JP2001514011A - 癌の治療方法 - Google Patents

癌の治療方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｈ−ＲａｓおよびＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質の細胞プロセッシングの阻害剤であるプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を哺乳動物に投与することを含んでなるプレニルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し癌を治療する方法を提供する。本発明は、これらプレニルタンパク質トランスフェラーゼの両方の二重阻害剤である化合物を投与することによりファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型を阻害する方法も提供する。癌細胞の生体内成長の阻害剤であるプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を認識する方法も開示される。本方法は、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型のタンパク質基質の物理的状態を決める細胞系生体外アッセイを含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、Ｈ−Ｒａｓタンパク質およびＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質の両方の細
胞プロセッシングを阻害するプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を利
用するプレニルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法及び癌を治療する
方法に関する。本発明は、そのような化合物を認識する方法にも関する。
【０００２】 （背景技術） イソプレノイド生合成経路の中間体によるタンパク質のプレニル化は１群の翻
訳後修飾を表す（Ｇｌｏｍｓｅｔ，Ｊ．Ａ．、Ｇｅｌｂ，Ｍ．Ｈ．およびＦａｒ
ｎｓｗｏｒｔｈ，Ｃ．Ｃ．（１９９０年）著、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｓｃｉ．，第１５巻，１３９〜１４２頁；Ｍａｌｔｅｓｅ，Ｗ．Ａ．（１９９
０年）著、ＦＡＳＥＢ Ｊ．４，３３１９〜３３２８頁）。この修飾は、典型的
に、これらのタンパク質の膜局在化および機能のために必要である。プレニル化
タンパク質は、ＣＡＡＸ（Ｃ、Ｃｙｓ；Ａ、脂肪族アミノ酸；Ｘ、もう１つのア
ミノ酸）、ＸＸＣＣまたはＸＣＸＣを含む特徴的Ｃ−末端配列を共有する。Ｃ−
末端ＣＡＡＸ配列を有するタンパク質について３つの翻訳後プロセッシング工程
が記載されている：Ｃｙｓ残基への１５炭素（ファルネシル）または２０炭素（
ゲラニルゲラニル）イソプレノイドの付加、最終３アミノ酸のタンパク質分解的
分割、および新しいＣ−末端カルボキシレートのメチル化（Ｃｏｘ、Ａ．Ｄ．お
よびＤｅｒ、Ｃ．Ｊ．（１９９２ａ）著、Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏ
ｇｅｎｅｓｉｓ 第３巻：３６５〜４００頁；Ｎｅｗｍａｎ，Ｃ．Ｍ．Ｈ．およ
びＭａｇｅｅ，Ａ．Ｉ．（１９９３年）著，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．
Ａｃｔａ第１１５５巻：７９〜９６頁）。一部のタンパク質は、第４の修飾を有
してもよい：１または２つのＣｙｓ残基Ｎ−末端のファルネシル化Ｃｙｓへのパ
ルミトイル化。ＸＣＸＣを末端とする一部の哺乳動物細胞タンパク質はカルボキ
シメチル化されているが、ＸＸＣＣモチーフを末端とするタンパク質のプレニル
化に続いてカルボキシメチル化が起こるかどうか明らかでない（Ｃｌａｒｋｅ，
Ｓ．（１９９２年）著、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第６１巻：３５５
〜３８６頁）。プレニル化タンパク質の全てについて、イソプレノイドの付加は
第１工程であり次の工程のために必要である（Ｃｏｘ、Ａ．Ｄ．およびＤｅｒ、
Ｃ．Ｊ．（１９９２ａ）著、Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ． Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ
ｉｓ 第３巻：３６５〜４００頁；Ｃｏｘ、Ａ．Ｄ．およびＤｅｒ、Ｃ．Ｊ．（
１９９２ｂ）著、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．第４
巻：１００８〜１０１６頁）。
【０００３】 タンパク質のプレニル化を触媒する３つの酵素が記載されている：ファルネシ
ルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニルタンパク
質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＴａｓｅ−Ｉ）およびゲラニルゲラニルタンパ
ク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ ＧＧＴａｓｅと
も呼ばれる）。これらの酵素は、酵母および哺乳動物細胞の両方において見つか
る（Ｃｌａｒｋｅ，１９９２年；Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｗ．Ｒ．およびＲｉｎｅ，Ｊ
．（１９９２年）著，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．第３０巻：２０９〜２３
７頁）。これらの酵素の各々はファルネシル二リン酸またはゲラニルゲラニル二
リン酸を選択的にイソプレノイド供与体として使用し、タンパク質基質を選択的
に認識する。ＦＰＴａｓｅは、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、ＧｌｎまたはＡｌａを
末端とするＣＡＡＸ含有タンパク質をファルネシル化する。ＦＰＴａｓｅのため
に、ＣＡＡＸテトラペプチドは、タンパク質基質と酵素との相互作用に必要な最
少領域を含む。これら３つの酵素を酵素学的に特徴付けることにより、１つのも
のを、他のものに阻害効果を殆ど及ぼすことなく選択的に阻害し得ることが示さ
れた（Ｍｏｏｒｅｓ，Ｓ．Ｌ．、Ｓｃｈａｂｅｒ，Ｍ．Ｄ．、Ｍｏｓｓｅｒ，Ｓ
．Ｄ．、Ｒａｎｄｓ，Ｅ．、Ｏ’Ｈａｒａ，Ｍ．Ｂ．、Ｇａｒｓｋｙ，Ｖ．Ｍ．
、Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｍ．Ｓ．、Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ，Ｄ．Ｌ．およびＧｉｂｂ
ｓ，Ｊ．Ｂ．著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２６６巻：１７４３８頁（１９
９１年）、米国特許第５，４７０，８３２号）。
【０００４】 プレニル化反応は、種々のタンパク質の機能に遺伝学的に必須であることが示
された（Ｃｌａｒｋｅ，１９９２年；ＣｏｘおよびＤｅｒ，１９９２ａ；Ｇｉｂ
ｂｓ，Ｊ．Ｂ．（１９９１年），Ｃｅｌｌ；第６５巻：１頁〜４頁；Ｎｅｗｍａ
ｎおよびＭａｇｅｅ、１９９３年；ＳｃｈａｆｅｒおよびＲｉｎｅ，１９９２年
）。この必要性は、タンパク質がもはやプレニル化され得ないようにＣＡＡＸ
Ｃｙｓ受容体を突然変異させることにより示されることが多い。得られるタンパ
ク質は、中心的生物学的活性を欠く。これらの研究は、プレニル化されたタンパ
ク質により調節される生理学的反応をプレニル化阻害剤が変化させ得ることを示
す遺伝学的「原理の証拠」を提供する。
【０００５】 Ｒａｓタンパク質は、細胞増殖を開始させる核シグナルに細胞表面成長因子受
容体を結合させるシグナル送信経路の一部である。Ｒａｓ作用の生物学的および
生化学的研究は、Ｒａｓ機能がＧ−調節タンパク質に適することを示している。
不活性状態において、ＲａｓはＧＤＰに結合してる。成長因子受容体の活性化時
に、Ｒａｓは、ＧＴＰをＧＤＰに置き換え立体構造を変えるように誘発される。
ＧＴＰ結合したＲａｓは、Ｒａｓの固有ＧＴＰａｓｅ活性によりシグナルが停止
されタンパク質がその不活性ＧＤＰ結合状態に戻されるまで、成長刺激シグナル
を増殖させる（Ｄ．Ｒ．ＬｏｗｙおよびＤ．Ｍ．Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ著、Ａｎｎ
．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第６２巻：８５１頁〜８９１頁（１９９３年））。
Ｒａｓを活性化すると、ＭＡＰ Ｋｉｎａｓｅ経路およびＲｈｏ／Ｒａｃ経路を
含む複数の細胞内シグナルトランスダクション経路の活性化につながる（Ｊｏｎ
ｅｓｏｎら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ 第２７１巻：８１０頁〜８１２頁）。
【０００６】 突然変異したｒａｓ遺伝子は、結腸直腸癌、膵臓外分泌腺癌および骨髄性白血
病を含む多くのヒトの癌において見られる。これらの遺伝子のタンパク質産物は
、ＧＴＰａｓｅ活性が欠けており、成長刺激シグナルを本質的に伝達する。
【０００７】 Ｒａｓタンパク質は、翻訳後修飾を行うことが知られている幾つかのタンパク
質の１つである。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼは、ファルネシル
ピロリン酸を利用して、ファルネシル基でＲａｓＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオ
ール基を共有結合的に修飾する（Ｒｅｉｓｓら著、Ｃｅｌｌ、第６２巻：８１頁
〜８８頁（１９９０年）；Ｓｃｈａｂｅｒら著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第
２６５巻：１４７０１頁〜１４７０４頁（１９９０年）；Ｓｃｈａｆｅｒら著、
Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２４９巻：１１３３頁〜１１３９頁（１９９０年）；Ｍａｎ
ｎｅら著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃｅｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ、第８７巻：７５４
１頁〜７５４５頁（１９９０年））。
【０００８】 Ｒａｓは、正常機能と癌遺伝子機能の両方のために原形質膜に局在化しなけれ
ばならない。少なくとも３つの翻訳後修飾がＲａｓの膜局在化に関連し、３つの
全ての修飾はＲａｓのＣ−末端において生じる。ＲａｓＣ−末端は、「ＣＡＡＸ
」または「Ｃｙｓ−Ａｓｓ−Ａａａ―Ｘａａ」ボックスと呼ばれる配列モチーフ
を含む（Ｃｙｓはシステイン、Ａａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａはいずれかのア
ミノ酸）（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎら著、Ｎａｔｕｒｅ 第３１０巻：５８３頁〜５
８６頁（１９８４年））。このモチーフは、特定の配列に依存して、それぞれＣ １５ またはＣ２０イソプレノイドでのＣＡＡＸモチーフのシステイン残基のアル
キル化を触媒する酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼまたはゲラニ
ルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼのためのシグナル配列として役立つ（
Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ．、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．第６１巻：３５５頁〜
３８６頁（１９９２年））；Ｗ．Ｒ．ＳｃｈａｆｅｒおよびＪ．Ｒｉｎｅ、Ａｎ
ｎ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ 第３０巻：２０９頁〜２３７頁（１９９２年）
）。
【０００９】 他のファルネシル化タンパク質は、ＲｈｏＢ、真菌交配因子、核ラミン、およ
びトランスデューシンのγサブユニットのようなＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク
質を含む。Ｊａｍｅｓら著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６９巻：１４１８２
頁（１９９４年）は、同様にファルネシル化されているペルオキシソーム関連タ
ンパク質Ｐｘｆを確認した。Ｊａｍｅｓらは、先に列挙したものに加えて、未知
の構造および機能を有するファルネシル化タンパク質があることも示唆した。
【００１０】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）の阻害剤が、２
つの一般的クラスにおいて記載されている。第１のクラスは、ファルネシル二リ
ン酸（ＦＰＰ）の類似体を含み、一方、第２のクラスは酵素のためのタンパク質
基質（例えばＲａｓ）に関する。記載されたペプチド誘導阻害剤は、一般的に、
タンパク質プレニル化のためのシグナルであるＣＡＡＸモチーフに関するシステ
イン含有分子である（Ｓｃｈａｂｅｒら著、同書；Ｒｅｉｓｓら著、同書；Ｒｅ
ｉｓｓら著、ＰＮＡＳ、第８８巻：７３２頁〜７３６頁（１９９１年）。そのよ
うな阻害剤は、タンパク質プレニル化を阻害すると共にファルネシルタンパク質
トランスフェラーゼ酵素のための別の基質として役立つ、または純粋に拮抗阻害
剤であり得る（米国特許５，１４１，８５１、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔ
ｅｘａｓ；Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２６０巻：１９３４頁〜
１９３７頁（１９９３年）；Ｇｒａｈａｍら著、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第３
７巻：７２５頁（１９９４年））。
【００１１】 哺乳動物細胞は４つのタイプのＲａｓタンパク質（Ｈ−、Ｎ−、Ｋ４Ａ−およ
びＫ４Ｂ−Ｒａｓ）を発現し、そのうちＫ４Ｂ−Ｒａｓが、ヒトの癌におけるＲ
ａｓの最も頻繁に突然変異される形態である。これらのタンパク質をコードする
遺伝子は、それぞれ、Ｈ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、Ｋ４Ａ−ｒａｓおよびＫ４Ｂ−
Ｒａｓと省略される。Ｈ−ｒａｓは、Ｈａｒｖｅｙ−ｒａｓの略号である。Ｋ４
Ａ−ｒａｓおよびＫ４Ｂ−ｒａｓは、それぞれ４Ａおよび４Ｂエクソンを含むｒ
ａｓのＫｉｒｓｔｅｎスプライス変異種の略号である。ファルネシルタンパク質
トランスフェラーゼの阻害は、軟寒天におけるＨ−ｒａｓ−形質転換細胞の成長
を阻害し、その形質転換表現型の他の局面を修飾することが示された。ファルネ
シルタンパク質トランスフェラーゼの特定の阻害剤が、Ｈ−ｒａｓ腫瘍性タンパ
ク質のプロセッシングを細胞内で選択的にブロックすることも示された（Ｎ．Ｅ
．Ｋｏｈｌら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２６０巻：１９３４頁〜１９３７頁（１９
９３年）およびＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２６０巻：１９３
７頁〜１９４２頁（１９９３年））。近年、ファルネシルタンパク質トランスフ
ェラーゼの阻害剤がヌードマウスにおけるＨ−ｒａｓ−依存性腫瘍の成長をブロ
ックし（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ Ｕ．
Ｓ．Ａ．、第９１巻：９１４１頁〜９１４５頁（１９９４年））、Ｈ−ｒａｓト
ランスジェニックマウスにおいて乳腺および唾液腺癌の退行を誘発する（Ｎ．Ｅ
．Ｋｏｈｌら著、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１巻：７９２頁〜７９７
頁（１９９５年））ことが示された。
【００１２】 生体内でのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの間接阻害が、ロバス
タチン（ニュージャージー州ローウェイ在Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．製）およびコ
ンパクチン（Ｈａｎｃｏｃｋら著、同書；Ｃａｓｅｙら著、同書；Ｓｃｈａｆｅ
ｒら著、Ｓｃｉｅｎｃｅ 第２４５巻：３７９頁（１９８９年））を用いて示さ
れた。これらの薬剤はファルネシルピロリン酸を含むポリイソプレノイドの生成
のための速度制限酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼの阻害によるファルネシルピロリン酸生合成の阻害は、培養
細胞中でのＲａｓ膜局在化をブロツクする。
【００１３】 Ｋ４Ｂ−ＲａｓのＣ−末端のリシンリッチ領域および末端ＣＶＩＭ配列が、特
定の選択的ＦＰＴａｓｅ阻害剤によるそのタンパク質の細胞プロセッシングの阻
害に抵抗性を与えることが開示されている（Ｊａｍｅｓら著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．第２７０巻：６２２１頁（１９９５年））。これらのＦＰＴａｓｅ阻害
剤は、Ｈ−Ｒａｓタンパク質のプロセッシングの阻害において効果的である。Ｊ
ａｍｅｓらは、ＧＧＴａｓｅによるＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質のプレニル化が、
選択的ＦＰＴａｓｅ阻害剤への抵抗性に寄与することを示唆した（Ｚｈａｎｇら
著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７２巻：１０２３２頁〜２３９頁（１９９７
年）；Ｒｏｗｅｌｌら著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２７２巻：１４０９３頁
〜１４０９７頁（１９９７年）；Ｗｈｙｔｅら著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第
２７２巻：１４４５９頁〜１４４６４頁（１９９７年））。
【００１４】 幾つかの科学者のグループが、最近、非選択的ＦＰＴａｓｅ／ＧＧＴａｓｅ阻
害剤である化合物を開示した（Ｎａｇａｓｕら著、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ、第５５巻：５３１０頁〜５３１４頁（１９９５年）；ＰＣＴ出願ＷＯ ９
５／２５０８６）。
【００１５】 本発明の目的は、Ｈ−ＲａｓおよびＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質の細胞プロセッ
シングの阻害剤を利用するプレニルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方
法を提供することである。
【００１６】 本発明の目的は、Ｈ−ＲａｓおよびＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質の細胞プロセッ
シングの阻害剤であるプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を認識する
方法を提供することである。
【００１７】 プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤であってＨ−ＲａｓおよびＫ４
Ｂ−Ｒａｓタンパク質の細胞プロセッシングを阻害する化合物を提供することも
本発明の目的である。
【００１８】 そのような阻害剤化合物を含む組成物が、本発明において癌の治療のために用
いられる。
【００１９】 （発明の開示） 本発明は、Ｈ−ＲａｓおよびＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質の細胞プロセッシング
の阻害剤であるプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を哺乳動物に投与
することを含んでなるプレニルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法及
び癌を治療する方法を提供する。本発明は、これらプレニルタンパク質トランス
フェラーゼの両方の二重阻害剤である化合物を投与することによりファルネシル
タンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェ
ラーゼＩ型を阻害する方法も提供する。癌細胞の生体内成長の阻害剤であるプレ
ニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を認識する方法も開示される。本方法
は、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型のタンパク質基質の物
理的状態を決める細胞系生体外アッセイを含む。
【００２０】 （発明の詳細な説明） 本発明は、癌細胞の成長の阻害剤としての生体内効果を示す特定の特徴を有す
る化合物の薬学的有効量をそれを必要としている哺乳動物に投与することを含ん
でなる、プレニルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法に関する。
【００２１】 好ましくは、本方法により阻害されるプレニルタンパク質トランスフェラーゼ
は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルタンパ
ク質トランスフェラーゼＩ型の両方である。好ましくは、投与される化合物は、
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルタンパク質
トランスフェラーゼＩ型の二重阻害剤である。
【００２２】 本発明は、さらに、癌細胞の成長の阻害剤として生体内で効果的である化合物
を認識する方法に関する。本方法は、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェ
ラーゼＩ型および／またはファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（タンパ
ク質が加工されていてもいなくても）の基質であるタンパク質の物理的状態を決
める細胞系生体外アッセイを含む。プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害
剤が新しく合成されたタンパク質基質のプロセッシングを阻害する性能は、癌細
胞の成長の阻害剤としての生体内効果を示す。
【００２３】 ここに記載のアッセイに基づいてＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質の細胞プロセッシ
ングを阻害することが予想される化合物は、Ｈ−Ｒａｓタンパク質の細胞プロセ
ッシングも阻害する。
【００２４】 プロセッシングアッセイと呼ばれる本方法で利用されるアッセイのもう１つの
実施形態において、アッセイは
【００２５】 ａ）試験化合物の存在下に細胞をインキュベートする工程； ｂ）ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およびファルネシル
タンパク質トランスフェラーゼの一方または両方の基質であるタンパク質を単離
する工程；および ｃ）加工されたタンパク質の量および加工されなかったタンパク質の量を測定
する工程 を含む。
【００２６】 好ましくは、プロセッシングアッセイにおける工程ｂ）のタンパク質は、ゲラ
ニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およびファルネシルタンパク質
トランスフェラーゼの両方の基質である。最も好ましくは、工程ｂ）のタンパク
質はＫ４Ｂ−Ｒａｓである。
【００２７】 別のプロセッシングアッセイと呼ばれる本発明で利用されるアッセイのもう１
つの実施形態において、アッセイは、
【００２８】 ａ）インキュベーション培地において試験化合物の存在下に試験細胞をインキ
ュベートする工程； ｂ）ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およびファルネシル
タンパク質トランスフェラーゼの一方または両方の基質であるタンパク質を単離
する工程；および ｃ）加工されなかったタンパク質の量を測定する工程 を含む。
【００２９】 好ましくは、別のプロセッシングアッセイにおける工程ｂ）のタンパク質は、
ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型の基質である。最も好まし
くは、工程ｂ）のタンパク質はＲａｐ１である。
【００３０】 好ましくは、別のプロセッシングアッセイの工程ｂ）において、タンパク質を
単離する工程は、細胞を溶解し次に電気泳動により細胞タンパク質を分離するさ
らなる工程を含む。より好ましくは、タンパク質を単離する工程は、さらに、非
加工タンパク質について特異的な抗体を用いて電気泳動ゲル上でウエスタンブロ
ットを行うさらなる工程を含む。好ましくは、非加工タンパク質について特異的
な抗体は、抗−Ｒａｐ１ａ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ
ｌ ＳＣ１４８２）である。
【００３１】 本方法により認識される化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラー
ゼおよび／またはゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型の阻害剤
である。すなわち。化合物を認識する本方法は、さらに、以下の工程の一方また
は両方を含み得る：
【００３２】 ｄ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェ
ラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパク質またはペプチド基質への
ゲラニルゲラニル残基の転移に対するその生体外阻害活性について試験化合物を
検定する工程； ｅ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフを
含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対するその生
体外阻害活性について試験化合物を検定する工程。
【００３３】 「ＣＡＡＸＧ」という用語は、ＧＧＴａｓｅ−Ｉによりゲラニルゲラニル化さ
れ得るそのようなモチーフを意味する。特に、そのような「ＣＡＡＸＧ」モチー
フはＣＶＩＭ（Ｋ４Ｂ−Ｒａｓ）（配列番号１）、ＣＶＬＬ（突然変異Ｈ−Ｒａ
ｓ）（配列番号２）、ＣＶＶＭ（Ｎ−Ｒａｓ）（配列番号３）、ＣＩＩＭ（Ｋ４
Ａ−Ｒａｓ）（配列番号４）、ＣＬＬＬ（Ｒａｐ−ＩＡ）（配列番号５）、ＣＱ
ＬＬ（Ｒａｐ−１Ｂ）（配列番号６）、ＣＳＩＭ（配列番号７）、ＣＡＩＭ（配
列番号８）、ＣＫＶＬ（配列番号９）、ＣＬＩＭ（ＰＦＸ）（配列番号１０）お
よびＣＶＩＬ（Ｒａｐ２Ｂ）（配列番号１２）を含む（対応するヒトタンパク質
を括弧内に記す）。好ましくは、ＣＡＡＸモチーフはＣＶＩＭ（配列番号１）で
ある。「ＣＡＡＸＧ」含有タンパク質またはペプチド基質はファルネシルタンパ
ク質トランスフェラーゼによりファルネシル化することもできることが理解され
る。
【００３４】 ここで用いられる「ＣＡＡＸＦ」という用語は、ファルネシルタンパク質トラ
ンスフェラーゼによりファルネシル化される４アミノ酸Ｃ−末端モチーフを組み
込むタンパク質またはペプチドを意味するために用いられる。特に、そのような
「ＣＡＡＸＦ」モチーフは、ＣＶＬＳ（Ｈ−ｒａｓ）（配列番号１１）、ＣＶＩ
Ｍ（Ｋ４Ｂ−Ｒａｓ）（配列番号１）、ＣＶＶＭ（Ｎ−Ｒａｓ）（配列番号３）
およびＣＮＩＱ（Ｒａｐ２Ａ）（配列番号１３）（対応するヒトタンパク質を括
弧内に記す）を含む。特定の「ＣＡＡＸＦ」含有タンパク質またはペプチド基質
をＧＧＴａｓｅ−Ｉによりゲラニルゲラニル化し得ることも理解される。
【００３５】 任意の細胞系を本アッセイと組み合わせて用い得ると考えられる。その例は、
３Ｔ３、Ｃ３３ａ、ＰＳＮ−１（ヒト膵臓癌細胞系）およびＫ−ｒａｓ−形質転
換Ｒａｔ−１細胞を含む。本アッセイに用いるのに好ましい細胞系は、ＰＳＮ−
１およびＫ−ｒａｓ−形質転換Ｒａｔ−１細胞であるとわかった。
【００３６】 本アッセイで用いられるアッセイ培地は、培地がシステインおよびメチオニン
を含まないならば、細胞生存能力を維持するのに有用な任意の培地から選択する
ことができる。好ましくは、アッセイ培地は、メチオニン非含有ＲＰＭＩまたは
システイン非含有／メチオニン非含有ＤＭＥＭを含む。最も好ましくは、アッセ
イ培地は、２％ウシ胎児血清を加えたメチオニン非含有ＲＰＭＩ；および２００
ｍＭグルタミン（Ｇｉｂｃｏ製）０．０３５ｍＬ、２％ウシ胎児血清を加えたシ
ステイン非含有／メチオニン非含有ＤＭＥＭから選択される。
【００３７】 好ましくは、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およびファ
ルネシルタンパク質トランスフェラーゼの一方または両方の基質であるプロセッ
シングアッセイにおける工程ｂ）のタンパク質は、細胞を溶解し次に溶解産物か
らタンパク質を免疫沈降させるさらなる工程により単離される。好ましくは、溶
解産物からの上澄みは２回免疫沈降させる。
【００３８】 最も好ましくは、プロセッシングアッセイにおける工程ｂ）のタンパク質がＫ
４Ｂ−Ｒａｓである場合、加工したＫ４Ｂ−Ｒａｓと加工していないＫ４Ｂ−Ｒ
ａｓとの混合物が、Ｙ１３−２５９（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ製）のような全Ｒａ
ｓモノクローナル抗体を用いる第１の免疫沈降に付され、ｃ−Ｋ−ｒａｓ Ａｂ
−１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ製）のようなＫ−Ｒａｓ特異性モノクローナル抗体
を用いる第２の免疫沈降に付される。
【００３９】 好ましくは、プロセッシングアッセイにおける工程ｂ）のタンパク質がＲａｐ
１である場合、加工したＲａｐ１と加工していないＲａｐ１との混合物が、Ｒａ
ｐ１／Ｋｒｅｖ１（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｔｅｃｈ製）のようなＲａｐ１
抗体を用いる２つの別々の免疫沈降工程に付される。
【００４０】 単離後に溶解産物中の加工されたタンパク質と加工されていないタンパク質と
の相対的量を識別し測定するために、多くの方法が当業者に知られている。好ま
しくは、加工されたタンパク質と加工されていないタンパク質とを分離するのに
利用される方法は、タンパク質の混合物を１２％アクリルアミドゲル上のＳＤＳ
−ＰＡＧＥに付し次にタンパク質を視覚化することである。
【００４１】 分離された加工タンパク質および加工されていないタンパク質を視覚化するた
めに、さらに、多くの方法が当業界に知られている。例えば、タンパク質そのも
のを放射標識し次に蛍光板間接撮影により視覚化することができる。タンパク質
を放射標識する方法は、放射標識したアミノ酸をインキュベーション培地に導入
することによる。好ましくは、放射標識したアミノ酸を、試験化合物の存在下に
アッセイ培地に添加する。そのようなタンパク質を放射標識する方法は、新しく
合成されたタンパク質のみのプロセッシング状態の評価を提供する。
【００４２】 ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルをウエスタンブロット手順に付することもできる。抗体
の放射標識により分離された加工タンパク質および非加工タンパク質をマークす
るためにタンパクに対する抗体を用いることができる；またはその抗体の位置を
、第２の標識抗体、または蛍光マーカーを生じる第２の抗体との相互作用により
視覚化することができる。
【００４３】 好ましくは、プロセッシングアッセイにおける工程ｂ）のタンパク質がＲａｐ
１Ａである場合、加工Ｒａｐ１Ａタンパク質と非加工Ｒａｐ１Ａタンパク質との
混合物が電気泳動により分離され、次に、Ｒａｐ１Ａの非保護種に特異的な抗体
を用いて行われるウエスタンブロットにより視覚化される。
【００４４】 さらに好ましくは、本方法により認識される化合物は、効果的生体内ファルネ
シルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤である。驚くべきことに、そのような
効果的二重阻害剤が、機構的毒性を引き起こさない阻害剤濃度において、癌細胞
、特に突然変異したＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質により特徴付けられる癌の成長の
生体内阻害剤として特に有用であることがわかった。ファルネシルタンパク質ト
ランスフェラーゼ阻害剤の機構的毒性は、迅速増殖組織、例えば骨髄において起
こると予想することができる。
【００４５】 本方法により認識される阻害剤化合物は、プレニルタンパク質トランスフェラ
ーゼの阻害、およびそれを必要としている哺乳動物における癌および他の増殖性
疾患の治療において有用である。好ましくは、本発明の化合物は、本化合物を用
いるアッセイ細胞のインキュベーション後にＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質Ｃ−末端
を修飾することができる酵素の基質である新しく合成されたタンパク質の２５％
を超えるプロセッシングを阻害する。より好ましくは、本発明の化合物は、イン
キュベーション後にＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質Ｃ−末端を修飾することができる
酵素の基質である新しく合成されたタンパク質の５０％を超えるプロセッシング
を阻害する。プロセッシングの阻害％を決めるためのインキュベーションの好ま
しい時間は約２時間〜約２４時間である。より好ましくは、インキュベーション
時間は約４時間〜約８時間である。好ましくは、Ｋ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質Ｃ−
末端を修飾することができる酵素は、ファルネシルタンパク質トランスフェラー
ゼおよびゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型から選択される。
【００４６】 好ましくは、そのような阻害剤は次の特徴の一方または両方により特徴付けら
れる：
【００４７】 ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェ
ラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパク質またはペプチド基質への
ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約５μＭより低いＩＣ５０（生体外阻害活
性の測定値）、および ｂ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフを
含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約１μ
Ｍより低いＩＣ５０（生体外阻害活性の測定値）。
【００４８】 より好ましくは、そのような阻害剤は、さらに、次の特徴の一方または両方に
より特徴付けられる：
【００４９】 ｃ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェ
ラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパク質またはペプチド基質への
ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約１μＭより低いＩＣ５０（生体外阻害活
性の測定値）、および ｄ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフを
含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約５０
０ｎＭより低いＩＣ５０（生体外阻害活性の測定値）。
【００５０】 調整アニオンは、アニオン部分を含む任意の種類の分子から選択することがで
きる。好ましくは、調整アニオンは、アニオンを含むリン酸塩または硫酸塩から
選択される。本ＧＧＴａｓｅ−Ｉ阻害アッセイにおいて有用な調整アニオンの特
別の例は、アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）、２’−デオキシアデノシン
５’−三リン酸（ｄＡＴＰ）、２’−デオキシシトシン ５’−三リン酸（ｄＣ
ＴＰ）、β−グリセロールリン酸、ピロリン酸塩、グアノシン５’−三リン酸（
ＧＴＰ）、２’−デオキシグアノシン５’−三リン酸（ｄＧＴＰ）、ウリジン５
’−三リン酸、ジチオリン酸塩、３’−デオキシチミジン ５’−三リン酸、ト
リポリリン酸塩、Ｄ−ミオ−イノシトール１，４，５−三リン酸、塩化物、グア
ノシン、５’−一リン酸、２’−デオキシグアノシン、オルトリン酸塩、ホルマ
イシンＡ、イノシン二リン酸、トリメタリン酸塩および硫酸等を含む。好ましく
は、調整アニオンは、アデノシン５’−三リン酸、２’−デオキシアデノシン
５’−三リン酸、２’−デオキシシトシン ５’−三リン酸、β−グリセロール
リン酸、ピロリン酸塩、グアノシン５’−三リン酸、２’−デオキシグアノシン
５’−三リン酸、ウリジン５’−三リン酸、ジチオリン酸塩、３’−デオキシチ
ミジン ５’−三リン酸、トリポリリン酸塩、Ｄ−ミオ−イノシトール１，４，
５−三リン酸および硫酸から選択される。最も好ましくは、調整アニオンはアデ
ノシン５’−三リン酸、β−グリセロールリン酸、ピロリン酸塩、ジチオリン酸
塩および硫酸塩から選択される。
【００５１】 プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害化合物という用語は、ファルネシ
ルタンパク質トランスフェラーゼおよび／またはゲラニルゲラニルタンパク質ト
ランスフェラーゼをコードする遺伝子の活性に拮抗、阻害または反作用する化合
物、またはそれに反応して生成されるタンパク質を意味する。本方法においては
、試験化合物によるＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質のプロセッシングの２５％を超え
る阻害は、試験化合物がＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質のＣ−末端を修飾することが
できる酵素の阻害剤であることを示している。
【００５２】 「Ｋ４Ｂ−Ｒａｓ」、「Ｎ−Ｒａｓ」および「Ｈ−Ｒａｓ」等のような用語に
より特定のＲａｓタンパク質が言及された場合、そのような用語は、対応する野
生型ｒａｓ遺伝子の発現から生じるタンパク質および、種々の点突然変異を含む
ｒａｓ遺伝子の発現から生じる種々のタンパク質の両方を表す。「Ｋ４Ｂ−Ｒａ
ｓ」、「Ｎ−Ｒａｓ」および「Ｈ−Ｒａｓ」等のような用語により特定のｒａｓ
遺伝子が言及された場合、そのような用語は野生型ｒａｓ遺伝子と種々の点突然
変異を含むｒａｓ遺伝子の両方を表す。
【００５３】 ここで用いられる選択的という用語は、１つの生物学的活性に対する特定の化
合物の阻害活性（例えば、プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害）を、
もう１つの生物学的活性に対する化合物の阻害活性に比較して示す。プレニルタ
ンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の選択性が高いと、そのような化合物は、こ
こに記載の処理方法にとって、より好ましいと解される。
【００５４】 本組成物により提供される好ましい治療効果は、癌の治療、および特に、癌性
腫瘍の成長の阻害および／または癌性腫瘍の退行である。ここに記載の本発明に
より治療することのできる癌は、脳、胸、結腸、尿生殖路、前立腺、皮膚、リン
パ系、膵臓、直腸、胃、咽頭、肝臓および肺の癌を含む。より詳しくは、そのよ
うな癌は、組織球性リンパ腫、肺腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、小細胞肺癌、膀胱
癌、頭部および頚部癌、急性および慢性白血病、メラノーマ、および神経腫瘍を
含む。
【００５５】 本発明の組成物は、良性および悪性の両方の他の増殖性疾患の阻害にも有用で
あり、他の遺伝子における癌性突然変異の結果としてＲａｓタンパク質が異常に
活性化され（すなわち、Ｒａｓ遺伝子そのものは癌状態への突然変化により活性
化されない）、阻害は、そのような治療を必要としている哺乳動物に本組成物の
有効量を投与することにより達成される。例えば、この組成物は、良性増殖性疾
患である神経線維腫症の治療において有用である。
【００５６】 本発明の組成物は、内膜性新生物形成（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ ｆｏｒｍａｔ
ｉｏｎ）を阻害することにより経皮経腔的冠状動脈形成後の再狭窄を予防するの
にも有用である（Ｃ．Ｉｎｄｏｌｆｉら著、Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ、
第１巻：５４１頁〜５４５頁（１９９５年）。
【００５７】 本組成物は、多嚢胞腎臓病の治療および予防においても有効であり得る（Ｄ．
Ｌ．Ｓｃｈａｆｆｎｅｒら著、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａ
ｔｈｏｌｏｇｙ、第１４２巻：１０５１頁〜１０６０頁（１９９３年）およびＢ
．Ｃｏｗｌｅｙ，Ｊｒら著、ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ、第２巻：Ａ３１６０
頁（１９８８年））。
【００５８】 本化合物は、腫瘍脈管形成を阻害し、それにより腫瘍の成長に影響を与えるこ
ともできる（Ｊ．Ｒａｋら著、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第５５巻：４
５７５頁〜４５８０頁（１９９５年））。本発明の化合物のそのような抗脈管形
成特性は、網膜血管新生に係わる特定の形態の視力欠損の治療においても有用で
あり得る。
【００５９】 本発明の化合物は、特定のウイルス感染の治療、特に、デルタ型肝炎および関
連ウイルスの治療においても有用である（Ｊ．Ｓ．Ｇｌｅｎｎら著、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ、第２５６巻：１３３１頁〜１３３３頁（１９９２年））。
【００６０】 本発明の化合物は、血管平滑筋細胞の増殖の阻害においても有用で、動脈硬化
症および糖尿病性血管障害の予防及び治療においても有用であり得る。
【００６１】 本発明の化合物は、標準的薬剤実施に従って、単独でまたは、好ましくは、薬
剤組成物中において薬学的に許容できるキャリア、賦形剤または希釈剤と組み合
わせて、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。この化合物は、経
口的に、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与経路を含め
非経口的に投与することができる。
【００６２】 活性成分を含む薬剤組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トロー
チ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬質ま
たは軟質カプセル、あるいはシロップまたはエリキシルであってよい。経口用の
組成物は、薬剤組成物の製造のために当該分野で知れらているいかなる方法によ
っても調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上品で美味な製剤を
提供するために、甘味料、風味量、着色剤および防腐剤からなる群より選択され
る１種または２種以上の試薬を含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適して
いる非毒性の薬学的に許容できる賦形剤と混合した活性成分を含む。これらの賦
形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシ
ウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；顆粒化および崩壊剤、例え
ば、微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロース（ｃｒｏｓｓｃａｒｍ
ｅｌｌｏｓｅ）、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン
、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアラビアゴム、および潤滑剤、例えば
、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は
被覆しない、または薬剤の不快な味を遮断するもしくは胃腸管における崩壊およ
び吸収を遅延させる既知の技術によって被覆してよく、それにより長期間維持さ
れた作用が提供される。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒ
ドロキシプロピルセルロースのような水溶性味遮断材料、あるいはエチルセルロ
ース、酢酸酪酸セルロースのような時間遅延化合物を用いて良い。
【００６３】 経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル、
または活性成分が、ポリエチレングリコールのような水溶性キャリアまたは油培
地、例えばピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟質
ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【００６４】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性材料を含む。
そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり；分
散または湿潤剤は天然産ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキ
シド脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、または
エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカ
エチレン−オキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレ
エートのような脂肪酸とヘキシトールとから誘導される部分エステルとエチレン
オキシドとの縮合生成物、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される部分エ
ステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモ
ノオレエートであってよい。水性懸濁液は、１種または２種以上の防腐剤、例え
ば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１種または２種以上の
着色剤、１種または２種以上の風味料、およびスクロース、サッカリンまたはア
スパルテームのような１種または２種以上の甘味料を含んでもよい。
【００６５】 油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油また
はヤシ油中に、または液状パラフィンのような鉱物油中に懸濁させることにより
調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば密ロウ、硬質パラフィン
またはセチルアルコールを含んでよい。先に列挙したような甘味料、および風味
料を添加して美味経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、ブチル
化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールのような酸化防止剤を添加す
ることにより保存することができる。
【００６６】 水の添加により水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末および顆粒は、分
散または湿潤剤、懸濁剤および１種または２種以上の防腐剤と混合して活性成分
を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁剤は、既に前述したものにより
例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味料、風味料および着色剤も存在して
よい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存
することができる。
【００６７】 本発明の薬剤組成物は、水中油滴型エマルジョンの状態であってもよい。油相
は植物油、例えばオリーブ油または落花生油、または鉱物油、例えば液状パラフ
ィンもしくはそれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は天然産ホスファチド
、例えば大豆レシチン、および脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエ
ステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、および前記部
分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレエートであってよい。乳濁液は、甘味料、風味料、防腐剤およ
び酸化防止剤も含んでよい。
【００６８】 シロップおよびエリキシルは、甘味料、例えば、グルセロール、プロピレング
リコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調製することができる。その
ような製剤は粘滑剤、防腐剤、風味料および着色剤ならびに酸化防止剤も含んで
よい。
【００６９】 薬剤組成物は、滅菌注射性水溶液の形態であってよい。用いることのできる許
容できるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶
液がある。
【００７０】 滅菌注射性製剤は、活性成分が油相に溶解されている滅菌注射性水中油滴型マ
イクロエマルジョンでもよい。例えば、活性成分を、まず大豆油とレシチンとの
混合物に溶解することができる。次に、油溶液を水とグリセロールとの混合物に
導入し、加工してマイクロエマルジョンを形成する。
【００７１】 注射性溶液またはマイクロエマルジョンは、局所的ボーラス注射により患者の
血流に導入することができる。または、本化合物の一定循環濃度を維持するよう
な方法で溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利な場合がある。
そのような一定濃度を維持するために、連続的静脈内送達装置を利用することが
できる。そのような装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭモデル
５４００静脈内ポンプである。
【００７２】 薬剤組成物は、筋肉内および皮下投与のために滅菌注射性水性または油性懸濁
液の形態であってよい。この懸濁液は、前述した適当な分散または湿潤剤および
懸濁剤を用いて既知の技術により調製することができる。滅菌注射性製剤は、非
毒性非経口受容性希釈剤または溶媒中の滅菌注射性溶液または懸濁液、例えば、
１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。さらに、滅菌固定油が従来よ
り溶媒または懸濁培地として用いられている。この目的のために、合成モノまた
はジグリセリドを含む任意の等級の固定油を用いることができる。さらに、オレ
イン酸のような脂肪酸が、注射性製剤の調製に用いられる。
【００７３】 式Ａの化合物は、薬剤の直腸投与のために座剤の形態で投与することもできる
。これらの組成物は、薬剤と、常温で固体であるが直腸温度で液体であり従って
直腸で溶融して薬剤を放出するような適当な非刺激性賦形剤とを混合することに
より調製することができる。そのような材料は、ココアバター、グリセリン化ゼ
ラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物および
ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを含む。
【００７４】 局所的使用のために、式Ａの化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液また
は懸濁液等が用いられる。（この適用の目的には、局所適用は口内洗浄およびう
がいを含む。）
【００７５】 本発明のための化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルおよび送達装置の局所的使用
により鼻腔内に投与、または当業者に良く知られている経皮皮膚パッチの形態の
ものを用いた経皮経路により、投与することができる。経皮送達系の形態で投与
するために、投与は、もちろん投与計画全体において間欠的であるよりも連続的
である。
【００７６】 ここで用いられる「組成物」という用語は、特定量の特定成分を含む生成物、
および、特定量の特定成分の組み合わせから直接または間接的に生じる任意の生
成物を包含することを意図する。
【００７７】 本方法により認識される化合物は、治療される症状に対する特別の有用性のた
めに選択される他の良く知られている治療薬と一緒に投与することもできる。例
えば、本化合物は、既知の抗癌および細胞毒性薬と組み合わせて有用となり得る
。同様に、本化合物は、神経線維腫症、再狭窄、多嚢胞腎臓病、デルタ型肝炎お
よび関連するウイルスの感染並びに真菌の感染の治療および予防において効果的
な薬剤と組み合わせて有用となり得る。本化合物は、細胞表面成長因子受容体を
核シグナル開始細胞増殖につなぐシグナル経路の一部の他の阻害剤と組み合わせ
ても有用となり得る。すなわち、本化合物は、ファルネシルタンパク質トランス
フェラーゼの活性のファルネシルピロリン酸拮抗阻害剤と組み合わせて、または
Ｒａｆ拮抗薬活性を有する化合物と組み合わせて利用することができる。本化合
物は、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼの選択的阻害剤またはフ
ァルネシルタンパク質トランスフェラーゼの選択的阻害剤である化合物と一緒に
投与することもできる。
【００７８】 本発明の化合物は、治療される症状に対する特別の有用性のために選択される
他の良く知られている癌治療薬と一緒に投与することもできる。治療薬のそのよ
うな組み合わせには、本プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と抗腫瘍
性薬との組み合わせが含まれる。抗腫瘍薬とプレニルタンパク質トランスフェラ
ーゼの阻害剤との本組み合わせを、放射線治療および手術を含む他の癌および／
または腫瘍治療方法を組み合わせて用い得ることも理解される。
【００７９】 固定投与量として調製される場合、そのような組み合わせ産物は、以下に記載
の投与量範囲の本発明の組み合わせ、およびその認可される投与量範囲内の他の
薬学的活性剤を用いる。本発明の組み合わせは、複合組み合わせ製剤が不適当な
場合、既知の薬学的に許容できる薬剤と一緒に順次使用することもできる。
【００８０】 外部的に適用される光線からまたは小さな放射線源の移植により送達されるＸ
線またはγ線を含む放射線治療を、癌の治療のために、プレニルタンパク質トラ
ンスフェラーゼのみの阻害剤と組み合わせて用いることもできる。
【００８１】 さらに、本発明の化合物は、１９９７年１０月２３日に公開されここに参考と
して取り込まれるＷＯ９７／３８６９７に記載のように、放射線増感剤としても
有用であり得る。
【００８２】 本化合物は、細胞表面成長因子受容体を核シグナル開始細胞増殖につなぐシグ
ナル経路の一部の他の阻害剤と組み合わせても有用となり得る。すなわち、本化
合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの活性のファルネシルピロ
リン酸拮抗阻害剤と組み合わせて、またはＲａｆ拮抗薬活性を有する化合物と組
み合わせて利用することができる。
【００８３】 本化合物は、１９９８年４月６日に出願されここに参考として取り込まれる米
国特許Ｎｏ．０９／０５５，４８７に記載のように、癌の治療のためにインテグ
リン拮抗薬と組み合わせても有用であり得る。
【００８４】 ここで用いられる「インテグリン拮抗薬」という用語は、脈管形成の制御また
は腫瘍細胞の成長および侵襲に伴うインテグリンへの生理学的リガンドの結合を
選択的に拮抗、阻害または反作用する化合物を意味する。特に、この用語は、α
ｖβ３インテグリンへの生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗、阻害または反
作用する、αｖβ５インテグリンへの生理学的リガンドの結合を選択的に拮抗、
阻害または反作用する、αｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方へ
の生理学的リガンドの結合を拮抗、阻害または反作用する、または毛細管内皮細
胞上に発現される特定のインテグリンの活性を拮抗、阻害または反作用する化合
物を意味する。この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β
１、α６β１およびα６β４インテグリンの拮抗薬も意味する。この用語は、α
ｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６
β１およびα６β４インテグリンの任意の組み合わせの拮抗薬も意味する。本化
合物は、脈管形成を阻害し、それによりアンギオスタチンおよびエンドスタチン
を非限定的に含む腫瘍細胞の成長および侵襲を阻害する他の薬剤と組み合わせて
も有用となり得る。
【００８５】 本発明の組成物がヒト対象に投与される場合、１日投与量は、通常、処方箋を
書く医者により決められるが、投与量は、一般的に年齢、体重、および個々の患
者の反応、および患者の症状の重さにより変わる。
【００８６】 １つの適用例において、適当な量のプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻
害剤が、癌の治療を受けている哺乳動物に投与される。投与は、１日当り体重１
ｋｇあたり約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ、好ましくは１日当り体重１ｋｇあたり約
０．５ｍｇ〜約４０ｍｇの各阻害剤の量で行われる。本組成物を含む特別の治療
投与量は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇのプレニルタンパク質トランスフェ
ラーゼ阻害剤を含む。好ましくは、投与量はプレニルタンパク質トランスフェラ
ーゼの約１ｍｇ〜約１０００ｍｇを含む。
【００８７】 抗腫瘍剤の例は、通常、微小管安定化剤（パクリタクセル（Ｔａｘｏｌ（登録
商標）としても知られる）、ドセタクセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）とし
ても知られる）、またはそれらの誘導体）；アルキル化剤、抗代謝剤；エピドフ
ィロトキシン；抗腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキ
サントロン；白金配位複合体；生物学的反応修飾剤および成長阻害剤；ホルモン
性／抗ホルモン性治療薬および造血成長因子を含む。
【００８８】 抗腫瘍薬の例は、例えば、アントラサイクリンファミリー薬、ビンカ剤、マイ
トマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレシド、タキサン、エポチロン、ジ
スコデルモリド、プテリジンファミリー薬、ダイネンおよびポドフィロトキシン
を含む。これらの種の特に有用なメンバーは、例えば、ドキソルビシン、カルミ
ノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリ
ン、ジクロロメトトレキセート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−
フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシ
ド、ポドフィロトキシンまたはエトポシド、エトポシドリン酸もしくはテニポシ
ドのようなポドフィロトキシン誘導体、メルファラン、ビンブラスチン、ビンク
リスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシンおよびパクリタクセル等を含
む。他の有用な抗腫瘍薬は、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン
、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシチビン、イフォサミド、メルフ
ァラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート、ト
リメトトレキセート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、
ＣＰＴ−１１、トポテカン、シトシンアラビノシド、ビカルタミド、フルタミド
、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびイン
ターロイキンを含む。
【００８９】 先に記載した特性により認識される本発明の化合物は以下のものを含む： （ａ）下記式Ｉで示される化合物：
【００９０】
【化１】
【００９１】 式中 Ｒ１ａは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され； Ｒ１ｂは独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【００９２】 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＣ２〜Ｃ６アルケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ１０Ｏ−または
−Ｎ（Ｒ１０）２により置換されたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル
； Ｒ３およびＲ４はＨおよびＣＨ３から選択され； Ｒ２は、Ｈ；非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、
【００９３】
【化２】
【００９４】 または、非分岐または分岐した非置換または下記１）〜５）の１種または２種以
上で置換されたＣ１〜５アルキルから選択され：
【００９５】 １）アリール、 ２）ヘテロ環、 ３）ＯＲ６、 ４）ＳＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ａ、または
【００９６】
【化３】
【００９７】 および、Ｒ２およびＲ３は任意に同じ炭素原子に付加し； Ｒ６およびＲ７は独立して：
【００９８】 Ｈ；下記ａ）〜ｄ）で置換されたまたは置換されていないＣ１〜４アルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、アリール、ヘテロ環から選択され：
【００９９】 ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、 ｃ）パーフルオロ−Ｃ１〜４アルキル、または ｄ）アリールまたはヘテロ環； Ｒ６ａは、下記ａ）〜ｃ）で置換されたまたは置換されていないＣ１〜４アル
キルまたはＣ３〜６シクロアルキルから選択され：
【０１００】 ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールまたはヘテロ環； Ｒ８は、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１０１】 ａ）水素、 ｂ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜 ６ パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（
Ｒ１０）２またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｃ）Ｃ１〜６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−により置換されているＣ１〜６アルキル； Ｒ９ａは水素またはメチルであり； Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーフルオロアルキル
、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジルおよびアリールから選択され； Ｒ１１は、独立してＣ１〜６アルキルおよびアリールから選択され； Ａ１およびＡ２は、独立して：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ
）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）−、またはＳ（Ｏ）ｍから選
択され； Ｖは、下記ａ）〜ｅ）から選択され：
【０１０２】 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、
２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエ
ニルから選択されるヘテロ環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置換さ
れているＣ１〜Ｃ２０アルキル、および ｅ）Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、 但し、Ａ１がＳ（Ｏ）ｍの場合はＶは水素でなく、Ａ１が結合の場合はＶは水素
でなく、ｎは０、およびＡ２はＳ（Ｏ）ｍであり； Ｘは−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは、下記１）、２）から選択される：
【０１０３】 １）アリール、ヘテロアリール、アリ−ルメチル、ヘテロアリールメチル、ア
リールスルホニル、ヘテロアリールスルホニルから選択される非置換または置換
された基、ここで置換された基は下記ａ）〜ｋ）の１種または２種以上で置換さ
れている：
【０１０４】 ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換ま
たは置換アリール、ヘテロ環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ７で置換されたまたは置換されていないＣ１〜４アルキル、 ｂ）アリールまたはヘテロ環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＯＲ６、 ｅ）ＮＲ６Ｒ７、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）ＮＯ２、 ｈ）ＣＦ３、 ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、または ｋ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；または ２）非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ６ シクロアルキルまたは置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ここで置換Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルおよび置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、下記ａ）〜ｈ）の１種または２
種以上で置換されている：
【０１０５】 ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ６Ｒ７、 ｃ）Ｃ３〜６シクロアルキル、 ｄ）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ｇ）ハロゲン、または ｈ）パーフルオロアルキル； ｍは、０、１または２であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； ｐは、０、１、２、３または４であり；および ｒは、０〜５であり、但しＶが水素の場合はｒは０である； 但し、置換基（Ｒ８）ｒ−Ｖ−Ａ１（ＣＲ１ａ ２）ｎＡ２（ＣＲ１ａ ２）ｎ−は
Ｈではない； （ｂ）下記式ＩＩで示されるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害
剤：
【０１０６】
【化４】
【０１０７】 式中 Ｒ１ａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され； Ｒ１ｂは、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１０８】 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＣ２〜Ｃ６アルケニル、 ｃ）非置換または置換アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、
Ｒ１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）２により置換されたまたは置換されていないＣ １ 〜Ｃ６アルキル； Ｒ１ｃは、下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１０９】 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ここで置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル
上の置換基は、非置換または置換アリール、ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアル
キル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（
Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（
Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ ３ 、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−から選択され、お
よび ｃ）非置換または置換アリール； Ｒ３およびＲ４は、独立してＨおよびＣＨ３から選択され； Ｒ２は、Ｈ；ＯＲ１０；
【０１１０】
【化５】
【０１１１】 または、非分岐または分岐し下記１）〜５）の１種または２種以上で置換された
または置換されていないＣ１〜５アルキルから選択され：
【０１１２】 １）アリール、 ２）ヘテロ環、 ３）ＯＲ６、 ４）ＳＲ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ａ、または
【０１１３】
【化６】
【０１１４】 および、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は任意に同じ炭素原子に付加し； Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ；下記ａ）〜ｃ）で置換されたまたは置換さ
れていないＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環か
ら選択され：
【０１１５】 ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールまたはヘテロ環； Ｒ６ａは、下記ａ）〜ｃ）で置換されたまたは置換されていないＣ１〜４アル
キルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり：
【０１１６】 ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールまたはヘテロ環； Ｒ８は、独立して、下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１１７】 ａ）水素、 ｂ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜 ６ パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（
Ｒ１０）２またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｃ）Ｃ１〜６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−により置換されているＣ１〜６アルキル； Ｒ９ａは水素またはメチルであり； Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーフルオロアルキ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジルおよびアリールから選択され； Ｒ１１は、独立してＣ１〜６アルキルおよびアリールから選択され； Ｒ１２は、Ｈ；非置換または置換Ｃ１〜８アルキル、非置換または置換アリー
ルまたは非置換または置換ヘテロ環から選択され、ここで置換アルキル、置換ア
リールまたは置換へテロ環は、下記１）〜１８）の１種または２種以上で置換さ
れており：
【０１１８】 １）下記ａ）〜ｈ）で置換されているまたは置換されていないアリールまた
はヘテロ環、 ａ）Ｃ１〜４アルキル、 ｂ）（ＣＨ２）ｐＯＲ６、 ｃ）（ＣＨ２）ｐＮＲ６Ｒ７、 ｄ）ハロゲン、 ｅ）ＣＮ、 ｆ）アリールまたはヘテロアリール、 ｇ）パーフルオロ−Ｃ１〜４アルキル、 ｈ）ＳＲ６ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａ、ＳＯ２Ｒ６ａ、 ２）Ｃ３〜６シクロアルキル、 ３）ＯＲ６、 ４）ＳＲ６ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａまたは、ＳＯ２Ｒ６ａ、 ５）−ＮＲ６Ｒ７、
【０１１９】
【化７】
【０１２０】 １５）Ｎ３、 １６）Ｆ、 １７）パーフルオロ−Ｃ１〜４−アルキル、または １８）Ｃ１〜６−アルキル； Ａ１およびＡ２は、独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ
）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ１０）−、
またはＳ（Ｏ）ｍから選択され； Ｖは、下記ａ）〜ｅ）から選択され：
【０１２１】 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、
２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエ
ニルから選択されるヘテロ環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置換さ
れているＣ１〜Ｃ２０アルキル、および ｅ）Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、 但し、Ａ１がＳ（Ｏ）ｍの場合はＶは水素でなく、Ａ１が結合の場合はＶは水素
でなく、ｎは０、およびＡ２はＳ（Ｏ）ｍであり； Ｘは−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｘ１は結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ６−、−Ｏ−ま
たはＳ（＝Ｏ）ｍ−であり； Ｙは、下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１２２】 ａ）水素、 ｂ）Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１ ０ ）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ １２ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、Ｆ、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ １１ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｃ）非置換または置換Ｃ１〜６アルキル、ここで置換Ｃ１〜６アルキル上の
置換基は非置換または置換アリール、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）−から
選択され； Ｚは、非置換または置換アリール、ここで置換アリールは下記１）〜１１）の
１種または２種以上で置換されている：
【０１２３】 １）下記ａ）〜ｇ）で置換されているまたは置換されていないＣ１〜４アル
キル、 ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ６Ｒ７、 ｃ）Ｃ３〜６シクロアルキル、 ｄ）アリール、置換アリールまたはヘテロ環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、 ２）アリールまたはヘテロ環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ６、 ５）ＮＲ６Ｒ７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ２、 ８）ＣＦ３、 ９）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、または １１）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル； ｍは、０、１または２であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； ｐは、０、１、２、３または４であり；および ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素の場合はｒは０である；および ｖは、０、１または２である； （ｃ）下記式ＩＩＩで示される化合物
【０１２４】
【化８】
【０１２５】 式中、 Ｒ１は、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され； Ｒ２は、独立して、下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１２６】 ａ）水素、 ｂ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ１０ シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−またはＣ２〜Ｃ６アルケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケ
ニル、Ｒ１０Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ１０）２で置換されたまたは置換されていな
いＣ１〜Ｃ６アルキル； Ｒ３は、下記ａ）〜ｄ）から選択され：
【０１２７】 ａ）水素、 ｂ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、Ｎ３、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−により置換さ
れたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ１０ シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、フルオロ、クロロ、Ｒ１２Ｏ−、Ｒ１ １ Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−
Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−、および ｄ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環およびＣ３〜Ｃ １０ シクロアルキルから選択される非置換または置換された基で置換されたＣ１ 〜Ｃ６アルキル； Ｒ４およびＲ５は、独立して、下記ａ）〜ｄ）から選択され：
【０１２８】 ａ）水素、 ｂ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、Ｎ３、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−により置換さ
れたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ１０ シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、フルオロ、クロロ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１ １ Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−
Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−、および ｄ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環およびＣ３〜Ｃ １０ シクロアルキルから選択される非置換または置換された基で置換されたＣ１ 〜Ｃ６アルキル； Ｒ６は、独立して、下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１２９】 ａ）水素 ｂ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環、Ｃ１〜６アル
キル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６パーフルオロアルキ
ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、アリロキシ、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０） ２ 、（Ｒ１２）２ＮＣ（Ｏ）−またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｃ）Ｃ１〜６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１０）２、
またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル； Ｒ７は、独立して、下記ａ）〜ｅ）から選択され：
【０１３０】 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、 ｃ）非置換または置換ヘテロ環、 ｄ）非置換または置換シクロアルキル、および ｅ）水素または、アリール、ヘテロ環およびシクロアルキルから選択される
非置換または置換された基で置換されたＣ１〜６アルキル；ここでヘテロ環は、
ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、インドリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、およびチエニルから選択され； Ｒ８は、下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１３１】 ａ）水素、 ｂ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜 ６ パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｃ）Ｃ１〜６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）
−、−Ｎ（Ｒ１０）２またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−により置換されている
Ｃ１〜６アルキル； Ｒ９は、下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１３２】 ａ）水素、 ｂ）Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６パーフルオロアル
キル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−
、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１ ０ ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、およ
び ｃ）Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ） ｍ −、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、
Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ
（Ｏ）ＮＲ１０−により置換されたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル
； Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーフルオロアルキ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジルおよびアリールから選択され； Ｒ１１は、独立して、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールから選択され； Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１０で置換された
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、置換アリール
で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロ環で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
置換ヘテロ環で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよび置換アリールか
ら選択され； Ａ１およびＡ２は、独立して：結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ
）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７−、−Ｎ
Ｒ７Ｓ（Ｏ）２−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ７）−、またはＳ（Ｏ）ｍから選択され； Ａ３は、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ ７ −、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ７）−から選択され； Ａ４は、結合、Ｏ、−Ｎ（Ｒ７）−またはＳから選択され； Ｖは、下記ａ）〜ｅ）から選択され：
【０１３３】 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、
２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエ
ニルから選択されるヘテロ環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置換さ
れているＣ１〜Ｃ２０アルキル、および ｅ）Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、 但し、Ａ１がＳ（Ｏ）ｍの場合はＶは水素でなく、Ａ１が結合の場合はＶは水素
でなく、ｎは０、およびＡ２はＳ（Ｏ）ｍであり； Ｚは、独立して（Ｒ１）２またはＯであり； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｑは０または１であり；および ｒは、０〜５であり、但し、Ｖが水素の場合はｒは０である； （ｄ）下記式Ａで示される化合物：
【０１３４】
【化９】
【０１３５】 式中 Ｒ１ａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され； Ｒ１ｂは、独立して、下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１３６】 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＣ２〜Ｃ６アルケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ１０Ｏ−または
−Ｎ（Ｒ１０）２により置換されたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル
； Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３は、独立して、下記ａ）〜ｄ）から選択され：
【０１３７】 ａ）水素、 ｂ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、Ｎ３、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−により置換さ
れたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロ環、非置換または
置換されたシクロアルキル、アルケニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ １０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、
Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、ハロゲンま
たはＲ１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−、および ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルから選択される
非置換または置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル； Ｒ４は、
【０１３８】
【化１０】
【０１３９】 であり、 Ｒ５は水素であり； Ｒ８は、下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１４０】 ａ）水素、 ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ １０ −、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−
、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−
、および ｃ）Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ ０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ
）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−で置換されたＣ１ 〜Ｃ６アルキル； Ｒ９ａは、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールから選択され； Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロア
ルキル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジルおよびアリールから選択さ
れ； Ｒ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジルおよびアリールから選択
され； Ａ１およびＡ２は、独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ
）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８−、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｓ（
Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−、またはＳ（Ｏ）ｍから選択さ
れ； Ｖは、下記ａ）〜ｅ）から選択され：
【０１４１】 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、
２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニルおよびチエ
ニルから選択されるヘテロ環、 ｃ）アリール、 ｄ）０〜４の炭素原子がＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子で置換さ
れているＣ１〜Ｃ２０アルキル、および ｅ）Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、 但し、Ａ１がＳ（Ｏ）ｍの場合はＶは水素でなく、Ａ１が結合の場合はＶは水素
でなく、ｎは０、およびＡ２はＳ（Ｏ）ｍであり； ＺはＨ２またはＯであり； ｍは、０、１または２であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； ｐは、独立して０、１、２、３または４であり； ｒは、０〜５であり、但しＶが水素の場合はｒは０である； または、薬学的に許容できるそれらの塩。
【０１４２】 本発明の式Ｉで示される化合物のさらなる実施形態において、ファルネシルタ
ンパク質トランスフェラーゼの阻害剤は、下記式Ｉ−ａで示される：
【０１４３】
【化１１】
【０１４４】 式中 Ｒ１ｂは独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１４５】 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＣ２〜Ｃ６アルケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ１０Ｏ−または
−Ｎ（Ｒ１０）２により置換されたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル
； Ｒ２は、Ｈ；非置換または置換アリール、または、非分岐または分岐した非置
換または下記１）〜４）の１種または２種以上で置換されたＣ１〜５アルキルか
ら選択され：
【０１４６】 １）アリール、 ２）ヘテロ環、 ３）ＯＲ６、または ４）ＳＲ６ａ； Ｒ６およびＲ７は、独立して、下記ａ）〜ｄ）で置換されたまたは置換されて
いないＣ１〜４アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され：
【０１４７】 ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、 ｃ）パーフルオロ−Ｃ１〜４アルキル、または ｄ）アリールまたはヘテロ環； Ｒ６ａは、下記ａ）、ｂ）で置換されたまたは置換されていないＣ１〜４アル
キルから選択され：
【０１４８】 ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、または ｃ）アリールまたはヘテロ環； Ｒ８は、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１４９】 ａ）水素、 ｂ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜 ６ パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（
Ｒ１０）２またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｃ）Ｃ１〜６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−により置換されているＣ１〜６アルキル； Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーフルオロアルキル
、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジルおよびアリールから選択され； Ｒ１１は、独立してＣ１〜６アルキルおよびアリールから選択され； Ｘは−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは、アリール、アリ−ルメチルおよびアリールスルホニルから選択される非
置換または置換された基、ここで置換された基は下記ａ）〜ｋ）の１種または２
種以上で置換されている：
【０１５０】 ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ３〜６シクロアルキル、非置換ま
たは置換アリール、ヘテロ環、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ７で置換されたまたは置換されていないＣ１〜４アルキル、 ｂ）アリールまたはヘテロ環、 ｃ）ハロゲン、 ｄ）ＯＲ６、 ｅ）ＮＲ６Ｒ７、 ｆ）ＣＮ、 ｇ）ＮＯ２、 ｈ）ＣＦ３、 ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、または ｋ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル； ｍは、０、１または２であり； ｐは、０、１、２、３または４であり；および ｒは、０〜３である； または、薬学的に許容できるその塩である。
【０１５１】 本発明のさらなる実施形態において、ファルネシルタンパク質トランスフェラ
ーゼの阻害剤は下記式ＩＩ−ａにより示される：
【０１５２】
【化１２】
【０１５３】 式中 Ｒ１ｂは、独立して下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１５４】 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＣ２〜Ｃ６アルケニル、 ｃ）非置換または置換アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、
Ｒ１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）２により置換されたまたは置換されていないＣ １ 〜Ｃ６アルキル； Ｒ１ｃは、下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１５５】 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ここで置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル
上の置換基は、非置換または置換アリール、ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアル
キル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（
Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、（
Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ ３ 、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−から選択され、お
よび ｃ）非置換または置換アリール； Ｒ６、Ｒ７およびＲ７ａは、独立して、Ｈ；下記ａ）〜ｃ）で置換されたまた
は置換されていないＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、ヘ
テロ環から選択され：
【０１５６】 ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールまたはヘテロ環； Ｒ６ａは、下記ａ）〜ｃ）で置換されたまたは置換されていないＣ１〜４アル
キルまたはＣ３〜６シクロアルキルから選択され：
【０１５７】 ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ハロゲン、または ｃ）アリールまたはヘテロ環； Ｒ８は、独立して、下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１５８】 ａ）水素、 ｂ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜 ６ パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（
Ｒ１０）２またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｃ）Ｃ１〜６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−により置換されているＣ１〜６アルキル； Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーフルオロアルキ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジルおよびアリールから選択され； Ｒ１１は、独立してＣ１〜６アルキルおよび置換または非置換アリールから選
択され； Ｒ１２は、Ｈ；非置換または置換Ｃ１〜８アルキル、非置換または置換アリー
ルまたは非置換または置換ヘテロ環から選択され、ここで置換アルキル、置換ア
リールまたは置換へテロ環は、下記１）〜１０）の１種または２種以上で置換さ
れており：
【０１５９】 １）下記ａ）〜ｄ）で置換されているまたは置換されていないアリールまた
はヘテロ環、 ａ）Ｃ１〜４アルキル、 ｂ）ハロゲン、 ｃ）ＣＮ、 ｄ）パーフルオロ−Ｃ１〜４アルキル、 ２）Ｃ３〜６シクロアルキル、 ３）ＯＲ６、 ４）ＳＲ６ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ６ａまたはＳＯ２Ｒ６ａ、
【０１６０】
【化１３】
【０１６１】 ７）Ｎ３、 ８）Ｆ、 ９）パーフルオロ−Ｃ１〜４−アルキル、または １０）Ｃ１〜６−アルキル； Ｘ１は結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−であり； Ｙは、下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１６２】 ａ）水素 ｂ）Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、（Ｒ１ ０ ）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ １２ Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、Ｆ、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ １１ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、 ｃ）非置換または置換Ｃ１〜６アルキル、ここで置換Ｃ１〜６アルキル上の
置換基は非置換または置換アリール、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−およびＲ１０ＯＣ（Ｏ）−から
選択され； Ｚは、非置換または置換アリール、ここで置換アリールは下記１）〜１１）の
１種または２種以上で置換されている：
【０１６３】 １）下記ａ）〜ｇ）で置換されているまたは置換されていないＣ１〜４アル
キル、 ａ）Ｃ１〜４アルコキシ、 ｂ）ＮＲ６Ｒ７、 ｃ）Ｃ３〜６シクロアルキル、 ｄ）アリール、置換アリールまたはヘテロ環、 ｅ）ＨＯ、 ｆ）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、または ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、 ２）アリールまたはヘテロ環、 ３）ハロゲン、 ４）ＯＲ６、 ５）ＮＲ６Ｒ７、 ６）ＣＮ、 ７）ＮＯ２、 ８）ＣＦ３、 ９）−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａ、 １０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、または １１）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル； ｍは、０、１または２であり； ｐは、１または２であり； ｒは、０〜３であり；および ｖは、０、１または２である； または、薬学的的に許容できるその塩である。
【０１６４】 本発明のさらなる実施形態において、ファルネシルタンパク質トランスフェラ
ーゼの阻害剤は下記式ＩＩＩ−ａにより示される：
【０１６５】
【化１４】
【０１６６】 式中 Ｒ２は、独立して、下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１６７】 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＣ２〜Ｃ６アルケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ１０Ｏ−、また
は−Ｎ（Ｒ１０）２で置換されたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル； Ｒ３は、下記ａ）〜ｄ）から選択され：
【０１６８】 ａ）水素、 ｂ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、Ｎ３、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−により置換さ
れたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ１０ シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、フルオロ、クロロ、Ｒ１２Ｏ−、Ｒ１ １ Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−
Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−、および ｄ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環およびＣ３〜Ｃ １０ シクロアルキルから選択される非置換または置換された基で置換されたＣ１ 〜Ｃ６アルキル； Ｒ４およびＲ５は、独立して、下記ａ）〜ｄ）から選択され：
【０１６９】 ａ）水素、 ｂ）Ｒ１０Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１０）２により置換されたまたは置換されて
いないＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環、Ｃ３〜Ｃ１０ シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、フルオロ、クロロ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１ １ Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−
Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−、および ｄ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環およびＣ３〜Ｃ １０ シクロアルキルから選択される非置換または置換された基で置換されたＣ１ 〜Ｃ６アルキル； Ｒ６は、独立して、下記ａ）〜ｃ）から選択され： ａ）水素、 ｂ）置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロ環、Ｃ１〜６アル
キル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６パーフルオロアルキ
ル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、アリロキシ、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、Ｎ
Ｏ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０） ２ 、（Ｒ１２）２ＮＣ（Ｏ）−またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｃ）Ｃ１〜６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１０）２、
またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル； Ｒ７は、独立して、下記ａ）〜ｅ）から選択され：
【０１７０】 ａ）水素、 ｂ）非置換または置換アリール、 ｃ）非置換または置換ヘテロ環、 ｄ）非置換または置換シクロアルキル、および ｅ）水素または、アリール、ヘテロ環およびシクロアルキルから選択される
非置換または置換された基で置換されたＣ１〜６アルキル；ここでヘテロ環は、
ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、インドリ
ル、キノリニル、イソキノリニル、およびチエニルから選択され； Ｒ８は、独立して、下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１７１】 ａ）水素、 ｂ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜 ６ パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、
ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（
Ｒ１０）２またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｃ）Ｃ１〜６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−により置換されているＣ１〜６アルキル； Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６パーフルオロアルキ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンジルおよびアリールから選択され； Ｒ１１は、独立して、Ｃ１〜６アルキルおよびアリールから選択され； Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｒ１０で置換された
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、置換アリール
で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロ環で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、
置換ヘテロ環で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよび置換アリールか
ら選択され； Ａ３は、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７−、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ ７ −、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（Ｒ７）−から選択され； Ｚは、独立してＨ２またはＯであり； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｑは０または１であり；および ｒは、０〜３である； または、薬学的に許容できるその塩である。
【０１７２】 本発明の式Ａで示される化合物のさらなる実施形態において、ファルネシルタ
ンパク質トランスフェラーゼの阻害剤は下記式Ａ−ｉで示される：
【０１７３】
【化１５】
【０１７４】 式中 Ｒ１ｂは、独立して、下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１７５】 ａ）水素 ｂ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１０）２ またはＣ２〜Ｃ６アルケニル、 ｃ）アリール、ヘテロ環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ１０Ｏ−または
−Ｎ（Ｒ１０）２により置換されたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル
； Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、下記ａ）〜ｄ）から選択され：
【０１７６】 ａ）水素、 ｂ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、Ｎ３、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（
Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）−Ｎ
Ｒ１０−により置換されたまたは置換されていないＣ１〜Ｃ６アルキル、 ｃ）非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロ環、非置換または
置換されたシクロアルキル、アルケニル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１１Ｓ（Ｏ）ｍ−、Ｒ １０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、
Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、−Ｎ（Ｒ１０）２、ハロゲンま
たはＲ１１ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１０−、および ｄ）アリール、ヘテロ環およびＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルから選択される
非置換または置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル； Ｒ４は、
【０１７７】
【化１６】
【０１７８】 Ｒ５は水素であり； Ｒ８は、独立して、下記ａ）〜ｃ）から選択され：
【０１７９】 ａ）水素、 ｂ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ １０ −、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−
、−Ｎ（Ｒ１０）２、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、および ｃ）Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキル、Ｒ１０Ｏ−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ ０ −、（Ｒ１０）２Ｎ−Ｃ（ＮＲ１０）−、Ｒ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１０） ２ 、またはＲ１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル； Ｒ１０は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ ６ アラルキル、および置換または非置換アリールから選択され； Ｒ１１は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジルおよびアリールから選択
され； ＺはＨ２またはＯであり； ｍは、０、１または２であり； ｎは、０、１、２、３または４であり； ｐは、独立して０、１または２であり；および ｒは、０〜５である； または、薬学的に許容できるその塩である。
【０１８０】 プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤であり、従って本発明におい
て有用である特定の化合物は以下のものを含む：
【０１８１】 １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−［（３−ピ
リジル）メトキシエチル）］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ベンジロ
キシメチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ベンジロ
キシメチル）−４−［７−（２，３−ジヒドロベンゾフロイル）］ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ベンズア
ミド）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−［４−（５
−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホンアミド）−１−ブチル］−４−（１
−ナフトイル）ピペラジン Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルフェニル］−Ｎ−１−ナフチル
メチル−グリシル−メチオニン Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
−５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルフェニル］−Ｎ−１−ナフチル
メチル−グリシル−メチオニンメチルエステル Ｎ−［２（Ｓ）−［（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルフェニル］−Ｎ−（１−ナフチル
メチル）−グリシル−メチオニン Ｎ−［２（Ｓ）−［（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルフェニル］−Ｎ−（１−ナフチル
メチル）−グリシル−メチオニンメチルエステル ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−ナフチル
メチル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［（１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−
５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセ
チル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリル
メチル］−２−ピペラジノン １−フェニルー４−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５
−イルエチル］−ピペラジン−２−オン １−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル
）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジノン−２−オン １−（３−ブロモフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジノン−２−オン ５（Ｓ）−２−［２，２，２−トリフルオロエトキシ］エチル）−１−（３−
トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−４−イミ
ダゾリルメチル］−ピペラジン−２−オン １−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）−４−［１−（４−シアノベ
ンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン−２−オン １−（２−メチル−３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル
）−４−イミダゾリルメチル］−ピペラジン−２−オン ２（ＲＳ）−｛［１−（ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル）アセチル｝アミノ−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−Ｎー（２
−メチルベンジル）プロピオンアミド Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル｝
−４（Ｒ）−ベンジロキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−アセチル−Ｎ’−３−クロロベ
ンジル｝アミノメチルピロリジン Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル｝
−４（Ｒ）−ベンジロキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−アセチル−Ｎ’−３−クロロベ
ンジル｝アミノメチルピロリジン １−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル
｝ピロリジンー２（Ｓ）−イルメチル］−（Ｎ−２−メチルベンジル）−グリシ
ンＮ’−（３−クロロフェニルメチル）アミド １−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル
｝ピロリジンー２（Ｓ）−イルメチル］−（Ｎ−２−メチルベンジル）−グリシ
ンＮ’−メチル−Ｎ’−（３−クロロフェニルメチル）アミド （Ｓ）−２−［（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）ア
ミノ］−Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−
（メタンスルホニル）ブタンアミン １−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４
−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）カルバモイル］ピ
ペリジン Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチ
ル｝−４−（３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチ
ル｝−４−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン ４−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（２，
３−ジメチルフェニル）−ピペラジン−２，３−ジオン １−（２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−ピリド−５−イルメチル
）−５−（４−シアノベンジル）イミダゾール ４−｛５−［１−（３−クロローフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−２−メトキ
シ−ベンゾニトリル ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−エチ
ルアミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン ３（Ｓ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−エチ
ルアミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル
）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル
−メチオニン Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル
）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル
−メチオニンメチルエステル Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（
Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニン Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（
Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンメチ
ルエステル ２（Ｓ）−（４−アセトアミド−１−ブチル）−１−［２（Ｒ）−アミノ−３
−メルカプトプロピル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（ＲＳ）−｛［１−（ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５
−イル）］アセチル｝アミノ−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−Ｎ−シ
クロヘキシル−プロピオンアミド １−｛２（ＲＳ）−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル）］プロパノール｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）
ピペラジン １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（
ジフェニルメチル）ピペラジン １−（ジフェニルメチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）
−２−メチルー１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−Ｎ−（アセチル）アミ
ノメチル］ピペリジン Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（
Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−クロロベンジル）グリシル−メチオニン Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（
Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−クロロベンジル）グリシル−メチオニンメチル
エステル ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−メチ
ルアミノ］−５−フェニルー１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベ
ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン １−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジ
ル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン １−（２，５−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミ
ダゾリルメチル］−２−ピペラジノン １−（３−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリル
メチル］−２−ピペラジノン １−（３−ヨードフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリ
ルメチル］−２−ピペラジノン １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノ−３−メトキシベンジ
ル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン １−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（４−シアノ−３−
メトキシベンジル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン ４−［（（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル）メチル）アミノ
］ベンゾフェノン １−（１−｛［３−（４−シアノベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル
］−アセチル｝−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル）−３（Ｓ）−エチル−ピ
ロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド または、薬学的に許容できるそれらの塩。
【０１８２】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤として先に記載された本
発明の範囲内の化合物は、さらに、本アッセイによりプレニルタンパク質トラン
スフェラーゼの阻害剤として認識され、それ故、本発明において有用であり、そ
の合成方法は、ここで参考に取り込まれる以下の特許、係属中の出願および公報
において見ることができる。
【０１８３】 米国特許Ｎｏ．５，７３６，５３９（１９９８年４月７日付）；ＷＯ９５／０
０４９７（１９９５年１月５日付） 米国特許Ｎｏ．５，６５２，２５７（１９９７年７月２９日付）；ＷＯ９６／１
００３４（１９９６年４月４日付）、ＷＯ９６／３０３４３（１９９６年１０月
３日付）；１９９５年３月２９日付出願のＵＳＳＮ０８／４１２，８２９；およ
び１９９５年６月６日付出願のＵＳＳＮ０８／４７０，６９０；および１９９６
年２月２８日付出願のＵＳＳＮ０８／６００，７２８； 米国特許Ｎｏ．５，６６１，１６１（１９９７年８月２６日付）； 米国特許Ｎｏ．５，７５６，５２８（１９９８年５月６日付）；ＷＯ９６／３９
１３７（１９９６年１２月１２日付）； ＷＯ９６／３７２０４（１９９６年１１月２８日付）；１９９５年５月２４日付
出願のＵＳＳＮ０８／４４９，０３８；１９９６年５月１５日付出願のＵＳＳＮ
０８／６４８，３３０； ＷＯ９７／１８８１３（１９９７年５月２９日付）；１９９６年１１月１５日付
出願のＵＳＳＮ０８／７４９，２５４； ＷＯ９７／３８６６５（１９９７年１０月２３日付）；１９９７年４月１日付出
願のＵＳＳＮ０８／８３１，３０８； ＷＯ９７／３６８８９（１９９７年１０月９日付）；１９９７年３月２５日付出
願のＵＳＳＮ０８／８２３，９２３； ＷＯ９７／３６９０１（１９９７年１０月９日付）；１９９７年３月２７日付出
願のＵＳＳＮ０８／８２７，４８３； ＷＯ９７／３６８７９（１９９７年１０月９日付）；１９９７年３月２５日付出
願のＵＳＳＮ０８／８２３，９２０； ＷＯ９７／３６６０５（１９９７年１０月９日付）；１９９７年３月２５日付出
願のＵＳＳＮ０８／８２３，９３４； ＷＯ９８／２８９８０（１９９８年７月９日付）；１９９７年１２月２２日付出
願のＵＳＳＮ０８／９９７，１７１；および １９９６年４月３日付出願のＵＳＳＮ６０／０１４，７９１；１９９７年４月４
日付出願のＵＳＳＮ０８／８３１，３０８。
【０１８４】 確認される全ての特許、公報および係属中特許出願をここで参考に取り入れる
。
【０１８５】 式Ｉ〜ＩＩＩａ並びにＡ及びＡ−ｉの化合物に関しては、以下の定義が適用さ
れる。
【０１８６】 「アルキル」という用語は、特記しない限り１〜１５の炭素原子を含む一価ア
ルカン（炭化水素）誘導基を意味する。これは、直鎖、分岐または環式であって
よい。好ましい直鎖または分岐アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチルおよびｔ−ブチルを含む。好ましいシクロアルキル基は、シク
ロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【０１８７】 置換されたアルキルが存在する場合、これは、先に定義した直鎖、分岐または
環式アルキル基を意味し、各々について定義されたような１〜３の基で置換され
る。
【０１８８】 ヘテロアルキルは２〜１５の炭素原子を有し、Ｏ、ＳおよびＮから選択される
１〜４のヘテロ原子により中断されているアルキル基を意味する。
【０１８９】 「アルケニル」という用語は、２〜１５の炭素原子および少なくとも１つの炭
素炭素二重結合を含む直鎖、分岐または環式炭化水素基を意味する。好ましくは
、１つの炭素炭素二重結合が存在し、４までの非芳香族（非共鳴）炭素炭素二重
結合が存在して良い。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、イソ−プロペニル
、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニル、シクロブテニル、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メ
チル−２−ブテニル、イソプレニル、ファルネシル、ゲラニル、ゲラニルゲラニ
ル等を含む。好ましいアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニルおよび
シクロヘキセニルを含む。アルキルについて前述したように、アルケニル基の直
鎖、分岐または環式部分は二重結合を含んでよく、置換されたアルケニル基が提
供される場合は置換されてよい。
【０１９０】 「アルキニル」という用語は、２〜１５の炭素原子および少なくとも１つの炭
素炭素三重結合を含む直鎖、分岐または環式炭化水素基を意味する。３までの炭
素炭素三重結合が存在して良い。好ましいアルキニル基はエチニル、プロピニル
およびブチニルを含む。アルキルについて前述したように、アルキニル基の直鎖
、分岐または環式部分は三重結合を含んでよく、置換されたアルキニル基が提供
される場合は置換されてよい。
【０１９１】 アリールは、芳香族環、例えば、フェニル、置換フェニルおよび同様の基、な
らびに縮合している環、例えば、ナフチル等を意味する。すなわち、アリールは
、少なくとも６の原子を有する少なくとも１の環を含み、２までのそのような環
が存在し、その中に１０までの原子を含み、隣接炭素原子の間に交互（共鳴）二
重結合を有する。好ましいアリール基はフェニルおよびナフチルである。アリー
ル基は、同様に、以下に記載のように置換されてよい。好ましい置換されたアリ
ールは、１または２の基により置換されているフェニルおよびナフチルを含む。
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤に関して、「アリール」は、少なくとも
１つの環が芳香族であり各環に７までの構成員を有する任意の安定な単環式、二
環式または三環式炭素環を含むことを意図している。アリール基の例は、フェニ
ル、ナフチル、アントラセニル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニ
ルおよびフェナンスレニル等を含む。
【０１９２】 「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１のヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮ
を含んでおり、炭素または窒素原子が付加点であり、１つのさらなる炭素原子が
ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子により任意に置換されており、１〜３のさ
らなる炭素原子が窒素へテロ原子により任意に置換されている、５または６の環
原子を有する単環式芳香族炭化水素基または８〜１０の原子を有する二環式芳香
族基を意味する。ヘテロアリール基は任意に３つまでの基で置換される。
【０１９３】 すなわち、ヘテロアリールは、１または２以上のヘテロ原子を含む芳香族およ
び部分的芳香族基を含む。このタイプの例は、チオフェン、プリン、イミダゾピ
リジン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、オキサジン、ピラゾール、テト
ラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびトリアジンで
ある。部分的芳香族基の例は、以下に定義するような、テトラヒドロイミダゾ［
４，５−ｃ］ピリジン、フタリジルおよびサッカリニルである。
【０１９４】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤に関して、ここで用いられるヘテロ環
またはヘテロ環式という用語は、安定な５〜７員単環式、安定な８〜１１員二環
式または安定な１１〜１５員三環式へテロ環を意味し、これらは飽和または不飽
和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４のヘ
テロ原子からなり、任意の先に定義したヘテロ環式環がベンゼン環に縮合した任
意の二環式基を含む。ヘテロ環式環は任意のヘテロ原子または炭素に付加してよ
く、それにより安定な構造が形成される。そのようなヘテロ環式環の例は、アゼ
ピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベン
ゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチ
エニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル
、ジヒドロ−ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチ
オ−ピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾ
リル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキ
ノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホ
リニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オキ
ソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジ
ル、ピペラジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピリドニル、ピラジニル
、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナ
ゾリニル、キノリニル、キノリニルＮ−オキシド、キノキサリニル、テトラヒド
ロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロ−キノリニル、チアモル
ホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノ
フリル、チエノチエニルおよびチエニルを含むが、これらに限定されない。好ま
しくは、ヘテロ環はイミダゾリル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピリ
ジルおよびピロリジニルから選択される。
【０１９５】 ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤に関して、「置換アリール」、「置換
ヘテロ環」および「置換シクロアルキル」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ ３ 、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）ｍ−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）
−、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ３、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ
（Ｏ）ＮＨ−およびＣ１〜Ｃ２０アルキルを限定されることなく含む群より選択
される１または２の置換基で置換されている環式基を含むことを意図している。
【０１９６】 本発明の方法において、開示されているアミノ酸は、従来の３文字、および以
下に示す１文字略号の両方により認識される。
【０１９７】
【表１】
【０１９８】 「ＣＡＡＸ」という用語に関して、文字「Ａ」は脂肪族アミノ酸を表し、アラ
ニンに限定されない。
【０１９９】 本方法において用いられる化合物は、非対称中心を有して良く、ラセミ体、ラ
セミ混合物、および個々にジアステレオマーとして発生し、光学的異性体を含む
全ての可能な異性体が本発明に含まれる。特記しない限り、列挙したアミノ酸は
天然の「Ｌ」型立体構造を有すると解される。
【０２００】 Ｒ２とＲ３が組み合わさって−（ＣＨ２）ｕ−を形成すると、環式部分が形成
される。そのような環式部分の例は、
【０２０１】
【化１７】 を含むが、これらに限定されない。
【０２０２】 さらに、そのような環式部分は、任意にヘテロ原子を含んでよい。そのような
ヘテロ原子含有環式基の例は、
【０２０３】
【化１８】 を含むが、これらに限定されない。
【０２０４】 Ｒ６とＲ７、Ｒ７とＲ７ａが組み合わさって−（ＣＨ２）ｕ−を形成すると、
環式基が形成される。そのような環式基の例は、
【０２０５】
【化１９】 を含むが、これらに限定されない。
【０２０６】 本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、例えば、非毒性無機または有機酸
から形成されるような本発明の化合物の従来の非毒性塩を含む。例えば、そのよ
うな従来の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝
酸等のような無機酸から誘導されるもの；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリ
コール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸
、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フ
ェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセ
トキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジ
スルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等のような有機酸から調製
される塩を含む。
【０２０７】 分子内の特定の位置における任意の置換基または可変員（例えばＲ１０、Ｚ、
ｎ、等）の定義は、その分子の別の場所のその定義から独立しているものとされ
る。すなわち、−Ｎ（Ｒ１０）２は−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５等
を表す。本発明の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定であり
以下に記載の方法のみならず当該分野で知られている技術により容易に合成する
ことができる化合物を提供するように当業者により選択され得ると解される。
【０２０８】 本発明の化合物の薬学的に安定な塩は、従来の化学的方法により塩基性部分を
含む本発明の化合物から合成することができる。通常、塩は、適当な溶媒または
種々の組み合わせ溶媒中において、遊離塩基を化学量論量のまたは過剰の所望の
塩形成無機または有機酸と反応させることにより調製される。
【０２０９】 化学的説明および実施例で使用される略号を以下に示す：
【０２１０】 Ａｃ２Ｏ 無水酢酸； Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル； ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン； ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン； ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン； ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボ ジイミド−塩酸塩 ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物； Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＦＡＢ 高速原子衝突 ＨＯＯＢＴ ３−ヒドロキシ−１，２，２−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ） −オン； ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー ＭＣＰＢＡ ｍ−クロロペルオキシ安息香酸 ＭｓＣｌ 塩化メタンスルホニル ＮａＨＭＤＳ ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド； Ｐｙ ピリジン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【０２１１】 この化合物は、種々の薬学的に許容できる塩の形態で有用である。「薬学的に
許容できる」という用語は、薬学化学者に明白な塩の形態、すなわち、実質的に
非毒性であり所望の薬物動態特性、嗜好性、吸収性、分散性、代謝性または排出
性を提供するものを意味する。選択においても重要な、より実用的な性質の他の
因子は、原料のコスト、結晶し易さ、収率、安定性、吸湿性、および得られる大
量の薬の流動性である。都合のよういことには、薬剤組成物は、薬学的に許容で
きるキャリアと組み合わせた活性成分から調製することができる。
【０２１２】 薬学的に許容できる塩は、従来の非毒性塩または、例えば非毒性無機または有
機酸から形成される四級アンモニウム塩を含む。非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導されるもの；
酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸
、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、ス
ルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等
のような有機酸から調製される塩を含む。
【０２１３】 本発明の薬学的に許容できる塩は、従来の化学的方法により合成することがで
きる。通常、塩は、適当な溶媒または種々の組み合わせ溶媒中において、遊離塩
基を化学量論量のまたは過剰の所望の塩形成無機または有機酸または塩基と反応
させることにより調製される。
【０２１４】 式（Ｉ）で示されるプレニルトランスフェラーゼ阻害剤は、文献において知ら
れるまたは実験手順において例示されるエステル加水分解、保護基の分解等のよ
うな他の標準的操作に加えて、反応図式１〜１１により合成することができる。
反応図式に示す置換基Ｒ、ＲａおよびＲｂは置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５ を表すが；それらが環に付加する点は説明のためのみに示され、限定されるもの
ではない。
【０２１５】 これらの反応を一次的に連続的に用いて本発明の化合物を提供することができ
る、またはそれらを用いて、反応図式に記載のアルキル化反応によりその後に結
合されるフラグメントを合成することができる。
【０２１６】反応図式１〜１１の概略： 求める中間体は、ある場合には市販されており、また、大部分の場合、文献の
手順により調製することができる。
【０２１７】 ピペラジン−５−オンは、反応図式１に示すように調製することができる。す
なわち、保護され適当に置換されたアミノ酸ＩＶは、まずアミドを形成し次にそ
れをＬＡＨで還元することにより、対応するアルデヒドに転化することができる
。Ｂｏｃ−保護アミノアルデヒドＶを還元的にアミノ化することにより化合物Ｖ
Ｉが得られる。中間体ＶＩは、塩化クロロアセチルでアシル化してＶＩＩを得、
次にＶＩＩＩへの塩基誘発環化を行うことによりピペラジノンに転化することが
できる。脱保護し、続いて保護イミダゾールカルボキサルデヒドで還元的にアル
キル化することによりＩＸを得、それをアリールメチルハライドでアルキル化し
てイミダゾリウム塩Ｘを得ることができる。まず、メタノールのような低級アル
キルで加溶媒分解する、またはトリフルオロ酢酸の存在下に塩化メチレン中でト
リエチルシランで処理することにより保護基を除去して、最終生成物ＸＩを得る
。
【０２１８】 中間体ＶＩＩＩは、ＸＩＩのような種々のアルデヒドを用いて還元的にアルキ
ル化することができる。アルデヒドは、適当なアミノ酸から、Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ
、Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ、Ｍ．ＳｔｉｅｒおよびＳ．Ｋｅｓｔｅｎ著，Ｏｒｇａｎｉ ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ 、１９８８年、第６７巻、６９〜７５頁に記載されてい
るような標準的手順を用いて調製することができる（反応図式２）。還元的アル
キル化は、ジクロロエタン、メタノールまたはジメチルホルムアミドのような溶
媒中において、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナ
トリウムのような種々の還元剤を用いて、ｐＨ５〜７において達成することがで
きる。生成物ＸＩＩＩは、塩化メチレン中、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護し
て最終化合物ＸＩＶを得ることができる。最終生成物ＸＩＶは、中でも例えばト
リフルオロ酢酸塩、塩酸塩または酢酸塩のような塩の状態で単離される。生成物
ジアミンＸＩＶは、さらに選択的に脱保護してＸＶを得ることができ、それは続
いて２次アルデヒドで還元的にアルキル化してＸＶＩを得ることができる。保護
基を除去し、ジヒドロイミダゾールＸＶＩＩのような環化生成物に転化すること
は、文献の手順により達成することができる。
【０２１９】 または、標準的手順によりイミダゾール酢酸ＸＶＩＩＩを酢酸ＸＩＸに転化す
ることができ、ＸＩＸはまずハロゲン化アルキルと反応させ、次に還流下のメタ
ノールで処理して位置特異的にアルキル化されたイミダゾール酢酸エステルＸＸ
を得ることができる（反応図式３）。加水分解し、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のような縮合試薬の存在下にピ
ペラジノンＶＩＩＩと反応させることにより、ＸＸＩのようなアシル化生成物が
得られる。
【０２２０】 ピペラジノンＶＩＩＩを、反応図式４のＸＸＩＩのように保護ヒドロキシ基も
有するアルデヒドで還元的にアルキル化すると、保護基が続いて除去されてヒド
ロキシル基を取り除くことができる（反応図式４、５）。アルコールを標準的条
件下に酸化して例えばアルデヒドにし、それを次にグリニヤール試薬のような種
々の有機金属試薬と反応させて、ＸＸＩＶのような２次アルコールを得ることが
できる。さらに、充分に脱保護されたアミノアルコールＸＸＶを、種々のアルデ
ヒドを用いて還元的にアルキル化（先に記載の条件下）してＸＸＶＩ（反応図式
５）のような２級アミン、または３級アミンを得ることができる。
【０２２１】 Ｂｏｃ保護アミノアルコールＸＸＩＩＩを利用して、ＸＸＶＩＩ（反応図式６
）のような２−アジリジニルメチルピペラジノンを合成することができる。ＸＸ
ＩＩＩをジメチルホルムアミドのような溶媒中において１，１’−スルホニルジ
イミダゾールおよび水素化ナトリウムで処理すると、アジリジンＸＸＶＩＩが得
られる。塩基の存在下に、チオールのような求核試薬の存在下にアジリジンを反
応させると、開環生成物ＸＸＶＩＩＩが得られる。
【０２２２】 さらに、ピペラジノンＶＩＩＩを、標準的手順に従って、Ｏ−アルキル化チロ
シンのようなアミノ酸から誘導されたアルデヒドと反応させて、ＸＸＸ（反応図
式７）のような化合物を得ることができる。Ｒ’がアリール基である場合、ＸＸ
Ｘをまず水素化してフェノールを取り除き、アミン基を酸で脱保護してＸＸＸＩ
を生成することができる。または、ＸＸＸ中のアミン保護基を除去し、ＸＸＸＩ
ＩのようなＯ−アルキル化フェノールアミンを製造することができる。
【０２２３】 反応図式８は、任意に置換されたホモセリンラクトンをＸＸＸＩＩＩを用いて
Ｂｏｃ−保護ピペラジノンを調製することを説明している。中間体ＸＸＸＶＩＩ
は、先の反応図式に説明しているように、脱保護し還元的にアルキル化またはア
シル化することができる。または、中間体ＸＸＸＶＩＩのヒドロキシル部分をメ
シル化し、エタノールチオールのナトリウム塩のような適当な求核試薬により置
換して、中間体ＸＸＸＶＩＩＩを得ることができる。中間体ＸＸＸＶＩＩは酸化
して中間体ＩＸＬ上にカルボン酸を提供し、それを利用してエステルまたはアミ
ド基を形成することができる。
【０２２４】 Ｎ−アラルキル−ピペラジン−５−オンを反応図式９に示すように調製するこ
とができる。Ｂｏｃ−保護アミノアルデヒドＶ（先の記載のようにＩＩＩから調
製）を還元的にアミノ化すると、化合物ＸＬが得られる。これを次に、Ｓｃｈｏ
ｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ条件下に臭化ブロモアセチルと反応させ；ジメチルホ
ルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中において水素化ナトリウムのような
塩基で閉環させ、ＸＬＩが得られる。カルバメート保護基は、塩化メチレン中の
トリフルオロ酢酸、またはメタノールもしくは酢酸エチル中の塩化水素のような
酸性条件下に除去され、得られるピペラジンを次に反応図式１〜７に記載のよう
に最終生成物上に運ぶことができる。
【０２２５】 異性体のピペラジン−３−オンは、反応図式１０に記載のように調製すること
ができる。アリールカルボキサミドＸＬＩＩおよび２−アミノグリシナールジエ
チルアセタール（ＸＬＩＩＩ）から形成されたイミンを、ジクロロエタン中のト
リアセトキシホウ水素化ナトリウムを含む種々の条件下に還元してアミンＸＬＩ
Ｖを得ることができる。アミノ酸Ｉを標準的条件下にアミンＸＬＩＶに結合し、
得られるアミドＸＬＶを、テトラヒドロフラン中の水性酸で処理して不飽和ＸＬ
ＶＩに環化することができる。標準的条件下に接触水素化することにより所望の
中間体ＸＬＶＩＩが得られ、それを、反応図式１〜７に記載のように処理して最
終生成物が得られる。
【０２２６】 天然アミノ酸において見られない側鎖を有する一般的ＩＬのアミノ酸を、容易
に調製されるイミンＸＬＶＩＩＩから出発して、反応図式１１に記載のように反
応させることにより調製することができる。
【０２２７】
【化２０】
【０２２８】
【化２１】
【０２２９】
【化２２】
【０２３０】
【化２３】
【０２３１】
【化２４】
【０２３２】
【化２５】
【０２３３】
【化２６】
【０２３４】
【化２７】
【０２３５】
【化２８】
【０２３６】
【化２９】
【０２３７】
【化３０】
【０２３８】
【化３１】
【０２３９】
【化３２】
【０２４０】
【化３３】
【０２４１】
【化３４】
【０２４２】
【化３５】
【０２４３】 式（ＩＩ）で示される化合物を生じさせるために用いる反応は、文献において
知られるまたは実験手順において例示されるエステル加水分解、保護基の分解等
のような他の標準的操作に加えて、反応図式１６〜３７示すような反応を用いる
ことにより調製される。反応図式に示す置換基ＲａおよびＲｂは置換基Ｒ２、Ｒ ３ 、Ｒ４およびＲ５を表すが；置換基の「ｓｕｂ」は置換基Ｚ上の適当な置換基
を表す。そのような置換基が環に付加する点は説明のためのみに示され、限定さ
れるものではない。
【０２４４】 これらの反応を一次的に連続的に用いて本発明の化合物を提供することができ
る、またはそれらを用いて、反応図式に記載のアルキル化反応によりその後に結
合されるフラグメントを合成することができる。
【０２４５】反応図式１６〜３７の概略： 求める中間体は、ある場合には市販されており、また、文献の手順により調製
することができる。例えば、反応図式１６において、適当に置換されたＢｏｃ保
護イソニペコテートＬＩを脱プロトンし、次に、適当に置換された臭化ベンジル
のような適当に置換されたアルキル化基で処理してｇｅｍ二置換中間体ＬＩＩＩ
を得ることができる。脱保護および還元によりヒドロキシメチルピペリジンＬＩ
Ｖが得られ、それは本発明の化合物の合成に利用することができる、または窒素
保護しメチル化して中間体ＬＶを得ることができる。
【０２４６】 反応図式１７に示されるように、保護ピペリジン中間体ＬＩＩＩを脱保護し、
１−トリチルー４−イミダゾリル−カルボキサルデヒドまたは１−トリチル−４
−イミダゾリルアセトアルデヒドのようなアルデヒドで還元的にアルキル化して
ＬＶＩのような生成物を得ることができる。トリチル保護基を、ＬＶＩから除去
してＬＶＩＩを得る、またはＬＶＩをまずハロゲン化アルキルで処理し次に脱保
護してアルキル化イミダゾールＬＶＩＩＩを得ることができる。
【０２４７】 脱保護中間体ＬＩＩＩは、反応図式４〜７に示すように、種々の他のアルデヒ
ドおよび酸で還元的にアルキル化することもできる。
【０２４８】 別の、ヒドロキシメチル中間体ＬＩＶの合成および、好ましいイミダゾリル基
を組み込む本発明の化合物の合成におけるその中間体の利用が反応図式１８に説
明されている。反応図式１９は、中間体ＬＩＶを還元的にアルキル化して４−シ
アノベンジルイミダゾリル置換したピペリジンを得ることを説明している。シア
ノ部分はホウ酸ナトリウムで選択的に加水分解して本発明の対応するアミド化合
物を得ることができる。
【０２４９】 反応図式２０は、別の、メチルエーテル中間体ＬＶの調製および適当に置換さ
れた塩化イミダゾリルメチルでＬＶをアルキル化して本化合物を提供する方法を
示す。相同１−（イミダゾリルエチル）ピペリジンの調製を反応図式２１に説明
する。
【０２５０】 本発明の化合物のピペリジン上の特異的置換を、反応図式２２に示すように達
成することができる。すなわち、ブチニル部分からイソニコチネートへの金属−
ハロゲン交換結合およびその後の水素化により、２−ブチルピペリジン中間体が
提供され、それは次に先に記載した反応に付されることにより本発明の化合物を
提供することができる。
【０２５１】 ＬＶのために４−アミド部分を組み込むことが反応図式２３に示されている。
【０２５２】 反応図式２４は、Ｚ部分がピペリジン環に直接付加された本発明の化合物の合
成を説明している。すなわち、ピペリドンＬＩＸを、適当に置換されたフェニル
グリニヤール試薬で処理することによりｇｅｍ二置換ピペリジンＬＸが得られる
。脱保護により重要な中間体ＬＸＩが得られる。中間体ＬＸＩは、先に記載のよ
うにアセチル化して本化合物ＬＸＩＩを得ることができる（反応図式２５）。
【０２５３】 反応図式２６に示されるように、保護ピペリジンＬＸを脱水し、次にホウ水素
化して３−ヒドロキシピペリジンＬＸＩＩＩを提供することができる。この化合
物を脱保護し、さらに誘導して本発明の化合物を提供する（反応図式２７に示す
ように）またはヒドロキシ基を反応図式２６に示すようにアルキル化してから脱
保護およびさらに処理することができる。
【０２５４】 脱水生成物は、反応図式２８に示すように、接触還元してｄｅｓ−ヒドロキシ
中間体ＬＸＶを提供し、それを先の反応図式に記載の反応により加工することが
できる。
【０２５５】 反応図式２９および３０は、４−カルボン酸官能基をさらに化学的に処理して
、置換基Ｙがアセチルアミンまたはスルホンアミド部分である本発明の化合物を
提供することを説明している。
【０２５６】 反応図式３１は、式ＩＩで示される化合物のピペリジンの４−位におけるニト
リル基の組み込みを説明している。すなわち、適当に置換された４−ヒドロキシ
ピペリジンヒドロキシル部分をニトリルで置換して中間体ＬＸＶＩを得、それを
反応図式１７〜２１に先に記載した反応に付することができる。
【０２５７】 反応図式３２は、本発明の化合物を得るために反応図式１６の化合物ＬＩのよ
うなピペリジン中間体と共に利用することができる幾つかのピリジル中間体の調
製を説明している。反応図式３３は、そのようなピリジル中間体を利用する一般
的反応系列を示している。
【０２５８】 Ｘ１がカルボニル部分である本発明の化合物を反応図式３５に示すように調製
することができる。中間体ＬＸＶＩＩは、反応図式１７〜２１に示すように次の
反応に供されて、本発明の化合物を提供することができる。Ｘ１が種々の酸化状
態である硫黄である本化合物の調製を反応図式３５に示す。中間体ＬＸＶＩＩＩ
−ＬＸＸＩは、先に記載の反応に供されて、本発明の化合物を提供することがで
きる。
【０２５９】 反応図式３６は、Ｙが水素である式Ａで示される本化合物を提供する。すなわ
ち、適当に置換されたイソニペコン酸をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンで
処理し、中間体ＬＸＸＩＩを適当に置換されたフェニルグリニヤール試薬と反応
させて中間体ＬＸＸＩＩＩを得ることができる。この中間体を反応図式１７〜２
１に先に記載したような反応に供し、フェニルケトンの還元によりさらに変性し
てアルコールＬＸＸＩＶを得ることができる。
【０２６０】 Ｘ１がアミン部分である本発明の化合物を反応図式３７に示すように調製する
ことができる。すなわちＮ−保護４−ピペリジノンをトリメチルシリルシアニド
の存在下に適当に置換されたアニリンと反応させて４−シアノ−４−アミノピペ
リジンＬＸＸＶを提供することができる。中間体ＬＸＸＶを次に順次、対応する
アミドＬＸＸＶＩ、エステルＬＸＸＶＩＩ、およびアルコールＬＸＸＶＩＩＩに
転化することができる。中間体ＬＸＸＶＩ−ＬＸＸＶＩＩＩを脱保護し、次に反
応図式１７〜２１に先に記載された反応に供して本発明の化合物を提供すること
ができる。
【０２６１】
【化３６】
【０２６２】
【化３７】
【０２６３】
【化３８】
【０２６４】
【化３９】
【０２６５】
【化４０】
【０２６６】
【化４１】
【０２６７】
【化４２】
【０２６８】
【化４３】
【０２６９】
【化４４】
【０２７０】
【化４５】
【０２７１】
【化４６】
【０２７２】
【化４７】
【０２７３】
【化４８】
【０２７４】
【化４９】
【０２７５】
【化５０】
【０２７６】
【化５１】
【０２７７】
【化５２】
【０２７８】
【化５３】
【０２７９】
【化５４】
【０２８０】
【化５５】
【０２８１】
【化５６】
【０２８２】
【化５７】
【０２８３】
【化５８】
【０２８４】 式（ＩＩＩ）で示される本発明の化合物は、文献において知られるまたは実験
手順において例示されるエステル加水分解、保護基の分解等のような他の標準的
操作に加えて、以下の反応図式３８〜５１に示す反応を用いることにより調製さ
れる。幾つかの重要な結合形成およびペプチド修飾反応を以下に示す：
【０２８５】反応Ａ ： 標準的溶液または固相法を用いるアミド結合形成および保護基分解反応Ｂ ： シアノホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤を用いるアルデヒドに
よるアミンの還元的アルキル化による還元されたペプチドサブユニットの調製反応Ｃ ： アルキルまたはハロゲン化アルキルによる還元されたペプチドサブユ
ニットのアルキル化、またはシアノホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤を用
いるアルデヒドによる還元されたペプチドサブユニットの還元的アルキル化反応Ｄ ： 標準的溶液または固相法を用いるペプチド結合形成および保護基分解反応Ｅ ： アミド部分のボラン還元による還元サブユニットの調製
【０２８６】 これらの反応を一次的に連続的に用いて本発明の化合物を提供することができ
る、またはそれらを用いて、これら反応図式および以下の反応図式４３〜５１に
記載のアルキル化反応によりその後に結合されるフラグメントを合成することが
できる。
【０２８７】
【化５９】
【０２８８】
【化６０】
【０２８９】
【化６１】
【０２９０】
【化６２】
【０２９１】
【化６３】
【０２９２】
【化６４】
【０２９３】 ここで、 ＲＡおよびＲＢならびにＲ２、Ｒ３またはＲ５は前述のように定義され；ＲＣ およびＲＤはＲ７またはＲ１２；ＸＬは脱離基、例えば、Ｂｒ−、Ｉ−またはＭ
ｓＯ−；およびＲｙはＲ７が還元的アルキル化プロセスにより生じるように定義
される。
【０２９４】 反応図式２６〜３０に記載の反応に加えて、本発明の式（ＩＩＩ）で示される
化合物を生成するために用いられる他の反応を反応図式４３〜５１に示す。これ
ら反応図式に示す置換基が全てが先に定義したものと同じ置換基を表す。反応図
式における置換基「Ａｒ」は、炭素環式またはヘテロ環式の、置換されているま
たは置換されていない芳香族環を表す。
【０２９５】 これらの反応を一次的に連続的に用いて本発明の化合物を提供することができ
る、またはそれらを用いて、これら反応図式に記載のアルキル化反応によりその
後に結合されるフラグメントを合成することができる。置換基が化合物に組み込
まれる連続的順番は重要でないことが多く、反応図式に記載の反応の順番は説明
のためのみであり、限定するものではない。
【０２９６】 反応図式４３〜５１の概要： 必要な中間体は市販されている場合がある、または先の反応図式３８〜４２に
記載のものを含む既知の文献の手順に従って容易に調製することができる。
【０２９７】 反応図式４３は、還元されたプロリル部分のような環式アミン部分の、本発明
の式ＩＩＩで示される化合物への組み込みを説明する。アジドＬＸＸＸＩを還元
するとアミンＬＸＸＸＩＩが得られ、これは先に記載した技術を用いて一または
二置換することができる。例として、ナフチルメチル基およびアセチル基の組み
込みを説明する。
【０２９８】 反応図式４４に示されるように、ＬＸＸＸＩＩＩのような置換アミンへの芳香
族環の直接付加は、トリス（３−クロロフェニル）ビスマスのようなトリアリー
ルビスマス剤でカップリングすることにより達成される。
【０２９９】 反応図式４５は、環式アミンがアルコキシ部分を含む本発明の化合物を調製す
るための保護基の使用を説明する。重要な中間体ＬＸＸＸＩＶａのヒドロキシ部
分を、反応図式４６に示すように、さらにフルオロまたはフェノキシ部分に転化
することができる。次に、中間体ＬＸＸＸＶおよびＬＸＸＸＶＩをさらに処理し
て本化合物を提供することができる。
【０３００】 反応図式４７４は、可変要素−（ＣＲ４ ２）ｑＡ３（ＣＲ５ ２）ｎＲ６が適当
に置換されたα−ヒドロキシベンジル部分である本化合物の合成を説明する。す
なわち、保護中間体アルデヒドを、適当に置換されたフェニルグリニヤール試薬
で処理してエナンチオマー混合物ＬＸＸＸＶＩＩを提供する。混合物を塩化２−
ピコリニルで処理することにより化合物ＬＸＸＸＶＩＩＩおよびＩＸＣをクロマ
トグラフィーにより分解することができる。ピコリノイル基を除去し、続いて脱
保護することにより光学的に純粋な中間体ＸＣを提供し、それは先に記載したよ
うにさらに加工して本化合物を得ることができる。
【０３０１】 可変要素ｐが０または１であり、およびＺがＨ２である本化合物の合成におい
て有用なイミダゾール含有中間体の合成を反応図式４８および４９に示す。すな
わち、メシレートＸＣＩを利用して適当に置換されたアミンまたは環式アミンを
アルキル化し、一方、アルデヒドＸＣＩＩを用いてそのようなアミンを同様に還
元的にアルキル化することができる。
【０３０２】 反応図式５０は、−（ＣＲ２ ２）ｐ−Ｃ（Ｚ）−部分のＷ（イミダゾリル）へ
の付加点がイミダゾール環窒素を介するものであるイミダゾール含有中間体の合
成を説明する。反応図式５１は、Ｒ２置換基がメチルである中間体の合成を説明
する。
【０３０３】
【化６５】
【０３０４】
【化６６】
【０３０５】
【化６７】
【０３０６】
【化６８】
【０３０７】
【化６９】
【０３０８】
【化７０】
【０３０９】
【化７１】
【０３１０】
【化７２】
【０３１１】
【化７３】
【０３１２】
【化７４】
【０３１３】
【化７５】
【０３１４】
【化７６】
【０３１５】 式（Ａ）で示されるプレニルトランスフェラーゼ阻害剤は、文献において知ら
れるまたは実験手順において例示されるエステル加水分解、保護基の分解等のよ
うな他の標準的操作に加えて、以下の反応図式に従って合成することができる。
本化合物のアミノジフェニル部分の形成のために利用される幾つかの重要な反応
を示す。
【０３１６】 これらの反応を一次的に連続的に用いて本発明の化合物を提供することができ
る、またはそれらを用いて、これら反応図式に記載のアルキル化反応によりその
後に結合されるフラグメントを合成することができる。
【０３１７】 反応図式５２に示されるベンゾフェノン中間体を形成する方法は、アリールス
タンナンを用いるＳｔｉｌｌｅ反応である。次に、そのようなアミン中間体を、
先に説明したように、種々のアルデヒドおよびエステル／酸と反応させることが
できる。
【０３１８】
【化７７】
【０３１９】
【実施例】
提示される実施例は、本発明のさらなる理解を助けることを意図する。用いら
れる特別の材料、種および条件は、本発明のさらなる説明を意図しており、本発
明の合理的範囲を制限するものではない。
【０３２０】 実施例で言及される標準的操作は、溶媒抽出、および１０％クエン酸、１０％
重炭酸ナトリウムおよび適当なブラインでの有機溶液の洗浄を意味する。溶液は
硫酸ナトリウムで乾燥され、ロータリーエバポレーター上で減圧下に蒸発される
。
【０３２１】 実施例１ １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリ
ルメチル］−２−ピペラジノン二塩酸塩（化合物１） 工程Ａ：１−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメチル）−イミダゾール
の調製 乾燥ＤＭＦ２５０ｍＬ中に４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩（３
５．０ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、室温で、トリメチルアミン（９０．
６ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を添加した。白色固形物が溶液から沈殿した。ＤＭＦ
５００ｍＬ中のクロロトリフェニルメタン（７６．１ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を滴
下した。反応混合物を２０時間攪拌し、氷に注ぎ、濾過し、氷水で洗った。得ら
れた生成物を冷たいジオキサンとスラリー化し、濾過し、減圧下に乾燥して表記
化合物を次の工程に用いるのに十分に純粋な白色固形物として得た。
【０３２２】 工程Ｂ：１−トリフェニルメチルー４−（アセトキシメチル）−イミダゾール
の調製 工程Ａからのアルコール（２６０ｍｍｏｌ、先に調製）をピリジン５００ｍＬ
中に懸濁させた。無水酢酸（７４ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を４
８時間攪拌すると、その間に反応液は均質になった。溶液を、ＥｔＯＡｃ２Ｌ中
に注ぎ、水（３×１Ｌ）、５％ＨＣｌ水溶液（２×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液、およびブラインで洗い、次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に
濃縮して粗生成物を得た。酢酸塩を、次の反応に用いるのに充分に純粋である白
色粉末として単離した。
【０３２３】 工程Ｃ：１−（４−シアノベンジル）−５−（アセトキシメチル）−イミダゾ
ール臭化水素酸塩の調製 ＥｔＯＡｃ５００ｍＬ中に工程Ｂからの生成物（８５．８ｇ、２２５ｍｍｏｌ
）およびα−ブロモ−ｐ−トルニトリル（５０．１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を含む
溶液を６０℃で２０時間攪拌し、その間に淡黄色沈殿が形成した。反応液を室温
まで冷却し、濾過して固体臭化イミダゾリウム塩を得た。濾液を減圧下に体積２
００ｍＬまで濃縮し、６０℃で２時間再加熱し、室温まで冷却し、再び濾過した
。濾液を減圧下に体積１００ｍＬまで濃縮し、６０℃でさらに２時間再加熱し、
室温まで冷却し、減圧下に濃縮して淡黄色固形物を得た。固形物の全てを併せ、
メタノール５００ｍＬに溶解し、６０℃に暖めた。２時間後、溶液を減圧下に再
濃縮して白色固形物を得、それをヘキサンと研和して可溶性材料を除去した。残
りの溶媒を減圧下に除去して、表記生成物の臭化水素酸塩を白色固形物として得
、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３２４】 工程Ｄ：１−（４−シアノベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）−イミダゾ
ールの調製 ３：１ＴＨＦ／水１．５Ｌ中に工程Ｃからの酢酸塩（５０．４ｇ、１５０ｍｍ
ｏｌ）を含む溶液に、０℃でリチウムヒドロキシド一水和物（１８．９ｇ、４５
０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応液を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３
Ｌ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗った。次に溶液
を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮して、さらに精製することな
く次の工程に用いるのに充分に純粋である粗生成物を淡黄色綿様固形物として得
た。
【０３２５】 工程Ｅ：１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールカルボキサルデヒド
の調製 ＤＭＳＯ５００ｍＬ中に工程Ｄからのアルコール（２１．５ｇ、１０１ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液に、室温でトリエチルアミン（５６ｍＬ、４０２ｍｍｏｌ）を添
加し、次にＳＯ３−ピリジン複合体（４０．５ｇ、２５４ｍｍｏｌ）を添加した
。４５分後、反応液をＥｔＯＡｃ２．５Ｌ中に注ぎ、水（４×１Ｌ）およびブラ
インで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮してアルデヒドを
、さらに精製することなく次の工程に用いるのに充分に純粋な白色粉末として得
た。
【０３２６】 工程Ｆ：Ｎ−（３−クロロフェニル）エチレンジアミン塩酸塩の調製 ジクロロメタン５００ｍＬ中に３−クロロアニリン（３０．０ｍＬ、２８４ｍ
ｍｏｌ）を含む溶液に、０℃で１，４−ジオキサン（８０ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ
ＨＣｌ）中に４Ｎ ＨＣｌを含む溶液を滴下した。溶液を室温まで温め、次に減
圧下に濃縮乾燥して白色粉末を得た。この粉末と２−オキサゾリジノン（２４．
６ｇ、２８２ｍｍｏｌ）との混合物を窒素雰囲気下に１６０℃で１０時間加熱し
、その間に固形物が溶融しガス発生が観察された。反応液を冷却し、粗ジアミン
塩酸塩を淡褐色固形物として形成した。
【０３２７】 工程Ｇ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（３−クロロフェニ
ル）エチレンジアミンの調製 工程Ｆからのアミン塩酸塩（約２８２ｍｍｏｌ、先に調製した粗生成物）をＴ
ＨＦ５００ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５００ｍＬに取り込み、０℃に冷
却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（６１．６ｇ、２８２ｍｍｏｌ）
を添加した。３０時間後、反応液をＥｔＯＡｃに注ぎ、水およびブラインで洗い
、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮して表記カルバメートを褐色
油状物として得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３２８】 工程Ｈ：Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）エチル］−Ｎ−（３
−クロロフェニル）−２−クロロアセトアミドの調製 ＣＨ２Ｃｌ２５００ｍＬ中に工程Ｇからの生成物（７７ｇ、約２８２ｍｍｏｌ
）およびトリエチルアミン（６７ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）を含む溶液を０℃に冷
却した。塩化クロロアセチル（２５．５ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応
液を攪拌下に０℃に維持した。３時間後、さらなる塩化クロロアセチル（３．０
ｍＬ）を滴下した。３０分後、反応液をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に注ぎ、水、飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗った。溶液を乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮してクロロアセトアミドを褐色油状
物として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。
【０３２９】 工程Ｉ：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）−１−（３−クロロフェニ
ル）−２−ピペラジノンの調製 乾燥ＤＭＦ７００ｍＬ中に工程Ｈからのクロロアセトアミド（約２８２ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液を、Ｋ２ＣＯ３（８８ｇ、０．６４ｍｏｌ）に添加した。溶液を
油浴中にて７０〜７５℃で２０時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下に濃縮して
ＤＭＦ約５００ｍＬを除去した。残りの材料を３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに注
ぎ、水およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮
して生成物を褐色油状物として得た。この材料をシリカゲルクロマトグラフィー
（２５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して純生成物と共に、極性の
より低い不純物を含む生成物（ＨＰＬＣにより純度約６５％）のサンプルを得た
。
【０３３０】 工程Ｊ：１−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジノンの調製 ＥｔＯＡｃ５００ｍＬ中に工程ＩからのＢｏｃ−保護ピペラジノン（１７．１
９ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、−７８℃で、無水ＨＣｌガスを吹き込
んだ。飽和溶液を０℃まで温め、１２時間攪拌した。窒素ガスを反応液に吹き込
んで過剰のＨＣｌを除去し、混合物を室温まで暖めた。溶液を減圧下に濃縮して
塩酸塩を白色粉末として得た。この材料をＣＨ２Ｃｌ２３００ｍＬに取り込み、
希ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。水相を、ｔｌｃ分析が完全な抽出を示すまで
、ＣＨ２Ｃｌ２（８×３００ｍＬ）で抽出した。併せた有機混合物を乾燥（Ｎａ ２ ＳＯ４）し、濾過し、減圧下に濃縮して表記遊離アミンを淡褐色油状物として
得た。
【０３３１】 工程Ｋ：１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イ
ミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン二塩酸塩の調製 １，２−ジクロロエタン２００ｍＬ中に工程Ｊからのアミン（５５．４ｍｍｏ
ｌ、先に調製）を含む溶液に、０℃で４Å粉末分子ふるい（１０ｇ）を添加し、
続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７．７ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）
を添加した。実施例１の工程Ｅからのイミダゾールカルボキサルデヒド（１１．
９ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃で攪拌した。２６時間後、反
応液をＥｔＯＡｃに注ぎ、希ＮａＨＣＯ３水溶液で洗い、水層をＥｔＯＡｃで逆
抽出した。併せた有機分をブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、
減圧下に濃縮した。得られた生成物を５：１ベンゼン：ＣＨ２Ｃｌ２５００ｍＬ
に取り込み、プロピルアミン（２０ｍＬ）を添加した。混合物を１２時間攪拌し
、次に減圧下に濃縮して淡黄色泡状物を得た。この材料をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（２〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、得られた白色泡状物を
ＣＨ２Ｃｌ２に取り込み２．１当量の１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理した。
減圧下に濃縮後、生成物の二塩酸塩を白色粉末として単離した。
【０３３２】 実施例２〜５（表１）の生成物を、構造的に関連する化合物である１−（３−
クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリルメチル］−
２−ピペラジノン二塩酸塩の合成を記載している前記プロトコールを用いて調製
した。工程Ｆにおいて、３−クロロアニリンの代わりに適当に置換されたアニリ
ンを用いた。
【０３３３】 表１：１−アリール−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリルメチル
］−２−ピペラジノン
【０３３４】
【化７８】
【０３３５】
【表２】
【０３３６】 実施例６ １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノ−３−メトキシベンジ
ル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン二塩酸塩 工程Ａ：４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチルの調製 乾燥メタノール２．０Ｌ中に４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（７５ｇ、
０．４９ｍｏｌ）を含む溶液に、室温で無水ＨＣｌガスを、溶液が飽和するまで
吹き込んだ。溶液を４８時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。生成物をＥｔＯＡ
ｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分け、有機層をブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４）し、減圧下に濃縮して表記化合物（７９ｇ、収率９６％）を得た。
【０３３７】 工程Ｂ：３−ヒドロキシ−４−ヨード安息香酸メチルの調製 工程Ａからの生成物（７９ｇ、０．４７ｍｏｌ）、３Ｎ ＨＣｌ（７５０ｍＬ
）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）からなる濁った暗色溶液を０℃に冷却した。水１
１５ｍＬ中にＮａＮＯ２（３５．９ｇ、０．５２ｍｏｌ）を含む溶液を約５分間
かかって添加し、溶液をさらに２５分間攪拌した。ヨウ化カリウム（３１２ｇ、
１．８８ｍｏｌ）を水２３５ｍＬ中に含む溶液を１度に添加し、反応液をさらに
１５分間攪拌した。混合液をＥｔＯＡｃに注ぎ、振とうし、層を分離した。有機
相を水およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下に濃縮して粗生
成物（１４８ｇ）を得た。シリカゲルを通すカラムクロマトグラフィー（０％〜
５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表記生成物（９６ｇ、収率７３％
）を得た。
【０３３８】 工程Ｃ：４−シアノ−３−ヒドロキシ安息香酸メチルの調製 乾燥ＤＭＦ４００ｍＬ中に工程Ｂからのヨウ化生成物（１０１ｇ、０．３６ｍ
ｏｌ）およびシアン化（ＩＩ）亜鉛（３０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を含む混合物を
、アルゴンを２０分間溶液に吹き込むことにより脱気した。テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（８．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を
８０℃で４時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、次にさらに３６時間攪拌した
。反応液をＥｔＯＡｃ／水に注ぎ、有機層をブライン（４×）で洗い、乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルを通すカラムク
ロマトグラフィー（３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表記
生成物（４８．８ｇ、収率７６％）を得た。
【０３３９】 工程Ｄ：４−シアノ−３−メトキシ安息香酸メチルの調製 水素化ナトリウム（９ｇ、０．２４ｍｏｌ、６０重量％鉱油分散液）を、室温
で、乾燥ＤＭＦ４００ｍＬ中に工程Ｃからのフェノール（３６．１ｇ、２０４ｍ
ｍｏｌ）を含む溶液に添加した。ヨードメタン（１４ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を
添加し、反応液を２時間攪拌した。混合液をＥｔＯＡｃ／水に注ぎ、有機層を水
およびブライン（４×）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下に濃縮して表
記生成物（３７．６ｇ、収率９６％）を得た。
【０３４０】 工程Ｅ：４−シアノ−３−メトキシベンジルアルコールの調製 乾燥ＴＨＦ４００ｍＬ中に工程Ｄからのエステル（４８．８ｇ、２５５ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ホウ水素化リチウム（２５５ｍ
Ｌ、５１０ｍｍｏｌ、２Ｍ ＴＨＦ）を５分間かかって添加した。１．５時間後
、反応液を０．５時間加熱還流し、次に室温まで冷却した。溶液をＥｔＯＡｃ／
１Ｎ ＨＣｌ溶液に注いぎ［注意］、および層を分離した。有機層を水、飽和Ｎ
ａ２ＣＯ３溶液およびブライン（４×）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧
下に濃縮して表記生成物（３６．３ｇ、収率８７％）を得た。
【０３４１】 工程Ｆ：４−シアノ−３−メトキシベンジルブロミドの調製 乾燥ＴＨＦ５００ｍＬ中に工程Ｅからのアルコール（３５．５ｇ、２１８ｍｍ
ｏｌ）を含む溶液を０℃まで冷却した。トリフェニルホスフィン（８５．７ｇ、
３２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、四臭化炭素（１０８．５ｇ、３２７ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応液を０℃で３０分間攪拌し、次に室温で２１時間攪拌した
。シリカゲル（約３００ｇ）を添加し、懸濁液を減圧下に濃縮した。得られた固
形物をシリカゲルクロマトグラフィーカラムにかけた。フラッシュクロマトグラ
フィー（３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表記生成物（４
２ｇ、収率８５％）を得た。
【０３４２】 工程Ｇ：１−（４−シアノ−３−メトキシベンジル）−５−（アセトキシメチ
ル）−イミダゾール臭化水素酸塩の調製 実施例１の工程Ｃに概略した手順を用いて、工程Ｆからの臭化物（２１．７ｇ
、９６ｍｍｏｌ）を実施例１の工程Ｂからのイミダゾール生成物（３４．９ｇ、
９１ｍｍｏｌ）と反応させることにより表記生成物を調製した。粗生成物をヘキ
サンと研和して表記生成物の臭化水素酸塩（１９．４３ｇ、収率８８％）を得た
。
【０３４３】 工程Ｈ：１−（４−シアノ−３−メトキシベンジル）−５−（ヒドロキシメチ
ル）−イミダゾールの調製 実施例１の工程Ｄに概略する手順を用いて工程Ｇからの酢酸塩の加水分解によ
り表記生成物（１９．４３ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を調製した。粗い表記生成物
を低い収率（１１ｇ、収率６６％）で単離した。水性抽出物を濃縮して、１Ｈ
ＮＭＲ分光分析により判断してかなりの量の表記生成物を含む固形生成物（約１
００ｇ）を得た。
【０３４４】 工程Ｉ：１−（４−シアノ−３−メトキシベンジル）−５−イミダゾールカル
ボキサルデヒドの調製 実施例１の工程Ｅに概略する手順を用いて工程Ｈからのアルコール（１１ｇ、
４５ｍｍｏｌ）を酸化することにより表記生成物を調製した。表記アルデヒドを
、さらに精製することなく次の工程に用いるのに充分に純粋な白色粉末（７．４
ｇ、収率６８％）として単離した。
【０３４５】 工程Ｊ：１−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノ−３−メトキ
シベンジル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン二塩酸塩の調製 実施例１の工程Ｈに概略された手順を用いて、工程Ｉからのアルデヒド（８５
９ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）および実施例１の工程Ｋからのアミン（塩酸塩）（
８００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を還元的にアルキル化することにより表記生成
物を調製した。シリカゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％
〜７５％アセトンＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、得られる白色泡状物をその二塩
酸塩に転化して表記生成物を白色粉末（７４３ｍｇ、収率４５％）として得た。
ＦＡＢ ｍｓ（ｍ＋１）４３７。 分析結果：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ２・２．０ＨＣｌ・０．３５ＣＨ２Ｃｌ２に
ついての計算値：Ｃ、５１．９７；Ｈ、４．８０；Ｎ、１２．９８ 実測値：Ｃ、５２．１１；Ｈ、４．８０；Ｎ、１２．２１。
【０３４６】 実施例７ １−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（４−シアノ−３−
メトキシベンジル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン二塩酸塩 １−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−ピペラジノン塩酸塩を、
実施例１の工程Ｆ〜Ｊを用いて３−トリフルオロメトキシアニリンから調製した
。このアミン（１．７５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を、実施例１の工程Ｈに概略す
る手順を用いて実施例６の工程Ｉからのアルデヒド（１．５７ｇ、６．５２ｍｍ
ｏｌ）に結合させた。シリカゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（
６０％〜１００％アセトンＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、得られる白色泡状物を
その二塩酸塩に転化することにより表記生成物を白色粉末（１．９５７ｇ、収率
５９％）として得た。 ＦＡＢ ｍｓ（ｍ＋１）４８６ 分析結果：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ３・２．０ＨＣｌ・０．６０Ｈ２Ｏについて
の計算値：Ｃ、５０．６４；Ｈ、４．４６；Ｎ、１２．３０ 実測値：Ｃ、５０．６９；Ｈ、４．５２；Ｎ、１２．１３。
【０３４７】 実施例８ ４−［（（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル）メチル）アミノ
］ベンゾフェノン塩酸塩 実施例１の工程Ｋに概略する手順を用いて、実施例１の工程Ｅからのアルデヒ
ド（１２４ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）および４−アミノベンゾフェノン（１１
６ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を還元的にアルキル化することにより表記生成物
を調製した。シリカゲルを通すフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％〜６
％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、塩酸塩に転化することにより表記
生成物を白色固形物（１２６ｍｇ、収率５０％）として得た。 ＦＡＢ ｍｓ（ｍ＋１）３９３．１１ 分析結果：Ｃ２５Ｈ２０Ｎ５Ｏ・１．４０ＨＣｌ・０．４０Ｈ２Ｏについての計
算値：Ｃ、６６．６２；Ｈ、４．９６；Ｎ、１２．４３ 実測値：Ｃ、６６．７３；Ｈ、４．９４；Ｎ、１２．４６。
【０３４８】 実施例９ Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル｝
−４（Ｒ）−ベンジロキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−アセチル−Ｎ’−３−クロロベ
ンジル｝アミノメチルピロリジン 工程Ａ：４（Ｒ）−ヒドロキシプロリンメチルエステル メタノール（５００ｍｌ）中に４（Ｒ）−ヒドロキシプロリン（３５．１２ｇ
、２６７．８ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を、気体塩酸で飽和させた。得られる溶液
を１６時間放置し、溶媒を減圧下に蒸発させて表記化合物を白色固形物として得
た。１ Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ δ４．６０（２Ｈ，ｍ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、
３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６および１２．０Ｈｚ）、３．２３（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．４３（１Ｈ，ｍ）および２．２１（１Ｈ，ｍ）ｐｐ
ｍ。
【０３４９】 工程Ｂ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ヒドロキシプロリンメチル
エステル ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）中に４（Ｒ）−ヒドロキシプロリンメチルエステ
ル（５３．５ｇ、２６８ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（７５ｍｌ、５４０
ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）中にジ−ｔ−ブチルジカー
ボネート（５８．４８、２６８ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。得られる混合
物を室温で４８時間攪拌した。溶液を、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ ３ 溶液で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。表記化合
物を黄色油状物として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１ Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ δ４．４０〜４．３０（２Ｈ，ｍ）、３．７５（３
Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．４０（２Ｈ，ｍ）、２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．０５
（１Ｈ，ｍ）および１．５５〜１．４０（９Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０３５０】 工程Ｃ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシプロリンメチルエステル ＣＨ２Ｃｌ２（５３６ｍｌ）中にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ヒ
ドロキシプロリンメチルエステル（６５．８７ｇ、２６８ｍｍｏｌ）およびトリ
メチルアミン（４１ｍｌ、２９４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（８６
ｍｌ）中にｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４２．４９ｇ、２８２ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液を添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。溶液を
１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
し、溶媒を減圧下に蒸発させた。表記化合物を黄色油状物として得、さらに精製
することなく次の工程に用いた。１ Ｈ ＮＭＲ ＣＤ３ＯＤ δ４．６０〜４．４０（２Ｈ，ｍ）、３．７５（３
Ｈ，ｍ）、３．６０〜３．２０（２Ｈ，ｍ）、２．３０〜１．９０（２Ｈ，ｍ）
、１．４５〜１．４０（９Ｈ，ｍ）、０．９０〜０．８５（９Ｈ，ｍ）、０．１
０〜０．００（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０３５１】 工程Ｄ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ−２（Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチ
ルジメチル−シリロキシプロリンメチルエステル（８６．６５ｇ、２４１ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液を、アルゴン雰囲気下に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ
中の１Ｍ溶液２４７ｍｌ、２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、温度が１２℃を超えない
ようにして９０分間かかって添加した。攪拌を５０分間続け、次にＥｔＯＡｃ（
５００ｍｌ）を注意深く添加し、続いて硫酸ナトリウム十水和物（３４ｇ）を添
加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。無水Ｎａ２ＳＯ４（３４ｇ）
を添加し、混合物をさらに３０分間攪拌し、次に濾過した。固形物をＥｔＯＡｃ
（８００ｍｌ）で洗い、濾液を併せ、溶媒を減圧下に蒸発させた。表記化合物を
無色油状物として得、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０３５２】 工程Ｅ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ−２（Ｓ）−メタンスルホニロキシメチルピロリジン ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシ−２（Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン（５０．０ｇ、
１５０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２．０ｍｌ、３００ｍｍｏｌ
）を含む溶液に、メタンスルホニルクロライド（１２．４ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ
）を５分間かかって添加し、１時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、ＥｔＯ
Ａｃ（８００ｍｌ）で希釈し、クエン酸水溶液およびＮａＨＣＯ３で順次洗った
。有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下に蒸発し、残さをクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。表記化合
物を淡黄色固形物として得た。 ＦＡＢ マススペクトル、ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋１）。１ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ４．６０〜４．００（４Ｈ，ｍ）、３．６０〜３
．３０（２Ｈ，ｍ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、２．０５〜２．００（２Ｈ，ｍ）
、１．４８〜１．４２（９Ｈ，ｍ）、０．９０〜０．８０（９Ｈ，ｍ）、０．１
０〜０．００（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０３５３】 工程Ｆ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ブチルジメチルシリロキシ
−２（Ｓ）−アジドメチルピロリジンの調製 安全スクリーンで保護されたフラスコ中、トルエン（２５０ｍｌ）中にＮ−ｔ
−ブトキシカルボニル−４（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−２（Ｓ）−
メタン−スルホニロキシメチルピロリジン（１０．４０ｇ、２５．３９ｍｍｏｌ
）およびテトラブチルアンモニウムアジド（８．１８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を
含む溶液を８０℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２
５０ｍｌ）で希釈し、水およびブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶
媒を減圧下に蒸発させて表記化合物を黄色油状物として得、それをさらに精製す
ることなく次の工程で用いた。１ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ４．６０〜３．２０（６Ｈ，ｍ）、２．０５〜１
．９０（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）および０．
１０〜０．００（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０３５４】 工程Ｇ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ−２（Ｓ）−アミノメチルピロリジンの調製 ＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）中にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシ−２（Ｓ）−アジドメチルピロリジン（９．０６ｇ、
２５．３９ｍｍｏｌ）を含む溶液をアルゴン置換し、炭素上１０％パラジウム（
１．０５ｇ）を添加した。フラスコを減圧し、水素雰囲気（４９ｐｓｉ）下に１
６時間攪拌した。水素をアルゴンで置き換え、触媒を濾過により除去し、溶媒を
減圧下に蒸発させた。残さをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、アセトニトリル中
２．５〜５％飽和ＮＨ４ＯＨ、グラジエント溶離）に付して表記化合物を油状物
として得た。
【０３５５】１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ４．４０〜２．６０（６Ｈ，ｓ）
、２．０５〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．３６（２Ｈ，
ｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、０．１０〜０．００（６Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０３５６】 工程Ｈ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−３−クロロベンジル｝アミノメチルピロリジンの調製
メタノール（１５０ｍｌ）中に３−クロロベンズアルデヒド（１．２ｍｌ、１
０．６ｍｍｏｌ）、粉砕した３Å分子ふるい（９．５ｇ）および工程Ｇからのア
ミン（３．５０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を含むスラリーに、室温でシアノホウ水
素化ナトリウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液１１．０ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加
した。氷酢酸（０．６８ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の添加によりｐＨを７に調節し、
反応液を１６時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残さ
をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分け、有機抽出液をブラインで洗い、
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２中の２．５％ＭｅＯＨ）により精製して表記化合物
を油状物として得た。
【０３５７】１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４０〜７．１０（４Ｈ，ｍ）
、４．３６（１Ｈ、ｓ）、４．１５〜３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．９０〜３．３
０（２Ｈ，ｍ）、２．８５〜２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．０５〜１．９０（２Ｈ
，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）および０．０６（６Ｈ，
ｍ）ｐｐｍ。
【０３５８】 工程Ｉ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−３−クロロベンジル−Ｎ’−アセチル｝アミノメチル
ピロリジンの調製 ＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍｌ）およびトリメチルアミン（２．４０ｍｌ、１７．０
ｍｍｏｌ）中にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシ
リロキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−３−クロロベンジル｝−アミノメチルピロリジン
（３．８０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０℃で塩化アセチル（０．６
０ｍｌ、８．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間攪拌し、水で希
釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出液をブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４ ）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ ２ Ｃｌ２中の１０〜２５％ＥｔＯＡｃ、グラジエント溶離）により精製した。
【０３５９】１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４０〜７．００（４Ｈ，ｍ）
、５．１０〜３．００（８Ｈ，ｍ）、２．２０〜１．７０（５Ｈ，ｍ）、１．５
０〜１．３０（９Ｈ，ｍ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）および０．０６（６Ｈ，ｍ）
ｐｐｍ。
【０３６０】 工程Ｊ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−｛
Ｎ’−３−クロロベンジル−Ｎ’−アセチル｝アミノメチルピロリジンの調製 ＴＨＦ（８０ｍｌ）中にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ｔ−ブチル
−ジメチルシリロキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−３−クロロベンジル−Ｎ’−アセチ
ル｝アミノメチルピロリジン（４．０２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、
０℃でテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液９．００ｍ
ｌ、９．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で１時間攪拌し、次に室温で
３０分間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）の添加によりクエ
ンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出液をブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、
ＣＨ２Ｃｌ２中の３〜５％ＭｅＯＨ、グラジエント溶離）により精製して表記化
合物を泡状物として得た。
【０３６１】１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．４０〜７．００（４Ｈ，ｍ）
、５．００〜４．００（４Ｈ，ｍ）、４．００〜３．１０（４Ｈ，ｍ）、２．３
０〜１．６０（５Ｈ，ｍ）および１．５０〜１．３０（９Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０３６２】 工程Ｋ：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｒ）−ベンジロキロキシ−２（Ｓ
）−｛Ｎ’−アセチル−Ｎ’−３−クロロベンジル｝アミノメチルピロリジン ＤＭＦ（９ｍｌ）中にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
２（Ｓ）−｛Ｎ’−アセチル−Ｎ’−３−クロロベンジル｝アミノメチルピロリ
ジン（７０１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を含む溶液に、０℃で水素化ナトリウム
（鉱油中６０％分散液１１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、
臭化ベンジル（０．４３５ｍｌ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で
１６時間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍｌ）でクエンチし、酢
酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、
溶媒を減圧下に蒸発させた。残さをクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ ２ 中の２５〜５０％ＥｔＯＡｃ、グラジエント溶離）により精製して表記化合物
を泡状物として得た。
【０３６３】 工程Ｌ：４（Ｓ）−ベンジロキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−アセチル−Ｎ’−３−
クロロベンジル｝アミノメチルピロリジン塩酸塩 ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）中に工程Ｋからの生成物（０．８４３ｇ、１．７６ｍ
ｍｏｌ）を含む溶液を、０℃で気体塩化水素で飽和させた。得られる溶液を室温
で３０分間放置した。溶媒を減圧下に蒸発させて表記化合物を白色固形物として
得た。
【０３６４】 工程Ｍ：１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸メチルエステル塩酸塩の調製 メタノール（１００ｍｌ）中に１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸塩酸塩（４．０
０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を含む溶液を気体塩化水素で飽和させた。得られる溶
液を室温（ＲＴ）で１８時間放置した。溶媒を減圧下に蒸発させて表記化合物を
白色固形物として得た。
【０３６５】１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．８５（１Ｈ、ｓ）、７．４５
（１Ｈ、ｓ）、３．８９（２Ｈ，ｓ）および３．７５（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
【０３６６】 工程Ｎ：１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル酢酸メ
チルエステルの調製 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１１５ｍｌ）中に工程Ｍからの生成物（２
４．８５ｇ、０．１４１ｍｏｌ）を含む溶液に、トリエチルアミン（５７．２ｍ
ｌ、０．４１２ｍｏｌ）および臭化トリフェニルメチル（５５．３ｇ、０．１７
１ｍｏｌ）を添加し、懸濁液を２４時間攪拌した。この時間後、反応混合物を酢
酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（ＩＬ）および水（３５０ｍｌ）で希釈した。有機相を
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５０ｍｌ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下
に蒸発させた。残さをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の
０〜１００％酢酸エチル、グラジエント溶離）により精製して表記化合物を白色
固形物として得た。
【０３６７】１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３５（１Ｈ、ｓ）、７．３１
（９Ｈ，ｍ）、７．２２（６Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ、ｓ）、３．６８（３Ｈ
、ｓ）および３．６０（２Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０３６８】 工程Ｏ：［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］酢
酸メチルエステルの調製 アセトニトリル（７０ｍｌ）中に工程Ｎからの生成物（８．００ｇ、２０．９
ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ブロモ−ｐ−トルニトリル（４．１０ｇ、２０．９２
ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で３時間加熱した。この時間後、反応液を室温まで
冷却し、得られるイミダゾリウム塩（白色沈殿物）を濾過により集めた。濾液を
５５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に蒸発させた
。残さにＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）を添加し、得られる白色沈殿を濾過により集め
た。沈殿したイミダゾリウム塩を併せ、メタノール（１００ｍｌ）中に懸濁させ
、３０分間加熱還流した。この時間後、溶媒を減圧下に除去し、得られる残さを
ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）中に懸濁させ、固形物を濾過により単離し、洗った（Ｅ
ｔＯＡｃ）。固形物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ ２ （３００ｍｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。有機層を分離し、乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）し、減圧下に蒸発させて表記化合物を白色固形物として得た。
【０３６９】１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０４（１
Ｈ、ｓ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、３．６２（３Ｈ，ｓ）および３．４５（２Ｈ
，ｓ）ｐｐｍ。
【０３７０】 工程Ｐ：（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エ
タノールの調製 メタノール（２０ｍｌ）中に工程Ｏからのエステル（１．５０ｇ、５．８８ｍ
ｍｏｌ）を含む溶液に、０℃でホウ水素化ナトリウム（１．０ｇ、２６．３ｍｍ
ｏｌ）を少しずつ添加した。反応液を０℃で１時間攪拌し、次に室温でさらに１
時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によりクエンチし、メタノー
ルを減圧下に蒸発させた。残さをＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とに分け、
有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に蒸発させた。残さをクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２、塩化メチレン中の４〜１０％メタノール、グラジエント溶離
）により精製して表記化合物を固形物として得た。
【０３７１】１ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ７．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５
７（１Ｈ、ｓ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｓ
）、５．２３（２Ｈ，ｓ）、３．７９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）および２．
６６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３７２】 工程Ｑ：１−（４−シアノベンジル）−イミダゾール−５−イル−エチルメタ
ンスルホネート 塩化メチレン（６．０ｍｌ）中に（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル）−エタノール（０．５００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を含む
溶液を、０℃でＨｕｎｉｇ塩基（０．４６０ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）および塩
化メタンスルホニル（０．２０４ｍｌ、２．６４ｍｍｏｌ）で処理した。２時間
後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）の添加によりクエンチし、混合
物を塩化メチレン（５０ｍｌ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下
に蒸発させた。表記化合物を、さらに精製することなく用いた。
【０３７３】１ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ
＝８．２Ｈｚ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ、ｓ
）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、４．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、２．９６
（３Ｈ、ｓ）および２．８８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３７４】 工程Ｒ：Ｎ｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエ
チル｝−４（Ｒ）−ベンジロキシオキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−アセチル−Ｎ’−
３−クロロベンジル｝−アミノメチルピロリジン ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中に４（Ｒ）−ベンジロキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−アセ
チル−Ｎ’−３−クロロベンジル−アミノメチル｝ピロリジン（１９９ｍｇ、０
．４８６ｍｍｏｌ）、工程Ｑからのメシレート（１４０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム
（２８９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を含む混合物を５５℃で１６時間加熱した。
冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗い
、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残さを分取ＨＰＬＣ（
Ｃ−１８、水／０．１％ＴＦＡ含有アセトニトリル９５：５〜５：９５、グラジ
エント溶離）。表記化合物を、凍結乾燥後に白色固形物として得た。
【０３７５】 分析結果：Ｃ３４Ｈ３６Ｎ５Ｏ２Ｃｌ ３．００ＴＦＡ、０．８５Ｈ２Ｏについ
ての計算値：Ｃ、５１．１４；Ｈ、４．３７；Ｎ、７．４５ 実測値：Ｃ、５１．１５；Ｈ、４．４２；Ｎ、６．８６ ＦＡＢ ＨＲＭＳ Ｃ３４Ｈ３７Ｎ５Ｏ２Ｃｌについて計算された正確な質量 ５８２．２６３５７９（ＮＨ＋） 実測値 ５８２．２６３９００。
【０３７６】 実施例１０ 生体外阻害 トランスフェラーゼアッセイ。イソプレニルタンパク質トランスフェラーゼ活
性アッセイは、特記しない限り３０℃で行う。典型的な反応は、（最終的体積５
０μＬとして）：［３Ｈ］ファルネシル二リン酸または［３Ｈ］ゲラニルゲラニ
ル二リン酸、Ｒａｓタンパク質、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭ
ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ジチオスレイトール、１０μＭ ＺｎＣｌ２、０．１％ポ
リエチレングリコール（ＰＥＧ）（分子量１５，０００〜２０，０００）および
イソプレニルタンパク質トランスフェラーゼを含む。アッセイで用いるＦＰＴａ
ｓｅは、Ｏｍｅｒ，Ｃ．Ａ．、Ｋｒａｌ，Ａ．Ｍ．、Ｄｉｅｈｌ，Ｒ．Ｅ．、Ｐ
ｒｅｎｄｅｒｇａｓｔ，Ｇ．Ｃ．、Ｐｏｗｅｒｓ，Ｓ．、Ａｌｌｅｎ，Ｃ．Ｍ．
、Ｇｉｂｂｓ，Ｊ．Ｂ．およびＫｏｈｌ，Ｎ．Ｅ．著、（１９９３年）Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ 第３２巻：５１６７頁〜５１７６頁に記載のような組換え発
現により調製される。アッセイで用いられるゲラニルゲラニルタンパク質トラン
スフェラーゼＩ型は、ここに参考として取り込まれる米国特許Ｎｏ．５，４７０
，８３２に記載のように調製される。酵素の不存在下にアッセイ混合物を熱的に
予備平衡させた後、イソプレニルタンパク質トランスフェラーゼの添加により反
応を開始し、エタノール中１Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）の添加により間欠的（典型的
に、１５分毎）に停止させる。クエンチされた反応液を１５分間放置する（沈殿
プロセスの完了のため）。１００％エタノール２ｍＬの添加後、反応液をＷｈａ
ｔｍａｎ ＧＦ／Ｃフィルターを通して減圧濾過する。フィルターを１００％エ
タノールの２ｍＬのアリコートで４回洗い、シンチレーション液（１０ｍＬ）と
混合し、次に、Ｂｅｃｋｍａｎ ＬＳ３８０１シンチレーションカウンターにお
いてカウントする。
【０３７７】 阻害研究のために、阻害剤を１００％ジメチルスルホキシド中の濃厚溶液とし
て調製し、次に酵素アッセイ混合物中に２０倍希釈する以外は、前述のようにア
ッセイを行う。阻害剤のＩＣ５０の決定のための基質条件を以下に示す：ＦＴａ
ｓｅ、６５０ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＬＳ（配列番号１１）、１００ｎＭ ファルネ
シルニリン酸、ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ、５００ｎＭ Ｒａｓ−ＣＡＩＬ（（配列番
号１２）、１００ｎＭ ゲラニルゲラニルニリン酸。
【０３７８】 実施例１１ 修飾生体外ＧＧＴａｓｅ阻害アッセイ 修飾ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害アッセイを室温で行
う。典型的反応は、（最終的体積を５０μＬとして）：［３Ｈ］ゲラニルゲラニ
ルニリン酸、ビオチニル化Ｒａｓペプチド、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５
、調整アニオン（例えば、１０ｍＭ グリセロリン酸または５ｍＭ ＡＴＰ）、
５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０μＭ ＺｎＣｌ２、０．１％ＰＥＧ（分子量１５，０
００〜２０，０００）、２ｍＭ ジチオスレイトール、およびゲラニルゲラニル
タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＴａｓｅ−Ｉ）を含む。アッセイで用
いられるＧＧＴａｓｅ−Ｉ型酵素は、参考として取り込まれる米国特許Ｎｏ．５
，４７０，８３２に記載のように調製される。ＲａｓペプチドはＫ４Ｂ−ラスタ
ンパク質から誘導され、以下の配列を有する：ビオチニル−ＧＫＫＫＫＫＫＳＫ
ＴＫＣＶＩＭ（１本アミノ酸コード）（配列番号１４）。反応はＧＧＴａｓｅの
添加により開始し、５０ｍＭ ＥＤＴＡおよび０．５％ＢＳＡを含む、ｐＨ４の
０．２Ｍリン酸ナトリウム中にストレプトアビジンＳＰＡビーズ（Ｓｃｉｎｔｉ
ｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ ｂｅａｄｓ、Ａｍｅｒｓｈ
ａｍ製）を含む３ｍｇ／ｍＬ懸濁液２００μＬの添加により間欠的（典型的に１
５分毎）に停止する。クエンチされた反応液を２時間放置してから、Ｐａｃｋａ
ｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで分析した。
【０３７９】 阻害研究のために、阻害剤を１００％ジメチルスルホキシド中の濃厚溶液とし
て調製し、次に酵素アッセイ混合物中に２５倍希釈する以外は、前述のようにア
ッセイを行う。ＩＣ５０値はＫＭ濃度に近いＲａｓペプチドを用いて決められる
。阻害剤のＩＣ５０を決めるための酵素および基質濃度は：７５ｐＭ ＧＧＴａ
ｓｅ−Ｉ、１．６μＭ Ｒａｓペプチド、１００ｎＭゲラニルゲラニル二リン酸
である。
【０３８０】 実施例１２ 用いられるプロセッシングアッセイは、ＤｅＣｌｕｅら著［Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ、第５１巻、７１２頁〜７１７頁、１９９１年］に記載のものを
修飾したものである。
【０３８１】 Ｋ４Ｂ−Ｒａｓプロセッシング阻害アッセイ タンパク質プロセッシングの分析のために、ＰＳＮ−１（ヒト膵臓癌）または
ウイルス−Ｋ４Ｂ−ｒａｓ−形質転換Ｒａｔ１細胞を用いる。１００ｍｍシャー
レ中の半集密的細胞に、所望の濃度の試験化合物、ロバスタチンまたは溶媒のみ
を含む培地（２％ウシ胎児血清を加えたメチオニン非含有ＲＰＭＩ、または２０
０ｍＭグルタミン（Ｇｉｂｃｏ製）０．０３５ｍｌ、２％ウシ胎児血清をそれぞ
れ加えたシステイン非含有／メチオニン非含有ＤＭＥＭ）３．５ｍｌを供給する
。イソプレノイド生合成経路において速度制限工程を阻害することにより細胞内
のＲａｓプロセッシングを阻害する化合物であるロバスタチン（５〜１０μＭ）
で処理した細胞は陽性対照として機能する。試験化合物はＤＭＳＯ中の１０００
倍濃縮溶液として調製され、０．１％の最終溶媒濃度が得られる。３７℃で２時
間のインキュベーションに続いて、２０４μＣｉ／ｍｌ［３５Ｓ］Ｐｒｏ−Ｍｉ
ｘ（Ａｍｅｒｓｈａｍ製、細胞標識級）を添加する。
【０３８２】 標識アミノ酸混合物の導入後、細胞を３７℃でさらなる期間（典型的には６〜
２４時間）インキュベートする。次に培地を除去し、細胞を冷たいＰＢＳで１回
洗う。細胞を冷たいＰＢＳ１ｍｌに掻き入れ、遠心分離（室温にて１０，０００
×ｇで１０秒）し、溶解緩衝液（１％Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０、２０ｍＭ Ｈ
ＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５％デ
オキシコレート、０．１％ ＳＤＳ、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μｇ／ｍｌ ＡＥＢ
ＳＦ、１０μｇ／ｍｌ アプロチニン、２μｇ／ｍｌ ロイペプシンおよび２μ
ｇ／ｍｌ アンチペイン）１ｍｌ中で攪拌することにより溶解する。次に溶解産
物を４℃にて１５，０００×ｇで１０分間遠心分離し、上澄みを保存する。
【０３８３】 Ｋｉ４Ｂ−Ｒａｓの免疫沈降のために、等量のタンパク質を含む溶解産物上澄
みのサンプルを利用する。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを
利用してブラッドフォード法により決める。適当な体積の溶解産物を、ＤＴＴを
含まない溶解緩衝液、および全Ｒａｓモノクローナル抗体Ｙ１３−２５９の８μ
ｇを添加して１ｍｌにする。タンパク質／抗体混合物を氷上で４℃で２４時間イ
ンキュベートする。４℃で４５分間揺り動かすことによりラットＩｇＧへのウサ
ギ抗血清（Ｃａｐｐｅｌ製）で被覆したパンソルビン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ製
）上に免疫複合体を集める。ペレットを、ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤を含
まない溶解緩衝液１ｍｌで３回洗い、溶離緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７
．４、１％ＳＤＳ）１００μｌ中に再懸濁させる。Ｒａｓを、９５℃で５分間加
熱することによりビーズから溶離させ、その後、ビーズを短い遠心分離（室温に
て１５，０００×ｇで３０秒間）によりペレット化する。
【０３８４】 上澄みを、希釈緩衝液（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、５ｍＭ ＥＤＴ
Ａ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４）１ｍｌに、２μｇ
のＫｉｒｓｔｅｎ−ｒａｓ特異的モノクローナル抗体ｃ−Ｋ−ｒａｓ Ａｂ−１
（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ製）と共に添加する。第２のタンパク質／抗体混合物を
氷上で４℃にて１〜２時間インキュベートさせる。４℃で４５分間揺り動かすこ
とによりラットＩｇＧへのウサギ抗血清（Ｃａｐｐｅｌ製）で被覆したパンソル
ビン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ製）上に免疫複合体を集める。ペレットを、ＤＴＴ
およびプロテアーゼ阻害剤を含まない溶解緩衝液１ｍｌで３回洗い、Ｌａｅｍｍ
ｌｉサンプル緩衝液中に再懸濁させる。Ｒａｓを、９５℃で５分間加熱すること
によりビーズから溶離させ、その後、ビーズを短い遠心分離によりペレット化す
る。上澄みを、１２％アクリルアミドゲル（ビスアクリルアミド：アクリルアミ
ド、１：１００）上のＳＤＳ−ＰＡＧＥに付し、Ｒａｓを蛍光板間接撮影により
視覚化する。
【０３８５】 実施例１３ Ｒａｐ１プロセッシング阻害アッセイ プロトコールＡ： 実施例１２に記載のように細胞を標識し、インキュベートし、溶解する。
【０３８６】 Ｒａｐ１の免疫沈降のために、等量のタンパク質を含む溶解産物上澄みのサン
プルを利用する。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを利用して
ブラッドフォード法により決める。適当な体積の溶解産物を、ＤＴＴを含まない
溶解緩衝液、およびＲａｐ１抗体のＲａｐ１／Ｋｒｅｖ１（１２１）（Ｓａｎｔ
ａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ ＳＣ／６５）の２μｇを添加して１ｍｌにする
。タンパク質／抗体混合物を氷上で４℃で１時間インキュベートする。４℃で４
５分間揺り動かすことによりパンソルビン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ製）上に免疫
複合体を集める。ペレットを、ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤を含まない溶解
緩衝液１ｍｌで３回洗い、溶離緩衝液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１％
ＳＤＳ）１００μｌ中に再懸濁させる。Ｒａｐ１を、９５℃で５分間加熱するこ
とによりビーズから溶離させ、その後、ビーズを短い遠心分離（室温にて１５，
０００×ｇで３０秒間）によりペレット化する。
【０３８７】 上澄みを、希釈緩衝液（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、５ｍＭ ＥＤＴ
Ａ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４）１ｍｌに、２μｇ
のＲａｐ１抗体であるＲａｐ１／Ｋｒｅｖ１（１２１）（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ
Ｂｉｏｔｅｃｈ製）と共に添加する。第２のタンパク質／抗体混合物を氷上で
４℃にて１〜２時間インキュベートさせる。４℃で４５分間揺り動かすことによ
りパンソルビン（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ製）上に免疫複合体を集める。ペレット
を、ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤を含まない溶解緩衝液１ｍｌで３回洗い、
Ｌａｅｍｍｌｉサンプル緩衝液中に再懸濁させる。Ｒａｐ１を、９５℃で５分間
加熱することによりビーズから溶離させ、その後、ビーズを短い遠心分離により
ペレット化する。上澄みを、１２％アクリルアミドゲル（ビスアクリルアミド：
アクリルアミド、１：１００）上のＳＤＳ−ＰＡＧＥに付し、Ｒａｐ１を蛍光板
間接撮影により視覚化する。
【０３８８】 プロトコールＢ： ＰＳＮ−１細胞を、１：２０および１：４０に分けた融合性に近い１０ｃｍプ
レートに３〜４日毎に入れる。アッセイの開始前日、５×１０６の細胞を１５ｃ
ｍプレートに乗せ、各アッセイにおける同じ段階の集蜜性を確保する。これらの
細胞用の培地はＲＰＭ１ １６４０（Ｇｉｂｃｏ製）であり、１５％ウシ胎児血
清および１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ抗生物質混合物を加える。
【０３８９】 アッセイの日、細胞をトリプシン処理により１５ｃｍプレートから集め、培地
中で４００，０００細胞／ｍｌに希釈する。これらの希釈細胞０．５ｍｌを、２
４ウエルプレートの各ウエルに添加し、最終的細胞数をウエル当り２００，００
０とする。次に細胞を３７℃で一晩成長させる。
【０３９０】 アッセイすべき化合物を、ＤＭＳＯ中で１／２−ｌｏｇ希釈で希釈する。アッ
セイすべき最終濃度の範囲は、通常、０．１〜１００μＭである。化合物当り４
つの濃度が典型的である。化合物を、各濃度が最終的濃度の１０００倍であるよ
うに希釈する（すなわち、１０μＭのデータポイントにおいて、化合物の１０ｍ
Ｍ貯蔵が必要である。）。
【０３９１】 各１０００×化合物ストック２μＬを培地１ｍｌに希釈して化合物の２倍スト
ックを製造する。ビヒクル対照溶液（培地１ｍｌにＤＭＳＯ２μＬ）を利用する
。化合物の２倍ストック０．５ｍｌを細胞に添加する。
【０３９２】 ２４時間後、培地をアッセイプレートから吸引する。各ウエルをＰＢＳ１ｍｌ
で濯ぎ、ＰＢＳを吸引する。５％２−メルカプトエタノールを含むＳＤＳ−ＰＡ
ＧＥサンプル緩衝液（Ｎｏｖｅｘ）１８０μＬを各ウエルに添加する。アッセイ
プレートのためのアダプターを含む加熱ブロックを用いてプレートを１００℃で
５分間加熱する。プレートを氷の上に載せる。１０分後、ウエル当り２０μＬの
ＲＮＡｓｅ／ＤＮａｓｅ混合物を添加する。この混合物は１ｍｇ／ｍｌ ＤＮａ
ｓｅＩ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｅｎｚｙｍｅｓ製）、０．２５ｍｇ／ｍｌ
ＲｎａｓｅＡ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｅｎｚｙｍｅｓ製）、０．５Ｍ Ｔｒ
ｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０および５０ｍＭ ＭｇＣｌ２である。プレートを氷上
に１０分間放置する。次にサンプルをゲルに乗せるまたは−７０℃で使用前まで
貯蔵する。
【０３９３】 各アッセイプレート（通常、３つの化合物、各々４点滴定、対照付加）は１つ
の１５ウエル１４％ Ｎｏｖｅｘゲルを必要とする。各サンプル２５μｌをゲル
に載せる。ゲルを１５ｍＡで約３．５時間通電させる。２１ｋｄ（Ｒａｐ１）と
２９ｋｄ（Ｒａｂ６）とが充分に分離するように、ゲルを充分通電させることが
重要である。
【０３９４】 次にゲルを３０Ｖ（一定電圧）でＮｏｖｅｘプレカットＰＶＤＦ膜に転写する
。転写直後、膜をウエスタンブロッキング緩衝液（ウエスタン洗浄緩衝液（ＰＢ
Ｓ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０）中に２％脱脂ドライミルク）２０ｍｌ中で一晩
ブロッキングする。１週間ブロッキングするときは、０．０２％アジ化ナトリウ
ムを添加する。膜をゆっくり揺りながら４℃で阻害する。
【０３９５】 阻害溶液を廃棄し、抗−Ｒａｐ１Ａ抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｃａｌ ＳＣ１４８２）を１：１０００（ウエスタンブロッキング緩衝液
中に希釈）で、および抗Ｒａｂ６抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌ ＳＣ３１０）を１：５０００（ウエスタンブロッキング緩衝液中に希
釈）で含む新しいブロッキング溶液２０ｍＬを添加する。膜を、穏やかに揺り動
かしながら、室温で１時間インキュベートする。次にブロッキング溶液を廃棄し
、膜をウエスタンブロッキング緩衝液で、各洗浄を１５分として３回洗う。次に
、２つのアルカリホスファターゼコンジュゲート抗体（アルカリホスファターゼ
コンジュゲート抗−ヤギＩｇＧおよびアルカリホスファターゼコンジュゲート抗
−ウサギＩｇＧ［Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ製］）の各々
を１：１０００（ウエスタンブロッキング緩衝液中に希釈）で含むコンジュゲー
ト溶液２９ｍｌを添加する。膜を１時間インキュベートし、上記のように3回洗 う。
【０３９６】 ゲル当り２ｍｌのＡｍｅｒｓｈａｍ ＥＣＦ検出試薬を、頭上透明（ＥＣＦ）
に載せ、ＰＶＤＦ膜を検出試薬に面するように載せる。これを１分インキュベー
トし、次に膜を新しい透明シートに載せる。
【０３９７】 処理を進めた透明シートをリン画像形成機（ｐｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒ）上
で走査し、Ｒａｐ１Ａ最少阻害濃度を、検出可能なＲａｐ１Ａウエスタンシグナ
ルを発生する化合物の最も低い濃度から決める。用いたＲａｐ１Ａ抗体は、非プ
レニル化／非加工Ｒａｐ１ａのみを認識し、それにより検出可能なＲａｐ１Ａウ
エスタンシグナルの存在が、Ｒａｐ１Ａプレニル化の阻害を示す。
【０３９８】 先に記載したＲａｐ１／Ｋｒｅｖ１（１２１）抗体を、ＳＣ１４８２抗体の代
わりにプロトコールＢのアッセイで利用することもできる。
【０３９９】 実施例１４ 生体内腫瘍成長阻害アッセイ（ヌードマウス） 癌細胞の成長の阻害剤としての生体内効果を、当該分野で良く知られている幾
つかのプロトコールにより認識することができる。そのような生体内効果研究の
例が、Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら著（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第１巻：７９
２〜７９７（１９９５年））およびＮ．Ｅ．Ｋｏｈｌら著（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、第９１巻：９１４１〜９１４５（１９９４年
））により記載されている。
【０４００】 腫瘍遺伝子により突然変異されたヒトＨ−ｒａｓまたはＫｉ−ｒａｓで形質転
換されたげっ歯類（ＤＭＥＭ塩１ｍｌ中に１０６細胞／動物）を、０日目に８〜
１２週齢雌ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ製）の左わき腹に皮下注射する。各腫瘍
遺伝子群のマウスを無作為にビヒクル、化合物または組み合わせ処理群に割り当
てる。動物には１日目に皮下投与を開始し、実験継続中毎日投与する。または、
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を連続輸液ポンプにより投与
することができる。化合物、化合物組み合わせまたはビヒクルを合計体積０．１
ｍｌで分配する。全てのビヒクル処理動物が直径０．５〜１．０ｃｍの病変を示
したとき、典型的には細胞を注射後１１〜１５日後に、腫瘍を切除し秤量する。
各細胞群について各処理群における腫瘍の平均重量を計算する。
【０４０１】 関連出願 本特許出願は、１９９７年８月２７日に出願された係属中の仮出願Ｎｏ．６０
／０５７，２２８の一部継続出願である。
【配列表】
【図面の簡単な説明】
【図１】 二重免疫沈降により精製された放射標識Ｋ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質のＳＤＳ−
ＰＡＧＥ電気泳動ゲルにさらされたＸ−線フィルムを示す図である。 図１：ＰＳＮ−１細胞溶解産物のＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動 この図は、二重免疫沈降により精製された放射標識Ｋ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質
のＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動ゲルにさらされたＸ−線フィルムを示す。ビヒクル
、１０μＭロバスタチンまたは１０μＭ化合物１に示された時間さらされたＰＳ
Ｎ−１細胞の溶解産物からタンパク質を単離した。アッセイ手順の詳細は実施例
１５に見ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/454 31/454 31/496 31/496 31/5513 31/5513 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 43/00 Ｃ１２Ｎ 9/10 Ｃ１２Ｎ 9/10 // Ｃ０７Ｄ 233/64 １０５ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０５ 233/90 233/90 241/04 241/04 401/12 401/12 403/06 403/06 403/12 403/12 405/04 405/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，Ｈ Ｕ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ホワン，パール・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 コブラン，ケネス・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 コール，ナンシー・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ロベル，ロバート・ビー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 バサー−ドープナー，キヤロリーン・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4B050 CC10 DD11 LL01 LL03 4B063 QA01 QQ26 QQ79 QQ95 QR42 QR48 QR51 QR57 QS36 QX01 4C063 AA01 AA03 BB02 BB03 BB04 BB08 BB09 CC25 CC34 CC37 CC76 DD03 DD10 DD12 DD25 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 BC38 BC50 BC56 GA02 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZB26 ZC20 4H011 AF01 BB09

Claims (76)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 薬学的有効量の化合物を、それを必要としている哺乳動物に
    投与することを含んでなるプレニルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方
    法であって、前記化合物は ａ）その化合物の存在下における細胞のインキュベーション後にゲラニルゲラ
    ニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およびファルネシルタンパク質トランス
    フェラーゼの一方または両方の基質である新しく合成されたタンパク質の細胞プ
    ロセッシングの２５％を超える阻害；および ｂ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフを
    含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約１μ
    Ｍより低いＩＣ５０（生体外阻害活性の測定値） を特徴とするものである方法。
  2. 【請求項２】 前記化合物が、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラ
    ーゼＩ型およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの一方または両方の
    基質である新しく合成されたタンパク質の細胞プロセッシングの５０％を超をえ
    て阻害する請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 薬学的有効量の化合物を、それを必要としている哺乳動物に
    投与することを含んでなり、前記化合物は ａ）その化合物の存在下における細胞のインキュベーション後にゲラニルゲラ
    ニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型のまたはゲラニルゲラニルタンパク質ト
    ランスフェラーゼＩ型およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの両方
    の基質である新しく合成されたタンパク質の細胞プロセッシングの２５％を超え
    る阻害；および ｂ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフを
    含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約１μ
    Ｍより低いＩＣ５０（生体外阻害活性の測定値） を特徴とするものである請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 特徴ａ）における新しく合成されたタンパク質が、ゲラニル
    ゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およびファルネシルタンパク質トラ
    ンスフェラーゼの両方の基質である請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記化合物が、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ
    によるＣＡＡＸＦモチーフを含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネシ
    ル残基の転移を、約１００ｎＭより低い生体外阻害活性（ＩＣ５０）で阻害する
    請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 新しく合成されたタンパク質が、Ｋ４Ｂ−ＲａｓおよびＲａ
    ｐ１から選択される請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型の基質
    である新しく合成されたタンパク質がＫ４Ｂ−Ｒａｓである請求項１に記載の方
    法。
  8. 【請求項８】 ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型の基質
    である新しく合成されたタンパク質がＲａｐ１である請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 細胞がＰＳＮ−１細胞およびＫ−ｒａｓ−形質転換Ｒａｔ１
    細胞から選択される請求項１に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 薬学的有効量の化合物を、それを必要としている哺乳動物
    に投与することを含んでなるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよび
    ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型を阻害する方法であって、
    前記化合物は ａ）その化合物の存在下における細胞のインキュベーション後にゲラニルゲラ
    ニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およびファルネシルタンパク質トランス
    フェラーゼの一方または両方の基質である新しく合成されたタンパク質の細胞プ
    ロセッシングの２５％を超える阻害； ｂ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフを
    含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約１μ
    Ｍより低いＩＣ５０（生体外阻害活性の測定値）；および ｃ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェ
    ラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパク質またはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約５μＭより低いＩＣ５０（生体外阻害活
    性の測定値） を特徴とするものである方法。
  11. 【請求項１１】 前記化合物が、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェ
    ラーゼＩ型およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの一方または両方
    の基質である新しく合成されたタンパク質の細胞プロセッシングの５０％を超え
    て阻害する請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 特徴ａ）における新しく合成されたタンパク質が、ゲラニ
    ルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およびファルネシルタンパク質ト
    ランスフェラーゼの両方の基質である請求項１０に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記化合物が、ファルネシルタンパク質トランスフェラー
    ゼによるＣＡＡＸＦモチーフを含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネ
    シル残基の転移を、約１００ｎＭより低いＩＣ５０で阻害する請求項１０に記載
    の方法。
  14. 【請求項１４】 前記化合物が、調整アニオンの存在下においてゲラニルゲ
    ラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタン
    パク質またはペプチド基質へのゲラニルゲラニル残基の転移を、約１μＭより低
    いＩＣ５０で阻害する請求項１０に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型の基
    質である新しく合成されたタンパク質が、Ｋ４Ｂ−ＲａｓおよびＲａｐ１から選
    択される請求項１０に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 細胞がＰＳＮ−１細胞およびＫ−ｒａｓ−形質転換Ｒａｔ
    １細胞から選択される請求項１０に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 調整アニオンが：アデノシン５’−三リン酸、２’−デオ
    キシアデノシン ５’−三リン酸、２’−デオキシシトシン ５’−三リン酸、
    β−グリセロールリン酸、ピロリン酸塩、グアノシン５’−三リン酸、２’−デ
    オキシグアノシン５’−三リン酸、ウリジン５’−三リン酸、ジチオリン酸塩、
    チミジン５’−三リン酸、トリポリリン酸塩、Ｄ−ミオ−イノシトール１，４，
    ５−三リン酸および硫酸塩から選択される請求項１０に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 調整アニオンが：アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）、
    β−グリセロールリン酸、ピロリン酸塩、ジチオリン酸塩および硫酸塩から選択
    される請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 薬学的有効量の化合物を、それを必要としている哺乳動物
    に投与することを含んでなる癌を治療する方法であって、前記化合物は ａ）その化合物の存在下における細胞のインキュベーション後にゲラニルゲラ
    ニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およびファルネシルタンパク質トランス
    フェラーゼの一方または両方の基質である新しく合成されたタンパク質の細胞プ
    ロセッシングの２５％を超える阻害 を特徴とする方法。
  20. 【請求項２０】 前記化合物が、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェ
    ラーゼＩ型およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの一方または両方
    の基質である新しく合成されたタンパク質の細胞プロセッシングの５０％を超え
    て阻害する請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 特徴ａ）におけるタンパク質が、ゲラニルゲラニルタンパ
    ク質トランスフェラーゼＩ型およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ
    の両方の基質である請求項１９に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 新しく合成されたタンパク質が、Ｋ４Ｂ−ＲａｓおよびＲ
    ａｐ１から選択される請求項１９に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型の基
    質である新しく合成されたタンパク質がＫ４Ｂ−Ｒａｓである請求項１９に記載
    の方法。
  24. 【請求項２４】 ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型の基
    質である新しく合成されたタンパク質がＲａｐ１である請求項１９に記載の方法
    。
  25. 【請求項２５】 細胞がＰＳＮ−１細胞およびＫ−ｒａｓ−形質転換Ｒａｔ
    １細胞から選択される請求項１９に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記化合物が、以下の化合物または薬学的に許容できるそ
    の塩から選択される請求項１９に記載の方法： １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−［（３−ピ
    リジル）メトキシエチル）］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ベンジロ
    キシメチル）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ベンジロ
    キシメチル）−４−［７−（２，３−ジヒドロベンゾフロイル）］ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−（ベンズア
    ミド）−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−［２（Ｒ）−アミノ−３−メルカプトプロピル］−２（Ｓ）−［４−（５
    −ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホンアミド）−１−ブチル］−４−（１
    −ナフトイル）ピペラジン Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
    −５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチル
    メチル−グリシル−メチオニン Ｎ−［２（Ｓ）−（１−（４−ニトロフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール
    −５−イルアセチル）アミノ−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−１−ナフチル
    メチル−グリシル−メチオニンメチルエステル Ｎ−［２（Ｓ）−［（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５
    −イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチル
    メチル）グリシル−メチオニン Ｎ−［２（Ｓ）−［（１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５
    −イル］アセチルアミノ）−３（Ｓ）−メチルペンチル］−Ｎ−（１−ナフチル
    メチル）グリシル−メチオニンメチルエステル ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）−１−［１−（２−ナフチル
    メチル）イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン ２（Ｓ）−ｎ−ブチル−１−［（１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−
    ５−イルメチル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］アセ
    チル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル）ピペラジン １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリ
    ルメチル］−２−ピペラジノン １−フェニルー４−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５
    −イルエチル］−ピペラジン−２−オン １−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル
    ）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン２−オン １−（３−ブロモフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イ
    ミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン２−オン ５（Ｓ）−２−［２，２，２−トリフルオロエトキシ］エチル）−１−（３−
    トリフルオロメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）−４−イミ
    ダゾリルメチル］−ピペラジン−２−オン １−（５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）−４−［１−（４−シアノベ
    ンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル］−ピペラジン−２−オン １−（２−メチル−３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル
    ）−４−イミダゾリルメチル］−ピペラジン−２−オン ２（ＲＳ）−｛［１−（ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５
    −イル）アセチル｝アミノ−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−Ｎ−（２
    −メチルベンジル）プロピオンアミド Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル｝
    −４（Ｒ）−ベンジロキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−アセチル−Ｎ’−３−クロロベ
    ンジル｝アミノメチルピロリジン Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル｝
    −４（Ｒ）−ベンジロキシ−２（Ｓ）−｛Ｎ’−アセチル−Ｎ’−３−クロロベ
    ンジル｝アミノメチルピロリジン Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル
    ｝ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−（Ｎ−２−メチルベンジル）−グリシ
    ンＮ’−（３−クロロフェニルメチル）アミド Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル
    ｝ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−（Ｎ−２−メチルベンジル）−グリシ
    ンＮ’−メチル−Ｎ’−（３−クロロフェニルメチル）アミド （Ｓ）−２−［（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル）ア
    ミノ］−Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−
    （メタンスルホニル）ブタンアミン １−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４
    −シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルチエチル）カルバモイル］
    ピペリジン Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチ
    ル｝−４−（３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン Ｎ−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチ
    ル｝−４−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン ４−｛１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリルメチル］−１−（２，
    ３−ジメチルフェニル）−ピペラジン−２，３−ジオン １−（２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−ピリド−５−イルメチル
    ）−５−（４−シアノベンジル）イミダゾール ４−｛５−［１−（３−クロローフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
    −ピリジン−４−イルメチル］−イミダゾール−１−イルメチル｝−２−メトキ
    シ−ベンゾニトリル ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−エチ
    ルアミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベ
    ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン ３（Ｓ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−エチ
    ルアミノ］−５−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベ
    ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル
    ）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル
    −メチオニン Ｎ−｛１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イルアセチル
    ）ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）グリシル
    −メチオニンメチルエステル Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（
    Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニン Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（
    Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−メトキシベンジル）グリシル−メチオニンメチ
    ルエステル ２（Ｓ）−（４−アセトアミド−１−ブチル）−１−［２（Ｒ）−アミノ−３
    −メルカプトプロピル］−４−（１−ナフトイル）ピペラジン ２（ＲＳ）−｛［１−（ナフト−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５
    −イル）］アセチル｝アミノ−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−Ｎ−シ
    クロヘキシル−プロピオンアミド １−｛２（Ｒ，Ｓ）−｛［１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
    −５−イル）］プロパノイル｝−２（Ｓ）−ｎ−ブチル−４−（１−ナフトイル
    ）ピペラジン １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−４−（
    ジフェニルメチル）ピペラジン １−（ジフェニルメチル）−３（Ｓ）−［Ｎ−（１−（４−シアノベンジル）
    −２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル）−Ｎ−（アセチル）アミ
    ノメチル］ピペリジン Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（
    Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−クロロベンジル）グリシル−メチオニン Ｎ−［１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピオニル）ピロリジン−２（
    Ｓ）−イルメチル］−Ｎ−（２−クロロベンジル）グリシル−メチオニンメチル
    エステル ３（Ｒ）−３−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル−メチ
    ルアミノ］−５−フェニルー１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｈ−ベ
    ンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン １−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジ
    ル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン １−（２，５−ジメチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミ
    ダゾリルメチル］−２−ピペラジノン １−（３−メチルフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリ
    ルメチル］−２−ピペラジノン １−（３−ヨードフェニル）−４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾリ
    ルメチル］−２−ピペラジノン １−（３−クロロフェニル）−４−［１−（４−シアノ−３−メトキシベンジ
    ル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン １−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［１−（４−シアノ−３−
    メトキシベンジル）イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン ４−［（（１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾリル）メチル）アミノ
    ］ベンゾフェノン １−（１−｛［３−（４−シアノ−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イ
    ル］−アセチル｝−ピロリジン−２（Ｓ）−イルメチル）−３（Ｓ）−エチル−
    ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸３−クロロ−ベンジルアミド。
  27. 【請求項２７】 薬学的有効量の化合物を、それを必要としている哺乳動物
    に投与することを含んでなる癌を治療する方法であって、前記化合物は ａ）その化合物の存在下における細胞のインキュベーション後にゲラニルゲラ
    ニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およびファルネシルタンパク質トランス
    フェラーゼの一方または両方の基質である新しく合成されたタンパク質の細胞プ
    ロセッシングの２５％を超える阻害；および ｂ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフを
    含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約１μ
    Ｍより低いＩＣ５０（生体外阻害活性の測定値） を特徴とするものである方法。
  28. 【請求項２８】 前記化合物が、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェ
    ラーゼＩ型およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの一方または両方
    の基質である新しく合成されたタンパク質の細胞プロセッシングの５０％を超え
    て阻害する請求項２７に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 特徴ａ）における新しく合成されたタンパク質が、ゲラニ
    ルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およびファルネシルタンパク質ト
    ランスフェラーゼの両方の基質である請求項２７に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 前記化合物が、ファルネシルタンパク質トランスフェラー
    ゼによるＣＡＡＸＦモチーフを含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネ
    シル残基の転移を、約１００ｎＭより低いＩＣ５０で阻害する請求項２７に記載
    の方法。
  31. 【請求項３１】 新しく合成されたタンパク質が、Ｋ４Ｂ−ＲａｓおよびＲ
    ａｐ１から選択される請求項２７に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 細胞がＰＳＮ−１細胞およびＫ−ｒａｓ−形質転換Ｒａｔ
    １細胞から選択される請求項２７に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 薬学的有効量の化合物を、それを必要としている哺乳動物
    に投与することを含んでなる癌を治療する方法であって、前記化合物は ａ）その化合物の存在下における細胞のインキュベーション後にゲラニルゲラ
    ニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およびファルネシルタンパク質トランス
    フェラーゼの一方または両方の基質である新しく合成されたタンパク質の細胞プ
    ロセッシングの２５％を超える阻害； ｂ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフを
    含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約１μ
    Ｍより低いＩＣ５０（生体外阻害活性の測定値）；および ｃ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェ
    ラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパク質またはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約５μＭより低いＩＣ５０（生体外阻害活
    性の測定値） を特徴とするものである方法。
  34. 【請求項３４】 前記化合物が、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェ
    ラーゼＩ型およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの一方または両方
    の基質である新しく合成されたタンパク質の細胞プロセッシングの５０％を超え
    て阻害する請求項３３に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 特徴ａ）における新しく合成されたタンパク質が、ゲラニ
    ルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およびファルネシルタンパク質ト
    ランスフェラーゼの両方の基質である請求項３３に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 前記化合物が、ファルネシルタンパク質トランスフェラー
    ゼによるＣＡＡＸＦモチーフを含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネ
    シル残基の転移を、約１００ｎＭより低いＩＣ５０で阻害する請求項３３に記載
    の方法。
  37. 【請求項３７】 前記化合物が、アニオンの存在下においてゲラニルゲラニ
    ルタンパク質トランスフェラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパク
    質またはペプチド基質へのゲラニルゲラニル残基の転移を、約１μＭより低いＩ
    Ｃ５０で阻害する請求項３３に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 新しく合成されたタンパク質が、Ｋ４Ｂ−ＲａｓおよびＲ
    ａｐ１から選択される請求項３３に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 細胞がＰＳＮ−１細胞およびＫ−ｒａｓ−形質転換Ｒａｔ
    １細胞から選択される請求項３３に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 調整アニオンが：アデノシン５’−三リン酸、２’−デオ
    キシアデノシン ５’−三リン酸、２’−デオキシシトシン ５’−三リン酸、
    β−グリセロールリン酸、ピロリン酸塩、グアノシン５’−三リン酸、２’−デ
    オキシグアノシン５’−三リン酸、ウリジン５’−三リン酸、ジチオリン酸塩、
    チミジン５’−三リン酸、トリポリリン酸塩、Ｄ−ミオ−イノシトール１，４，
    ５−三リン酸および硫酸塩から選択される請求項３３に記載の方法。
  41. 【請求項４１】 調整アニオンが：アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）、
    β−グリセロールリン酸、ピロリン酸塩、ジチオリン酸塩および硫酸塩から選択
    される請求項４０に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 癌細胞成長の阻害剤として生体内で効果的な化合物を認識
    するためのアッセイであって、 ａ）インキュベーション培地において試験化合物の存在下に試験細胞をインキ
    ュベートする工程； ｂ）ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およびファルネシル
    タンパク質トランスフェラーゼの一方または両方の基質であるタンパク質を単離
    する工程；および ｃ）加工されたタンパク質の量および加工されなかったタンパク質の量を測定
    する工程 を含んでなるアッセイ。
  43. 【請求項４３】 ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およ
    びファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの一方または両方の基質である、
    タンパク質がＫ４Ｂ−Ｒａｓ及びＲａｐ１から選択される請求項４２に記載のア
    ッセイ。
  44. 【請求項４４】 工程ｂ）におけるタンパク質が、ゲラニルゲラニルタンパ
    ク質トランスフェラーゼＩ型およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ
    の両方の基質である請求項４２に記載のアッセイ。
  45. 【請求項４５】 ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およ
    びファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの一方または両方の基質であるタ
    ンパク質がＫ４Ｂ−Ｒａｓである請求項４２に記載のアッセイ。
  46. 【請求項４６】 タンパク質を単離する工程が、細胞を溶解し次に溶解産物
    からのタンパク質を免疫沈降させるさらなる工程を含む請求項４２に記載のアッ
    セイ。
  47. 【請求項４７】 溶解産物からの上澄みを２回免疫沈降させる請求項４５に
    記載のアッセイ。
  48. 【請求項４８】 タンパク質を単離する工程が、細胞を溶解し次に溶解産物
    からのタンパク質を免疫沈降させるさらなる工程を含む請求項４５に記載のアッ
    セイ。
  49. 【請求項４９】 溶解産物からの上澄みを２回免疫沈降させる請求項４８に
    記載のアッセイ。
  50. 【請求項５０】 溶解産物からの上澄みを、全Ｒａｓモノクローナル抗体で
    免疫沈降させ、第１の沈降から得られるタンパク質混合物をＫ−Ｒａｓ特異的モ
    ノクローナル抗体で免疫沈降させる請求項４９に記載のアッセイ。
  51. 【請求項５１】 試験細胞がＰＳＮ−１細胞およびＫ−ｒａｓ−形質転換Ｒ
    ａｔ１細胞から選択される請求項４２に記載のアッセイ。
  52. 【請求項５２】 工程ｂ）のタンパク質を、放射標識したアミノ酸をインキ
    ュベーション培地に導入することにより放射標識する請求項４２に記載のアッセ
    イ。
  53. 【請求項５３】 工程ｂ）のタンパク質を、Ｓ３５放射標識メチオニンおよ
    びＳ３５放射標識システインの一方または両方から選択される放射標識したアミ
    ノ酸をインキュベーション培地に導入することにより放射標識する請求項４２に
    記載のアッセイ。
  54. 【請求項５４】 癌細胞成長の阻害剤として生体内で効果的な化合物を認識
    するためのアッセイであって、 ａ）インキュベーション培地において試験化合物の存在下に試験細胞をインキ
    ュベートする工程； ｂ）ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およびファルネシル
    タンパク質トランスフェラーゼの一方または両方の基質であるタンパク質を単離
    する工程；および ｃ）加工されなかったタンパク質の量を測定する工程 を含んでなるアッセイ。
  55. 【請求項５５】 工程ｂ）におけるタンパク質が、ゲラニルゲラニルタンパ
    ク質トランスフェラーゼＩ型の基質である請求項５４に記載のアッセイ。
  56. 【請求項５６】 ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型の基
    質であるタンパク質がＲａｐ１である請求項５５に記載のアッセイ。
  57. 【請求項５７】 タンパク質を単離する工程が、細胞を溶解し次に電気泳動
    により細胞タンパク質を分離するさらなる工程を含む請求項５４に記載のアッセ
    イ。
  58. 【請求項５８】 タンパク質を単離する工程が、非加工タンパク質に特異的
    な抗体を用いて電気泳動ゲル上でウェスタンブロットを行うさらなる工程を含む
    請求項５７に記載のアッセイ。
  59. 【請求項５９】 非加工タンパク質に特異的な抗体が抗−Ｒａｐ１Ａ抗体（
    Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ＳＣ１４８２）である請求項
    ５８に記載のアッセイ。
  60. 【請求項６０】 薬学的有効量の化合物を、それを必要としている哺乳動物
    に投与することを含んでなるプレニルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する
    方法であって、前記化合物は ａ）請求項５３に記載のアッセイにより決められるその化合物の存在下におけ
    る細胞のインキュベーション後にゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラー
    ゼＩ型およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの一方または両方の基
    質である新しく合成されたタンパク質の細胞プロセッシングの２５％を超える阻
    害；および ｂ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフを
    含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約１μ
    Ｍより低いＩＣ５０（生体外阻害活性の測定値） を特徴とするものである方法。
  61. 【請求項６１】 薬学的有効量の化合物を、それを必要としている哺乳動物
    に投与することを含んでなるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよび
    ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型を阻害する方法であって、
    前記化合物は ａ）請求項５３に記載のアッセイにより決められるその化合物の存在下におけ
    る細胞のインキュベーション後にゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラー
    ゼＩ型およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの一方または両方の基
    質である新しく合成されたタンパク質の細胞プロセッシングの２５％を超える阻
    害； ｂ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフを
    含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約１μ
    Ｍより低いＩＣ５０（生体外阻害活性の測定値）；および ｃ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェ
    ラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパク質またはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約５μＭより低いＩＣ５０（生体外阻害活
    性の測定値） を特徴とするものである方法。
  62. 【請求項６２】 薬学的有効量の化合物を、それを必要としている哺乳動物
    に投与することを含んでなる癌を治療する方法であって、前記化合物は ａ）請求項５３に記載のアッセイにより決められるその化合物の存在下におけ
    る細胞のインキュベーション後にゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラー
    ゼＩ型およびファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの一方または両方の基
    質である新しく合成されたタンパク質の細胞プロセッシングの２５％を超える阻
    害； ｂ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフを
    含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対して約１μ
    Ｍより低いＩＣ５０（生体外阻害活性の測定値）；および ｃ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェ
    ラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパク質またはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対して約５μＭより低いＩＣ５０（生体外阻害活
    性の測定値） を特徴とするものである方法。
  63. 【請求項６３】 ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
    として生体内で効果的なプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を認識す
    る方法であって、請求項５３に記載のアッセイにおいて試験化合物を評価するこ
    と；および ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェ
    ラーゼＩ型によるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパク質またはペプチド基質への
    ゲラニルゲラニル残基の転移に対するその生体外阻害活性について試験化合物を
    評価すること を含んでなる方法。
  64. 【請求項６４】 ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
    として生体内で効果的なプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を認識す
    る方法であって、請求項５３に記載のアッセイにおいて試験化合物を評価するこ
    と；および ａ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフを
    含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対するその生
    体外阻害活性について試験化合物を検定すること を含んでなる方法。
  65. 【請求項６５】 ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
    として生体内で効果的なプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を認識す
    る方法であって、請求項５３に記載のアッセイにおいて試験化合物を検定するこ
    と；および ａ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフを
    含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対するその生
    体外阻害活性について試験化合物を検定すること を含んでなる方法。
  66. 【請求項６６】 ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およ
    びファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤であると共に突然変異Ｋ
    −ＲａｓＢタンパク質により特徴付けられる癌細胞の成長の阻害剤として生体内
    で効果的である化合物を認識する方法であって、請求項５３に記載のアッセイに
    おいて試験化合物を評価すること； ａ）調整アニオンの存在下においてゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェ
    ラーゼによるＣＡＡＸＧモチーフを含むタンパク質またはペプチド基質へのゲラ
    ニルゲラニル残基の転移に対するその生体外阻害活性について試験化合物を検定
    すること；および ｂ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフを
    含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対するその生
    体外阻害活性について試験化合物を検定すること を含んでなる方法。
  67. 【請求項６７】 タンパク質が、Ｋ４Ｂ−ＲａｓおよびＲａｐ１から選択さ
    れる請求項６６に記載の方法。
  68. 【請求項６８】 ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型の基
    質であるタンパク質がＫ４Ｂ−Ｒａｓである請求項６６に記載の方法。
  69. 【請求項６９】 タンパク質を単離する工程が、細胞を溶解し次に溶解産物
    からのタンパク質を免疫沈降させるさらなる工程を含む請求項６６に記載の方法
    。
  70. 【請求項７０】 溶解産物からの上澄みを２回免疫沈降させる請求項６７に
    記載の方法。
  71. 【請求項７１】 タンパク質を単離する工程が、細胞を溶解し次に溶解産物
    からのタンパク質を免疫沈降させるさらなる工程を含む請求項６７に記載の方法
    。
  72. 【請求項７２】 溶解産物からの上澄みを２回免疫沈降させる請求項７１に
    記載の方法。
  73. 【請求項７３】 溶解産物からの上澄みを、全Ｒａｓモノクローナル抗体で
    免疫沈降させ、第１の沈降から得られるタンパク質混合物をＫ−Ｒａｓ特異的モ
    ノクローナル抗体で免疫沈降させる請求項７１に記載の方法。
  74. 【請求項７４】 試験細胞がＰＳＮ−１細胞およびＫ−ｒａｓ−形質転換Ｒ
    ａｔ１細胞から選択される請求項７３に記載の方法。
  75. 【請求項７５】 ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およ
    びファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤であると共に突然変異Ｋ
    −ＲａｓＢタンパク質により特徴付けられる癌細胞の成長の阻害剤として生体内
    で効果的である化合物を認識する方法であって、請求項５３に記載のアッセイに
    おいて試験化合物を評価すること；および ａ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフを
    含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対するその生
    体外阻害活性について試験化合物を検定すること を含んでなる方法。
  76. 【請求項７６】 ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型およ
    びファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤であると共に突然変異Ｋ
    −ＲａｓＢタンパク質により特徴付けられる癌細胞の成長の阻害剤として生体内
    で効果的である化合物を認識する方法であって、請求項５９に記載のアッセイに
    おいて試験化合物を評価すること；および ａ）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼによるＣＡＡＸＦモチーフを
    含むタンパク質またはペプチド基質へのファルネシル残基の転移に対するその生
    体外阻害活性について試験化合物を検定すること を含んでなる方法。
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