JP2002538121A - プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明には、プレニルタンパク質トランスフェラーゼを阻害するピペラジン含有化合物が含まれる。特に、本発明は、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＴアーゼ−Ｉ）の阻害剤としてインビボで有効であり、Ｈ−Ｒａｓタンパク質及びＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質の両方の細胞プロセシングを阻害するプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤に関する。このような治療化合物は癌の治療で有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 本発明は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害と癌の治療に有用な
ある化合物に関する。特に、本発明は、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフ
ェラーゼＩ型（ＧＧＴアーゼ−Ｉ）のインビボでの阻害剤として有効であり、Ｈ
−Ｒａｓタンパク質およびＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質の両方の細胞におけるプロ
セシングを阻害するプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤に関する。

【０００２】 プレニルタンパク質トランスフェラーゼによるタンパク質のプレニル化は、あ
る種の翻訳後修飾を表している（グロムセット（Ｇｌｏｍｓｅｔ），Ｊ．Ａ．、
ゲルブ（Ｇｅｌｂ），Ｍ．Ｈ．、およびファーンズワース（Ｆａｒｎｓｗｏｒｔ
ｈ），Ｃ．Ｃ．（１９９０）．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．１５，
１３９−１４２；マルチーズ（Ｍａｌｔｅｓｅ），Ｗ．Ａ．（１９９０）．ＦＡ
ＳＥＢ Ｊ．４，３３１９−３３２８）。典型的には、この修飾は、これらのタ
ンパク質の膜局在化および機能に必要なものである。プレニル化タンパク質は、
Ｃ末端配列がＣＡＡＸ（ＣはＣｙｓ；Ａは脂肪族アミノ酸；Ｘは他のアミノ酸）
、ＸＸＣＣ、またはＸＣＸＣを含むことが共通の特徴である。Ｃ末端ＣＡＡＸ配
列を有するタンパク質について３つの翻訳後プロセシング段階がこれまで確認さ
れている。すなわち、炭素数１５（ファルネシル）または炭素数２０（ゲラニル
ゲラニル）のいずれかのイソプレノイドのＣｙｓ残基への付加、最後の３個のア
ミノ酸のタンパク分解開裂、および新しくできたＣ末端カルボン酸のメチル化で
ある（コックス（Ｃｏｘ），Ａ．Ｄ．およびデル（Ｄｅｒ），Ｃ．Ｊ．（１９９
２ａ）．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ ３：３６５−４
００；ニューマン（Ｎｅｗｍａｎ），Ｃ．Ｍ．Ｈ．およびマギー（Ｍａｇｅｅ）
，Ａ．Ｉ．（１９９３）．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １１５
５：７９−９６）。一部のタンパク質では第４の修飾が起ることもある。すなわ
ち、Ｎ末端の１または２個のＣｙｓ残基のファルネシル化Ｃｙｓへのパルミトイ
ル化である。一部の哺乳動物細胞の末端がＸＣＸＣのタンパク質がカルボキシメ
チル化されるが、ＸＸＣＣモチーフを末端に有するタンパク質のプレニル化の後
でカルボキシメチル化が起るのかどうかははっきりしていない（クラーク（Ｃｌ
ａｒｋｅ），Ｓ．（１９９２）．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１，３
５５−３８６）。すべてのプレニル化タンパク質について、イソプレノイドの付
加は、第１段階であり、後に続く段階のために必要である（コックス（Ｃｏｘ）
，Ａ．Ｄ．およびデル（Ｄｅｒ），Ｃ．Ｊ．（１９９２ａ）．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ ３：３６５−４００；コックス（Ｃｏｘ）
，Ａ．Ｄ．およびデル（Ｄｅｒ），Ｃ．Ｊ．（１９９２ｂ）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏ
ｐｉｎｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．４：１００８−１０１６）。

【０００３】 タンパク質のプレニル化を触媒する３種類の酵素が述べられている。すなわち
、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラ
ニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、およびゲラニ
ルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、Ｒａ
ｂ ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれる）である。これらの酵素は酵母と哺乳動物細胞
の両方で発見されている（クラーク（Ｃｌａｒｋｅ），１９９２；シェーファー
（Ｓｃｈａｆｅｒ），Ｗ．Ｒ．およびライン（Ｒｉｎｅ），Ｊ．（１９９２）Ａ
ｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．３０：２０９−２３７）。これらの酵素のそれぞ
れは、イソプレノイド供与体としてファルネシル二リン酸またはゲラニルゲラニ
ル二リン酸を選択的に使用し、タンパク質基質を選択的に認識する。ＦＰＴアー
ゼは、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｇｉｎ、またはＡｌａで終結するＣａａＸ含有
タンパク質をファルネシル化する。ＦＰＴアーゼの場合、ＣａａＸテトラペプチ
ドは、タンパク質基質と酵素との相互作用に必要な最小領域を含む。これらの３
種類の酵素の酵素学的特性決定から、他には阻害的作用がほとんどなく、１種類
を選択的に阻害することが可能であることが示された（モーレス（Ｍｏｏｒｅｓ
），Ｓ．Ｌ．、シェーバー（Ｓｃｈａｂｅｒ），Ｍ．Ｄ．、モサー（Ｍｏｓｓｅ
ｒ），Ｓ．Ｄ．、ランズ（Ｒａｎｄｓ），Ｅ．、オハラ（Ｏ’Ｈａｒａ），Ｍ．
Ｂ．、ガースキー（Ｇａｒｓｋｙ），Ｖ．Ｍ．、マーシャル（Ｍａｒｓｈａｌｌ
），Ｍ．Ｓ．、ポンプリアノ（Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ），Ｄ．Ｌ．、およびギブス
（Ｇｉｂｂｓ），Ｊ．Ｂ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６：１７４３８（
１９９１）、米国特許第５，４７０，８３２号）。

【０００４】 種々のタンパク質の機能のために、プレニル化反応がに必要であることが遺伝
学的に示されている。（クラーク（Ｃｌａｒｋｅ），１９９２；コックス（Ｃｏ
ｘ）およびデル（Ｄｅｒ），１９９２ａ；ギブス（Ｇｉｂｂｓ），Ｊ．Ｂ．（１
９９１）．Ｃｅｌｌ ６５：１−４；ニューマン（Ｎｅｗｍａｎ）およびマギー
（Ｍａｇｅｅ），１９９３；シェーファー（Ｓｃｈａｆｅｒ）およびライン（Ｒ
ｉｎｅ），１９９２）。この必要性は、タンパク質のプレニル化がもはや起らな
くなるＣａａＸのＣｙｓ受容体の突然変異により、たびたび示されている。この
場合得られたタンパク質は、中心的な生物学的活性を失っている。これらの研究
は、プレニル化タンパク質によって調節される生理学的応答をプレニル化阻害剤
によって変化させることができることを示す遺伝学的な「原理証明」となる。

【０００５】 Ｒａｓタンパク質は、細胞表面の成長因子受容体を細胞増殖を開始する核の信
号と連結するシグナル伝達経路の一部である。Ｒａｓの作用の生物学的および生
化学的な研究により、ＲａｓはＧ調節タンパク質のように機能することが示され
ている。Ｒａｓは、不活性状態ではＧＤＰと結合している。成長因子受容体の活
性化によって、Ｒａｓは、ＧＤＰをＧＴＰに変換するようになり、立体配座の変
化が起る。ＧＴＰが結合した形態のＲａｓは、Ｒａｓ自身のＧＴＰアーゼ活性に
よってこの信号が終了され、これによってタンパク質が不活性のＧＤＰ結合形態
に戻るまで増殖刺激信号を伝播する（Ｄ．Ｒ．ローイ（Ｌｏｗｙ）およびＤ．Ｍ
．ウィルムセン（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ），Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６
２：８５１−８９１（１９９３））。Ｒａｓの活性化は、ＭＡＰキナーゼ経路お
よびＲｈｏ／Ｒａｃ経路を含む複数の細胞内シグナル伝達経路の活性化を導く（
ジョンソン（Ｊｏｎｅｓｏｎ）ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７１：８１０−８１２）
。

【０００６】 突然変異ｒａｓ遺伝子は、直腸結腸癌、膵臓外分泌腺癌、および骨髄性白血病
などのヒトの多くの癌で発見されている。これらの遺伝子のタンパク質産物は、
ＧＴＰアーゼ活性と増殖刺激信号の構成的伝達とにおいて欠陥がある。

【０００７】 Ｒａｓタンパク質は、翻訳後修飾を受けることが知られている数種類のタンパ
ク質の１つである。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼは、ファルネシ
ルピロリン酸を利用して、ＲａｓのＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基にファ
ルネシル基を共有結合させることによって修飾を行う（ライス（Ｒｅｉｓｓ）ら
，Ｃｅｌｌ，６２：８１−８８（１９９０）；シェーバー（Ｓｃｈａｂｅｒ）ら
，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０）；
シェーファー（Ｓｃｈａｆｅｒ）ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１１３３−１１
３９（１９９０）；マン（Ｍａｎｎｅ）ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ ＵＳＡ，８７：７５４１−７５４５（１９９０））。

【０００８】 正常機能および腫瘍形成機能のどちらの場合でも、Ｒａｓは原形質膜に局在化
する必要がある。Ｒａｓの膜局在化には最低３回の翻訳後修飾が関与し、３回す
べての修飾はＲａｓのＣ末端で起る。ＲａｓのＣ末端は、「ＣＡＡＸ」ボックス
または「Ｃｙｓ−Ａａａ^１−Ａａａ^２−Ｘａａ」ボックスと呼ばれる配列モチー
フを含む（Ｃｙｓはシステインであり、Ａａａは脂肪族アミノ酸であり、Ｘａａ
は任意のアミノ酸である）（ウィルムセン（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ）ら，Ｎａｔｕ
ｒｅ ３１０：５８３−５８６（１９８４））。この特定の配列に依存して、こ
のモチーフは、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ酵素またはゲラニル
ゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素のシグナル配列として機能し、これ
らの酵素はそれぞれＣ_１５またはＣ_２０イソプレノイドを有するＣＡＡＸモチー
フのシステイン残基のアルキル化を触媒する（Ｓ．クラーク（Ｃｌａｒｋｅ），
Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６１：３５５−３８６（１９９２）；Ｗ．Ｒ
．シェーファー（Ｓｃｈａｆｅｒ）およびＪ．ライン（Ｒｉｎｅ），Ａｎｎ．Ｒ
ｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ３０：２０９−２３７（１９９２））。ファルネシル
タンパク質トランスフェラーゼの直接阻害はより特異的であり、イソプレン生合
成の一般的な阻害剤を必要な用量で使用したときに生じる副作用よりも、副作用
が少ないものと思われる。

【０００９】 他のファルネシル化タンパク質としては、ＲｈｏＢなどのＲａｓ関連ＧＴＰ結
合タンパク質、菌類交配因子、核ラミン、およびトランスデューシンのγサブユ
ニットが挙げられる。ジェームズ（Ｊａｍｅｓ）ら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
２６９，１４１８２（１９９４））は、ファルネシル化されるペルオキシソーム
同伴タンパク質Ｐｘｆを同定した。ジェームズらは、前述のもの以外に構造およ
び機能が未知のファルネシル化タンパク質が存在していることも示唆している。

【００１０】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の阻害剤は、２
つの大きな種類に分けられることが報告されている。第１の種類はファルネシル
二リン酸（ＦＰＰ）の類似体であり、第２の種類はこの酵素のタンパク質基質（
例えばＲａｓ）に関連するものである。これまで発見されているペプチド由来の
阻害剤は、一般にタンパク質プレニル化のシグナルであるＣＡＡＸモチーフと関
連するシステイン含有分子である（シェーバー（Ｓｃｈａｂｅｒ）ら，前出の文
献；ライス（Ｒｅｉｓｓ）ら，前出の文献；ライス（Ｒｅｉｓｓ）ら，ＰＮＡＳ
，８８：７３２−７３６（１９９１））。このような阻害剤はファルネシルタン
パク質トランスフェラーゼ酵素の代替基質として機能しながらタンパク質のプレ
ニル化を阻害したり、あるいは純粋に競合的阻害剤となるものと考えられる（米
国特許第５，１４１，８５１号，テキサス大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ
Ｔｅｘａｓ）；Ｎ．Ｅ．コール（Ｋｏｈｌ）ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９
３４−１９３７（１９９３）；グラハム（Ｇｒａｈａｍ）ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，３７，７２５（１９９４））。

【００１１】 哺乳動物細胞は、４種類のＲａｓタンパク質（Ｈ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｋ４
Ａ−Ｒａｓ、およびＫ４Ｂ−Ｒａｓ）を発現し、特にＫ４Ｂ−Ｒａｓがヒトの癌
において最も多い突然変異型Ｒａｓである。これらのタンパク質をコードする遺
伝子は、それぞれＨ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、Ｋ４Ａ−ｒａｓ、およびＫ４Ｂ−ｒ
ａｓと略記される。Ｈ−ｒａｓはハーヴィ（Ｈａｒｖｅｙ）−ｒａｓの略記であ
る。Ｋ４Ａ−ｒａｓとＫ４Ｂ−ｒａｓは、それぞれ４Ａエクソンおよび４Ｂエク
ソンを含むｒａｓのカーステン（Ｋｉｒｓｔｅｎ）スプライスバリアントの略記
である。ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害によって、軟寒天中
のＨ−ｒａｓ形質転換細胞の増殖を妨害し、形質転換したこれらの細胞の表現型
を他に変化させることが示されている。ファルネシルタンパク質トランスフェラ
ーゼのある種の阻害剤はＨ−Ｒａｓオンコプロテインの細胞内プロセシングを選
択的に阻害することも示されている（Ｎ．Ｅ．コール（Ｋｏｈｌ）ら，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，２６０：１９３４−１９３７（１９９３）、およびＧ．Ｌ．ジェームズ
（Ｊａｍｅｓ）ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３７−１９４２（１９９３）
）。最近、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤が、ヌードマウス
におけるＨ−ｒａｓ−依存性腫瘍の増殖を阻害することが示され（Ｎ．Ｅ．コー
ル（Ｋｏｈｌ）ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ Ｕ．Ｓ．Ａ．，９
１：９１４１−９１４５（１９９４））、さらにＨ−ｒａｓトランスジェニック
マウスにおいて乳癌および唾液腺癌を退縮させることが示された（Ｎ．Ｅ．コー
ル（Ｋｏｈｌ）ら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：７９２−７９７（１
９９５））。

【００１２】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインビボにおける間接的な阻害
は、ロバスタチン（メルク（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．），ローウェー（Ｒａｈｗ
ａｙ），ＮＪ）およびコンパクチン（ハンコック（Ｈａｎｃｏｃｋ）ら，前出の
文献；ケーシー（Ｃａｓｅｙ）ら，前述の文献；シェーファー（Ｓｃｈａｆｅｒ
）ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：３７９（１９８９））を用いることによって示
されている。これらの薬物は、ファルネシルピロリン酸などのポリイソプレノイ
ドを産生するための律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害によってファルネシルピロリン酸生合成が抑制
されると、培養細胞におけるＲａｓの膜局在化が阻止される。

【００１３】 Ｋ−ＲａｓＢのＣ末端のリシンリッチ領域と末端ＣＶＩＭ配列によって、ある
種の選択的ＦＰＴアーゼ阻害剤によるそのタンパク質の細胞プロセシングの阻害
に対する抵抗性が得られることが報告された（ジェームズ（Ｊａｍｅｓ）ら，Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，６２２１（１９９５））。これらのＦＰＴアー
ゼ阻害剤は、Ｈ−Ｒａｓタンパク質のプロセシングの阻害に効果的であった。ジ
ェームズ（Ｊａｍｅｓ）らは、ＧＧＴアーゼ−ＩによるＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク
質のプレニル化によって、選択的ＦＰＴアーゼ阻害剤に対する抵抗性が得られる
ことを示唆した。

【００１４】 ＧＧＴアーゼ−Ｉの選択的阻害剤は以前に開示されている（例えば、１９９５
年１１月２８日公開の米国特許第５，４７０，８３２号を参照されたい）。他の
化合物がＧＧＴアーゼ−Ｉの選択的阻害剤として開示されている（例えば、ＰＣ
Ｔ公開番号ＷＯ９６／２１４５６号を参照されたい）。ＦＰＴアーゼの選択的阻
害剤とＧＧＴアーゼ−Ｉの選択的阻害剤の組み合わせは、癌の治療に有用である
と開示されている（ＰＣＴ公開番号ＷＯ９７／３４６６４号）。

【００１５】 いくつかの科学者グループは、非選択的ＦＰＴアーゼ／ＧＧＴアーゼ−Ｉ阻害
剤である化合物を最近開示している（ナガス（Ｎａｇａｓｕ）ら，Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：５３１０−５３１４（１９９５）；ＰＣＴ出願ＷＯ
９５／２５０８６号）。

【００１６】 本発明の目的は、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧ
Ｔアーゼ−Ｉ）（ＣＡＡＸ ＧＧＴアーゼとしても知られる）の阻害剤としてイ
ンビボで有効なプレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を提供することで
ある。

【００１７】 Ｈ−Ｒａｓタンパク質とＫ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質の両方の細胞プロセシング
を阻害する化合物を提供することも、本発明の目的である。

【００１８】 突然変異Ｋ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質を特徴とする癌細胞の増殖に対する阻害剤
としてインビボで有効な化合物を提供することも、本発明の目的である。 このような阻害性化合物を含む組成物が、本発明における癌の治療に使用される
。

【００１９】 （発明の要約） 本発明は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ、特に、ゲラニルゲラニル
タンパク質トランスフェラーゼＩ型を阻害する、ピペラジン含有化合物を含む。
更に、本発明には、これらのプレニルトランスフェラーゼ阻害剤を含有する化学
療法組成物及びその製造方法が含まれる。

【００２０】 本発明の化合物は、式Ａ：

【００２１】

【化１１】 で表される。

【００２２】 （発明の詳細な記載） 本発明の化合物は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ及び癌遺伝子タン
パクＲａｓのプレニル化の阻害で有用である。本発明の第一の実施形態に於いて
、プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤は、式Ａ又はその医薬的に許
容される塩により示される。

【００２３】

【化１２】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル
、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｎ
Ｏ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −； ｃ）非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（但し、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の
置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ _２ 〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−
、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（Ｎ
Ｒ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２及びＲ^１１ＯＣ
（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される） から選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換複素環、非置換若しく
は置換Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキ
ニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ −、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（
ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又は
Ｒ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０及び ｃ）非置換であるか又はアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シ
クロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、パーフルオロア
ルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２若しくはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によっ
て置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（
Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ _３ 、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−；及び ｃ）非置換であるか又はパーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−
、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−
、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２若しくはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アル
キル から選択され； Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１及びＡ^２は、独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ
（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択
され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから
選択されたヘテロ原子によって置き換わっている）及び ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル から選択され、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく、そしてＡ ^１ が結合であり、ｎが０であり、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく
； Ｗは複素環であり； Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは０、１、２、３又は４であり； ｑは１又は２であり； ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０であり；そして ｓは０又は１である］。

【００２４】 本発明の好ましい実施形態に於いて、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ
の阻害剤は、式Ａ又はその医薬的に許容される塩により示される。

【００２５】

【化１３】 ［式中、 Ｒ^１ａは、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され； Ｒ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又は
Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（但し、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の
置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ^１０）_２から選択される） から選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロ
アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^{１ ０} −、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、
−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、及び ｃ）非置換であるか又はＣ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^１０ Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、（Ｒ^１０）_２Ｎ
−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２若しくはＲ^１１ＯＣ
（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１及びＡ^２は、独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニル
から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから
選択されたヘテロ原子によって置き換わっている）及び ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル から選択され、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく、そしてＡ ^１ が結合であり、ｎが０であり、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく
； Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、
２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル又はイソキノリニルから選択
された複素環であり； Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは０、１、２、３又は４であり； ｑは１又は２であり； ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０であり；そして ｓは０又は１である］。

【００２６】 本発明の化合物の好ましい実施形態は、式Ｂ又はその医薬的に許容される塩に
より示される。

【００２７】

【化１４】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又は
Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１及びＡ^２は、独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニル
から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから
選択されたヘテロ原子によって置き換わっている）及び ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル から選択され、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく、そしてＡ ^１ が結合であり、ｎが０であり、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく
； Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは０、１、２、３又は４であり；そして ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０である］。

【００２８】 本発明の化合物の他の好ましい実施形態は、式Ｃ又はその医薬的に許容される
塩により示される。

【００２９】

【化１５】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又は
Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１及びＡ^２は、独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニル
から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから
選択されたヘテロ原子によって置き換わっている）及び ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル から選択され、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく、そしてＡ ^１ が結合であり、ｎが０であり、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく
； Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは２、３又は４であり；そして ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０である］。

【００３０】 本発明の化合物の別の実施形態は、式Ｄ又はその医薬的に許容される塩により
示される。

【００３１】

【化１６】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又は
Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ｖは、 ａ）ピリジニル及びキノリニルから選択された複素環、及び ｂ）アリール、 から選択され、 Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは０、１、２、３又は４であり；そして ｒは０〜５である］。

【００３２】 本発明の化合物の他の実施形態は、式Ｅ又はその医薬的に許容される塩により
示される。

【００３３】

【化１７】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又は
Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ｖは、 ａ）ピリジニル及びキノリニルから選択された複素環、及び ｂ）アリール、 から選択され、 Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは２、３又は４であり；そして ｒは０〜５である］。

【００３４】 本発明の化合物の更に別の実施形態は、式Ｆ又はその医薬的に許容される塩に
より示される。

【００３５】

【化１８】 ［式中、 Ｒ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又は
Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｚは、非置換若しくは置換フェニル、非置換若しくは置換ナフチル、非置換若
しくは置換ピリジル、非置換若しくは置換２，３−ジヒドロベンゾフラン、非置
換若しくは置換キノリン又は非置換若しくは置換イソキノリンであり、 ｐは１、２又は３であり；そして ｒは０〜５である］。

【００３６】 本発明の化合物の他の別の実施形態は、式Ｇ又はその医薬的に許容される塩に
より示される。

【００３７】

【化１９】 ［式中、 Ｒ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又は
Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｚは、非置換若しくは置換フェニル、非置換若しくは置換ナフチル、非置換若
しくは置換ピリジル、非置換若しくは置換２，３−ジヒドロベンゾフラン、非置
換若しくは置換キノリン又は非置換若しくは置換イソキノリンであり、 ｐは２又は３であり；そして ｒは０〜５である］。

【００３８】 本発明の化合物の特別の例は、下記のものである。 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
２−メトキシキノリン−４−オイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
２−ジエチルアミノ−３−エトキシピリド−５−オイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
３−エチルアミノ−４−イソキノリノイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
５−ブロモ−１−ナフトイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−［
５−（ペント−１−イニル）−１−ナフトイル］ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−［
５−（プロプ−１−イニル）−１−ナフトイル］ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
５−プロピル−１−ナフトイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
４−ブロモ−３−メチルベンゾイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−［
３−メチル−４−（プロプ−１−イニル）ベンゾイル］ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
３−メチル−４−ペンチルベンゾイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
２−シクロプロピルエチニル−５−メトキシベンゾイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
５−メトキシ−２−ペント−１−イニルベンゾイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
５−クロロ−２−シクロヘキシルエチニルベンゾイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
５−クロロ−２−シクロヘキシルエチルベンゾイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
４−インドロイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
３，５−ジメチルベンゾイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
８−キノリノイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
２−エトキシ−１−ナフトイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
２−キノリノイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
３−メトキシ−４−メチルベンゾイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
６−ジエチルアミノピリド−２−オイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
１−イソキノリノイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−オイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
３，４−ジメチルベンゾイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
１−ナフトイル）ピペラジン、 又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは光学異性体。

【００３９】 本発明の特別の化合物は下記の通りである。 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−［
３−メチル−４−（プロプ−１−イニル）ベンゾイル］ピペラジン、

【００４０】

【化２０】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
６−ジエチルアミノピリド−２−オイル）ピペラジン、

【００４１】

【化２１】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
１−ナフトイル）ピペラジン、

【００４２】

【化２２】 又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは光学異性体。

【００４３】 本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアー
ゼ）の阻害剤として記載されている、以前に開示されたピペラジノン含有化合物
及びピペラジン含有化合物（ＰＣＴ公開第ＷＯ９６／３０３４３号−１９９６年
１０月３日；ＰＣＴ公開第ＷＯ９６／３１５０１号−１９９６年１０月１０日；
ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／３６５９３号−１９９７年１０月９日；ＰＣＴ公開第Ｗ
Ｏ９７／３６５９２号−１９９７年１０月９日）とは、とりわけ、本発明の化合
物が、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ及びゲラニルゲラニルタンパ
ク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＴアーゼ−Ｉ）の二重阻害剤である点で異な
っている。この化合物は、更に、ＧＧＴアーゼ−Ｉに対するこの化合物の阻害活
性が、ＦＰＴアーゼ−Ｉに対する阻害活性よりも大きいことを特徴とする。好ま
しくは、本発明の化合物は、１μＭ未満のＩＣ_５０でインビトロでＦＰＴアーゼ
を阻害し（実施例２８）、５０ｎＭ未満のＩＣ_５０でインビトロでＧＧＴアーゼ
−１を阻害する（実施例２９）。好ましくは、ＦＰＴアーゼのインビトロ阻害の
ための本発明の化合物のＩＣ_５０の、ＧＧＴアーゼＩ型のインビトロ阻害のため
の本発明の化合物のＩＣ_５０に対する比は、５よりも大きい。また好ましくは、
本発明の化合物は、約１μＭ未満のＥＣ_５０でのＲａｐ１タンパク質の細胞プロ
セシングを阻害する（実施例３４）。更に好ましくは、本発明の化合物は、約５
０ｎＭ未満のＥＣ_５０でのＲａｐ１タンパク質の細胞プロセシングを阻害する（
実施例３４）。また更に好ましくは、ＦＰＴアーゼのインビトロ阻害のための本
発明の化合物のＩＣ_５０の、ＧＧＴアーゼＩ型のインビトロ阻害のための本発明
の化合物のＩＣ_５０に対する比は、２５よりも大きい。また更に好ましくは、ｈ
ＤＪタンパク質の細胞プロセシングの阻害のための本発明の化合物のＥＣ_５０（
実施例３３）の、Ｒａｐ１タンパク質の細胞プロセシングの阻害のための本発明
の化合物のＥＣ_５０に対する比は、約１以下である。

【００４４】 本発明の化合物は、不斉中心を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物、
ならびに個々のジアステレオマーとして生成される場合があり、光学異性体を含
めたすべての考えうる異性体は本発明に含まれる。任意の変数（例えば、アリー
ル、複素環、Ｒ^１、Ｒ^２など）が任意の成分で２回以上出現する場合、各出現時
の定義はその出現ごとに独立である。また、置換基または変数の組み合わせは、
このような組み合わせで安定な化合物得られる場合のみ許容される。

【００４５】 本明細書で使用される場合、「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する分岐
鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図しており、「アル
コキシ」は、指示される数の炭素原子が酸素架橋によって結合したアルキル基を
表す。本明細書で使用される場合「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ク
ロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。

【００４６】 本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有す
る単環式飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。このようなシクロア
ルキル基の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。

【００４７】 本明細書で使用される場合、「アリール」は、各環が７員を上限とし少なくと
も１つの環が芳香族である任意の安定な単環式または二環式炭素環を意味するこ
とを意図している。このようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル
、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリ
ル、またはアセナフチルが挙げられる。

【００４８】 本明細書で使用される複素環または複素環式という用語は、飽和または不飽和
のいずれかであり、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１
〜４個のヘテロ原子とで構成される安定な５〜７員の単環式複素環または安定な
８〜１１員の二環式複素環を表し、上記複素環の任意のものがベンゼン環と縮合
している任意の二環式基も含まれる。本明細書で使用される複素環または複素環
式という用語は、ヘテロアリール部分を含む。複素環式環は、安定な構造が形成
される任意のヘテロ原子または炭素原子と結合してもよい。このような複素環式
要素の例としては、限定するものではないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル
、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラ
ニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル
、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニ
ル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリ
ル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インド
リル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニ
ル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オ
キサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニ
ル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジ
ニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピ
リミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリ
ニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリ
ニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾ
リニル、チエノフリル、チエノチエニル、およびチエニルが挙げられる。

【００４９】 本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳
香族であり、１〜４個の炭素原子がＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される
ヘテロ原子で置き換えられた、各環で７員を上限とする任意の安定な単環式また
は二環式炭素環を意味することを意図している。このような複素環式要素の例と
しては、限定するものではないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル
、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベ
ンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリ
ニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピ
ラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリル、インド
リニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イ
ソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
ラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル
、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チ
アゾリル、チエノフリル、チエノチエニル、およびチエニルが挙げられる。

【００５０】 Ｚの定義に於いて本明細書で使用するとき、置換アリール及び置換ヘテロアリ
ールには、化合物の残りへの結合点に加えて、１〜３個の置換基を含む部分が含
まれる。好ましくは、このような置換基は、これらに限定されないが、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＮＨ_２、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、ＮＯ_２、Ｓ
Ｏ_２ＣＨ_３、ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｏ−、（アリール）Ｏ−、−ＯＨ、
（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_ｍ−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
、Ｈ_２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ_１〜Ｃ_６ア
ルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、フェ
ニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、
チエニル、フリル、イソチアゾリル及びＣ_１〜Ｃ_２０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アル
ケニルを含む群から選択される。

【００５１】 Ｒ^２とＲ^３が一体となって−（ＣＨ_２）_ｕ−が形成される場合、環状部分が形
成される。このような環状部分の例としては、限定するものではないが、

【００５２】

【化２３】 が挙げられる。

【００５３】 さらに、このような環状部分は、任意にヘテロ原子を含んでもよい。このよう
なヘテロ原子含有環状部分の例としては、限定するものではないが、

【００５４】

【化２４】 が挙げられる。

【００５５】 Ｒ^６、Ｒ^７、およびＲ^７ａの定義において、Ｒ^６とＲ^７あるいはＲ^７とＲ^７ａ が結合して環を形成する場合に形成される部分は、

【００５６】

【化２５】 に示されるが、これらに限定されるものではない。

【００５７】 置換基（Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ、Ｒ^８など）から環構造内部に引かれる線は、示され
る結合が、環の置換可能な炭素原子の任意のものと結合することができることを
示している。

【００５８】 好ましくは、Ｒ^１ａおよびＲ^１ｂは独立に、水素、−Ｎ（Ｒ^１０）_２、Ｒ^１０ Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−または非置換または置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルから選択され、
ここで置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルの置換基は、非置換または置換フェニル、−Ｎ（
Ｒ^１０）_２、Ｒ^１０Ｏ−、およびＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される。

【００５９】 好ましくは、Ｒ^９は、水素、クロロ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

【００６０】 好ましくは、Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから
選択される。

【００６１】 好ましくは、Ａ^１及びＡ^２は、独立に、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ ^１０ Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−及び−Ｎ
（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−から選択される。最も好ましくは、Ａ^１及びＡ^２は結合
である。

【００６２】 好ましくは、Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−である。

【００６３】 好ましくは、Ｖは、ヘテロアリール及びアリールから選択される。更に好まし
くは、Ｖはフェニルである。

【００６４】 好ましくは、Ｗは、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、インドリル、キ
ノリニル及びイソキノリニルから選択される。更に好ましくは、Ｗは、イミダゾ
リル及びピリジニルから選択される。

【００６５】 好ましくは、Ｚは、非置換若しくは置換フェニル、非置換若しくは置換ナフチ
ル、非置換若しくは置換ピリジル、非置換若しくは置換キノリン、非置換若しく
は置換イソキノリン及び非置換若しくは置換２，３−ジヒドロベンゾフランから
選択され、ここで置換フェニル、置換ナフチル、置換ピリジル、置換キノリン、
置換イソキノリン及び置換２，３−ジヒドロベンゾフランは、下記のもの： ａ）ＯＨ、 ｂ）アルコキシ、 ｃ）アリールオキシ、 ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、 ｅ）ＮＯ_２、 ｆ）ハロゲン、 ｇ）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｈ）ＯＣＦ_３、 ｉ）ＳＯ_２ＣＨ_３又は ｊ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ− の１種又は２種以上で置換されている。

【００６６】 更に好ましくは、Ｚは、非置換若しくは置換フェニル、非置換若しくは置換ナ
フチル、非置換若しくは置換イソキノリン又は非置換若しくは置換２，３−ジヒ
ドロベンゾフランから選択され、ここで置換フェニル、置換ナフチル、置換イソ
キノリン及び置換２，３−ジヒドロベンゾフランは、下記のもの： ａ）ＯＨ、 ｂ）アルコキシ、 ｃ）アリールオキシ、 ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、 ｅ）ＮＯ_２、 ｆ）ハロゲン、 ｇ）Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｈ）ＯＣＦ_３、 ｉ）ＳＯ_２ＣＨ_３又は ｊ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ− の１種又は２種以上で置換されている。

【００６７】 好ましくは、ｎ及びｒは、独立に０、１又は２である。 好ましくは、ｐは１、２又は３である。 好ましくは、ｓは０である。 好ましくは、部分：

【００６８】

【化２６】 は、

【００６９】

【化２７】 から選択される。

【００７０】 好ましくは、部分： −Ａ^１（ＣＲ^１ａ _２）_ｎＡ^２（ＣＲ^１ａ _２）_ｎ− は結合ではない。

【００７１】 分子の特定の位置の任意の置換基または変数（例えば、Ｒ^１ａ、Ｒ^９、ｎなど
）の定義は、その分子の別の場所の置換基または変数の定義とは独立しているこ
とを意図している。従って、−Ｎ（Ｒ^１０）_２は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ_３、−
ＮＨＣ_２Ｈ_５などを表す。化学的に安定であり、当技術分野で公知の技術ならび
に後述の方法によって入手が容易な出発物質から容易に合成可能である化合物が
得られるように、当業者であれば本発明の化合物における置換基および置換パタ
ーンを選択できることが理解される。

【００７２】 本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、非毒性の無機酸または有機酸など
から生成する本発明の化合物の従来の非毒性塩を含む。例えば、このような従来
の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸
などの無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリ
コール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸
、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、
安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸
、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホンサン、シュウ酸、
イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から調製される塩が挙げられる。

【００７３】 本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性
部分を含有する本発明の化合物から合成することができる。一般に、これらの塩
は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、あるいはの塩を形成する無機酸ま
たは有機酸の化学量論量または過剰量と遊離塩基とを好適な溶媒または種々の溶
媒の組み合わせで反応させるかのいずれかによって調製される。

【００７４】 本発明の化合物を生じさせるために使用される反応物は、文献に於いて公知で
あるか又は実験的手順によって例示されるような、エステル加水分解、保護基の
開裂等々のような他の標準的操作に加えて、スキーム１〜１４に示されるような
反応を使用することによって製造される。スキームに示されるような、置換基（
即ち、Ｒ^８）の環への結合点は、単に例示であり、限定することを意味しない。
スキームに示されるような置換基Ｚ’は、前記定義したような置換基Ｚ又は保護
されたその前駆体を表す。

【００７５】 これらの反応は、本発明の化合物を得るために順番に使用することができるし
、あるいはこれらの反応を、スキームに示されるアルキル化反応によって後に結
合させる断片を合成するために使用することもできる。

【００７６】 スキーム１〜１４の概要 必要な中間体は、ある場合には市販されているか又は多くは文献記載の手順に
従って製造することができる。例えば、スキーム１に於いて、市販されているか
又は当業者に公知の手順によるＢｏｃ保護ピペラジンＶＩを、ＤＣＣ（ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド）又はＥＤＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）のような種々の脱水剤を使用して、
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン又はジメチルホルムアミドのよう
な溶媒中で、可溶性置換カルボン酸にカップリングさせることができる。次いで
、生成物ＶＩＩを、酸、例えば、クロロホルム若しくは酢酸エチル中の塩化水素
又は塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸によって脱保護して、中間体ＶＩＩＩを
得る。中間体ＶＩＩＩ自体は、ＩＸのような種々のアルデヒドによって還元的に
アルキル化することができる。このアルデヒドは、Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ、Ｕ．Ｋｒ
ｏｌｌｓ、Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．Ｋｅｓｔｅｎにより、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｅｓ、１９８８年、第６７巻、第６９〜７５頁に記載されているもの
のような標準的手順により、適切なアミノ酸から製造することができる（スキー
ム２）。還元的アルキル化は、ｐＨ５〜７で、トリアセトキシホウ水素化ナトリ
ウム又はシアノホウ水素化ナトリウムのような種々の還元剤で、ジクロロエタン
、メタノール又はジメチルホルムアミドのような溶媒中で達成することができる
。生成物Ｘを、塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸によって脱保護して、最終生
成物ＸＩを得ることができる。最終生成物ＸＩは、塩の形、例えば、とりわけト
リフルオロ酢酸塩、塩酸塩又は酢酸塩として単離される。生成物ジアミンＸＩを
、更に、選択的に保護してＸＩＩを得ることができ、これを続いて第二アルデヒ
ドによって還元的にアルキル化して、ＸＩＩＩを得ることができる。保護基の除
去及びジヒドロイミダゾールＸＶのような環化生成物への転化は、文献記載の手
順によって達成することができる。

【００７７】 スキーム３に示されるように、１−トリチル−４−イミダゾリル−カルボキシ
アルデヒドまたは１−トリチル−４−イミダゾリルアセトアルデヒドなどの他の
アルデヒドを使用して、ピペラジン中間体ＶＩＩＩを還元的にアルキル化して、
ＸＶＩなどの生成物を得ることができる。トリチル保護基をＸＶＩから除去して
ＸＶＩＩを得ることができるし、あるいはＸＶＩを最初ハロゲン化アルキルで処
理した後に脱保護してアルキル化イミダゾールＸＶＩＩＩを得ることができる。
あるいは、中間体ＶＩＩＩは、標準的技術によってアシル化またはスルホニル化
することができる。

【００７８】 スキーム４は、好ましいベンジルイミダゾリル部分の代わりに、置換基Ｗのた
めのインドール部分の含有を例示する。

【００７９】 スキーム５は、水素ではないＲ^９ｂが本発明の化合物に導入される場合の本発
明の化合物の合成を示している。このように、容易に入手可能な４−置換イミダ
ゾールＸＸＶＩを選択的にヨウ素化して５−ヨードイミダゾールＸＸＶＩＩを得
ることができる。次にそのイミダゾールを保護して、適宜置換されたベンジル部
分とカップリングさせることによって、中間体ＸＸＶＩＩＩが得られる。前述の
ように、エチル結合を介して中間体ＶＩＩＩのピペラジン窒素とイミダゾリル窒
素と結合させることによって本発明の化合物ＸＸＩＸが得られる。

【００８０】 Ａ^１（ＣＲ^１ａ _２）_ｎＡ^２（ＣＲ^１ａ _２）_ｎリンカーが酸素である本発明の化
合物は、スキーム６に示される方法などの当技術分野で公知の方法によって合成
することができる。適宜置換されたフェノールＸＸＸを、メチルＮ−（シアノ）
メタンイミデートと反応させて４−フェノキシイミダゾールＸＸＸＩを得ること
ができる。イミダゾリル窒素のうちの１つを選択的に保護した後、中間体ＸＸＸ
ＩＩは、スキーム９のベンジルイミダゾールに関して前述したアルキル化反応を
進行させることができる。

【００８１】 スキーム７のＸＸＸＩＩＩなどの保護されたヒドロキシ基も有するアルデヒド
でピペラジンＶＩＩＩを選択的にアルキル化する場合、その保護基は後に除去し
て脱保護したヒドロキシ基を得ることができる。Ｂｏｃ保護アミノアルコールＸ
ＸＸＩＶは次に、ＸＸＸＶなどの２−アジリジニルメチルピペラジンの合成に使
用することができる。

【００８２】 スキーム８〜１２は、変数Ｗがピリジル部分として存在する本発明の化合物の
合成に有用な適宜置換されたアルデヒドの合成を示している。変数Ｗに他の複素
環部分を有するアルカノールの調製に使用される同様な合成計画は、当技術分野
において公知である。例えばスキーム１２は、対応するキノリンアルデヒドの調
製を示している。

【００８３】 スキーム１３は、ＶがフェニルでありＷがイミダゾールである本発明の好まし
い実施形態の調製に有用な主要中間体の合成の一般的方法を示している。スキー
ム１４に示すように、このベンジルイミダゾール中間体にピペラジン部分を容易
に導入することができる。

【００８４】

【化２８】

【００８５】

【化２９】

【００８６】

【化３０】

【００８７】

【化３１】

【００８８】

【化３２】

【００８９】

【化３３】

【００９０】

【化３４】

【００９１】

【化３５】

【００９２】

【化３６】

【００９３】

【化３７】

【００９４】

【化３８】

【００９５】

【化３９】

【００９６】

【化４０】

【００９７】

【化４１】

【００９８】 本発明の化合物は、哺乳動物用、特にヒト用の医薬として有用である。これら
の化合物は、癌の治療に使用するために患者に投与することができる。本発明の
化合物を使用して治療が可能な癌の種類の例としては、限定するものではないが
、直腸結腸癌、膵臓外分泌腺癌、骨髄性白血病、および神経腫瘍が挙げられる。
このような腫瘍は、ｒａｓ遺伝子自体の突然変異、Ｒａｓ活性を調節可能なタン
パク質の突然変異（すなわち、ニューロフィブロミン（ＮＦ−１）、ｎｅｕ、ｓ
ｒｃ、ａｂｌ、ｌｃｋ、ｆｙｎ）、またはその他の機構によって生じる。

【００９９】 本発明の化合物は、プレニルタンパク質トランスフェラーゼと、癌遺伝子タン
パク質Ｒａｓのプレニル化とを阻害する。本発明の化合物は腫瘍血管形成を阻害
し、それによって腫瘍の増殖に影響を与える（Ｊ．ラック（Ｒａｋ）ら，Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５−４５８０（１９９５））。本発明
の化合物のこのような抗血管形成特性は、網膜血管新生と関連するある形態の視
覚欠損の治療にも有用となりうる。

【０１００】 本発明の化合物は、他の遺伝子の発癌性突然変異の結果としてＲａｓタンパク
質が異常に活性化される（すなわち、発癌性形態にＲａｓ遺伝子自体は発癌性形
態に変異することによる活性化はおこらない）良性と悪性の両方の他の増殖性疾
患の抑制にも有用であり、前記阻害は、有効量の本発明の化合物をそのような治
療の必要な哺乳動物に投与することによって行われる。例えば、ＮＦ−１成分は
、良性の増殖性疾患である。

【０１０１】 本発明の化合物は、ある種のウイルス感染の治療、特にデルタ型肝炎および関
連ウイルスの治療にも有用となりうる（Ｊ．Ｓ．グレン（Ｇｌｅｎｎ）ら，Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ，２５６：１３３１−１３３３（１９９２））。

【０１０２】 本発明の化合物は、新たな脈管内膜形成を阻害することにより、経皮的冠動脈
形成術後の再狭窄の予防にも有用である（Ｃ．インドルフィ（Ｉｎｄｏｌｆｉ）
ら，Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：５４１−５４５（１９９５））。

【０１０３】 本発明の化合物は、多嚢胞性腎疾患の治療および予防にも有用となりうる（Ｄ
．Ｌ．シェフナー（Ｓｃｈａｆｆｎｅｒ）ら，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１４２：１０５１−１０６０（１９９３）、な
らびにＢ．コーリー（Ｃｏｗｌｅｙ），Ｊｒ．ら，ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ
，２：Ａ３１６０（１９８８））。

【０１０４】 本発明の化合物は、真菌感染の治療にも有用となりうる。

【０１０５】 本発明の化合物は、血管平滑筋細胞の増殖阻害剤としても有用となる可能性が
あり、従って動脈硬化および糖尿病性血管病の予防および治療に有用となりうる
。

【０１０６】 本発明の化合物は、標準的な医薬上の実務に従って単独、あるいは医薬的に許
容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて医薬組成物として哺乳動物、
好ましくはヒトに投与することができる。本発明の化合物は、経口的に投与可能
であり、あるいは静脈投与、筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投与および
局所投与など非経口的に投与することも可能である。

【０１０７】 有効成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系
もしくは油系の懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセ
ル剤、またはシロップもしくはエリキシル剤などの経口用に適した剤形とするこ
とができる。経口投与用組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野で公知の
任意の方法に従って製造することができ、このような組成物は、医薬的に見た目
および風味が良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤
から成る群から選択される１種類以上の物質を含有することができる。錠剤は、
錠剤製造に好適な無毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合によって有効成分
を含有する。これらの賦形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈
剤；微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチもしく
はアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドンもしくはアラビアゴムなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸もしくはタルクなどの潤滑剤などを挙げることができる。錠剤はコーティ
ングしなくてもよいし、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、薬
剤の不快な味を隠蔽したり、消化管での崩壊および吸収を遅延させ、それによっ
て比較的長期間にわたって作用を持続させることもできる。例えば、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味
覚隠蔽材料、あるいはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延材
料を用いることができる。

【０１０８】 経口投与用製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもし
くはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混和した硬ゼラチンカプセルとして提供
することができるし、あるいは有効成分をポリエチレングリコールなどの水溶性
担体、またはラッカセイ油、流動パラフィン、またはオリーブ油などの油系ビヒ
クルと混和した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

【０１０９】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した形で活性材料を含
む。このような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムなどの懸濁剤が挙
げられ；分散剤または湿潤剤としては、レシチンなどの天然ホスファチド、ある
いはポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮
合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシド
と長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトー
ルモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導
される部分エステルとの縮合生成物、またはポリエチレンソルビタンモノオレエ
ートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導され
る部分エステルとの縮合生成物を挙げることができる。水性懸濁液は、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸のエチルエステルまたはｎ−プロピルエステルなどの１種類以上
の保存剤、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤、ショ糖、サッカリンもし
くはアスパルテームなどの１種類以上の甘味剤を含有してもよい。

【０１１０】 油性懸濁液は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物
油または流動パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤するこ
とができる。油性懸濁液は、蜜蝋、固形パラフィンもしくはセチルアルコールな
どの増粘剤を含有していもよい。前述ののような甘味剤や香味剤を加えて、風味
の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシア
ニソールまたはα−トコフェロールなどの酸化防止剤を加えることで保存可能で
ある。

【０１１１】 水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では
、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１種類以上の保存剤と混合
する。好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤の例としては、前述したものが
ある。甘味剤、香味剤および着色剤などのさらなる賦形剤が存在してもよい。こ
れらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで保存すること
ができる。

【０１１２】 本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の形態にすることもできる。油相は、
オリーブ油やラッカセイ油などの植物油または流動パラフィンなどの鉱油、ある
いはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤としては、大豆レシチン
などの天然ホスファチド、ならびにソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘ
キシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、ならびにポリオ
キシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エ
ステルとの縮合生成物を挙げることができる。乳濁液はさらに、甘味剤、香味剤
、保存剤および酸化防止剤を含有してもよい。

【０１１３】 シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソ
ルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。このよう
な製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤および着色剤ならびに酸化防止剤を含有して
もよい。

【０１１４】 本発明の医薬組成物は、無菌の注射用水性液剤の形態とすることができる。使
用することができる許容される賦形剤および溶媒としては特に、水、リンガー液
および等張性塩化ナトリウム溶液がある。

【０１１５】 無菌注射製剤は、有効成分を油相に溶解させた無菌注射用水中油型マイクロエ
マルションであってもよい。例えば、有効成分を最初に大豆油およびレシチンの
混合物に溶解することができる。次に、その油溶液を水とグリセリンの混合液に
入れ、処理を施して、マイクロエマルションを形成する。

【０１１６】 注射液またはマイクロエマルションは、局所大量注射によって患者の血流中に
送り込むことができる。あるいは、本発明の化合物の血液循環濃度を一定に維持
するような形で、液剤もしくはマイクロエマルションを投与するのが好都合な場
合がある。そのような一定濃度を維持するため、連続静脈投与装置を利用するこ
とができる。そのような装置の例としては、デルテック（Ｄｅｌｔｅｃ）ＣＡＤ
Ｄ−ＰＬＵＳ（商標）５４００型静脈ポンプが挙げられる。

【０１１７】 本発明の医薬組成物は、筋肉投与および皮下投与用の無菌の注射用水性懸濁液
または油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散
剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができ
る。無菌の注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のような、無毒性
で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中での無菌の注射用溶液もしくは懸
濁液とすることもできる。さらに、溶媒または懸濁ビヒクルとして、無菌の固定
油が従来方法で使用される。このためには、合成モノグリセリドまたはジグリセ
リドなどの任意の混合固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪
酸を注射剤の調製に使用することができる。

【０１１８】 式Ａの化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。これ
らの組成物は、常温では固体であるが直腸温では液体となるため直腸で融解して
薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と、該薬剤とを混和することで製剤するこ
とができる。このような材料としては、カカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化
植物油、ならびに種々の分子量のポリエチレングリコール類とポリエチレングリ
コールの脂肪酸エステルとの混合物が挙げられる。

【０１１９】 局所用には、式Ａの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸
濁液などが使用される（この投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい
剤が含まれる）。

【０１２０】 本発明の化合物は、好適な経鼻ビヒクルおよび投与機器の局所使用を介して経
鼻製剤で投与することができるか、あるいは当業者には公知の経皮膏薬の形を用
いた経皮経路を介して投与することができる。経皮経路系の形で投与する場合に
は当然のことながら、薬剤投与は、投与計画を通じて断続的ではなく連続的とな
る。

【０１２１】 本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、所定量で所定の成分を
含む製品、ならびに、所定量での所定の成分の組み合わせによって直接的または
間接的に得られる任意の製品を包含する。

【０１２２】 本発明による化合物をヒト患者に投与する場合、１日用量は処方医が決定する
のが普通であり、その用量は通常、個々の患者の年齢、体重、性別および応答や
、患者の症状の重度に応じて変動する。

【０１２３】 一つの投与例においては、好適な量の化合物を、癌治療を受ける哺乳動物に投
与する。投与は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６０ｍｇ／ｋｇ体重、
好ましくは１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の量で行わ
れる。

【０１２４】 本発明の化合物は、治療の対象となる状態に対して特に有用であるとして選択
される他の公知の治療薬と同時投与することもできる。例えば本発明の化合物は
、治療の対象となる状態に対して特に有用であるとして選択される他の公知の癌
治療剤と同時投与することもできる。そのような治療薬の組み合わせの例として
は、本発明のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤と抗新生物薬の
組み合わせが挙げられる。そのような抗新生物薬とファルネシルタンパク質トラ
ンスフェラーゼ阻害剤の組み合わせは、放射線療法および外科手術のような他の
癌および／または腫瘍の治療方法と組み合わせて用いることができることも明ら
かである。

【０１２５】 一般に、抗新生物薬の例としては、微小管安定化剤（例えば、パクリタクセル
（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標）とも呼ばれ
る）、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）（タキソテル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）
（登録商標）とも呼ばれる）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ａ、エポチ
ロンＢ、デソキシエポチロンＡ、デソキシエポチロンＢまたはそれらの誘導体）
；微小管破壊剤；アルキル化剤、代謝拮抗剤；エピドフィロトキシン（ｅｐｉｄ
ｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）；抗新生物酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカ
ルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体；生理応答調節剤および成長阻害剤
；ホルモン性／抗ホルモン性治療薬および造血成長因子が挙げられる。

【０１２６】 抗新生物薬の種類としては、例えばアントラサイクリン系薬剤、ビンカ系薬剤
、マイトマイシン類、ブレオマイシン類、細胞毒性ヌクレオシド類、タキサン類
、エポチロン類、ディスコダーモライド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）、プ
レリジン系薬剤、ジイネン類（ｄｉｙｎｅｎｅ）およびポドフィロトキシン類な
どが挙げられる。これらの種類の中で特に有用なものとしては例えば、ドキソル
ビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセー
ト、メトプテリン、ジクロロメトトレキセート、マイトマイシンＣ、ポルフィロ
マイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シト
シンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはエトポシド、リン酸エトポシドも
しくはテニポシドなどのポドフィロトキシン誘導体、メルファラン、ビンブラス
チン、ビンクリスチン、ロイロシジン（ｌｅｕｒｏｓｉｄｉｎｅ）、ビンデシン
、ロイロシン、パクリタクセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）などがある。他の有用
な抗新生物薬としては、エストラムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シ
クロフォスファミド、ブレオマイシン、タモキシフェン、イホスファミド、メル
ファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキサート（
ｉｄａｔｒｅｘａｔｅ）、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギ
ナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、
アラ−Ｃ（ａｒａ−Ｃ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタ
ミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、
インターフェロン類およびインターロイキン類などが挙げられる。

【０１２７】 好ましい種類の抗新生物薬はタキサン類であり、好ましい抗新生物薬はパクリ
タクセルである。

【０１２８】 外部照射光からまたは微小な放射能源の埋め込みによって加えられるＸ線また
はγ線などの放射線療法も、本発明のファルネシルタンパク質トランスフェラー
ゼ阻害剤単独と併用して、癌治療を行うことができる。

【０１２９】 さらに、本発明の化合物は、１９９７年１０月２３日公開のＷＯ９７／３８６
９７号（この記載内容を本明細書に引用する）に記載のように、放射線増感剤と
して有用なものとなり得る。

【０１３０】 また、本発明の化合物は、細胞表面成長因子受容体を核信号に連結して細胞増
殖を開始するシグナリング経路の一部の他の阻害剤と組み合わせて有用なものに
もなり得る。そこで本発明の化合物を、Ｒａｆ拮抗薬活性を有する化合物と組み
合わせて使用することができる。また、本発明の化合物は、ファルネシルタンパ
ク質トランスフェラーゼの選択的阻害剤である化合物及び／又はファルネシルタ
ンパク質トランスフェラーゼ及びゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラー
ゼＩ型の二重阻害剤である化合物と共に共投薬することができる。このような選
択的阻害剤又は二重阻害剤は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのＣ
ＡＡＸ含有タンパク基質の結合と競争性である阻害剤であるか又はファルネシル
ピロリン酸競争阻害剤であってよい。

【０１３１】 特に、米国特許出願０８／２５４，２２８号および０８／４３５，０４７号の
ような特許および刊行物に開示の化合物は、本発明の組成物のファルネシルピロ
リン酸拮抗阻害剤成分として有用なものとなり得る。これらの特許および刊行物
の記載内容を本明細書に引用する。

【０１３２】 ２種類以上のタンパク質基質拮抗阻害剤と１種類のプレニルピロリン酸拮抗阻
害剤とを、同時もしくは順次またはいずれかの順序で投与する段階を有する本発
明の方法を実施するにおいて、そのような投与は、経口投与、あるいは静脈投与
、筋肉投与、腹腔内投与、皮下投与、直腸投与、および局所投与などの非経口投
与で行うことができる。このような投与は経口投与とすることが好ましい。この
ような投与は経口投与で同時投与とすることがより好ましい。タンパク質基質拮
抗阻害剤とプレニルピロリン酸拮抗阻害剤とを順次投与する場合、それぞれの投
与は、同一の方法または異なる方法で行うことができる。

【０１３３】 本発明の化合物は、１９９８年４月６日出願の米国特許出願０９／０５５４８
７号（この記載内容を本明細書に引用する）に記載のような癌治療用のインテグ
リン拮抗薬との併用に有用なものとなり得る。

【０１３４】 本明細書で使用される場合、インテグリン拮抗薬という用語は、血管形成の調
節または腫瘍細胞の増殖および侵襲性に関与するインテグリンに対する生理的リ
ガンドの結合を選択的に拮抗、阻害または妨害する化合物を指す。詳細にはこの
用語は、αｖβ３インテグリンに対する生理的リガンドの結合を選択的に拮抗、
阻害または妨害する化合物；αｖβ５インテグリンに対する生理的リガンドの結
合に選択的に拮抗、阻害または妨害する化合物；αｖβ３インテグリンとαｖβ
５インテグリンの両方に対する生理的リガンドの結合を拮抗、阻害または妨害す
る化合物；あるいは毛細管内皮細胞で発現される特定のインテグリンの活性を拮
抗、阻害または妨害する化合物を指す。この用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１
β１、α２β１、α５β１、α６β１、およびα６β４インテグリンの拮抗薬も
指す。この用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２
β１、α５β１、α６β１、およびα６β４インテグリンのいずれかの組み合わ
せの拮抗薬も指す。本発明の化合物はまた、脈管形成を阻害することで腫瘍細胞
の成長および侵襲性を阻害する他の薬剤との併用でも有用となる可能性もあり、
このような薬剤としてはアンギオスタチンおよびエンドスタチンなどが挙げられ
るが、これらに限定されるものではない。

【０１３５】 同様に、本発明の化合物は、ＮＦ−１、再狭窄、多嚢胞性腎疾患、デルタ型肝
炎ウィルスおよび関連ウィルスの感染、ならびに真菌感染の治療および予防にお
いて有効な薬剤と組み合わせると有用なものとなり得る。

【０１３６】 固定用量として製剤する場合、このような併用製剤では、本発明の組み合わせ
を後述の用量範囲内で用い、他の医薬活性剤をその承認された用量範囲内で用い
る。複数薬剤併用製剤が不適切である場合には、別法として、本発明の組み合わ
せを、公知の医薬的に許容される薬剤とともに順次使用することができる。

【０１３７】 実施例 実施例は、本発明についての理解をさらに深めるためのものである。特定の使
用材料、化学種および条件は、本発明をさらに詳細に説明するためのものであっ
て、本発明の妥当な範囲を制限するものでない。

【０１３８】 実施例１ １−（４−シアノベンジル）−５−クロロメチルイミダゾールＨＣｌ塩の調製 段階１：４−シアノベンジルアミンの調製 方法１（塩酸塩）：７２リットル容器に１９０プルーフエタノール（１４．４
Ｌ）を加え、さらに臭化４−シアノベンジル（２．９８ｋｇ）とＨＭＴＡ（２．
１８ｋｇ）を周囲温度で加えた。この混合物を約７２〜７５℃まで約６０分間加
熱した。加熱によって溶液の粘度が上昇し、撹拌を容易にするためにさらにエタ
ノール（１．０Ｌ）を加えた。このバッチを約７２〜７５℃で約３０分間熟成さ
せた。

【０１３９】 約６０分間かけてこの混合物を約２０℃まで冷却し、次に約４時間かけてこの
スラリーにＨＣｌガス（２．２０ｋｇ）をパージすると、この間に温度が約６５
℃まで上昇した。混合物を約７０〜７２℃まで加熱し、約１時間熟成させた。得
られたスラリーを約３０℃まで冷却し、約３０分間かけて酢酸エチル（２２．３
Ｌ）を加えた。得られたスラリーを約４０分間で約−５℃まで冷却し、約−３〜
約−５℃で約３０分間維持した。混合物をろ過し、得られた結晶質固体を冷酢酸
エチル（３×３Ｌ）で洗浄した。得られた固体をＮ_２気流下で約１時間乾燥させ
た後、水（５．５Ｌ）の入った５０リットル容器に入れた。内部温度を約３０℃
より低温に維持しながら、５０％のＮａＯＨ（４．０ｋｇ）でｐＨを約１０〜１
０．５に調整した。約２５℃において、塩化メチレン（２．８Ｌ）を加え、約１
５分間撹拌を続けた。層を分離させ、下部の有機層を除去した。水層を塩化メチ
レン（２×２．２Ｌ）で抽出した。これらの有機層を合わせたもの炭酸カリウム
（６５０ｇ）で乾燥させた。ろ過によって炭酸塩を除去し、約２５℃でろ液を減
圧濃縮して、黄色油状物質の遊離塩基を得た。

【０１４０】 エタノール（１．８Ｌ）を使用してこの油状物質を５０リットル容器に移した
。約２５℃で酢酸エチル（４．１Ｌ）を加えた。得られた溶液を約１５℃に冷却
し、バッチ温度を約４０℃より低温に維持しながらＨＣｌガス（６００ｇ）を約
３時間かけて加えた。約２０〜２５℃において、得られたスラリーに酢酸エチル
（５．８Ｌ）を加え、続いて約１時間かけて約−５℃まで冷却した。スラリーを
約−５℃で約１時間熟成させた後、ろ過を行って固形分を単離した。得られたケ
ーキをＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（９：１ｖ／ｖ）の冷却した混合物（１×３．８Ｌ
）で洗浄した後、さらにケーキを冷ＥｔＯＡｃ（２×３．８Ｌ）で洗浄した。得
られた固形分を約２５℃で減圧乾燥して、上記表題化合物を得た。

【０１４１】

【化４２】

【０１４２】 方法２（リン酸塩）：２２Ｌフラスコ内で加熱および冷却を行って約４８〜５
３℃に維持しながら、臭化シアノベンジルと３．５ＬのＥｔＯＨからなるスラリ
ーに撹拌しながら、ＨＭＴＡと２．５ＬのＥｔＯＨからなるスラリーを約３０分
間〜約６０分間かけて徐々に加えた（わずかな発熱）。次に１．０ＬのＥｔＯＨ
を使用してＨＭＴＡを完全に反応混合物に移した。反応混合物を約６８〜７３℃
に加熱し、約６８〜７３℃で約９０分間維持した。反応混合物は、撹拌を止める
と急速に沈殿する粒子上沈殿物を含むスラリーであった。

【０１４３】 この混合物を約５０℃〜約５５℃の温度まで冷却した。この混合物にプロピオ
ン酸を加え、混合物を加熱して約５０℃〜約５５℃の温度で維持した。約６５℃
より低温に反応混合物を維持しながら、約５分間〜約１０分間かけてリン酸を少
しずつ加えると、沈殿を含有する混合物が形成された。次にこの混合物を約３０
分間かけて約６５℃〜約７０℃までゆっくりと加熱し、約６５℃〜約７０℃で約
３０分間維持した。次に混合物を約１時間かけて約２０〜２５℃までゆっくりと
冷却し、約２０〜２５℃で約１時間熟成させた。

【０１４４】 次に反応スラリーをろ過した。得られたろ過ケーキを１回当り２．５ＬのＥｔ
ＯＨで４回洗浄した。次にろ過ケーキを１回当り３００ｍＬの水で５回洗浄した
。最後にろ過ケーキをＭｅＣＮ（各１．０Ｌ）で２回洗浄し、上記化合物を得た
。

【０１４５】 段階２：１−（４−シアノベンジル）−２−メルカプト−５−ヒドロキシメチ ルイミダゾールの調製 ７％の水を含有するアセトニトリル（５０ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに
加えた。次に、段階１で記載したアミンリン酸塩（１２．４９ｇ）をこのフラス
コに加えた。続いて、チオシアン酸カリウム（６．０４ｇ）とジヒドロキシアセ
トン（５．６１ｇ）を加えた。最後にプロピオン酸（１０．０ｍＬ）を加えた。
アセトニトリル／水（９３：７）（２５ｍＬ）をでフラスコの側面を洗い落した
。次にこの混合物を６０℃に加熱して約３０分間維持し、続いて１％チオイミダ
ゾールを種晶として加えた。次にこの混合物を６０℃で約１．５〜約２時間熟成
させた。次に、混合物を７０℃に加熱し、２時間熟成させた。次に混合物の温度
を室温まで冷却し、終夜熟成させた。減圧ろ過によってチオイミダゾール生成物
を得た。このろ過ケーキを、ろ液がほぼ無色となるまでアセトニトリル（各回２
５ｍＬ）で４回洗浄した。次にろ過ケーキを水（各回約２５〜５０）で３回洗浄
し、減圧乾燥して、上記化合物を得た。

【０１４６】 段階３：１−（４−シアノベンジル）−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの 調製 冷却／加熱ジャケットとガラス製撹拌装置（Ｌａｂ−Ｍａｘ）を取付けた１Ｌ
フラスコに、２５℃の水（２００ｍＬ）を入れた。段階２に記載のチオイミダゾ
ール（９０．２７ｇ）を加え、続いて酢酸（１２０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加
えると、淡ピンク色のスラリーとなった。反応混合物を１０分間かけて４０℃ま
で加熱した。温度を３５〜４５℃に維持しながら、自動ポンプを使用して過酸化
水素（９０．０ｇ）を２時間かけてゆっくりと加えた。温度を２５℃まで下げて
、溶液を１時間熟成させた。

【０１４７】 溶液を２０℃まで冷却し、２５℃より低温になるように維持しながら２０％の
Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２５ｍＬ）をゆっくりと加えて反応を停止させた。得られ
た溶液を、焼結ガラス漏斗内にＳｏｌｋａＦｌｏｋ（１．９ｇ）の層の上にＤＡ
ＲＣＯ Ｇ−６０（９．０ｇ）層を形成したものでろ過した。この層を２５ｍＬ
の１０％酢酸水溶液で洗浄した。

【０１４８】 ろ液を合わせたものを１５℃に冷却し、温度が２５℃より低温になるように維
持しながら、ｐＨが９．３となるまで２５％アンモニア水溶液を３０分間かけて
加えた。得られた黄色スラリーを２３℃（室温）で終夜熟成させた。減圧ろ過に
よって固形分を単離した。得られたケーキ（未乾燥時体積は１００ｍＬ）を２×
２５０ｍＬの５％アンモニア（２５％）水溶液で洗浄し、さらに１００ｍＬの酢
酸エチルで洗浄した。この未乾燥ケーキを減圧／Ｎ_２気流下で乾燥し、上記表題
化合物を得た。

【０１４９】

【化４３】

【０１５０】 段階４：１−（４−シアノベンジル）−５−クロロメチルイミダゾールＨＣｌ 塩の調製 方法１：上記段階３に記載の１−（４−シアノベンジル）−５−ヒドロキシメ
チルイミダゾール（１．０ｋｇ）を２２℃のＤＭＦ（４．８Ｌ）と混合してスラ
リーを形成し、次に−５℃に冷却した。塩化チオニル（３９０ｍＬ）を６０分間
かけて滴下し、この間温度は最大で９℃まで上昇した。溶液はほぼ均一となり、
その後生成物が溶液から沈殿し始めた。このスラリーを２６℃まで加温し、１時
間熟成させた。

【０１５１】 次にこのスラリーを５℃まで冷却し、２−プロパノール（１２０ｍＬ）を滴下
し、続いて酢酸エチル（４．８Ｌ）を加えた。得られたスラリーを５℃で１時間
熟成させた後で、固形分を単離し、冷酢酸エチル（３×１Ｌ）で洗浄した。生成
物を４０℃で終夜減圧乾燥して上記表題化合物を得た。

【０１５２】

【化４４】

【０１５３】 方法２：乾燥アセトニトリル（３．２Ｌ、１５Ｌ／ｋｇヒドロキシメチルイミ
ダゾール）の氷冷溶液に、９９％の塩化オキサリル（１０１ｍＬ、１．１５ｍｏ
ｌ、１．１５当量）を加え、次に乾燥ＤＭＦ（１７８ｍＬ、２．３０ｍｏｌ、２
．３０当量）を加えると、この時気体が激しい発生が観察された。ＤＭＦの添加
後に約５〜１０分間撹拌した後、上記段階３に記載の固体ヒドロキシメチルイミ
ダゾール（２１３ｇ、１．００ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後に、内部温
度は約２３℃〜約２５℃の温度まで上昇させ、約１〜３時間撹拌した。得られた
混合物をろ過した後、乾燥アセトニトリルで洗浄した（４００ｍＬで置換洗浄、
５５０ｍＬでスラリー洗浄、さらに４００ｍＬで置換洗浄）。外因性のＨ_２Ｏに
よる塩化物の加水分解を防止するために、ろ過および洗浄中はこの固形分をＮ_２ 雰囲気下に維持した。これによって、結晶の形態のクロロメチルイミダゾール塩
酸塩を得た。

【０１５４】

【化４５】

【０１５５】 方法３：乾燥ＤＭＦ（１７８ｍＬ、２．３０ｍｏｌ、２．３０当量）を含有す
る乾燥アセトニトリル（２．５６Ｌ、１２Ｌ／ｋｇヒドロキシメチルイミダゾー
ル）の氷冷溶液に、塩化オキサリル（１０１ｍＬ、１．１５ｍｏｌ、１．１５当
量）を加えた。試薬容器内のこの不均一混合物を、前述の段階３で記載したヒド
ロキシメチルイミダゾール（２１３ｇ、１．００ｍｏｌ）と乾燥アセトニトリル
（１．７Ｌ、８Ｌ／ｋｇヒドロキシメチルイミダゾール）の混合物に加えた。さ
らに乾燥アセトニトリル（１．１〜２．３Ｌ、５〜１１Ｌ／ｋｇヒドロキシメチ
ルイミダゾール）を試薬容器内に残留する固体のビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅ
ｉｅｒ）試薬に加えた。こうしてほぼ均一になって溶液をＴ_ｉ≦＋６℃で反応容
器に移した。反応容器温度を約２３℃〜約２５℃の温度まで加熱し、約１〜３時
間撹拌した。次に混合物を０℃まで冷却し、１時間熟成させた。得られた固形物
をろ過し、乾燥氷冷アセトニトリルで洗浄した（４００ｍＬで置換洗浄、５５０
ｍＬでスラリー洗浄、さらに４００ｍＬで置換洗浄）。外因性のＨ_２Ｏによる塩
化物の加水分解を防止するために、ろ過および洗浄中はこの固形分をＮ_２雰囲気
下に維持した。これによって、結晶の形態のクロロメチルイミダゾール塩酸塩を
得た。

【０１５６】 実施例２ １−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピペラジンの調
製 段階１：１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピペラ
ジン−４−カルボン酸ベンジルエステルの調製 実施例１の段階４に記載されるように調製した１−（４’−シアノベンジル）
−５−クロロメチルイミダゾール（７．４５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチル
アミン（２２．４ｍｍｏｌ）とを含有するアセトニトリル溶液に、１−ピペラジ
ンカルボン酸１−ベンジル（１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を８０℃で
４．０時間撹拌した。生成物をシリカカラムで精製した後に単離した。

【０１５７】

【化４６】

【０１５８】 段階２：１−（４’−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチルピペラ
ジンの調製 段階１の生成物（６．１７ｍｍｏｌ）無水エタノールに溶解した後、１０％Ｐ
ｄ／Ｃ触媒を加え、大気圧の水素を加えた。ろ過助剤を使用してろ過して触媒を
除去し、減圧下で溶媒を除去して生成物を単離した。

【０１５９】

【化４７】

【０１６０】 実施例３

【０１６１】

【化４８】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
２−メトキシキノリン−４−オイル）ピペラジン三塩酸塩の調製 段階１：２−メトキシキノリン−４−カルボン酸メチルエステルの調製 クロロホルム（１０ｍＬ）中の、２−ヒドロキシキノリン−４−カルボン酸（
１２５ｍｇ、０．６６１ミリモル）及び炭酸銀（４５６ｍｇ、１．６５ミリモル
）の溶液に、ヨウ化メチル（４１１μＬ、６．６１ミリモル）を添加した。この
反応混合物を４８時間攪拌し、濾過し、そして塩化メチレン（１０ｍＬ）と水（
１０ｍＬ）との間に分配させた。層を分離し、水層を塩化メチレン（２×１０ｍ
Ｌ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空
中で濃縮して、表題化合物を黄色油として得た。

【０１６２】 段階２：２−メトキシキノリン−４−カルボン酸の調製 ＴＨＦ（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の段階１からのエステル（１４４ｍｇ、０
．６６１ミリモル）の溶液及び水酸化リチウム水和物（４１．７ｍｇ、０．９９
４ミリモル）を、２．５時間攪拌し、１０％ＨＣｌの上に注ぎ、酢酸エチル（２
×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過
し、真空中で濃縮して、表題生成物を白色固体として得た。

【０１６３】 段階３：４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］
−１−（２−メトキシキノリン−４−オイル）ピペラジン三塩酸塩の調製 １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジ
ン三塩酸塩（実施例２、段階２、２１．７ｍｇ、０．０５５６ミリモル）、段階
２からの酸（１３．６ｍｇ、０．０６６７ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（１１．７
ｍｇ、０．０６１２ミリモル）、ＨＯＢＴ（８．２７ｍｇ、０．０６１２ミリモ
ル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８．４μＬ、０．２７８ミリ
モル）を、乾燥脱気ＤＭＦ（５００μＬ）中で２０℃で窒素下で攪拌した。この
反応物を一晩攪拌し、次いで、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムの上に注入し、５％−
９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡの
混合勾配で１５分間精製した。塩酸塩に転化させた後、表題化合物を単離した。

【０１６４】

【化４９】

【０１６５】 実施例４

【０１６６】

【化５０】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
２−ジエチルアミノ−３−エトキシピリド−５−オイル）ピペラジン三塩酸塩の
調製 段階１：６−クロロ−５−ヒドロキシニコチン酸メチルエステルの調製 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル（１．００
ｇ、６．５３ミリモル）及びＮ−クロロスクシンイミド（１．７４ｇ、１３．１
ミリモル）の溶液を、９０℃で２０時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣
を塩化メチレン（５０ｍＬ）と１０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）との間に分配させた。
層を分離し、水層を塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機
層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。表題生成物を、塩
化メチレンから再結晶させた後、褐色固体として得た。

【０１６７】 段階２：６−クロロ−５−エトキシニコチン酸の調製 ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、段階１からの生成物（１８８ｍｇ、１．００ミリモ
ル）及び水酸化カリウム（１１２ｍｇ、２．００ミリモル）の溶液に、ヨウ化エ
チル（７１．５μＬ、１．２０ミリモル）を添加した。この溶液を１６時間攪拌
し、１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）の上に注ぎ、塩化メチレン（３×１０ｍＬ）で抽
出した。一緒にした有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮
して、表題生成物を白色固体として得た。

【０１６８】 段階３：６−ジエチルアミノ−５−エトキシニコチン酸の調製 ジエチルアミン（２．５ｍＬ）／エタノール（２．５ｍＬ）中の、段階２から
の生成物（１００ｍｇ、０．４９６ミリモル）の溶液を、密閉圧力チューブ内で
１４５℃で７２時間加熱した。この反応スラリーを濾過し、真空中で濃縮した。
粗製生成物を、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムの上で、５％−９５％アセトニトリル
／０．１％ＴＦＡ；９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡの混合勾配を使用して、
１５分間精製して、表題生成物を白色固体として得た。

【０１６９】 段階４：４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］
−１−（２−ジエチルアミノ−３−エトキシピリド−５−オイル）ピペラジン三
塩酸塩の調製 １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジ
ン三塩酸塩（実施例２、段階２、２１．６ｍｇ、０．０５５４ミリモル）、段階
２からの酸（１５．０ｍｇ、０．０４２６ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（１２．２
ｍｇ、０．０６３９ミリモル）、ＨＯＢＴ（８．６３ｍｇ、０．０６３９ミリモ
ル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７．１μＬ、０．２１３ミリ
モル）を、乾燥脱気ＤＭＦ（５００μＬ）中で２０℃で窒素下で攪拌した。この
反応物を一晩攪拌し、次いで、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムの上に注入し、５％−
９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡの
混合勾配で１５分間精製した。塩酸塩に転化させた後、表題化合物を単離した。

【０１７０】

【化５１】

【０１７１】 実施例５

【０１７２】

【化５２】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
３−エチルアミノ−４−イソキノリノイル）ピペラジン三塩酸塩の調製 段階１：３−（エチルアミノ）イソキノリン−４−カルボン酸エチルエステル
の調製 ＴＨＦ（２ｍＬ）／ＤＭＰＵ（１ｍＬ）中の、Ｓｕｚｕｋｉら、（Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ、１９９５年、第７６３頁）の方法によって調製した３−アミノイソキ
ノリン−４−カルボン酸エチルエステル（１６６ｍｇ、０．７６８ミリモル）の
溶液に、０℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ
、２．３０ミリモル）を添加した。この溶液を１時間攪拌し、次いでヨウ化エチ
ル（１３７μＬ、２．３０ｍＬ）を添加した。この溶液を１６時間攪拌し、食塩
水（２０ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした
有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を
、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラム上で、５％−９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦ
Ａ；９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡの混合勾配を使用して１５分間精製して
、表題生成物を白色固体として得た。

【０１７３】 段階２：３−（エチルアミノ）イソキノリン−４−カルボン酸塩酸塩の調製 エタノール（３ｍＬ）中の段階１からの生成物（４９．５ｍｇ、０．２０３ミ
リモル）の溶液に、水酸化ナトリウム（１６．２ｍｇ、０．４０５ミリモル）を
添加した。この溶液を還流で２時間加熱し、ＨＣｌ（エーテル中１Ｍ、１ｍＬ）
の添加によってクエンチし、真空中で濃縮して、表題生成物を黄色固体として得
た。

【０１７４】 段階３：４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］
−１−（３−エチルアミノ−４−イソキノリノイル）ピペラジン三塩酸塩の調製 １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジ
ン三塩酸塩（実施例２、段階２、５１．０ｍｇ、０．１３１ミリモル）、段階２
からの酸（４９．５ｍｇ、０．１９６ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（２７．５ｍｇ
、０．１４４ミリモル）、ＨＯＢＴ（１９．４ｍｇ、０．１４４ミリモル）及び
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１４μＬ、０．６５３ミリモル）を、
乾燥脱気ＤＭＦ（１ｍＬ）中で２０℃で窒素下で攪拌した。この反応物を一晩攪
拌し、次いで、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムの上に注入し、５％−９５％アセトニ
トリル／０．１％ＴＦＡ；９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡの混合勾配で１５
分間精製した。塩酸塩に転化させた後、表題化合物を単離した。

【０１７５】

【化５３】

【０１７６】 実施例６

【０１７７】

【化５４】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
５−ブロモ−１−ナフトイル）ピペラジン二塩酸塩の調製 １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジ
ン三塩酸塩（実施例２、段階２、１９０ｍｇ、０．４８６ミリモル）、５−ブロ
モ−１−ナフトエ酸（１２２ｍｇ、０．４８６ミリモル、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９２７年、第３０９８頁に記
載されたようにして調製した）、ＥＤＣ塩酸塩（１０２ｍｇ、０．５３５ミリモ
ル）、ＨＯＢＴ（７２．２ｍｇ、０．５３５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（４２３μＬ、２．４３ミリモル）を、乾燥脱気ＤＭＦ（２ｍ
Ｌ）中で２０℃で窒素下で攪拌した。この反応物を一晩攪拌し、次いで、Ｃ１８
分取ＨＰＬＣカラムの上に注入し、５％−９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦ
Ａ；９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡの混合勾配で１５分間精製した。塩酸塩
に転化させた後、表題化合物を単離した。

【０１７８】

【化５５】

【０１７９】 実施例７

【０１８０】

【化５６】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−［
５−（ペント−１−イニル）−１−ナフトイル］ピペラジン二塩酸塩の調製 実施例６からの臭化物（３０．８ｍｇ、０．０５２４ミリモル）、１−ペンチ
ン（２０．７μＬ、０．２１０ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（３．６８ｍｇ、０．００５２４ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）
（２．００ｍｇ、０．０１４９ミリモル）及びトリエチルアミン（３６．５μＬ
、０．２６２ミリモル）を、密閉チューブ内で乾燥脱気ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中
で１００℃で加熱した。この反応物を一晩加熱し、濾過し、次いで、Ｃ１８分取
ＨＰＬＣカラムの上に注入し、５％−９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；
９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡの混合勾配で１５分間精製した。塩酸塩に転
化させた後、表題化合物を単離した。

【０１８１】

【化５７】

【０１８２】 実施例８

【０１８３】

【化５８】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−［
５−（プロプ−１−イニル）−１−ナフトイル］ピペラジン二塩酸塩の調製 実施例６からの臭化物（３３．９ｍｇ、０．０５７７ミリモル）、トリブチル
（プロピニル）スズ（６９．７μＬ、０．２３１ミリモル）、炭酸カリウム（３
９．９ｍｇ、０．２８９ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（６．６７ｍｇ、０．００５７７ミリモル）を、密閉チューブ内で乾
燥脱気ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で１００℃で加熱した。この反応物を一晩加熱し
、濾過し、次いで、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムの上に注入し、５％−９５％アセ
トニトリル／０．１％ＴＦＡ；９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡの混合勾配で
１５分間精製した。塩酸塩に転化させた後、表題化合物を単離した。

【０１８４】

【化５９】

【０１８５】 実施例９

【０１８６】

【化６０】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
５−プロピル−１−ナフトイル）ピペラジン二塩酸塩の調製 実施例８からの生成物（１０．０ｍｇ、０．０２１１ミリモル）及び炭素上１
０％パラジウム（１０ｍｇ）を、メタノール（２ｍＬ）中に懸濁させ、水素雰囲
気下に１．５時間置いた。この反応溶液を濾過し、真空中で濃縮した。塩酸塩に
転化させた後、表題化合物を単離した。

【０１８７】

【化６１】

【０１８８】 実施例１０

【０１８９】

【化６２】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
４−ブロモ−３−メチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩の調製 １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジ
ン三塩酸塩（実施例２、段階２、１７２ｍｇ、０．４４１ミリモル）、４−ブロ
モ−３−メチル安息香酸（９４．８ｍｇ、０．４４１ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩
（９２．９ｍｇ、０．４８５ミリモル）、ＨＯＢＴ（６５．５ｍｇ、０．４８５
ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８４μＬ、２．２０ミ
リモル）を、乾燥脱気ＤＭＦ（１ｍＬ）中で２０℃で窒素下で攪拌した。この反
応物を一晩攪拌し、次いで、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムの上に注入し、５％−９
５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡの混
合勾配で１５分間精製した。塩酸塩に転化させた後、表題化合物を単離した。

【０１９０】

【化６３】

【０１９１】 実施例１１

【０１９２】

【化６４】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−［
３−メチル−４−（プロプ−１−イニル）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩の調
製 実施例１０からの臭化物（３４．０ｍｇ、０．０５９９ミリモル）、トリブチ
ル（プロピニル）スズ（７８．９ｍｇ、０．２４０ミリモル）、炭酸カリウム（
４１．４ｍｇ、０．３００ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（６．６７ｍｇ、０．００５７７ミリモル）を、密閉チューブ内で
乾燥脱気ＤＭＦ（１ｍＬ）中で１００℃で加熱した。この反応物を２時間加熱し
、濾過し、次いで、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムの上に注入し、５％−９５％アセ
トニトリル／０．１％ＴＦＡ；９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡの混合勾配で
１５分間精製した。塩酸塩に転化させた後、表題化合物を単離した。

【０１９３】

【化６５】

【０１９４】 実施例１２

【０１９５】

【化６６】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
３−メチル−４−ペンチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩の調製 段階１：４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］
−１−［３−メチル−４−（ペント−１−イニル）ベンゾイル］ピペラジン二塩
酸塩の調製 実施例１０からの臭化物（３４．９ｍｇ、０．０６１５ミリモル）、１−ペン
チン（３０．３μＬ、０．３０８ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（４．３０ｍｇ、０．００６１５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ
）（２．３０ｍｇ、０．０１２３ミリモル）及びトリエチルアミン（４２．９μ
Ｌ、０．３０８ミリモル）を、密閉チューブ内で乾燥脱気ＤＭＦ（１ｍＬ）中で
１００℃で加熱した。この反応物を４８時間加熱し、濾過し、次いで、Ｃ１８分
取ＨＰＬＣカラムの上に注入し、５％−９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ
；９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡの混合勾配で１５分間精製した。塩酸塩に
転化させた後、表題化合物を単離した。

【０１９６】 段階２：４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］
−１−（３−メチル−４−ペンチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩の調製 段階１からの生成物（１０．０ｍｇ、０．０２１５ミリモル）及び炭素上１０
％パラジウム（１０ｍｇ）を、メタノール（１ｍＬ）中に懸濁させ、水素雰囲気
下に４．５時間置いた。この反応溶液を濾過し、真空中で濃縮した。塩酸塩に転
化させた後、表題化合物を単離した。

【０１９７】

【化６７】

【０１９８】 実施例１３

【０１９９】

【化６８】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
２−シクロプロピルエチニル−５−メトキシベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩の
調製 段階１：４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］
−１−（２−ブロモ−５−メトキシベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩の調製 １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジ
ン三塩酸塩（実施例２、段階２、１．５０ｇ、３．８４ミリモル）、２−ブロモ
−５−メトキシ安息香酸（８８７ｍｇ、３．８４ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（８
１０ｍｇ、４．２２ミリモル）、ＨＯＢＴ（５７１ｍｇ、４．２２ミリモル）及
びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３４ｍＬ、１９．２ミリモル）を
、乾燥脱気ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で２０℃で窒素下で攪拌した。この溶液を４８
時間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレ
ン（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）
、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油を得た。この粗製生成物をカラムクロマト
グラフィー（５→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３）により精製し、ＨＣｌ塩に転化
させて、表題化合物を白色固体として得た。

【０２００】 段階２：４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］
−１−（２−シクロプロピルエチニル−５−メトキシベンゾイル）ピペラジン二
塩酸塩の調製 段階１からの臭化物（１１８ｍｇ、０．２０９ミリモル）、トリブチル（シク
ロプロピルエチニル）スズ（１４８ｍｇ、０．４１７ミリモル）、テトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２．０ｍｇ、０．０１０４ミリモル）
及び炭酸カリウム（１４４ｍｇ、１．０４ミリモル）を、密閉チューブ内で乾燥
脱気ＤＭＦ（２ｍＬ）中で１００℃で加熱した。この反応物を２時間加熱し、濾
過し、次いで、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムの上に注入し、５％−９５％アセトニ
トリル／０．１％ＴＦＡ；９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡの混合勾配で１５
分間精製した。塩酸塩に転化させた後、表題化合物を単離した。

【０２０１】

【化６９】

【０２０２】 実施例１４

【０２０３】

【化７０】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
５−メトキシ−２−ペント−１−イニルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩の調製 段階１：５−メトキシ−２−ペント−１−イニル安息香酸メチルエステルの調
製 ５−メトキシ−２−ブロモ安息香酸メチルエステル（５２８ｍｇ、２．１５ミ
リモル）、１−ペンチン（４２４μＬ、４．３１ミリモル）、トリフェニルホス
フィン（１４１ｍｇ、０．５３８ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（７５．５ｍｇ、０．１０８ミリモル）及びヨウ化銅（Ｉ）
（１０２ｍｇ、０．５３８ミリモル）を、密閉チューブ内でトリエチルアミン（
１０ｍＬ）中で１００℃で加熱した。この反応物を２４時間加熱し、ＮａＨＣＯ _３ 飽和水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。
一緒にした有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、黄
色油を得た。この粗製生成物を、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムの上に注入し、５％
−９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡ
の混合勾配で１５分間精製して、表題化合物を白色固体として得た。

【０２０４】 段階２：５−メトキシ−２−（ペント−１−イニル）安息香酸メチルエステル
の調製 ジオキサン（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の、段階１からのエステル（１５０ｍ
ｇ、０．６４６ミリモル）及び水酸化カリウム（５４．４ｍｇ、０．９６９ミリ
モル）の溶液を、３．５時間攪拌し、１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ、そして
酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題生成物を灰白色固体として得た。こ
の固体は次の段階で使用するために十分に純粋であった。

【０２０５】 段階３：４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］
−１−［５−メトキシ−２−（ペント−１−イニル）ベンゾイル］ピペラジン二
塩酸塩の調製 １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジ
ン三塩酸塩（実施例２、段階２、８１．１ｍｇ、０．２０８ミリモル）、段階２
からの酸（４５．３ｍｇ、０．２０８ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（４３．８ｍｇ
、０．２２８ミリモル）、ＨＯＢＴ（３０．９ｍｇ、０．２２８ミリモル）及び
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８１μＬ、１．０４ミリモル）を、乾
燥脱気ＤＭＦ（２ｍＬ）中で２０℃で窒素下で攪拌した。この反応物を一晩攪拌
し、次いで、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムの上に注入し、５％−９５％アセトニト
リル／０．１％ＴＦＡ；９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡの混合勾配で１５分
間精製した。塩酸塩に転化させた後、表題化合物を単離した。

【０２０６】

【化７１】

【０２０７】 実施例１５

【０２０８】

【化７２】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
５−クロロ−２−シクロヘキシルエチニルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩の調
製 段階１：４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］
−１−（５−クロロ−２−ヨードベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩の調製 １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジ
ン三塩酸塩（実施例２、段階２、７１６ｍｇ、１．８３ミリモル）、５−クロロ
−２−ヨード安息香酸（５１８ｍｇ、１．８３ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（３８
６ｍｇ、２．０２ミリモル）、ＨＯＢＴ（２７２ｍｇ、２．０２ミリモル）及び
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｍＬ、９．１６ミリモル）を、
乾燥脱気ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で２０℃で窒素下で攪拌した。この溶液を１６時
間攪拌し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレン（３×５
０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、
真空中で濃縮して、黄色油を得た。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー
（０→５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製し、ＨＣｌ塩に転化させて、表
題化合物を白色固体として得た。

【０２０９】 段階２：４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］
−１−（５−クロロ−２−シクロヘキシルエチニルベンゾイル）ピペラジン二塩
酸塩の調製 段階１からのヨウ化物（１１８ｍｇ、０．１９０ミリモル）、シクロヘキシル
アセチレン（５１．０μＬ、０．３８１ミリモル）、ジクロロビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（１３．４ｍｇ、０．０１９０ミリモル）、ヨウ化銅
（Ｉ）（７．２０ｍｇ、０．０３８０ミリモル）及びトリエチルアミン（１３２
μＬ、０．９５０ミリモル）を、密閉チューブ内でＤＭＦ（３ｍＬ）中で１００
℃で加熱した。この反応物を４時間加熱し、濾過し、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラム
の上に注入し、５％−９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；９５％−５％／
０．１％水性ＴＦＡの混合勾配で１５分間精製した。塩酸塩に転化させた後、表
題化合物を単離した。

【０２１０】

【化７３】

【０２１１】 実施例１６

【０２１２】

【化７４】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
５−クロロ−２−シクロヘキシルエチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩の調製 実施例１５、段階２からの生成物（１０．０ｍｇ、０．０１９０ミリモル）及
び炭素上１０％パラジウム（１０ｍｇ）を、メタノール（２ｍＬ）中に懸濁させ
、水素雰囲気下に８時間置いた。この反応溶液を濾過し、次いで、Ｃ１８分取Ｈ
ＰＬＣカラムの上に注入し、５％−９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；９
５％−５％／０．１％水性ＴＦＡの混合勾配で１５分間精製した。塩酸塩に転化
させた後、表題化合物を単離した。

【０２１３】

【化７５】

【０２１４】 実施例１７

【０２１５】

【化７６】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
４−インドロイル）ピペラジン二塩酸塩の調製 １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジ
ン三塩酸塩（実施例２、段階２、２２．０ｍｇ、０．０５６２ミリモル）、イン
ドール−４−カルボン酸（９．０６ｍｇ、０．０５６２ミリモル）、ＥＤＣ塩酸
塩（１１．８ｍｇ、０．０６１８ミリモル）、ＨＯＢＴ（８．３５ｍｇ、０．０
６１８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８．９μＬ、０
．２８１ミリモル）を、乾燥脱気ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で２０℃で窒素下で攪
拌した。この反応物を一晩攪拌し、次いで、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムの上に注
入し、５％−９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；９５％−５％／０．１％
水性ＴＦＡの混合勾配で１５分間精製した。塩酸塩に転化させた後、表題化合物
を単離した。

【０２１６】

【化７７】

【０２１７】 実施例１８

【０２１８】

【化７８】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
３，５−ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩の調製 １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジ
ン三塩酸塩（実施例２、段階２、２０．１ｍｇ、０．０５１４ミリモル）、３，
５−ジメチル安息香酸（７．７２ｍｇ、０．０５１４ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩
（１０．８ｍｇ、０．０５６５ミリモル）、ＨＯＢＴ（７．６４ｍｇ、０．０５
６５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．８μＬ、０．
２５７ミリモル）を、乾燥脱気ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で２０℃で窒素下で攪拌
した。この反応物を一晩攪拌し、次いで、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムの上に注入
し、５％−９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；９５％−５％／０．１％水
性ＴＦＡの混合勾配で１５分間精製した。塩酸塩に転化させた後、表題化合物を
単離した。

【０２１９】

【化７９】

【０２２０】 実施例１９

【０２２１】

【化８０】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
８−キノリノイル）ピペラジン三塩酸塩の調製 １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジ
ン三塩酸塩（実施例２、段階２、４４．８ｍｇ、０．１１５ミリモル）、８−キ
ノリンカルボン酸（１９．８ｍｇ、０．１１５ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（２４
．２ｍｇ、０．１２６ミリモル）、ＨＯＢＴ（１７．０ｍｇ、０．１２６ミリモ
ル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９９．８μＬ、０．５７３ミリ
モル）を、乾燥脱気ＤＭＦ（１ｍＬ）中で２０℃で窒素下で攪拌した。この反応
物を一晩攪拌し、次いで、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムの上に注入し、５％−９５
％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡの混合
勾配で１５分間精製した。塩酸塩に転化させた後、表題化合物を単離した。

【０２２２】

【化８１】

【０２２３】 実施例２０

【０２２４】

【化８２】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
２−エトキシ−１−ナフトイル）ピペラジン二塩酸塩の調製 １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジ
ン三塩酸塩（実施例２、段階２、４０．７ｍｇ、０．１０４ミリモル）、２−エ
トキシ−１−ナフトエ酸（２２．５ｍｇ、０．１０４ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩
（２２．０ｍｇ、０．１１５ミリモル）、ＨＯＢＴ（１５．５ｍｇ、０．１１５
ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０．８μＬ、０．５２
１ミリモル）を、乾燥脱気ＤＭＦ（１ｍＬ）中で２０℃で窒素下で攪拌した。こ
の反応物を一晩攪拌し、次いで、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムの上に注入し、５％
−９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡ
の混合勾配で１５分間精製した。塩酸塩に転化させた後、表題化合物を単離した
。

【０２２５】

【化８３】

【０２２６】 実施例２１

【０２２７】

【化８４】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
２−キノリノイル）ピペラジン三塩酸塩の調製 １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジ
ン三塩酸塩（実施例２、段階２、２１．５ｍｇ、０．０５５０ミリモル）、２−
キノリンカルボン酸（９．５２ｍｇ、０．０５５０ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（
１１．６ｍｇ、０．０６０５ミリモル）、ＨＯＢＴ（８．１７ｍｇ、０．０６０
５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７．９μＬ、０．２
７５ミリモル）を、乾燥脱気ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で２０℃で窒素下で攪拌し
た。この反応物を一晩攪拌し、次いで、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムの上に注入し
、５％−９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；９５％−５％／０．１％水性
ＴＦＡの混合勾配で１５分間精製した。塩酸塩に転化させた後、表題化合物を単
離した。

【０２２８】

【化８５】

【０２２９】 実施例２２

【０２３０】

【化８６】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
３−メトキシ−４−メチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩の調製 １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジ
ン三塩酸塩（実施例２、段階２、２３．３ｍｇ、０．０５９７ミリモル）、３−
メトキシ−４−メチル安息香酸（９．９２ｍｇ、０．０５９７ミリモル）、ＥＤ
Ｃ塩酸塩（１２．６ｍｇ、０．０６５７ミリモル）、ＨＯＢＴ（８．８８ｍｇ、
０．０６５７ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２．０μ
Ｌ、０．２９９ミリモル）を、乾燥脱気ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で２０℃で窒素
下で攪拌した。この反応物を一晩攪拌し、次いで、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムの
上に注入し、５％−９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；９５％−５％／０
．１％水性ＴＦＡの混合勾配で１５分間精製した。塩酸塩に転化させた後、表題
化合物を単離した。

【０２３１】

【化８７】

【０２３２】 実施例２３

【０２３３】

【化８８】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
６−ジエチルアミノピリド−２−オイル）ピペラジン三塩酸塩の調製 段階１：６−ジエチルアミノピリジン−２−エチルエステルの調製 エタノール（２５ｍＬ）中の、６−クロロピリジン−２−カルボン酸（２．５
ｇ、１５．９ミリモル）及びジエチルアミン（２５ｍＬ、６４．８ミリモル）の
溶液を、スチール製ボンベ反応容器内に入れ、２００℃で４時間よく振盪した。
溶媒を真空中で除去し、残渣をトリエチルアミン（３×１０ｍＬ）で処理し、真
空中で濃縮して、表題化合物を得た。これは、次の段階で使用するために十分に
純粋であった。

【０２３４】 段階２：６−ジエチルアミノピリジン−２−カルボン酸の調製 段階１からのエステル（２ｇ、９．０ミリモル）及びＮａＯＨ（１Ｍ、５０ｍ
Ｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で還流下に３時間攪拌した。この反応物を真空
中で濃縮した。残渣を塩化メチレン（１５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（エーテ
ル中１Ｍ、５ｍＬ）を添加した。溶媒を真空中で除去した。粗製生成物を、Ｃ１
８分取ＨＰＬＣカラムの上に注入し、５％−９５％アセトニトリル／０．１％Ｔ
ＦＡ；９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡの混合勾配で１５分間精製し、表題化
合物を単離した。

【０２３５】 段階３：４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］
−１−（６−ジエチルアミノピリド−２−オイル）ピペラジン三塩酸塩の調製 １−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジ
ン三塩酸塩（実施例２、段階２、１５０ｍｇ、０．３８ミリモル）、段階２から
の酸（２００ｍｇ、０．７６９ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（１５０ｍｇ、０．０
．７６９ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．３５０ｍｇ、０．３８ミリモル）及びトリ
エチルアミン（２６４μＬ、１．９ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中で２
０℃でアルゴン下で攪拌した。５分後に、ピペラジンの他の部分（実施例２、段
階２、８０ｍｇ、０．２０５ミリモル）を添加し、反応物を２０℃で１時間攪拌
した。反応物を真空中で濃縮し、次いで酢酸エチル及びＨ_２Ｏで処理した。粗製
生成物を、５％−９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；９５％−５％／０．
１％水性ＴＦＡの混合勾配で、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムにより１５分間精製し
た。塩酸塩に転化させた後、表題化合物を単離した。

【０２３６】

【化８９】

【０２３７】 実施例２４

【０２３８】

【化９０】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
１−イソキノリノイル）ピペラジン三塩酸塩の調製 実施例２、段階２に記載したようにして調製した１−［１−（４−シアノベン
ジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジン三塩酸塩（２１．５ｍｇ、０
．０５５０ミリモル）、１−イソキノリンカルボン酸（９．５２ｍｇ、０．０５
５０ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（１１．６ｍｇ、０．０６０５ミリモル）、ＨＯ
ＢＴ（８．１７ｍｇ、０．０６０５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（４７．９ｍＬ、０．２７５ミリモル）を、乾燥脱気ＤＭＦ（５００ｍ
Ｌ）中で２０℃で窒素下で攪拌した。この反応物を一晩攪拌し、次いで、Ｃ１８
分取ＨＰＬＣカラムの上に注入し、５％−９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦ
Ａ；９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡの混合勾配で１５分間精製した。塩酸塩
に転化させた後、表題化合物を単離した。

【０２３９】

【化９１】

【０２４０】 実施例２５

【０２４１】

【化９２】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−オイル）ピペラジン二塩酸塩の調製 実施例２、段階２に記載したようにして調製した１−［１−（４−シアノベン
ジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジン三塩酸塩（２３．４ｍｇ、０
．０６００ミリモル）、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（９．
８４ｍｇ、０．０６００ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（１２．６ｍｇ、０．０６５
９ミリモル）、ＨＯＢＴ（８．９１ｍｇ、０．０６５９ミリモル）及びＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（５２．２ｍＬ、０．３００ミリモル）を、乾燥脱
気ＤＭＦ（５００ｍＬ）中で２０℃で窒素下で攪拌した。この反応物を一晩攪拌
し、次いで、Ｃ１８分取ＨＰＬＣカラムの上に注入し、５％−９５％アセトニト
リル／０．１％ＴＦＡ；９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡの混合勾配で１５分
間精製した。塩酸塩に転化させた後、表題化合物を単離した。

【０２４２】

【化９３】

【０２４３】 実施例２６

【０２４４】

【化９４】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
３，４−ジメチルベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩の調製 実施例２、段階２に記載したようにして調製した１−［１−（４−シアノベン
ジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジン三塩酸塩（２０．１ｍｇ、０
．０５１４ミリモル）、３，４−ジメチル安息香酸（７．７２ｍｇ、０．０５１
４ミリモル）、ＥＤＣ塩酸塩（１０．８ｍｇ、０．０５６５ミリモル）、ＨＯＢ
Ｔ（７．６４ｍｇ、０．０５６５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（４４．８ｍＬ、０．２５７ミリモル）を、乾燥脱気ＤＭＦ（５００ｍＬ
）中で２０℃で窒素下で攪拌した。この反応物を一晩攪拌し、次いで、Ｃ１８分
取ＨＰＬＣカラムの上に注入し、５％−９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ
；９５％−５％／０．１％水性ＴＦＡの混合勾配で１５分間精製した。塩酸塩に
転化させた後、表題化合物を単離した。

【０２４５】

【化９５】

【０２４６】 実施例２７

【０２４７】

【化９６】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
１−ナフトイル）ピペラジン二塩酸塩の調製 実施例２、段階２に記載したようにして調製した１−［１−（４−シアノベン
ジル）イミダゾール−５−イルメチル］ピペラジン三塩酸塩（２６．９ｍｇ、０
．０６８８ミリモル）、１−ナフトエ酸（１１．９ｍｇ、０．０６８８ミリモル
）、ＥＤＣ塩酸塩（１４．５ｍｇ、０．０７５８ミリモル）、ＨＯＢＴ（１０．
２ｍｇ、０．０７５８ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６
０．０ｍＬ、０．３４４ミリモル）を、乾燥脱気ＤＭＦ（５００ｍＬ）中で２０
℃で窒素下で攪拌した。この反応物を一晩攪拌し、次いで、Ｃ１８分取ＨＰＬＣ
カラムの上に注入し、５％−９５％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ；９５％−
５％／０．１％水性ＴＦＡの混合勾配で１５分間精製した。塩酸塩に転化させた
後、表題化合物を単離した。

【０２４８】

【化９７】

【０２４９】 実施例２８ ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのインビトロでの阻害 トランスフェラーゼアッセイ。特に明記しない限りは、イソプレニルタンパク
質トランスフェラーゼ活性アッセイは３０℃で行われる。典型的な反応液は（最
終体積５０μＬで）、［^３Ｈ］−ファルネシル二リン酸塩、Ｒａｓタンパク質、
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、５ｍＭのジチオト
レイトール、１０μＭのＺｎＣｌ_２、０．１％のポリエチレングリコール（ＰＥ
Ｇ）（分子量１５０００〜２００００）、およびイソプレニルタンパク質トラン
スフェラーゼを含有する。このアッセイで使用されるＦＰＴアーゼは、オマー（
Ｏｍｅｒ），Ｃ．Ａ．，クラル（Ｋｒａｌ），Ａ．Ｍ．、ディール（Ｄｉｅｈｌ
），Ｒ．Ｅ．、プレンダガスト（Ｐｒｅｎｄｅｒｇａｓｔ），Ｇ．Ｃ．、パワー
ズ（Ｐｏｗｅｒｓ），Ｓ．、アレン（Ａｌｌｅｎ），Ｃ．Ｍ．、ギブス（Ｇｉｂ
ｂｓ），Ｊ．Ｂ．、およびコール（Ｋｏｈｌ），Ｎ．Ｅ．（１９９３）Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２：５１６７−５１７６）に記載の組換え発現によって得
られる。酵素非存在下でアッセイ混合物の熱的予備平衡化を行った後、イソプレ
ニルタンパク質トランスフェラーゼを加えることで反応を開始し、所定の時間間
隔で（通常１５分間）、１ＭのＨＣｌのエタノール溶液（１ｍＬ）を加えること
で反応を停止させる。反応停止した反応液を１５分間静置する（沈殿過程を完了
させるため）。１００％エタノール２ｍＬを加えた後、反応液をワットマン（Ｗ
ｈａｔｍａｎ）ＧＦ／Ｃフィルターで減圧ろ過する。フィルターを１００％エタ
ノール２ｍＬずつで４回洗浄し、シンチレーション液（１０ｍＬ）と混合し、ベ
ックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）ＬＳ３８０１シンチレーションカウンターでカウン
ティングする。

【０２５０】 阻害試験の場合、阻害剤を１００％ジメチルスルホキシドの濃厚溶液として調
製し、２０倍に希釈して酵素アッセイ混合物とする以外は、上記の方法に従って
行われる。組成物または阻害剤のＩＣ_５０測定における基質濃度は、ＦＴアーゼ
、６５０ｎＭのＲａｓ−ＣＶＬＳ（配列番号１）、１００ｎＭのファルネシル二
リン酸である。

【０２５１】 前出の実施例３〜２７の本発明の化合物について、上記アッセイによってヒト
ＦＰＴアーゼに対する阻害活性を試験すると、ＩＣ_５０≦５μＭであることが認
められた。

【０２５２】 実施例２９ インビトロＧＧＴアーゼ阻害アッセイの変法 ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害アッセイの変法は室温で
行われる。典型的な反応液は（最終容量５０ｍＬで）、［^３Ｈ］ゲラニルゲラニ
ル二リン酸、ビオチン化Ｒａｓペプチド、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）
、調節用アニオン（例えば、１０ｍＭのグリセロリン酸塩または５ｍＭのＡＴＰ
）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１０μＭのＺｎＣｌ_２、０．１％のＰＥＧ（分子量１
５０００〜２００００）、２ｍＭのジチオトレイトール、およびゲラニルゲラニ
ルタンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＴアーゼ）を含有する。アッセイで
用いるＧＧＴアーゼ−Ｉ型酵素は、米国特許５，４７０，８３２号（この記載内
容を本明細書に引用する）に記載の方法に従って得られる。ＲａｓペプチドはＫ
４Ｂ−Ｒａｓタンパク質由来のものであり、ビオチニル−ＧＫＫＫＫＫＫＳＫＴ
ＫＣＶＩＭ（１文字アミノ酸表記）（配列番号２）の配列を有する。反応は、Ｇ
ＧＴアーゼを加えることで開始し、５０ｍＭのＥＤＴＡと０．５％ＢＳＡを含有
する、３ｍｇ／ｍＬのストレプトアビジンＳＰＡビーズ（シンチレーション・プ
ロクシミティ・アッセイ・ビーズ（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍ
ｉｔｙ Ａｓｓａｙ ｂｅａｄｓ）、アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ））の０．
２Ｍリン酸ナトリウム（ｐＨ４）懸濁液２００μＬを加えることで、所定時間で
（典型的には１５分間）停止させる。反応を停止させた反応液を２時間静置して
から、パッカード・トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ）シン
チレーションカウンタで分析を行う。

【０２５３】 阻害試験の場合には、阻害剤を１００％ジメチルスルホキシド中の濃厚溶液と
して調製してから、２５倍に希釈して酵素アッセイ混合物とする以外は、上記の
方法に従ってアッセイを行われる。ＩＣ_５０値は、Ｋ_Ｍ濃度に近いＲａｓペプチ
ドを用いて求められる。阻害剤ＩＣ_５０測定のための酵素および基質濃度は、７
５ｐＭのＧＧＴアーゼ−Ｉ、１．６μＭのＲａｓペプチド、１００ｎＭのゲラニ
ルゲラニル二リン酸である。

【０２５４】 前出の実施例３〜２７に記載の本発明の化合物について、上記アッセイによっ
てヒトＧＧＴアーゼＩ型に対する阻害活性を試験すると、ＩＣ_５０≦５００μＭ
であることが認められた。

【０２５５】 実施例３０ 細胞に基づくインビトロのｒａｓファルネシル化アッセイ 本アッセイで使用する細胞系は、ウィルスＨａ−ｒａｓｐ２１を発現したＲａ
ｔ１細胞またはＮＩＨ３Ｔ３のいずれかに由来のｖ−ｒａｓ系である。アッセイ
は、デクルー（ＤｅＣｌｕｅ），Ｊ．Ｅ．ら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１：７１２−７１７（１９９１））に記載の方法に実質的に従って行われる
。集密度５０〜７５％で１０ｃｍシャーレに入っている細胞を、試験化合物（溶
媒（メタノールまたはジメチルスルホキシド）の最終濃度は０．１％）で処理す
る。３７℃で４時間後、１０％の通常ＤＭＥＭ、２％のウシ胎仔血清、および４
００μＣｉ［^３５Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補給したメチオ
ニンを含まないＤＭＥＭ（３ｍＬ）で、細胞を標識する。さらに２０時間後、細
胞溶解緩衝液（１％のＮＰ４０／２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）／５ｍＭ
のＭｇＣｌ_２／１ｍＭのＤＴＴ／１０ｍｇ／ｍＬのアプロチネン（ａｐｒｏｔｉ
ｎｅｎ）／２ｍｇ／ｍＬのロイペプチン／２ｍｇ／ｍＬのアンチパイン／０．５
ｍＭのＰＭＳＦ）１ｍＬ中で細胞を溶解させ、溶解物を、１００，０００×ｇで
４５分間遠心することで透明にする。酸沈殿可能カウントが同数となるよう小分
けした溶解物を、ＩＰ緩衝液（ＤＴＴを含まない細胞溶解緩衝液）１ｍＬに入れ
、ｒａｓ特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５９（ファース（Ｆｕｒｔｈ），
Ｍ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，４３：２９４−３０４（１９８２））で免疫沈
殿させる。４℃で２時間抗体をインキュベートした後、ウサギ抗ラットＩｇＧで
コーティングしたプロテインＡ−セファロース（Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）の２５％
懸濁液２００μＬを加えて４５分間経過させる。得られた免疫沈殿物をＩＰ緩衝
液（２０ｎＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）／１ｍＭのＥＤＴＡ／１％のＴｒｉｔ
ｏｎＸ−１００．０．５％のデオキシコール酸／０．１％のＳＤＳ／０．１Ｍの
ＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中で煮沸し、１３％
アクリルアミドゲル上に配置する。染料先端が底に到達した時点で、ゲルを固定
し、エンライトニング（Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）に浸漬し、乾燥し、オート
ラジオグラフィーを行う。ファルネシル化ｒａｓタンパク質および非ファルネシ
ル化ｒａｓタンパク質に相当する帯域の強度を比較して、タンパク質へのファル
ネシル移行の阻害パーセントを求める。

【０２５６】 実施例３１ 細胞に基づくインビトロでの成長阻害アッセイ ＦＰＴアーゼ阻害の生物学的結果を求めるため、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまた
はｖ−ｍｏｓ癌遺伝子のいずれかで形質転換されたＲａｔ１細胞の足場非依存性
成長に対する本発明の化合物の効果を調べる。ｖ−Ｒａｆおよびｖ−Ｍｏｓによ
って形質転換された細胞の分析を行うことで、Ｒａｓ誘発細胞形質転換に対する
本発明の化合物の特異性を評価することができる。

【０２５７】 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓのいずれかによって形質転換された
Ｒａｔ１細胞を、底部アガロース層（０．６％）上の培地Ａ（１０％ウシ胎仔血
清を補給したダルベッコ改変イーグル培地）における０．３％アガロース上層に
、プレート（直径３５ｍｍ）当たり細胞１×１０^４個の密度で接種する。いずれ
の層も０．１％メタノールまたは適切な濃度の化合物（アッセイで使用される最
終濃度の１０００倍でメタノールに溶かしたもの）を含有する。細胞には１週間
に２回、０．１％メタノールまたは本発明の化合物濃縮液を含む培地Ａ０．５ｍ
Ｌを供給する。培地を接種してから１６日後に顕微鏡写真を撮り、比較を行う。

【０２５８】 実施例３２ ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１００の構築 ＳＥＡＰをコードする配列を有する制限断片をプラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−Ａ
ＫＩに連結することで、ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１００を構築し
た。ＳＥＡＰ遺伝子は、プラスミドｐＳＥＡＰ２−Ｂａｓｉｃ（クロンテック（
Ｃｌｏｎｔｅｃｈ），パロアルト（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ），ＣＡ）に由来するも
のである。プラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩはデボラ・ジョーンズ（Ｄｅｂｏ
ｒａｈ Ｊｏｎｅｓ）（メルク（Ｍｅｒｃｋ））が構築したものであり、サイト
メガロウイルスの直前（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｅａｒｌｙ）プロモーター由来の
「ＣＡＴ−ＴＡＴＡ」配列の上流でクローニングされた「二分子（ｄｙａｄ）対
称応答要素」の５連続コピーを有する。このプラスミドは、ウシ成長ホルモンポ
リＡ配列も有する。

【０２５９】 プラスミドｐＤＳＥ１００は、以下のように構築した。ＳＥＡＰコード配列を
コードする制限断片を、制限酵素ＥｃｏＲ１およびＨｐａＩを用いて、プラスミ
ドｐＳＥＡＰ２−Ｂａｓｉｃから切り取った。線状ＤＮＡ断片の末端を、大腸菌
ＤＮＡポリメラーゼＩのクレノウ（Ｋｌｅｎｏｗ）断片で埋めた。消化物につい
てアガロースゲル中での電気泳動を行い、１６９４塩基対断片を切り取ることで
、ＳＥＡＰ遺伝子を有する「平滑末端」ＤＮＡを単離した。ベクタープラスミド
ｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩを制限酵素Ｂｇｌ−ＩＩで線状とし、クレノウＤＮＡポ
リメラーゼＩで末端を埋めた。ＳＥＡＰのＤＮＡ断片をｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩ
ベクターに平滑末端連結し、連結生成物をＤＨ５−α大腸菌細胞（Ｇｉｂｃｏ−
ＢＲＬ）に形質転換した。形質転換体について、適当な挿入物のスクリーニング
を行い、制限断片配置のマッピングを行った。クローニング接合点で、適切に配
置された組換え構築物の配列決定を行って、正確な配列を確認した。得られたプ
ラスミドには、ＤＳＥおよびＣＡＴ−ＴＡＴＡプロモーター要素の下流ならびに
ＢＧＨポリＡ配列の上流にＳＥＡＰコード配列がある。

【０２６０】 ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１０１の別途構築 ＳＥＡＰレポータープラスミドｐＤＳＥ１０１は、ＳＥＡＰコード配列を含む
制限断片をプラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−ＡＫＩに連結することでも構築される。
ＳＥＡＰ遺伝子は、プラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰに由来する。

【０２６１】 プラスミドｐＤＳＥ１０１を以下のように構築した。ＳＥＡＰ遺伝子コード配
列の一部を含む制限断片を、制限酵素ＡｐａＩおよびＫｐｎＩを用いて、プラス
ミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰから切り取った。直鎖ＤＮＡ断片の末端に
、大腸菌ＤＮＡポリメラーゼＩのクレノウ断片を組み込んだ。切断ＳＥＡＰ遺伝
子を含む「平滑末端」ＤＮＡを、アガロースゲルでの消化物の電気泳動および１
９１０塩基対断片の切り取りによって単離した。Ｂｇｌ−ＩＩで切断し、大腸菌
クレノウ断片ＤＮＡポリメラーゼで満たしておいたプラスミドｐＣＭＶ−ＲＥ−
ＡＫＩに、この１９１０塩基対断片を連結した。組換えプラスミドを挿入方向に
ついてスクリーニングし、連結接合点から配列決定した。プラスミドｐＣＭＶ−
ＲＥ−ＡＫＩは、ＤＨＦＲマーカーおよびネオマイシンマーカーを有するＥｃｏ
ＲＩ断片を除去することで、プラスミドｐＣＭＶＩＥ−ＡＫＩ−ＤＨＦＲ（ファ
ング（Ｗｈａｎｇ），Ｙ．、シルバークラング（Ｓｉｌｂｅｒｋｌａｎｇ），Ｍ
．、モーガン（Ｍｏｒｇａｎ），Ａ．、マンシ（Ｍｕｎｓｈｉ），Ｓ．、レニー
（Ｌｅｎｎｙ），Ａ．Ｂ．、エリス（Ｅｌｌｉｓ），Ｒ．Ｗ．、およびキーフ（
Ｋｉｅｆｆ），Ｅ．（１９８７）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６１，１７９６−１８０７
）から得られる。ｆｏｓプロモーター血清応答要素のコピー５個を既報の方法（
ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ），Ｒ．Ｅ．、デフェオジョーンズ（Ｄｅｆｅｏ−Ｊｏ
ｎｅｓ），Ｄ．、マッカボイ（ＭｃＡｖｏｙ），Ｅ．Ｍ．、ブオコロ（Ｖｕｏｃ
ｏｌｏ），Ｇ．Ａ．、ウェグルジン（Ｗｅｇｒｚｙｎ），Ｒ．Ｊ．、ハスケル（
Ｈａｓｋｅｌｌ），Ｋ．Ｍ．、およびオリフ（Ｏｌｉｆｆ），Ａ．（１９９１）
Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，６，７４５−７５１）に従って挿入して、プラスミドｐＣＭ
Ｖ−ＲＥ−ＡＫＩを形成した。

【０２６２】 プラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰを以下のように構築した。以下の
オリゴを用いて、ヒト胎盤ｃＤＮＡライブラリー（クロンテック（Ｃｌｏｎｔｅ
ｃｈ））からの２つの断片で、ＳＥＡＰ遺伝子のＰＣＲを行った。

【０２６３】

【化９８】

【０２６４】 Ｎ−末端オリゴ（配列番号４および配列番号５）を用いて、末端にＥｃｏＲＩ
制限部位とＨｐａＩ制限部位を有する１５６０ｂｐのＮ−末端ＰＣＲ産物を得た
。アンチセンスＮ−末端オリゴ（配列番号４）は、ＨｐａＩ部位とともにＳＥＡ
Ｐ遺伝子内に内部翻訳終止コドンを導入する。Ｃ−末端オリゴ（配列番号５およ
び配列番号６）を用いて、ＨｐａＩ制限部位およびＨｉｎｄＩＩＩ制限部位を含
む４１２ｂｐのＣ−末端ＰＣＲ産物を増幅した。センス鎖Ｃ−末端オリゴ（配列
番号５）は、内部終止コドンとＨｐａＩ部位を導入する。次に、Ｎ−末端アンプ
リコンをＥｃｏＲＩとＨｐａＩで消化させ、Ｃ−末端アンプリコンをＨｐａＩと
ＨｉｎｄＩＩＩで消化させた。消化物のアガロースゲルでの電気泳動および１５
６０塩基対および４１２塩基対断片の単離によって、ＳＥＡＰ遺伝子の各末端を
含むこれら２個の断片を単離した。次に、ＥｃｏＲＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで制
限消化し、アガロースゲル上で単離しておいたベクターｐＧＥＭ７ｚｆ（−）（
プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ））に、これら２個の断片を同時連結した。得られた
クローンｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰは、アミノ酸類からのＳＥＡＰ遺伝子
についてのコード配列を含む。

【０２６５】 構成的にＳＥＡＰを発現するプラスミドｐＣＭＶ−ＳＥＡＰの構築 切断ＳＥＡＰ遺伝子をコードする配列をサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）ＩＥ
−１プロモーターの下流に配置することで、構成的にＳＥＡＰタンパク質を発現
する発現プラスミドを形成した。この発現プラスミドにはさらに、ＳＥＡＰ遺伝
子に対するＣＭＶイントロンＡ領域５’ならびにＳＥＡＰ遺伝子に対するウシ成
長ホルモン遺伝子３’の３’未翻訳領域も含まれる。

【０２６６】 ＣＭＶ最初期プロモーターを含むプラスミドｐＣＭＶＩＥ−ＡＫＩ−ＤＨＦＲ
（ファング（Ｗｈａｎｇ）ら，１９８７）を、ＥｃｏＲＩで切断して２個の断片
を得た。アガロース電気泳動によってベクター断片を単離し、再連結した。得ら
れたプラスミドをｐＣＭＶ−ＡＫＩと呼ぶ。次に、サイトメガロウィルスイント
ロンＡヌクレオチド配列を、ｐＣＭＶ−ＡＫＩ中のＣＭＶ ＩＥ１プロモーター
の下流に挿入した。イントロンＡ配列をゲノムクローンバンクから単離し、ｐＢ
Ｒ３２２にサブクローニングすることで、プラスミドｐ１６Ｔ−２８６を得た。
部位指向的突然変異誘発を用いてイントロンＡ配列をヌクレオチド１８５６（チ
ャップマン（Ｃｈａｐｍａｎ），Ｂ．Ｓ．、タイヤー（Ｔｈａｙｅｒ），Ｒ．Ｍ
．、ビンセント（Ｖｉｎｃｅｎｔ），Ｋ．Ａ．、およびハイウッド（Ｈａｉｇｗ
ｏｏｄ），Ｎ．Ｌ．，Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１９，３９７９−３９８
６によるヌクレオチドの番号付け）で突然変異させて、ＳａｃＩ制限部位を除去
した。突然変異イントロンＡ配列について、以下のオリゴを用いて、プラスミド
ｐ１６Ｔ−２８７からＰＣＲを行った。

【０２６７】

【化９９】

【０２６８】 これら２個のオリゴによって、センスオリゴによって組み込まれたＳａｃＩ部
位と、アンチセンスオリゴによって組み込まれたＢｇｌ−ＩＩ断片と、を有する
９９１塩基対断片が得られる。ＰＣＲ断片をＳａｃＩおよびＢｇｌ−ＩＩによっ
てトリミングし、アガロースゲル上で単離する。ベクターｐＣＭＶ−ＡＫＩをＳ
ａｃＩおよびＢｇｌ−ＩＩで切断し、アガロースゲル電気泳動によって単離する
。２個のゲル単離断片を、それらの個々のＳａｃＩ部位およびＢｇｌ−ＩＩ部位
に連結することで、プラスミドｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡを得る。

【０２６９】 切断ＳＥＡＰ遺伝子をコードするＤＮＡ配列を、ベクターのＢｇｌ−ＩＩ部位
でｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡプラスミドに挿入する。ＥｃｏＲＩおよびＨｉｎｄ
ＩＩＩを用いて、ＳＥＡＰ遺伝子をプラスミドｐＧＥＭ７ｚｆ（−）／ＳＥＡＰ
（前述）から切り取る。得られた断片を、クレノウＤＮＡポリメラーゼと、アガ
ロースゲル電気泳動によってベクター断片から単離された１９７０塩基対断片と
で満たす。Ｂｇｌ−ＩＩで消化し、クレノウＤＮＡポリメラーゼで末端を満たす
ことで、ｐＣＭＶ−ＡＫＩ−ＩｎＡベクターを形成する。ＳＥＡＰ断片をｐＣＭ
Ｖ−ＡＫＩ−ＩｎＡベクターに平滑末端連結することで、最終構築物を得る。形
質転換体について適切な挿入物のスクリーニングを行い、制限断片の方向につい
てのマッピングを行った。適切に配向した組換え構築物についてクローニング接
合点を横切って配列決定することで、正確な配列を確認した。こうして得たｐＣ
ＭＶ−ＳＥＡＰという名称のプラスミドには、サイトメガロウィルス最初期プロ
モーターＩＥ−１およびイントロンＡ配列の下流およびウシ成長ホルモンポリＡ
配列の上流に修飾ＳＥＡＰ配列がある。このプラスミドは、哺乳動物細胞にトラ
ンスフェクションされた時に、構成的にＳＥＡＰを発現する。

【０２７０】 ミリスチル化ウィルス−Ｈ−ｒａｓ発現プラスミドのクローニング ウィルス−Ｈ−ｒａｓを有するＤＮＡ断片は、以下のオリゴを用いて、「Ｈ−
１」（エリス（Ｅｌｌｉｓ）Ｒ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．３６，４０８，１９８０
）または「ＨＢ−１１」（１９９７年８月２７日にブダペスト条約下にＡＴＣＣ
で寄託されたもので、名称ＡＴＣＣ２０９，２１８）からＰＣＲを行うことがで
きる。

【０２７１】

【化１００】

【０２７２】 ミリスチル化部位を含むｖ−ｓｒｃ遺伝子の最初のアミノ酸１５個をコードす
る配列を、センス鎖オリゴに組み込む。そのセンス鎖オリゴはまた、ＡＴＧ開始
部位に対して５’で直接「コザック（Ｋｏｚａｋ）」翻訳開始配列を至適化する
。ウィルス−ｒａｓＣ末端でのプレニル化を防止するため、Ｃ末端アンチセンス
オリゴにおいてＣ残基に代えてＧ残基とすることで、システイン１８６をセリン
に突然変異させることが考えられる。ＰＣＲプライマーオリゴは、５’末端でＸ
ｈｏＩ部位を、３’末端でＸｂａＩ部位を導入する。そのＸｈｏＩ−ＸｂａＩ断
片は、ＸｈｏＩおよびＸｂａＩで切断した哺乳動物発現プラスミドｐＣＩ（プロ
メガ）に連結することができる。これによって、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモ
ーターから、組換えｍｙｒ−ウィルス−Ｈ−ｒａｓ遺伝子を構成的に転写したプ
ラスミドが得られる。

【０２７３】 ウィルス−Ｈ−ｒａｓ−ＣＶＬＬ発現プラスミドのクローニング アミノ酸ＣＶＬＬをコードするＣ末端配列を有するウィルス−Ｈ−ｒａｓクロ
ーンは、以下のオリゴを用いたＰＣＲによって、「Ｈ−１」（エリス（Ｅｌｌｉ
ｓ）Ｒ．らＪ．Ｖｉｒｏｌ．３６，４０８，１９８０）または「ＨＢ−１１」（
１９９７年８月２７日にブダペスト条約下にＡＴＣＣで寄託されたもので、名称
ＡＴＣＣ２０９，２１８）からクローニングすることができる。

【０２７４】

【化１０１】

【０２７５】 センス鎖オリゴは、「コザック」配列を至適化し、ＸｈｏＩ部位を加える。ア
ンチセンス鎖は、セリン１８９をロイシンに突然変異させ、ＸｂａＩ部位を加え
る。ＰＣＲ断片は、ＸｈｏＩおよびＸｂａＩによってトリミングし、ＸｈｏＩ−
ＸｂａＩ切断ベクターｐＣＩ（プロメガ）に連結することができる。これによっ
て、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーターから、突然変異ウィルス−Ｈ−ｒａｓ
−ＣＶＬＬ遺伝子を構成的に転写したプラスミドが得られる。

【０２７６】 ｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１発現プラスミドのクローニング ｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１発現プラスミドのクローニング 以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ヒト大脳皮質ｃＤＮＡライブ
ラリ（クロンテック）から、ヒトｃ−Ｈ−ｒａｓ遺伝子のＰＣＲを行うことがで
きる。

【０２７７】

【化１０２】

【０２７８】 これらのプライマーは、至適化「コザック」翻訳開始配列、Ｎ末端のＥｃｏＲ
Ｉ部位およびＣ末端のＳａｌＩ部位に寄与するプライマーを用いて、ｃ−Ｈ−ｒ
ａｓをコードするＤＮＡ断片を増幅する。ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩによってＰ
ＣＲ産物の末端をトリミングした後、ＥｃｏＲＩ−ＳａｌＩ切断突然変異誘発ベ
クターｐＡｌｔｅｒ−１（プロメガ）にｃ−Ｈ−ｒａｓ断片を連結することがで
きる。グルタミン−６１のロイシンへの突然変異を、メーカーのプロトコルおよ
び以下のオリゴヌクレオチドを用いて行うことができる：

【０２７９】

【化１０３】

【０２８０】 正確なヌクレオチド置換の選択および配列決定を行った後、ＥｃｏＲＩおよび
ＳａｌＩを用いて、突然変異ｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１をｐＡｌｔｅｒ−１ベ
クターから切り取り、ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化しておいたベクターｐＣ
Ｉ（プロメガ）に直接連結することができる。新たな組換えプラスミドは、ｐＣ
ＩベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｈ−ｒａｓ−Ｌｅｕ６１を構成的に転
写するものである。

【０２８１】 ｃ−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２発現プラスミドのクローニング 以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ヒト大脳皮質ｃＤＮＡライブ
ラリ（クロンテック）から、ヒトｃ−Ｎ−ｒａｓ遺伝子のＰＣＲを行うことがで
きる。

【０２８２】

【化１０４】

【０２８３】 これらのプライマーは、至適化「コザック」翻訳開始配列、Ｎ末端のＥｃｏＲ
Ｉ部位およびＣ末端のＳａｌＩ部位に寄与するプライマーを用いて、ｃ−Ｎ−ｒ
ａｓをコードするＤＮＡ断片を増幅するものである。ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩ
によってＰＣＲ産物の末端をトリミングした後、ＥｃｏＲＩ−ＳａｌＩ切断突然
変異誘発ベクターｐＡｌｔｅｒ−１（プロメガ）にｃ−Ｎ−ｒａｓ断片を連結す
ることができる。グリシン−１２のバリンへの突然変異を、メーカーのプロトコ
ルおよび以下のオリゴヌクレオチドを用いて行うことができる：

【０２８４】

【化１０５】 正確なヌクレオチド置換の選択および配列決定を行った後、ＥｃｏＲＩおよび
ＳａｌＩを用いて、突然変異ｃ−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２をｐＡｌｔｅｒ−１
ベクターから切り取り、ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化しておいたベクターｐ
ＣＩ（プロメガ）に直接連結することができる。この新たな組換えプラスミドは
、ｐＣＩベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｎ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２を構
成的に転写する。

【０２８５】 ｃ−Ｋ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２発現プラスミドのクローニング 以下のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、ヒト大脳皮質ｃＤＮＡライブ
ラリ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）から、ヒトｃ−Ｋ−ｒａｓ遺伝子のＰＣＲを行うこと
ができる。

【０２８６】

【化１０６】

【０２８７】 これらのプライマーは、至適化「コザック」翻訳開始配列、Ｎ末端のＫｐｎＩ
部位およびＣ末端のＳａｌＩ部位に寄与するプライマーを用いて、ｃ−Ｋ−ｒａ
ｓをコードするＤＮＡ断片を増幅する。ＫｐｎＩおよびＳａｌＩによってＰＣＲ
産物の末端をトリミングした後、ＫｐｎＩ−ＳａｌＩ切断突然変異誘発ベクター
ｐＡｌｔｅｒ−１（プロメガ）にｃ−Ｋ−ｒａｓ断片を連結することができる。
システイン−１２のバリンへの突然変異を、メーカーのプロトコルおよび以下の
オリゴヌクレオチドを用いて行うことができる：

【０２８８】

【化１０７】

【０２８９】 正確なヌクレオチド置換の選択および配列決定を行った後、ＫｐｎＩおよびＳ
ａｌＩを用いて、突然変異ｃ−Ｋ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２をｐＡｌｔｅｒ−１ベ
クターから切り取り、ＫｐｎＩおよびＳａｌＩで消化しておいたベクターｐＣＩ
（プロメガ）に直接連結することができる。この新たな組換えプラスミドは、ｐ
ＣＩベクターのＣＭＶプロモーターからｃ−Ｋ−ｒａｓ−Ｖａｌ−１２を構成的
に転写するものである。

【０２９０】 ＳＥＡＰアッセイ ヒトＣ３３Ａ細胞（ヒト上皮癌−ＡＴＴＣ収集物）を、１０ｃｍ組織培養平板
で、ＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎仔血清＋１ＸＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ＋１Ｘグルタミン
＋１Ｘ ＮＥＡＡに接種する。５％ＣＯ_２雰囲気下３７℃で細胞を成長させて、
集密度を５０〜８０％とする。

【０２９１】 ＣａＰＯ_４法（サンブルック（Ｓａｍｂｒｏｏｋ）ら，１９８９）によって、
一時的トランスフェクションを行う。そうして、Ｈ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、Ｋ−
ｒａｓ、Ｍｙｒ−ｒａｓまたはＨ−ｒａｓ−ＣＶＬＬについての発現プラスミド
を、ＤＳＥ−ＳＥＡＰレポーター構築物と同時沈殿させる。１０ｃｍ平板の場合
、２Ｘ ＨＢＳ緩衝液６００μＬを渦攪拌しながら、それにＣａＣｌ_２−ＤＮＡ
溶液６００μＬを滴下して、沈殿液１．２ｍＬを得る（以下の処方参照）。これ
を室温で２０〜３０分間静置する。沈殿を形成させながら、Ｃ３３Ａ細胞での培
地をＤＭＥＭ（フェノールレッドのないもの；ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）カタログ番
号＃３１０５３−０２８）＋０．５％活性炭ストリッピングウシ血清＋１Ｘ（Ｐ
ｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、グルタミンおよび可欠アミノ酸）に代える。ＣａＰＯ_４−Ｄ
ＮＡ沈殿物を細胞に滴下し、平板を緩やかに揺らして分散させる。５％ＣＯ_２雰
囲気下、３７℃でＤＮＡ取り込みを５〜６時間進行させる。

【０２９２】 ＤＮＡインキュベーション期間後、細胞をＰＢＳで洗浄し、０．０５％トリプ
シン１ｍＬでトリプシン処理する。トリプシン処理細胞１ｍＬを、フェノールレ
ッドを含まないＤＭＥＭ＋０．２％活性炭ストリッピングウシ血清＋１Ｘ（Ｐｅ
ｎ／Ｓｔｒｅｐ、グルタミンおよびＮＥＡＡ）１０ｍＬで希釈する。培地で希釈
した薬剤を容量１００μＬで加えてある９６ウェル微量定量プレート（１００μ
Ｌ／ウェル）でトランスフェクション細胞を平板培養する。ウェル当たりの最終
容量は２００μＬとし、１／２対数間隔の範囲で、各薬剤濃度を３連で繰り返す
。

【０２９３】 細胞と薬剤のインキュベーションを、ＣＯ_２雰囲気下、３７℃で３６時間行う
。インキュベーション期間終了後、細胞について、顕微鏡で細胞損傷の徴候を調
べる。次に、分泌されたアルカリホスファターゼを含む培地１００μＬを各ウェ
ルから取り、マイクロチューブアレイに移し入れ、６５℃で１時間熱処理するこ
とで、内因性アルカリホスファターゼを失活させる（ただし、熱安定性分泌ホス
ファターゼは失活しない）。

【０２９４】 ルミネセンス試薬ＣＳＰＤ（登録商標）（トロピックス（Ｔｒｏｐｉｘ）、ベ
ッドフォード（Ｂｅｄｆｏｒｄ）、マサチューセッツ州）を用いるルミネセンス
アッセイによって、熱処理培地について、アルカリホスファターゼのアッセイを
行う。培地５０μＬをＣＳＰＤカクテル２００μＬと混合し、室温で６０分間イ
ンキュベートする。ＭＬ２２００マイクロプレート光度計（ダイナテック（Ｄｙ
ｎａｔｅｃｈ））を用いて、ルミネセンスをモニタリングする。ルミネセンスは
、一時的に発現されるタンパク質によって刺激されたｆｏｓレポーター構築物の
活性化レベルを反映するものである。

【０２９５】 １０ｃｍ平板の細胞についてのＤＮＡ−ＣａＰＯ_４沈殿物 Ｒａｓ発現プラスミド（１μｇ／μＬ） １０μＬ ＤＳＥ−ＳＥＡＰプラスミド（１μｇ／μＬ） ２μＬ 剪断ウシ胸腺ＤＮＡ（１μｇ／μＬ） ８μＬ ２ＭＣａＣｌ_２ ７４μＬ ｄＨ_２Ｏ ５０６μＬ ２Ｘ ＨＢＳ緩衝液 ２８０ｍＭのＮａＣｌ １０ｍＭのＫＣｌ １．５ｍＭのＮａ_２ＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ １２ｍＭのブドウ糖 ５０ｍＭのＨＥＰＥＳ 最終ｐＨ＝７．０５２ ルミネセンス緩衝液（２６ｍＬ） アッセイ緩衝液 ２０ｍＬ エメラルド（Ｅｍｅｒａｌｄ）試薬（商標）（トロピックス） ２．５ｍＬ １００ｍＭホモアルギニン ２．５ｍＬ ＣＳＰＤ試薬（登録商標）（トロピックス） １．０ｍＬ アッセイ緩衝液 ０．０５ＭのＮａＨＣＯ_３を０．０５ＭのＮａ_２ＣＯ_３を加えて、ｐＨ９．５
とする。ＭｇＣｌ_２を１ｍＭとする。

【０２９６】 実施例３３ ここで使用されるプロセシングアッセイは、デクルー（ＤｅＣｌｕｅ）らの報
告［Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１，７１２−７１７，１９９１］に記
載のアッセイの変法である。

【０２９７】 Ｋ４Ｂ−Ｒａｓプロセシング阻害アッセイ ＰＳＮ−１（ヒト膵臓癌）細胞またはウイルス−Ｋ４Ｂ−ｒａｓ形質転換Ｒａ
ｔ１細胞を用いて、タンパク質プロセシングの分析を行う。１００ｍｍシャーレ
中の半集密細胞に、所望の濃度の試験化合物、ロバスタチンまたは溶媒のみを含
む培地（２％ウシ胎仔血清を補給したメチオニンを含まないＲＰＭＩ、またはそ
れぞれ２００ｍＭのグルタミン（ギブコ）、２％ウシ胎仔血清０．０３５ｍＬを
補給したシステインを含まない／メチオニンを含まないＤＭＥＭ）３．５ｍＬを
入れる。イソプレノイド生合成経路での律速段階を阻害することで細胞における
Ｒａｓプロセシングを遮断する化合物であるロバスタチン（５〜１０μＭ）で処
理した細胞を陽性対照として用いる。試験化合物は１０００倍濃縮ＤＭＳＯ溶液
として調製して、最終溶媒濃度０．１％となるようにする。３７℃で２時間イン
キュベーションした後、２０４μＣｉ／ｍＬ［^３５Ｓ］Ｐｒｏ−Ｍｉｘ（アマー
シャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）、細胞標識用）を加える。

【０２９８】 標識アミノ酸混合物を導入した後、細胞をさらに（典型的には６〜２４時間）
３７℃でインキュベートする。培地を除去し、細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄する。
細胞を冷ＰＢＳ１ｍＬ中に掻き取り、遠心によって回収し（室温で１０，０００
×ｇにて１０秒間）、細胞溶解緩衝液（１％のノニデット（Ｎｏｎｉｄｅｔ）Ｐ
−４０、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭ
のＥＤＴＡ、０．５％のデオキシコレート、０．１％ＳＤＳ、１ｍＭのＤＴＴ、
１０μｇ／ｍＬのＡＥＢＳＦ、１０μｇ／ｍＬのアプロチニン、２μｇ／ｍＬの
ロイペプチン、および２μｇ／ｍＬのアンチパイン）１ｍＬ中で渦撹拌すること
で溶解させる。溶解物を４℃にて１５，０００×ｇで１０分間遠心し、上清を保
存する。

【０２９９】 Ｋｉ４Ｂ−Ｒａｓの免疫沈殿には、等量のタンパク質を含む溶解物上清のサン
プルを使用する。タンパク質濃度は、標準としてウシ血清アルブミンを用いるブ
ラッドフォード法によって求める。適切な容量の溶解物にＤＴＴを含まない溶解
緩衝液を加えて１ｍＬとし、８μｇのｐａｎＲａｓモノクローナル抗体Ｙ１３−
２５９を加える。タンパク質／抗体混合物を、氷上にて４℃で２４時間インキュ
ベートする。４℃で４５分間回転させることで、ラットＩｇＧに対するウサギ抗
血清（カペル（Ｃａｐｐｅｌ））でコーティングしたパンソルビン（ｐａｎｓｏ
ｒｂｉｎ）（カルバイオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ））上に免疫複合体を回収
する。得られたペレットを、ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤を含まない溶解緩
衝液１ｍＬで３回洗浄し、溶出緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１
％ＳＤＳ）１００μＬに再懸濁させる。９５℃で５分間加熱することでビーズか
らＲａｓを溶出させ、その後ビーズを簡単な遠心（室温にて１５，０００×ｇで
３０秒間）によってペレット化する。

【０３００】 キルステン（Ｋｉｒｓｔｅｎ）−ｒａｓ特異的モノクローナル抗体ｃ−Ｋ−ｒ
ａｓＡｂ−１（カルバイオケム）２μｇを含む希釈緩衝液（０．１％のＴｒｉｔ
ｏｎＸ−１００、５ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＴｒｉｓ
（ｐＨ７．４））１ｍＬに上清を加える。この第２のタンパク質／抗体混合物を
氷上にて４℃で１〜２時間インキュベートする。４℃で４５分間回転させること
で、ラットＩｇＧに対するウサギ抗血清（カペル）でコーティングしたパンソル
ビン（カルバイオケム）上に免疫複合体を回収する。ペレットを、ＤＴＴおよび
プロテアーゼ阻害剤を含まない溶解緩衝液１ｍＬで３回洗浄し、レムリ（Ｌａｅ
ｍｍｌｉ）サンプル緩衝液に再懸濁させる。９５℃で５分間加熱することでビー
ズからＲａｓを溶出させ、その後ビーズを簡単な遠心によってペレット化する。
上清について、１２％アクリルアミドゲル（ビスアクリルアミド：アクリルアミ
ド、１：１００）上でのＳＤＳ−ＰＡＧＥを行い、蛍光写真撮影によってＲａｓ
を視覚化する。

【０３０１】 ｈＤＪプロセシング阻害アッセイ ＰＳＮ−１細胞を２４ウェルアッセイプレートに接種する。各試験化合物につ
いて、１／２対数段階で最低７種類の濃度で細胞を処理する。最終溶媒（ＤＭＳ
Ｏ）濃度は０．１％である。ビヒクルのみの対照も各アッセイプレートに含める
。細胞は３７℃／５％ＣＯ_２で２４時間処理する。

【０３０２】 次に、成長培地を吸引し、サンプルをＰＢＳで洗浄する。細胞を、５％の２−
メルカプトエタノールを含むＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液で溶解させ、９５
℃で５分間加熱する。氷上で１０分間冷却した後、ヌクレアーゼ混合物を加えて
、サンプルの粘度を低下させる。

【０３０３】 プレートをさらに１０分間氷上でインキュベートする。サンプルを予め成形し
ておいた８％アクリルアミドゲル上に乗せ、１５ｍＡ／ゲルで３〜４時間電気泳
動を行う。次にサンプルを、ウェスタンブロッティングによってゲルからＰＶＤ
Ｆ膜に移す。

【０３０４】 ２％の脱脂粉乳を含む緩衝液中で膜を１時間以上遮断する。次に、膜をｈＤＪ
−２に対するモノクローナル抗体（ネオマーカーズ（Ｎｅｏｍａｒｋｅｒｓ）カ
タログ番号ＭＳ−２２５）で処理し、洗浄し、アルカリホスファターゼ接合二次
抗体で処理する。次に、膜を蛍光検出試薬で処理し、蛍光画像装置でスキャニン
グする。

【０３０５】 各サンプルについて、ｈＤＪの未プレニル種（移動が相対的に遅い種）に相当
する総シグナルのパーセントが密度計測によって計算される。用量−応答曲線お
よびＥＣ_５０値は、シグマプロット（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ）ソフトウェアでの４
パラメータ曲線適合を用いて得られる。

【０３０６】 実施例３４ Ｒａｐ１プロセシング阻害アッセイ プロトコルＡ： 実施例３３に記載の方法に従って、細胞を標識し、インキュベートし、溶解さ
せる。Ｒａｐ１の免疫沈殿には、等量のタンパクを含む溶解物上清のサンプルを
使用する。タンパク濃度は、標準としてウシ血清アルブミンを用いるブラッドフ
ォード法によって求める。適切な容量の溶解物をＤＴＴを含まない溶解緩衝液で
１ｍＬとし、Ｒａｐ１抗体のＲａｐ１／Ｋｒｅｖ１（１２１）（サンタ・クルー
ズ・バイオテック（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ））２μｇを加える
。タンパク質／抗体混合物を、氷上にて４℃で１時間インキュベートする。４℃
で４５分間回転させることで、パンソルビン（カルバイオケム）上に免疫複合体
を回収する。ペレットを、ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤を含まない溶解緩衝
液１ｍＬで３回洗浄し、溶出緩衝液（１０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．４、１％Ｓ
ＤＳ）１００μＬに再懸濁させる。９５℃で５分間加熱することでビーズからＲ
ａｐ１を溶出させ、その後ビーズを簡単な遠心（室温にて１５，０００×ｇで３
０秒間）によってペレット化する。

【０３０７】 Ｒａｐ１抗体のＲａｐ１／Ｋｒｅｖ１（１２１）（サンタ・クルーズ・バイオ
テック）２μｇを含む希釈緩衝液（０．１％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００、５ｍＭ
のＥＤＴＡ、５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４））１ｍＬ
に上清を加える。この第２のタンパク質／抗体混合物を氷上にて４℃で１〜２時
間インキュベートする。４℃で４５分間回転させることで、パンソルビン（カル
バイオケム）上に免疫複合体を回収する。ペレットを、ＤＴＴおよびプロテアー
ゼ阻害剤を含まない溶解緩衝液１ｍＬで３回洗浄し、レムリサンプル緩衝液に再
懸濁させる。９５℃で５分間加熱することでビーズからＲａｐ１を溶出させ、そ
の後ビーズを簡単な遠心によってペレット化する。上清について、１２％アクリ
ルアミドゲル（ビスアクリルアミド：アクリルアミド、１：１００）上でのＳＤ
Ｓ−ＰＡＧＥを行い、蛍光写真撮影によってＲａｐ１を可視化する。

【０３０８】 プロトコルＢ： ＰＳＮ−１細胞を１０ｃｍプレートで各３〜４日ごとに継代培養して、ほぼ集
密なプレートに１：２０および１：４０に分ける。アッセイを行う前日に、５×
１０^６個の細胞を１５ｃｍプレートで平板培養して、各アッセイで同段階の集密
度が確保されるようにする。これら細胞についての培地は、１５％ウシ胎仔血清
および１×Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ抗生物質混合物を加えたＲＰＭ１ １６４０（ギ
ブコ）である。

【０３０９】 アッセイ当日、トリプシン処理によって細胞を１５ｃｍプレートから回収し、
培地で細胞４００，０００個／ｍＬまで希釈する。これら希釈細胞０．５ｍＬを
、２４ウェルプレートの各ウェルに加え、ウェル当たりの最終細胞数を２００，
０００個とする。次に、細胞を３７℃で終夜成長させる。

【０３１０】 アッセイ対象の化合物を１／２対数希釈でＤＭＳＯで希釈する。アッセイ対象
の最終濃度範囲は、一般に０．１〜１００μＭである。各化合物当たり４種類の
濃度が典型的である。化合物を希釈して、各濃度が最終濃度の１０００倍となる
ようにする（すなわち、１０μＭデータ点の場合、１０ｍＭの化合物原液が必要
である）。

【０３１１】 各１０００倍化合物原液２μＬを培地１ｍＬで希釈して、２倍化合物原液を得
る。培地対照溶液（培地１ｍＬに対してＤＭＳＯ ２μＬ）を用いる。２倍化合
物原液０．５ｍＬを細胞に加える。

【０３１２】 ２４時間後、培地をアッセイプレートから吸引する。各ウェルをＰＢＳ１ｍＬ
で洗浄し、ＰＢＳを吸引する。５％２−メルカプトエタノールを含むＳＤＳ−Ｐ
ＡＧＥサンプル緩衝液（ノベックス（Ｎｏｖｅｘ））１８０μＬを各ウェルに加
える。アッセイプレート用アダプターを含む加熱ブロックを用いて、プレートを
１００℃で５分間加熱する。プレートを氷上に置く。１０分後、ウェル当たりＲ
Ｎアーゼ／ＤＮアーゼ混合物２０μＬを加える。この混合物は１ｍｇ／ｍＬのＤ
ＮａｓｅＩ（ワージントン・エンザイムズ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｅｎｚｙ
ｍｅｓ））、０．２５ｍｇ／ｍＬのＲｎアーゼＡ（ワージントン・エンザイムズ
）、０．５ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）および５０ｍＭのＭｇＣｌ_２で
ある。プレートを氷上に１０分間放置する。サンプルをゲル上に配置するかある
いは使用時まで−７０℃で保管する。

【０３１３】 各アッセイプレート（通常、３種類の化合物（それぞれ４点滴定で）と対照）
には、１５ウェルの１４％ノベックス（Ｎｏｖｅｘ）ゲルが必要である。各サン
プル２５μＬをゲル上に配置する。ゲルを約３．５時間にわたり１５ｍＡで移動
させる。ゲルが十分に離れて移動して、２１ｋｄ（Ｒａｐ１）と２９ｋｄ（Ｒａ
ｂ６）との間で十分な分離が得られるようにすることが重要である。

【０３１４】 次に、ゲルをノベックスプレカットＰＶＤＦ膜に３０Ｖ（定電圧）で１．５時
間移動させる。移動後直ちに、ウェスタン（Ｗｅｓｔｅｒｎ）遮断緩衝液（２％
脱脂粉乳を含むウェスタン洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０））
２０ｍＬ中で終夜遮断する。週末にかけて遮断する場合は、０．０２％アジ化ナ
トリウムを加える。膜をゆっくり揺らしながら４℃で遮断する。

【０３１５】 遮断液を廃棄し、抗Ｒａｐ１抗体（サンタ・クルーズ・バイオケミカル（Ｓａ
ｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）ＳＣ１４８２）を１：１０００で
（ウェスタン遮断緩衝液で希釈）含み、抗Ｒａｂ６抗体（サンタ・クルーズ・バ
イオケミカルＳＣ３１０）を１：５０００で（ウェスタン遮断緩衝液で希釈）含
む新鮮な遮断液２０ｍＬを加える。軽く揺らしながら、膜を室温で１時間インキ
ュベートする。遮断液を廃棄し、膜をウェスタン洗浄緩衝液によって各洗浄１５
分間にて３回洗浄する。２種類のアルカリホスファターゼ接合抗体（アルカリホ
スファターゼ接合抗ヤギＩｇＧおよびアルカリホスファターゼ接合抗ウサギＩｇ
Ｇ［サンタ・クルーズ・バイオケミカル］）のそれぞれを１：１０００で（ウェ
スタン遮断緩衝液で希釈）含む遮断液２０ｍＬを加える。膜を１時間インキュベ
ートし、前述のように３回洗浄する。

【０３１６】 ゲル当たり約２ｍＬのアマシャムＥＣＦ検出試薬をオーバーヘッド透明シート
（ＥＣＦ）に乗せ、検出試薬上に、ＰＶＤＦ膜を下方を向くように配置する。こ
れを１分間インキュベートし、次に膜を新しい透明シート上に乗せる。

【０３１７】 現像した透明シートを蛍光画像装置でスキャニングして、検出可能なＲａｐ１
ａウェスタンシグナルを生じる化合物もしくは組成物の最低濃度からＲａｐ１ａ
最小阻害濃度を求める。使用されるＲａｐ１ａ抗体は、未プレニル化／未プロセ
シングＲａｐ１ａのみを識別するものであることから、検出可能なＲａｐ１ａウ
ェスタンシグナルが存在することがＲａｐ１ａプレニル化の阻害を示す。

【０３１８】 プロトコルＣ： このプロトコルによってＲａｐｌａプロセシングの阻害に関するＥＣ_５０が求
められる。プロトコルＢを以下のように修正してこのアッセイが行われる。サン
プル２０μｍを、１５ｍＡ／ゲルで２．５〜３時間かけて予備成形した１０〜２
０％グラジエントアクリルアミドミニゲル（ノベックス（Ｎｏｖｅｘ Ｉｎｃ．
））を移動させる。プレニル化および未プレニル化形態のＲａｐｌａは、ポリク
ローナル抗体（Ｒａｐｌ／Ｋｒｅｖ−１ Ａｂ＃１２１；サンタ・クルーズ・リ
サーチ・プロダクツ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃ
ｔｓ）＃ｓｃ−６５）でブロッティングを行い、続いてアルカリホスファターゼ
接合抗ウサギＩｇＧ抗体でブロッティングを行うことによって検出される。Ｒａ
ｐｌａ全量に対する未プレニル化Ｒａｐｌａのパーセンテージは、イマジカント
（Ｉｍａｇｅｑｕａｎｔ）７ソフトウェア（モレキュラー・ダイナミクス（Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ））を使用してピークを積分することによっ
て求められる。プレニル化タンパク質の方が見かけの分子量が大きいことから、
未プレニル化Ｒａｐｌａはプレニル化タンパク質と区別される。用量−応答曲線
およびＥＣ_５０値は、シグマプロットソフトウェアでの４パラメータ曲線適合を
用いて得られる。

【０３１９】 実施例３５ インビボ腫瘍成長阻害アッセイ（ヌードマウス） 癌細胞成長の阻害剤としてのインビボでの効力は、当分野で公知のいくつかの
方法によって確認することができる。そのようなインビボ効力試験の例は、Ｎ．
Ｅ．コール（Ｋｏｈｌ）ら（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：７９２−７
９７（１９９５））およびＮ．Ｅ．コール（Ｋｏｈｌ）ら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．
Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．，９１：９１４１−９１４５（１９９４））
の文献に記載されている。

【０３２０】 癌遺伝子で突然変異させたヒトＨａ−ｒａｓまたはＫｉ−ｒａｓで形質転換さ
せた齧歯動物線維芽細胞（ＤＭＥＭ塩１ｍＬ中、細胞１０^６個／匹）を、第０日
に、８〜１２週齢雌ヌードマウス（ハーラン（Ｈａｒｌａｎ））の左脇腹に皮下
注射する。各癌遺伝子群のマウスを無作為に、ビヒクル投与群、化合物投与群ま
たは併用投与群に割り付ける。動物には、第１日から開始して実験期間中毎日、
皮下投与を行う。別法として、連続注入ポンプによって、ファルネシルタンパク
質トランスフェラーゼ阻害剤を投与することができる。化合物、化合物組合せ剤
またはビヒクルを、総容量０．１ｍＬで投与する。全てのビヒクル投与動物が直
径０．５〜１．０ｃｍの病変を示した時点（通常は細胞を注射してから１１〜１
５日後）で、腫瘍を切除し、秤量する。各細胞系についての各投与群における腫
瘍の平均重量を計算する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 13/12 13/12 31/12 31/12 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウイリアムズ，テリーザ・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC25 CC76 DD06 DD12 DD14 DD15 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BA06 BC13 BC17 BC28 BC30 BC38 BC50 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA81 ZB26 ZB33 ZC20

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 【化１】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル
   、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ
   Ｒ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、
   ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −； ｃ）非置換又は置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（但し、置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル上の
   置換基は、非置換又は置換アリール、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ _２ 〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−
   、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（Ｎ
   Ｒ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２及びＲ^１１ＯＣ
   （Ｏ）ＮＲ^１０−から選択される） から選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換アリール、非置換若しくは置換複素環、非置換若しく
   は置換Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキ
   ニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ −、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（
   ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又は
   Ｒ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０及び ｃ）非置換であるか又はアリール、シアノフェニル、複素環、Ｃ_３〜Ｃ_１０シ
   クロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、パーフルオロア
   ルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）Ｎ
   Ｈ−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^{１ ０} Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^１０）_２若しくはＲ^１０ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−によっ
   て置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（
   Ｏ）−、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ _３ 、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−；及び ｃ）非置換であるか又はパーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ^１０Ｏ−
   、Ｒ^１１Ｓ（Ｏ）_ｍ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、（Ｒ^１０）_２ＮＣ（Ｏ）−
   、Ｒ^１０ _２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、ＣＮ、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｎ_３、−Ｎ（Ｒ^{１ ０} ）_２若しくはＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アル
   キル から選択され； Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
   択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１及びＡ^２は、独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−
   、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、−ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｓ
   （Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１０）−、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｓ（Ｏ）_２−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択
   され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから
   選択されたヘテロ原子によって置き換わっている）及び ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル から選択され、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく、そしてＡ ^１ が結合であり、ｎが０であり、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく
   ； Ｗは複素環であり； Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
   あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは０、１、２、３又は４であり； ｑは１又は２であり； ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０であり；そして ｓは０又は１である］ である化合物又はその医薬的に許容される塩。
2. 【請求項２】 式Ｂ： 【化２】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又は
   Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
   ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
   択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１及びＡ^２は、独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−
   、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
   −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニル
   から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから
   選択されたヘテロ原子によって置き換わっている）及び ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル から選択され、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく、そしてＡ ^１ が結合であり、ｎが０であり、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく
   ； Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
   あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは０、１、２、３又は４であり；そして ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０である］ の請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
3. 【請求項３】 式Ｃ： 【化３】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又は
   Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
   ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
   択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１及びＡ^２は、独立に、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−
   、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２
   −オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニル
   から選択された複素環、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル（但し、０〜４個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ及びＮから
   選択されたヘテロ原子によって置き換わっている）及び ｅ）Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル から選択され、但し、Ａ^１がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく、そしてＡ ^１ が結合であり、ｎが０であり、Ａ^２がＳ（Ｏ）_ｍである場合Ｖは水素ではなく
   ； Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
   あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは２、３又は４であり；そして ｒは０〜５であり、但し、Ｖが水素であるときｒは０である］ の請求項１記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
4. 【請求項４】 式Ｄ： 【化４】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又は
   Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
   ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
   択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ｖは、 ａ）ピリジニル及びキノリニルから選択された複素環、及び ｂ）アリール、 から選択され、 Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
   あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは０、１、２、３又は４であり；そして ｒは０〜５である］ の請求項２記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
5. 【請求項５】 式Ｅ： 【化５】 ［式中、 Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又は
   Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
   ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
   択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^１は、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ^１０ −、Ｏ、−Ｎ（Ｒ^１０）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−又はＳ（Ｏ）_ｍから選択され； Ｖは、 ａ）ピリジニル及びキノリニルから選択された複素環、及び ｂ）アリール、 から選択され、 Ｚは、非置換若しくは置換アリール又は非置換若しくは置換ヘテロアリールで
   あり； ｍは０、１又は２であり； ｎは０、１、２、３又は４であり； ｐは２、３又は４であり；そして ｒは０〜５である］ の請求項３記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
6. 【請求項６】 式Ｆ： 【化６】 ［式中、 Ｒ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又は
   Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
   ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
   択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｚは、非置換若しくは置換フェニル、非置換若しくは置換ナフチル、非置換若
   しくは置換ピリジル、非置換若しくは置換２，３−ジヒドロベンゾフラン、非置
   換若しくは置換キノリン又は非置換若しくは置換イソキノリンであり、 ｐは１、２又は３であり；そして ｒは０〜５である］ の請求項４記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
7. 【請求項７】 式Ｇ： 【化７】 ［式中、 Ｒ^１ｂは、独立に、 ａ）水素、 ｂ）アリール、複素環、シクロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又は
   Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、 ｃ）非置換であるか又はアリール、複素環、シクロアルキル、アルケニル、Ｒ ^１０ Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ^１０）_２によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^８は、独立に、 ａ）水素、 ｂ）非置換若しくは置換アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニ
   ル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ^{１ ０} Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０−、ＣＮ、ＮＯ_２、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ ^１０ ）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０及び ｃ）Ｃ_１〜Ｃ_６パーフルオロアルキル、Ｒ^１０Ｏ−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０ −、（Ｒ^１０）_２Ｎ−Ｃ（ＮＲ^１０）−、Ｒ^１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１０）_２ 又はＲ^１１ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１０−によって置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル から選択され； Ｒ^９ａは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はクロロであり、 Ｒ^１０は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ベンジル及びアリールから選
   択され； Ｒ^１１は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びアリールから選択され； Ａ^３は、−Ｃ（Ｏ）−であり； Ｚは、非置換若しくは置換フェニル、非置換若しくは置換ナフチル、非置換若
   しくは置換ピリジル、非置換若しくは置換２，３−ジヒドロベンゾフラン、非置
   換若しくは置換キノリン又は非置換若しくは置換イソキノリンであり、 ｐは２又は３であり；そして ｒは０〜５である］ の請求項５記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
8. 【請求項８】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イル
   メチル］−１−（２−メトキシキノリン−４−オイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ２−ジエチルアミノ−３−エトキシピリド−５−オイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ３−エチルアミノ−４−イソキノリノイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ５−ブロモ−１−ナフトイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−［
   ５−（ペント−１−イニル）−１−ナフトイル］ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−［
   ５−（プロプ−１−イニル）−１−ナフトイル］ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ５−プロピル−１−ナフトイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ４−ブロモ−３−メチルベンゾイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−［
   ３−メチル−４−（プロプ−１−イニル）ベンゾイル］ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ３−メチル−４−ペンチルベンゾイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ２−シクロプロピルエチニル−５−メトキシベンゾイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ５−メトキシ−２−ペント−１−イニルベンゾイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ５−クロロ−２−シクロヘキシルエチニルベンゾイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ５−クロロ−２−シクロヘキシルエチルベンゾイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ４−インドロイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ３，５−ジメチルベンゾイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ８−キノリノイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ２−エトキシ−１−ナフトイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ２−キノリノイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ３−メトキシ−４−メチルベンゾイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ６−ジエチルアミノピリド−２−オイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   １−イソキノリノイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−オイル）ピペラジン、 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ３，４−ジメチルベンゾイル）ピペラジン、及び ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   １−ナフトイル）ピペラジン、 又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは光学異性体から選択される化合物。
9. 【請求項９】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−［
   ３−メチル−４−（プロプ−１−イニル）ベンゾイル］ピペラジン、 【化８】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   ６−ジエチルアミノピリド−２−オイル）ピペラジン、 【化９】 ４−［１−（４−シアノベンジル）イミダゾール−５−イルメチル］−１−（
   １−ナフトイル）ピペラジン、 【化１０】 又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは光学異性体である、請求項８記載の
   化合物。
10. 【請求項１０】 医薬用担体を含み、その中に治療上有効量の請求項１に記
    載の化合物を分散させた医薬組成物。
11. 【請求項１１】 医薬用担体を含み、その中に治療上有効量の請求項４に記
    載の化合物を分散させた医薬組成物。
12. 【請求項１２】 医薬用担体を含み、その中に治療上有効量の請求項５に記
    載の化合物を分散させた医薬組成物。
13. 【請求項１３】 医薬用担体を含み、その中に治療上有効量の請求項８に記
    載の化合物を分散させた医薬組成物。
14. 【請求項１４】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニ
    ルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型を阻害する方法であって、阻害を
    必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項１０に記載の化合物を投与すること
    を含む方法。
15. 【請求項１５】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニ
    ルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型を阻害する方法であって、阻害を
    必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項１１に記載の化合物を投与すること
    を含む方法。
16. 【請求項１６】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニ
    ルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型を阻害する方法であって、阻害を
    必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項１２に記載の化合物を投与すること
    を含む方法。
17. 【請求項１７】 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニ
    ルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩ型を阻害する方法であって、阻害を
    必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項１３に記載の化合物を投与すること
    を含む方法。
18. 【請求項１８】 治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１０に記載
    の化合物を投与することを含む癌の治療方法。
19. 【請求項１９】 前記癌が突然変異Ｋ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質を特徴とする
    請求項１８に記載の方法。
20. 【請求項２０】 治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１３に記載
    の組成物を投与することを含む癌の治療方法。
21. 【請求項２１】 前記癌が突然変異Ｋ４Ｂ−Ｒａｓタンパク質を特徴とする
    請求項２０に記載の方法。
22. 【請求項２２】 治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１０に記載
    の組成物を投与することを含むニューロフィブロミン良性増殖性疾患の治療方法
    。
23. 【請求項２３】 治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１０に記載
    の組成物を投与することを含む網膜の血管新生に関連する失明の治療方法。
24. 【請求項２４】 治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１０に記載
    の組成物を投与することを含むデルタ型肝炎および関連ウイルスによる感染症の
    治療方法。
25. 【請求項２５】 予防が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１０に記載
    の組成物を投与することを含む再狭窄の予防方法。
26. 【請求項２６】 治療が必要な哺乳動物に治療上有効量の請求項１０に記載
    の組成物を投与することを含む多嚢胞性腎疾患の治療方法。
27. 【請求項２７】 請求項１に記載の組成物と医薬的に許容される担体とを組
    み合わせることによって製造された医薬組成物。
28. 【請求項２８】 請求項１に記載の組成物と医薬的に許容される担体とを組
    み合わせることを含む医薬組成物の製造方法。