JP2001518281A - 癌の治療方法 - Google Patents

癌の治療方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型（ＧＧＴａｓｅ−Ｉ）の阻害剤としてイン・ビボで効果的なプレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤を哺乳動物に投与することを含んでなる、プレニル−プロテイントランスフェラーゼを阻害し癌を治療する方法を提供する。本発明は、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型をこれらのプレニル−プロテイントランスフェラーゼの両方の二重阻害剤である化合物を投与することにより阻害する方法も提供する。本発明は、上記の様な化合物を同定する方法であって、該方法はプレニル−プロテイントランスフェラーゼのイン・ビトロでの効力をそのイン・ビボでの効力が予測できる様に変化させる調整アニオンを組み込んだ修飾された阻害剤アッセイを含んでなり、それ故にイン・ビボにおいて上記の様な活性を有する化合物を効率よく固定可能な方法をも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、イン・ビボにおいてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラ
ーゼＩ型（ＧＧＴａｓｅ−Ｉ）の阻害剤として効果的であるプレニル−プロテイ
ントランスフェラーゼ阻害剤を利用する癌の治療方法に関する。本発明は、その
ようなプレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤を確認する方法にも関す
る。
【０００２】 （背景技術） プレニル−プロテイントランスフェラーゼによるタンパクのプレニル化は１群
の翻訳後修飾に属する（Ｇｌｏｍｓｅｔ，Ｊ．Ａ．、Ｇｅｌｂ，Ｍ．Ｈ．および
Ｆａｒｎｓｗｏｒｔｈ，Ｃ．Ｃ．（１９９０年）著、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ． Ｓｃｉ．，第１５巻，１３９〜１４２頁；Ｍａｌｔｅｓｅ，Ｗ．Ａ．（
１９９０年）著、ＦＡＳＥＢ Ｊ．４，３３１９〜３３２８頁）。この修飾は、
典型的に、これらのタンパクの膜局在化およびその機能のために必要である。プ
レニル化タンパクは、ＣＡＡＸ（Ｃ、Ｃｙｓ；Ａ、脂肪族アミノ酸；Ｘ、もう１
つのアミノ酸）、ＸＸＣＣまたはＸＣＸＣを含む特徴的Ｃ−末端配列を共有する
。Ｃ−末端ＣＡＡＸ配列を有するタンパクについて３つの翻訳後プロセッシング
（処理）工程が知らされている：Ｃｙｓ残基への１５炭素（ファルネシル）また
は２０炭素（ゲラニルゲラニル）イソプレノイドの付加、最後の３アミノ酸のタ
ンパク分解的開裂、および新しいＣ−末端カルボキシレートのメチル化（Ｃｏｘ
、Ａ．Ｄ．およびＤｅｒ、Ｃ．Ｊ．（１９９２ａ）著、Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅ
ｖ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ第３巻：３６５〜４００頁；Ｎｅｗｍａｎ，Ｃ．Ｍ
．Ｈ．およびＭａｇｅｅ，Ａ．Ｉ．（１９９３年）著，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．Ａｃｔａ第１１５５巻：７９〜９６頁）。一部のタンパクは、第４の
修飾を有してもよい：ファルネシル化ＣｙｓのＮ末端側に位置する１又は２つの
Ｃｙｓ残基のパルミトイル化。ＸＣＸＣを末端とする一部の哺乳動物細胞タンパ
クはカルボキシメチル化されているが、ＸＸＣＣモチーフを末端とするタンパク
のプレニル化に続いてカルボキシメチル化が起こるかどうかは明らかでない（Ｃ
ｌａｒｋｅ，Ｓ．（１９９２年）著、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第６
１巻：３５５〜３８６頁）。プレニル化タンパクの全てについて、イソプレノイ
ドの付加は第１工程であり次の工程のために必要である（Ｃｏｘ、Ａ．Ｄ．およ
びＤｅｒ、Ｃ．Ｊ．（１９９２ａ）著、Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ． Ｏｎｃｏ
ｇｅｎｅｓｉｓ 第３巻：３６５〜４００頁；Ｃｏｘ，Ａ．Ｄ．およびＤｅｒ、
Ｃ．Ｊ．（１９９２ｂ）著、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉ
ｏｌ．第４巻：１００８〜１０１６頁）。
【０００３】 タンパクのプレニル化を触媒する３つの酵素が知らされている：ファルネシル
−プロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−プロテ
イントランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニル−
プロテイントランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＰ
Ｔａｓｅとも呼ばれる）。これらの酵素は、酵母および哺乳動物細胞の両方にお
いて見出される（Ｃｌａｒｋｅ，１９９２年；Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｗ．Ｒ．および
Ｒｉｎｅ，Ｊ．（１９９２年）著，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．第３０巻：
２０９〜２３７頁）。これらの酵素の各々はファルネシル二リン酸またはゲラニ
ルゲラニル二リン酸を選択的にイソプレノイド供与体として使用し、タンパク基
質を選択的に認識する。ＦＰＴａｓｅは、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎまた
はＡｌａを末端とするＣＡＡＸ含有タンパクをファルネシル化する。ＣＡＡＸテ
トラペプチドは、ＦＰＴａｓｅに対してタンパク基質と該酵素との相互作用に必
要な最少領域を構成する。これら３つの酵素を酵素学的に特徴付けることにより
、１つの酵素を、他の酵素に対しては阻害効果を殆ど及ぼすことなく選択的に阻
害し得ることが示された（Ｍｏｏｒｅｓ，Ｓ．Ｌ．、Ｓｃｈａｂｅｒ，Ｍ．Ｄ．
、Ｍｏｓｓｅｒ，Ｓ．Ｄ．、Ｒａｎｄｓ，Ｅ．、Ｏ’Ｈａｒａ，Ｍ．Ｂ．、Ｇａ
ｒｓｋｙ，Ｖ．Ｍ．、Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｍ．Ｓ．、Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ，Ｄ．
Ｌ．およびＧｉｂｂｓ，Ｊ．Ｂ．著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２６６巻：
１７４３８頁（１９９１年）、米国特許第５，４７０，８３２号）。
【０００４】 プレニル化反応は、種々のタンパクの機能に必須であることが遺伝学的に示さ
れた（Ｃｌａｒｋｅ，１９９２年；ＣｏｘおよびＤｅｒ，１９９２ａ；Ｇｉｂｂ
ｓ，Ｊ．Ｂ．（１９９１年），Ｃｅｌｌ；第６５巻：１頁〜４頁；Ｎｅｗｍａｎ
およびＭａｇｅｅ、１９９３年；ＳｃｈａｆｅｒおよびＲｉｎｅ，１９９２年）
。この必要性は、タンパクがもはやプレニル化され得ないようにＣＡＡＸ Ｃｙ
ｓ受容体を変異させることによりしばしば実証される。得られるタンパクは、主
要な生物学的活性を欠く。これらの研究は、プレニル化されたタンパクにより調
節される生理学的反応をプレニル化阻害剤が変化させ得ることを示す遺伝学的「
原理の証拠」を提供する。
【０００５】 Ｒａｓタンパクは、細胞増殖を開始させる核シグナルに細胞表面成長因子受容
体を結びつけるシグナル送信経路の一部である。Ｒａｓ作用の生物学的および生
化学的研究は、ＲａｓがＧ−調節タンパク様の機能を有することを示している。
不活性状態において、ＲａｓはＧＤＰに結合している。成長因子受容体の活性化
時に、ＲａｓにおいてＧＴＰとＧＤＰの置き換えおよび立体構造の変化が誘発さ
れる。ＧＴＰ結合型Ｒａｓは、Ｒａｓの固有ＧＴＰａｓｅ活性によりシグナルが
停止されタンパクがその不活性ＧＤＰ結合型に戻されるまで、成長刺激シグナル
を増幅させる（Ｄ．Ｒ．ＬｏｗｙおよびＤ．Ｍ．Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ著、Ａｎｎ
．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第６２巻：８５１頁〜８９１頁（１９９３年））。
Ｒａｓを活性化すると、ＭＡＰ Ｋｉｎａｓｅ経路およびＲｈｏ／Ｒａｃ経路を
含む複数の細胞内シグナルトランスダクション経路が活性化される（Ｊｏｎｅｓ
ｏｎら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ 第２７１巻：８１０頁〜８１２頁）。
【０００６】 変異したｒａｓ遺伝子は、結腸直腸癌、膵臓外分泌腺癌および骨髄性白血病を
含む多くのヒトの癌において見られる。これらの遺伝子のタンパク産物は、ＧＴ
Ｐａｓｅ活性に障害があり、成長刺激シグナルを構造的に伝達する。
【０００７】 Ｒａｓタンパクは、翻訳後修飾されることが知られている幾つかのタンパクの
うちの１つである。ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼは、ファルネ
シルピロリン酸を利用して、ファルネシル基でＲａｓＣＡＡＸボックスのＣｙｓ
のチオール基を共有結合的に修飾する（Ｒｅｉｓｓら著、Ｃｅｌｌ、第６２巻：
８１頁〜８８頁（１９９０年）；Ｓｃｈａｂｅｒら著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
．、第２６５巻：１４７０１頁〜１４７０４頁（１９９０年）；Ｓｃｈａｆｅｒ
ら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２４９巻：１１３３頁〜１１３９頁（１９９０年）；
Ｍａｎｎｅら著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃｅｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ、第８７巻：
７５４１頁〜７５４５頁（１９９０年））。
【０００８】 Ｒａｓは、正常機能と癌遺伝子機能の両方のために原形質膜に局在化しなけれ
ばならない。少なくとも３つの翻訳後修飾がＲａｓの膜局在化に関連し、３つの
全ての修飾はＲａｓのＣ−末端において生じる。ＲａｓのＣ−末端は、「ＣＡＡ
Ｘ」または「Ｃｙｓ−Ａｓｓ−Ａａａ―Ｘａａ」ボックスと呼ばれる配列モチー
フを含む（Ｃｙｓはシステイン、Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａはいずれかの
アミノ酸）（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎら著、Ｎａｔｕｒｅ 第３１０巻：５８３頁〜
５８６頁（１９８４年））。このモチーフの配列の特異性により、このモチーフ
は、Ｃ１５かまたはＣ２０イソプレノイドでのＣＡＡＸモチーフのシステイン残
基のアルキル化をそれぞれ触媒する酵素ファルネシル−プロテイントランスフェ
ラーゼかまたはゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼのためのシグ
ナル配列となる（Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ．、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第６
１巻：３５５頁〜３８６頁（１９９２年））；Ｗ．Ｒ．ＳｃｈａｆｅｒおよびＪ
．Ｒｉｎｅ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ 第３０巻：２０９頁〜２３７
頁（１９９２年））。
【０００９】 他のファルネシル化タンパクは、ＲｈｏＢ、真菌交配因子、核ラミン、および
トランスデューシンのγサブユニットのようなＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパクを
含む。Ｊａｍｅｓら著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６９巻：１４１８２頁（
１９９４年）は、同様にファルネシル化されているペルオキシソーム関連タンパ
クＰｘｆを確認した。Ｊａｍｅｓらは、先に列挙したものに加えて、未知の構造
および機能を有するファルネシル化タンパクがあることも示唆した。
【００１０】 ２つの一般的クラスのファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴ
ａｓｅ）の阻害剤が知られている。第１のクラスは、ファルネシル二リン酸（Ｆ
ＰＰ）のアナログを含み、一方、第２のクラスは該酵素のためのタンパク基質（
例えばＲａｓ）に関する。知られているペプチド由来阻害剤は、一般的に、タン
パクプレニル化のためのシグナルであるＣＡＡＸモチーフに関するシステイン含
有分子である（Ｓｃｈａｂｅｒら著、同上；Ｒｅｉｓｓら著、同上；Ｒｅｉｓｓ
ら著、ＰＮＡＳ、第８８巻：７３２頁〜７３６頁（１９９１年）。そのような阻
害剤は、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼの別の基質となるか、或
いは純然たる拮抗阻害剤として、タンパクのプレニル化を阻害する（米国特許５
，１４１，８５１、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓ；Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈ
ｌら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２６０巻：１９３４頁〜１９３７頁（１９９３年）
；Ｇｒａｈａｍら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３７巻：７２５頁（１９９４
年））。
【００１１】 哺乳動物細胞は４つのタイプのＲａｓタンパク（Ｈ−、Ｎ−、Ｋ４Ａ−および
Ｋ４Ｂ−Ｒａｓ）を発現し、そのうちＫ４Ｂ−Ｒａｓが、ヒトの癌において最も
頻繁に変異するＲａｓの形態である。これらのタンパクをコード化する遺伝子は
、それぞれ、Ｈ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、Ｋ４Ａ−ｒａｓおよびＫ４Ｂ−Ｒａｓと
省略される。Ｈ−ｒａｓは、Ｈａｒｖｅｙ−ｒａｓの略号である。Ｋ４Ａ−ｒａ
ｓおよびＫ４Ｂ−ｒａｓは、それぞれ４Ａおよび４Ｂエクソンを含むｒａｓのＫ
ｉｒｓｔｅｎスプライス変異種の略号である。ファルネシル−プロテイントラン
スフェラーゼの阻害は、軟寒天におけるＨ−ｒａｓ−形質転換細胞の成長を阻害
し、その形質転換表現型の他の面を修飾することが示された。ファルネシル−プ
ロテイントランスフェラーゼの特定の阻害剤が、Ｈ−ｒａｓ腫瘍性タンパクのプ
ロセッシングを細胞内で選択的に阻害することも示された（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら
著、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２６０巻：１９３４頁〜１９３７頁（１９９３年）およ
びＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２６０巻：１９３７頁〜１９４
２頁（１９９３年））。近年、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼの
阻害剤がヌードマウスにおけるＨ−ｒａｓ−依存性腫瘍の成長を阻害し（Ｎ．Ｅ
．Ｋｏｈｌら著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ Ｕ．Ｓ．Ａ．、第９
１巻：９１４１頁〜９１４５頁（１９９４年））、Ｈ−ｒａｓトランスジェニッ
クマウスにおいて乳腺および唾液腺癌の退行を誘発する（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら著
、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１巻：７９２頁〜７９７頁（１９９５年
））ことが示された。
【００１２】 イン・ビボでのファルネシル−プロテイントランスフェラーゼの間接阻害が、
ロバスタチン（ニュージャージー州ローウェイ在Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．製）お
よびコンパクチン（Ｈａｎｃｏｃｋら著、同上；Ｃａｓｅｙら著、同上；Ｓｃｈ
ａｆｅｒら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ 第２４５巻：３７９頁（１９８９年））を用い
て示された。これらの薬剤はファルネシルピロホスフェートを含むポリイソプレ
ノイド生産の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害する。ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａレダクターゼの阻害によるファルネシルピロリン酸生合成の阻害は、培養細胞
中でのＲａｓの膜局在化を阻害する。
【００１３】 Ｋ４Ｂ−ＲａｓのＣ−末端のリシン富含領域および末端ＣＶＩＭ配列は、特定
の選択的ＦＰＴａｓｅ阻害剤によるそのタンパクの細胞内プロセッシングの阻害
に抵抗性を示すことが開示されている（Ｊａｍｅｓら著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．第２７０巻：６２２１頁（１９９５年））。これらのＦＰＴａｓｅ阻害剤は
、Ｈ−Ｒａｓタンパクのプロセッシングの阻害において効果的であった。Ｊａｍ
ｅｓらは、ＧＧＴａｓｅによるＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパクのプレニル化が、選択的
ＦＰＴａｓｅ阻害剤への抵抗に寄与することを示唆した（Ｚｈａｎｇら著、Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７２巻：１０２３２頁〜２３９頁（１９９７年）；Ｒ
ｏｗｅｌｌら著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７２巻：１４０９３頁〜１４０
９７頁（１９９７年）；Ｗｈｙｔｅら著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７２巻
：１４４５９頁〜１４４６４頁（１９９７年））。
【００１４】 幾つかの科学者のグループが、最近、非選択的ＦＰＴａｓｅ／ＧＧＴａｓｅ阻
害剤である化合物を開示した（Ｎａｇａｓｕら著、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ、第５５巻：５３１０頁〜５３１４頁（１９９５年）；ＰＣＴ出願ＷＯ ９
５／２５０８６）。
【００１５】 近年、特定のアニオンと、ＦＰＴａｓｅのファルネシル二リン酸競合阻害剤と
の相乗作用が開示された（Ｊ．Ｄ．Ｓｃｈｏｌｔｅｎら著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．第２７２巻：１８０７７頁〜１８０８１頁（１９９７年））。
【００１６】 本発明の目的は、プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤であると共
に変異したＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパクを特徴とする癌細胞の成長の阻害剤としてイ
ン・ビボで効果的である化合物を利用する、プレニル−プロテイントランスフェ
ラーゼを阻害し癌を治療する方法を提供することである。
【００１７】 そのような阻害剤化合物を含む組成物が、癌を治療するために本発明で用いら
れる。
【００１８】 本発明は、ＣＡＡＸ ＧＧＴａｓｅとしても知られているゲラニルゲラニル−
プロテイントランスフェラーゼＩ型（ＧＧＴａｓｅ−Ｉ）の阻害剤としてイン・
ビボで効果的なプレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤を同定する方法
を提供することも目的とする。
【００１９】 （発明の開示） 本発明は、ゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型（ＧＧＴａ
ｓｅ−Ｉ）の阻害剤としてイン・ビボで効果的なプレニル−プロテイントランス
フェラーゼ阻害剤を哺乳動物に投与することを含んでなる、プレニル−プロテイ
ントランスフェラーゼを阻害し癌を治療する方法を提供する。本発明は、ファル
ネシル−プロテイントランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニル−プロテイント
ランスフェラーゼＩ型の阻害方法であって、これらのプレニル−プロテイントラ
ンスフェラーゼ双方の二重阻害剤である化合物を投与することによる方法をも提
供する。本発明は、上記の様な化合物を同定する方法であって、該方法はプレニ
ル−プロテイントランスフェラーゼのイン・ビトロでの効力を、そのイン・ビボ
での効力が予測できる様に変化させる調整アニオン（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ａｎ
ｉｏｎ）を組み込んだ修飾された阻害剤アッセイを含んでなり、それ故にイン・
ビボにおいて上記の様な活性を有する化合物を効率よく同定可能な方法をも提供
する。
【００２０】 （本発明の詳細な説明） 本発明は、プレニル−プロテイントランスフェラーゼを阻害する方法であって
、それを必要としている哺乳動物に、ゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
ェラーゼＩ型（ＧＧＴａｓｅ−Ｉ）の阻害剤としてイン・ビボで効果的なプレニ
ル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤の薬学的有効量を投与することを含ん
でなる方法に関する。そのような阻害剤は、 ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約５μＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ
阻害活性の測定値） を特徴とする。
【００２１】 本方法で用いられる阻害剤は、さらに、 ｂ）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフ
を含むタンパクまたはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約１μ
Ｍより低いＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値）；および ｃ）Ｈ−ｒａｓ−形質転換した哺乳動物線維芽細胞の足場非依存性成長に対し
て約１００ｎＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値） の一方または両方を特徴とし得る。
【００２２】 本方法で有用な阻害剤化合物は、それを必要としている哺乳動物における癌お
よび他の増殖性疾患の治療においても有用である。本発明の１つの実施形態にお
いて、阻害剤化合物は、調整アニオンの存在下においてＧＧＴａｓｅ−Ｉに対し
て約１μＭより低い阻害剤濃度（ＩＣ５０）を有する。好ましくは、そのような
化合物は、調整アニオンの存在下においてＧＧＴａｓｅ−Ｉに対して約５００ｎ
Ｍより低い阻害剤濃度（ＩＣ５０）を有する。最も好ましくは、そのような化合
物は、調整アニオンの存在下においてＧＧＴａｓｅ−Ｉに対して約２５０ｎＭよ
り低い阻害剤濃度ＩＣ５０を有する。好ましい癌は、変異したＫ４Ｂ−Ｒａｓを
特徴とするものである。
【００２３】 もう１つの実施形態において、本発明の方法において有用な化合物は、調整ア
ニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型
によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質へのゲラニルゲラ
ニル残基の転移に対して約５００ｎＭより低いが約５ｎＭより高いＩＣ５０（イ
ン・ビトロ阻害活性の測定値）を特徴とする。
【００２４】 好ましくは、本方法により阻害されるプレニル−プロテイントランスフェラー
ゼは、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼとゲラニルゲラニル−プロ
テイントランスフェラーゼＩ型の両方である。
【００２５】 本発明は、また、ゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型（Ｇ
ＧＴａｓｅ−Ｉ）の阻害剤としてイン・ビボで効果的なプレニル−プロテイント
ランスフェラーゼ阻害剤を確認（同定）する方法にも関する。本方法は、新しく
修正されたイン・ビトロ酵素アッセイにおいてＧＧＴａｓｅ−Ｉに対する試験化
合物の阻害活性を決める工程を含む。
【００２６】 本発明の修正ＧＧＴａｓｅ−Ｉ阻害アッセイは、プレニル−プロテイントラン
スフェラーゼ阻害剤のイン・ビトロＧＧＴａｓｅ−Ｉ阻害能力を調整する濃度の
アニオンを含む。本方法の１つの実施形態において、ＧＧＴａｓｅ−Ｉのイン・
ビボ阻害剤として効果的なプレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤は、
調整アニオンの非存在下におけるその能力と比較して本修正アッセイにおけるＧ
ＧＴａｓｅ−Ｉに対する増加したイン・ビトロ能力により特徴付けられる。調整
アニオンの存在下における阻害活性と調整アニオンの不存在下における阻害活性
との比は、阻害化合物とＧＧＴａｓｅ−Ｉとの相互作用について有用なメカニズ
ム上の情報も提供し得る。
【００２７】 本発明のこの実施形態において、ファルネシル−プロテイントランスフェラー
ゼおよびＧＧＴａｓｅ−Ｉを阻害し癌を治療する本方法において利用される化合
物に関して、調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントラ
ンスフェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基
質へのゲラニルゲラニル残基の転移に対する化合物のＩＣ５０（イン・ビトロ阻
害活性の測定値）は、調整アニオンの非存在下におけるゲラニルゲラニル残基の
上記転移に対するＩＣ５０より５倍以上低い。この実施形態においてより好まし
くは、調整アニオンの存在下において化合物が７倍以上低いＩＣ５０を有する。
より好ましくは、調整アニオンの存在下において化合物が１０倍以上低いＩＣ５ ０ を有する。この実施形態においてさらにより好ましくは、調整アニオンの存在
下において化合物が２５倍以上低いＩＣ５０を有する。この実施形態において最
も好ましくは、調整アニオンの存在下において化合物が１５０倍以上低いＩＣ５ ０ を有する。
【００２８】 本発明のもう１つの実施形態において、ファルネシル−プロテイントランスフ
ェラーゼおよびＧＧＴａｓｅ−Ｉを阻害し癌を治療する本方法において利用され
る化合物に関して、調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイ
ントランスフェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプ
チド基質へのゲラニルゲラニル残基の転移に対する化合物のＩＣ５０（イン・ビ
トロ阻害活性の測定値）は、調整アニオンの非存在下におけるゲラニルゲラニル
残基の前記転移に対するＩＣ５０より５倍もしくはそれよりも低い。
【００２９】 特に、ゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型活性を阻害する
化合物を確認するためのアッセイ（修正イン・ビトロＧＧＴａｓｅ−Ｉアッセイ
とも呼ばれる）は、 ａ）ＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質を、試験化合物の
存在下およびさらに調整アニオンの存在下に、ゲラニルゲラニルピロホスフェー
トおよびゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型と反応させる工
程、および ｂ）試験化合物がゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型活性
を阻害する能力を、タンパクまたはペプチド基質中へのゲラニルゲラニル残基の
組み込み量の、試験物質の不存在下においてタンパクまたはペプチド基質中に組
み込まれるゲラニルゲラニル残基の量と比較した場合における減少により表示し
て、ゲラニルゲラニル残基がタンパクまたはペプチド基質中に組み込まれるかど
うかを検出する工程 を含む。
【００３０】 調整アニオンは、アニオン部分を含む任意のタイプの分子から選択し得る。好
ましくは、調整アニオンはホスフェートもしくはサルフェートを含有するアニオ
ン）から選択される。本発明のＧＧＴａｓｅ−Ｉ阻害アッセイにおいて有用な調
整アニオンの特定の例は、アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）、２’−デオキ
シアデノシン５’−三リン酸（ｄＡＴＰ）、２’−デオキシシトシン５’−三リ
ン酸（ｄＣＴＰ）、β−グリセロールホスフェート、ピロホスフェート、グアノ
シン５’−三リン酸（ＧＴＰ）、２’−デオキシグアノシン５’−三リン酸（ｄ
ＧＴＰ）、ウリジン５’−三リン酸、ジチオホスフェート、３’−デオキシチミ
ジン５’−三リン酸、トリポリホスフェート、Ｄ−ミオ−イノシトール１，４，
５−三リン酸、塩化物、グアノシン５’−モノリン酸、２’−デオキシグアノシ
ン５’−モノリン酸、オルトホスフェート、ホルマイシンＡ、イノシン二リン酸
、トリメタホスフェート、サルフェート等を含む。好ましくは、調整アニオンは
、アデノシン５’−三リン酸、２’−デオキシアデノシン５’−三リン酸、２’
−デオキシシトシン５’−三リン酸、β−グリセロールホスフェート、ピロホス
フェート、グアノシン５’−三リン酸、２’−デオキシグアノシン５’−三リン
酸、ウリジン５’−三リン酸、ジチオホスフェート、３’−デオキシチミジン５
’−三リン酸、トリポリホスフェート、Ｄ−ミオ−イノシトール１，４，５−三
リン酸およびサルフェートから選択される。最も好ましくは、調整アニオンは、
アデノシン５’−三リン酸、β−グリセロールホスフェート、ピロホスフェート
、ジチオホスフェートおよびサルフェートから選択される。
【００３１】 プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤のイン・ビトロＧＧＴａｓｅ
−Ｉ阻害能力が調整アニオンの存在下に増加する程度は、緩衝アッセイ系に添加
されるアニオンの量および調整アニオンの性質に依存する。好ましくは、約０．
１ｍＭ〜約１００ｍＭの調整アニオンが緩衝アッセイ系に添加される。最も好ま
しくは、約１ｍＭ〜約１０ｍＭの調整アニオンが添加される。
【００３２】 本アッセイにおいて利用されるタンパクまたはペプチド基質は、ＧＧＴａｓｅ
−Ｉによりゲラニルゲラニル化されるいかなるＣＡＡＸモチーフをも含み得る。
「ＣＡＡＸＧ」という用語は、ＧＧＴａｓｅ−Ｉによりゲラニルゲラニル化され
得るそのようなモチーフを意味する。特に、そのような「ＣＡＡＸＧ」モチーフ
は（対応するヒトタンパクを括弧内に記す）、ＣＶＩＭ（Ｋ４Ｂ−Ｒａｓ）（配
列番号１）、ＣＶＬＬ（変異Ｈ−Ｒａｓ）（配列番号２）、ＣＶＶＭ（Ｎ−Ｒａ
ｓ）（配列番号３）、ＣＩＩＭ（Ｋ４Ａ−Ｒａｓ）（配列番号４）、ＣＬＬＬ（
Ｒａｐ−ＩＡ）（配列番号５）、ＣＱＬＬ（Ｒａｐ−１Ｂ）（配列番号６）、Ｃ
ＳＩＭ（配列番号７）、ＣＡＩＭ（配列番号８）、ＣＫＶＬ（配列番号９）、Ｃ
ＬＩＭ（ＰＦＸ）（配列番号１０）およびＣＶＩＬ（Ｒａｐ−２Ｂ）（配列番号
１４）を含む。好ましくは、ＣＡＡＸモチーフはＣＶＩＭ（配列番号１）である
。「ＣＡＡＸＧ」含有タンパクまたはペプチド基質はファルネシル−プロテイン
トランスフェラーゼによりファルネシル化することもできることが理解される。
【００３３】 ここで用いられる「ＣＡＡＸＦ」という用語は、ファルネシル−プロテイント
ランスフェラーゼによりファルネシル化される４アミノ酸Ｃ−末端モチーフを組
み込むタンパクまたはペプチドを意味するために用いられる。特に、そのような
「ＣＡＡＸＦ」モチーフは（対応するヒトタンパクを括弧内に記す）、ＣＶＬＳ
（Ｈ−ｒａｓ）（配列番号１１）、ＣＶＩＭ（Ｋ４Ｂ−Ｒａｓ）（配列番号１）
、ＣＶＶＭ（Ｎ−Ｒａｓ）（配列番号３）およびＣＮＩＱ（Ｒａｐ−２Ａ）（配
列番号１５）を含む。特定の「ＣＡＡＸＦ」含有タンパクまたはペプチド基質を
ＧＧＴａｓｅ−Ｉによりゲラニルゲラニル化し得ることも理解される。
【００３４】 ここで「Ｋ４Ｂ−Ｒａｓ」、「Ｎ−Ｒａｓ」、「Ｈ−ｒａｓ」等のような用語
で特定のＲａｓタンパクを呼ぶとき、そのような用語は、対応する野生型ｒａｓ
遺伝子の発現から生じるタンパクと、種々の点突然変異を含むｒａｓ遺伝子の発
現から生じる種々のタンパクとの両方を表す。ここで「Ｋ４Ｂ−Ｒａｓ」、「Ｎ
−Ｒａｓ」、「Ｈ−ｒａｓ」等のような用語で特定のｒａｓ遺伝子を呼ぶとき、
そのような用語は、野生型ｒａｓ遺伝子と種々の点突然変異を含むｒａｓ遺伝子
との両方を表す。
【００３５】 本方法により確認される化合物が効果的なイン・ビボファルネシル−プロテイ
ントランスフェラーゼ阻害剤でもあることが、さらに好ましい。驚くべきことに
、そのような効果的な二重阻害剤が、機構的毒性（ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｂａｓ
ｅｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）を引き起こさない阻害剤の濃度において、癌細胞、特
に突然変異したＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパクにより特徴付けられる癌の成長のイン・
ビボ阻害剤として特に有用であることが発見された。ファルネシル−プロテイン
トランスフェラーゼ阻害剤の機構的毒性は、迅速増殖組織、例えば、骨髄中にお
いて予想することができる。そのような阻害剤は、
【００３６】 ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
ェラーゼによるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質へのゲラ
ニルゲラニル残基の転移に対するイン・ビトロ阻害活性について試験化合物を検
定する工程、 ｂ）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフ
を含むタンパクまたはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対するイン・
ビトロ阻害活性について試験化合物を検定する工程、 および ｃ）Ｈ−ｒａｓ−形質転換した哺乳動物線維芽細胞の足場非依存性成長を阻害
する能力について試験化合物を検定する工程 により確認することができる。
【００３７】 好ましくは、本方法により認識される効果的二重阻害剤は、細胞培養アッセイ
（ここでＳＡＬＳＡアッセイと呼ぶ）においてＨ−ｒａｓ−形質転換哺乳動物線
維芽細胞の足場非依存性成長に対して約１００ｎＭより低いＩＣ５０を有する。
試験化合物が、ｒａｓ−形質転換哺乳動物線維芽細胞の足場非依存性成長を阻害
する性能を検定する他の方法が、先に記載されている（例えばＮ．Ｅ．Ｋｏｈｌ
ら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２６０巻：１９３４頁〜１９３７頁（１９９３年））
。最も好ましくは、本方法により認識される効果的二重阻害剤は、ＳＡＬＳＡア
ッセイにおいて約２０ｎＭより低いＩＣ５０を有する。
【００３８】 好ましくは、効果的二重阻害剤は、修正イン・ビトロＧＧＴａｓｅ−Ｉアッセ
イにおいてＧＧＴａｓｅ−Ｉに対して約１μＭより低い阻害濃度（ＩＣ５０）を
有する。より好ましくは、そのような化合物は、調整アニオンの存在下において
ＧＧＴａｓｅ−Ｉに対して約５００ｎＭより低い阻害濃度（ＩＣ５０）を有する
。好ましくは、効果的二重阻害剤は、イン・ビトロＦＰＴａｓｅアッセイにおい
てＦＰＴａｓｅに対して約５００ｎＭより低い阻害濃度（ＩＣ５０）を有する。
より好ましくは、本阻害剤は、イン・ビトロＦＰＴａｓｅアッセイにおいてＦＰ
Ｔａｓｅに対して約１００ｎＭより低い阻害濃度（ＩＣ５０）を有する。さらに
より好ましくは、本阻害剤は、イン・ビトロＦＰＴａｓｅアッセイにおいてＦＰ
Ｔａｓｅに対して約１０ｎＭより低い阻害濃度（ＩＣ５０）を有する。
【００３９】 好ましくは、本方法により認識される効果的二重阻害剤は、細胞培養アッセイ
（ここでＳＡＬＳＡアッセイと呼ぶ）においてＨ−ｒａｓ−形質転換哺乳動物線
維芽細胞の足場非依存性成長に対して約１μＭより低いＩＣ５０を有し、修正イ
ン・ビトロＧＧＴａｓｅ−ＩアッセイにおいてＧＧＴａｓｅ−Ｉに対して約１μ
Ｍより低い阻害濃度（ＩＣ５０）を有し、イン・ビトロＦＰＴａｓｅアッセイに
おいてＦＰＴａｓｅに対して約５００ｎＭより低い阻害濃度（ＩＣ５０）を有す
る。
【００４０】 本発明のさらなる実施形態において、ファルネシル−プロテイントランスフェ
ラーゼおよびＧＧＴａｓｅ−Ｉの両方を阻害し癌を治療する本方法において利用
される化合物に関して、調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロ
テイントランスフェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたは
ペプチド基質へのゲラニルゲラニル残基の転移に対する化合物の見掛け酵素学的
Ｋｉ値（以下、Ｋｉａ Ｇ）（実施例１１に記載のように決められる）の、ファル
ネシル−プロテイントランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフを含むタンパ
クまたはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対する化合物の見掛け酵素
学的Ｋｉ値（以下、Ｋｉａ Ｆ）（実施例１０に記載のように決められる）に対す
る比は０．００２より大きく５０００より小さい。ここで用いられる「見掛け酵
素学的Ｋｉ」という用語は、アッセイおよび計算において化合物により単一に示
される酵素学的Ｋｉ、または、アッセイおよび計算において化合物により複数の
酵素学的Ｋｉが示される場合は最も低い酵素学的Ｋｉを表す。好ましくは、Ｋｉ ａ Ｇ 対Ｋｉａ Ｆの比は０．１より大きく５００より小さい。最も好ましくは、Ｋ ｉａ Ｇ 対Ｋｉａ Ｆの比は１より大きく１００より小さい。
【００４１】 ＧＧＴｓａｅ−Ｉまたはファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害化
合物という用語は、ＧＧＴｓａｅ−Ｉまたはファルネシル−プロテイントランス
フェラーゼをコードする遺伝子またはこれらの遺伝子によりコード化されるタン
パクの活性を拮抗、阻害または反作用する化合物を意味する。
【００４２】 本組成物により提供される好ましい治療効果は、癌の治療、および特に、癌性
腫瘍の成長の阻害および／または癌性腫瘍の退行である。ここに記載の本発明に
より治療することのできる癌は、脳、胸、結腸、尿生殖路、前立腺、皮膚、リン
パ系、膵臓、直腸、胃、咽頭、肝臓および肺の癌を含む。より詳しくは、そのよ
うな癌は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、肺小細胞癌、膀胱
癌、頭部および頚部癌、急性および慢性白血病、メラノーマ、および神経腫瘍を
含む。
【００４３】 本発明の組成物は、良性および悪性の両方の他の増殖性疾患の阻害にも有用で
あり、他の遺伝子における癌性突然変異の結果としてＲａｓタンパクが逸脱して
活性化され（すなわち、ｒａｓ遺伝子そのものは癌状態への突然変化により活性
化されない）、前記阻害は、そのような治療を必要としている哺乳動物に本組成
物の有効量を投与することにより達成される。例えば、この組成物は、良性増殖
性疾患である神経線維腫症の治療において有用である。
【００４４】 本発明の組成物は、内膜性新生物形成を阻害することにより経皮経腔的冠状動
脈形成後の再狭窄を予防するのにも有用である（Ｃ．Ｉｎｄｏｌｆｉら著、Ｎａ
ｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１巻：５４１頁〜５４５頁（１９９５年）。
【００４５】 本組成物は、多嚢胞腎臓病の治療および予防においても有効であり得る（Ｄ．
Ｌ．Ｓｃｈａｆｆｎｅｒら著、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａ
ｔｈｏｌｏｇｙ、第１４２巻：１０５１頁〜１０６０頁（１９９３年）およびＢ
．Ｃｏｗｌｅｙ，Ｊｒら著、ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ、第２巻：Ａ３１６０
頁（１９８８年））。
【００４６】 本化合物は、腫瘍脈管形成を阻害し、それにより腫瘍の成長に影響を与えるこ
ともできる（Ｊ．Ｒａｋら著、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５５巻：４
５７５頁〜４５８０頁（１９９５年））。本発明の化合物のそのような抗脈管形
成特性は、網膜血管新生に係わる特定の形態の視力欠損の治療においても有用で
あり得る。
【００４７】 本発明の化合物は、特定のウイルス感染の治療、特に、デルタ型肝炎および関
連ウイルスの治療においても有用である（Ｊ．Ｓ．Ｇｌｅｎｎら著、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ、第２５６巻：１３３１頁〜１３３３頁（１９９２年））。
【００４８】 本発明の化合物は、血管平滑筋細胞の増殖の阻害においても有用で、従って、
前方硬化症および糖尿病性血管障害の予防及び治療においても有用であり得る。
【００４９】 本発明の化合物は、標準的な薬学的手段に従って、単独でまたは、好ましくは
、薬剤組成物中において薬学的に許容できるキャリア、賦形剤または希釈剤と組
み合わせて、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。この化合物は
、経口的に、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与経路を
含む非経口的に投与することができる。
【００５０】 活性成分を含む薬剤組成物は、経口使用に適した形状、例えば、錠剤、トロー
チ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質ま
たは軟質カプセル、あるいはシロップまたはエリキシルであってよい。経口用の
組成物は、薬剤組成物の製造のために当該分野で知れらているいかなる方法によ
っても調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上品で美味な製剤を
提供するために、甘味料、風味量、着色剤および防腐剤からなる群より選択され
る１種または２種以上の薬剤を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適して
いる非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合して活性成分を含む。これらの賦
形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシ
ウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；顆粒化および崩壊剤、例え
ば、微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロース（ｃｒｏｓｓｃａｒｍ
ｅｌｌｏｓｅ）、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン
、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアラビアガム、および潤滑剤、例えば
、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は
被覆しない、または薬剤の不快な味を遮断するもしくは胃腸管における崩壊およ
び吸収を遅延させる既知の技術によって被覆してよく、それにより長期間の維持
作用が提供される。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロ
キシプロピルセルロースのような水溶性味遮断材料、あるいはエチルセルロース
、酢酸酪酸セルロースのような時間遅延化合物を用いて良い。
【００５１】 経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル、
または活性成分が、ポリエチレングリコールのような水溶性キャリアまたは油性
媒質、例えばピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟
質ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【００５２】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性材料を含む。
そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリ
ウム、ピリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガムであり；分
散または湿潤剤は天然産ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキ
シドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、また
はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデ
カエチレン−オキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオ
レエートのような脂肪酸とヘキシトールとから誘導される部分エステルとエチレ
ンオキシドとの縮合生成物、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される部分
エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタン
モノオレエートであってよい。水性懸濁液は、１種または２種以上の保存料、例
えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種または２種以上
の着色剤、１種または２種以上の風味料、およびスクロース、サッカリンまたは
アスパルテームのような１種または２種以上の甘味料を含んでもよい。
【００５３】 油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油また
はヤシ油中に、または液状パラフィンのような鉱物油中に懸濁させることにより
調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば密ロウ、硬質パラフィン
またはセチルアルコールを含んでよい。先に列挙したような甘味料、および風味
料を添加して美味経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、ブチル
化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールのような酸化防止剤を添加す
ることにより保存することができる。
【００５４】 水の添加により水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末および顆粒は、分
散または湿潤剤、懸濁剤および１種または２種以上の保存料と混合して活性成分
を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁剤は、既に前述したものにより
例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、風味料および着色剤も存在して
よい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存
することができる。
【００５５】 本発明の薬剤組成物は、水中油懸濁液の状態であってもよい。油相は植物油、
例えばオリーブ油または落花生油、または鉱物油、例えば液状パラフィンもしく
はそれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は天然産ホスファチド、例えば大
豆レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステルまた
は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および前記部分エステル
とエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエートであってよい。乳濁液は、甘味料、風味料、防腐剤および酸化防止
剤も含んでよい。
【００５６】 シロップおよびエリキシルは、甘味料、例えば、グルセロール、プロピレング
リコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調製することができる。その
ような製剤は粘滑剤、保存料、風味料および着色剤ならびに酸化防止剤も含んで
よい。
【００５７】 薬剤組成物は、滅菌注射性水溶液の状態であってよい。用いることのできる許
容できるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶
液がある。
【００５８】 滅菌注射性製剤は、活性成分が油相に溶解されている滅菌注射性水中油微細乳
濁液でもよい。例えば、活性成分を、まず大豆油とレシチンとの混合物に溶解す
ることができる。次に、油溶液を水とグリセロールとの混合物に導入し、加工し
て微細乳濁液を形成する。
【００５９】 注射性溶液または微細乳濁液は、局所的ボーラス注射により患者の血流に導入
することができる。または、本化合物の一定循環濃度を維持するような方法で溶
液または微細乳濁液を投与することが有利な場合がある。そのような一定濃度を
維持するために、連続的静脈内送達装置を利用することができる。そのような装
置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭモデル５４００静脈内ポンプ
である。
【００６０】 薬剤組成物は、筋肉内および皮下投与のために滅菌注射性水性または油性懸濁
液の形態であってよい。この懸濁液は、前述した適当な分散または湿潤剤および
懸濁剤を用いて既知の技術により調製することができる。滅菌注射性製剤は、非
毒性非経口受容性希釈剤または溶媒中の滅菌注射性溶液または懸濁液、例えば、
１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。さらに、滅菌固定油が従来よ
り溶媒または懸濁性媒質として用いられている。この目的のために、合成モノま
たはジグリセリドを含む任意の等級の固定油を用いることができる。さらに、オ
レイン酸のような脂肪酸が、注射性製剤の調製に用いられる。
【００６１】 式Ａの化合物は、薬剤の直腸投与のために座剤の形態で投与することもできる
。これらの組成物は、薬剤と、常温で固体であるが直腸温度で液体であり従って
直腸で溶融して薬剤を放出するような適当な非刺激性賦形剤とを混合することに
より調製することができる。そのような材料は、ココアバター、グリセリン化ゼ
ラチン、水素添加植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物およ
びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを含む。
【００６２】 局所的使用のために、式Ａの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液また
は懸濁液等が用いられる（この適用の目的には、局所適用は口内洗浄およびうが
いを含む。）。
【００６３】 本発明のための化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルおよび送達装置の局所的使用
により鼻腔内に投与することができ、また当業者に良く知られている経皮皮膚パ
ッチの形態のものを用いて経皮経路により投与することができる。経皮送達系の
状態で投与するために、投与は、もちろん投与法全体において間欠的であるより
も連続的である。
【００６４】 ここで用いられる「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、
および、特定量の特定成分の組み合わせから直接または間接的に生じる任意の生
成物を包含することを意図する。
【００６５】 本方法により確認される化合物は、治療される症状に対する特別の有用性のた
めに選択される他の良く知られている治療薬と一緒に投与することもできる。例
えば、本化合物は、既知の抗癌および細胞毒性薬と組み合わせて有用となり得る
。同様に、本化合物は、神経線維腫症、再狭窄、多嚢胞腎臓病、デルタ型肝炎の
感染および関連するウイルスおよび真菌の感染の治療および予防において効果的
な薬剤と組み合わせて有用となり得る。本化合物は、細胞表面成長因子受容体を
細胞増殖を誘発する核シグナルとリンクさせるシグナル経路の一部を阻害する他
の阻害剤と組み合わせても有用となり得る。
【００６６】 本化合物は、ファルネシルピロリン酸競合型ファルネシル−プロテイントラン
スフェラーゼ活性の阻害剤と組み合わせて、またはＲａｆ拮抗薬活性を有する化
合物と組み合わせて利用することができる。本化合物は、ゲラニルゲラニル−プ
ロテイントランスフェラーゼの選択的阻害剤またはファルネシル−プロテイント
ランスフェラーゼの選択的阻害剤である化合物と一緒に投与することもできる。
【００６７】 本発明の化合物は、治療される症状に対する特別の有用性のために選択される
他の良く知られている癌治療薬と一緒に投与することもできる。治療薬のそのよ
うな組み合わせには、本プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤と抗腫
瘍性薬との組み合わせが含まれる。抗腫瘍薬とプレニル−プロテイントランスフ
ェラーゼの阻害剤との本組み合わせを、放射腺治療および手術を含む他の癌およ
び／または腫瘍治療方法を組み合わせて用い得ることも理解される。
【００６８】 固定投与量として調製される場合、そのような組み合わせ産物は、以下に記載
の投与量範囲の本発明の組み合わせ、およびその認可される投与量範囲内の他の
薬学的活性剤を用いる。本発明の組み合わせは、複合組み合わせ製剤が不適当な
場合、既知の薬学的に許容できる薬剤と順次使用することにより達成してもよい
。
【００６９】 外部的に適用される光線からまたは小さな放射線源の移植により送達されるＸ
線またはγ線を含む放射線治療を、癌の治療のために、プレニル−プロテイント
ランスフェラーゼのみの阻害剤と組み合わせて用いることもできる。
【００７０】 さらに、本発明の化合物は、１９９７年１０月２３日に公開されここに参考と
して取り込まれるＷＯ９７／３８６９７に記載のように、放射線増感剤としても
有用であり得る。
【００７１】 本化合物は、細胞表面成長因子受容体を細胞増殖を開始させる核シグナルとリ
ンクさせるシグナル経路の一部の他の阻害剤と組み合わせても有用となり得る。
すなわち、本化合物は、ファルネシルピロリン酸拮抗型のファルネシル−プロテ
イントランスフェラーゼ活性の阻害剤と組み合わせて、またはＲａｆ拮抗薬活性
を有する化合物と組み合わせて利用することができる。
【００７２】 本化合物は、１９９８年４月６日に出願されここに参考として取り込まれる米
国特許Ｎｏ．０９／０５５，４８７に記載のように、癌の治療のためにインテグ
リン拮抗薬と組み合わせても有用であり得る。
【００７３】 ここで用いられる「インテグリン拮抗薬」という用語は、脈管形成の制御また
は腫瘍細胞の成長および侵襲に含まれるインテグリンへの生理学的リガンドの結
合を選択的に拮抗、阻害または反作用する化合物を意味する。特に、この用語は
、αｖβ３インテグリンへの生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害また
は反作用する、αｖβ５インテグリンへの生理学的リガンドの結合を選択的に拮
抗、阻害または反作用する、αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両
方への生理学的リガンドの結合を拮抗、阻害または反作用する、または毛細管内
皮細胞上に発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害または反作用する
化合物を意味する。この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α
５β１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗薬も意味する。この用語は
、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、
α６β１およびα６β４インテグリンの任意の組み合わせの拮抗薬も意味する。
本化合物は、脈管形成を阻害し、それによりアンギオスタチンおよびエンドスタ
チンを非限定的に含む腫瘍細胞の成長および侵襲を阻害する他の薬剤と組み合わ
せても有用となり得る。
【００７４】 本発明の組成物がヒト対象に投与される場合、１日投与量は、通常、処方箋を
書く医者により決められるが、投与量は、一般的に年齢、体重、および個々の患
者の反応、および患者の症状の重さにより変わる。
【００７５】 １つの適用例において、適当な量のプレニル−プロテイントランスフェラーゼ
阻害剤が、癌の治療を受けている哺乳動物に投与される。投与は、１日当り体重
１ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ、好ましくは１日当り体重１ｋｇあたり
約０．５ｍｇ〜約４０ｍｇの各阻害剤の量で行われる。本組成物を含む特定の治
療投与量は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇのプレニル−プロテイントランス
フェラーゼ阻害剤を含む。好ましくは、投与量はプレニル−プロテイントランス
フェラーゼの約１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含む。
【００７６】 抗腫瘍剤の例は、通常、微小管安定化剤（パクリタクセル（Ｔａｘｏｌ(登録 商標)としても知られる）、ドセタクセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ(登録商標)として も知られる）、またはそれらの誘導体）；アルキル化剤、抗代謝剤；エピドフィ
ロトキシン；抗腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサ
ントロン；白金配位錯体；生物学的反応修飾剤および成長阻害剤；ホルモン性／
抗ホルモン性治療薬および造血成長因子を含む。
【００７７】 抗腫瘍薬の例は、例えば、アントラサイクリン類薬剤、ビンカ剤、マイトマイ
シン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレシド、タキサン、エポチロン、ジスコデ
ルモリド、プテリジン類薬剤、ダイネンおよびポドフィロトキシンを含む。これ
らの種の特に有用なメンバーは、例えば、ドキソルビシン、カルミノマイシン、
ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、ジクロロ
メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラ
シル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィ
ロトキシンまたはエトポシド、エトポシドリン酸もしくはテニポシドのようなポ
ドフィロトキシン誘導体、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロ
イロシジン、ビンデシン、ロイロシンおよびパクリタクセル等を含む。他の有用
な抗腫瘍薬は、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホス
ファミド、ブレオマイシン、ゲムシチビン、イフォサミド、メルファラン、ヘキ
サメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート、トリメトトレキ
セート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１
、トポテカン、ａｒａ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリド
ベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンを含む。
【００７８】 先に記載した特性により確認される本発明の化合物は以下のものを含む： （ａ）下記式Ｉで示される化合物：
【００７９】
【化１】
【００８０】 式中 Ｒ１ａは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され； Ｒ１ｂは独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＣ２〜Ｃ６アルケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ１０Ｏ−または
−Ｎ（Ｒ１０）２により置換されたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル
； Ｒ３およびＲ４はＨおよびＣＨ３から選択され； Ｒ２は、Ｈ；非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、
【００８１】
【化２】
【００８２】 または、非分岐または分岐し非置換または下記１）〜５）の１種または２種以上
で置換されたＣ１〜５アルキルから選択され： １）アリール ２）ヘテロ環 ３）ＯＲ６ ４）ＳＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ａ、または
【００８３】
【化３】
【００８４】 および、Ｒ２およびＲ３は任意に同じ炭素原子に付加し； Ｒ６およびＲ７は独立して：Ｈ；下記ａ）〜ｄ）で置換されたまたは置換され
ていないＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環から
選択され： ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、 ｃ）パーフルオロ−Ｃ１〜４アルキル、または ｄ）アリールまたはヘテロ環； Ｒ６ａは、下記ａ）〜ｃ）で置換されたまたは置換されていないＣ１〜４アル
キルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し： ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールまたはヘテロ環； Ｒ８は、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜 ６ パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（
Ｒ１０）２またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｃ）Ｃ１〜６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−により置換されているＣ１〜６アルキル； Ｒ９ａは水素またはメチルを表し； Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーフルオロアルキル
、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジルおよびアリールから選択され； Ｒ１１は、独立してＣ１〜６アルキルおよびアリールから選択され；
【００８５】 Ａ１およびＡ２は、独立して：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ
）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＳ（Ｏ）ｍから選
択され；
【００８６】 Ｖは、下記ａ）〜ｅ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、
２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエ
ニルから選択されるヘテロ環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置換さ
れているＣ１〜Ｃ２０アルキル、および ｅ）Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、 但し、Ａ１がＳ（Ｏ）ｍの場合はＶは水素でなく、Ａ１が結合の場合はＶは水素
でなく、ｎは０、およびＡ２はＳ（Ｏ）ｍであり；
【００８７】 Ｘは−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
【００８８】 Ｚは、下記１）、２）から選択される： １）アリール、ヘテロアリール、アリ−ルメチル、ヘテロアリールメチル、ア
リールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択される非置換または置換
された基、ここで置換された基は下記ａ）〜ｋ）の１種または２種以上で置換さ
れている： ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換ま
たは置換アリール、ヘテロ環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ７で置換されたまたは置換されていないＣ１〜４アルキル、 ｂ）アリールまたはヘテロ環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＯＲ６、 ｅ）ＮＲ６Ｒ７、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）ＮＯ２、 ｈ）ＣＦ３、 ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、または ｋ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；または
【００８９】 ２）非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ６ シクロアルキルまたは置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ここで置換Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルおよび置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、下記ａ）〜ｈ）の１種または２
種以上で置換されている： ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ６Ｒ７、 ｃ）Ｃ３〜６シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ｇ）ハロゲン、または ｈ）パーフルオロアルキル；
【００９０】 ｍは、０、１または２であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； ｐは、０、１、２、３または４であり；および ｒは、０〜５であり、但しＶが水素の場合はｒは０である； 但し、置換基（Ｒ８）ｒ−Ｖ−Ａ１（ＣＲ１ａ ２）ｎＡ２（ＣＲ１ａ ２）ｎ−は
Ｈではない；
【００９１】 （ｂ）下記式ＩＩで示されるファルネシル−プロテイントランスフェラーゼの阻
害剤：
【００９２】
【化４】
【００９３】 式中 Ｒ１ａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され； Ｒ１ｂは、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＣ２〜Ｃ６アルケニル、 ｃ）非置換または置換アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、
Ｒ１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）２により置換されたまたは置換されていないＣ １ 〜Ｃ６アルキル； Ｒ１ｃは、下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ここで置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル
上の置換基は、非置換または置換アリール、ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアル
キル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（
Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（
Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ ３ 、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−から選択され、お
よび ｃ）非置換または置換アリール； Ｒ３およびＲ４は、独立してＨおよびＣＨ３から選択され； Ｒ２は、Ｈ；ＯＲ１０；
【００９４】
【化５】
【００９５】 または、非分岐または分岐し下記１）〜５）の１種または２種以上で置換された
または置換されていないＣ１〜５アルキルから選択され： １）アリール、 ２）ヘテロ環、 ３）ＯＲ６、 ４）ＳＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ａ、または
【００９６】
【化６】
【００９７】 および、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は任意に同じ炭素原子に付加し； Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ；下記ａ）〜ｃ）で置換されたまたは置換さ
れていないＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環か
ら選択され： ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールまたはヘテロ環； Ｒ６ａは、下記ａ）〜ｃ）で置換されたまたは置換されていないＣ１〜４アル
キルまたはＣ３〜６シクロアルキルから選択され： ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールまたはヘテロ環； Ｒ８は、独立して、下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜 ６ パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（
Ｒ１０）２またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｃ）Ｃ１〜６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−により置換されているＣ１〜６アルキル； Ｒ９ａは水素またはメチルから選択され； Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーフルオロアルキ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジルおよびアリールから選択され； Ｒ１１は、独立してＣ１〜６アルキルおよびアリールから選択され； Ｒ１２は、Ｈ；非置換または置換Ｃ１〜８アルキル、非置換または置換アリー
ルまたは非置換または置換ヘテロ環から選択され、ここで置換アルキル、置換ア
リールまたは置換へテロ環は、下記１）〜１８）の１種または２種以上で置換さ
れており：
【００９８】 １）下記ａ）〜ｈ）で置換されているまたは置換されていないアリールまた
はヘテロ環、 ａ）Ｃ１〜４アルキル、 ｂ）（ＣＨ２）ｐＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）パーフルオロ−Ｃ１〜４アルキル、 ｈ）ＳＲ６ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ａ、 ２）Ｃ３〜６シクロアルキル、 ３）ＯＲ６、 ４）ＳＲ６ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａまたはＳＯ２Ｒ６ａ、 ５）−ＮＲ６Ｒ７、
【００９９】
【化７】 １５）Ｎ３、 １６）Ｆ、 １７）パーフルオロ−Ｃ１〜４−アルキル、または １８）Ｃ１〜６−アルキル；
【０１００】 Ａ１およびＡ２は、独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ
）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）−、
またはＳ（Ｏ）ｍから選択され；
【０１０１】 Ｖは、下記ａ）〜ｅ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、
２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエ
ニルから選択されるヘテロ環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置換さ
れているＣ１〜Ｃ２０アルキル、および ｅ）Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、 但し、Ａ１がＳ（Ｏ）ｍの場合はＶは水素でなく、Ａ１が結合の場合はＶは水素
でなく、ｎは０であり、およびＡ２はＳ（Ｏ）ｍであり；
【０１０２】 Ｘは−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｘ１は結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−、−Ｏ−ま
たは−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−であり；
【０１０３】 Ｙは、下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素 ｂ）Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１ ０ ）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ １２ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、Ｆ、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ １１ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｃ）非置換または置換Ｃ１〜６アルキル、ここで置換Ｃ１〜６アルキル上の
置換基は非置換または置換アリール、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）−から
選択され；
【０１０４】 Ｚは、非置換または置換アリール、ここで置換アリールは下記１）〜１１）の
１種または２種以上で置換されている： １）下記ａ）〜ｇ）で置換されているまたは置換されていないＣ１〜４アル
キル、 ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ６Ｒ７、 ｃ）Ｃ３〜６シクロアルキル、 ｄ）アリール、置換アリールまたはヘテロ環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、 ２）アリールまたはヘテロ環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ６、 ５）ＮＲ６Ｒ７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ２、 ８）ＣＦ３、 ９）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、または １１）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
【０１０５】 ｍは、０、１または２であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； ｐは、０、１、２、３または４であり；および ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素の場合はｒは０であり；および ｖは、０、１または２である；
【０１０６】 （ｃ）下記式ＩＩＩで示される化合物
【０１０７】
【化８】
【０１０８】 式中、 Ｒ１は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され； Ｒ２は、独立して、下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素 ｂ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ１０ シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−またはＣ２〜Ｃ６アルケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケ
ニル、Ｒ１０Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１０）２で置換されたまたは置換されていな
いＣ１〜Ｃ６アルキル； Ｒ３は、下記ａ）〜ｄ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、Ｎ３、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−により置換さ
れたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ１０ シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、フルオロ、クロロ、Ｒ１２Ｏ−、Ｒ１ １ Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−
Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−、および ｄ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環およびＣ３〜Ｃ １０ シクロアルキルから選択される非置換または置換された基で置換されたＣ１ 〜Ｃ６アルキル； Ｒ４およびＲ５は、独立して、下記ａ）〜ｄ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、Ｎ３、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−により置換さ
れたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ１０ シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、フルオロ、クロロ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１ １ Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−
Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−、および ｄ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環およびＣ３〜Ｃ １０ シクロアルキルから選択される非置換または置換された基で置換されたＣ１ 〜Ｃ６アルキル； Ｒ６は、独立して、下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素 ｂ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環、Ｃ１〜６アル
キル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６パーフルオロアルキ
ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、アリロキシ、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０） ２ 、（Ｒ１２）２ＮＣ（Ｏ）−またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｃ）Ｃ１〜６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１０）２、
またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル； Ｒ７は、独立して、下記ａ）〜ｅ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、 ｃ）非置換または置換ヘテロ環、 ｄ）非置換または置換シクロアルキル、および ｅ）水素または、アリール、ヘテロ環およびシクロアルキルから選択される
非置換または置換された基で置換されたＣ１〜６アルキル；ここでヘテロ環は、
ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、インドリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、およびチエニルから選択され； Ｒ８は、下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜 ６ パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｃ）Ｃ１〜６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）
−、−Ｎ（Ｒ１０）２またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−により置換されている
Ｃ１〜６アルキル； Ｒ９は、下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６パーフルオロアル
キル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１ ０ ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、およ
び ｃ）Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ） ｍ −、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、
Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ
（Ｏ）ＮＲ１０−により置換されたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル
； Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーフルオロアルキ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジルおよびアリールから選択され； Ｒ１１は、独立して、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールから選択され； Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１０で置換された
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、置換アリール
で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロ環で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
置換ヘテロ環で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよび置換アリールか
ら選択され；
【０１０９】 Ａ１およびＡ２は、独立して：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ
）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７−、−Ｎ
Ｒ７Ｓ（Ｏ）２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ７）−、またはＳ（Ｏ）ｍから選択され； Ａ３は、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ ７ −、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ７）−から選択され； Ａ４は、結合、Ｏ、−Ｎ（Ｒ７）−またはＳから選択され；
【０１１０】 Ｖは、下記ａ）〜ｅ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、
２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエ
ニルから選択されるヘテロ環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置換さ
れているＣ１〜Ｃ２０アルキル、および ｅ）Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、 但し、Ａ１がＳ（Ｏ）ｍの場合はＶは水素でなく、Ａ１が結合の場合はＶは水素
でなく、ｎは０であり、およびＡ２はＳ（Ｏ）ｍであり；
【０１１１】 Ｚは、独立して（Ｒ１）２またはＯであり； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｑは０または１であり；および ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素の場合はｒは０である；
【０１１２】 （ｄ）下記式Ａで示される化合物：
【０１１３】
【化９】
【０１１４】 式中 Ｒ１ａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され； Ｒ１ｂは、独立して、下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＣ２〜Ｃ６アルケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ１０Ｏ−または
−Ｎ（Ｒ１０）２により置換されたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル
； Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３は、独立して、下記ａ）〜ｄ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、Ｎ３、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−により置換さ
れたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロ環、非置換または
置換されたシクロアルキル、アルケニル、Ｒ１２Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ １０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、
Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、ハロゲンま
たはＲ１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−、および ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルから選択される
非置換または置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル； Ｒ４は、
【０１１５】
【化１０】
【０１１６】 Ｒ５は水素であり； Ｒ８は、下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素 ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ １０ −、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−
、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
、および ｃ）Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ ０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ
）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−で置換されたＣ１ 〜Ｃ６アルキル； Ｒ９ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールから選択され； Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロア
ルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジルおよびアリールから選択さ
れ； Ｒ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジルおよびアリールから選択
され；
【０１１７】 Ａ１およびＡ２は、独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ
）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（
Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、またはＳ（Ｏ）ｍから選択さ
れ；
【０１１８】 Ｖは、下記ａ）〜ｅ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、
２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエ
ニルから選択されるヘテロ環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置換さ
れているＣ１〜Ｃ２０アルキル、および ｅ）Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、 但し、Ａ１がＳ（Ｏ）ｍの場合はＶは水素でなく、Ａ１が結合の場合はＶは水素
でなく、ｎは０であり、およびＡ２はＳ（Ｏ）ｍであり；
【０１１９】 ＺはＨ２またはＯであり； ｍは、０、１または２であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； ｐは、独立して０、１、２、３または４であり； ｒは、０〜５であり、但しＶが水素の場合はｒは０である； または、薬学的に許容できるそれらの塩。
【０１２０】 本発明の式Ｉで示される化合物のさらなる実施形態において、ファルネシル−
プロテイントランスフェラーゼの阻害剤は、下記式Ｉ−ａで示される：
【０１２１】
【化１１】
【０１２２】 式中 Ｒ１ｂは独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＣ２〜Ｃ６アルケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ１０Ｏ−または
−Ｎ（Ｒ１０）２により置換されたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル
； Ｒ２は、Ｈ；非置換または置換アリール、または、非分岐または分岐し非置換
または下記１）〜４）の１種または２種以上で置換されたＣ１〜５アルキルから
選択され： １）アリール ２）ヘテロ環 ３）ＯＲ６または ４）ＳＲ６ａ； Ｒ６およびＲ７は、独立して、下記ａ）〜ｄ）で置換されたまたは置換されて
いないＣ１〜４アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され： ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、 ｃ）パーフルオロ−Ｃ１〜４アルキル、または ｄ）アリールまたはヘテロ環； Ｒ６ａは、下記ａ）、ｂ）で置換されたまたは置換されていないＣ１〜４アル
キルから選択され： ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、または ｃ）アリールまたはヘテロ環； Ｒ８は、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜 ６ パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（
Ｒ１０）２またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｃ）Ｃ１〜６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−により置換されているＣ１〜６アルキル； Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーフルオロアルキル
、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジルおよびアリールから選択され； Ｒ１１は、独立してＣ１〜６アルキルおよびアリールから選択され；
【０１２３】 Ｘは−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは、アリール、アリ−ルメチルおよびアリールスルホニルから選択される非
置換または置換された基であり、ここで置換された基は下記ａ）〜ｋ）の１種ま
たは２種以上で置換されている： ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換ま
たは置換アリール、ヘテロ環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ７で置換されたまたは置換されていないＣ１〜４アルキル、 ｂ）アリールまたはヘテロ環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＯＲ６、 ｅ）ＮＲ６Ｒ７、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）ＮＯ２、 ｈ）ＣＦ３、 ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、または ｋ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
【０１２４】 ｍは、０、１または２であり； ｐは、０、１、２、３または４であり；および ｒは、０〜３である； または、薬学的に許容できるその塩である。
【０１２５】 本発明のさらなる実施形態において、ファルネシル−プロテイントランスフェ
ラーゼの阻害剤は下記式ＩＩ−ａにより示される：
【０１２６】
【化１２】
【０１２７】 式中 Ｒ１ｂは、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＣ２〜Ｃ６アルケニル、 ｃ）非置換または置換アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、
Ｒ１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）２により置換されたまたは置換されていないＣ １ 〜Ｃ６アルキル； Ｒ１ｃは、下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ここで置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル
上の置換基は、非置換または置換アリール、ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアル
キル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（
Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（
Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ ３ 、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−から選択され、お
よび ｃ）非置換または置換アリール； Ｒ６、Ｒ７およびＲ７ａは、独立して、Ｈ；下記ａ）〜ｃ）で置換されたまた
は置換されていないＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘ
テロ環から選択され： ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールまたはヘテロ環； Ｒ６ａは、下記ａ）〜ｃ）で置換されたまたは置換されていないＣ１〜４アル
キルまたはＣ３〜６シクロアルキルから選択され： ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールまたはヘテロ環； Ｒ８は、独立して、下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜 ６ パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（
Ｒ１０）２またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｃ）Ｃ１〜６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−により置換されているＣ１〜６アルキル； Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーフルオロアルキ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジルおよびアリールから選択され； Ｒ１１は、独立してＣ１〜６アルキルおよび置換または非置換アリールから選
択され； Ｒ１２は、Ｈ；非置換または置換Ｃ１〜８アルキル、非置換または置換アリー
ルまたは非置換または置換ヘテロ環から選択され、ここで置換アルキル、置換ア
リールまたは置換へテロ環は、下記１）〜１０）の１種または２種以上で置換さ
れており： １）下記ａ）〜ｄ）で置換されているまたは置換されていないアリールまた
はヘテロ環、 ａ）Ｃ１〜４アルキル、 ｂ）ハロゲン、 ｃ）ＣＮ、 ｄ）パーフルオロ−Ｃ１〜４アルキル、 ２）Ｃ３〜６シクロアルキル、 ３）ＯＲ６、 ４）ＳＲ６ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａまたはＳＯ２Ｒ６ａ、
【０１２８】
【化１３】 ７）Ｎ３、 ８）Ｆ、 ９）パーフルオロ−Ｃ１〜４−アルキル、または １０）Ｃ１〜６−アルキル；
【０１２９】 Ｘ１は結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−であり； Ｙは、下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素 ｂ）Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１ ０ ）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ １２ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、Ｆ、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ １１ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｃ）非置換または置換Ｃ１〜６アルキル、ここで置換Ｃ１〜６アルキル上の
置換基は非置換または置換アリール、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）−から
選択され； Ｚは、非置換または置換アリール、ここで置換アリールは下記１）〜１１）の
１種または２種以上で置換されている： １）下記ａ）〜ｇ）で置換されているまたは置換されていないＣ１〜４アル
キル、 ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ６Ｒ７、 ｃ）Ｃ３〜６シクロアルキル、 ｄ）アリール、置換アリールまたはヘテロ環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、 ２）アリールまたはヘテロ環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ６、 ５）ＮＲ６Ｒ７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ２、 ８）ＣＦ３、 ９）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、または １１）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；
【０１３０】 ｍは、０、１または２であり； ｐは、１または２であり； ｒは、０〜３であり；および ｖは、０、１または２である； または、薬学的的に許容できるその塩である。
【０１３１】 本発明のさらなる実施形態において、ファルネシル−プロテイントランスフェ
ラーゼの阻害剤は下記式ＩＩＩ−ａにより示される：
【０１３２】
【化１４】
【０１３３】 式中 Ｒ２は、独立して、下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｎ（Ｒ１０）２ま
たはＣ２〜Ｃ６アルケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ１０Ｏ−、また
は−Ｎ（Ｒ１０）２で置換されたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル； Ｒ３は、下記ａ）〜ｄ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、Ｎ３、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−により置換さ
れたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ１０ シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、フルオロ、クロロ、Ｒ１２Ｏ−、Ｒ１ １ Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−
Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｄ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環およびＣ３〜Ｃ １０ シクロアルキルから選択される非置換または置換された基で置換されたＣ１ 〜Ｃ６アルキル； Ｒ４およびＲ５は、独立して、下記ａ）〜ｄ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）Ｒ１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）２により置換されたまたは置換されて
いないＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ１０ シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、フルオロ、クロロ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１ １ Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−
Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｄ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環およびＣ３〜Ｃ １０ シクロアルキルから選択される非置換または置換された基で置換されたＣ１ 〜Ｃ６アルキル； Ｒ６は、独立して、下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素 ｂ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環、Ｃ１〜６アル
キル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６パーフルオロアルキ
ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、アリロキシ、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０） ２ 、（Ｒ１２）２ＮＣ（Ｏ）−またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｃ）Ｃ１〜６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２ 、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル； Ｒ７は、独立して、下記ａ）〜ｅ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、 ｃ）非置換または置換ヘテロ環、 ｄ）非置換または置換シクロアルキル、および ｅ）水素または、アリール、ヘテロ環およびシクロアルキルから選択される
非置換または置換された基で置換されたＣ１〜６アルキル；ここでヘテロ環は、
ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、インドリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、およびチエニルから選択され； Ｒ８は、下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜 ６ パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（
Ｒ１０）２またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｃ）Ｃ１〜６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−により置換されているＣ１〜６アルキル； Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーフルオロアルキ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジルおよびアリールから選択され； Ｒ１１は、独立して、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールから選択され； Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１０で置換された
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、置換アリール
で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロ環で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
置換ヘテロ環で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよび置換アリールか
ら選択され；
【０１３４】 Ａ３は、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ ７ −、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ７）−から選択され； Ｚは、独立してＨ２またはＯであり； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｑは０または１であり；および ｒは、０〜３である； または、薬学的に許容できるその塩である。
【０１３５】 本発明の式Ａで示される化合物のさらなる実施形態において、ファルネシル−
プロテイントランスフェラーゼの阻害剤は下記式Ａ−ｉで示される：
【０１３６】
【化１５】
【０１３７】 式中 Ｒ１ｂは、独立して、下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＣ２〜Ｃ６アルケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ１０Ｏ−または
−Ｎ（Ｒ１０）２により置換されたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル
； Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、下記ａ）〜ｄ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、Ｎ３、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ １０ −により置換されたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロ環、非置換または
置換されたシクロアルキル、アルケニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ １０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、
Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、ハロゲンま
たはＲ１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−、および ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルから選択される
非置換または置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル； Ｒ４は、
【０１３８】
【化１６】
【０１３９】 Ｒ５は水素であり； Ｒ８は、独立して、下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素 ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ １０ −、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−
、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｃ）Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ ０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０） ２ 、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル； Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ ６ アラルキル、および置換または非置換アリールから選択され； Ｒ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジルおよびアリールから選択
され；
【０１４０】 ＺはＨ２またはＯであり； ｍは、０、１または２であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； ｐは、独立して０、１または２であり；および ｒは、０〜５である； または、薬学的に許容できるその塩である。
【０１４１】 プレニル−プロテイントランスフェラーゼの阻害剤であり、従って本発明にお
いて有用である特定の化合物は以下のものを含む： １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−［（３−ピ
リジル）メトキシエチル）］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ベンジロ
キシメチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ベンジロ
キシメチル）−４−［７−（２，３−ジヒドロベンゾフロイル）］ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ベンズア
ミド）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−［４−（５
−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホンアミド）−１−ブチル］−４−（１
−ナフトイル）ピペラジン Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチル
メチル−グリシル−メチオニン Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチル
メチル−グリシル−メチオニンメチルエステル Ｎ−［２（Ｓ）−［（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチル
メチル）−グリシル−メチオニン Ｎ−［２（Ｓ）−［（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチル
メチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−ナフチル
メチル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［（１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−
５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセ
チル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリル
メチル］−２−ピペラジノン １−フェニル−４−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５
−イルエチル］−ピペラジン−２−オン １−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル
）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン−２−オン １−（３−ブロモフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン−２−オン ５（Ｓ）−（２−［２，２，２−トリフルオロエトキシ］エチル）−１−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−４−イミ
ダゾリルメチル］−ピペラジン−２−オン １−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）−４−［１−（４−シアノベ
ンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン−２−オン １−（２−メチル−３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル
）−４−イミダゾリルメチル］−ピペラジン−２−オン ２（ＲＳ）−｛［１−（ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル）アセチル｝アミノ−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−Ｎ−（２
−メチルベンジル）プロピオンアミド Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル｝
−４（Ｒ）−ベンジロキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−アセチル−Ｎ’−３−クロロベ
ンジル｝アミノメチルピロリジン Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル｝
−４（Ｒ）−ベンジロキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−アセチル−Ｎ’−３−クロロベ
ンジル｝アミノメチルピロリジン １−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル
］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−（Ｎ−２−メチルベンジル）−グリシ
ンＮ’−（３−クロロフェニルメチル）アミド １−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル
］ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−（Ｎ−２−メチルベンジル）−グリシ
ンＮ’−メチル−Ｎ’−（３−クロロフェニルメチル）アミド （Ｓ）−２−［（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）ア
ミノ］−Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−
（メタンスルホニル）ブタンアミン １−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４
−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピ
ペリジン Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチ
ル｝−４−（３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチ
ル｝−４−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン ４−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（２，
３−ジメチルフェニル）−ピペラジン−２，３−ジオン １−（２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−ピリド−５−イルメチル
）−５−（４−シアノベンジル）イミダゾール ４−｛５−［１−（３−クロローフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−２−メトキ
シ−ベンゾニトリル ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−エチ
ルアミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン ３（Ｓ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−エチ
ルアミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル
）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル
−メチオニン Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル
）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル
−メチオニンメチルエステル Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（
Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニン Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（
Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンメチ
ルエステル ２（Ｓ）−（４−アセトアミド−１−ブチル）−１−［２（Ｒ）−アミノ−３
−メルカプトプロピル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（ＲＳ）−｛［１−（ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル）］アセチル｝アミノ−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−Ｎ−シ
クロヘキシル−プロピオンアミド １−｛２（ＲＳ）−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル）］プロパノール｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）
ピペラジン １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（
ジフェニルメチル）ピペラジン １−（ジフェニルメチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）
−２−メチルー１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）−Ｎ−（アセチル）アミ
ノメチル］ピペリジン Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（
Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−クロロベンジル）グリシル−メチオニン Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（
Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−クロロベンジル）グリシル−メチオニンメチル
エステル ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−メチ
ルアミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン １−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジ
ル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン １−（２，５−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミ
ダゾリルメチル］−２−ピペラジノン １−（３−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリ
ルメチル］−２−ピペラジノン １−（３−ヨードフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリ
ルメチル］−２−ピペラジノン １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノ−３−メトキシベンジ
ル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン １−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（４−シアノ−３−
メトキシベンジル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン ４−［（（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル）メチル）アミノ
］ベンゾフェノン １−（１−｛［３−（４−シアノ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル］−アセチル｝−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル）−３（Ｓ）−エチル−
ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド または、薬学的に許容できるそれらの塩。
【０１４２】 ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼの阻害剤として先に記載された
が、さらに、プレニル−プロテイントランスフェラーゼの阻害剤として本アッセ
イにより認識され故に、本発明において有用な本発明の範囲内の化合物およびそ
の合成方法は、ここで引用例として援用する以下の特許、係属中の出願および公
報において見ることができる。
【０１４３】 米国特許Ｎｏ．５，７３６，５３９（１９９８年４月７日付）；ＷＯ９５／０
０４９７（１９９５年１月５日付） 米国特許Ｎｏ．５，６５２，２５７（１９９７年７月２９日付）；ＷＯ９６／
１００３４（１９９６年４月４日付）、ＷＯ９６／３０３４３（１９９６年１０
月３日付）；１９９５年３月２９日付出願のＵＳＳＮ０８／４１２，８２９；お
よび１９９５年６月６日付出願のＵＳＳＮ０８／４７０，６９０；および１９９
６年２月２８日付出願のＵＳＳＮ０８／６００，７２８； 米国特許Ｎｏ．５，６６１，１６１（１９９７年８月２６日付）； 米国特許Ｎｏ．５，７５６，５２８（１９９８年５月６日付）；ＷＯ９６／３
９１３７（１９９６年１２月１２日付）； ＷＯ９６／３７２０４（１９９６年１１月２８日付）；１９９５年５月２４日
付出願のＵＳＳＮ０８／４４９，０３８；１９９６年５月１５日付出願のＵＳＳ
Ｎ０８／６４８，３３０； ＷＯ９７／１８８１３（１９９７年５月２９日付）；１９９６年１１月１５日
付出願のＵＳＳＮ０８／７４９，２５４； ＷＯ９７／３８６６５（１９９７年１０月２３日付）；１９９７年４月１日付
出願のＵＳＳＮ０８／８３１，３０８； ＷＯ９７／３６８８９（１９９７年１０月９日付）；１９９７年３月２５日付
出願のＵＳＳＮ０８／８２３，９２３； ＷＯ９７／３６９０１（１９９７年１０月９日付）；１９９７年３月２７日付
出願のＵＳＳＮ０８／８２７，４８３； ＷＯ９７／３６８７９（１９９７年１０月９日付）；１９９７年３月２５日付
出願のＵＳＳＮ０８／８２３，９２０； ＷＯ９７／３６６０５（１９９７年１０月９日付）；１９９７年３月２５日付
出願のＵＳＳＮ０８／８２３，９３４； ＷＯ９８／２８９８０（１９９８年７月９日付）；１９９７年１２月２２日付
出願のＵＳＳＮ０８／９９７，１７１；および １９９６年４月３日付出願のＵＳＳＮ６０／０１４，７９１；１９９７年４月
４日付出願のＵＳＳＮ０８／８３１，３０８。
【０１４４】 確認される全ての特許、公報および係属中特許出願をここで参考に取り入れる
。
【０１４５】 式Ｉ〜ＩＩＩａの化合物に関しては、以下の定義が適用される。
【０１４６】 「アルキル」という用語は、特記しない限り１〜１５の炭素原子を含む一価ア
ルカン（炭化水素）誘導基を意味する。これは、直鎖、分岐または環式であって
よい。好ましい直鎖または分岐アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチルおよびｔ−ブチルを含む。好ましいシクロアルキル基は、シク
ロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【０１４７】 置換されたアルキルが存在する場合、これは、先に定義した直鎖、分岐または
環式アルキル基を意味し、各々について定義されたような１〜３の基で置換され
る。
【０１４８】 ヘテロアルキルは２〜１５の炭素原子を有し、Ｏ、ＳおよびＮから選択される
１〜４のヘテロ原子により中断されているアルキル基を意味する。
【０１４９】 「アルケニル」という用語は、２〜１５の炭素原子および少なくとも１つの炭
素炭素二重結合を含む直鎖、分岐または環式炭化水素基を意味する。好ましくは
、１つの炭素炭素二重結合が存在し、４までの非芳香族（非共鳴）炭素炭素二重
結合が存在して良い。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、イソ−プロペニル
、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メ
チル−２−ブテニル、イソプレニル、ファルネシル、ゲラニル、ゲラニルゲラニ
ル等を含む。好ましいアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニルおよび
シクロヘキセニルを含む。アルキルについて前述したように、アルケニル基の直
鎖、分岐または環式部分は二重結合を含んでよく、置換されたアルケニル基が提
供される場合は置換されてよい。
【０１５０】 「アルキニル」という用語は、２〜１５の炭素原子および少なくとも１つの炭
素炭素三重結合を含む直鎖、分岐または環式炭化水素基を意味する。３までの炭
素炭素三重結合が存在して良い。好ましいアルキニル基はエチニル、プロピニル
およびブチニルを含む。アルキルについて前述したように、アルキニル基の直鎖
、分岐または環式部分は三重結合を含んでよく、置換されたアルキニル基が提供
される場合は置換されてよい。
【０１５１】 アリールは、芳香族環、例えば、フェニル、置換フェニルおよび同様の基、な
らびに縮合している環、例えば、ナフチル等を意味する。すなわち、アリールは
、少なくとも６の原子を有する少なくとも１の環を含み、２までのそのような環
が存在し、その中に１０までの原子を含み、隣接炭素原子の間に交互（共鳴）二
重結合を有する。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルである。アリー
ル基は、同様に、以下に定義されるように置換されてよい。好ましい置換された
アリールは、１または２の基により置換されているフェニルおよびナフチルを含
む。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤に関して、「アリール」は、少なく
とも１つの環が芳香族であり各環に７までの構成員を有する任意の安定な単環式
、二環式または三環式炭素環を含むことを意図している。アリール基の例は、フ
ェニル、ナフチル、アントラセニル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、イン
ダニルおよびフェナントレニル等を含む。
【０１５２】 「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子Ｏ、Ｓまたは
Ｎを含んでおり、炭素または窒素原子が付加点であり、１つのさらなる炭素原子
がＯまたはＳから選択されるヘテロ原子により任意に置換されており、１〜３の
さらなる炭素原子が窒素へテロ原子により任意に置換されている、５または６の
環原子を有する単環式芳香族炭化水素基または８〜１０の原子を有する二環式芳
香族基を意味する。
【０１５３】 すなわち、ヘテロアリールは、１以上のヘテロ原子を含む芳香族および部分的
芳香族基を含む。このタイプの例は、チオフェン、プリン、イミダゾピリジン、
ピリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジン、ピラゾール、テトラゾール
、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンである。部
分的芳香族基の例は、以下に定義するような、テトラヒドロイミダゾ［４，５−
ｃ］ ピリジン、フタリジルおよびサッカリニルである。
【０１５４】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤に関して、ここで用いられるヘテロ環
またはヘテロ環式という用語は、安定な５〜７員単環式、安定な８〜１１員二環
式または安定な１１〜１５員三環式へテロ環を意味し、これらは飽和または不飽
和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４のヘ
テロ原子からなり、任意の先に定義したヘテロ環式環がベンゼン環に縮合した任
意の二環式基を含む。ヘテロ環式環は任意のヘテロ原子または炭素に付加してよ
く、それにより安定な構造が形成される。そのようなヘテロ環の要素の例は、ア
ゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベ
ンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ
チエニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリ
ル、ジヒドロ−ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾ
チオ−ピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダ
ゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソ
キノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モル
ホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オ
キソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリ
ジル、ピペラジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリドニル、ピラジニ
ル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キ
ナゾリニル、キノリニル、キノリニルＮ−オキシド、キノキサリニル、テトラヒ
ドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ−キノリニル、チアモ
ルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエ
ノフリル、チエノチエニルおよびチエニルを含むが、これらに限定されない。
【０１５５】 好ましくは、ヘテロ環はイミダゾリル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル
、ピリジルおよびピロリジニルから選択される。
【０１５６】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤に関して、「置換アリール」、「置換
ヘテロ環」および「置換シクロアルキル」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ ３ 、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）
−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ
（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ２０アルキルを限定されることなく含む群より選択
される１または２の置換基で置換されている環式基を含むことを意図している。
【０１５７】 本発明の方法において、開示されているアミノ酸は、従来の３文字、および以
下に示す１文字略号の両方により認識される。
【０１５８】
【表１】 「ＣＡＡＸ」という用語に関して、文字「Ａ」は脂肪族アミノ酸を表し、アラ
ニンに限定されない。
【０１５９】 本方法において用いられる化合物は、不斉中心を有して良く、ラセミ体、ラセ
ミ混合物、および個々のジアステレオマーとして発生し、光学的異性体を含む全
ての可能な異性体が本発明に含まれる。特記しない限り、列挙したアミノ酸は天
然の「Ｌ」型立体構造を有すると解される。
【０１６０】 Ｒ２とＲ３が組み合わさって−（ＣＨ２）ｕ−を形成すると、環式部分が形成
される。そのような環式基の例は、
【０１６１】
【化１７】 を含むが、これらに限定されない。
【０１６２】 さらに、そのような環式部分は、任意にヘテロ原子を含んでよい。そのような
ヘテロ原子含有環式基の例は、
【０１６３】
【化１８】 を含むが、これらに限定されない。
【０１６４】 Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ７ａが組み合わさって−（ＣＨ２）ｕ−を形成すると、
環式基が形成される。そのような環式基の例は、
【０１６５】
【化１９】 を含むが、これらに限定されない。
【０１６６】 本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、例えば、非毒性無機または有機酸
から形成されるような本発明の化合物の従来の非毒性塩を含む。例えば、そのよ
うな従来の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝
酸等のような無機酸から誘導されるもの；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリ
コール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸
、パモイン酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸
、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−
アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタ
ンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等のような有機酸から
調製される塩を含む。
【０１６７】 分子内の特定の位置における任意の置換基または可変員（例えばＲ１０、Ｚ、
ｎ、等）の定義は、その分子の別の場所のその定義から独立しているものとされ
る。すなわち、−Ｎ（Ｒ１０）２は−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５等
を表す。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定であり
以下に記載の方法のみならず当該分野で知られている技術により容易に合成する
ことができる化合物を提供するように当業者により選択され得ると解される。
【０１６８】 本発明の化合物の薬学的に安定な塩は、従来の化学的方法により塩基性部分を
含む本発明の化合物から合成することができる。通常、塩は、適当な溶媒または
種々の組み合わせ溶媒中において、遊離塩基を化学量論量のまたは過剰の所望の
塩形成無機または有機酸と反応させることにより調製される。
【０１６９】 本発明において有用なペプチジル化合物は、その構成アミノ酸から、従来のペ
プチド合成技術および以下に記載のさらなる方法により合成することができる。
ペプチド合成の標準的方法は、例えば、以下の研究に開示されている：Ｓｃｈｒ
ｏｅｄｅｒら著、「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」、第Ｉ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ １９６５年、またはＢｏｄａｎｓｚｋｙら著、「Ｐｅｐｔｉｄｅ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１
９６６年、またはＭｃＯｍｉｃ（編）「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１
９７３年、またはＢａｒａｎｙら著、「Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙ
ｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ」第２巻、第１章、Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８０年、またはＳｔｅｗａｒｔら著、「Ｓｏｌｉｄ Ｐ
ｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９８４年。特定の非天然アミノ酸残基の合
成例として、欧州特許出願Ｎｏ．０ ３５０ １６３ Ａ２（特に５１〜５２頁
）およびＪ．Ｅ．Ｂａｌｄｗｉｎら著、Ｔｅｔｏｒａｈｅｄｒｏｎ、第５０巻：
５０４９〜５０６６頁（１９４４年）も有用である。Ｃ−末端に（β−アセチル
アミノ）アラニン残基を含むそのようなペプチジル化合物の合成に関して、出発
材料として市販のＮα−Ｚ−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸（Ｆｌｕｋａ製
）を用いることが好ましい。
【０１７０】 化学的説明および実施例で使用される略号を以下に示す： Ａｃ２Ｏ 無水酢酸； Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル； ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン； ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン； ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン； ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジ イミド−塩酸塩 ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物； Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＦＡＢ 高速原子衝突 ＨＯＯＢＴ ３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）− オン； ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸 ＭｓＣｌ 塩化メタンスルホニル ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド； Ｐｙ ピリジン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【０１７１】 この化合物は、種々の薬学的に許容できる塩の形態で有用である。「薬学的に
許容できる」という用語は、薬学化学者に明白な塩の形態、すなわち、実質的に
非毒性であり所望の薬物動態特性、嗜好性、吸収性、分散性、代謝性または排泄
性を提供するものを意味する。選択においても重要な、より実用的な性質の他の
因子は、原料のコスト、結晶し易さ、収率、安定性、吸湿性、および得られる薬
塊の流動性である。薬剤組成物は、薬学的に許容できるキャリアと組み合わせた
活性成分から調製するのが都合よい。
【０１７２】 薬学的に許容できる塩は、例えば非毒性無機または有機酸から形成される従来
の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導されるもの；酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイン酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、
スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸
等のような有機酸から調製される塩を含む。
【０１７３】 本発明の薬学的に許容できる塩は、従来の化学的方法により合成することがで
きる。通常、塩は、適当な溶媒または種々の組み合わせ溶媒中において、遊離塩
基を化学量論量のまたは過剰の所望の塩形成無機または有機酸または塩基と反応
させることにより調製される。
【０１７４】 式（Ｉ）で示されるプレニルトランスフェラーゼ阻害剤は、文献において知ら
れるまたは実験手順において例示されるエステル加水分解、保護基の分解等のよ
うな他の標準的操作に加えて、反応図式１〜１１により合成することができる。
反応図式に示す置換基Ｒ、ＲａおよびＲｂは置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５ を表すが；それらが環に付加する点は説明のためのみに示され限定されるもので
はない。
【０１７５】 これらの反応を一次的に連続的に用いて本発明の化合物を提供することができ
る、またはそれらを用いて、反応図式に記載のアルキル化反応によりその後に結
合されるフラグメントを合成することができる。
【０１７６】反応図式１〜１１の概略： 求める中間体は、ある場合には市販されており、また、大部分の場合、文献の
手順により調製することができる。
【０１７７】 ピペラジン−５−オンは、反応図式１に示すように調製することができる。す
なわち、保護され適当に置換されたアミノ酸ＩＶは、まずアミドを形成し次にそ
れをＬＡＨで還元することにより対応するアルデヒドに転化することができる。
Ｂｏｃ−保護アミノアルデヒドＶを還元的にアミノ化することにより化合物ＶＩ
が得られる。中間体ＶＩは、塩化クロロアセチルでアシル化してＶＩＩを得、次
にＶＩＩＩへの塩基誘導環化を行うことによりピペラジノンに転化することがで
きる。脱保護し、続いて保護イミダゾールカルボキサルデヒドで還元的にアルキ
ル化することによりＩＸを得、それをアリールメチルハライドでアルキル化して
イミダゾリウム塩Ｘを得ることができる。最後に、メタノールのような低級アル
キルで加溶媒分解する、またはトリフルオロ酢酸の存在下に塩化メチレン中でト
リエチルシランで処理することにより保護基を除去して、最終生成物ＸＩを得る
。
【０１７８】 中間体ＶＩＩＩは、ＸＩＩのような種々のアルデヒドを用いて還元的にアルキ
ル化することができる。アルデヒドは、適当なアミノ酸から、Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ
、Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ、Ｍ．ＳｔｉｅｒおよびＳ．Ｋｅｓｔｅｎ著，Ｏｒｇａｎｉ ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ 、１９８８年、第６７巻、６９〜７５頁に記載されてい
るような標準的手順を用いて調製することができる（反応図式２）。還元的アル
キル化は、ジクロロエタン、メタノールまたはジメチルホルムアミドのような溶
媒中において、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナ
トリウムのような種々の還元剤を用いてｐＨ５〜７において達成することができ
る。生成物ＸＩＩＩは、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護して
最終化合物ＸＩＶを得ることができる。最終生成物ＸＩＶは、中でも例えばトリ
フルオロ酢酸塩、塩酸塩または酢酸塩のような塩の形態で単離される。生成物ジ
アミンＸＩＶは、さらに選択的に保護してＸＶを得ることができ、それは続いて
第２のアルデヒドで還元的にアルキル化してＸＶＩを得ることができる。保護基
を除去し、ジヒドロイミダゾールＸＶＩＩのような環化生成物に転化することは
、文献の手順により達成することができる。
【０１７９】 また、標準的手順によりイミダゾール酢酸ＸＶＩＩＩを酢酸ＸＩＸに転化する
ことができ、ＸＩＸはまずハロゲン化アルキルと反応させ、次に還流下のメタノ
ールで処理して位置特異的にアルキル化されたイミダゾール酢酸エステルＸＸを
得ることができる（反応図式３）。加水分解し、１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のような縮合試薬の存在下にピペ
ラジノンＶＩＩＩと反応させることによりＸＸＩのようなアシル化生成物が得ら
れる。
【０１８０】 ピペラジノンＶＩＩＩを、反応図式４のＸＸＩＩのように保護ヒドロキシ基も
有するアルデヒドで還元的にアルキル化すると、該保護基が続いて除去されて保
護されないヒドロキシル基を得ることができる（反応図式４、５）。該アルコー
ルを標準的条件下に酸化して例えばアルデヒドにし、それを次にグリニヤール試
薬のような種々の有機金属試薬と反応させて、ＸＸＩＶのような第２アルコール
を得ることができる。さらに、充分に脱保護されたアミノアルコールＸＸＶを、
種々のアルデヒドを用いて還元的にアルキル化（先に記載の条件下）してＸＸＶ
Ｉ（反応図式５）のような２級アミン、または３級アミンを得ることができる。
【０１８１】 Ｂｏｃ保護アミノアルコールＸＸＩＩＩを利用して、ＸＸＶＩＩ（反応図式６
）のような２−アジリジニルメチルピペラジノンを合成することができる。ＸＸ
ＩＩＩをジメチルホルムアミドのような溶媒中において１，１’−スルホニルジ
イミダゾールおよび水素化ナトリウムで処理すると、アジリジンＸＸＶＩＩが得
られる。塩基の存在下に、チオールのような求核試薬の存在下にアジリジンを反
応させると、開環生成物ＸＸＶＩＩＩが得られる。
【０１８２】 さらに、ピペラジノンＶＩＩＩを、標準的手順に従って、Ｏ−アルキル化チロ
シンのようなアミノ酸から誘導されたアルデヒドと反応させて、ＸＸＸ（反応図
式７）のような化合物を得ることができる。Ｒ’がアリール基である場合、ＸＸ
Ｘをまず水素化してフェノールを取り除き、アミン基を酸で脱保護してＸＸＸＩ
を生成することができる。また、ＸＸＸ中のアミン保護基を除去し、ＸＸＸＩＩ
のようなＯ−アルキル化フェノールアミンを製造することができる。
【０１８３】 反応図式８は、任意に置換されたホモセリンラクトンをＸＸＸＩＩＩを用いて
Ｂｏｃ−保護ピペラジノンを調製することを説明している。中間体ＸＸＸＶＩＩ
は、先の反応図式に説明しているように、脱保護し還元的にアルキル化またはア
シル化することができる。また、中間体ＸＸＸＶＩＩのヒドロキシル基をメシル
化し、エタノールチオールのナトリウム塩のような適当な求核試薬により置換し
て、中間体ＸＸＸＶＩＩＩを得ることができる。中間体ＸＸＸＶＩＩは酸化して
中間体ＩＸＬ上にカルボン酸を提供し、それを利用してエステルまたはアミド部
分を形成することができる。
【０１８４】 Ｎ−アラルキル−ピペラジン−５−オンを反応図式９に示すように調製するこ
とができる。Ｂｏｃ−保護アミノアルデヒドＶ（先の記載のようにＩＩＩから調
製）を還元的にアミノ化すると、化合物ＸＬが得られる。これを次に、Ｓｃｈｏ
ｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ条件下に臭化ブロモアセチルと反応させ；ジメチルホ
ルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中において水素化ナトリウムのような
塩基で閉環させることでＸＬＩが得られる。カルバメート保護基は、塩化メチレ
ン中のトリフルオロ酢酸、またはメタノールもしくは酢酸エチル中の塩化水素の
ような酸性条件下で除去され、得られるピペラジンを次に反応図式１〜７に記載
のように最終生成物上に運ぶことができる。
【０１８５】 異性体のピペラジン−３−オンは、反応図式１０に記載のように調製すること
ができる。アリールカルボキサミドＸＬＩＩおよび２−アミノグリシナールジエ
チルアセタール（ＸＬＩＩＩ）から形成されたイミンを、ジクロロエタン中のト
リアセトキシホウ水素化ナトリウムを含む種々の条件下に還元してアミンＸＬＩ
Ｖを得ることができる。アミノ酸Ｉを標準的条件下にアミンＸＬＩＶに結合し、
得られるアミドＸＬＶを、テトラヒドロフラン中の水性酸で処理して不飽和ＸＬ
ＶＩに環化することができる。標準的条件下に接触水素化することにより所望の
中間体ＸＬＶＩＩが得られ、それを、反応図式１〜７に記載のように処理して最
終生成物が得られる。
【０１８６】 天然アミノ酸において見られない側鎖を有する一般的ＩＬのアミノ酸は、容易
に調製されるイミンＸＬＶＩＩＩから出発して、反応図式１１に記載のように反
応させることにより調製することができる。
【０１８７】
【化２０】
【０１８８】
【化２１】
【０１８９】
【化２２】
【０１９０】
【化２３】
【０１９１】
【化２４】
【０１９２】
【化２５】
【０１９３】
【化２６】
【０１９４】
【化２７】
【０１９５】
【化２８】
【０１９６】
【化２９】
【０１９７】
【化３０】
【０１９８】
【化３１】
【０１９９】
【化３２】
【０２００】
【化３３】
【０２０１】
【化３４】
【０２０２】 式（ＩＩ）で示される化合物を生じさせるために用いる反応は、文献において
知られるまたは実験手順において例示されるエステル加水分解、保護基の分解等
のような他の標準的操作に加えて、反応図式１６〜３７示すような反応を用いる
ことにより調製される。反応図式に示す置換基ＲａおよびＲｂは置換基Ｒ２、Ｒ ３ 、Ｒ４およびＲ５を表すが；置換基の「ｓｕｂ」は置換基Ｚ上の適当な置換基
を表す。そのような置換基が環に付加する点は説明のためのみに示され、限定さ
れるものではない。
【０２０３】 これらの反応を一次的に連続的に用いて本発明の化合物を提供することができ
る、またはそれらを用いて、反応図式に記載のアルキル化反応によりその後に結
合されるフラグメントを合成することができる。
【０２０４】反応図式１６〜３７の概略： 求める中間体は、ある場合には市販されており、また、文献の手順に従って調
製することができる。例えば、反応図式１６において、適当に置換されたＢｏｃ
保護イソニペコテートＬＩを脱プロトン化し、次に、適当に置換された臭化ベン
ジルのような適当に置換されたアルキル化基で処理してｇｅｍ二置換中間体ＬＩ
ＩＩを得ることができる。脱保護および還元によりヒドロキシメチルピペリジン
ＬＩＶが得られ、それは本発明の化合物の合成に利用することができる、または
窒素保護しメチル化して中間体ＬＶを得ることができる。
【０２０５】 反応図式１７に示されるように、保護ピペリジン中間体ＬＩＩＩを脱保護し、
１−トリチルー４−イミダゾリル−カルボキサルデヒドまたは１−トリチル−４
−イミダゾリルアセタルデヒドのようなアルデヒドで還元的にアルキル化してＬ
ＶＩのような生成物を得ることができる。トリチル保護基を、ＬＶＩから除去し
てＬＶＩＩを得る、またはＬＶＩをまずハロゲン化アルキルで処理し次に脱保護
してアルキル化イミダゾールＬＶＩＩＩを得ることができる。
【０２０６】 脱保護中間体ＬＩＩＩは、反応図式４〜７に示すように、種々の他のアルデヒ
ドおよび酸で還元的にアルキル化することもできる。
【０２０７】 別の、ヒドロキシメチル中間体ＬＩＶの合成および、好ましいイミダゾリル部
分を組み込む本発明の化合物の合成におけるその中間体の利用が反応図式１８に
説明されている。反応図式１９は、中間体ＬＩＶを還元的にアルキル化して４−
シアノベンジルイミダゾリル置換したピペリジンを得ることを説明している。シ
アノ部分はホウ酸ナトリウムで選択的に加水分解して本発明の対応するアミド化
合物を得ることができる。
【０２０８】 反応図式２０は、別の、メチルエーテル中間体ＬＶの調製および適当に置換さ
れた塩化イミダゾリルメチルでＬＶをアルキル化して本化合物を提供する方法を
示す。相同１−（イミダゾリルエチル）ピペリジンの調製を反応図式２１に説明
する。
【０２０９】 本発明の化合物のピペリジン上の特異的置換を、反応図式２２に示すように達
成することができる。すなわち、ブチニル部分からイソニコチネートへの金属−
ハロゲン交換結合およびその後の水素化により、２−ブチルピペリジン中間体が
提供され、それは次に先に記載した反応に付されることにより本発明の化合物を
提供することができる。
【０２１０】 ＬＶのために４−アミド部分を組み込むことが反応図式２３に示されている。
【０２１１】 反応図式２４は、Ｚ部分がピペリジン環に直接付加された本発明の化合物の合
成を説明している。すなわち、ピペリドンＬＩＸを、適当に置換されたフェニル
グリニヤール試薬で処理することによりｇｅｍ二置換ピペリジンＬＸが得られる
。脱保護により重要な中間体ＬＸＩが得られる。中間体ＬＸＩは、先に記載のよ
うにアセチル化して本化合物ＬＸＩＩを得ることができる（反応図式２５）。
【０２１２】 反応図式２６に示されるように、保護ピペリジンＬＸを脱水し、次にホウ水素
化して３−ヒドロキシピペリジンＬＸＩＩＩを提供することができる。この化合
物を脱保護し、さらに誘導して本発明の化合物を提供する（反応図式２７に示す
ように）またはヒドロキシ基を反応図式２６に示すように脱保護に先立ってアル
キル化してからさらに処理することができる。
【０２１３】 脱水生成物は、反応図式２８に示すように、接触還元してｄｅｓ−ヒドロキシ
中間体ＬＸＶを提供し、それを先の反応図式に記載の反応により加工することが
できる。
【０２１４】 反応図式２９および３０は、４−カルボン酸官能基をさらに化学的に処理して
、置換基Ｙがアセチルアミンまたはスルホンアミド基である本発明の化合物を提
供することを説明している。
【０２１５】 反応図式３１は、式ＩＩで示される化合物のピペリジンの４−位におけるニト
リル部分の組み込みを説明している。すなわち、適当に置換された４−ヒドロキ
シピペリジンのヒドロキシル部分をニトリルで置換して中間体ＬＸＶＩを得、そ
れを反応図式１７−２１に先に記載した反応に付することができる。
【０２１６】 反応図式３２は、本発明の化合物を得るために反応図式１６の化合物ＬＩのよ
うなピペリジン中間体と共に利用することができる幾つかのピリジル中間体の調
製を説明している。反応図式３３は、そのようなピリジル中間体を利用する一般
的反応系列を示している。
【０２１７】 Ｘ１がカルボニル部分である本発明の化合物を反応図式３４に示すように調製
することができる。中間体ＬＸＶＩＩは、反応図式１７〜２１に示すように次の
反応に供されて、本発明の化合物を提供することができる。Ｘ１が種々の酸化状
態である硫黄である本化合物の調製を反応図式３５に示す。中間体ＬＸＶＩＩＩ
−ＬＸＸＩは、先に記載の反応に供されて、本発明の化合物を提供することがで
きる。
【０２１８】 反応図式３６は、Ｙが水素である式Ａで示される本化合物を提供する。すなわ
ち、適当に置換されたイソニペコン酸をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンで
処理し、中間体ＬＸＸＩＩを適当に置換されたフェニルグリニヤール試薬と反応
させて中間体ＬＸＸＩＩＩを得ることができる。この中間体を反応図式１７−２
１に先に記載したような反応に供し、フェニルケトンの還元によりさらに修飾し
てアルコールＬＸＸＩＶを得ることができる。
【０２１９】 Ｘ１がアミン部分である本発明の化合物を反応図式３７に示すように調製する
ことができる。すなわちＮ−保護４−ピペリジノンをトリメチルシリルシアニド
の存在下に適当に置換されたアニリンと反応させて４−シアノ−４−アミノピペ
リジンＬＸＸＶを提供することができる。中間体ＬＸＸＶを次に順次、対応する
アミドＬＸＸＶＩ、エステルＬＸＸＶＩＩ、およびアルコールＬＸＸＶＩＩＩに
転化することができる。中間体ＬＸＸＶＩ−ＬＸＸＶＩＩＩを脱保護し、次に反
応図式１７〜２１に先に記載された反応に供して本発明の化合物を提供すること
ができる。
【０２２０】
【化３５】
【０２２１】
【化３６】
【０２２２】
【化３７】
【０２２３】
【化３８】
【０２２４】
【化３９】
【０２２５】
【化４０】
【０２２６】
【化４１】
【０２２７】
【化４２】
【０２２８】
【化４３】
【０２２９】
【化４４】
【０２３０】
【化４５】
【０２３１】
【化４６】
【０２３２】
【化４７】
【０２３３】
【化４８】
【０２３４】
【化４９】
【０２３５】
【化５０】
【０２３６】
【化５１】
【０２３７】
【化５２】
【０２３８】
【化５３】
【０２３９】
【化５４】
【０２４０】
【化５５】
【０２４１】
【化５６】
【０２４２】
【化５７】
【０２４３】 式（ＩＩＩ）で示される本発明の化合物は、文献において知られるまたは実験
手順において例示されるエステル加水分解、保護基の分解等のような他の標準的
操作に加えて、以下の反応図式３８−５１に示す反応を用いることにより調製さ
れる。幾つかの重要な結合形成およびペプチド修飾反応を以下に示す：反応Ａ ： 標準的溶液または固相法を用いるアミド結合形成および保護基分解反応Ｂ ： シアノホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤を用いるアルデヒドに
よるアミンの還元的アルキル化による還元されたペプチドサブユニットの調製反応Ｃ ： ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アラルキルによる還元されたペ
プチドサブユニットのアルキル化、またはシアノホウ水素化ナトリウムまたは他
の還元剤を用いるアルデヒドによる還元されたペプチドサブユニットの還元的ア
ルキル化反応Ｄ ： 標準的溶液または固相法を用いるペプチド結合形成および保護基分解
反応Ｅ： アミド部分のボラン還元による還元サブユニットの調製 これらの反応を一次的に連続的に用いて本発明の化合物を提供することができ
る、またはそれらを用いて、これら反応図式および以下の反応図式４３−５１に
記載のアルキル化反応によりその後に結合されるフラグメントを合成することが
できる。
【０２４４】
【化５８】
【０２４５】
【化５９】
【０２４６】
【化６０】
【０２４７】 ここで、 ＲＡおよびＲＢは前述の定義のようにＲ２、Ｒ３またはＲ５であり；ＲＣおよ
びＲＤはＲ７またはＲ１２であり；ＸＬは脱離基、例えば、Ｂｒ−、Ｉ−または
ＭｓＯ−であり；およびＲｙはＲ７が還元的アルキル化プロセスにより生じるよ
うに定義される。
【０２４８】 反応図式２６〜３０に記載の反応に加えて、本発明の式（ＩＩＩ）で示される
化合物を生成するために用いられる他の反応を反応図式４３〜５１に示す。これ
ら反応図式に示す置換基の全てが先に定義したものと同じ置換基を表す。反応図
式における置換基「Ａｒ」は、炭素環式またはヘテロ環式の、置換されているま
たは置換されていない芳香族環を表す。
【０２４９】 これらの反応を一次的に連続的に用いて本発明の化合物を提供することができ
る、またはそれらを用いて、これら反応図式に記載のアルキル化反応によりその
後に結合されるフラグメントを合成することができる。置換基が化合物に組み込
まれる連続的順番は重要でないことが多く、反応図式に記載の反応の順番は説明
のためのみであり限定するものではない。
【０２５０】反応図式４３〜５１の概要 ： 必要な中間体は市販されている場合がある、または先の反応図式３８〜４２に
記載のものを含む既知の文献の手順に従って容易に調製することができる。
【０２５１】 反応図式４３は、還元されたプロリル基のような環式アミン基の、本発明の式
ＩＩＩで示される化合物への組み込みを説明する。アジドＬＸＸＸＩを還元する
とアミンＬＸＸＸＩＩが得られ、これは先に記載した技術を用いて一または二置
換することができる。例として、ナフチルメチル基およびアセチル基の組み込み
を説明する。
【０２５２】 反応図式４４に示されるように、ＬＸＸＸＩＩＩのような置換アミンへの芳香
族環の直接付加は、トリス（３−クロロフェニル）ビスマスのようなトリアリー
ルビスマス剤でカップリングすることにより達成される。
【０２５３】 反応図式４５は、環式アミンがアルコキシ部分を含む本発明の化合物を調製す
るための保護基の使用を説明する。重要な中間体ＬＸＸＸＩＶａのヒドロキシ部
分を、反応図式４６に示すように、さらにフルオロまたはフェノキシ基に転化す
ることができる。次に、中間体ＬＸＸＸＶおよびＬＸＸＸＶＩをさらに処理して
本化合物を提供することができる。
【０２５４】 反応図式４７４は、可変要素−（ＣＲ４ ２）ｑＡ３（ＣＲ５ ２）ｎＲ６が適当
に置換されたα−ヒドロキシベンジル基である本化合物の合成を説明する。すな
わち、保護中間体アルデヒドを適当に置換されたフェニルグリニヤール試薬で処
理してエナンチオマー混合物ＬＸＸＸＶＩＩを提供する。混合物を塩化２−ピコ
リニルで処理することにより化合物ＬＸＸＸＶＩＩＩおよびＩＸＣをクロマトグ
ラフィーにより分割することができる。ピコリノイル基を除去し、続いて脱保護
することにより光学的に純粋な中間体ＸＣを提供し、それは先に記載したように
さらに処理して本化合物を得ることができる。
【０２５５】 可変要素ｐが０または１およびＺがＨ２である本化合物の合成において有用な
イミダゾール含有中間体の合成を反応図式４８おより４９に示す。すなわち、メ
シレートＸＣＩを利用して適当に置換されたアミンまたは環式アミンをアルキル
化し、一方、アルデヒドＸＣＩＩを用いてそのようなアミンを同様に還元的にア
ルキル化することができる。
【０２５６】 反応図式５０は、−（ＣＲ２ ２）ｐ−Ｃ（Ｚ）−部分のＷ（イミダゾリル）へ
の付加点がイミダゾール環窒素を介するものであるイミダゾール含有中間体の合
成を説明する。反応図式５１は、Ｒ２置換基がメチルである中間体の合成を説明
する。
【０２５７】
【化６１】
【０２５８】
【化６２】
【０２５９】
【化６３】
【０２６０】
【化６４】
【０２６１】
【化６５】
【０２６２】
【化６６】
【０２６３】
【化６７】
【０２６４】
【化６８】
【０２６５】
【化６９】
【０２６６】
【化７０】
【０２６７】
【化７１】
【０２６８】
【化７２】
【０２６９】 式（Ａ）で示されるプレニルトランスフェラーゼ阻害剤は、文献において知ら
れるまたは実験手順において例示されるエステル加水分解、保護基の分解等のよ
うな他の標準的操作に加えて、以下の反応図式に従って合成することができる。
本化合物のアミノジフェニル部分の形成のために利用される幾つかの重要な反応
を示す。
【０２７０】 これらの反応を一次的に連続的に用いて本発明の化合物を提供することができ
る、またはそれらを用いて、これら反応図式に記載のアルキル化反応によりその
後に結合されるフラグメントを合成することができる。
【０２７１】 反応図式５２に示されるベンゾフェノン中間体を形成する方法は、アリールス
タンナンを用いるＳｔｉｌｌｅ反応である。次に、そのようなアミン中間体を、
先に説明したように、種々のアルデヒドおよびエステル／酸と反応させることが
できる。
【０２７２】
【化７３】
【０２７３】
【実施例】
提示される実施例は、本発明のさらなる理解を助けることを意図する。用いら
れる特別の材料、種および条件は、本発明のさらなる説明を意図しており、本発
明の合理的範囲を制限するものではない。
【０２７４】 実施例で言及される標準的仕上げ操作は、溶媒抽出、および１０％クエン酸、
１０％重炭酸ナトリウムおよび適当なブラインでの有機溶液の洗浄を意味する。
溶液は硫酸ナトリウムで乾燥され、ロータリーエバポレーター上で減圧下に蒸発
される。
【０２７５】 実施例１ １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリル
メチル］−２−ピペラジノン二塩酸塩（化合物１） 工程Ａ：１−トリフェニルメチルー４−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール
の調製 乾燥ＤＭＦ２５０ｍＬ中に４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩（３
５．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、室温で、トリエチルアミン（９０．
６ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を添加した。白色固形物が溶液から沈殿した。ＤＭＦ
５００ｍＬ中のクロロトリフェニルメタン（７６．１ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を滴
下した。反応混合物を２０時間攪拌し、氷に注ぎ、濾過し、氷水で洗った。得ら
れた生成物を冷たいジオキサンとスラリー化し、濾過し、減圧下に乾燥して表記
化合物を次の工程に用いるのに十分に純粋な白色固形物として得た。
【０２７６】 工程Ｂ：１−トリフェニルメチルー４−（アセトキシメチル）−イミダゾール
の調製 工程Ａからのアルコール（２６０ｍｍｏｌ、先に調製）をピリジン５００ｍＬ
中に懸濁させた。無水酢酸（７４ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を４
８時間攪拌すると、その間に反応液は均質になった。溶液を、ＥｔＯＡｃ２Ｌ中
に注ぎ、水（３×１Ｌ）、５％ＨＣｌ水溶液（２×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液、およびブラインで洗い、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に
濃縮して粗生成物を得た。酢酸塩を、次の反応に用いるのに充分に純粋である白
色粉末として単離した。
【０２７７】 工程Ｃ：１−（４−シアノベンジル）−５−（アセトキシメチル）−イミダゾ
ール臭化水素酸塩の調製 ＥｔＯＡｃ５００ｍＬ中に工程Ｂからの生成物（８５．８ｇ、２２５ｍｍｏｌ
）およびα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（５０．１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を含む
溶液を６０℃で２０時間攪拌し、その間に淡黄色沈殿が形成した。反応液を室温
まで冷却し、濾過して固体臭化イミダゾリウム塩を得た。濾液を減圧下に体積２
００ｍＬまで濃縮し、６０℃で２時間再加熱し、室温まで冷却し、再び濾過した
。濾液を減圧下に体積１００ｍＬまで濃縮し、６０℃でさらに２時間再加熱し、
室温まで冷却し、減圧下に濃縮して淡黄色固形物を得た。固形物の全てを併せ、
メタノール５００ｍＬに溶解し、６０℃に暖めた。２時間後、溶液を減圧下に再
濃縮して白色固形物を得、それをヘキサンと研和して可溶性物質を除去した。残
留溶媒を減圧下に除去して、表記生成物の臭化水素酸塩を白色固形物として得、
さらに生成することなく次の工程に用いた。
【０２７８】 工程Ｄ：１−（４−シアノベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−イミダゾ
ールの調製 ３：１ＴＨＦ／水１．５Ｌ中に工程Ｃからの酢酸エステル（５０．４ｇ、１５
０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０℃でリチウムヒドロキシド一水和物（１８．９ｇ
、４５０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡ
ｃ（３Ｌ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗った。次
に溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮して、さらに精製する
ことなく次の工程に用いるのに充分に純粋である粗生成物を淡黄色綿様固形物と
して得た。
【０２７９】 工程Ｅ：１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールカルボキサルデヒド
の調製 ＤＭＳＯ５００ｍＬ中に工程Ｄからのアルコール（２１．５ｇ、１０１ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液に、室温でトリエチルアミン（５６ｍＬ、４０２ｍｍｏｌ）を添
加し、次にＳＯ３−ピリジン複合体（４０．５ｇ、２５４ｍｍｏｌ）を添加した
。４５分後、反応液をＥｔＯＡｃ２．５Ｌ中に注ぎ、水（４×１Ｌ）およびブラ
インで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮してアルデヒドを
、さらに精製することなく次の工程に用いるのに充分に純粋な白色粉末として得
た。
【０２８０】 工程Ｆ：Ｎ−（３−クロロフェニル）エチレンジアミン塩酸塩の調製 ジクロロメタン５００ｍＬ中に３−クロロアニリン（３０．０ｍＬ、２８４ｍ
ｍｏｌ）を含む溶液に、０℃で１，４−ジオキサン中に４Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ
、３２０ｍｍｏｌ ＨＣｌ）を含む溶液を滴下した。溶液を室温まで温め、次に 減圧下に濃縮乾燥して白色粉末を得た。この粉末と２−オキサゾリジノン（２４
．６ｇ、２８２ｍｍｏｌ）との混合物を窒素雰囲気下に１６０℃で１０時間加熱
し、その間に固形物が溶融しガス発生が観察された。反応液を冷却し、粗ジアミ
ン塩酸塩を淡褐色固形物として形成した。
【０２８１】 工程Ｇ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（３−クロロフェニ
ル）エチレンジアミンの調製 工程Ｆからのアミン塩酸塩（約２８２ｍｍｏｌ、先に調製した粗生成物）をＴ
ＨＦ５００ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５００ｍＬに取り込み、０℃に冷
却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（６１．６ｇ、２８２ｍｍｏｌ）
を添加した。３０時間後、反応液をＥｔＯＡｃに注ぎ、水およびブラインで洗い
、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮して表記カルバメートを褐色
油状物として得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２８２】 工程Ｈ：Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）エチル］−Ｎ−（３
−クロロフェニル）−２−クロロアセトアミドの調製 ＣＨ２Ｃｌ２５００ｍＬ中に工程Ｇからの生成物（７７ｇ、約２８２ｍｍｏｌ
）およびトリエチルアミン（６７ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）を含む溶液を０℃に冷
却した。塩化クロロアセチル（２５．５ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応
液を攪拌下に０℃に維持した。３時間後、さらなる塩化クロロアセチル（３．０
ｍＬ）を滴下した。３０分後、反応液をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に注ぎ、水、飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗った。溶液を乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮してクロロアセトアミドを褐色油状
物として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０２８３】 工程Ｉ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）−１−（３−クロロフェニ
ル）−２−ピペラジノンの調製 乾燥ＤＭＦ７００ｍＬ中に工程Ｈからのクロロアセトアミド（約２８２ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８８ｇ、０．６４ｍｏｌ）を添加した。溶液を
油浴中にて７０〜７５℃で２０時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下に濃縮して
ＤＭＦ約５００ｍＬを除去した。残りの材料を３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに注
ぎ、水およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮
して生成物を褐色油状物として得た。この材料をシリカゲルクロマトグラフィー
（２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して純生成物と共に、極性の
より低い不純物を含む生成物（ＨＰＬＣにより純度約６５％）のサンプルを得た
。
【０２８４】 工程Ｊ：１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジノンの調製 ＥｔＯＡｃ５００ｍＬ中に工程ＩからのＢｏｃ−保護ピペラジノン（１７．１
９ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、−７８℃で、無水ＨＣｌガスを吹き込
んだ。飽和溶液を０℃まで温め、１２時間攪拌した。窒素ガスを反応液に吹き込
んで過剰のＨＣｌを除去し、混合物を室温まで暖めた。溶液を減圧下に濃縮して
塩酸塩を白色粉末として得た。この材料をＣＨ２Ｃｌ２３００ｍＬに取り込み、
希ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。水相を、ｔｌｃ分析が完全な抽出を示すまで
、ＣＨ２Ｃｌ２（８×３００ｍＬ）で抽出した。併せた有機混合物を乾燥（Ｎａ ２ ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮して表記遊離アミンを淡褐色油状物として
得た。
【０２８５】 工程Ｋ：１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−クロロベンジル）イ
ミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン二塩酸塩の調製 １，２−ジクロロエタン２００ｍＬ中に工程Ｊからのアミン（５５．４ｍｍｏ
ｌ、先に調製）を含む溶液に、０℃で４Åモレキュラーシーブス粉末（１０ｇ）
を添加し、続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７．７ｇ、８３．３
ｍｍｏｌ）を添加した。実施例１の工程Ｅからのイミダゾールカルボキサルデヒ
ド（１１．９ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃で攪拌した。２６
時間後、反応液をＥｔＯＡｃに注ぎ、希ＮａＨＣＯ３水溶液で洗い、水層をＥｔ
ＯＡｃで逆抽出した。併せた有機分をブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し
、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた生成物を５：１ベンゼン：ＣＨ２Ｃｌ２ ５００ｍＬに取り込み、プロピルアミン（２０ｍＬ）を添加した。混合物を１２
時間攪拌し、次に減圧下に濃縮して淡黄色泡沫物質を得た。この材料をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（２〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、得られた
白色泡状物をＣＨ２Ｃｌ２に取り込み２．１当量の１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液
で処理した。減圧下に濃縮後、生成物の二塩酸塩を白色粉末として単離した。
【０２８６】 実施例２〜５（表１）の生成物を、構造的に関連する化合物である１−（３−
クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリルメチル］−
２−ピペラジノン二塩酸塩の合成を記載している前記プロトコールを用いて調製
した。工程Ｆにおいて、３−クロロアニリンの代わりに適当に置換されたアニリ
ンを用いた。
【０２８７】表１ ：１−アリール−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリルメチル］ −２−ピペラジノン
【０２８８】
【化７４】
【０２８９】
【表２】
【０２９０】 実施例６ １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノ−３−メトキシベンジ
ル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン二塩酸塩 工程Ａ；４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチルの調製 乾燥メタノール２．０Ｌ中に４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（７５ｇ、
０．４９ｍｏｌ）を含む溶液に、室温で無水ＨＣｌガスを、溶液が飽和するまで
吹き込んだ。溶液を４８時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。生成物をＥｔＯＡ
ｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、有機層をブラインで洗い、乾燥（
Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下に濃縮して表記化合物（７９ｇ、収率９６％）を得た
。
【０２９１】 工程Ｂ：３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチルの調製 工程Ａからの生成物（７９ｇ、０．４７ｍｏｌ）、３Ｎ ＨＣｌ（７５０ｍＬ
）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）からなる濁った暗色溶液を０℃に冷却した。水１
１５ｍＬ中にＮａＮＯ２（３５．９ｇ、０．５２ｍｏｌ）を含む溶液を約５分間
かかって添加し、溶液をさらに２５分間攪拌した。ヨウ化カリウム（３１２ｇ、
１．８８ｍｏｌ）を水２３５ｍＬ中に含む溶液を１度に添加し、反応液をさらに
１５分間攪拌した。混合液をＥｔＯＡｃに注ぎ、振とうし、層を分離した。有機
相を水およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下に濃縮して粗生
成物（１４８ｇ）を得た。シリカゲルを通すカラムクロマトグラフィー（０％〜
５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表記生成物（９６ｇ、収率７３％
）を得た。
【０２９２】 工程Ｃ：４−シアノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチルの調製 乾燥ＤＭＦ４００ｍＬ中に工程Ｂからのヨウ化生成物（１０１ｇ、０．３６ｍ
ｏｌ）およびシアン化亜鉛（ＩＩ）（３０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を含む混合物を
、アルゴンを２０分間溶液に吹き込むことにより脱気した。テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（８．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を
８０℃で４時間加熱した。溶液を室温まで冷却し，次にさらに３６時間攪拌した
。反応液をＥｔＯＡｃ／水に注ぎ、有機層をブライン（４×）で洗い、乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルを通すカラムク
ロマトグラフィー（３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表記
生成物（４８．８ｇ、収率７６％）を得た。
【０２９３】 工程Ｄ：４−シアノ−３−メトキシ安息香酸メチルの調製 水素化ナトリウム（９ｇ、０．２４ｍｏｌ、６０重量％鉱油分散液）を、室温
で、乾燥ＤＭＦ４００ｍＬ中に工程Ｃからのフェノール（３６．１ｇ、２０４ｍ
ｍｏｌ）を含む溶液に添加した。ヨードメタン（１４ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を
添加し、反応液を２時間攪拌した。混合液をＥｔＯＡｃ／水に注ぎ、有機層を水
およびブライン（４×）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下に濃縮して表
記生成物（３７．６ｇ、収率９６％）を得た。
【０２９４】 工程Ｅ：４−シアノ−３−メトキシベンジルアルコールの調製 乾燥ＴＨＦ４００ｍＬ中に工程Ｄからのエステル（４８．８ｇ、２５５ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ホウ水素化リチウム（２５５ｍ
Ｌ、５１０ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ）を５分間かかって添加した。１．５時間後
、反応液を０．５時間加熱還流し、次に室温まで冷却した。溶液をＥｔＯＡｃ／
１Ｎ ＨＣｌ溶液に注いぎ［注意］、層を分離した。有機層を水、飽和Ｎａ２Ｃ
Ｏ３溶液およびブライン（４×）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下に濃
縮して表記生成物（３６．３ｇ、収率８７％）を得た。
【０２９５】 工程Ｆ：４−シアノ−３−メトキシベンジルブロミドの調製 乾燥ＴＨＦ５００ｍＬ中に工程Ｅからのアルコール（３５．５ｇ、２１８ｍｍ
ｏｌ）を含む溶液を０℃まで冷却した。トリフェニルホスフィン（８５．７ｇ、
３２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、四臭化炭素（１０８．５ｇ、３２７ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応液を０℃で３０分間攪拌し、次に室温で２１時間攪拌した
。シリカゲル（約３００ｇ）を添加し、懸濁液を減圧下に濃縮した。得られた固
形物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムにかけた。フラッシュクロマトグラ
フィー（３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表記生成物（４
２ｇ、収率８５％）を得た。
【０２９６】 工程Ｇ：１−（４−シアノ−３−メトキシベンジル）−５−（アセトキシメチ
ル）−イミダゾール臭化水素酸塩の調製 実施例１の工程Ｃに概略した手順を用いて、工程Ｆからの臭化物（２１．７ｇ
、９６ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｂからのイミダゾール生成物（３４．９ｇ、
９１ｍｍｏｌ）と反応させることにより表記生成物を調製した。粗生成物をヘキ
サンと研和して表記生成物の臭化水素酸塩（１９．４３ｇ、収率８８％）を得た
。
【０２９７】 工程Ｈ：１−（４−シアノ−３−メトキシベンジル）−５−（ヒドロキシメチ
ル）−イミダゾールの調製 実施例１の工程Ｄに概略する手順を用いて工程Ｇからの酢酸エステル（１９．
４３ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）の加水分解により表記生成物を調製した。粗い表記
生成物を高くない収率（１１ｇ、収率６６％）で単離した。水性抽出物を濃縮し
て、１Ｈ ＮＭＲ分光分析により判断してかなりの量の表記生成物を含む固形生
成物（約１００ｇ）を得た。
【０２９８】 工程Ｉ：１−（４−シアノ−３−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカル
ボキサルデヒドの調製 実施例１の工程Ｅに概略する手順を用いて工程Ｈからのアルコール（１１ｇ、
４５ｍｍｏｌ）を酸化することにより表記生成物を調製した。表記アルデヒドを
、さらに精製することなく次の工程に用いるのに充分に純粋な白色粉末（７．４
ｇ、収率６８％）として単離した。
【０２９９】 工程Ｊ：１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノ−３−メトキ
シベンジル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン二塩酸塩の調製 実施例１の工程Ｈに概略された手順を用いて、工程Ｉからのアルデヒド（８５
９ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）および実施例１の工程Ｋからのアミン（塩酸塩）（
８００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を還元的にアルキル化することにより表記生成
物を調製した。シリカゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％
〜７５％アセトンＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、得られる白色泡状物をその二塩
酸塩に転化して表記生成物を白色粉末（７４３ｍｇ、収率４５％）として得た。
ＦＡＢ ｍｓ（ｍ＋１）４３７。 分析結果：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ２・２．０ＨＣｌ・０．３５ＣＨ２Ｃｌ２に
ついての計算値：Ｃ、５１．９７；Ｈ、４．８０；Ｎ、１２．９８ 実測値：Ｃ、５２．１１；Ｈ、４．８０；Ｎ、１２．２１
【０３００】 実施例７ １−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（４−シアノ−３−
メトキシベンジル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン二塩酸塩 １−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−２−ピペラジノン塩酸塩を、実
施例１の工程Ｆ〜Ｊを用いて３−トリフルオロメトキシアニリンから調製した。
このアミン（１．７５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程Ｈに概略する
手順を用いて実施例６の工程Ｉからのアルデヒド（１．５７ｇ、６．５２ｍｍｏ
ｌ）に結合させた。シリカゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（６
０％〜１００％アセトンＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、得られる白色泡状物をそ
の二塩酸塩に転化することにより表記生成物を白色粉末（１．９４７ｇ、収率５
９％）として得た。 ＦＡＢ ｍｓ（ｍ＋１）４８６ 分析結果：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ３・２．０ＨＣｌ・０．６０Ｈ２Ｏについて
の計算値：Ｃ、５０．６４；Ｈ、４．４６；Ｎ、１２．３０ 実測値：Ｃ、５０．６９；Ｈ、４．５２；Ｎ、１２．１３
【０３０１】 実施例８ ４−［（（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル）メチル）アミノ
］ベンゾフェノン塩酸塩 実施例１の工程Ｋに概略する手順を用いて、実施例１の工程Ｅからのアルデヒ
ド（１２４ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）および４−アミノベンゾフェノン（１１
６ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を還元的にアルキル化することにより表記生成物
を調製した。シリカゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％〜６
％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、塩酸塩に転化することにより表記
生成物を白色固形物（１２６ｍｇ、収率５０％）として得た。 ＦＡＢ ｍｓ（ｍ＋１）３９３．１１ 分析結果：Ｃ２５Ｈ２０Ｎ５Ｏ・１．４０ＨＣｌ・０．４０Ｈ２Ｏについての計
算値：Ｃ、６６．６２；Ｈ、４．９６；Ｎ、１２．４３ 実測値：Ｃ、６６．７３；Ｈ、４．９４；Ｎ、１２．４６
【０３０２】 実施例９ Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル｝
−４（Ｒ）−ベンジロキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−アセチル−Ｎ’−３−クロロベ
ンジル｝アミノメチルピロリジン 工程Ａ：４（Ｒ）−ヒドロキシプロリンメチルエステル メタノール（５００ｍｌ）中に４（Ｒ）−ヒドロキシプロリン（３５．１２ｇ
、２６７．８ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を、気体塩酸で飽和させた。得られる溶液
を１６時間放置し、溶媒を減圧下に蒸発させて表記化合物を白色固形物として得
た。１ Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ δ４．６０（２Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、
３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６および１２．０Ｈｚ）、３．２３（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．４３（１Ｈ，ｍ）および２．２１（１Ｈ，ｍ）ｐｐ
ｍ
【０３０３】 工程Ｂ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ヒドロキシプロリンメチル
エステル ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中に４（Ｒ）−ヒドロキシプロリンメチルエステ
ル（５３．５ｇ、２６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７５ｍｌ、５４０
ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）中にジ−ｔ−ブチルジカー
ボネート（５８．４８、２６８ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。得られる混合
物を室温で４８時間攪拌した。溶液を、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ ３ 溶液で粗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。表記化合
物を黄色油状物として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１ Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ δ４．４０〜４．３０（２Ｈ，ｍ）、３．７５（３
Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．０５
（１Ｈ，ｍ）および１．５５〜１．４０（９Ｈ，ｍ）ｐｐｍ
【０３０４】 工程Ｃ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシプロリンメチルエステル ＣＨ２Ｃｌ２（５３６ｍｌ）中にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ヒ
ドロキシプロリンメチルエステル（６５．８７ｇ、２６８ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン（４１ｍｌ、２９４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０℃でＣＨ２Ｃｌ２ （８６ｍｌ）中にｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４２．４９ｇ、２８２
ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。
溶液を１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗い、乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。表記化合物を黄色油状物として得、さら
に精製することなく次の工程に用いた。１ Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ δ４．６０〜４．４０（２Ｈ，ｍ）、３．７５（３
Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、２．３０〜１．９０（２Ｈ，ｍ）
、１．４５〜１．４０（９Ｈ，ｍ）、０．９０〜０．８５（９Ｈ，ｍ）、０．１
０〜０．００（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ
【０３０５】 工程Ｄ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ−２（Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチ
ルジメチル−シリロキシプロリンメチルエステル（８６．６５ｇ、２４１ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液に、アルゴン雰囲気下に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ
中の１Ｍ溶液２４７ｍｌ、２４７ｍｍｏｌ）の溶液を、温度が１２℃を超えない
ようにして９０分間かかって添加した。攪拌を５０分間続け、次にＥｔＯＡｃ（
５００ｍｌ）を注意深く添加し、続いて硫酸ナトリウム十水和物（３４ｇ）を添
加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。無水Ｎａ２ＳＯ４（３４ｇ）
を添加し、混合物をさらに３０分間攪拌し、次に濾過した。固形物をＥｔＯＡｃ
（８００ｍｌ）で洗い、濾液を併せ、溶媒を減圧下に蒸発させた。表記化合物を
無色油状物として得、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０３０６】 工程Ｅ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ−２（Ｓ）−メタンスルホニロキシメチルピロリジン ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ−２（Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン（５０．０ｇ、
１５０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２．０ｍｌ、３００ｍｍｏｌ
）を含む溶液に、メタンスルホニルクロライド（１２．４ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ
）を５分間かかって添加し、１時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、ＥｔＯ
Ａｃ（８００ｍｌ）で希釈し、クエン酸水溶液およびＮａＨＣＯ３で順次洗った
。有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下に蒸発し、残さをクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。表記化合
物を淡黄色固形物として得た。 ＦＡＢ マススペクトル、ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋１）。１ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ４．６０〜４．００（４Ｈ，ｍ）、３．６０〜３
．３０（２Ｈ，ｍ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、２．０５〜２．００（２Ｈ，ｍ）
、１．４８〜１．４２（９Ｈ，ｍ）、０．９０〜０．８０（９Ｈ，ｍ）、０．１
０〜０．００（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ
【０３０７】 工程Ｆ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ−２（Ｓ）−アジドメチルピロリジンの調製 安全スクリーンで保護されたフラスコ中、トルエン（２５０ｍｌ）中にＮ−ｔ
−ブトキシカルボニル−４（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−２（Ｓ）−
メタン−スルホニロキシメチルピロリジン（１０．４０ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ
）およびテトラブチルアンモニウムアジド（８．１８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を
含む溶液を８０℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２
５０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶
媒を減圧下に蒸発させて表記化合物を黄色油状物として得、それをさらに精製す
ることなく次の工程で用いた。１ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ４．６０〜３．２０（６Ｈ，ｍ）、２．０５〜１
．９０（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）および０．
１０〜０．００（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ
【０３０８】 工程Ｇ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ−２（Ｓ）−アミノメチルピロリジンの調製 ＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）中にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシ−２（Ｓ）−アジドメチルピロリジン（９．０６ｇ、
２５．３９ｍｍｏｌ）を含む溶液をアルゴン置換し、炭素上１０％パラジウム（
１．０５ｇ）を添加した。フラスコを減圧し、水素雰囲気（４９ｐｓｉ）下に１
６時間攪拌した。水素をアルゴンで置き換え、触媒を濾過により除去し、溶媒を
減圧下に蒸発させた。残さをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトニトリル中
２．５〜５％飽和ＮＨ４ＯＨ、グラジエント溶離）に付して表記化合物を油状物
として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ４．４０〜２．６０（６Ｈ，ｓ）
、２．０５〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．３６（２Ｈ，
ｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、０．１０〜０．００（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ
【０３０９】 工程Ｈ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−３−クロロベンジル｝アミノメチルピロリジンの調製 メタノール（１５０ｍｌ）中に３−クロロベンズアルデヒド（１．２ｍｌ、１
０．６ｍｍｏｌ）、粉砕した３Ａモレキュラーシーブス（９．５ｇ）および工程
Ｇからのアミン（３．５０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を含むスラリーに、室温でシ
アノホウ水素化ナトリウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液１１．０ｍｌ、１１．０ｍｍｏ
ｌ）を添加した。氷酢酸（０．６８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の添加によりｐＨを７
に調節し、反応液を１６時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に蒸発さ
せた。残さをＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配し、有機抽出液を
ブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さを
クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％ＭｅＯＨ）により精
製して表記化合物を油状物として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４０〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
、４．３６（１Ｈ、ｓ）、４．１５〜３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．３
０（２Ｈ，ｍ）、２．８５〜２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．９０（２Ｈ
，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）および０．０６（６Ｈ，
ｍ）ｐｐｍ
【０３１０】 工程Ｉ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−３−クロロベンジル−Ｎ’−アセチル｝アミノメチル
ピロリジンの調製 ＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍｌ）およびトリエチルアミン（２．４０ｍｌ、１７．０
ｍｍｏｌ）中にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシ
リロキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−３−クロロベンジル｝−アミノメチルピロリジン
（３．８０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０℃で塩化アセチル（０．６
０ｍｌ、８．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間攪拌し、水で希
釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出液をブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４ ）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ ２ Ｃｌ２中の１０〜２５％ＥｔＯＡｃ、グラジエント溶離）により精製した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４０〜７．００（４Ｈ，ｍ）
、５．１０〜３．００（８Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．７０（５Ｈ，ｍ）、１．５
０〜１．３０（９Ｈ，ｍ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）および０．０６（６Ｈ，ｍ）
ｐｐｍ
【０３１１】 工程Ｊ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−｛
Ｎ’−３−クロロベンジル−Ｎ’−アセチル｝アミノメチルピロリジンの調製 ＴＨＦ（８０ｍｌ）中にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチル
−ジメチルシリロキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−３−クロロベンジル−Ｎ’−アセチ
ル｝アミノメチルピロリジン（４．０２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、
０℃でテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液９．００ｍ
ｌ、９．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で１時間攪拌し、次に室温で
３０分間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）の添加によりクエ
ンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出液をブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、
ＣＨ２Ｃｌ２中の３〜５％ＭｅＯＨ、グラジエント溶離）により精製して表記化
合物を泡状物として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４０〜７．００（４Ｈ，ｍ）
、５．００〜４．００（４Ｈ，ｍ）、４．００〜３．１０（４Ｈ，ｍ）、２．３
０〜１．６０（５Ｈ，ｍ）および１．５０〜１．３０（９Ｈ，ｍ）ｐｐｍ
【０３１２】 工程Ｋ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ベンジロキロキシ−２（Ｓ
）−｛Ｎ’−アセチル−Ｎ’−３−クロロベンジル｝アミノメチルピロリジン ＤＭＦ（９ｍｌ）中にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
２（Ｓ）−｛Ｎ’−アセチル−Ｎ’−３−クロロベンジル｝アミノメチルピロリ
ジン（７０１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０℃で水素化ナトリウム
（鉱油中６０％分散液１１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、
臭化ベンジル（０．４３５ｍｌ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で
１６時間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍｌ）でクエンチし、酢
酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、
溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ ２ 中の２５〜５０％ＥｔＯＡｃ、グラジエント溶離）により精製して表記化合物
を泡状物として得た。
【０３１３】 工程Ｌ：４（Ｓ）−ベンジロキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−アセチル−Ｎ’−３−
クロロベンジル｝アミノメチルピロリジン塩酸塩 ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中に工程Ｋからの生成物（０．８３４ｇ、１．７６ｍ
ｍｏｌ）を含む溶液を、０℃で気体塩化水素で飽和させた。得られる溶液を室温
で３０分間放置した。溶媒を減圧下に蒸発させて表記化合物を白色固形物として
得た。
【０３１４】 工程Ｍ：１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩の調製 メタノール（１００ｍｌ）中に１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸塩酸塩（４．０
０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を含む溶液を気体塩化水素で飽和させた。得られる溶
液を室温（ＲＴ）で１８時間放置した。溶媒を減圧下に蒸発させて表記化合物を
白色固形物として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．８５（１Ｈ、ｓ）、７．４５
（１Ｈ、ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｓ）および３．７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ
【０３１５】 工程Ｎ：１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸メ
チルエステルの調製 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１１５ｍｌ）中に工程Ｍからの生成物（２
４．８５ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を含む溶液に、トリエチルアミン（５７．２ｍ
ｌ、０．４１２ｍｏｌ）および臭化トリフェニルメチル（５５．３ｇ、０．１７
１ｍｏｌ）を添加し、懸濁液を２４時間攪拌した。この時間後、反応混合物を酢
酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（ＩＬ）および水（３５０ｍｌ）で希釈した。有機相を
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５０ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧
下に蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中
の０〜１００％酢酸エチル、グラジエント溶離）により精製して表記化合物を白
色固形物として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３５（１Ｈ、ｓ）、７．３１
（９Ｈ，ｍ）、７．２２（６Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ、ｓ）、３．６８（３Ｈ
、ｓ）および３．６０（２Ｈ、ｓ）ｐｐｍ
【０３１６】 工程Ｏ：［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢
酸メチルエステルの調製 アセトニトリル（７０ｍｌ）中に工程Ｎからの生成物（８．００ｇ、２０．９
ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ブロモ−ｐ−トルニトリル（４．１０ｇ、２０．９２
ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で３時間加熱した。この時間後、反応液を室温まで
冷却し、得られるイミダゾリウム塩（白色沈殿物）を濾過により集めた。濾液を
５５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に蒸発させた
。残さにＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）を添加し、得られる白色沈殿を濾過により集め
た。沈殿したイミダゾリウム塩を併せ、メタノール（１００ｍｌ）中に懸濁させ
、３０分間加熱還流した。この時間後、溶媒を減圧下に除去し、得られる残さを
ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）中に懸濁させ、固形物を濾過により単離し、洗った（Ｅ
ｔＯＡｃ）。固形物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ ２ （３００ｍｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。有機層を分離し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）し、減圧下に蒸発させて表記化合物を白色固形物として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０４（１
Ｈ、ｓ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）および３．４５（２Ｈ
，ｓ）ｐｐｍ
【０３１７】 工程ｐ：（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エ
タノールの調製 メタノール（２０ｍｌ）中に工程Ｏからのエステル（１．５０ｇ、５．８８ｍ
ｍｏｌ）を含む溶液に、０℃でホウ水素化ナトリウム（１．０ｇ、２６．３ｍｍ
ｏｌ）を５分間かけて少しずつ添加した。反応液を０℃で１時間攪拌し、次に室
温でさらに１時間攪拌した。反応液を飽和Ｎａ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチ
し、メタノールを減圧下に蒸発させた。残さをＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶
液との間で分配し、有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に蒸発させた。
残さをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、塩化メチレン中の４〜１０％メタノール
、グラジエント溶離）により精製して表記化合物を固形物として得た。１ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ７．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５
７（１Ｈ、ｓ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｓ
）、５．２３（２Ｈ，ｓ）、３．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）および２．
６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）ｐｐｍ
【０３１８】 工程Ｑ：１−（４−シアノベンジル）−イミダゾール−５−イル−エチルメタ
ンスルホネート 塩化メチレン（６．０ｍｌ）中に（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル）−エタノール（０．５００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を含む
溶液を、０℃でＨｕｎｉｇ塩基（０．４６０ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）および塩
化メタンスルホニル（０．２０４ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）で処理した。２時間
後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）の添加によりクエンチし、混合
物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下
に蒸発させた。表記化合物を、さらに精製することなく用いた。１ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ
＝８．２Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｓ
）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、４．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．９６
（３Ｈ、ｓ）および２．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）ｐｐｍ
【０３１９】 工程Ｒ：Ｎ｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエ
チル｝−４（Ｒ）−ベンジロキシオキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−アセチル−Ｎ’−
３−クロロベンジル｝アミノメチルピロリジン ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中に４（Ｒ）−ベンジロキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−アセ
チル−Ｎ’−３−クロロベンジル−アミノメチル｝ピロリジン（１９９ｍｇ、０
．４８６ｍｍｏｌ）、工程Ｑからのメシレート（１４０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム
（２８９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を含む混合物を５５℃で１６時間加熱した。
冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗い
、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さを分取ＨＰＬＣ（
Ｃ−１８、水／０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル９５：５〜５：９５、グラジ
エント溶離）により精製した。表記化合物を、凍結乾燥後に白色固形物として得
た。 分析結果：Ｃ３４Ｈ３６Ｎ５Ｏ２Ｃｌ ３．００ＴＦＡ、０．８５Ｈ２Ｏについ
ての計算値：Ｃ、５１．１４；Ｈ、４．３７；Ｎ、７．４５ 実測値：Ｃ、５１．１５；Ｈ、４．４２；Ｎ、６．８６ ＦＡＢ ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３７Ｎ５Ｏ２Ｃｌについて計算された正確な質量 ５８２．２６３５７９（ＭＨ＋） 実測値 ５８２．２６３９００
【０３２０】 実施例１０ イン・ビトロ阻害 トランスフェラーゼアッセイ。プレニル−プロテイントランスフェラーゼ活性
アッセイは、特記しない限り３０℃で行う。典型的な反応は、（最終的体積５０
μＬとして）：［３Ｈ］ファルネシル二リン酸または［３Ｈ］ゲラニルゲラニル
二リン酸、Ｒａｓタンパク、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭ Ｍｇ
Ｃｌ２、５ｍＭ ジチオスレイトール、１０μＭ ＺｎＣｌ２、０．１％ポリエ
チレングリコール（ＰＥＧ）（分子量１５，０００〜２０，０００）およびイソ
プレニル−プロテイントランスフェラーゼを含む。アッセイで用いるＦＰＴａｓ
ｅは、Ｏｍｅｒ，Ｃ．Ａ．、Ｋｒａｌ，Ａ．Ｍ．、Ｄｉｅｈｌ，Ｒ．Ｅ．、Ｐｒ
ｅｎｄｅｒｇａｓｔ，Ｇ．Ｃ．、Ｐｏｗｅｒｓ，Ｓ．、Ａｌｌｅｎ，Ｃ．Ｍ．、
Ｇｉｂｂｓ，Ｊ．Ｂ．およびＫｏｈｌ，Ｎ．Ｅ．著、（１９９３年）Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ第３２巻：５１６７頁〜５１７６頁に記載のような組換え発現に
より調製される。アッセイで用いられるゲラニルゲラニル−プロテイントランス
フェラーゼＩ型は、ここに参考として取り込まれる米国特許Ｎｏ．５，４７０，
８３２に記載のように調製される。酵素の不存在下にアッセイ混合物を熱的に予
備平衡させた後、イソプレニル−プロテイントランスフェラーゼの添加により反
応を開始し、エタノール中１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）の添加により間欠的（典型的
に、１５分毎）に停止させる。クエンチされた反応液を１５分間放置する（沈殿
プロセスの完了のため）。１００％エタノール２ｍＬの添加後、反応液をＷｈａ
ｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルターを通して減圧濾過する。フィルターを１００％エ
タノールの２ｍＬのアリコートで４回洗い、シンチレーション液（１０ｍＬ）と
混合し、次に、Ｂｅｃｋｍａｎ ＬＳ３８０１シンチレーションカウンターにお
いてカウントする。
【０３２１】 阻害研究のために、阻害剤を１００％ジメチルスルホキシド中の濃厚溶液とし
て調製し、次に酵素アッセイ混合物中に２０倍希釈する以外は、前述のようにア
ッセイを行う。阻害剤のＩＣ５０の決定のための基質条件を以下に示す：ＦＴａ
ｓｅ、６５０ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＬＳ（配列番号１１）、１００ｎＭ ファルネ
シルニリン酸、ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ、５００ｎＭ Ｒａｓ−ＣＡＩＬ（（配列番
号１２）、１００ｎＭ ゲラニルゲラニルニリン酸。
【０３２２】 また、ＦＰＴａｓｅまたはＧＧＰＴａｓｅ−Ｉの阻害のための酵素学的Ｋｉ値
は、Ｉ．Ｈ．Ｓｅｇｅｌ（「Ｅｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ」、３４２頁〜３
４５頁；ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７５年
）およびそこに引用の参考文献）に記載の方法を用いて決めることができる。
【０３２３】 実施例１１ 修正イン・ビトロＧＧＴａｓｅ阻害アッセイ 修正ゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害アッセイを室温で
行う。典型的反応は、（最終的体積を５０μＬとして）：［３Ｈ］ゲラニルゲラ
ニルニリン酸、ビオチニル化Ｒａｓペプチド、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．
５、調整アニオン（例えば、１０ｍＭ グリセロホスフェートまたは５ｍＭ Ａ
ＴＰ）、７ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭ ＺｎＣｌ２、０．１％ＰＥＧ（分子量
１５，０００〜２０，０００）、２ｍＭ ジチオスレイトール、およびゲラニル
ゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型（ＧＧＴａｓｅ−Ｉ）を含む。ア
ッセイで用いられるＧＧＴａｓｅ−Ｉ型酵素は、参考として取り込まれる米国特
許Ｎｏ．５，４７０，８３２に記載のように調製される。ＲａｓペプチドはＫ４
Ｂ−ラスタンパクから誘導され、以下の配列を有する：ビオチニル−ＧＫＫＫＫ
ＫＫＳＫＴＫＣＶＩＭ（１本アミノ酸コード）（配列番号１３）。反応はＧＧＴ
ａｓｅの添加により開始し、５０ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．５％ＢＳＡを含む、
ｐＨ４の０．２Ｍリン酸ナトリウム中にストレプトアビジンＳＰＡビーズ（Ｓｃ
ｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ ｂｅａｄｓ、Ａｍ
ｅｒｓｈａｍ製）を３ｍｇ／ｍＬ含む懸濁液２００μＬの添加により間欠的（典
型的に１５分毎）に停止する。クエンチされた反応液を２時間放置してから、Ｐ
ａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで分析した。
【０３２４】 阻害研究のために、阻害剤を１００％ジメチルスルホキシド中の濃厚溶液とし
て調製し、次に酵素アッセイ混合物中に２５倍希釈する以外は、前述のようにア
ッセイを行う。遅延結合阻害剤についての阻害研究のために、ＧＧＴａｓｅおよ
び阻害剤を１時間予備インキュベートし、Ｊ．Ｆ．Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ｃ．Ｔ．
Ｗａｌｓｈ著、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｏｌ ＆ Ｒｅｌａｔｅｄ Ａｒｅａｓ Ｍ
ｏｌ．Ｂｉｏｌ．、第６１巻 ２０１頁〜３０１頁（１９８８年）に記載の方法
に従って、ペプチド基質を添加することにより反応を開始する。ＩＣ５０値はＫ Ｍ 濃度に近いＲａｓペプチドを用いて決められる。阻害剤のＩＣ５０を決めるた
めの酵素および基質濃度は：７５ｐＭ ＧＧＴａｓｅ−Ｉ、１．６μＭ Ｒａｓ
ペプチド、１００ｎＭゲラニルゲラニル二リン酸である。
【０３２５】 また、ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉの阻害のための酵素学的Ｋｉ値は、Ｉ．Ｈ．Ｓｅｇ
ｅｌ（「Ｅｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ」、３４２頁〜３４５頁；Ｗｉｌｅｙ
およびＳｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７５年）およびそこに引用
の参考文献）に記載の方法を用いて決めることができる。
【０３２６】 実施例１２ 細胞系イン・ビトロｒａｓプレニル化アッセイ このアッセイで用いられる細胞系は、ウイルスＨ−ｒａｓ；ウイルス−Ｈ−ｒ
ａｓのＣ−末端超可変領域がＮ−ｒａｓ遺伝子からの対応領域で置換されたＮ−
ｒａｓキメラ遺伝子；またはＲａｓ−ＣＶＬＬ（配列番号１）により形質転換さ
れたＲａｔ１またはＮＩＨ３Ｔ３細胞、すなわちＣ−末端エキソンがセリンの代
わりにロイシンをコードし、それによりコードタンパクがＧＧＴａｓｅ−Ｉによ
るゲラニルゲラニル化のための基質となるウイルス−Ｈ−ｒａｓ突然変異種から
なる。アッセイは、ヒトＨ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓまたはＫ４Ｂ−ｒａｓで形質転
換した細胞系を用いて行うこともできる。アッセイは、本質的にＤｅＣｌｕｅ，
Ｊ．Ｅ．ら著、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ 第５１巻：７１２頁〜７１７
頁（１９９１年）に記載のように行われる。５０〜７５％集密性の１０ｃｍシャ
ーレ中の細胞を試験化合物で処理する（メタノールまたはジメチルスルホキシド
などの溶媒の最終的濃度は０．１％）。３７℃で４時間後、細胞を、１０％レギ
ュラーＤＭＥＭ、２％ウシ胎児血清、４００μＣｉ［３５Ｓ］メチオニン（１０
００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および試験化合物を加えた３ｍｌのメチオニン非含有ＤＭ
ＥＭ中で標識する。イソプレノイド生合成経路における律速工程を阻害すること
により細胞内でのＲａｓプロセッシングを阻害する化合物であるロバスタチンで
処理（Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｆ．ら著、Ｃｅｌｌ、第５７巻：１１６７頁（１９
８９年）；ＤｅＣｌｕｅ，Ｊ．Ｅ．ら著、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、第５１巻：７
１２頁（１９９１年）；Ｓｉｎｅｎｓｋｙ，Ｍ．ら著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
、第２６５巻：１９９３７頁（１９９０年））された細胞は、このアッセイにお
いて陽性対照として用いられる。さらに２０時間後、細胞を１ｍｌの溶解緩衝液
（１％ ＮＰ４０／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５／５ｍＭ ＭｇＣｌ２／
１ｍＭ ＤＴＴ／１０ｍｇ／ｍｌ アプロチニン／２ｍｇ／ｍｌ ロイペプチン
／２ｍｇ／ｍｌ アンチパイン／０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）により溶解し、溶解物
を１００，０００×ｇで４５分間遠心分離することにより清澄化する。または、
標識化培地の添加から４時間後、培地を除去し、細胞を洗い、同じまたは異なる
試験化合物を含む培地３ｍｌを添加する。さらに１６時間のインキュベーション
後、前述のように溶解を行う。同数の酸沈殿性カウントを含む溶解物のアリコー
トをＩＰ緩衝液（ＤＴＴを欠く溶解緩衝液）で１ｍｌにし、ｒａｓ特異的モノク
ローナル抗体Ｙ１３〜２５９（Ｆｕｒｔｈ，Ｍ．Ｅ．ら著、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．第
４３巻：２９４〜３０４頁（１９８２年））を用いて免疫沈澱させる。４℃で２
時間抗体をインキュベーションしてから、ウサギ抗ラットＩｇＧで被覆したプロ
テインＡ−セファロースの２５％懸濁液２００μｌを４５分間添加する。免疫沈
澱物をＩＰ緩衝液（２０ｎＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５／１ｍＭ ＥＤＴＡ／１
％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００．０．５％デオキシコレート／０．１％／ＳＤＳ
／０．１Ｍ ＮａＣｌ）で４回洗い、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中で沸騰
し１３％アクリルアミドゲルに負荷する。染料の先端が底部に到達したら、ゲル
を固定し、エンライトニング（Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）に浸漬し、乾燥し、
放射線写真を撮る。プレニル化および非プレニル化Ｒａｓタンパクに対応するバ
ンドの強さを比較して、タンパクへのプレニルの転移の阻害％を決める。
【０３２７】 実施例１３ 細胞系イン・ビトロ足場非依存性性成長アッセイ（ＳＡＬＳＡ） ＳＡＬＳＡ（Ｓｏｆｔ Ａｇａｒ−Ｌｉｋｅ Ｓｕｒｒｏｇａｔｅ Ａｓｓａ
ｙ）は、プレニルトランスフェラーゼ阻害剤による足場非依存性性成長の阻害を
測定する。形質転換した細胞のみが、ＳＡＬＳＡ形式において足場非依存性的に
成長することができる。さらに、ＳＡＬＳＡ形式で成長している細胞は、凝集し
て成長し、軟寒天中で形成されるコロニーに類似している。ＳＡＬＳＡは、ウイ
ルス−Ｈ−ｒａｓで形質転換したＲａｔ１線維芽細胞（Ｈ−ｒａｓ／ｒａｔ１）
およびヒト腫瘍細胞系（ＨＴＬ’ｓ）のパネルを含む種々の形質転換細胞系中に
おけるプレニルトランスフェラーゼ阻害剤による成長阻害の測定に用いることが
できる。
【０３２８】 細胞がプレートに付着しないようにするポリマーであるＰｏｌｙＨＥＭＡ（Ｐ
ｏｌｙ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート））の薄膜で被覆された９６ウエ
ルプレートにおいてＳＡＬＳＡを行う。ｖ−Ｈａ−ｒａｓで形質転換されたＲａ
ｔ１線維芽細胞（この細胞系は、ブダペスト条約の名の元に１９９７年８月１９
日にＡＴＣＣに寄託され、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１２３８７の表示が与えられてい
る）を５０００細胞／ウエルの割合で接種し、４時間成長させ、次に試験化合物
のビヒクルまたは半対数希釈液を添加する（８または１２点滴定）。次に細胞を
３７℃で６日間成長させ、成長培地の交換または新しい化合物の添加は行わない
。６日目に、テトラゾリウム染料ＭＴＴの不溶性紫色フォルマザンへの分解、す
なわちミトコンドリアの脱水素酵素に依存する反応を測定する色調アッセイによ
り細胞の成長を検定する。６日目に、細胞を０．５ｍｇ／ｍｌＭＴＴとともに４
時間インキュベートし、次にＳＤＳを９％ｗ／ｖになるように添加して細胞を溶
解すると共に不溶性ＭＴＴ−フォルマザンを可溶化する。ＭＴＴ代謝の量は、５
７０ｎＭでの分光光度検出により定量される。投与量依存曲線およびＩＣ５０を
決める。
【０３２９】 実施例１５ イン・ビボ腫瘍成長阻害アッセイ（ヌードマウス） 癌細胞の成長の阻害剤としてのイン・ビボ効果を、当該分野で良く知られてい
る幾つかのプロトコールにより確認することができる。そのようなイン・ビボ効
果研究の例が、Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら著（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第１
巻：７９２〜７９７（１９９５年））およびＮ．Ｅ．Ｋｏｈｌら著（Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、第９１巻：９１４１〜９１４５（１
９９４年））により記載されている。
【０３３０】 腫瘍遺伝子を形成するように変異されたヒトＨａ−ｒａｓまたはＫｉ−ｒａｓ
で形質転換されたげっ歯類（ＤＭＥＭ塩１ｍｌ中に１０６細胞／動物）線維芽細
胞を、０日目に８〜１２週齢雌ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ製）の左わき腹に皮
下注射する。各腫瘍遺伝子群のマウスを無作為にビヒクル、化合物または組み合
わせ処理群に割り当てる。動物には１日目に皮下投与を開始し、実験継続中毎日
投与する。また、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤を連続輸
液ポンプにより投与することができる。化合物、化合物の組み合わせまたはビヒ
クルを合計体積０．１ｍｌで送達する。全てのビヒクル処理動物が直径０．５〜
１．０ｃｍの病変を示したとき、典型的には細胞を注射後１１〜１５日後に、腫
瘍を切除し秤量する。各細胞群について各処理群における腫瘍の平均重量を計算
する。
【配列表】
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 ＧＧＴａｓｅ−Ｉ反応における化合物１のＩＣ５０に対するβ−グリセロール
ホスフェートの効果であり、組換酵素およびＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク基質を用い
るＧＧＴａｓｅ−Ｉ反応における化合物１のＩＣ５０に対するβ−グリセロール
ホスフェートの効果を示すもので、β−グリセロールホスフェートの種々の固定
濃度で行った化合物１の秤定を示す図である。
【図１Ｂ】 ＧＧＴａｓｅ−Ｉ反応における化合物１のＩＣ５０に対するβ−グリセロール
ホスフェートの効果であり、組換酵素およびＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク基質を用い
るＧＧＴａｓｅ−Ｉ反応における化合物１のＩＣ５０に対するβ−グリセロール
ホスフェートの効果を示すもので、グリセロリン酸の濃度の関数として化合物１
のＩＣ５０を再プロットした図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 ４Ｈ０１１ 31/445 31/445 31/454 31/454 31/495 31/495 31/496 31/496 31/5513 31/5513 45/00 45/00 Ｃ１２Ｎ 9/10 Ｃ１２Ｎ 9/10 // Ｃ０７Ｄ 233/64 １０６ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０６ 233/88 233/88 241/04 241/04 401/12 401/12 403/06 403/06 403/12 403/12 403/14 403/14 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，Ｈ Ｕ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ヘイムブルツク，デイビツド・シイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 フーバー，ハンス・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 パトリツク，デニス・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4B050 CC10 DD11 LL01 LL03 4B063 QA01 QA18 QQ32 QQ95 QR41 QR42 QR48 QR67 QS02 QX07 4C063 AA01 BB03 CC25 CC34 DD03 DD25 EE01 4C084 AA17 NA14 ZB212 ZB262 ZC202 4C086 AA01 AA02 BC38 BC50 GA07 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZB21 ZB26 ZC20 4H011 AF01

Claims (80)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 プレニル−プロテイントランスフェラーゼを阻害する方法で
    あって、それを必要としている哺乳動物に、ファルネシル−プロテイントランス
    フェラーゼおよびゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型の二重
    阻害剤である化合物の薬学的有効量を投与することを含んでなる方法であり、前
    記化合物は ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約５μＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ
    阻害活性の測定値）、および ｂ）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフ
    を含むタンパクまたはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約１μ
    Ｍより低いＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値） を特徴とするものである方法。
  2. 【請求項２】 前記化合物が、さらに、 ｃ）Ｈ−ｒａｓ−形質転換した哺乳動物線維芽細胞の足場非依存性成長に対し
    て約１００ｎＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値） を特徴とするものである、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記化合物が、 ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約１μＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ
    阻害活性の測定値） を特徴とするものである、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記化合物が、さらに、 ｃ）Ｈ−ｒａｓ−形質転換した哺乳動物線維芽細胞の足場非依存性成長に対し
    て約２０ｎＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値） を特徴とするものである、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記化合物が、ファルネシル−プロテイントランスフェラー
    ゼによるＣＡＡＸＦモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質へのファルネシ
    ル残基の転移に対して約５００ｎＭより低いＩＣ５０を有する請求項１に記載の
    方法。
  6. 【請求項６】 調整アニオンがホスフェートまたはサルフェートを含むアニ
    オンである請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 調整アニオンが：アデノシン５’−三リン酸、２’−デオキ
    シアデノシン５’−三リン酸、２’−デオキシシトシン５’−三リン酸、β−グ
    リセロールホスフェート、ピロホスフェート、グアノシン５’−三リン酸、２’
    −デオキシグアノシン５’−三リン酸、ウリジン５’−三リン酸、ジチオホスフ
    ェート、チミジン５’−三リン酸、トリポリホスフェート、Ｄ−ミオ−イノシト
    ール１，４，５−三リン酸およびサルフェートから選択される請求項１に記載の
    方法。
  8. 【請求項８】 調整アニオンが：アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）、β
    −グリセロールホスフェート、ピロホスフェート、ジチオホスフェートおよびサ
    ルフェートから選択される請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 アッセイにおける調整アニオンの濃度が約０．１ｍＭ〜約１
    ００ｍＭの範囲から選択される請求項７に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 アッセイにおける調整アニオンの濃度が約１ｍＭ〜約１０
    ｍＭの範囲から選択される請求項７に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 ＣＡＡＸＧモチーフが：ＣＶＩＭ（配列番号１）、ＣＶＬ
    Ｌ（配列番号２）、ＣＶＶＭ（配列番号３）、ＣＩＩＭ（配列番号４）、ＣＬＬ
    Ｌ（配列番号５）、ＣＱＬＬ（配列番号６）、ＣＳＩＭ（配列番号７）、ＣＡＩ
    Ｍ（配列番号８）、ＣＫＶＬ（配列番号９）、ＣＬＩＭ（配列番号１０）および
    ＣＶＩＬ（配列番号１４）から選択される請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 ＣＡＡＸＧモチーフがＣＶＩＭ（配列番号１）である請求
    項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼおよびゲラ
    ニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型を阻害する方法であって、そ
    れを必要としている哺乳動物に、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ
    およびゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型の二重阻害剤であ
    る化合物の薬学的有効量を投与することを含んでなる方法であり、前記化合物は ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約５μＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ
    阻害活性の測定値）、および ｂ）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフ
    を含むタンパクまたはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約１μ
    Ｍより低いＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値） を特徴とするものである方法。
  14. 【請求項１４】 前記化合物が、 ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約１μＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ
    阻害活性の測定値） を特徴とするものである、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記化合物が、さらに、 ｃ）Ｈ−ｒａｓ−形質転換した哺乳動物線維芽細胞の足場非依存性成長に対し
    て約１００ｎＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値） を特徴とするものである、請求項１３に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記化合物が、さらに、 ｃ）Ｈ−ｒａｓ−形質転換した哺乳動物線維芽細胞の足場非依存性成長に対し
    て約２０ｎＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値） を特徴とするものである、請求項１３に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記化合物が、ファルネシル−プロテイントランスフェラ
    ーゼによるＣＡＡＸＦモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質へのファルネ
    シル残基の転移に対して約５００ｎＭより低いＩＣ５０を有する、請求項１３に
    記載の方法。
  18. 【請求項１８】 調整アニオンがホスフェートまたはサルフェートを含むア
    ニオンである請求項１３に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 調整アニオンが：アデノシン５’−三リン酸、２’−デオ
    キシアデノシン５’−三リン酸、２’−デオキシシトシン５’−三リン酸、β−
    グリセロールホスフェート、ピロホスフェート、グアノシン５’−三リン酸、２
    ’−デオキシグアノシン５’−三リン酸、ウリジン５’−三リン酸、ジチオホス
    フェート、チミジン５’−三リン酸、トリポリホスフェート、Ｄ−ミオ−イノシ
    トール１，４，５−三リン酸およびサルフェートから選択される、請求項１３に
    記載の方法。
  20. 【請求項２０】 調整アニオンが：アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）、
    β−グリセロールホスフェート、ピロホスフェート、ジチオホスフェートおよび
    サルフェートから選択される請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 アッセイにおける調整アニオンの濃度が約０．１ｍＭ〜約
    １００ｍＭの範囲から選択される請求項１９に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 アッセイにおける調整アニオンの濃度が約１ｍＭ〜約１０
    ｍＭの範囲から選択される請求項１９に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 ＣＡＡＸＧモチーフが：ＣＶＩＭ（配列番号１）、ＣＶＬ
    Ｌ（配列番号２）、ＣＶＶＭ（配列番号３）、ＣＩＩＭ（配列番号４）、ＣＬＬ
    Ｌ（配列番号５）、ＣＱＬＬ（配列番号６）、ＣＳＩＭ（配列番号７）、ＣＡＩ
    Ｍ（配列番号８）、ＣＫＶＬ（配列番号９）、ＣＬＩＭ（配列番号１０）および
    ＣＶＩＬ（配列番号１４）から選択される、請求項１３に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 ＣＡＡＸＧモチーフがＣＶＩＭ（配列番号１）である請求
    項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 癌細胞の成長を阻害する方法であって、それを必要として
    いる哺乳動物に薬学的有効量の化合物を投与することを含んでなる方法であり、
    前記化合物は ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約５μＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ
    阻害活性の測定値）、および ｂ）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフ
    を含むタンパクまたはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約１μ
    Ｍより低いＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値） を特徴とするものである方法。
  26. 【請求項２６】 前記化合物が、 ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約１μＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ
    阻害活性の測定値） を特徴とするものである、請求項２５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記化合物が、さらに、 ｃ）Ｈ−ｒａｓ−形質転換した哺乳動物線維芽細胞の足場非依存性成長に対し
    て約１００ｎＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値） を特徴とするものである、請求項２５に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 前記化合物が、さらに、 ｃ）Ｈ−ｒａｓ−形質転換した哺乳動物線維芽細胞の足場非依存性成長に対し
    て約２０ｎＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値） を特徴とするものである、請求項２５に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 前記化合物が、ファルネシル−プロテイントランスフェラ
    ーゼによるＣＡＡＸＦモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質へのファルネ
    シル残基の転移に対して約５００ｎＭより低いＩＣ５０を有する、請求項２５に
    記載の方法。
  30. 【請求項３０】 調整アニオンがホスフェートまたはサルフェートを含むア
    ニオンである請求項２５に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 調整アニオンが：アデノシン５’−三リン酸、２’−デオ
    キシアデノシン５’−三リン酸、２’−デオキシシトシン５’−三リン酸、β−
    グリセロールホスフェート、ピロホスフェート、グアノシン５’−三リン酸、２
    ’−デオキシグアノシン５’−三リン酸、ウリジン５’−三リン酸、ジチオホス
    フェート、チミジン５’−三リン酸、トリポリホスフェート、Ｄ−ミオ−イノシ
    トール１，４，５−三リン酸およびサルフェートから選択される、請求項２５に
    記載の方法。
  32. 【請求項３２】 調整アニオンが：アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）、
    β−グリセロールホスフェート、ピロホスフェート、ジチオホスフェートおよび
    サルフェートから選択される請求項３１に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 アッセイにおける調整アニオンの濃度が約０．１ｍＭ〜約
    １００ｍＭの範囲から選択される請求項３１に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 アッセイにおける調整アニオンの濃度が約１ｍＭ〜約１０
    ｍＭの範囲から選択される請求項３１に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 ＣＡＡＸＧモチーフが：ＣＶＩＭ（配列番号１）、ＣＶＬ
    Ｌ（配列番号２）、ＣＶＶＭ（配列番号３）、ＣＩＩＭ（配列番号４）、ＣＬＬ
    Ｌ（配列番号５）、ＣＱＬＬ（配列番号６）、ＣＳＩＭ（配列番号７）、ＣＡＩ
    Ｍ（配列番号８）、ＣＫＶＬ（配列番号９）、ＣＬＩＭ（配列番号１０）および
    ＣＶＩＬ（配列番号１４）から選択される請求項２５に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 ＣＡＡＸＧモチーフがＣＶＩＭ（配列番号１）である請求
    項３５に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 プレニル−プロテイントランスフェラーゼを阻害する方法
    であって、それを必要としている哺乳動物に薬学的有効量の化合物を投与するこ
    とを含んでなる方法であり、前記化合物は ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約５μＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ
    阻害活性の測定値） を特徴とするものである方法。
  38. 【請求項３８】 前記化合物が、 ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約１μＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ
    阻害活性の測定値） を特徴とするものである、請求項３７に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 前記化合物が、さらに、 ｃ）Ｈ−ｒａｓ−形質転換した哺乳動物線維芽細胞の足場非依存性成長に対し
    て約１００ｎＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値） を特徴とするものである、請求項３７に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 前記化合物が、さらに、 ｃ）Ｈ−ｒａｓ−形質転換した哺乳動物線維芽細胞の足場非依存性成長に対し
    て約２０ｎＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値） を特徴とするものである、請求項３７に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 調整アニオンがホスフェートまたはサルフェートを含むア
    ニオンである請求項３７に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 調整アニオンが：アデノシン５’−三リン酸、２’−デオ
    キシアデノシン５’−三リン酸、２’−デオキシシトシン５’−三リン酸、β−
    グリセロールホスフェート、ピロホスフェート、グアノシン５’−三リン酸、２
    ’−デオキシグアノシン５’−三リン酸、ウリジン５’−三リン酸、ジチオホス
    フェート、チミジン５’−三リン酸、トリポリホスフェート、Ｄ−ミオ−イノシ
    トール１，４，５−三リン酸およびサルフェートから選択される、請求項３７に
    記載の方法。
  43. 【請求項４３】 調整アニオンが：アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）、
    β−グリセロールホスフェート、ピロホスフェート、ジチオホスフェートおよび
    サルフェートから選択される請求項４２に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 アッセイにおける調整アニオンの濃度が約０．１ｍＭ〜約
    １００ｍＭの範囲から選択される請求項４２に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 アッセイにおける調整アニオンの濃度が約１ｍＭ〜約１０
    ｍＭの範囲から選択される請求項４２に記載の方法。
  46. 【請求項４６】 ＣＡＡＸＧモチーフが：ＣＶＩＭ（配列番号１）、ＣＶＬ
    Ｌ（配列番号２）、ＣＶＶＭ（配列番号３）、ＣＩＩＭ（配列番号４）、ＣＬＬ
    Ｌ（配列番号５）、ＣＱＬＬ（配列番号６）、ＣＳＩＭ（配列番号７）、ＣＡＩ
    Ｍ（配列番号８）、ＣＫＶＬ（配列番号９）、ＣＬＩＭ（配列番号１０）および
    ＣＶＩＬ（配列番号１４）から選択される、請求項３７に記載の方法。
  47. 【請求項４７】 ＣＡＡＸＧモチーフがＣＶＩＭ（配列番号１）である請求
    項３７に記載の方法。
  48. 【請求項４８】 プレニル−プロテイントランスフェラーゼを阻害する方法
    であって、それを必要としている哺乳動物に薬学的有効量の化合物を投与するこ
    とを含んでなる方法であり、前記化合物は ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約５μＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ
    阻害活性の測定値）、および ｂ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対する前記化合物のＩＣ５０（イン・ビトロ阻害
    活性の測定値）が、調整アニオンの不存在下におけるゲラニルゲラニル残基の前
    記転移に対するＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値）より５倍以上低いこ
    と を特徴とするものである方法。
  49. 【請求項４９】 プレニル−プロテイントランスフェラーゼを阻害する方法
    であって、それを必要としている哺乳動物に、ファルネシル−プロテイントラン
    スフェラーゼおよびゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型の二
    重阻害剤である化合物の薬学的有効量を投与することを含んでなる方法であり、
    前記化合物は ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約５μＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ
    阻害活性の測定値）、 ｂ）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフ
    を含むタンパクまたはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約１μ
    Ｍより低いＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値）、および ｃ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対する前記化合物のＩＣ５０（イン・ビトロ阻害
    活性の測定値）が、調整アニオンの不存在下におけるゲラニルゲラニル残基の前
    記転移に対するＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値）より５倍以上低いこ
    と を特徴とするものである方法。
  50. 【請求項５０】 ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼおよびゲラ
    ニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型を阻害する方法であって、そ
    れを必要としている哺乳動物に、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ
    およびゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型の二重阻害剤であ
    る化合物の薬学的有効量を投与することを含んでなる方法であり、前記化合物は ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約５μＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ
    阻害活性の測定値）、 ｂ）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフ
    を含むタンパクまたはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約１μ
    Ｍより低いＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値）、および ｃ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対する前記化合物のＩＣ５０（イン・ビトロ阻害
    活性の測定値）が、調整アニオンの不存在下におけるゲラニルゲラニル残基の前
    記転移に対するＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値）より５倍以上低いこ
    と を特徴とするものである方法。
  51. 【請求項５１】 癌細胞の成長を阻害する方法であって、それを必要として
    いる哺乳動物に薬学的有効量の化合物を投与することを含んでなる方法であり、
    前記化合物は ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約５μＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ
    阻害活性の測定値）、 ｂ）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフ
    を含むタンパクまたはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約１μ
    Ｍより低いＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値）、および ｃ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対する前記化合物のＩＣ５０（イン・ビトロ阻害
    活性の測定値）が、調整アニオンの不存在下におけるゲラニルゲラニル残基の前
    記転移に対するＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値）より５倍以上低いこ
    と を特徴とするものである方法。
  52. 【請求項５２】 プレニル−プロテイントランスフェラーゼを阻害する方法
    であって、それを必要としている哺乳動物に、ファルネシル−プロテイントラン
    スフェラーゼおよびゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型の二
    重阻害剤である化合物の薬学的有効量を投与することを含んでなる方法であり、
    前記化合物は ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約５００ｎＭより低いが約５ｎＭより高い
    ＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値）、および ｂ）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフ
    を含むタンパクまたはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約１０
    ｎＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値） を特徴とするものである方法。
  53. 【請求項５３】 ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼおよびゲラ
    ニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型を阻害する方法であって、そ
    れを必要としている哺乳動物に、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ
    およびゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型の二重阻害剤であ
    る化合物の薬学的有効量を投与することを含んでなる方法であり、前記化合物は ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約５００ｎＭより低いが約５ｎＭより高い
    ＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値）、および ｂ）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフ
    を含むタンパクまたはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約１０
    ｎＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値） を特徴とするものである方法。
  54. 【請求項５４】 癌細胞の成長を阻害する方法であって、それを必要として
    いる哺乳動物に薬学的有効量の化合物を投与することを含んでなる方法であり、
    前記化合物は ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約５００ｎＭより低いが約５ｎＭより高い
    ＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値）、および ｂ）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフ
    を含むタンパクまたはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約１０
    ｎＭより低いＩＣ５０（イン・ビトロ阻害活性の測定値） を特徴とするものである方法。
  55. 【請求項５５】 ゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型活
    性を阻害する化合物を確認するためのアッセイであって、 ａ）ＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質を、試験化合物の
    存在下およびさらに調整アニオンの存在下に、ゲラニルゲラニルピロホスフェー
    トおよびゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型と反応させるこ
    と、および ｂ）試験化合物がゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型活性
    を阻害する能力を、試験物質の不存在下においてタンパクまたはペプチド基質中
    に組み込まれるゲラニルゲラニル残基の量と比較したタンパクまたはペプチド基
    質中へのゲラニルゲラニル残基の組み込み量の減少により表示して、ゲラニルゲ
    ラニル残基がタンパクまたはペプチド基質中に組み込まれるかどうかを検出する
    こと を含んでなるアッセイ。
  56. 【請求項５６】 イン・ビボでゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェ
    ラーゼＩ型活性を阻害する化合物を確認するための請求項５５に記載のアッセイ
    。
  57. 【請求項５７】 調整アニオンがホフェートまたはサルフェートを含むアニ
    オンである請求項５５に記載のアッセイ。
  58. 【請求項５８】 調整アニオンが：アデノシン５’−三リン酸、２’−デオ
    キシアデノシン５’−三リン酸、２’−デオキシシトシン５’−三リン酸、β−
    グリセロールホスフェート、ピロホスフェート、グアノシン５’−三リン酸、２
    ’−デオキシグアノシン５’−三リン酸、ウリジン５’−三リン酸、ジチオホス
    フェート、チミジン５’−三リン酸、トリポリホスフェート、Ｄ−ミオ−イノシ
    トール１，４，５−三リン酸およびサルフェートから選択される、請求項５５に
    記載のアッセイ。
  59. 【請求項５９】 調整アニオンが：アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）、
    β−グリセロールホスフェート、ピロホスフェート、ジチオホスフェートおよび
    サルフェートから選択される請求項５８に記載のアッセイ。
  60. 【請求項６０】 アッセイにおける調整アニオンの濃度が約０．１ｍＭ〜約
    １００ｍＭの範囲から選択される請求項５８に記載のアッセイ。
  61. 【請求項６１】 アッセイにおける調整アニオンの濃度が約１ｍＭ〜約１０
    ｍＭの範囲から選択される請求項５８に記載のアッセイ。
  62. 【請求項６２】 ＣＡＡＸＧモチーフが：ＣＶＩＭ（配列番号１）、ＣＶＬ
    Ｌ（配列番号２）、ＣＶＶＭ（配列番号３）、ＣＩＩＭ（配列番号４）、ＣＬＬ
    Ｌ（配列番号５）、ＣＱＬＬ（配列番号６）、ＣＳＩＭ（配列番号７）、ＣＡＩ
    Ｍ（配列番号８）、ＣＫＶＬ（配列番号９）、ＣＬＩＭ（配列番号１０）および
    ＣＶＩＬ（配列番号１４）から選択される請求項５５に記載のアッセイ。
  63. 【請求項６３】 ＣＡＡＸＧモチーフがＣＶＩＭ（配列番号１）である請求
    項６２に記載のアッセイ。
  64. 【請求項６４】 ゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型の
    阻害剤としてイン・ビボにおいて効果的であるプレニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼ阻害剤を確認する方法であって、 ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対するイン・ビトロ阻害活性について試験化合物
    を検定する工程、 ｂ）調整アニオンの不存在下におけるゲラニルゲラニル残基の前記転移に対す
    るイン・ビトロ阻害活性について試験化合物を検定する工程、および ｃ）工程ａ）の検定における試験化合物の阻害活性を工程ｂ）の検定における
    試験化合物の阻害活性と比較する工程 を含んでなる方法。
  65. 【請求項６５】 プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤がファル
    ネシル−プロテイントランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニル−プロテイント
    ランスフェラーゼＩ型の２重阻害剤である請求項６４に記載の方法。
  66. 【請求項６６】 プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤である化
    合物であって、変異Ｋ−ＲａｓＢタンパクにより特徴付けられる癌細胞の成長の
    阻害剤としてイン・ビボにおいて効果的である化合物を確認する方法であって、 ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対するイン・ビトロ阻害活性について試験化合物
    を検定する工程、および ｂ）Ｈ−ｒａｓ−形質転換した哺乳動物線維芽細胞の足場非依存性成長を阻害
    する能力について試験化合物を検定する工程 を含んでなる方法。
  67. 【請求項６７】 プレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤がファル
    ネシル−プロテイントランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニル−プロテイント
    ランスフェラーゼＩ型の２重阻害剤である請求項６６に記載の方法。
  68. 【請求項６８】 調整アニオンがホスフェートまたはサルフェートを含むア
    ニオンである請求項６６に記載の方法。
  69. 【請求項６９】 調整アニオンが：アデノシン５’−三リン酸、２’−デオ
    キシアデノシン５’−三リン酸、２’−デオキシシトシン５’−三リン酸、β−
    グリセロールホスフェート、ピロホスフェート、グアノシン５’−三リン酸、２
    ’−デオキシグアノシン５’−三リン酸、ウリジン５’−三リン酸、ジチオホス
    フェート、３’デオキシチミジン５’−三リン酸、トリポリホスフェート、Ｄ−
    ミオ−イノシトール１，４，５−三リン酸およびサルフェートから選択される請
    求項６６に記載の方法。
  70. 【請求項７０】 調整アニオンが：アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）、
    β−グリセロールホスフェート、ピロホスフェート、ジチオホスフェートおよび
    サルフェートから選択される請求項６９に記載の方法。
  71. 【請求項７１】 アッセイにおける調整アニオンの濃度が約０．１ｍＭ〜約
    １００ｍＭの範囲から選択される請求項６９に記載の方法。
  72. 【請求項７２】 アッセイにおける調整アニオンの濃度が約１ｍＭ〜約１０
    ｍＭの範囲から選択される請求項６９に記載の方法。
  73. 【請求項７３】 ＣＡＡＸＧモチーフが：ＣＶＩＭ（配列番号１）、ＣＶＬ
    Ｌ（配列番号２）、ＣＶＶＭ（配列番号３）、ＣＩＩＭ（配列番号４）、ＣＬＬ
    Ｌ（配列番号５）、ＣＱＬＬ（配列番号６）、ＣＳＩＭ（配列番号７）、ＣＡＩ
    Ｍ（配列番号８）、ＣＫＶＬ（配列番号９）、ＣＬＩＭ（配列番号１０）および
    ＣＶＩＬ（配列番号１４）から選択される請求項６６に記載の方法。
  74. 【請求項７４】 ＣＡＡＸＧモチーフがＣＶＩＭ（配列番号１）である請求
    項７３に記載の方法。
  75. 【請求項７５】 プレニル−プロテイントランスフェラーゼを阻害する方法
    であって、それを必要としている哺乳動物に、ファルネシル−プロテイントラン
    スフェラーゼおよびゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型の二
    重阻害剤である化合物の薬学的有効量を投与することを含んでなる方法であり、
    前記化合物は ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対する前記化合物の見掛け酵素学的Ｋｉ値（Ｋｉ ａ Ｇ ）の、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチ
    ーフを含むタンパクまたはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対する前
    記化合物の見掛け酵素学的Ｋｉ値（Ｋｉａ Ｆ）に対する比が０．００２より大き
    く５０００より小さいこと を特徴とするものである方法。
  76. 【請求項７６】 ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼおよびゲラ
    ニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型を阻害する方法であって、そ
    れを必要としている哺乳動物に、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ
    およびゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩ型の二重阻害剤であ
    る化合物の薬学的有効量を、投与することを含んでなる方法であり、前記化合物
    は ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対する前記化合物の見掛け酵素学的Ｋｉ値（Ｋｉ ａ Ｇ ）の、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチ
    ーフを含むタンパクまたはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対する前
    記化合物の見掛け酵素学的Ｋｉ値（Ｋｉａ Ｆ）に対する比が０．００２より大き
    く５０００より小さいこと を特徴とするものである方法。
  77. 【請求項７７】 癌細胞の成長を阻害する方法であって、それを必要として
    いる哺乳動物に薬学的有効量の化合物を投与することを含んでなる方法であり、
    前記化合物は ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニル−プロテイントランスフ
    ェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパクまたはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対する前記化合物の見掛け酵素学的Ｋｉ値（Ｋｉ ａ Ｇ ）の、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチ
    ーフを含むタンパクまたはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対する前
    記化合物の見掛け酵素学的Ｋｉ値（Ｋｉａ Ｆ）に対する比が０．００２より大き
    く５０００より小さいこと を特徴とするものである方法。
  78. 【請求項７８】 Ｋｉａ ＧのＫｉａ Ｆに対する比が０．０２より大きく５０
    ０より小さい請求項７７に記載の方法。
  79. 【請求項７９】 Ｋｉａ ＧのＫｉａ Ｆに対する比が０．２より大きく５０よ
    り小さい請求項７７に記載の方法。
  80. 【請求項８０】 前記化合物が、以下の化合物または薬学的に許容できるそ
    の塩から選択される請求項２５に記載の方法： １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−［（３−ピ
    リジル）メトキシエチル）］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ベンジロ
    キシメチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ベンジロ
    キシメチル）−４−［７−（２，３−ジヒドロベンゾフロイル）］ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ベンズア
    ミド）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−［４−（５
    −ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホンアミド）−１−ブチル］−４−（１
    −ナフトイル）ピペラジン Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
    −５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルフェニル］−Ｎ−１−ナフチル
    メチル−グリシル−メチオニン Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
    −５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチル
    メチル−グリシル−メチオニンメチルエステル Ｎ−［２（Ｓ）−［（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５
    −イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチル
    メチル）グリシル−メチオニン Ｎ−［２（Ｓ）−［（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５
    −イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチル
    メチル）グリシル−メチオニンメチルエステル ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−ナフチル
    メチル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［（１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−
    ５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセ
    チル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリ
    ルメチル］−２−ピペラジノン １−フェニル−４−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５
    −イルエチル］−ピペラジン−２−オン １−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル
    ）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン−２−オン １−（３−ブロモフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イ
    ミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン−２−オン ５（Ｓ）−２−［２，２，２−トリフルオロエトキシ］エチル）−１−（３−
    トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−４−イミ
    ダゾリルメチル］−ピペラジン−２−オン １−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）−４−［１−（４−シアノベ
    ンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン−２−オン １−（２−メチル−３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル
    ）−４−イミダゾリルメチル］−ピペラジン−２−オン ２（ＲＳ）−｛［１−（ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５
    −イル）アセチル｝アミノ−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−Ｎ−（２
    −メチルベンジル）プロピオンアミド Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル｝
    −４（Ｒ）−ベンジロキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−アセチル−Ｎ’−３−クロロベ
    ンジル｝アミノメチルピロリジン Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル｝
    −４（Ｒ）−ベンジロキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−アセチル−Ｎ’−３−クロロベ
    ンジル｝アミノメチルピロリジン １−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル
    ｝ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−（Ｎ−２−メチルベンジル）−グリシ
    ンＮ’−（３−クロロフェニルメチル）アミド １−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル
    ｝ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−（Ｎ−２−メチルベンジル）−グリシ
    ンＮ’−メチル−Ｎ’−（３−クロロフェニルメチル）アミド （Ｓ）−２−［（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）ア
    ミノ］−Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−
    （メタンスルホニル）ブタンアミン １−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４
    −シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）カルバモイル］ピ
    ペリジン Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチ
    ル｝−４−（３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチ
    ル｝−４−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン ４−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（２，
    ３−ジメチルフェニル）−ピペラジン−２，３−ジオン １−（２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−ピリド−５−イルメチル
    ）−５−（４−シアノベンジル）イミダゾール ４−｛５−［１−（３−クロローフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
    −ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−２−メトキ
    シ−ベンゾニトリル ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−エチ
    ルアミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベ
    ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン ３（Ｓ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−エチ
    ルアミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベ
    ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル
    ）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル
    −メチオニン Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル
    ）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル
    −メチオニンメチルエステル Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（
    Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニン Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（
    Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンメチ
    ルエステル ２（Ｓ）−（４−アセトアミド−１−ブチル）−１−［２（Ｒ）−アミノ−３
    −メルカプトプロピル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（ＲＳ）−｛［１−（ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５
    −イル）］アセチル｝アミノ−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−Ｎ−シ
    クロヘキシル−プロピオンアミド １−｛２（Ｒ，Ｓ）−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    −５−イル）］プロパノール｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル
    ）ピペラジン １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（
    ジフェニルメチル）ピペラジン １−（ジフェニルメチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）
    −２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル）−Ｎ−（アセチル）アミ
    ノメチル］ピペリジン Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（
    Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−クロロベンジル）グリシル−メチオニン Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（
    Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−クロロベンジル）グリシル−メチオニンメチル
    エステル ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−メチ
    ルアミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベ
    ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン １−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジ
    ル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン １−（２，５−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミ
    ダゾリルメチル］−２−ピペラジノン １−（３−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリ
    ルメチル］−２−ピペラジノン １−（３−ヨードフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリ
    ルメチル］−２−ピペラジノン １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノ−３−メトキシベンジ
    ル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン １−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（４−シアノ−３−
    メトキシベンジル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン ４−［（（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル）メチル）アミノ
    ］ベンゾフェノン １−（１−｛［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル
    ］−アセチル｝−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル）−３（Ｓ）−エチル−ピ
    ロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド。
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