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅等を表している。化学的に安定で、当技 術分野において公知の技術および後述する方法で容易に合成可能である化合物を 提供するように、本発明の化合物における置換基と置換の種類を、通常の当業者 であれば選択できることは理解できるであろう。 本発明の化合物の医薬上許容できる塩は、塩基部分を含む本発明の化合物から 従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、これらの塩は、遊離 塩基を、希望する塩を生成する無機または有機酸の化学量論的量または過剰量と 、適切な溶媒中または種々の組み合わせの溶媒中で反応させることで調製される 。 式（ＩＩ−ｈ）の化合物は、従来のペプチド合成技術および以下に記載する別 の方法によって、その構成要素のアミノ酸から合成することができる。ペプチド 合成の標準的な方法は、例えば、以下の研究：Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ ．，”Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”，Ｖｏｌ．Ｉ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ ｓ １９６５、またはＢｏｄａｎｓｚｋｙ ｅｔ ａｌ．，”Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１ ９６６、または ＭｃＯｍｉｅ（ｅｄ．）“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３、また はＢａｒａｎｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉ ｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ”２，Ｃｈａｐｔｅｒ １，Ａｃａｄ ｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８０、またはＳｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．，”Ｓ ｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９８ ４に開示されている。また、特定の天然でないアミノ酸残基の合成例の有用なも のが、欧州特許出願番号第０ ３５０ １６３ Ａ２号（特に５１〜５２ページ ）、およびＪ．Ｅ．Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５ ０：５０４９−５０６６（１９９４）に記載されている。Ｃ末端に（β−アセチ ルアミノ）アラニン残基を含む本発明の化合物の合成に関しては、市販のＮα− Ｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｆｌｕｋａ）を出発物質として使用す ることが好ましい。 化合反応の表記および以下の実施例で使用する略語は以下のものである： Ａｃ₂Ｏ 無水酢酸； Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル； ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン； ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン； ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン； ＤＭＦ ジメチルホルムアミド； ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジ イミド塩酸塩； ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物； Ｅｔ₃Ｎ トリエチルアミン； ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル； ＦＡＢ 高速原子衝撃法； ＨＯＯＢＴ ３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ） −オン； ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー； ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸； ＭｓＣＩ メタンスルホニルクロリド； ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド； Ｐｙ ピリジン； ＴＦＡ トリフルオロ酢酸； ＴＨＦ テトラヒドロフラン。 本発明の化合物は、種々の医薬上許容できる塩の形態で使用することができる 。「医薬上許容できる塩」という用語は、薬剤師にとって明らかである塩の形態 、すなわち、実質的に無毒性であり、希望する薬物動力学的性質、嗜好性、吸収 、体内分布、代謝、または排泄が得られるような塩の形態を意味する。これとは 別に選択において重要となる、性質上より実際的な他の要因は、原材料のコスト 、結晶化の容易さ、得られる薬物全体の収率、安定性、吸湿性、および流動性で ある。好都合なことに、医薬組成物は、有効成分と医薬上許容できる担体を組み 合わせて調製することができる。 医薬上許容できる塩には、例えば無毒の無機または有機酸から生成する従来の 無毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。無毒性塩としては、塩酸、臭化 水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩；お よび酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リン ゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸スルフアニル酸、２−アセト キシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二ス ルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から調製され る塩 が挙げられる。 本発明の医薬上許容できる塩は、従来の化学的方法によって合成することがで きる。一般に、これらの塩は、遊離塩基または酸を、化学量論的量または過剰量 の希望の塩を形成する無機または有機酸または塩基と、適当な溶媒中または溶媒 の組み合わせ中において反応させることで調製される。 式（ＩＩ−ａ）から（ＩＩ−ｃ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は 、文献において公知であるものや実験手順において例示されるエステル加水分解 、保護基の開裂などの他の標準的な操作に加え、図式１〜２２に従うことで合成 することができる。図式中に示される置換基Ｒ、Ｒ^a、およびＲ^bは、置換基Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴、およびＲ⁵を表すが、これらの環構造に結合する部位は単に例示的 なものであり、限定の意味は含んでいない。 これらの反応は、本発明の化合物を得るために直線的な順序で使用することが できるし、またはこれらの反応は断片の合成に使用した後で図式に示されるアル キル化反応によって結合させることもできる。図式１−２２の概要： 必要な中間体は、一部は市販されている場合もあるし、大部分は文献による手 順に従って調製することもできる。例えば、図式１では、２−アルキル置換ピペ ラジン類の合成の概要が示されており、これは基本的にＪ．Ｓ．Ｋｉｅｌｙおよ びＳ．Ｒ．Ｐｒｉｅｂｅにより、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｉｎｔ． ，１９９０，２２，７６１−７６８ に記載されているものである。市販されておりまたは当業者には公知である手順 によって得ることもできるＢｏｃ保護アミノ酸Ｉは、ＤＣＣ（ジシクロヘキシカ ロボジイミド）またはＥＤＣ−ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチル−アミ ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）などの種々の脱水剤を、塩化メチレン、ク ロロホルム、ジクロロエタンなどの溶媒、またはジメチルホルムアミド中で使用 することで、Ｎ−ベンジルアミノ酸エステルと結合させることができる。次に、 その生成物ＩＩに、例えば、クロロホルムまたは酢酸エチル中の塩酸、または塩 化メチレン中のトリフルオロ酢酸などの酸を使用して脱保護して、弱塩基条件に おいて環化してジケトピペラジンＩＩＩを得る。水素化アルミニウムリチウムを 還流 エーテル中で使用してＩＩＩを還元して、ピペラジンＩＶを得て、これを保護し てＢｏｃ誘導体Ｖを得る。Ｎ−ベンジル基は、水素化の標準的な条件下、例えば 、１０％パラジウム担持炭素と６０ｐｓｉ水素をＰａｒｒ装置で使用して２４〜 ４８時間処理することで開裂させることができる。酸塩化物またはカルボン酸を 標準的な脱水条件下で使用して生成物ＶＩを処理することで、カルボキサミドＶ ＩＩを得る；前述したように最後に酸を脱保護して中間体ＶＩＩＩ（図式２）を 得る。中間体ＶIIIは、ＩＸなどの種々のアルデヒドを加えて還元的にアルキル 化することができる。このようなアルデヒド類は、Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ，Ｕ．Ｋｒ ｏｌｌｓ，Ｍ．Ｓｔｉｅｒ ａｎｄ Ｓ．ＫｅｓｔｅｎによるＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ，１９８８，６７，６９−７５に記載されるような標準的な 手順によって、適当なアミノ酸から調製することができる（図式３）。還元的ア ルキル化は、ｐＨ５〜７において、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたは シアノホウ水素化ナトリウムなどの種々の還元剤を、ジクロロエタン、メタノー ルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で使用することで行うことができる 。生成物Ｘは、塩化メチレン中においてトリフルオロ酢酸を使用することで脱 保護して、最終化合物ＸＩを得ることができる。この最終生成物ＸＩは、例えば トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、または酢酸塩の塩形態で単離される。生成物のジ アミンＸＩを、さらに選択的に保護してＸＩＩを生成し、続いてこれに第２のア ルデヒドを加えて還元的にアルキル化してＸＩＩＩを得る。文献による手順を使 用して、保護基を除去してジヒドロイミダゾールＸＶなどの環化生成物に転化す ることができる。 別の方法では、保護したピペラジン中間体ＶＩＩに、１−トリチル−４−イミ ダゾリル−カルボキサルデヒドまたは１−トリチル−４−イミダゾリルアセトア ルデヒドなどの他のアルデヒドを使用して還元的にアルキル化して、ＸＶＩなど の生成物を得ることができる（図式４）。トリチル保護基をＸＶＩから除去して ＸＶＩＩを得ることができるし、または別の方法としてＸＶＩを最初にハロゲン 化アルキルで処理して次に続いて脱保護してアルキル化イミダゾールＸＶＩＩＩ を得ることもできる。一方、中間体ＶＩＩＩは、標準的な技術によってアシル化 またはスルホニル化することができる。イミダゾール酢酸ＸＩＸは、標準的な手 順によって酢酸エステルＸＸＩに転化することができ、ＸＸＩはまずハロゲン化 アルキルと反応させて、次に メタノールを加えて還流させることで処理して、位置特異的にアルキル化された イミダゾール酢酸エステルＸＸＩＩを得ることができる。ピペラジンＶＩＩＩを 加えて、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（Ｅ ＤＣ）などの縮合剤の存在下で加水分解および反応させることで、ＸＸＩＶなど のアシル化生成物生成物が得られる。 ピペラジンＶＩＩＩが図式６のＸＸＶのように同じく保護された水酸基を有す るアルデヒドを加えることで還元的にアルキル化される場合、続いて水酸基の保 護基を除去することができる（図式６、７）。得られたアルコールは、標準的な 条件下で酸化させて例えばアルデヒドにすることができ、次にこれをグリニャー ル試薬などの種々の有機金属試薬と反応させてＸＸＩＸのような二級アルコール を得ることができる。さらに、完全に脱保護したアミノアルコールＸＸＸは、種 々のアルデヒドを加えて還元的にアルキル化（前述の条件下で）してＸＸＸＩな どの二級アミン（図式７）または三級アミンを得ることができる。 Ｂｏｃで保護したアミノアルコールＸＸＶＩＩは、ＸＸＸＩＩなどの２−アジ リジニルメチルピペラジン（図式８）の合成に利用することもできる。ＸＸＶＩ Ｉを、１，１’−スルホニル ジイミダゾールおよび水素化ナトリウムと、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中 で処理することで、アジリジンＸＸＸＩＩが生成した。このアジリジンをチオー ルなどの求核試薬の存在下、塩基の存在下で反応させて、開環生成物ＸＸＸＩＩ Ｉを生成した。 さらに、標準的な方法に従って、ピペラジンＶＩＩＩをＯ−アルキル化チロシ ンなどのアミノ酸から誘導されるアルデヒドと反応させることでＸＸＸＩＸなど の化合物を得ることができる。Ｒ’がアリール基の場合、まずＸＸＸＩＸを水素 化してフェノールのマスクを外し、さらに酸によってアミノ基を脱保護してＸＬ を得ることができる。あるいは、ＸＸＸＩＸのアミン保護基を除去して、ＸＬＩ などのＯ−アルキル化フェノール性アミンを生成することができる。 アミノ酸Ｉの種類次第で、いろいろな側鎖をピペラジン中に組み込むことがで きる。例えば、ＩがＢｏｃで保護されたアスパラキン酸のβ−ベンジルエステル である場合、図式１０に示すようにｎ＝１およびＲ＝ベンジルの場合の中間体ジ ケトピペラジンＸＬＩＩが得られる。続いて水素化アルミニウムリチウム還元に よりこのエステルをアルコールＸＬＩＩＩに還元して、 次にこれを、例えばジメチルホルムアミド中またはテトラヒドロフラン中の水素 化ナトリウムなどの塩基性条件下で、例えばヨウ化アルキルなどの種々のアルキ ル化剤と反応させることができる。次に得られたエーテルＸＬＩＶをさらに図式 ３〜９に記載されるように反応させて、最終生成物を得ることができる。 Ｎ−アリールピペラジンを、図式１１に記載されるように調製することができ る。アリールアミンＸＬＶをビス−クロロエチルアミン塩酸塩（ＸＬＶＩ）と、 還流ｎ−ブタノール中で反応させて化合物ＸＬＶＩＩを得る。次に、得られたピ ペラジンＸＬＶＩＩを図式３〜９に記載されるようにさらに反応させて、最終生 成物を得ることができる。 ピペラジン−５−オンを図式１２に示すように調製することができる。Ｂｏｃ 保護アミノアルデヒドＸＬＩＸ（Ｉから前述したように調製した）の還元的アミ ノ化によって、化合物Ｌが生成する。次にこれを、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍ ａｎｎ条件下においてブロモアセチルブロミドと反応させる；ジメチルホルムア ミドなどの極性非プロトン性溶媒中における水素化ナトリウムなどの塩基によっ て閉環が起こりＬＩが得られる。カルバメート保護基を、塩化メチレン中のトリ フルオロ酢酸、ま たはメタノールまたは酢酸エチル中の塩化水素ガスなどの酸性条件下で除去して 、次に得られたピペラジンを図式３〜９に記載されるようにさらに反応を進行さ せて、最終生成物を得ることができる。 異性体のピペラジン−３−オンは、図式１３に記載されるように調製すること ができる。アリールカルボキサミドＬＩＩと２−アミノグリシナルジエチルアセ タール（ＬＩＩＩ）から生成したイミンを、ジクロロエタン中のトリアセトキシ ホウ水素化ナトリウムなどの種々の条件下で還元して、アミンＬＩＶを生成する ことができる。標準的な条件下でアミノ酸ＩをアミンＬＩＶと結合させることが でき、得られるアミドＬＶをテトラヒドロフラン中の水溶性酸で処理すると、環 化して不飽和のＬＶＩを生成することができる。標準的条件下における触媒的水 素化によって、必要な中間体ＬＶＩＩが得られ、次にこれを図式３〜９に記載の ように合成することで最終生成物が得られる。 別の置換ピペラジンを生成する方法を図式１４に記載している。トリフルオロ 酢酸で脱保護した後で、Ｎ−ベンジルピペラジンＶは、アリールカルボン酸でア シル化することができる。 得られたＮ−ベンジルアリールカルボキサミドＬＩＸは、触媒の存在下で水素化 して、ピペラジンカルボキサミドＬＸを得ることができ、次にこれを図式３〜９ に記載のように反応を進行させることで最終生成物を得ることができる。 反応図式１５は、本発明の化合物において置換基Ｒ²とＲ³が結合して−（ＣＨ₂ ）_u−を形成するものの合成例を説明するものである。例えば、１−アミノシク ロヘキサン−１−カルボン酸ＬＸＩは、図式１および２に概要を説明した手順に 実質的に従うことで、スピロピペラジンＬＸＶＴに転化することができる。ピペ ラジン中間体ＬＸＩＸを、前述のように脱保護し、図式３〜９に記載のように反 応させて最終生成物を得ることができる。２−（ナフチル）である置換基Ｙおよ びイミダゾリルアルキル置換基を導入するために使用した試薬は、当技術分野に おいて公知となっている他の試薬で容易に置き換えることができ、ピペラジン上 に他のＮ−置換基を導入するために容易に利用することができるということは理 解できるであろう。 図式１２のアルデヒドＸＬＩＸは、図式１６に示すようにアニリンによって還 元的にアルキル化することもできる。その生成物ＬＸＸＩは、クロロアセチルク ロリドによるアシル化によ ってピペラジノンに転化してＬＸＸＩＩを得ることができ、続いて塩基により誘 導される環化によってＬＸＸＩＩＩが得られる。脱保護して、続いて保護したイ ミダゾールカルボキサルデヒドで還元的にアルキル化することでＬＸＸＶが生成 し、これをハロゲン化アリールメチルでアルキル化してイミダゾリウム塩ＬＸＸ ＶＩを得ることができる。最後に、メタノールなどの低級アルキルアルコールに よる加溶媒分解、またはトルフルオロ酢酸の存在下における塩化メチレン中のト リエチルシランによる処理、のいずれかによって保護基を除去して、最終生成物 ＬＸＸＶＩＩを得る。 図式１７は、任意に置換されたホモセリンラクトンＬＸＸＩＸを使用してＢｏ ｃ保護ピペラジノンＬＸＸＸＩＩを調製する方法を説明するものである。中間体 ＬＸＸＸＩＩは、これまでの図式で説明したように、脱保護して還元的にアルキ ル化またはアシル化することができる。あるいは、中間体ＬＸＸＸＩＩの水酸基 部分をメシル化し、さらにエタンチオールのナトリウム塩などの適当な求核分子 で置換して、中間体ＬＸＸＸＩＩＩを得ることができる。中間体ＬＸＸＸＩＩは 、酸化することによって中間体ＬＸＸＸＩＶのカルボン酸を生成することもでき 、 これをエステルまたはアミド部分を形成するために使用することができる。 天然のアミノ酸には見られない側鎖を有する一般式ＬＸＸＸＶＩのアミノ酸は 、図式１８に示す反応によって、容易に調製されるイミンＬＸＸＸＶを出発物質 として調製することができる。 図式１９〜２２は、本発明の化合物の合成に有用となる適切に置換したアルデ ヒドの合成を説明するものであり、ここでは変形Ｗはピリジル部分として存在し ている。他の複素環部分を変形Ｗとして含むアルカノール類の同様の合成計画は 、当技術分野においても公知である。図式１ 図式２ 図式３ 図式３（続き） 図式４ 図式５ 図式５（続き） 図式６ 図式６（続き） 図式７ 図式８ 図式９ 図式９（続き） 図式１０ 図式１１ 図式１２ 図式１２（続き） 図式１３ 図式１４ 図式１５ 図式１５（続き） 図式１６ 図式１６（続き） 図式１７ 図式１７（続き） 図式１８ 反応図式１９ 反応図式２０ 反応図式２１ 反応図式２２ 式（ＩＴ−ｄ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、エステル加水分 解、保護基の開裂などの文献や実験手順に例示されることもある標準的操作に加 え、図式２３〜３６に従って 合成することができる。図式に示される置換基Ｒ²、Ｒ⁶、およびＲ⁸は、置換基 Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d、およびＲ⁸を表し、これらのＲ² 、Ｒ⁶、またはＲ⁸の１つのみが図式の中間体および生成物に存在するが、このよ うなアリールまたはヘテロアリール部分が複数の置換基を含む場合にも、説明す る反応を適用できることを理解されたい。図式２３−３６の概要においてローマ 数字で示した化合物は、Ｉから出発して連続的に番号を付け、ＸＸＶで終わるよ うになっている。 これらの反応は、本発明の化合物を得るために順番通りに進めていくこともで きるし、断片の合成に使用して続いてこれらの断片を図式に示されるアルキル化 反応で結合させることもできる。アリール−アリール結合については、“Ｃｏｍ ｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｋａｔｒｉｔｓｋｙら編著，４７２〜４７ ３ページ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９９５）に一般的な説明がある。図式２３−３６の概要： 必要な中間体は、市販されている場合もあるが、大部分は文献の手順に従って 合成することができる。図式２３−３５は、 好ましいベンジルイミダゾリル側鎖が含まれる式ＩＩ−ｄの化合物の合成を説明 するものである。図式２３では、例えば、市販されていないビアリール中間体を 、当技術分野において公知である方法で合成することができる。例えば、適宜置 換したフェニルホウ酸Ｉは、Ｓｕｚｕｋｉのカップリング条件（ＰｕｒｅＡｐｐ ｌ．Ｃｈｅｍ．，６３：４１９（１９９１））において、４−ブロモ安息香酸な どの適宜置換したハロゲン化安息香酸と反応させて、ビアリールカルボン酸ＩＩ を得ることができる。この酸は還元することができ、続いて中間体アルコールＩ ＩＩのトリフラートをその場で生成して適宜置換したベンジルイミダゾリルＩＶ と結合させ脱保護の後、本発明の化合物Ｖを生成することができる。 図式２４−２７は、重要なアルコール中間体の別の合成方法を説明するもので あり、この中間体は続いて図式２３に記載のように反応させることができる。従 って、図式２４には、ハロゲン化ビアリールアルデヒドから出発する一連の類似 のビアリールアルコール合成反応を示している。 図式２５は、Ｓｕｚｕｋｉカップリングにより末端フェニル部分をハロゲン化 反応物質として導入する反応を示している。 このようなカップリング反応は、図式２６に示すように、反応物質の１つが適切 に保護された水酸基を含む場合にも適用できる。 Ｎｅｇｉｓｈｉの化学反応（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，６６：６７（１９８８） ）も、図式２７に示すように、本発明の化合物のビアリール成分を形成するため に使用することができる。このように、適宜置換した臭化亜鉛付加体は適宜置換 したハロゲン化アリールとニッケル（ＩＩ）の存在下でカップリングして、ビア リールＶＩＩを生成することができる。ハロゲン化アリールと臭化亜鉛付加体は 出発試薬の入手のしやすさに基づいて選択することができる。 図式２８は、適宜置換した臭化ビフェニルメチルの調製を説明するものであり 、これは図式１に示すような保護したイミダゾールとの反応に利用することもで きる。 図式２９に示すように、カップリング反応の順序は、ビフェニルリンカーが最 後に形成されるように修正することができる。従って、適宜置換されたイミダゾ ールを、まず適宜置換されたハロゲン化ベンジルを用いてアルキル化して中間体 ＶＩＩＩを生成することができる。次に中間体ＶＩＩＩは、適宜置換され たフェニルホウ酸とＳｕｚｕｋｉ型カップリングを進行させることができる。 図式３０は、非水素のＲ^9bが本発明の化合物に含まれる本発明の化合物の合成 を示している。このように、容易に入手できる４−置換イミダゾールＩＸを、選 択的にヨウ化して５−ヨードイミダゾールＸを生成することができる。次にこの イミダゾールを保護し、適宜置換したベンジル部分とカップリングさせて中間体 ＸＩを得ることができる。次に中間体ＸＩについて、前述したアルキル化反応を 進行させることができる。 図式３１は、アルキルアミノ、スルホンアミド、またはアミド結合によってビ アリールと結合した好ましいイミダゾリル部分を含む本発明の化合物の合成を説 明するものである。このように、一級アミンがフタルイミドとして保護された４ −アミノアルキル−イミダゾールＸＩＩは、選択的にアルキル化され、続いて脱 保護されてアミンＸＩＩＩを得る。次に、アミンＸＩＩＩを、当技術分野で公知 である条件において、種々の活性化ビアリール部分と反応させて、図式に示すよ うな本発明の化合物を得ることができる。 Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_nリンカーが酸素である 本発明の化合物は、例えば図式３２に示すように、当技術分野において公知の方 法で合成することができる。適宜置換されたフェノールＸＩＶは、メチルＮ−（ シアノ）メタンイミダートと反応させて４−フェノキシイミダゾールＸＶを生成 することができる。イミダゾリル窒素のうちの１つを選択的に保護した後、中間 体ＸＶＩについて前述のベンジルイミダゾールの場合のようなアルキル化反応を 進行させることができる。 図式３３は、本発明の化合物の（ＣＲ^1b ₂）_pＸ（ＣＲ^1b ₂）_pリンカーが水素で ある場合の類似の一連の反応を説明するものである。このように、例えば適宜置 換されたハロアリールアルコールをメチルＮ−（シアノ）メタンイミダートと反 応させて、中間体ＸＶＩを生成する。次に、中間体ＸＶＩを保護して、好ましい 実施例の化合物を生成した場合には、適宜保護したベンジルでアルキル化する。 次に、中問体ＸＶＩＩを、Ｓｕｚｕｋｉ反応によって第２のアリール部分とカッ プリングさせて本発明の化合物を生成することができる。 Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_n結合が置換メチレンである本発明の化合物は 、図式３４に示すように合成することができる。このように、Ｎ−保護ヨウ化イ ミダゾリルＸＶＩＩＩ を、グリニャール条件において適宜保護したベンズアルデヒドと反応させて、ア ルコールＸＩＸを得る。アシル化の後、前述の図式（特に図式２３）で説明した 手順によるアルキル化で、本発明の化合物ＸＸを得る。他のＲ¹置換基を希望す る場合は、この図式に示すようにアセチル部分を操作することができる。 図式３５に示すように、ビアリールと好ましいＷ（イミダゾリル）の間に置換 アルキル結合を形成するためにグリニャール反応を利用することもできる。図式 ３４に示すような同様の置換基操作を、Ｒ^1b水酸基部分を含むすべてに官能基を 有する化合物に対して行うこともできる。 図式３６は、本発明の化合物に含まれる部分が置換イミダゾール含有基以外である場合の反応を示している。 このように、これまでの図式で合成方法を示した中間体、および市販品を入手 できるか容易に合成できる他のビヘテロアリール中間体を、種々のアルデヒドと カップリングさせることが できる。アルデヒド類は、Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ、Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ、Ｍ．Ｓｔｉｅ ｒおよびＳ．ＫｅｓｔｅｎによるＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，１９８ ８，６７，６９−７５、などに記載されるような標準的な手順によって適当なア ミノ酸から調製することができる（図式１４）。図式３６に示すように、グリニ ャール反応を利用してビアリール部分を導入することもできる。例えば、適宜置 換した置換ビアリールグリニャール試薬をアルデヒドと反応させると、Ｃ−アル キル化した本発明の化合物ＸＸＩが生成する。化合物ＸＸＩを、触媒的水素化な どの当技術分野において公知である方法で脱酸素化して、次に塩化メチレン中の トリフルオロ酢酸で脱保護することで、最終化合物ＸＸＩＩを生成することがで きる。この最終生成物ＸＸＩＩは塩の形態で単離することができ、例えば、特に トリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、または酢酸塩として単離することができる。生成 したジアミンＸＸＩＩをさらに選択的に保護してＸＸＩＩＩを得、続いてこれを 第２のアルデヒドで還元的にアルキル化してＸＸＩＶを得ることができる。保護 基の除去、およびジヒドロイミダゾールＸＸＶなどの環化した生成物への転化は 、文献の手順によって行うことができる。 適当なアルデヒド出発物質を経た他の部分の導入は、図式３６に示すようにし て反応させ、前述の図式４〜９で示したように中間体を操作することで達成する ことができる。 図式２３ 図式２３（続き） 図式２４ 図式２５ 図式２６ 図式２７ 図式２８ 図式２９ 図式３０ 図式３１ 図式３２ 図式３３ 図式３４ 図式３４（続き） 図式３５ 図式３６ 図式３６（続き） 式（ＩＩ−ｅ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、エステル加水分 解、保護基の開裂などの文献で知ることができるか実験手順によって例示される かする標準的操作に加え、図式３７〜５２に従うことで合成することができる。 図式に示される置換基Ｒ²、Ｒ⁶、およびＲ⁸は、置換基Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶ 、およびＲ⁸を表すものである；これらのＲ²、Ｒ⁶、またはＲ⁸は１つのみが図式 の中間体および生成物に存在するが、このようなアリールまたはヘテロアリール 部分が複数の置換基を含む場合にも、説明する反応を適用できることを理解され たい。図式３７〜５２の概要においてローマ数字で示した化合物は、Ｉから開始 してＸＸＶで終わるように連続的に番号を付けている。 これらの反応は、本発明の化合物を得るために順番通りに進めていくこともで きるし、フラグメントの合成に使用し続いてこれらのフラグメントを図式に示さ れるアルキル化反応で結合させることもできる。ヘテロアリール部分の調製に有 用な他の反応については、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃ ｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ４：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏ ｕｎｄｓ”Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ編著， Ｏｘｆｏｒｄ（１９７９）、およびその引用文献に記載されている。アリール− アリールカップリングについては、”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎ ｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ”Ｋａｔｒｉｔｓｋｙら編著，４７２〜４７３ページ，ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅ ｓｓ（１９９５）に一般的な説明がある。図式３７−５２の概要： 必要な中間体は市販されている場合もあるが、大部分は文献の手順に従って合 成することができる。図式３７〜５１は、好ましいベンジルイミダゾリル側鎖を 含む本発明のアリールヘテロアリール化合物の合成を示している。例えば図式３ ７においては、市販されていないアリールヘテロアリール中間体を当技術分野で 公知の方法で合成することができる。このように、適宜置換されたピリジルホウ 酸Ｉを、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，６ ３：４１９（１９９１））において、４−ブロモ安息香酸などの適宜置換したハ ロゲン化安息香酸と反応させて、アリールヘテロアリールカルボン酸ＩＩを生成 することができる。この酸は還元することができ、得られた中間体アルコールＩ ＩＩのトリフラートをその場で生成し、 適宜置換されたベンジル−イミダゾリルＩＶとカップリングさせ、脱保護の後に 本発明の化合物Ｖを得ることができる。 図式３８〜４１は、主要アルコール中間体の他の合成方法を示しており、次に この中間体は図式１に記載したように反応させることができる。例えば、図式３ ８は、ハロゲン化アリールアルデヒドを出発物質とするアリールヘテロアリール アルコール生成反応の類似の一連の反応を示している。 図式３９は、「末端」ヘテロアリール部分をハロゲン化反応物質としてＳｕｚ ｕｋｉカップリングにより使用する反応を示している。このようなカップリング 反応は、図式４０に示すように、反応物質の１つが適切に保護された水酸基を含 む場合にも適用できる。 図式４１に示すように、Ｎｅｇｉｓｈｉ反応（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，６６： ６７（１９８８））も本発明の化合物のアリールヘテロアリール成分の形成に使 用することができる。このように、適宜置換された臭化亜鉛付加体を、ニッケル （ＩＩ）の存在下で、適宜置換されたハロゲン化アリールとカップリングさせて 、アリールヘテロアリールＶＩＩを生成することができる。ハロゲン化アリール と臭化亜鉛付加体は、出発試薬の入 手しやすさを基準にして選択することができる。 図式４２は、ピリジルトルエンから、適宜置換されたアリールヘテロアリール メタノールを調製する方法を示している。 図式４３は、アラニンを出発物質として、適宜置換されたピラジニルアリール メタノールを調製する方法を示している。 図式４４に示すように、カップリング反応の順序は、アリールヘテロアリール 結合を最後に形成するように修正することができる。従って、適宜置換されたイ ミダゾールをまず適宜置換されハロゲン化ベンジルによりアルキル化して、中間 体ＶＩＩＩを生成することができる。次に、中間体ＶＩＩＩは、適宜置換された ヘテロアリールホウ酸とＳｕｚｕｋｉ型カップリング反応を進行させることがで きる。 図式４５は、本発明の化合物の合成を示しており、ここでの本発明の化合物は 非水素のＲ^9bを含むものである。このように、容易に入手可能な４−置換イミダ ゾールＩＸを選択的にヨウ化して、５−ヨードイミダゾールＸを生成することが できる。次にこのイミダゾールを保護し、適宜置換されたベンジル部分とカップ リングさせて中間体ＸＩを得ることができる。次に、中間体ＸＩについて、前述 のアルキル化反応を進行させることが できる。 図式４６は、アルキルアミノ、スルホンアミド、またはアミドリンカーによっ てアリールヘテロアリールと結合した好ましいイミダゾリル部分を含む本発明の 合成を示している。このように、一級アミンがフタルイミドとして保護された４ −アミノアルキルイミダゾールＸＩＩを選択的にアルキル化して、次に脱保護し てアミンＸＩＩＩを得る。次に、このアミンＸＩＩＩを、当技術分野において公 知の条件において、種々の活性化アリールヘテロアリール部分と反応させて、図 式に示した本発明の化合物を生成することができる。 Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_nリンカーが酸素である場合の本発明の化合物 は、例えば図式４７に示すように、当技術分野において公知の方法で合成するこ とができる。適宜置換されたフェノールＸＩＶを、メチルＮ−（シアノ）メタン イミダートと反応させて、４−フェノキシイミダゾールＸＶを得ることができる 。イミダゾリル窒素のうちの１つを選択的に保護した後、得られた中間体ＸＶＩ について、フェニルメチルイミダゾールの場合で前述したようなアルキル化反応 を進行させることができる。 図式４８は、本発明の化合物の（ＣＲ^1b ₂）_pＸ（ＣＲ^1b ₂）_pリンカーが酸素で ある場合の類似の一連の反応を示している。このように、４−ブロモフェノール などの適宜置換されたハロアリールアルコールを、メチルＮ−（シアノ）メタン イミダートと反応させて、中間体ＸＶＩを得る。次に、中間体ＸＶＩを保護して 、好ましい実施形態の化合物を生成したい場合には、適宜保護されたベンジルで アルキル化する。次に得られた中間体ＸＶＩＩを、Ｓｕｚｕｋｉ反応によってヘ テロアリール部分とカップリングさせて本発明の化合物を得ることができる。 Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_nリンカーが置換メチレンである場合の本発明 の化合物は、図式４９に示す方法によって合成することができる。例えば、Ｎ− 保護ヨウ化イミダゾリルＸＶＩＩＩを、グリニャール条件下で適宜保護されたベ ンズアルデヒドと反応させて、アルコールＸＩＸが得られる。アシル化の後に、 これまでの図式（特に図式３７）に示したアルキル化手順を使用して、本発明の 化合物ＸＸを得る。他のＲ¹置換基を希望する場合には、アセチル部分をこの図 式に示すように操作することができる。 図式５０に示すように、種々の求核試薬をイミダゾリルアル デヒドへ付加することで、アリールヘテロアリールと好ましいＷ（イミダゾリル ）の間に置換アルキルによる架橋を形成することもできる。例えば、４−（３− ピリジル）ブロモ−ベンゼンなどのハロゲン化アリールヘテロアリールのハロゲ ンを金属に置換し、適宜置換されたイミダゾリルアルデヒドと反応させてアセチ ル化して、アルコールを生成することができる。次に、図式４９に示すような同 様の置換基操作を、Ｒ²水酸基部分を含むすべて置換された化合物に対して行う ことができる。 図式５１は、適宜置換されたピリミジンブロモベンゼンの合成を示しており、 これは図式４９に示す反応に使用することができる。この反応、およびヘテロア リール部分の調製に有用な他の反応については、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ４：Ｈｅｔｅｒｏｃｙ ｃ１ｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ編著，Ｏｘｆｏｒｄ（１ ９７９）に記載されている。 図式５２は、本発明の化合物に含まれる部分 が置換イミダゾール含有基以外により表される場合の反応を示している。 このように、これまでの図式で合成法を示した中間体と、市販品を入手できる か容易に合成できる他のアリールヘテロアリール中間体は、種々のアルデヒドと カップリングさせることができる。これらのアルデヒドは、Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ， Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ，Ｍ．ＳｔｉｅｒおよびＳ．ＫｅｓｔｅｎのＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ，１９８８，６７，６９−７５、に記載されるような標準的 手順によって、適当なアミノ酸から調製することができる。図式５２に示すよう に、アリールヘテロアリール部分を導入するために、金属化反応を利用すること ができる。例えば、その場で調製した適宜置換されたアリールヘテロアリールリ チウム試薬を、アルデヒドと反応させて、Ｃ−アルキル化した本発明の化合物Ｘ ＸＩを得る。化合物ＸＸＩを、触媒的水素化などの当技術分野において公知の方 法によって脱酸素化して、次に塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸によって脱保 護して、最終化合物ＸＸＩＩを得ることができる。この最終生成物ＸＸＩＩは、 例えば、特にトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、または酢酸塩の塩の形態で単離する ことがで きる。生成したジアミンＸＸＩＩは、さらに選択的に保護してＸＸＩＩＩを得る ことができ、続いてこれを第２のアルデヒドで還元的にアルキル化してＸＸＩＶ を得ることができる。保護基を除去して、転化させてジヒドロイミダゾールＸＸ Ｖなどの環化生成物を得るには、文献の手順によって行うことができる。 適当なアルデヒド出発物質を経由して他の部分を導入するには、図式５２に示 すように反応させ、前述の図式４〜９に示すように中間体を操作することで実現 することができる。 図式３７ 図式３７（続き） 図式３８ 図式３９ 図式４０ 図式４１ 図式４２ 図式４３ 図式４４ 図式４５ 図式４６ 図式４７ 図式４８ 図式４９ 図式４９（続き） 図式５０ 図式５１ 図式５２ 図式５２（続き） 式（ＩＩ−ｆ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、エステル加水分 解、保護基の開裂などの文献で知ることができるか実験手順によって例示される かする標準的操作に加えて、図式５３〜６６に従うことで合成することができる 。図式に示される置換基Ｒ³、Ｒ⁶、およびＲ⁸は、置換基Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^6a、 Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d、Ｒ^6e、およびＲ⁸を表したものである；このようなＲ³、Ｒ⁶ 、またはＲ⁸は１つのみが図式の中間体および生成物に存在するが、このような アリールまたはヘテロアリール部分が複数の置換基を含む場合にも、図式に示さ れる反応を適用できることを理解されたい。図式５３〜６６の概要においてロー マ数字で示した化合物は、Ｉから始まりＸＸＸで終わるように連続的に番号付け している。 これらの反応は、本発明の化合物を得るために順番通りに進めていくこともで きるし、フラグメントの合成に使用し続いてこれらのフラグメントを図式に示す アルキル化反応で結合させることもできる。図式に記載した反応は単に説明的な ものであり、限定を意味するものではない。ヘテロアリール部分の調製に有用な 他の反応については、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ４： Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ編 著，Ｏｘｆｏｒｄ（１９７９）、およびその参考文献に記載されている。アリー ル−アリールカップリングについては、”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇ ａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｓ”，Ｋａｔｒｉｔｓｋｙら編著，４７２〜４７３ページ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９９５）、に一般的な説明がある。図式５３〜６６の概要 ： 必要な中間体は市販されている場合もあるが、大部分は文献の手順に従って合 成することができる。図式５３〜６４は、好ましいベンジルイミダゾリル側鎖を 含む本発明のアリール−ヘテロアリール化合物の合成を示している。そこで例え ば、図式５３では、市販されていないアリールヘテロアリール中間体を当技術分 野において公知の方法によって合成することができる。このように、適宜置換さ れたフェニルホウ酸Ｉを、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件（ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ ．Ｃｈｅｍ．，６３：４１９（１９９１））において、４−ブロモニコチン酸な どの適宜置換されたハロゲン化ニコチン酸と反応させて、アリール ヘテロアリールカルボン酸ＩＩを得ることができる。この酸は還元することがで き、得られた中間体アルコールＩＩＩのトリフラートをその場で生成し、適宜置 換されたベンジルイミダゾリルＩＶとカップリングさせて、脱保護の後、本発明 の化合物Ｖを得ることができる。 図式５４〜５５は、主要アルコール中間体の他の合成方法を示しており、後で この中間体は図式５３に示される反応に使用することができる。例えば、図式５ ４は、ニコチン酸メチルホウ酸から出発して、末端フェニル部分をＳｕｚｕｋｉ カップリング反応におけるハロゲン化反応物質として使用する、アリールヘテロ アリールアルコール生成の一連の類似の反応を示している。図式５５に示すよう に、このようなカップリング反応は、反応物質の１つが適宜保護された水酸基を 含む場合にも適用できる。 図式５６に示すように、Ｎｅｇｉｓｈｉ反応（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，６６： ６７（１９８８））も本発明の化合物のアリールヘテロアリール成分の形成に使 用することができる。このように、適宜置換された臭化亜鉛付加体を、ニッケル （ＩＩ）の存在下で、適宜置換されたハロゲン化ヘテロアリールとカッ プリングさせて、アリールヘテロアリールＶＩＩを得ることができる。ハロゲン 化ヘテロアリールと臭化亜鉛付加体は、出発試薬の入手しやすさに基づいて選択 することができる。 図式５７は、適宜置換された３−ヒドロキシメチル−５−フェニルピリジンの 調製方法を示しており、この物質は図式５３に示す保護イミダゾールとの反応に 使用することもできる。適宜置換された５−ヒドロキシメチル−２−フェニルピ リジンの調製についても別に示している。 図式５８に示すように、カップリング反応の順序は、アリール−ヘテロアリー ル結合が最後に形成されるように修正することができる。従って、適宜置換され たイミダゾールを最初に適宜置換されたハロゲン化ベンジルによってアルキル化 して中間体ＶＩＩＩを得ることができる。次に、中間体ＶＩＩＩについて、適宜 置換されたフェニルホウ酸とのＳｕｚｕｋｉ型カップリング反応を進行させるこ とができる。 図式５９は、本発明の化合物の合成を示しており、ここでの本発明の化合物は 非水素のＲ^9bを含むものである。このように、容易に入手できる４−置換イミダ ゾールＩＸを選択的にヨウ化して５−ヨードイミダゾールＸを得ることができる 。次に、こ のイミダゾールを保護して、適宜置換されたベンジル部分とカップリングさせて 、中間体ＸＩを得ることができる。次に、中間体ＸＩは、前述したようにアルキ ル化反応を進行させることができる。 図式６０は、アルキルアミノ、スルホンアミド、またはアミドリンカーによっ てビアリールと結合した好ましいイミダゾリル部分を含む本発明の合成を示して いる。このように、一級アミンがフタルイミドとして保護された４−アミノアル キル−イミダゾールＸＩＩを選択的にアルキル化して、次に脱保護してアミンＸ ＩＩＩを得る。次にこのアミンＸＩＩＩを、当技術分野において公知の条件にお いて、種々の活性化アリールヘテロアリール部分と反応させて、この図式に示す 本発明の化合物を得ることができる。 Ａ¹（ＣＲ¹ ₂）_nＡ²（ＣＲ¹ ₂）_nリンカーが酸素によるものである場合の本発明 の化合物は、例えば図式６１に示すような、当技術分野において公知である方法 で合成することができる。適宜置換されたフェノールＸＩＶを、メチルＮ−（シ アノ）メタンイミダートと反応させて、４−フェノキシイミダゾールＸＶを得る ことができる。イミダゾリル窒素のうちの１つを選 択的に保護した後、得られた中間体ＸＶＩについて、ベンジルイミダゾールの場 合に前述したアルキル化反応を進行させることができる。 図式６２は、本発明の化合物の（ＣＲ² ₂）_pＸ（ＣＲ² ₂）_pリンカーが酸素によ るものである場合の類似の一連の反応を示している。このように、３−クロロ− ２−ピリジノールなどの適宜置換されたハロピリジノールを、メチルＮ−（シア ノ）メタンイミダートと反応させて中間体ＸＶＩを得る。次に、中間体ＸＶＩを 保護して、好ましい実施例の化合物を生成したい場合には、適切に保護されたベ ンジルでアルキル化する。次に、この中間体ＸＶＩＩを、Ｓｕｚｕｋｉ反応によ ってアリール部分とカップリングさせて、本発明の化合物を生成することができ る。 Ａ¹（ＣＲ¹ ₂）_nＡ²（ＣＲ¹ ₂）_nリンカーが置換メチレンである場合の本発明の 化合物は、図式６３に示す方法によって合成することができる。このように、Ｎ −保護ヨウ化イミダゾリルＸＶＩＩＩを、グリニャール条件において、適切に保 護したベンズアルデヒドと反応させて、アルコールＸＩＸを得る。アシル化の後 、これまでの図式（特に図式５３）に示したアルキ ル化手順を進行させて、本発明の化合物ＸＸを得る。他のＲ¹置換基を希望する 場合には、この図式に示すようにアセチル部分を操作することができる。 図式６４に示すように、種々の求核試薬のイミダゾリルアルデヒドへの付加に よっても、置換アルキル架橋をビヘテロアリールと好ましいＷ（イミダゾリル） の間に形成することができる。例えば、適宜置換したフェニルリチウムをピリジ ンと反応させて、２−置換Ｎ−リチオ−１，２−ジヒドロピリジンＸＸａを生成 することができる。次に、中間体ＸＸａをアルデヒドと反応させて、適宜置換さ れた本発明の化合物を得ることができる。図式６３に示すような同様の置換基操 作を、Ｒ²水酸基部分が含まれるすべて置換された化合物において行うことがで きる。 図式６５は、本発明の化合物に含まれる部分 が置換イミダゾール含有基以外である場合の反応を示している。 このように、これまでの図式で合成方法を示している中間体、および市販品を 入手できるか容易に合成できるかである他のア リールヘテロアリール中間体は、種々のアルデヒドとカップリングさせることが できる。これらのアルデヒドは、Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ，Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ，Ｍ．Ｓ ｔｉｅｒおよびＳ．ＫｅｓｔｅｎのＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，１９ ８８，６７，６９−７５、に記載されるような標準的手順によって、適当なアミ ノ酸から調製することができる。図式６５に示すように、リチオヘテロアリール 反応を利用して、アリールヘテロアリール部分を導入することができる。このよ うに、適宜置換されたアリールヘテロアリールＮ−リチオ試薬をアルデヒドと反 応させて、Ｃ−アルキル化された本発明の化合物ＸＸＩを得る。化合物ＸＸＩは 、触媒的水素化などの当技術分野において公知である方法によって脱酸素化する ことができ、続いて塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸によって脱保護して、最 終化合物ＸＸＩＩを得ることができる。最終生成物ＸＸＩＩは、例えば、特にト リフルオロ酢酸塩、塩酸塩、または酢酸塩である塩の形態で単離することができ る。生成物のジアミンＸＸＩＩはさらに選択的に保護することでＸＸＩＩＩが得 られ、続いてこの化合物を第２のアルデヒドで還元的にアルキル化してＸＸＩＶ を得ることができる。保護基の除去と、ジヒドロイミダゾールＸＸＶなどの環化 生成物への転化は、文献による手順によって 行うことができる。 アリールヘテロアリールサブユニット試薬を、図式６６のＸＸＶＩのような保 護された水酸基も有するアルデヒドと反応させる場合は、後で保護基を除去して 水酸基を露出させることができる。こうして得たアルコールは、標準的な条件に おいて酸化して例えばアルデヒドにすることができ、次にこれをアルキルリチウ ム試薬などの種々の有機金属試薬と反応させて、ＸＸＸのような二級アルコール を得ることができる。 適当なアルデヒド出発物質を経由した他の部分の導入は、図式６５〜６６に示 すように反応させて、前述の図式４〜９に示したように中間体操作を行うことで 実現することができる。 図式５３ 図式５３（続き） 図式５４ 図式５５ 図式５６ 図式５７ 図式５８ 図式５９ 図式６０ 図式６１ 図式６２ 図式６３ 図式６３（続き） 図式６４ 図式６５ 図式６５（続き） 図式６６ 図式６６（続き） 式（ＩＩ−ｇ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、エステル加水分 解、保護基の開裂などの文献で知ることができるか実験手順によって例示される かする標準的操作に加えて、図式６７〜７８に従うことで合成することができる 。図式に示される置換基Ｒ³、Ｒ⁶、およびＲ⁸は、置換基Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、 およびＲ⁸を表したものである；このようなＲ³、Ｒ⁶、またはＲ⁸は１つのみが図 式の中間体および生成物に存在するが、このようなアリールまたはヘテロアリー ル部分が複数の置換基を含む場合にも、図式に示される反応を適用できることを 理解されたい。図式６７〜７８の概要においてローマ数字で示 した化合物は、Ｉで開始してＸＸで終わるように連続的に番号を付けている。 これらの反応は、本発明の化合物を得るために順番通りに進めていくこともで きるし、フラグメントの合成に使用し続いてこれらのフラグメントを図式に示す アルキル化反応で結合させることもできる。図式に記載した反応は単に説明的な ものであり、限定を意味するものではない。ヘテロアリール部分の調製に有用な 他の反応については、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ４：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎ ｄｓ”，Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ編著，Ｏｘｆｏｒｄ（１９７９）、およびその参 考文献に記載されている。アリール−アリールカップリングについては、”Ｃｏ ｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，Ｋａｔｒｉｔｓｋｙら編著，４７２〜４ ７３ページ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９９５）、に一般的な説明があ る。図式６７〜７８の概要： 必要な中間体は市販されている場合もあるが、大部分は文献 の手順に従って合成することができる。図式６７〜７８は、好ましいベンジルイ ミダゾリル側鎖を含む本発明のビヘテロアリール化合物の合成を示している。そ こで例えば、図式６７では、市販されていないビヘテロアリール中間体を当技術 分野において公知の方法によって合成することができる。このように、適宜置換 されたピリジルホウ酸Ｉを、Ｓｕｚｕｋｉカップリング条件（Ｐｕｒｅ Ａｐｐ ｌ．Ｃｈｅｍ．，６３：４１９（１９９１））において、４−ブロモニコチン酸 などの適宜置換されたハロゲン化ニコチン酸と反応させて、ビヘテロアリールカ ルホン酸ＩＩを得ることができる。この酸は還元することができ、得られた中間 体アルコールＩＩＩのトリフラートをその場で生成し、適宜置換されたベンジル イミダゾリルＩＶとカップリングさせて、脱保護の後、本発明の化合物Ｖを得る ことができる。 図式６８〜７１は主要アルコール中間体の他の合成方法を示しており、後でこ の中間体は図式６７に示す反応に使用することができる。例えば、図式６８は、 ニコチン酸メチルホウ酸から出発して、末端ヘテロアリール部分をＳｕｚｕｋｉ カップリング反応におけるハロゲン化反応物質として使用する、ビヘテロアリー ルアルコール生成の一連の類似の反応を示している。 図式６９に示すように、このようなカップリング反応は、反応物質の１つが適宜 保護された水酸基を含む場合にも適用できる。 図式７０に示すように、Ｎｅｇｉｓｈｉ反応（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，６６： ６７（１９８８））も本発明の化合物のビヘテロアリール成分の形成に使用する ことができる。このように、適宜置換された臭化亜鉛付加体を、ニッケル（ＩＩ ）の存在下で、適宜置換されたハロゲン化ヘテロアリールとカップリングさせて 、ビヘテロアリールＶＩＩを得ることができる。ハロゲン化ヘテロアリールと臭 化亜鉛付加体は、出発試薬の入手しやすさに基づいて選択することができる。 図式７１は、３−メチルピリジンから出発したピリジルメタノール中間体の調 製を説明するものである。 図式７２に示すように、カップリング反応の順序は、ヘテロアリール−ヘテロ アリール結合が最後に形成されるように修正することができる。従って、適宜置 換されたイミダゾールを、適宜置換されたハロゲン化ベンジルでまずアルキル化 して、中間体ＶＩＩＩを得ることができる。次に、中間体ＶＩＩＩについて、適 宜置換されたピリジルホウ酸とのＳｕｚｕｋｉ型カップリング反応を進行させる ことができる。 図式７３は、本発明の化合物の合成を示すものであり、この場合非ハロゲンＲ^9b が本発明の化合物に含まれる。このように、容易に入手できる４−置換イミダ ゾールＩＸを、選択的にヨウ化して、５−ヨードイミダゾールＸを得ることがで きる。次にこのイミダゾールを保護して、適宜置換されたベンジル部分とカップ リングさせて中間体ＸＩを得ることができる。次に、中間体ＸＩは、前述のアル キル化反応を進行させることができる。 図式７４は、アルキルアミノ、スルホンアミド、またはアミドリンカーを介し てビアリールと結合した好ましいイミダゾリル部分を含む本発明の化合物の合成 を示している。このように、一級アミンがフタルイミドとして保護された４−ア ミノアルキル−イミダゾールＸＩＩを選択的にアルキル化し、次に脱保護してア ミンＸＩＩＩを得る。次にこのアミンＸＩＩＩを、当技術分野において公知であ る条件で、種々の活性化ビヘテロアリール部分と反応させて、図式に示す本発明 の化合物を得ることができる。 Ａ¹（ＣＲ¹ ₂）_nＡ²（ＣＲ¹ ₂）_nリンカーが酸素によるものである場合の本発明 の化合物は、例えば図式７５に示すように、当技術分野において公知である方法 で合成することができる。 適宜置換されたフェノールＸＩＶを、メチルＮ−（シアノ）メタンイミダートと 反応させて、４−フエノキシイミダゾールＸＶを得ることができる。イミダゾリ ル窒素のうちの１つを選択的に保護した後に、得られた中間体ＸＶＩについて、 ベンジルイミダゾールの場合に前述したアルキル化反応を進行させることができ る。 図式７６は、本発明の化合物の（ＣＲ² ₂）_pＸ（ＣＲ² ₂）_pリンカーが酸素によ るものである場合の類似の一連の反応を示している。このように、３−クロロ− ２−ピリジノールなどの適宜置換されたハロピリジノールを、メチルＮ−（シア ノ）メタンイミダートと反応させて、中間体ＸＶＩを得る。次に、中間体ＸＶＩ を保護して、好ましい実施例の化合物を生成したい場合には、適宜保護したベン ジルでアルキル化する。次に、この中間体ＸＶＩＩを、Ｓｕｚｕｋｉ反応によっ てヘテロアリール部分とカップリングさせて、本発明の化合物を得ることができ る。 Ａ¹（ＣＲ¹ ₂）_nＡ²（ＣＲ¹ ₂）_nリンカーが置換メチレンである場合の本発明の 化合物は、図式７７に示す方法で合成することができる。このように、Ｎ−保護 ヨウ化イミダゾリル ＸＶＩＩＩを、グリニャール条件下で、適宜保護したベンズアルデヒドと反応さ せて、アルコールＸＩＸを得る。アシル化の後、これまでの図式（特に図式６７ ）に示したアルキル化手順を実施して、本発明の化合物ＸＸを得る。他のＲ¹置 換基を希望する場合には、この図式に示すようにアセチル部分を操作することが できる。 図式７８は、本発明の化合物の調製における、ハロゲン化２−アミノ−ピリミ ジンの使用を説明するものである。 図式６７ 図式６７（続き） 図式６８ 図式６９ 図式７０ 図式７１ 図式７２ 図式７３ 図式７４ 図式７５ 図式７６ 図式７７ 図式７７（続き） 図式７８ 式（ＩＩ−ｊ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、エステル加水分 解、保護基の開裂などの文献で知ることができるか実験手順によって例示される かする標準的操作に加えて、図式７９〜８８に従うことで合成することができる 。図式に示される置換基Ｒ³、Ｒ⁶、およびＲ⁸は、置換基Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^6a、 Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d、Ｒ^6e、およびＲ⁸を表したものである；このようなＲ³、Ｒ⁶ 、またはＲ⁸は１つのみが図式の中間体および生成物に存在するが、このような アリールまたは複素環部分が複数の置換基を含む場合にも、図式に示される反応 を適用できることを理解されたい。 これらの反応は、本発明の化合物を得るために順番通りに進めていくこともで きるし、フラグメントの合成に使用し続いてこれらのフラグメントを図式に示す アルキル化反応で結合させることもできる。図式に記載した反応は単に説明的な ものであり、限定を意味するものではない。ヘテロアリール部分の調製に有用な 他の反応については、”“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ４：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕ ｎｄｓ”，Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ編著，Ｏｘｆｏｒｄ（１９７９）、およびその 参 考文献に記載されている。図式７９−８８の概要： 必要な中間体は市販されている場合もあるし、文献の手順に従って合成するこ ともできる。図式７９〜８８は、好ましいベンジルイミダゾリル側鎖を含む本発 明の二環式化合物の合成を示している。このように図式７９では、例えば、市販 されていない二環式中間体は、当技術分野において公知の方法で合成することが できる。例えば、適宜置換されたピリジノン１を、カップリング条件において、 適宜置換されたヨードベンジルアルコールと反応させて、中間体アルコール２を 得ることができる。この中間体アルコール２は、対応する臭化物３に転化するこ とができる。この臭化物３を、適宜置換されたベンジルイミダゾリル４とカップ リングさせて、脱保護の後に、本発明の化合物５を得ることができる。 図式８０〜８２は、関連または類似の重要アルコール中間体の合成方法を示し ており、これらは図式７９に示す合成に後で使用することができる。このように 図式８０は、適宜置換されたヨードニコチン酸エステル６を出発物質としたピリ ジノニルピリジルアルコール生成反応を示している。 図式８１は、末端ラクタム環が飽和した中間体アルコール９の調製を示してい る。適宜置換された４−アミノベンジルアルコール７を適宜置換された臭素化し た塩化アシルでアシル化して、ビスアシル化中間体８を得る。ラクタム環を閉環 させた後、残留アシル基をけん化して、中間体アルコールを得る。図式８２には 、同族の飽和ラクタム１０の調製を示す。 図式８３は、末端ピラジノン部分を含むアルコール中間体１３の合成を示して いる。このように、適宜置換されたアミノ酸１１のアミドを生成し、グリオキサ ールと反応させてピラジン１２を生成して、続いてＵｌｌｍａｎｎカップリング によって中間体１３を生成する。 図式８４は本発明の化合物の合成を示しており、ここでは非水素のＲ^9bが本発 明の化合物に含まれる。このように、容易に入手できる４−置換イミダゾール１ ４を選択的にヨウ化して５−ヨードイミダゾール１５を得ることができる。次に このイミダゾールを保護して、適宜置換されたベンジル部分とカップリングさせ て中間体１６を得ることができる。続いて、中間体１６について、前述のアルキ ル化反応を進行させることができる。 図式８５は、アルキルアミノ、スルホンアミド、またはアミドリンカーによっ て二環式部分と結合した好ましいイミダゾリル部分を含む本発明の化合物の合成 を示している。このように、一級アミンをフタルイミドとして保護した４−アミ ノアルキルイミダゾール１７を選択的にアルキル化して、次に脱保護してアミン １８を得る。次に、このアミン１８を、当技術分野において公知である条件にお いて、種々の活性化二環式部分と反応させて、図式に示す本発明の化合物を得る ことができる。 Ａ¹（ＣＲ¹ ₂）_nＡ²（ＣＲ¹ ₂）_nリンカーが酸素である場合の本発明の化合物は 、例えば図式８６に示すような、当技術分野において公知である方法によって合 成することができる。適宜置換されたフェノール１９を、メチルＮ−（シアノ） メタンイミダートと反応させて、４−フェノキシイミダゾール２０を得ることが できる。イミダゾリル窒素のうちの１つを選択的に保護した後に、得られた中間 体２１について、ベンジルイミダゾールの場合に前述したアルキル化反応を進行 させることができる。 Ａ¹（ＣＲ¹ ₂）_nＡ²（ＣＲ¹ ₂）_nリンカーが置換メチレンの場合の本発明の化合 物は、図式８７に示す方法で合成すること ができる。このように、Ｎ−保護ヨウ化イミダゾリル２２を、グリニャール条件 下で、適宜保護したベンズアルデヒドと反応させて、アルコール２３を得る。ア シル化の後、これまでの図式（特に図式７９）に示したアルキル化手順を進行さ せて、本発明の化合物２４を得る。他のＲ¹置換基が望ましい場合は、この図式 に示すようにアセチル部分を操作することができる。 図式８８は、本発明の化合物の（ＣＲ² ₂）_pＸ（ＣＲ² ₂）_pリンカーとしてアセ チル部分を導入する方法を示している。このように容易に入手できるメチルフェ ノン２５についてＵｌｌｍａｎｎ反応を進行させ、次にそのアセチルを臭素化し て中間体２６を得る。イミダゾリル試薬４と反応させて脱保護の後に、本発明の 化合物２７を得る。図式７９ 図式７９（続き） 図式８０ 図式８１ 図式８２ 図式８３ 図式８４ 図式８５ 図式８６ 図式８７ 図式８７（続き） 図式８８ 図式８８（続き） 式（ＩＩ−ｋ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、エステル加水分 解、保護基の開裂などの文献で知ることができるか実験手順によって例示される かする標準的操作に加えて、図式８９〜９７に従うことで合成することができる 。図式に示される置換基Ｒ³、Ｒ⁶、およびＲ⁸は、置換基Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^6a、 Ｒ^6b、Ｒ^6c、Ｒ^6d、Ｒ^6e、およびＲ⁸を表したものである；このようなＲ³、Ｒ⁶ 、またはＲ⁸は１つのみが図式の中間体および生成物に存在するが、このような アリールまたは複素環部分が複数の置換基を含む場合にも、図式に示される反応 を適用できることを理解されたい。 これらの反応は、本発明の化合物を得るために順番通りに進 めていくこともできるし、フラグメントの合成に使用し続いてこれらのフラグメ ントを図式に示すアルキル化反応で結合させることもできる。図式に記載した反 応は単に説明的なものであり、限定を意味するものではない。ヘテロアリール部 分の調製に有用な他の反応については、”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇ ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ４：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ編著，Ｏｘｆｏｒｄ（１９７９ ）、およびその参考文献に記載されている。図式８９−９７の概要： 必要な中間体は市販されている場合もあるし、文献の手順に従って合成するこ ともできる。図式８９〜９６は、好ましいベンジルイミダゾリル側鎖を含む本発 明の二環式化合物の合成を示している。従って、図式８９では、例えば市販され ていない二環式中間体を、当技術分野において公知である方法によって合成する ことができる。このように、適宜置換されたピリジノニルアルコール２９は、対 応するイソニコチン酸エステル２８を出発物質として、Ｂｏｅｋｅｌｈｉｅｄｅ およびＬｅｈｎ(Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２６：４２８−４３０（１９６１）) に より記載された手順に従って合成することができる。次にこのアルコールを保護 して、Ｕｌｌｍａｎｎカップリング条件において、適宜置換されたヨウ化フェニ ルと反応させて、中間体二環式アルコール３０を得る。この中間体アルコール３ ０は、対応する臭化物３１に転化することができる。この臭化物３１を、適宜置 換されたベンジルイミダゾリル３２とカップリングさせ、脱保護の後、本発明の 化合物３３を得ることができる。 図式９０〜９２は、関連またはアルコール中間体の合成方法を示しており、こ れらは図式８９に示すように後に反応させることができる。例えば、図式９０は 、適宜置換されたハロゲン化複素環を出発物質とした、ピリジルピリジノニルア ルコールおよびチエニルピリジノニルアルコールの調製について示している。 図式９１は、好ましいピリジノンを飽和ラクタムで置き換えた中間体臭化物３ ６の調製を示している。適宜置換されたアニリン３４を適宜置換された臭素化し た塩化アシルでアシル化して、アシル化中間体３５を得る。ラクタム環を閉環し て中間体アルコールが得られ、これを前述したように臭化物に転化する。 図式９２は、本発明の化合物の合成を示すものであり、ここ では非水素のＲ^9bが本発明の化合物に含まれる。このように、容易に入手可能な ４−置換イミダゾール３７を選択的にヨウ化して、５−ヨードイミダゾール３８ を得ることができる。次にこのイミダゾール３８を保護して、適宜置換されたベ ンジル部分とカップリングさせて中間体３９を得ることができる。次に、中間体 ３９について、前述のアルキル化反応を進行させることができる。 図式９３は、アルキルアミノ、スルホンアミド、またはアミドリンカーによっ てビアリールと結合した好ましいイミダゾリル部分を含む本発明の合成を示して いる。このように、一級アミンをフタルイミドとして保護した４−アミノアルキ ルイミダゾール４０を選択的にアルキル化して、次いで脱保護してアミン４１を 得る。次にこのアミン４１を、当技術分野において公知である条件下で、種々の 活性化アリールヘテロアリール部分と反応させて、図式に示す本発明の化合物を 得ることができる。 Ａ¹（ＣＲ¹ ₂）_nＡ²（ＣＲ¹ ₂）_nリンカーが酸素である場合の本発明の化合物は 、例えば図式９４に示すような、当技術分野において公知である方法によって合 成することができる。適宜置換されたフェノール４２を、メチルＮ−（シアノ） メタン イミダートと反応させて４−フェノキシイミダゾール４３を得ることができる。 イミダゾリル窒素のうちの１つを選択的に保護した後に、得られた中間体４４に ついて、ベンジルイミダゾールの場合に前述したアルキル化反応を進行させるこ とができる。 Ａ¹（ＣＲ¹ ₂）_nＡ²（ＣＲ¹ ₂）_nリンカーが置換メチレンである場合の本発明の 化合物は、図式９５に示す方法によって合成することができる。このように、Ｎ −保護ヨウ化イミダゾリル４５を、グリニャール条件において、適宜保護したベ ンズアルデヒドと反応させて、アルコール４６を得る。アシル化の後、これまで の図式（特に図式８９）に示したアルキル化手順を実施して、本発明の化合物４ ７を得る。他のＲ¹置換基が望ましい場合には、この図式に示すようにアセチル 部分を操作することができる。 図式９６は、本発明の（ＣＲ² ₂）_pＸ（ＣＲ² ₂）_pリンカーとしてのアセチル部 分の導入を示すものである。このように、適宜置換されたアセチルピリジン４８ を対応するピリジノンに転化させ、続いて適宜置換されたヨウ化フェニルとＵｌ ｌｍａｎｎ反応を進行させる。次に、得られたアセチルを臭素化して中間 体４９を得る。イミダゾリル試薬３２と反応させて、脱保護の後、本発明の化合 物５０を得る。 図式９７は、本発明の化合物に含まれる部分 が置換イミダゾール含有基以外を表す場合の反応を示している。 例えば、図式に合成方法を示した中間体、および市販品を入手できたり容易に 合成できる他のピリジノン炭素環式およびピリジノン複素環式中間体は、種々の アルデヒドとカップリングさせることができる。これらのアルデヒドは、Ｏ．Ｐ ．Ｇｏｅｌ，Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ，Ｍ．ＳｔｉｅｒおよびＳ．ＫｅｓｔｅｎのＯｒ ｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ，１９８８，６７，６９−７５、に記載される ような標準的な方法によって、適当なアミノ酸から調製することができる。図式 ９７に示すように、Ｋｎｏｃｈｅｌ反応を利用して、アリールピリジノン部分を 導入することができる。例えば、前述のように適宜置換された４−（ブロモ）− ピリジンを対応するピリジノン５１に転化させて、このピリジノンを前述したよ うに適宜置換されたヨウ化フ ェニルとカップリングさせる。得られた臭化物５２を亜鉛（０）で処理して、得 られた臭化亜鉛試薬５３をアルデヒドと反応させて、Ｃ−アルキル化された本発 明の化合物５４を得る。化合物５４を、触媒的水素化などの当技術分野において 公知である方法によって脱酸素化して、次に塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸 を用いて脱保護して、最終化合物５５を得ることができる。この化合物５５は、 例えば、特にトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩、または酢酸塩としての塩の形態で単 離することができる。この生成物のジアミン５５は、さらに選択的に保護して５ ６を得ることができ、続いてこの化合物を第２のアルデヒドで還元的にアルキル 化して化合物５７を得ることができる。保護基の除去およびジヒドロイミダゾー ル５８などの環化生成物への転化は、文献の手順によって行うことができる。図式８９ 図式８９（続き） 図式９０ 図式９１ 図式９２ 図式９３ 図式９４ 図式９５ 図式９５（続き） 図式９６ 図式９６（続き） 図式９７ 図式９７（続き） 図式９７（続き） 式（ＩＩ−ｉ）のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、エステル加水分 解、保護基の開裂などの文献で知ることができるか実験手順によって例示される かする標準的操作に加えて、反応図式に従うことで合成することができる。本発 明の化合物のアミノジフェニル部分を形成するために利用するいくつかの重要な 反応を示す。 これらの反応は、本発明の化合物を得るために順番通りに進めていくこともで きるし、フラグメントの合成に使用し続いてこれらのフラグメントを反応図式に 示すアルキル化反応で結合させることもできる。 反応図式Ａ〜Ｐは、適宜置換されたアニリン中間体の調製について記載したも のであり、これらの中間体は反応図式Ｑ〜Ｙで記載する方法によってさらに反応 させて本発明の化合物を得ることができる。 反応図式Ａ〜Ｄは、Ｕｌｌｍａｎ反応を利用して、容易に入手できる完全に置 換されたフェノール／チオフェノール／アニリンおよびハロゲン化アリールから 、ジフェニルエーテル、アミン、およびスルフィドを得る方法を示している。こ れらの合成では、希望するアミン部分は、通常はニトロ基として保護さ れ、後で当技術分野において公知である方法によって還元される。ｐ−ニトロフ ルオロベンゼンを使用したジフェニルエーテルの別の合成方法について反応図式 Ｅに示す。 反応図式Ｆは、標準的な酸−アミンカップリングにより、還元に置換されたＮ −フェニルベンズアミドを得る方法を示している。反応図式Ｇは、適宜置換され たベンズアルデヒドの還元的アミノ化を経たアミノメチルスペーサーの形成方法 を示している。 反応図式Ｈは、適宜置換されたアニリンと容易に入手できるフェニルスルホニ ルクロリドのカップリングを示している。反応図式Ｉは、アミノベンゾフェノン を得る方法を示しており、カルボニルの還元によって非置換メチルスペーサーを 形成する方法も示している。ベンゾフェノン中間体を生成する別の方法を反応図 式Ｊに示している。反応図式Ｊには、得られたカルボニルの還元によって、アミ ン置換メチルスペーサーを形成する方法も示している。反応図式Ｋに示す、ベン ゾフェノン中間体を得るための別の方法は、アリールスタンナンを用いたＳｔｉ ｌｌｅ反応である。 反応図式ＬとＭは、パラジウムの媒介したオレフィンおよび アセチレンスペーサー単位の形成を示している。反応図式Ｎは、適宜置換された ベンジルエーテルの生成を示している。反応図式Ｐは、Ｃｌａｉｓｅｎ転移反応 を利用して、さらに反応することができるビニル基などの置換基を有するメチル スペーサーを形成する方法を示している。反応図式Ａ 反応図式Ｂ 反応図式Ｃ 反応図式Ｄ 反応図式Ｅ 反応図式Ｆ 反応図式Ｇ 反応図式Ｈ 反応図式Ｉ 反応図式Ｊ 反応図式Ｋ 反応図式Ｌ 反応図式Ｍ 反応図式Ｎ 反応図式Ｐ 反応図式Ｑ〜Ｓは、本発明の化合物のスルフヒドリル含有部分をアミノジフェ ニルサブユニットに結合させて本発明の化合物を得る反応を示している。 例えば、アミノジフェニルサブユニットを、１−トリチル−４−カルボキサル デヒドまたは１−トリチル−４−イミダゾリルアセトアルデヒドなどのアルデヒ ドで還元的にアルキル化して、ＶＩＩＩ（反応図式Ｑ）のような生成物を得るこ とができる。ＶＩＩＩからトリチル保護基を除去してＩＸを得ることができるし 、またはＶＩＩＩをまずハロゲン化アルキルで処理して、次に脱保護してアルキ ル化イミダゾールＸを得ることもできる。一方、アミノメチルベンズアミドサブ ユニットは、標準的な方法によってアシル化またはスルホニル化することができ る。 イミダゾール酢酸ＸＩは、標準的手順によって酢酸エステルＸＩＩＩに転化さ せることができ、ＸＩＩＩはまずハロゲン化アルキルと反応させて、次に還流メ タノールで処理して位置特異的なアルキル化イミダゾール酢酸エステルＸＩＶを 生成することができる。加水分解して、続いて１−（３−ジメチルアミノプロピ ル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などの縮 合剤の存在下でアミノジフェニルサブユニットと反応させて、ＸＶのようなアシ ル化生成物が得られる。他の適宜置換されたアルデヒドとのカップリング反応は 、前述の図式３および６〜９に示すように行うことができる。 反応図式Ｓは、Ｎ−末端窒素を２種類の異なる非スルフヒドリル含有部分で置 換した本発明の化合物のワンポット合成を示している。このように、アミノジフ ェニルサブユニットを、１当量の適当なアルデヒドで処理して、次に還元的付加 体が生成した後に、その場で生成する中間体を１当量の別のアルデヒドで処理す る。反応図式Ｑ 反応図式Ｒ 反応図式Ｒ（続き） 反応図式Ｓ これらの反応図式中、Ｒ’はＲ^1aであり；Ｒ”は（Ｒ⁶）_r−Ｖ−Ａ¹−（ＣＲ^1a ）_n−であり；Ｒ’’’は、Ｒ’’’ＣＨ₂−がＲ⁸となるように選択され；Ｒ^xお よびＲ^yは、Ｒ^xＣＨ₂−およびＲ^yＣＨ₂−がＲ⁴またはＲ⁵のいずれかとなるよう に選択される。 実施例 下記の実施例は、本発明のさらなる理解を助けることを目的とする。用いられ る特定の物質、化学種および条件は、本発明のさらなる例示であり、本発明の正 当な範囲を限定するものではない。 実施例において言及される標準的な操作は、溶媒抽出、ならびに適する場合に は、１０％クエン酸、１０％重炭酸ナトリウム、および食塩水による有機溶液の 洗浄をさす。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒 を減圧下で蒸発させた。実施例１ （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−イ ミダゾリルメチル］−５−［２−（メタンスルホニル）エチル］−２−ピペラジ ノン二塩酸塩 工程Ａ：１−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール ４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩（３５．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ ）を溶解した２５０ｍｌの乾燥ＤＭＦに、室温で、トリエチルアミン（９０．６ ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を加えた。白色固体が溶液から沈澱した。クロロトリフ ェニルメタン（７６．１ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を含む５００ｍＬのＤＭＦを滴下 して加えた。反応混合物を２０時間攪拌した後、氷に注ぎ、ろ過し、次いで氷水 で洗浄した。得られた生成物を冷ジオキサンでスラリーにして、ろ過し、減圧下 で乾燥して表題生成物を白色固体として得た。これは、次の工程で使用するには 十分な純度であった。工程Ｂ：１−トリフェニルメチル−４−（アセトキシメチル）−イミダゾール 工程Ａのアルコール（２６０ｍｍｏｌ、上記のようにして調 製）を５００ｍＬのピリジンに懸濁した。無水酢酸（７４ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ ）を滴下して加え、反応混合物を４８時間攪拌した。その間に反応液は均一にな った。この溶液を２ＬのＥｔＯＡｃに注ぎ、水（３×１Ｌ）、５％ＨＣｌ水溶液 （２×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃液および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄） し、ろ過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。酢酸を、次の工程で使用す るのに十分な純度を有する白色粉末として単離した。工程Ｃ：１−（４−シアノベンジル）−５−（アセトキシメチル）−イミダゾー ル臭化水素酸塩 工程Ｂの生成物（８５．８ｇ、２２５ｍｍｏｌ）およびα−ブロモ−ｐ−トル ニトリル（５０．１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を溶解した５００ｍＬのＥｔＯＡｃを ６０℃で２０時間攪拌した。この間に、淡い黄色沈澱が生成した。反応混合物を 室温に冷却し、ろ過して固体のイミダゾリウム臭化物の塩を得た。ろ液を減圧下 で２００ｍＬの容量に濃縮した後、６０℃で２時間再度加熱し、次いで室温に冷 却して再度ろ過した。ろ液を減圧下で１００ｍＬの容量に濃縮した後、６０℃で さらに２時間再度加熱し、次いで減圧下で濃縮して淡黄色固体を得た。すべての 固 体物質を一緒にして５００ｍＬのメタノールに溶解し、６０℃に加熱した。２時 間後、溶液を減圧下で再度濃縮し、ヘキサンで粉末化して可溶性物質を除いた白 色固体を得た。残留溶媒を減圧下で除くことによって、表題生成物である臭化水 素酸塩を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用し た。工程Ｄ：１−（４−シアノベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−イミダゾー ル 工程Ｃの酢酸エステル（５０．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を溶解した１．５Ｌの ＴＨＦ／水（３：１）に、０℃で、水酸化リチウム一水塩（１８．９ｇ、４５０ ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３ Ｌ）で希釈して、水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄した。次いで 、溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を淡黄 色の綿毛状固体として得た。これは、さらに精製することなく次の工程で使用す るのに十分な純度であった。工程Ｅ：１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールカルボキサアルデヒド 工程Ｄのアルコール（２１．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を溶解した５００ｍＬの ＤＭＳＯに、室温で、トリエチルアミン（５６ｍＬ、４０２ｍｍｏｌ）を加え、 次いでＳＯ₃−ピリジン錯体（４０．５ｇ、２５４ｍｍｏｌ）を加えた。４５分 後、反応混合物を２．５ＬのＥｔＯＡｃに注ぎ、水（４×１Ｌ）および食塩水で 洗浄した後、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、次いで減圧下で濃縮してアルデヒ ドを白色粉末として得た。これは、さらに精製することなく次の工程で使用する のに十分な純度であった。工程Ｆ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−メトキシ −Ｎ−メチル−４−（メチルチオ）ブタンアミド Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−メチオニン（３０．０ｇ、０．１２０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジ メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．１ｇ、０．１４４ｍｏｌ）、ＥＤＣ 塩酸塩（２７．７ｇ、０．１４４ｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１９．５ｇ、０．１ ４４ｍｏｌ）を、窒素下で、乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）中で２０℃で攪拌した。 Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ） をさらに加えて、ｐＨを７〜８にした。反 応物を一晩攪拌し、ＤＭＦを高減圧下で最初の容量の半分にまで留去し、残渣を 酢酸エチルおよび飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液の間で分配した。有機相を飽和重炭酸ナト リウム、水、１０％クエン酸、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧下で除き、表題化合物を得た。工程Ｇ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（メチル チオ）ブタナール 水素化アルミニウムリチウム（５．０２g、０．１３２ｍｏｌ）を懸濁させた エーテル（５００ｍＬ）を室温で１時間攪拌した。この溶液を窒素下で−５０℃ に冷却し、工程Ｆの生成物（３９．８ｇ、０．約１２０ｍｏｌ）を含むエーテル （２００ｍＬ）を、温度を−４０℃未満に保ちながら、３０分かけて加えた。添 加が終了したとき、反応物を５℃に加温し、次いで−４５℃に再度冷却した。ｔ ｌｃによる分析は、反応が完了していないことを示した。溶液を５℃に再度加温 し、３０分間攪拌し、次いで−５０℃に冷却した。硫酸水素カリウム（７２ｇ、 ０．５２９ｍｏｌ）を溶解した２００ｍＬの水を、温度を−２０℃未満に維持し ながらゆっくり加えた。混合物を５℃に加温し、セライトでろ過した後、減圧下 で濃縮して表題のアルデ ヒドを得た。工程Ｈ：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−ク ロロフェニル）−４−（メチルチオ）ブタンアミン ３−クロロアニリン（１０．３ｍＬ、９７．４ｍｍｏｌ）、工程Ｇの生成物（ ２３．９ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）および酢酸（２７．８ｍＬ、４８７ｍｍｏｌ） を溶解したジクロロエタン（２５０ｍＬ）に、窒素下で、トリアセトキシホウ水 素化ナトリウム（４１．３ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩攪拌し 、次いで反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液で停止させた。溶液をＣＨＣｌ₃で希 釈し、有機相を、水、１０％クエン酸および食塩水で洗浄した。溶液を硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物（３４．８ｇ）を得た。この粗生成 物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、２０％酢酸エチル／ヘキサンによ って表題化合物を得た。工程Ｉ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフ ェニル）−５−［２−（メチルチオ）エチル］ピペラジン−２−オン 工程Ｈの生成物（２２．０ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）を溶解し た酢酸エチル（１５０ｍＬ）を０℃で飽和重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）とと もに激しく攪拌した。クロロアセチルクロリド（５．６ｍＬ、７０．２ｍｍｏｌ ）を滴下して加え、反応物を０℃で２時間攪拌した。層を分離し、酢酸エチル相 を１０％クエン酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下で濃縮した後、得られた粗生成物（２７．６ｇ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶 解し、アルゴン下で０℃に冷却した。炭酸セシウム（６３．９ｇ、１９６ｍｍｏ ｌ）を加え、室温に加温しながら、反応混合物を２日間攪拌した。さらなる量の 炭酸セシウム（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間攪拌した。Ｄ ＭＦを減圧下で蒸留した後、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機相 を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をシリカゲルでク ロマトグラフィー処理し、２０％〜２５％酢酸エチル／ヘキサンによって表題化 合物を得た。工程Ｊ：（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフ ェニル）−５−［２−（メタンスルホニル）エチル］ピペラジン−２−オン 工程Ｉの生成物（１４．２ｇ、３７ｍｍｏｌ）を溶解したメ タノール（３００ｍＬ）を０℃に冷却し、モノペルオキシフタル酸マグネシウム （５４．９ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を溶解した２１０ｍＬのＭｅＯＨを２０分かけ て加えた。氷浴を除き、溶液を室温に加温した。４５分後、反応物を減圧下で最 初の容量の半分にまで濃縮し、次いで、反応を２Ｎ Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶液の添加に より停止させた。溶液をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ₃溶液に注ぎ、有機相 を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過した後、減圧下で濃縮して粗ス ルホンを得た。この物質をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、６０％〜１ ００％酢酸エチル／ヘキサンによって表題化合物を得た。工程Ｋ：（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−５−［２−（メタンスルホニル ）エチル］ピペラジン−２−オン 工程ＪのＢｏｃ保護ピペラジノン（１．３９ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を溶解し た３０ｍＬのＥｔＯＡｃに、０℃で、無水ＨＣｌガスを通じた。この飽和溶液を ３５分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して塩酸塩を白色粉末として得た。この物 質をＥｔＯＡｃに懸濁し、希ＮａＨＣＯ₃水溶液で処理した。水相をＥｔＯＡｃ で抽出し、次いで有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した 後、減圧下で濃縮した。得られた アミンをトルエンから再度濃縮して、次の工程での使用に適する表題の物質を得 た。工程Ｌ：（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジ ル）イミダゾリルメチル］−５−［２−メタンスルホニル］−エチル］−２−ピ ペラジノン二塩酸塩 工程Ｋのアミン（８９８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および工程Ｅのイミダゾー ルカルボキサアルデヒド（８９７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を溶解した１５ｍＬ の１，２−ジクロロエタンに、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．２１ ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３時間攪拌し、次いで０℃で飽 和ＮａＨＣＯ₃溶液により反応を停止させた。溶液をＣＨＣｌ₃に注ぎ、水相をＣ ＨＣｌ₃で逆抽出した。有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）し、ろ過した後、減圧下で濃縮した。得られた生成物をシリカゲルクロマトグ ラフィー（９５：５：０．５〜９０：１０：０のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ₄ Ｃｌ）によって精製した。得られた生成物をＥｔＯＡｃ／メタノールに溶解し、 ２．１当量の１Ｎ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理した。減圧下で濃縮した後、生 成物の二塩酸塩を白色粉末として単離した。実施例２ １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリル −メチル］−２−ピペラジノン二塩酸塩 工程Ａ：Ｎ−（３−クロロフェニル）エチレンジアミン塩酸塩 ３−クロロアニリン（３０．０ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ）を溶解した５００ｍＬ のジクロロメタンに、０℃で、４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（８０ｍ Ｌ、３２０ｍｍｏｌのＨＣｌ）を滴下して加えた。溶液を室温に加温し、次いで 減圧下で乾固するまで濃縮して白色粉末を得た。この粉末と２−オキサゾリジノ ン（２４．６ｇ、２８２ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下、１６０℃で１ ０時間加熱した。この間に、固体は融解し、ガスの発生が認められた。反応物を 冷却し、粗ジアミン塩酸塩が淡茶色固体として得られた。工程Ｂ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（３−クロロフェニル ）エチレンジアミン 工程Ａのアミン塩酸塩（約２８２ｍｍｏｌ、上記のように調製された粗物質） を５００ｍＬのＴＨＦおよび５００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に溶解し、０ ℃に冷却して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（６１．６ｇ、２８２ｍ ｍｏｌ）を 加えた。３０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水および食塩水で洗浄し て、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過した後、減圧下で濃縮して表題のカルバメート を茶色油状物として得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。工程Ｃ：Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）エチル］−Ｎ−（３− クロロフェニル）−２−クロロアセトアミド 工程Ｂの生成物（７７ｇ、約２８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６７ ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）を溶解した５００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂を０℃に冷却した。 クロロアセチルクロリド（２５．５ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反 応混合物を攪拌しなから０℃で維持した。３時間後、さらなる量のクロロアセチ ルクロリド（３．０ｍＬ）を滴下して加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡ ｃ（２Ｌ）に注ぎ、水、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食 塩水で洗浄し、溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過した後、減圧下で濃縮してク ロロアセトアミドを茶色油状物として得た。これをさらに精製することなく次の 工程で使用した。工程Ｄ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフェニル） −２−ピペラジノン 工程Ｃのクロロアセトアミド（約２８２ｍｍｏｌ）を溶解した７００ｍＬの乾 燥ＤＭＦにＫ₂ＣＯ₃（８８ｇ、０．６４ｍｏｌ）を加えた。溶液を油浴で７０℃ 〜７５℃で２０時間加熱した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮して約５００ｍＬ のＤＭＦを除いた。残った物質を３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに注ぎ、水および 食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過した後、減圧下で濃縮して生成物 を茶色油状物として得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％〜 ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、純粋な生成物を、極性の低い 不純物を含有する生成物サンプル（ＨＰＬＣにより約６５％の純度）とともに得 た。工程Ｅ：１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジノン 工程ＤのＢｏｃ保護ピペラジノン（１７．１９ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を溶解 した５００ｍＬのＥｔＯＡｃに、−７８℃で、乾燥ＨＣｌガスを通じた。この飽 和溶液を０℃に加温し、１２時間攪拌した。窒素ガスを反応液に通じて、過剰の ＨＣｌを除き、混合物を室温に加温した。溶液を減圧下で濃縮して、塩酸塩を白 色粉末として得た。この物質を３００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解して、希ＮａＨＣ Ｏ₃水溶液で処理した。水相を、ｔｌｃ 分析により完全な抽出が示されるまでＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（８×３００ｍＬ） 。一緒にした有機混合物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）して、ろ過した後、減圧下で濃縮 して表題の遊離アミンを淡い茶色油状物として得た。工程Ｆ：１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミ ダゾリルメチル］−２−ピペラジノン二塩酸塩 工程Ｅのアミン（５５．４ｍｍｏｌ、上記のようにして調製）を溶解した２０ ０ｍＬの１，２−ジクロロエタンに、０℃で、粉末化４Åモレキュラーシーブ（ １０ｇ）を加え、その後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７．７ｇ、 ８３．３ｍｍｏｌ）を加えた。実施例４の工程Ｅのイミダゾールカルボキサアル デヒド（１１．９ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を０℃で攪した。２ ６時間後、反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ、希ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、水相を ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機相を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）して、ろ過した後、減圧下で濃縮した。得られた生成物を５００ｍＬのベ ンゼン：ＣＨ₂Ｃｌ₂（５：１）に溶解し、プロピルアミン（２０ｍＬ）を加えた 。混合物を１２時間攪拌し、次いで、 減圧下で濃縮して淡黄色泡状物を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィ ー（２％〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製して、得られた白色泡状物 をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、２．１当量の１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理した。 減圧下で濃縮した後、生成物の二塩酸塩を白色粉末として得た。 実施例３ Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−バリル−イソロイシル− ロイシンメチルエステル（化合物３−１）の調製 工程Ａ：Ｎ−（２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−３−トリフェニル −メチルメルカプトプロピル）−バリル−イソロイシル−ロイシンメチルエステ ル トリペプチドエステルのバリル−イソロイシル−ロイシンメチルエステルを、 従来の液相ペプチド合成法を使用して合成した。このトリペプチドのトリフルオ ロ酢酸塩（３６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのメタノールに、１４７ ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムとともに溶解した。次いで、６７０ｍｇ （１．５ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−Ｓ−トリチルシステイナール（Ｎ−Ｂｏｃ− ロイシナールの調製に関するＧｏｅｌ、 Ｋｒｏｌｌｓ、ＳｔｉｅｒおよびＫｅｓｔｅｎ Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．６７：６９〜 ７４（１９８８）の方法を使用して調製）を加えた。シアノホウ水素化ナトリウ ム（４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。混合物をエ ーテルで希釈し、水、５％水酸化アンモニウムおよび食塩水で洗浄した。溶液を 乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を蒸発させて、白色泡状物を得た。これをクロ マトグラフィーによって精製した（１％〜１５％アセトン／塩化メチレン）。表 題化合物を油状物質として得た。工程Ｂ：Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−バリル−イソロ イシル−ロイシンメチルエステルの調製 工程Ａに記載されているようにして調製した保護された擬ペプチドのサンプル （７２８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、５０ ｍＬのＴＦＡを加え、得られた黄色溶液を直ちに０．８０ｍＬ（５ｍｍｏｌ）の トリエチルシランで処理した。４５分後、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンおよ び０．１％水性ＴＦＡの間で分配した。水相を凍結乾燥した。この物質を逆相Ｈ ＰＬＣ（５％〜９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ／水）によってさらに精 製して、表題化合 物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ８．６５（１Ｈ、ｄ）、４．４５（１Ｈ 、ｍ）、４．３（１Ｈ、ｄ）、３．７（３Ｈ、ｓ）、３．４（１Ｈ、ｍ）、３． １５（１Ｈ、ｄ）、２．７５〜２．９５（ｍ）、０．８〜１．０５（１８Ｈ、ｍ ）、ＦＡＢ質量スペクトル、ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋１）。 分析計算値（Ｃ₂₁Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・１．８ＴＦＡ）： Ｃ，４５．２４；Ｈ，６．７５；Ｎ，８．５６ 実測値：Ｃ，４５．２６；Ｈ，６．７７；Ｎ，８．５０ 実施例４ Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−バリル−イソロイシル− ロイシン（化合物７−２） 工程Ａ：Ｎ−（２（Ｒ）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−トリフェニルメ チルメルカプトプロピル）−バリル−イソロイシル−ロイシン 実施例３の工程Ａの生成物（６０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのメタ ノールに溶解し、１５０μＬの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。一晩攪拌した後、溶液 を１５０μＬの１０％クエン酸で酸性化し、生成物をエーテルで抽出した。エー テル溶液を水および食塩水で洗浄して、乾燥（硫酸ナトリウム）した。蒸 発させて表題化合物を固体として得た。工程Ｂ：Ｎ−（２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル）−バリル−イソロ イシル−ロイシンの調製 実施例３の工程Ｂの方法を使用して、保護基をＴＦＡおよびトリエチルシラン で除去して、表題化合物を得た。ＦＡＢ質量スペクトル、ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋ １）。 分析計算値（Ｃ₂₀Ｈ₄₀Ｎ₄Ｏ₄Ｓ・２ＴＦＡ）： Ｃ，４３．６３；Ｈ，６．４１；Ｎ，８．４８ 実測値：Ｃ，４３．２６；Ｈ，６．６０；Ｎ，８．４９ 実施例５ ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリ ンラクトン（化合物５−１）および２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ −３−メルカプト］−プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３ −フェニル−プロピオニル−ホモセリン（化合物５−２）の調製 工程Ａ：Ｎ−（α−クロロアセチル）−Ｌ−イソロイシノールの調製 Ｌ−イソロイシノール（２０ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ ２８．５６ｍｌ、０．２０４ｍｏｌ）を溶解したＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍｌ）に、 −７８℃で攪拌しながら、クロロアセチルクロリド（１６．３ｍｌ、０．２０４ ｍｏｌ）を５分かけて加えた。冷却浴を除き、溶液を−２０℃に加温した。混合 物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌおよび食塩水で順次洗浄して、乾燥（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）した。減圧下で蒸発させて、表題のアミド化合物（３５ｇ、１００％ ）を得た。Ｒｆ＝０．３ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９５：５）；¹Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）δ６．８０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ、ｓ） 、３．８４（１Ｈ、ｍ）、３．７９（２Ｈ、ｍ）、２．６５（１Ｈ、ｂｒｓ）、 １．７２（１Ｈ、ｍ）、１．５５（１Ｈ、ｍ）、１．１７（１Ｈ、ｍ）、０．９ ６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。工程Ｂ：５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３５，６−テトラヒド ロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３−オンの調製 Ｎ−（ａ−クロロアセチル）−Ｌ−イソロイシノール（７．４ ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を溶解したＴＨＦ（１２５ｍｌ）に、アルゴン下で、０ ℃で攪拌しながら、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物の２．２ｇ、０． ０５５ｍｏｌ）を徐々に加えた。ガスが同時に発生した。添加が終了した後、混 合物を室温（Ｒ．Ｔ．）に加温して、１６時間攪拌した。水（２．８ｍｌ）を加 え、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ₃（７０ｍｌ）に溶解し、飽和 ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した後、減圧下で蒸発 させた。残渣を、シリカゲルを使用してクロマトグラフィー処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ：ＭｅＯＨ（９６：４）で溶出して、表題のラクタム化合物（４．３５ｇ、７２ ％）を白色固体として得た。Ｒｆ＝０．３５ ＣＨ₂Ｃｌ₂：ＭｅＯＨ（９５：５ ）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ６．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．２０（１Ｈ、 ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、４．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、３．８８ （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚおよび３．５Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９ Ｈｚおよび６．５Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ、ｂｒｑｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、１． ７０〜１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．３４〜１．１５（１Ｈ、ｍ）、０．９６（３ Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．９４（３Ｈ、ｄ、 Ｊ＝６．５Ｈｚ）。工程Ｃ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチ ル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３ −オンの調製 ５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ４ Ｈ−１，４−オキサジン−３−オン（１２．２ｇ、０．０７７６ｍｏｌ）および ＤＭＡＰ（１８．９ｇ、０．１５５ｍｏｌ）を、アルゴン下で、室温で塩化メチ レン（１２０ｍｌ）に溶解した。Ｂｏｃ無水物（３３．９ｇ、０．１５５ｍｏｌ ）を、攪拌した溶液に少量ずつ加えた。ガスが同時に発生した。混合物を室温で １６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を酢酸エチルに溶解して 、１０％クエン酸、５０％ＮａＨＣＯ₃、最後に食塩水で順次洗浄した。有機抽 出液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した後、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでク ロマトグラフィー処理し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出して、表題化合 物（１４．１ｇ、７１％）を白色固体として得た。 Ｒｆ＝０．７５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類（２０：８０）；融点５９〜６０℃ 分析計算値（Ｃ₁₃Ｈ₂₃Ｏ₄Ｎ）： Ｃ，６０．６８；Ｈ，９．０１；Ｎ，５．４４ 実測値：Ｃ，６０．７５；Ｈ，９．０１；Ｎ，５．５８¹ Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）δ４．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．１５ （１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．１５〜４．００（２Ｈ、ｍ）、３．７３（１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚおよび２Ｈｚ）、１．８８（１Ｈ、ｑｔ、Ｊ＝６Ｈｚ） 、１．５５（９Ｈ、ｓ）、１．５０〜１．３６（１Ｈ、ｍ）、１．３５〜１．１ ９（１Ｈ、ｍ）、１．００（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９５（３Ｈ、ｄ、Ｊ ＝６．５Ｈｚ）。工程Ｄ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−ベンジル−５（Ｓ ）−［１（Ｓ）−メチル］プロピル−２，３５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１， ４−オキサジン−３−オンの調製 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチル］プ ロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３−オン （５．７５ｇ、２２．３４ｍｍｏｌ）を溶解したＤＭＥ（５００ｍｌ）を、アル ゴン下で−６０℃に冷却した。冷却した溶液を、カニューレを介して、ア ルゴン下で−７８℃のビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（ＴＨＦの１ Ｍ溶液の２４．５８ｍｌ、２４．５８ｍｍｏｌ）を含有する第２のフラスコに移 した。１０分間攪拌した後、臭化ベンジル（２．２５ｍｌ、１８．９９ｍｍｏｌ ）を５分かけて加え、得られた混合物を−７８℃で３時間攪拌した。その後、反 応混合物を、カニューレを介して、アルゴン下で−７８℃のビス（トリメチルシ リル）アミドナトリウム（ＴＨＦの１Ｍ溶液の２４．５８ｍｌ、２４．５８ｍｍ ｏｌ）を含有する別のフラスコに移した。さらに５分間攪拌した後、反応を飽和 塩化アンモニウム水溶液（２４．６ｍｌ）の添加によって停止させ、室温に加温 した。この混合物を食塩水（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈し、次いで 酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍｌ）。有機抽出液を食塩水（５０ｍｌ）で 洗浄した後、減圧下で蒸発させて油状物を得た。残渣をシリカゲル（２３０メッ シュ〜４００メッシュ、３００ｇ）でクロマトグラフィー処理し、１０％〜２０ ％酢酸エチル／ヘキサン類で溶出して、表題化合物（５．１２ｇ、６７％）を透 明な油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類（２０：８０ ）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３５〜７．１５（５Ｈ、ｍ）、 ４．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚおよび２Ｈｚ）、４．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝ １２Ｈｚ）、３．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚおよび１Ｈｚ）、３．６６（１ Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚおよび２Ｈｚ）、３．２９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ および３Ｈｚ）、１．５４（９Ｈ、ｓ）、３．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ および７Ｈｚ）、１．４７（１Ｈ、ｍ）、１．２５（１Ｈ、ｍ）、１．１０（１ Ｈ、ｍ）、０．８３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈ ｚ）。工程Ｅ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミ ノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニル−プロピオン酸の調製 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−ベンジル−５（Ｓ）−［ １（Ｓ）−メチル］−プロピル−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４ −オキサジン−３−オン（５．１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を溶解したＴＨＦ（１ ５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）に、０℃で攪拌しながら、過酸化水素（３０％ 水溶液の１５ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（３．０ｇ、６３． ９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、反応を、亜硫酸ナトリウム（２８ ．２５ｇ、０．２２４ｍ ｏｌ）を溶解した水（７０ｍｌ）を加えた。ＴＨＦを減圧下で蒸発させ、水相を １０％クエン酸溶液の添加によってｐＨ３〜４に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出 した。有機抽出液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した後、減圧下で蒸発させ、残渣をシリ カゲルでクロマトグラフィー処理し、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出すること によってラクタムの２（Ｓ）−ベンジル−５（Ｓ）−［１（Ｓ）−メチル］プロ ピル−２，３，５，６−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−オキサジン−３−オン（ ０．８２ｇ、２２％）が得られ、次いで２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出する ことによって表題化合物（４．０３ｇ、７５％）が粘稠性油状物として得られた 。 Ｒｆ＝０．４ ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂（５：９５）＋０．３％ＡｃＯＨ；¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆ＤＭＳＯ）δ７．３５〜７．１０（５Ｈ、ｍ）、６．６８（１Ｈ、 ｂｒ、ｓ）、３．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚおよび２．５Ｈｚ）、３． ５４（１Ｈ、ｍ）、３．５〜３．２（２Ｈ、ｍ）、２．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝ １２．５Ｈｚおよび２．５Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚお よび７．５Ｈｚ）、１．５０〜１．３５（１Ｈ、ｍ）、 ０．９８（１Ｈ、ｓｅｐｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．７８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ） 、０．６５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）；ＦＡＢ ＭＳ ３６６ （ＭＨ⁺） ２ ６６（ＭＨ₂ ⁺−ＣＯ₂ ^tＢｕ）。工程Ｆ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニル−プロピオニル−ホモ セリンラクトンの調製 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３ （Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオン酸（０．５３ｇ、 １．４５ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４ （３Ｈ）−オン（ＨＯＯＢＴ）（０．２６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を溶解したＤＭ Ｆ（１５ｍｌ）に、室温で、ＥＤＣ（０．３０７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＬ −ホモセリンラクトン塩酸塩（０．２１９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。ｐＨ をＮＥｔ₃の添加によりｐＨ＝６．５に調節した（ｐＨは、反応混合物の一部を 湿らしたｐＨ試験紙に付けることによってモニターした）。室温で１６時間攪拌 した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、洗浄を飽和ＮａＨＣＯ₃で、次いで 食塩水で行い、乾燥（ＮａＳＯ₄）し た。（ＤＭＦを除去するのに十分な）減圧下で蒸発させた後、シリカゲルでのク ロマトグラフィー処理を行い、５％アセトン／ＣＨ₂Ｃｌ₂で溶出して表題化合物 （５２０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。融点１１５〜１１７℃。 Ｒｆ＝０．３ アセトン：ＣＨ₂Ｃｌ₂（５：９５）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ７．７３（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．４０〜７．１５（５Ｈ、ｍ）、 ４．６８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝９Ｈｚおよび７．５Ｈｚ）、４．６５〜４．３５（ ２Ｈ、ｍ）、４．３３〜４．１８（１Ｈ、ｍ）、４．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７ Ｈｚおよび３Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ、ｍ）、３．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７． ５Ｈｚおよび４．０Ｈｚ）、３．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚおよび６． ５Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚおよび２Ｈｚ）、２．８６ （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚおよび７．５Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ、ｍ）、 ２．１１（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝９Ｈｚ）、１．５５〜１．３０（１１Ｈ、ｍ）、１． ０７（１Ｈ、ｍ）、０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、０．７９（３Ｈ、 ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。工程Ｇ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ −３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトン塩酸塩の調製 無水ＨＣｌガスを、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−［２ （Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニ ル−ホモセリンラクトン（３．０g、６．７ｍｍｏｌ）を溶解した酢酸エチル（ １２０ｍｌ）の冷溶液（０℃）に、飽和溶液が得られるまで通じた。得られた混 合物を０℃で１時間攪拌した。溶液に窒素を通じ、混合物を減圧下で濃縮して、 表題化合物を粘着性泡状物として得た。これをさらに精製することなく使用した 。¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆ＤＭＳＯ）δ８．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、８．０８ （３Ｈ、ｂｒｓ）、７．３５〜７．１５（５Ｈ、ｍ）、４．６０（１Ｈ、ｑｔ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．２２（１Ｈ、ｑ、 Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．１５〜３．９５（２Ｈ、ｍ）、３．６４（１Ｈ、ｄｄ、 Ｊ＝９Ｈｚおよび２．５Ｈｚ）、３．１５〜３．００（２Ｈ、ｍ）、２．９２（ １Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚおよび５．０Ｈｚ）、２．４０〜２．１５（２Ｈ 、ｍ）、１．６５（１Ｈ、ｍ）、 １．４３（１Ｈ、ｍ）、１．０７（１Ｈ、ｍ）、０．８２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈ ｚ）、０．７２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。工程Ｈ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）−アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］−プロピルアミノ−３（Ｓ） −メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトン の調製 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フ ェニルプロピオニル−ホモセリン塩酸塩（６．７ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−トリフェニルメチルシステインアルデヒド（０ ．７４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）（Ｇｏｅｌ、Ｏ．Ｐ．；Ｋｒｏｌｌｓ，Ｕ．；Ｓｔ ｉｅｒ；Ｋｅｓｔｏｎ，Ｓ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．１９８８、６７、６９の方法によ って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−トリフェニルメチルシステ インから調製）および酢酸カリウム（３．６６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をメタノー ル（４８ｍｌ）に溶解した。活性化した４Ａモレキュラーシーブ（６ｇ）、次い でＮａ（ＣＮ）ＢＨ₃（０．７０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られたス ラリーをアルゴン下で室温で１６時間攪拌した。固体をろ過によって除き、ろ液 を 減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液およ び食塩水で順次洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。減圧下で蒸発させて油状物を 得た。この油状物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、３０％〜５０％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出を行い、少量の対応メチルエステルが混入した表 題化合物（２．３４ｇ、４５％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ７．６０ 〜７．０５（２０Ｈ、ｍ）、４．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．３９ （１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝９ＨＺ）、４．２５（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｍ） 、３．７５〜３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．５５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚお よび２Ｈｚ）、３．２０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚおよび６．０Ｈｚ）、３ ．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚおよび５．０Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ、 ｄｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚおよび９．０Ｈｚ）、２．６０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２ ．０Ｈｚおよび５．０Ｈｚ）、２．５０〜２．１５（７Ｈ、ｍ）、１．４５（９ Ｈ、ｓ）、１．４０〜１．２０（１Ｈ、ｍ）、１．０７（１Ｈ、ｍ）、０．８７ （３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．６７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。工程Ｉ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロ ピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル− ホモセリンラクトンの調製 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ア ミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］−プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチ ル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトン（２．７ ２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を溶解したＣＨ₂Ｃｌ₂（９０ｍｌ）に、攪拌しながら 、ＨＳｉＥｔ₃（２．１６ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４３．２ｍ ｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温でアルゴン下で２時間攪拌した。 溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を０．１％水性ＴＦＡ（２００ｍｌ）およびヘ キサン類（１００ｍｌ）の間で分配した。水層を分離し、ヘキサン類（２０ｍｌ ）で洗浄し、凍結乾燥した。得られた白色の凍結乾燥物を、ウォーターズ（Ｗａ ｔｅｒｓ）プレパックカートリッジ（Ｃ−１８、１５〜２０ｍＭ １００Ａ）で 、５等量部でクロマトグラフィー処理し、９５：５〜５：９５の０．１％ＴＦＡ ／水：０．１％ＴＦＡ／ＣＨ₃ＣＮの勾配を用いて１００ｍｌ／分で６０分かけ て溶出した。所望の化合物は１９分後に 溶出した。ＣＨ₃ＣＮを減圧下で蒸発させた後、水溶液を凍結乾燥して、表題化 合物を（１．９５ｇ、７７％）ＴＦＡ塩として得た。 得られた塩は吸湿性であり、溶液で放置して空気に曝した場合、ジスルフィド を形成しやすい。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ７．４０〜７．１５（５Ｈ、ｍ） 、４．５５〜５．４０（２Ｈ、ｍ）、４．３３（１Ｈ、ｍ）、４．１８（１Ｈ、 ｍ）、３．９０〜３．６２（３Ｈ、ｍ）、３．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５ Ｈｚおよび４．０Ｈｚ）、３．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚおよび６． ０Ｈｚ）、３．２３（１Ｈ、ｍ）、３．１５〜２．９５（２Ｈ、ｍ）、２．８８ （１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚおよび５．０Ｈｚ）、２．５５〜２．２５（２ Ｈ、ｍ）、１．９２（１Ｈ、ｍ）、１．４９（１Ｈ、ｍ）、１．２３（１Ｈ、ｍ ）、０．９４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ ）。ＦＡＢ ＭＳ ８７３（２Ｍ−Ｈ⁺） ４３８（ＭＨ⁺） ３６１（ＭＨ±Ｐ ｈ） 分析計算値（Ｃ₂₂Ｈ₃₆Ｏ₄Ｎ₃Ｓ・２．６ＴＦＡ）： Ｃ，４３．５８；Ｈ，５．２５；Ｎ，５．８２ 実測値：Ｃ，４３．６２；Ｈ，５．０７；Ｎ，５．８０工程Ｊ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロ ピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル− ホモセリンの調製 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルア ミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセ リンラクトン（０．００３２６ｍｍｏｌ）をメタノール（０．０５０６ｍｌ）に 溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．０１３４ｍｌ）を加え、その後、メタノー ル（０．２６２ｍｌ）を加えた。ラクトンのヒドロキシ酸への変換をＨＰＬＣ分 析およびＮＭＲによって確認した。 実施例６ ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニ ンの調製 工程Ａ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）−アミノ−３−トリフェニル−メチルメルカプト］−プロピルアミノ−３（Ｓ ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンの調製 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル）−アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］−プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン メチルエステル（１２０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を溶解したメタノール（４ ｍｌ）に、水酸化ナトリウム（１Ｎ、０．５７ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え た。得られた混合物を室温で３時間攪拌した。さらなる量の水酸化ナトリウム（ １Ｎ、０．２５ｍｌ）を加え、攪拌を０．５時間続けた。反応混合物を濃縮して 、残渣を最少量の水に溶解し、塩酸（１Ｎ、０．８７ｍｌ）で中和した。この水 溶液を酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を合わせて乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濃 縮して、表題化合物を得た（１１０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、９３％）。ＮＭ Ｒ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．７０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８０（３Ｈ、ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０５（Ｈ、ｍ）、１．３４（９Ｈ、ｓ）、１．６０（Ｈ、ｍ ）、１．９５（３Ｈ、Ｓ）、２．７〜２．９（３Ｈ、ｍ）、２．９５〜３．１（ ２Ｈ、ｍ）、３．９５（Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．２７（Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝８．６Ｈｚ）、７．１〜７．４（２０Ｈ、ｍ）。工程Ｂ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロ ピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル− メチオニンの調製 表題化合物を、実施例５の工程Ｉに記載されている方法と同じ方法で調製した 。しかし、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル）−アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］−プロピルアミノ−３（Ｓ ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンを、２（ Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ− ３−トリフェニルメチルメルカプト］−プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペ ンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトンの代わりに使用 した。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．８２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９５（ ３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２０（Ｈ、ｍ）、１．４０（Ｈ、ｍ）、１．８５ （Ｈ、ｍ）、２．１０（３Ｈ、ｓ）、２．４〜２．６（２Ｈ、ｍ）、３．１〜３ ．２（２Ｈ、ｍ）、３．３５（Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、６Ｈｚ）、３．５５（ Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、５Ｈｚ）、４．２０（Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、５Ｈ ｚ）、４．６３（Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６ Ｈｚ）、７．２７（５Ｈ、ｍ）。 分析計算値（Ｃ₂₃Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₄Ｓ₂・２ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ・２Ｈ₂Ｏ）： Ｃ，４３．２５；Ｈ，６．０５；Ｎ，５．６０ 実測値：Ｃ，４３．０９；Ｈ，６．０１；Ｎ，５．４６ 実施例７ ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニ ンスルホンメチルエステル（化合物７−１）の調製 工程Ａ：メチオニンスルホンメチルエステルの調製 塩化チオニル（２．６３ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｍｅｔスルホ ン（５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却したメタノール（４０ｍｌ）に 攪拌しながら滴下して加えた。添加終了後、得られた混合物を室温に加温して、 一晩攪拌した。反応混合物を０℃に再度冷却し、固体の重炭酸ナトリウムとゆっ くり反応させて、ｐＨを７に調節した。この混合物を減圧下で濃縮して、メタノ ールを除いた。残渣を最少量の水に溶解し（溶液のｐＨは約１０である）、酢酸 エチルで４回抽出した。合わせた抽出液を一緒にして、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した 後、濃 縮して表題化合物（１．５ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．０４（Ｈ、 ｍ）、２．２１（Ｈ、ｍ）、２．９８（３Ｈ、ｓ）、３．２３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝ ７Ｈｚ）、３．６３（Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）。工程Ｂ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニル−プロピオニル−メチ オニンスルホンメチルエステルの調製 表題化合物を、実施例８の工程Ｆに記載されている方法と類似する方法で調製 した。しかし、メチオニンスルホンメチルエステルを、ホモセリンラクトン塩酸 塩の代わりに使用した。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．８０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈ ｚ）、０．８８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１２（Ｈ、ｍ）、１．４７（９ Ｈ、ｓ）、２．１０（Ｈ、ｍ）、２．３２（Ｈ、ｍ）、２．９３（３Ｈ、ｓ）、 ３．５〜３．７（２Ｈ、ｍ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、４．０１（Ｈ、ｄｄ、Ｊ ＝７．４Ｈｚ）、４．６０（Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．６０（Ｈ、ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２５（５Ｈ、ｍ）。工程Ｃ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｒ）−メチル］−ペンチルオキシ −３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル塩酸塩の調製 表題化合物を、実施例５の工程Ｇに記載されている方法と同じ方法で調製した 。しかし、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−［２（Ｓ）−ア ミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオ ニンスルホンメチルエステルを、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２（ Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニル プロピオニル−ホモセリンラクトンの代わりに使用した。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） δ０．８５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１ ．２０（Ｈ、ｍ）、１．５２（Ｈ、ｍ）、１．７２（Ｈ、ｍ）、２．１４（Ｈ、 ｍ）、２．３８（Ｈ、ｍ）、２．９８（３Ｈ、ｓ）、３．５７（Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝ １２Ｈｚ、６Ｈｚ）、３．７３（Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、９Ｈｚ）、３．７８ （３Ｈ、ｓ）、４．１５（Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．６３（Ｈ、ｄｄ、 Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３０（５Ｈ、ｍ）。工程Ｄ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）−アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］−プロピルアミノ−３（Ｓ） −メチル］ペンチルオキシ−３−フェニル−プロピオニル−メチオニンスルホン メチルエステルの調製 表題化合物を、実施例５の工程Ｈに記載されている方法と類似する方法で調製 した。しかし、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオ キシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル塩酸塩を 、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−アミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フ ェニルプロピオニル−ホモセリンラクトン塩酸塩の代わりに使用した。ＮＭＲ（ ＣＤ₃ＯＤ）δ０．７０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝ ６Ｈｚ）、１．１０（Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、２．１５（Ｈ、ｍ）、 ２．６７（Ｈ、ｍ）、２．９２（３Ｈ、ｓ）、３．６７（Ｈ、ｍ）、４．６８（ Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、６Ｈｚ）、７．１５〜７．４５（２０Ｈ、ｍ）。工程Ｅ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロ ピルアミノ−３（Ｒ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル− メチオニンスルホンメチルエステルの調製 表題化合物を、実施例５の工程Ｉに記載されている方法と類似する方法で調製 した。しかし、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン メチルエステルを、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル）−アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］プロピルアミノ− ３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラ クトンの代わりに使用した。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．８３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝ ６Ｈｚ）、０．９３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２０（Ｈ、ｍ）、１．５１ （Ｈ、ｍ）、１．８０（Ｈ、ｍ）、２．２２（Ｈ、ｍ）、２．４３（Ｈ、ｍ）、 ３．００（３Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、４．２０（Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８． ４Ｈｚ）、４．７２（Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、６Ｈｚ）、７．３０ （５Ｈ、ｍ）。 ＦＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ ５３２（ＭＨ⁺）。 実施例８ ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｒ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオ ニンスルホン（化合物８−１）の調製 工程Ａ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）−アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］−プロピルアミノ−３（Ｓ） −メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンの 調製 表題化合物を、実施例６の工程Ａに記載されている方法と類似する方法で調製 した。しかし、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホン メチルエステルを、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル）アミノ−３−トリフェニルメチルメルカプト］プロピルアミノ−３ （Ｓ）−メチル］ペ ンチルオキシ−メチオニンメチルエステルの代わりに使用した。ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ０．７９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）、２．９２（３Ｈ、ｓ）、４．０８（Ｈ、ｍ）、４． ３２（Ｈ、ｍ）、７．１５〜７．３５（２０Ｈ、ｍ）。工程Ｂ：２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロ ピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル −メチオニンスルホンの調製 表題化合物を、実施例５の工程Ｉに記載されている方法と類似する方法で調製 した。しかし、２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル）アミノ−トリフェニルメチルメルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）− メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンを、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ −３−トリフェニルメチルメルカプト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペ ンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ −３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトンの代わりに 使用した。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．８４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、０．９ ４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２１（Ｈ、ｍ）、１．５０（Ｈ、ｍ）、１． ８２（Ｈ、ｍ）、２．２４（Ｈ、ｍ）、２．４７（Ｈ、ｍ）、２．９８（３Ｈ、 ｓ）、３．６〜３．７５（３Ｈ、ｍ）、４．２０（Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ） 、４．６４（Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．３０（５Ｈ、ｍ）。 分析計算値（Ｃ₂₃Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₆Ｓ₂・３ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）： Ｃ，４０．５１；Ｈ，４．９２；Ｎ，４．８９ 実測値：Ｃ，４０．４７；Ｈ，５．１１；Ｎ，４．５６ 実施例９ ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］ −プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニ ンスルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ）の調製 表題化合物を、実施例７の方法Ａ〜方法Ｅを使用して調製したが、方法Ａは使 用しなかった。メチオニンスルホンイソプロピルエステルを、ジシクロヘキシル カルボジイミド（ＤＣＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使 用してｔ−ブチルオキシカルボニル−メチオニンスルホンをイソプロピルアルコ ールとカップリングし、その後、ＥｔＯＡｃ中でＨＣｌを用いて脱保護すること によって調製した。ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．８３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ） 、０．９４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１１〜１．５６（２Ｈ、ｍ）、１． ２８（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．８〜１．９６（１Ｈ、ｍ）、２．１２〜２ ．２７（１Ｈ、ｍ）、２．８９〜３．０（２Ｈ、ｍ）、３．０１（３Ｈ、ｓ）、 ３．０６〜３．３（４Ｈ、ｍ）、３．４２（Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１３Ｈｚ） 、３．６５（Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１３Ｈｚ）、３．６８〜３．９１（３Ｈ、 ｍ）、４．２〜４．２７（１Ｈ、ｍ）、４．６１〜４．７（１Ｈ、ｍ）、４．９ ６〜５．１２（２Ｈ、ｍ）７．１９〜７．４４（５Ｈ、ｍ）。 分析計算値（Ｃ₂₆Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₆Ｓ₂・２ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ）： Ｃ，４４．０７；Ｈ，５．６７；Ｎ，４．９７ 実測値：Ｃ，４４．３５；Ｈ，５．６８；Ｎ，５．２３実施例１０ ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル 工程１：５−クロロ−５’−メチル−［１，２’］ビピリジニル−２−オン ５−クロロ−２−ピリジノール（２．２６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、２−ブロ モ−５−メチルピリジン（３．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、銅（０．０２２ｇ 、０．３５ｍｍｏｌ）およびＫ₂ＣＯ₃（２．６６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を１８ ０℃で１６時間加熱した。茶色の反応混合物を冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、 飽和ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機抽出液 を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した後、減圧下で蒸発させた 。残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ₂Ｃｌ₂の２０ ：８０〜５０：５０による勾配溶出）して、表題化合物を白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、 Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚおよび８．２Ｈｚ、 １Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚおよび９．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１ （ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、および２．３９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。工程２：５’−ブロモメチル−５−クロロ−［１，２’］ビピリジニル−２−オ ン 工程１のピリジン（１．００ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイ ミド（０．８１ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．０３０ｇ、０．１ ８ｍｍｏｌ）を溶解したＣＣｌ₄（４０ｍＬ）を加熱して２時間還流した。固体 をろ過し、ろ液を集めた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣をクロマトグラフ ィー処理（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ₂Ｃｌ₂の２５：７５〜５０：５０によ る勾配溶出）して、表題の臭化物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ ｌ₃）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８． ０１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚおよび８ ．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚおよび９．８Ｈｚ、１Ｈ） 、６．６１（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、および４．５１（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ 。工程３：４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１２’］ビピリジニル −５’−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル塩 酸塩 工程２の臭化物（０．７５０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および４−（１−トリチ ル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−ベンゾニトリル（１．０６ｇ、２． ５０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ₃ＣＮ（１０ｍＬ）中で、６０℃で加熱した。反応物を 室温に冷却し、固体をろ過によって集め、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。 固体をメタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、加熱して１時間還流した後、冷却した 。溶媒を減圧下で蒸発させた。粘着性残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中で４時間 攪拌し、得られた固体の臭化水素酸塩をろ過によって集め、ＥｔＯＡｃ（４０ｍ Ｌ）で洗浄した後、減圧下で乾燥した。この臭化水素酸塩を飽和ＮａＨＣＯ₃お よびＣＨ₂Ｃｌ₂の間で分配し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機抽出液を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）して、減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー処理（シリカゲ ル、ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂の４：９６〜５：９５による勾配溶出）して、遊離塩 基を得た。この塩基を塩酸塩に変換して、表題化合物を白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８． ４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚおよび９．６Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．６８〜７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝ ８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、 ２Ｈ）、および４．２４（ｓ、２Ｈ）ｐｐｍ。 分析計算値（Ｃ₂₂Ｈ₁₆Ｎ₅ＯＣｌ：１．７５ＨＣｌ，０．１５ＥｔＯＡｃ）： Ｃ，５６．６９；Ｈ，３．９９；Ｎ，１４．６２ 実測値：Ｃ，５６．７２；Ｈ，４．０５；Ｎ，１４．５４ 実施例１１ （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−シアノベンジル］−５−イミ ダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペラジノ ン二塩酸塩の調製 工程Ａ：（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（３−ク ロロフェニル）−３−［（トリフェニルメチル）チオ］−１−プロパンアミンの 調製 ３−クロロアニリン（０．７０９ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ） を溶解した３０ｍＬのジクロロメタンに、室温で、１．２ｇの粉砕した４Åモレ キュラーシーブを加えた。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３．５５ｇ、 １６．７ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｎ−メチルモルホリンを滴下してｐＨを６ ．５にした。Ｌ−Ｓ−トリチル−Ｎ−Ｂｏｃ−システイナール（３．１５ｇ、７ ．０４ｍｍｏｌ）（Ｓ．Ｌ．Ｇｒａｈａｍ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９ ４）第３７巻、７２５〜７３２に従って調製）を滴下して加え、溶液を４８時間 攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、層 を分離した。有機物質を食塩水で洗浄して、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過した後 、減圧下で濃縮して油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（１５ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題のアミンを得た。工程Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ （トリフェニルメチル）チオ）プロピル］−２−クロロ−Ｎ−（３−クロロフェ ニル）アセトアミドの調製 工程Ａのアニリン誘導体（２．７７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を７３ｍＬのＥｔ ＯＡｃおよび７３ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液に溶解し、次いで０℃に冷却し た。激しく攪拌しながら、 クロロアセチルクロリド（０．５３３ｍＬ、６．６９ｍＬ）を滴下して加えた。 ３時間後、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈して、有機層を食塩水で洗浄 し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過した後、減圧下で濃縮して表題のクロロアセト アミドを粗生成物として得た。これをさらに精製することなく使用した。工程Ｃ：（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフ ェニル）−５−［Ｓ−（トリフェニルメチル）チオメチル］ピペラジン−２−オ ンの調製 工程Ｂのクロロアセトアミド（３．２９ｇ、粗生成物、理論的には４．９５ｍ ｍｏｌ）を溶解した５３ｍＬのＤＭＦを、０℃で、炭酸セシウム（４．８４ｇ、 １４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温に加温して、溶液を４８時間攪拌した。溶 液をＥｔＯＡｃに注ぎ、水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過 した後、減圧下で濃縮して粗生成物を油状物として得た。この油状物をシリカゲ ルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成 物を白色固体として得た。工程Ｄ：（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフ ェニル）−５−［（チオメチル）ピペラジン−２−オンの調製 脱気したＥｔＯＡｃ（３８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１２ｍＬ）に工程Ｃのピペ ラジノンを含む溶液を３０℃に加温した。ＡｇＮＯ₃（１７７ｍｇ、１．０４ｍ ｍｏｌ）およびピリジン（０．０８４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を溶解した８ｍ ＬのＥｔＯＨの溶液を加えた。溶液を加熱して還流した。４５分後、反応混合物 を減圧下で濃縮し、次いで２６ｍＬの脱気したＥｔＯＡｃに再度溶解した。この 溶液に、Ｈ₂Ｓガスを２．５分間通じ、次いで活性炭を４分後に加えた。この物 質をセライトによりろ過した後、脱気したＥｔＯＡｃですすぎ、減圧下で濃縮し 、次いで脱気ＣＨ₂Ｃｌ₂から再度濃縮して粗生成物を得た。これをさらに精製す ることなく使用した。工程Ｅ：（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフ ェニル）−５−［（エチルチオ）メチル］ピペラジン−２−オンの調製 工程Ｄのチオール（約１．０４ｍｍｏｌ）を溶解した３ｍＬのＴＨＦを、カニ ューレを介して、ＮａＨ（５１．４ｍｇ、鉱油中の６０％分散液、１．２８ｍｍ ｏｌ）を葱濁させた２ｍＬのＴＨＦに０℃で加えた。１０分後、ヨードエタン（ ０．０７９ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を１．５時間攪拌 した。反応物をＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃および食塩水で洗浄し、乾 燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過した後、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この物質 をシリカゲルクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によって精製し て、表題生成物を得た。工程Ｆ：（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−クロロフ ェニル）−５−［（エタンスルホニル）メチル］ピペラジン−２−オンの調製 工程Ｅのスルフィド（２１７ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＭｅＯＨ に含む溶液に、０℃で、モノペルオキシフタル酸マグネシウム（８３５ｍｇ、１ ．６９ｍｍｏｌ）を溶解した２ｍＬのＭｅＯＨを加えた。室温に加温して、反応 物を一晩撹拌した。溶液を０℃に冷却し、反応を４ｍＬの２Ｎ Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃溶 液の添加によって停止させた。次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと 飽和ＮａＨＣＯ₃溶液との間で分配し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）し、ろ過した後、減圧下で濃縮して粗スルホンを白色のワックス状固体と して得た。工程Ｇ：（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジ ル）−５−イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］− ２−ピペラジノン二塩酸塩の調製 工程ＦのＢｏｃ保護ピペラジノン（２２４ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を溶解 した５ｍＬのジクロロメタンに、０℃で、２．５ｍＬのトリフルオロ酢酸（ＴＦ Ａ）を加えた。４５分後、反応物を減圧下で濃縮し、次いで、ベンゼンとの共沸 により過剰なＴＦＡを除去した。残渣を４ｍＬの１，２−ジクロロエタンに取り 、０℃に冷却した。この溶液に、粉末化した４Åモレキュラーシーブ（３４０ｍ ｇ）を加え、その後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２８５ｍｇ、１． ３４ｍｍｏｌ）を加え、そして数滴のトリエチルアミンを加えて、ｐＨを６にし た。実施例４２の工程Ｅのイミダゾールカルボキサアルデヒド（１２５ｍｇ、０ ．５９２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で攪拌した。２日後、反応混合物をＥ ｔＯＡｃに注ぎ、稀ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）し、ろ過した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノールに溶解し、分取 ＨＰＬＣカラムに注入し、１５％〜５０％のアセトニ トリル／０．１％ＴＦＡ；８５％〜５０％の０．１％水性ＴＦＡの６０分間の混 合勾配で精製した。減圧下で濃縮した後、得られた生成物をジクロロメタンおよ び飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液の間で分配し、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機溶 液を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過した後、乾固するまで濃縮し て、生成物の遊離塩基を得た。これをＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、２．１当量の１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理した。減圧下で濃縮した後、生成物の二塩酸塩を白 色粉末として単離した。生物学的アッセイ 本発明の化合物のガン阻害能は、下記のアッセイを使用して明らかにすること ができる。 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインビトロ阻害 トランスフェラーゼアッセイ。イソプレニルタンパク質トランスフェラーゼ活 性アッセイを、別途記載しない限り、３０℃で行った。典型的な反応には、（５ ０μＬの最終容量において）下記のものが含まれた：［³Ｈ］ファルネシルジホ スフェートまたは［³Ｈ］ゲラニルゲラニルジホスフェート、Ｒａｓタンパク質 、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、 ５ｍＭジチオスレイトール、およびイソプレニルタンパク質トランスフェラーゼ 。アッセイに用いたＦＰＴａｓｅは、Ｏｍｅｒ，Ｃ．Ａ．、Ｋｒａｌ，Ａ．Ｍ． 、Ｄｉｅｈｌ，Ｒ．Ｅ．Ｐｒｅｎｄｅｒｇａｓｔ，Ｇ．Ｃ．、Ｐｏｗｅｒｓ，Ｓ ．、Ａｌｌｅｎ，Ｃ．Ｍ．Ｇｉｂｂｓ，Ｊ．Ｂ．およびＫｏｈｌ，Ｎ．Ｅ．（１ ９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２：５１６７〜５１７６に記載されてい るようにして、組換え発現によって調製した。アッセイに用いたＩ型ゲラニルゲ ラニルタンパク質トランスフェラーゼは、米国特許第５，４７０，８３２号（こ れは参考により援用される）に記載されているようにして調製した。酵素を含ま ないアッセイ混合物を熱的に予め平衡化させた後、イソプレニルタンパク質トラ ンスフェラーゼを添加することにより反応を開始し、１Ｍ ＨＣｌ／エタノール （１ｍＬ）を添加することにより所定の時間（典型的には、１５分）で反応を停 止させた。停止させた反応液を、（沈澱処理を完全にするために）１５分間放置 した。２ｍＬの１００％エタノールを添加した後、反応液をワットマン（Ｗｈａ ｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃフィルターで減圧ろ過した。フィルターを２ｍＬ量の１００ ％エタノールで４回洗浄し、シンチレーション液（１０ｍＬ）と 混合し、次いで、ベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）ＬＳ３８０１シンチレーション カウンターで計数した。 阻害剤は１００％ジメチルスルホキシドの濃厚溶液として調製し、２０倍に希 釈して酵素アッセイ混合物に入れること以外は、阻害研究に関して、アッセイを 上記のように行った。ＩＣ₅₀値は、Ｋ_M濃度に近い両方のトランスフェラーゼ基 質を用いて決定した。阻害剤のＩＣ₅₀決定に関して基質が飽和しない条件は下記 の通りであった：ＦＴａｓｅ、６５０ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＬＳ、１００ｎＭファ ルネシルジホスフェート；ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ、５００ｎＭ Ｒａｓ−ＣＡＩＬ 、１００ｎＭゲラニルゲラニルジホスフェート。インビボでのｒａｓプレニル化アッセイ このアッセイで使用した細胞株は、いずれかのウイルスＨａ−ｒａｓ；ｖ−Ｈ ａ−ｒａｓのＣ末端超可変領域をＮ−ｒａｓ遺伝子由来の対応領域で置換したＮ −ｒａｓキメラ遺伝子；またはｒａｓ−ＣＶＩＬ、Ｃ末端エキソンがセリンの代 わりにロイシンをコードし、コードされるタンパク質がＧＧＰＴａｓｅＩによる ゲラニルゲラニル化の基質になるｖ−Ｈａ−ｒａｓ変異体で形質転換された、Ｒ ａｔ１細胞またはＮＩＨ３Ｔ３細胞 のいずれかからなった。アッセイはまた、ヒトＨａ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、また はＫｉ４Ｂ−ｒａｓで形質転換された細胞株を使用して行うことができる。アッ セイは、本質的には、ＤｅＣｌｕｅ，Ｊ．Ｅ．等、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒ ｃｈ ５１：７１２〜７１７（１９９１）に記載されているように行われる。１ ０ｃｍ培養皿において５０％〜７０％の集密になった細胞を試験化合物で処理す る（溶媒（メタノールまたはジメチルスルホキシド）の最終濃度は０．１％であ る）。３７℃で４時間後、細胞を、１０％の規定のＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清 、４００μＣｉ［³⁵Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および試験化合 物を補充した３ｍｌの無メチオニンＤＭＥＭで標識する。イソプレノイド生合成 経路の律速段階を阻害することによって細胞内のＲａｓプロセシングを阻止する （Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｆ．等Ｃｅｌｌ、５７：１１６７（１９８９）；ＤｅＣ ｌｕｅ，Ｊ．Ｅ．等Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、５１：７１２（１９９１）；Ｓｉ ｎｅｎｓｋｙ，Ｍ．等Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６５：１９９３７（１９９ ０））化合物であるロバスタチンで処置した細胞は、このアッセイで陽性対照と して役に立つ。さらに２０時間経った後、細胞を１ｍｌの溶解緩 衝液（１％ ＮＰ４０／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）／５ｍＭ ＭｇＣ ｌ₂／１ｍＭ ＤＴＴ／１０ｍｇ／ｍｌアプロチネン／２ｍｇ／ｍｌロイペプチ ン／２ｍｇ／ｍｌアンチパイン／０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）に溶解し、溶解物を１ ００，０００×ｇで４５分間の遠心分離によって澄明化する。あるいは、標識培 地を添加した４時間後に培地を除き、細胞を洗浄して、同じ試験化合物または異 なる試験化合物を含有する３ｍｌの培地を加える。さらに１６時間のインキュベ ーションを行った後に、上記のように溶解する。等しい酸沈澱カウント数を含有 する溶解物の一部をＩＰ緩衝液（ＤＴＴを含有しない溶解緩衝液）で１ｍｌにし 、ｒａｓ特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（Ｆｕｒｔｈ，Ｍ．Ｅ．等、 Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４３：２９４〜３０４（１９８２））を用いて免疫沈降を行う 。抗体とのインキュベーションを４℃で２時間行った後、ウサギ抗ラットＩｇＧ でコーティングしたプロテインＡ−セファロースの２５％懸濁液の２００μｌを ４５分間加える。免疫沈降物をＩＰ緩衝液（２０ｎＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５ ）／１ｍＭ ＥＤＴＡ／１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、０．５％デオキシコー ル酸塩／０．１％ ＳＤＳ／０．１Ｍ ＮａＣｌ）で４回洗浄し、 ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中で煮沸し、１３％アクリルアミドゲルに負荷 する。色素の先端が底に達したとき、ゲルを固定化し、エンライトニング（Ｅｎ ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）に浸し、乾燥してオートラジオグラフィーを行う。プレ ニル化Ｒａｓタンパク質および非プレニル化Ｒａｓタンパク質に対応するバンド の強度を比較して、タンパク質へのプレニル転移の阻害割合を測定する。Ｒａｓ形質転換細胞アッセイのインビボ増殖阻害 ＦＰＴａｓｅ阻害の生物学的結果を決定するために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ 、またはｖ−ｍｏｓのいずれかのオンコジーンで形質転換されたＲａｔ１の足場 非依存性増殖に対する本発明の化合物の影響を調べる。ヒトＨａ−ｒａｓ、Ｎ− ｒａｓ、またはＫｉ４Ｂ−ｒａｓで形質転換された細胞株もまた用いることがで きる。ｖ−Ｒａｆおよびｖ−Ｍｏｓによる形質転換細胞は、Ｒａｓ誘導の細胞形 質転換に関する本発明の化合物の特異性を評価するために分析に含めることがで きる。 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆ、またはｖ−ｍｏｓのいずれかで形質転換されたＲａ ｔ１細胞を、１×１０⁴細胞／プレート（直径：３５ｍｍ）の密度で、底部アガ ロース層（０．６％）に重 層した培地Ａ（１０％ウシ胎児血清を補充したダルベッコ改変イーグル培地）の ０．３％上層アガロース層に播種する。両方の層は、０．１％メタノールまたは 適切な濃度の本発明の化合物（アッセイで使用する最終濃度の１０００倍でメタ ノールに溶解）を含有する。細胞に、０．１％メタノールまたはそのような濃度 の本発明の化合物を含有する培地Ａの０．５ｍｌを週に２回与える。細胞を播種 した約１６日後に写真を撮り、比較する。 さらに、ガンの処置および／または腫瘍増殖の阻害に関する本発明の化合物の 活性は、Ｋｏｈｌ等、ＰＮＡＳ ９１（１９９４）９１４１〜４５に記載されて いるヌードマウスの腫瘍異種移植片アッセイを用いて確認することができる。ヒト腫瘍細胞アッセイのインビトロ増殖阻害 ガン細胞（ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−４６８、Ｔ４７Ｄ、ＭＤＡ−２３１、ＳｋＯ ｖ３、Ａ５４９、ＳｋＢｒ３、ＰＣ３、ＬＮＣａＰまたはＤＵ−１４５）を、６ ウェルクラスターに１０，０００細胞／ウェルまたは２０，０００細胞／ウェル で播種する。細胞アッセイにおいて用いられる増殖培地は、５％または１０％の ウシ胎児血清、グルタミン、ペニシリンおよびストレ プトマイシンを補充したＲＰＭＩ培地［キブコ（ＧＩＢＣＯ）］である。次いで 、細胞を、下記のプロトコールのいずれかで処置する：プロトコールＡ 増殖培地での１日後に、細胞を様々な濃度の抗腫瘍剤に４時間曝す。次いで、 細胞を２回洗浄し、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ ）を含有する増殖培地に置床し、インキュベーションを７日間〜１０日間行う。 インキュベーションの終了時に、細胞をトリプシン処理によって集め、コールタ ー（Ｃｏｕｌｔｅｒ）カウンターで計数する。プロトコールＢ 細胞を、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）を含有 する増殖培地に置床する。ＦＴＩ含有増殖培地での１日後に、細胞を様々な濃度 の抗腫瘍剤に４時間曝す。次いで、細胞を２回洗浄し、ファルネシルタンパク質 トランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＴ）を含有する増殖培地に置床し、インキュベ ーションを７日間〜１０日間行う。インキュベーションの終了時に、細胞をトリ プシン処理によって集め、コールターカウンターで計数する。プロトコールＣ 細胞を、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）および 様々な濃度の抗腫瘍剤を含有する増殖培地に置床する。細胞のインキュベーショ ンを７日間〜１０日間行う。インキュベーションの終了時に、細胞をトリプシン 処理によって集め、コールターカウンターで計数する。プロトコールＤ−１ 細胞を、様々な濃度で抗腫瘍剤を含有する増殖培地に４時間置床することがで きる。次いで、細胞の単層を培地から分離し、ＰＢＳで４回洗浄する。細胞をト リプシン処理し、コールターカウンターで計数する。２０，０００個の細胞を、 ６ウェルプレートで、０．７％寒天層に重層した０．３５％寒天に再度置床する 。両方の寒天層は、賦形剤単独、０．２μＭ、２μＭまたは２０μＭのファルネ シルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を含有する。細胞にＦＴＩまたは賦形 剤単独を、週に２回与えて処置する。１２日間のインキュベーションが終了した ときに、細胞を二連のウェルから手作業で評価する。プロトコールＤ−２ 細胞を、抗腫瘍剤を含有する増殖培地に４時間置床する。次 いで、細胞の単層を培地から分離し、ＰＢＳで４回洗浄する。細胞をトリプシン 処理し、コールターカウンターで計数する。１０，０００個の細胞を、１２ウェ ルプレートで、上記の標準的なＲＰＭＩ培地に再度置床する。この培地は、賦形 剤単独、０．２μＭまたは２μＭのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ 阻害剤を含有する。細胞にＦＴＩまたは賦形剤単独を、週に２回与えて処置する 。この時に、コロニーを二連のウェルから手作業で評価する。７日間のインキュ ベーションが終了したときに、細胞を二連のウェルから手作業で評価する。プロトコールＥ−１ プロトコールＡに類似するプロトコールであるが、細胞は４，０００細胞／ウ エル〜１０，０００細胞／ウエルで置床される。ＦＴＩとともに５日間のインキ ュベーションが終了したときに、５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ（）ストック溶液の１μ Ｌを加え、細胞をさらに４時間インキュベーションした。次いで培地を除き、細 胞を１ｍｌのイソプロパノールで２分間〜３分間可溶化した。次いで、細胞の光 学密度を５７０ｎｍの波長で読み取った。プロトコールＥ−２ プロトコールＢに類似するプロトコールであるが、細胞は４，０００細胞／ウ エル〜１０，０００細胞／ウエルで置床される。ＦＴＩとともに５日間のインキ ュベーションが終了したときに、５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ（）ストック溶液の１μ Ｌを加え、細胞をさらに４時間インキュベーションした。次いで培地を除き、細 胞を１ｍｌのイソプロパノールで２分間〜３分間可溶化した。次いで、細胞の光 学密度を５７０ｎｍの波長で読み取った。プロトコールＥ−３ プロトコールＢに類似するプロトコールであるが、細胞は４，０００細胞／ウ エル〜１０，０００細胞／ウエルで置床される。ＦＴＩおよび抗腫瘍剤とともに ５日間のインキュベーションが終了したときに、５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ（）スト ック溶液の１μＬを加え、細胞をさらに４時間インキュベーションした。次いで 培地を除き、細胞を１ｍｌのイソプロパノールで２分間〜３分間可溶化した。次 いで、細胞の光学密度を５７０ｎｍの波長で読み取った。インビトロ細胞周期アッセイ ガン細胞（ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−４６８またはＤＵ−１４５）を１０ｃｍ培養 皿に１，０００，０００細胞／培養皿で播種する。増殖培地での１日後に、細胞 を、賦形剤（ＰＢＳ）または１μＭのＦＴＩを含む賦形剤とともに様々な濃度の 抗腫瘍剤に曝す。それらの組合せまたは抗腫瘍剤に２４時間曝した後に、細胞を トリプシン処理し、臭化エチジウムで染色する。染色された核をフローサイトメ トリーによって分析して、ＤＮＡ含有量を評価する。インビボ腫瘍増殖阻害アッセイ（ヌードマウス） ガン遺伝子的に変異したヒトＨａ−ｒａｓまたはＫｉ−ｒａｓで形質転換した 醤歯類の繊維芽細胞（１ｍｌのＤＭＥＭ塩類中に１０⁶細胞／動物）を、８週齢 〜１２週齢の雌性ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ）の左脇腹に皮下注射した（０日 目）。各ガン遺伝子群のマウスを、無作為に、賦形剤処置群、化合物処置群、ま たは組合せ処置群に割り当てる。動物には、皮下への投薬を、１日目に開始し、 そして実験の期間中は毎日行う。あるいは、ファルネシルタンパク質トランスフ ェラーゼ阻害剤は、連続的な注入ポンプによって投与してもよい。化合物、化合 物の組合 せ、または賦形剤は、総量が０．１ｍｌで送達される。賦形剤処置群のすべての 動物が０．５ｃｍ〜１．０ｃｍの直径の病巣を示したとき、典型的には、細胞を 注射してから１１日後〜１５日後に、腫瘍を摘出し、重量を測定する。各細胞株 に関して、それぞれの処置群における腫瘍の平均重量を計算する。 下記の投薬群を用いて、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ ＦＴＩ）および抗腫瘤剤（薬剤）の組合せの効き目を測定する： Ｏ群：賦形剤コントロール Ａ群：最大無効果用量でのＦＴＩ Ｂ群：最少効果用量でのＦＴＩ Ｃ群：最大無効果用量での薬剤 Ｄ群：最少効果用量での薬剤 Ｅ群：Ａ＋Ｃ Ｆ群：Ａ＋Ｄ Ｇ群：Ｂ＋Ｃ Ｈ群：Ｂ＋Ｄ ＦＴＩおよび薬剤のさらなる用量は、必要なときに選択することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/496 31/496 31/497 31/497 31/506 31/506 35/00 35/00 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｃ 323/25 Ｃ０７Ｃ 323/25 Ｃ０７Ｄ 233/64 １０３ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０３ １０５ １０５ １０６ １０６ 241/04 241/04 307/33 401/04 401/04 401/06 401/06 401/10 401/10 401/14 401/14 403/06 403/06 403/10 403/10 403/12 403/12 307/32 Ｐ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＷ，ＨＵ，Ｉ Ｄ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ (72)発明者 ローゼン，ニール アメリカ合衆国、ニユー・ヨーク・10021、 ニユー・ヨーク、ヨーク・アベニユー・ 1275 (72)発明者 セツプ−ロレンチノ，ローラ アメリカ合衆国、ニユー・ヨーク・10021、 ニユー・ヨーク、ヨーク・アベニユー・ 1275 (72)発明者 モーサー，マーク・エム アメリカ合衆国、ニユー・ヨーク・10021、 ニユー・ヨーク、ヨーク・アベニユー・ 1275 (72)発明者 オリフ，アレン・アイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ギブズ，ジヤクソン・ビー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 コール，ナンシー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 グラハム，サミユエル・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 プレンダー−ガスト，ジヨージ・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 治療の必要な哺乳動物に対して治療効果を得る方法であって、 ａ）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と、 ｂ）抗腫瘍薬と、 からなる群より選択される少なくとも２種類の治療薬のある量を前記哺乳動物に 投与することを含む方法。 ２． ある量のプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と、ある量の抗 腫瘍薬とを同時に投与する請求項１に記載の方法。 ３． ある量の抗腫瘍薬と、ある量のプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ 阻害剤とを連続して投与する請求項１に記載の方法。 ４． 前記治療効果が癌の治療である請求項１に記載の方法。 ５． 前記治療効果が、癌性腫瘍成長の阻害および癌性腫瘍の抗体から選択され る請求項４に記載の方法。 ６． 前記抗腫瘍薬が： ａ）微小管安定薬； ｂ）微小管阻害薬； ｃ）アルキル化剤； ｄ）代謝拮抗物質； ｅ）エピドフィロトキシン； ｆ）抗腫瘍性酵素； ｇ）トポイソメラーゼ阻害剤； ｈ）プロカルバジン； ｉ）ミトキサントロン； ｊ）白金配位錯体； ｋ）生物学的応答調節剤； ｌ）成長阻害剤； ｍ）ホルモン性／抗ホルモン性治療薬；および ｎ）造血成長因子、 より選択される請求項４に記載の方法。 ７． 前記抗腫瘍薬が、ある分類の抗腫瘍薬であって、前記分類が：アントラサ イクリン系薬物、ビンカ薬、マイトマイシン類、ブレオマイシン類、細胞障害性 ヌクレオシド、タキサン類、エポチロン類、ディスコデルモリド、プテリジン系 薬物、ジイネン類、アロマターゼ阻害剤、およびポドフィロトキシン類、 から選択される請求項４に記載の方法。 ８． 前記抗腫瘍薬が：パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＡ、エポチ ロンＢ、デソキシエポチロンＡ、デソキシエポチロンＢ、ドキソルビシン、カル ミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテ リン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５ −フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノ シド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メル ファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイ ロシン、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミ ド、ブレオマイシン、タモキシフェン、イホスファミド、メルファラン、ヘキサ メチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート、トリメトレキサー ト、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、ト ポテカン、ａｒａ−ｃ、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベン ゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンから選択され る請求項４に記載の方法。 ９． 前記抗腫瘍薬が：パクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、デソキ シエポチロンＡ、デソキシエポチロンＢ、ドキソルビシン、ダウノリビシン、５ −フルオロウラシル、エトポシド、ビンブラスチン、エストラムスチン、シスプ ラチン、ａｒａ−Ｃ、およびビカルタミドから選択される請求項４に記載の方法 。 １０． 前記プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が： ２（Ｓ）−ブチル−１−（２，３−ジアミノプロプ−１−イル）−１−（１−ナ フトイル）ピペラジン； １−（３−アミノ−２−（２−ナフチルメチルアミノ）プロプ−１−イル）−２ （Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ブチル−１−｛５−［１−（２−ナフチルメチル）］−４，５−ジヒ ドロイミダゾール｝メチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； １−［５−（１−ベンジルイミダゾール）メチル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（ １−ナフトイル）ピペラジン； １−｛５−［１−（４−ニトロベンジル）］イミダゾリルメチ ル｝−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； １−（３−アセトアミドメチルチオ−２（Ｒ）−アミノプロプ−１−イル）−２ （Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ブチル−１−［２−（１−イミダゾリル）エチル］スルホニル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン； ２（Ｒ）−ブチル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフトイル）ピ ペラジン； ２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−（３−ピリジルメチル）ピペ ラジン； １−２（Ｓ）−ブチル−（２（Ｒ）−（４−ニトロベンジル）アミノ−３−ヒド ロキシプロピル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシヘプタデシル）−２（Ｓ）−ブチル− ４−（１−ナフトイル）−ピペラジン； ２（Ｓ）−ベンジル−１−イミダゾリル−４−メチル−４−（１−ナフトイル） ピペラジン； １−（２（Ｒ）−アミノ−３−（３−ベンジルチオ）プロピル）−２（Ｓ）−ブ チル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； １−（２（Ｒ）−アミノ−３−［３−（４−ニトロベンジルチオ）プロピル］） −２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）エチル］−４−（１−ナフトイ ル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ブチル−１−［（４−イミダゾリル）メチル］−４−（１−ナフトイ ル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾー ル−５−イル）アセチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ブチル−１−［（１−ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾー ル−５−イル）エチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； １−（２（Ｒ）−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−２（Ｓ）−ブチル−４− （１−ナフトイル）ピペラジン； １−（２（Ｒ）−アミノ−４−ヒドロキシブチル）−２（Ｓ）−ブチル−４−（ １−ナフトイル）ピペラジン； １−（２−アミノ−３−（２−ベンジルオキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ） −ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジ ン； １−（２−アミノ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピル）−２（Ｓ）−ブ チル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； １−［３−（４−イミダゾリル）プロピル］−２（Ｓ）−ブチル−４−（１−ナ フトイル）−ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（４−イミダ ゾリルメチル）−ピペラジン−５−オン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−５−オン； １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（２ ，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−（２−メトキシエチル）ピペラジン−５ −オン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（１−ナフチルメ チル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−ナフチルメ チル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾール −５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）イミダゾール−５ −イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−クロロベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； １−［１−（４−ブロモベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−２（Ｓ） −ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１− （４−トリフルオロメチルベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラ ジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（４−メチルベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［１−（３−メチルベンジル）イミダゾール−５− イルメチル］−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン； １−［１−（４−フェニルベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−２（Ｓ ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−フェニルエ チル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン； ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（４−トリフルオ ロメトキシ）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジン； １−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセチ ル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナ フトイル）ピペラジン； （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（メタンスルホニル）エチル］−２−ピペ ラジノン； （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）エチル］−２−ピペ ラジノン； （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン； （Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［Ｎ−エチル−２−アセトアミド］−２−ピペラ ジノン； （±）−５−（２−ブチニル）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４ −シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン； １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； ５（Ｓ）−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル−２−メ チル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（２，３−ジメチルフェニル）−ピペ ラジン−２−オン； ４−［１−（２−（４−シアノフェニル）−２−プロピル）−５−イミダゾリル メチル］−１−（３−クロロフェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエ チル）ピペラジン−２−オン； ５（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル メチル］−１−（２−メチルフェニル）ピペラジン−２−オン； ４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−５（Ｓ）−（ ２−フルオロエチル）−１−（３−クロロフェニル）ピペラジン−２−オン； ４−［３−（４−シアノベンジル）ピリジン−４−イル］−１−（３−クロロフ ェニル）−５（Ｓ）−（２−メチルスルホニルエチル）−ピペラジン−２−オン ； ４−［５−（４−シアノベンジル）−１−イミダゾリルエチル］−１−（３−ク ロロフェニル）ピペラジン−２−オン； ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３− フェニルプロピオニル−ホモセリンラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリン 、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル −ホモセリンラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル −ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト）プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−４−ペンテノイル−ホモセリンラクトン 、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−４−ペンテノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシペンタノイル−ホモセリンラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシペンタノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］５−ペンチルオキシ−４−メチルペンタノイル−ホモセリ ンラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−４−メチルペンタノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−ホモセリンラク トン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルブタノイル−ホモセリンラ クトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］ プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルブタノイ ル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルチオ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル− ホモセリンラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルチオ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル− ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルスルホニル−２−メチル−３−フェニルプロピオ ニル−ホモセリンラクトン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］−ペンチルスルホニル−２−メチル−３−フェニルプロピ オニル−ホモセリン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニ ンメチルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フ ェニルプロピオニル−メチオニン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン スルホンメチルエステル、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニン スルホン（化合物６）、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオニ ンスルホンイソプロピルエステル、 ２−（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−ナフト−２−イル−プロピオニ ル−メチオニンスルホンメチルエステル、 ２−（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−ナフト−２−イル−プロピオニ ル−メチオニンスルホン、 ２−（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプ ト］プロピルアミノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−ナフト−１−イ ル−プロピオニル−メチオニンスルホンメチルエステル、 ２−（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−ナフト−１−イル−プロピオニル −メチオニンスルホン、 ２−（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチブタノイル−メチオニンメチ ルエステル、 ２−（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−メチブタノイル−メチオニン、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリンラ クトンのジスルフィド、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］プロピルアミノ −３（Ｓ）−メチル］ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−ホモセリン のジスルフィド、 ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］ プロピルアミノ−３（Ｓ）メチル］ペンチルオキシ−３−メチルブタノイル−メ チオニンメチルエステルのジスルフィド １−（４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（４−シアノベンジル）−５−（４’−フェニルベンズアミド）エチル−イ ミダゾール １−（２’−トリフルオロメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（４−ビフェニルエチル）−５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（２’−ブロモ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール １−（２’−メチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール １−（２’−トリフルオロメトキシ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シア ノベンジル）イミダゾール １−（４−（３’，５’−ジクロロ）−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（２’−メトキシ−４−ビフェニルメチル）−５−（４− シアノベンジル）イミダゾール １−（２’−クロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール １−（２−クロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イミ ダゾール １−（３−クロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イミ ダゾール １−（４−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル）−ビフェニルメチル）− ５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（２’−トリフルオロメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）−４−メチルイミダゾール １−（４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノフェニルオキシ）−イミダゾ ール ５−（４−シアノフェニルオキシ）−１−（２’−メチル−４−ビフェニルメチ ル）−イミダゾール ５−（４−ビフェニルオキシ）−１−（４−シアノベンジル）−イミダゾール ５−（２’−メチル−４−ビフェノキシ）−１−（４−シアノベンジル）−イミ ダゾール ５−（４−（３’，５’−ジクロロ）ビフェニルメチル）−１−（４−シアノベ ンジル）イミダゾール １−（４−ビフェニルメチル）−５−（１−（Ｒ，Ｓ）−アセトキシ−１−（４ −シアノフェニル）メチルイミダゾール １−（４−ビフェニルメチル）−５−（１−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−１−（４ −シアノフェニル）メチルイミダゾール １−（４−ビフェニルメチル）−５−（１−（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１−（４−シ アノフェニル）メチルイミダゾール １−（４−ビフェニルメチル）−５−（１−（Ｒ，Ｓ）−メトキシ−１−（４− シアノフェニル）−メチルイミダゾール １−（４−シアノベンジル）−５−（１−ヒドロキシ−１−（４−ビフェニル） −メチルイミダゾール １−（４−シアノベンジル）−５−（１−オキソ−１−（４−ビフェニル）−メ チルイミダゾール １−（４−シアノベンジル）−５−（１−ヒドロキシ−１−（３−フルオロ−４ −ビフェニル）−メチル）−イミダゾール １−（４−シアノベンジル）−５−（１−ヒドロキシ−１−（３−ビフェニル） メチル−イミダゾール ５−（２−［１，１’−ビフェニル］ビニレン）−１−（４− シアノベンジル）イミダゾール １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）アミノ］ −３−メトキシ−４−フェニルベンゼン １−（４−ビフェニルメチル）−５−（４−ブロモフェニルオキシ）−イミダゾ ール １−（３’−メチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール １−（４’−メチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール １−（３’−トリフルオロメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（４’−トリフルオロメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（３’−クロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール １−（４’−クロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール １−（２’，３’−ジクロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベン ジル）イミダゾール １−（２’，４’−ジクロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベン ジル）イミダゾール １−（２’，５’−ジクロロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベン ジル）イミダゾール １−（３’−トリフルオロメトキシ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シア ノベンジル）イミダゾール １−（２’−フルオロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル） イミダゾール １−（４−（２’−トリフルオロメチルフェニル）−２−クロロフェニルメチル ）−５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−｛１−（４−（２’−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）エチル｝− ５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（２’−トリフルオロメチル−４−ビフェニルプロピル）−５−（４−シア ノベンジル）イミダゾール １−（２’−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ビフェニルメチル）−５ −（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（２’−アミノメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジ ル）イミダゾール １−（２’−アセチルアミノメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シア ノベンジル）イミダゾール １−（２’−メチルスルホニルアミノメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（ ４−シアノベンジル）イミダゾール １−（２’−エチルアミノメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（２’−フェニルアミノメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シア ノベンジル）イミダゾール １−（２’−グリシニルアミノメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シ アノベンジル）イミダゾール １−（２’−メチル−４−ビフェニルメチル）−２−クロロ−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（２’−メチル−４−ビフェニルメチル）−４−クロロ５−（４−シアノベ ンジル）イミダゾール １−（３’−クロロ−２−メチル−４−ビフェニルメチル）−４−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（３’−クロロ−２−メチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（３’−トリフルオロメチル−２−メチル−４−ビフェニ ルメチル）−４−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（３’−トリフルオロメチル−２−メチル−４−ビフェニルメチル）−５− （４−シアノベンジル）イミダゾール １−（３’−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シア ノベンジル）イミダゾール １−（２’−クロロ−４’−フルオロ−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シ アノベンジル）イミダゾール １−（２’−エチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール １−（２’−（２−プロピル）−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベ ンジル）イミダゾール １−（２’−（２−メチル−２−プロピル）−４−ビフェニルメチル）−５−（ ４−シアノベンジル）イミダゾール １−（２’−エチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−（１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル））ベンジル）イミダゾール １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメトキシ］−４−（ ２’−メチルフェニル）−２−（３−Ｎ−フタルイミド−１−プロピル）ベンゼ ン １−（３’，５’−ジトリフルオロメチル−２−メチル−４− ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（３’，５’−クロロ−２−メチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４− シアノベンジル）イミダゾール １−（３’，５’−ジメチル−２−メチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４ −シアノベンジル）イミダゾール １−（３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）−４−ビフェニルメチル）−５−（４ −シアノベンジル）−イミダゾール １−（３−アミノメチル−４−ビフェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル ）イミダゾール １−（４−シアノベンジル）−２−メチル−５−（２’−メチルビフェニル−４ −イルオキシ）イミダゾール ５−（４−シアノベンジル）−１−（３−シアノ−２’−トリフルオロメチルビ フェニル−４−イルメチル）−イミダゾール ２−アミノ−５−（ビフェニル−４−イルメチル）−１−（４−シアノベンジル ）イミダゾール ２−アミノ−１−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−（４−シアノベンジル ）イミダゾール １−（３−ブチルビフェニル−４−イルメチル）−５−（４− シアノベンジル）−イミダゾール １−（３−プロピルビフェニル−４−イルメチル）−５−（４−シアノベンジル ）−イミダゾール １−（４−ビフェニルメチル）−４−（４−シアノベンジル−２−メチルイミダ ゾール １−（４−シアノベンジル）−５−［（３−フルオロ−４−ビフェニル）メチル ］イミダゾール １−（４−シアノベンジル）−５−［１−（４−ビフェニル）−１−ヒドロキシ ］エチル−２−メチルイミダゾール １−（４−シアノベンジル）−５−（４−ビフェニルメチル）−２−メチルイミ ダゾール １−（４−シアノベンジル）−５−［１−（４−ビフェニル）］エチル−２−メ チルイミダゾール １−（４−シアノベンジル−５−［１−（４−ビフェニル）］ビニリデン−２− メチルイミダゾール、および １−（４−シアノベンジル）−５−［２−（４−ビフェニル）］ビニレン−２− メチルイミダゾール １−（４−［ピリド−２−イル］フェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル ）イミダゾール １−（４−［３−メチルピラジン−２−イル］フェニルメチル）−５−（４−シ アノベンジル）イミダゾール １−（４−（ピリミジニル−５−イル）フェニルメチル）−５−（４−シアノベ ンジル）イミダゾール １−（２−フェニルピリド−５−イルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール １−（２−フェニル−Ｎ−オキソピリド−５−イルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（３−フェニルピリド−６−イルメチル）−５−（４−シアノベンジル）イ ミダゾール １−（３−フェニル−Ｎ−オキソピリド−６−イルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−ピリド−５−イルメチル） −５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド−５−イルメチル）− ５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（３−フェニル−２−クロロピリド−６−イルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（３−フェニル−４−クロロピリド−６−イルメチル）− ５−（４−シアノベンジル）イミダゾール １−（２−アミノ−３−フェニルピリド−６−イルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール １−（２−［ピリド−２−イル］ピリド−５−イルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル｝ −５−（ピリド−２−イル）−２−アミノ−ピリミジン Ｎ，Ｎ−ビス（４−イミダゾールメチル）アミノ−３−［（３−カルボキシフェ ニル）オキシ］ベンゼン Ｎ，Ｎ−ビス（４−イミダゾールメチル）アミノ−４−［（３−カルボキシフェ ニル）オキシ］ベンゼン Ｎ，Ｎ−ビス（４−イミダゾールメチル）アミノ−３−［（３−カルボメトキシ フェニル）−オキシ］ベンゼン Ｎ，Ｎ−ビス（４−イミダゾールメチル）アミノ−４−［（３−カルボメトキシ フェニル）−オキシ］ベンゼン Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノメチル− ３−［（３−カルボキシフェニル）オキシ］ベンゼン Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノメチル− ３−［（３−カルボメトキシフェニル）オキシ］ベンゼン Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ−３−（ フェノキシ）ベンゼン Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ−４−（ フェノキシ）ベンゼン Ｎ−（４−イミダゾールメチル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ−４−（ フェニルチオ）ベンゼン Ｎ−ブチル−Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールメチル］ア ミノ−４−（フェノキシ）ベンゼン Ｎ−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールメチル］アミノ−４−（ フェノキシ）ベンゼン Ｎ−（４−イミダゾールメチル）アミノ−３−［（３−カルボキシフェニル）オ キシ］ベンゼン １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェノキシ）ベンゼン （±）−４−［（４−イミダゾリルメチル）アミノ］ペンチル −１−（フェノキシ）ベンゼン １−［（Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ− （ｎ−ブチル）アミノ）メチル］−４−（フェノキシ）ベンゼン ４−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ｎ−ブチル）アミノ］−１−（フェニルチオ）ベンゼン （±）−４−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−４−イミダゾリルメチル） −Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノ］−１−（フェニルスルフィニル）ベンゼン ３−［Ｎ−（４−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ｎ−ブチル）アミノ］−Ｎ−（ フェニル）ベンゼンスルホンアミド、および １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）アミノ］ −３−メトキシ−４−フェニルベンゼン ４−｛３−［４−（−２−オキソ−２−Ｈ−ピリジン−１−イル）ベンジル］− ３−Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル ４−｛３−［４−３−メチル−２−オキソ−２−Ｈ−ピリジン−１−イル）ベン ジル］−３−Ｈ−イミダゾール−４−イルメ チル］ベンゾニトリル ４−｛３−［４−（−２−オキソ−ピペリジン−１−イル）ベンジル］−３−Ｈ −イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル ４−｛３−［３−メチル−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）−ベンジル ］−３−Ｈ−イミジゾール−４−イルメチル｝−ベンゾニトリル （４−｛３−［４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ベンジル］−３Ｈ −イミジゾール−４−イルメチル｝−ベンゾニトリル ４−｛３−［４−（３−メチル−２−オキソ−２−Ｈ−ピラジン−１−イル）− ベンジル−３−Ｈ−イミジゾール−４−イルメチル｝−ベンゾニトリル ４−｛３−［２−メトキシ−４−（２−オキソ−２−Ｈ−ピリジン−１−イル） −ベンジル］−３−Ｈ−イミジゾール−４−イルメチル｝−ベンゾニトリル ４−｛１−［４−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ベ ンジル］−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル｝−ベンゾニトリル ４−［１−（２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルメチル ）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル ４−［３−（２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル メチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］ベンゾニトリル ４−｛３−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピ リジン−４−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル｝ベンゾニト リル またはそれらの医薬上許容できる塩、ジスルフィドまたは光学異性体、から選択 される請求項４に記載の方法。 １１． 前記プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が： ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオ ニンスルホンイソプロピルエ ステル（化合物Ａ） １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン； ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル；および １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェノキシ）ベンゼン、 またはそれらの医薬上許容できる塩、ジスルフィド、または光学異性体から選択 される請求項４に記載の方法。 １２． 前記抗腫瘍薬がパクリタキセルであり、前記プレニル−タンパク質トラ ンスフェラーゼ阻害剤が ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオ ニンスルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ）である請求項４に記載の方法。 １３． 治療の必要な哺乳動物の癌を治療する方法であり、前記哺乳動物にある 量のプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を投与し、前記哺乳動物に 放射線治療を行うことを含む方法。 １４． 前記ある量のプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の投与と 前記放射線治療を同時に行う請求項１３に記載の方法。 １５． 前記ある量のプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤をまず投 与して、前記プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を投与した後に前 記放射線治療を行う請求項１３に記載の方法。 １６． 前記プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が： ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオ ニンスルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ） １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン； ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル；および １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェノキシ）ベンゼン； またはそれらの医薬上許容できる塩、ジスルフィド、または光学異性体から選択 される請求項１３に記載の方法。 １７． 前記プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が： ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオ ニンスルホンイソプロピルエステル（化合物A) またはそれらの医薬上許容できる塩、ジスルフィド、または光学異性体から選択 される請求項１３に記載の方法。 １８． 前記プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が： １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； またはその医薬上許容できる塩である請求項１３に記載の方法。 １９． 前記プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が： （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン； またはそれらの医薬上許容できる塩または光学異性体から選択される請求項１３ に記載の方法。 ２０． 前記プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が： ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル、および またはその医薬上許容できる塩から選択される請求項１３に記載の方法。 ２１． 前記プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が： １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェノキシ）ベンゼン またはその医薬上許容できる塩から選択される請求項１３に記載の方法。 ２２． 前記哺乳動物にある量の抗腫瘍薬を投与することをさらに含む請求項１ ３に記載の方法。 ２３． 前記ある量のプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と前記あ る量の抗腫瘍薬を同時に投与する請求項２２に記載の方法。 ２４． 前記ある量の抗腫瘍薬と前記ある量のプレニル−タンパク質トランスフ ェラーゼ阻害剤を連続して投与する請求項２２に記載の方法。 ２５． 前記プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が： ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３−フェニルプロピオニル−メチオ ニンスルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ）１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン； （Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−５−［２−（エタンスルホニル）メチル］−２−ピペ ラジノン； ４−［１−（５−クロロ−２−オキソ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’ −イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル］−ベンゾニトリル；および １−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）−Ｎ−（ ４−シアノベンジル）アミノ］−４−（フェ ノキシ）ベンゼン； またはそれらの医薬上許容できる塩、ジスルフィドまたは光学異性体から選択さ れる請求項２２に記載の方法。 ２６． ａ）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と、 ｂ）抗腫瘍薬と、 からなる群より選択される少なくとも２種類の薬物のある量を含む治療の必要な 哺乳動物に治療効果を得るための医薬組成物。 ２７． ある量のプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤とある量の抗 腫瘍薬とを含む請求項２６に記載の医薬組成物。 ２８． 前記治療効果が癌の治療である請求項２６に記載の医薬組成物。 ２９． 前記治療効果が、癌性腫瘍成長の抑制および癌性腫瘍の後退から選択さ れる請求項２６に記載の医薬組成物。 ３０． 前記抗腫瘍薬がパクリタキセルであり、前記プレニル−タンパク質トラ ンスフェラーゼ阻害剤が ２（Ｓ）−［２（Ｓ）−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプト］−プロピルアミ ノ−３（Ｓ）−メチル］−ペンチルオキシ−３ −フェニルプロピオニル−メチオニンスルホンイソプロピルエステル（化合物Ａ ） である請求項２７に記載の組成物。 ３１． ａ）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と、 ｂ）抗腫瘍薬と、 からなる群から選択される少なくとも２種類の治療薬のある量を混合することを 含む治療の必要な哺乳動物に対して治療効果が得られる医薬組成物の調製方法。 ３２． ある量のプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤とある量の抗 腫瘍薬とを混合することを含む請求項２６に記載の医薬組成物の調製方法。