JP2001518067A - ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＴａｓｅ）及びがん遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する化合物に関する。本発明は更に、本発明の化合物を含有する化学療法組成物、並びにファルネシルプロテイントランスフェラーゼ及びがん遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を阻害する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤 発明の背景 Ｒａｓタンパク質（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−Ｒａｓ及び Ｎ−Ｒａｓ）は、細胞増殖を開始する核シグナルに細胞表面増殖因子受容体を結 合するシグナル経路の一部である。Ｒａｓ作用の生物学的及び生化学的研究から 、ＲａｓはＧ調節タンパク質のように機能することが判明した。不活性状態では 、ＲａｓはＧＤＰに結合している。増殖因子受容体が活性化すると、ＲａｓはＧ ＤＰ−ＧＴＰ交換反応を誘発し、コンホメーション変化を受ける。ＧＴＰ結合型 のＲａｓは、シグナルがＲａｓの固有ＧＴＰアーゼ活性により終止し、タンパク 質がその不活性ＧＤＰ結合型に戻るまで、増殖刺激シグナルを伝播する（Ｄ．Ｒ ．Ｌｏｗｙ及びＤ．Ｍ．Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ．，６２：８５１−８９１（１９９３））。突然変異したｒａｓ遺伝子（Ｈａ− ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−ｒａｓ及びＮ−ｒａｓ）は結腸直腸癌、 外分泌性膵臓癌及び骨髄性白血病を含めた多くのヒト がんで認められている。これらの遺伝子のタンパク質産物はＧＴＰアーゼ活性を 欠き、構成的に増殖刺激シグナルを伝達する。 Ｒａｓは正常機能及び発ガン機能の両方のために原形質膜に局在化していなけ ればならない。少なくとも３個の翻訳後修飾がＲａｓ膜局在化に関連し、３個の 修飾全てがＲａｓのＣ−末端で起こっている。Ｒａｓ Ｃ−末端は、“ＣＡＡＸ ”即ち“Ｃｙｓ−Ａａａ¹−Ａａａ²−Ｘａａ”ボックス（Ｃｙｓはシステイン、 Ａａａは脂肋族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸である）（Ｗｉｌｌｕｍｓｅ ｎら，Ｎａｔｕｒｅ，３１０：５８３−５８６（１９８４））と称される配列モ チーフを含む。特異的配列に応じて、このモチーフは、ファルネシルプロテイン トランスフェラーゼ酵素またはゲラニルゲラニルプロテイントランスフェラーゼ 酵素に対するシグナル配列として機能する。前記酵素はそれぞれ、Ｃ₁₅またはＣ₂₀ イソプレノイドを有するＣＡＡＸモチーフのシステイン残基のアルキル化を触 媒する（Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６１：３５５ −３８６（１９９２）；Ｗ．Ｒ．Ｓｃｈａｆｅｒ及びＪ．Ｒｉｎｅ，Ａｎｎ．Ｒ ｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，３０：２０９−２３７（１９９２））。Ｒａｓタンパ ク質は翻訳後ファルネ シル化を受けることが知られている数種のタンパク質の１つである。他のファル ネシル化タンパク質にはＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、例えばＲｈｏ、菌類 接合因子、核ラミン（ｌａｍｉｎｓ）及びトランスデューシンのγサブユニット が含まれる。Ｊａｍｅｓら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，１４１８２（ １９９４））は、同様にファルネシル化されるペルオキシソーム関連タンパク質 Ｐｘｆを同定した。Ｊａｍｅｓらは、上記したファルネシル化タンパク質以外に 構造及び機能が未知のファルネシル化タンパク質が幾つかあることを示唆した。 ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害すると、軟寒天においてＲ ａｓ形質転換細胞の増殖が妨げられ、その形質転換された表現型の別の特徴が変 更されることが判明した。或る種のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ 阻害剤がＲａｓオンコタンパク質の細胞内でのプロセッシングを選択的に妨げる ことも判明している（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３４ −１９３７（１９９３）及びＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０： １９３７−１９４２（１９９３））。最近、ファルネシルプロテイントランスフ ェ ラーゼ阻害剤はヌードマウスにおいてｒａｓ−依存腫瘍の増殖を妨げることが判 明し（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ． Ａ．，９１：９１４１−９１４５（１９９４）、ｒａｓトランスジェニックマウ スにおいて乳癌及び唾液腺癌の退行を誘発することが判明した(Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈ ｌら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：７９２−７９７（１９９５）)。 インビボにおいてファルネシルプロテイントランスフェラーゼはロバスタチン （ニュージャージー州ローウェーに所在のＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）及びコンパ クチン（Ｈａｎｃｏｃｋら，同上；Ｃａｓｅｙら，同上；Ｓｃｈａｆｅｒら，Ｓ ｃｉｅｎｃｅ，２４５：３７９（１９８９））で間接的に阻害されることが立証 された。これらの薬物は、ファルネシルピロホスフェートを含めたポリイソプレ ノイドの産生の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ファル ネシルプロテイントランスフェラーゼは、ファルネシルピロホスフェートを用い てＲａｓ ＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基をファルネシル基で共有結合に より修飾する（Ｒｅｉｓｓら，Ｃｅｌｌ，６２：８１−８８（１９９０）；Ｓｃ ｈａｂｅｒら，Ｊ．Ｂｌｏｌ．Ｃｈｅｍ．， ２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０）；Ｓｃｈａｆｅｒら、Ｓｃｉｅｎ ｃｅ，２４９：１１３３−１１３９(１９９０)；Ｍａｎｎｅら，Ｐｒｏｃ．Ｎａ ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７：７５４１−７５４５（１９９０））。 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害することによりファルネシルピロホスフェー トの生合成を抑制すると、培養細胞においてＲａｓ膜局在化が妨げられる。しか しながら、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを直接阻害する方がより 特異的であり、イソプレン生合成の一般的な阻害剤を所要量用いたときに生ずる 副作用が少なくなるであろう。 ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の阻害剤は、２ つのクラスに大別して記載されている。第１クラスの阻害剤はファルネシルジホ スフェート（ＦＰＰ）のアナログであり、第２クラスの阻害剤は酵素に対するタ ンパク質基質（例えば、Ｒａｓ）に関連している。公知のペプチド誘導阻害剤は 、通常タンパク質プレニル化に対するシグナルであるＣＡＡＸモチーフに関連す るシスティン含有分子である（Ｓｃｈａｂｅｒら，同土；Ｒｅｉｓｓら，同上； Ｒｅｉｓｓら，ＰＮＡＳ，８８：７３２−７３６（１９９１））。前記阻 害剤は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼに対する代替基質として作 用しながらタンパク質プレニル化を抑制し得るか、または純粋に競合的な阻害剤 であり得る（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓに付与された米国特許第 ５，１４１，８５１号明細書；Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０： １９３４−１９３７（１９９３）；Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， ３７：７２５（１９９４））。一般に、ＣＡＡＸ誘導体からチオールを欠失させ ると、化合物の阻害能力が劇的に低下することが判明した。また、チオール基は 潜在的に、薬物動態学、薬力学及び毒性の点でＦＰＴアーゼ阻害剤の治療用途を 制限している。従って、チオール基を別の官能基で置換することが望ましい。 最近、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤は血管平滑筋細胞の 増殖の阻害剤であり、よって動脈硬化及び血管の糖尿病性障害の予防及び治療に 有用であることが報告された（特開平７−１１２９３０号公報）。 最近、任意にピペリジン部分を含む或る三環式化合物がＦＰＴアーゼ阻害剤で あることが開示された（ＷＯ ９５／１０５１４、ＷＯ ９５／１０５１５及び ＷＯ ９５／１０５１６）。ファ ルネシルプロテイントランスフェラーゼのイミダゾール含有阻害剤も開示されて いる（ＷＯ ９５／０９００１及びＥＰ０，６７５，１１２Ａ１）。 そこで、本発明の目的は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害 し、よってタンパク質の翻訳後ファルネシル化を抑制する、チオール部分非含有 ペプチド様化合物を開発することにある。本発明の別の目的は、本発明の化合物 を含む化学療法用組成物及び本発明の化合物を製造する方法を提供することにあ る。発明の要旨 本発明は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害するペプチド様 ケトピペラジン含有化合物に関する。本発明の化合物はチオール部分を欠き、従 って動物において優れた薬物動態的挙動、チオールによる化学反応（急速な自己 酸化及び内在チオールとのジスルフィド形成など）の防止及び低い全身毒性の点 で独特の利点を示す。更に、上記したファルネシルプロテイントランスフェラー ゼ阻害剤を含有する化学療法用組成物及びこれら阻害剤の製造方法も本発明に包 含される。 本発明の化合物は、式Ａ、Ｂ及びＣにより示される。 発明の詳細な説明 本発明化合物は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ及びがん遺伝子 タンパク質Ｒａｓのファルネシル化の阻害に有用である。本発明の第１の具体的 態様は、式Ａで示されるファルネシルプロテイントランスフェラーゼまたはその 医薬的に許容され得る塩である。 上記式中、 Ｒ^1a及びＲ^1bは独立して、 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換の、または未置換もしくは置換アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ_{1 0} シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−から選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ²及びＲ³は独立して、 Ｈ、 未置換の、または １）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルキル、b)（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、c)(ＣＨ₂）_pＮＲ⁶ Ｒ⁷、d)ハロゲン、e)ＣＮ、f)アリールまたはヘテロアリール、g)ペルフルオロ −Ｃ_1-4アルキル、h)ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6aまたはＳＯ₂Ｒ^6aで置換された、アリ ールまたはヘテロサイクル、 ２）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6aまたはＳＯ₂Ｒ^6a、 ５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 １５）Ｎ₃、 １６）Ｆ、または １７）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル の１個以上で置換された、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル 、アリール、またはヘテロサイクル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、または −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ⁶ から選択されるか、或いは Ｒ²及びＲ³は同じＣ原子に結合しており、一緒になって−（ＣＨ₂）_u−｛ここ で、炭素原子の１個は任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及びＮ（ＣＯＲ¹⁰ ）−から選択される部分で置換されてもよい｝を形成し； Ｒ⁴は、Ｈ及びＣＨ₃から選択され； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のいずれか２個は任意に同じ炭素原子に結合しており、 Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は独立して、Ｈ及び、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、 b)アリールまたはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d)ＨＯ、e)−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹¹ 、f)−ＳＯ₂Ｒ¹¹またはg)Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シク ロアルキル、ヘテロサイクル、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリール スルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択され； Ｒ⁶及びＲ⁷は環状に結合してもよく； Ｒ⁷及びＲ⁵は環状に結合してもよく； Ｒ^6aは、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)アリールまたはヘテロサイ クル、c)ハロゲン、d)ＨＯ、e)−Ｃ(＝Ｏ）−Ｒ¹¹、f)−ＳＯ₂Ｒ¹¹またはg)Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂で置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヘテロサイクル 及びアリールから選択され； Ｒ⁸は独立して、 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、 Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、 Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）未置換の、またはアリール、シアノフェニル、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアル キル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、 ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−、及び ｃ）未置換の、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） −ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ¹⁰は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択さ れ； Ｒ¹¹は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−、またはＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ヘテロサイクル、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル｛ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから選択 されるヘテロ原子で置換されている｝、及び ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でなく、Ａ¹が結合であり 、ｎが０であり且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でない； Ｗはヘテロサイクルであり； Ｘは、結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり； Ｚは、 １）未置換の、またはa)未置換の、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シ クロアルキル、未置換もしくは置換アリール、ヘテロサイクル、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ ）_mＲ^6aまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換された、Ｃ_1-4アルキル、b)アリールま たはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d)ＯＲ⁶、e)ＮＲ⁶Ｒ⁷、f)ＣＮ、g)ＮＯ₂、h) ＣＦ₃、i)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、j)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷またはk)Ｃ₃−Ｃ₆シクロアル キルの１個以上で置換された、アリール、ヘテロアリー ル、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、またはヘテ ロアリールスルホニル、または ２）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ＮＲ⁶Ｒ⁷、c)Ｃ_3-6シクロアルキル 、d)−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、e)ＨＯ、f)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、g)ハロゲンまたはh)ペ ルフルオロアルキルの１個もしくは２個で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル から選択され； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｑは１または２であり； ｒは０〜５であり、ただしＶが水素のときｒは０であり； ｓは０または１であり； ｔは０または１であり；及び ｕは４または５である。 本発明の第２の具体的態様は、式Ｂで示されるファルネシルプロテイントラン スフェラーゼ阻害剤またはその医薬的に許容され得る塩である。上記式中、 Ｒ^1a及びＲ^1bは独立して、 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換の、または未置換もしくは置換アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ_{1 0} シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−から選択される置換基で置 換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ₂及びＲ₃は独立して、 Ｈ、 未置換の、または １）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルキル、b)（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、c)（ＣＨ₂）_pＮ Ｒ⁶Ｒ⁷、d)ハロゲン、e)ＣＮ、f)アリールまたはヘテロアリール、g)ペルフルオ ロ−Ｃ_1-4アルキル、h)ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6aまたはＳＯ₂Ｒ^6aで置換された、ア リールまたはヘテロサイクル、 ２）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6aまたはＳＯ₂Ｒ^6a、 ５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 １５）Ｎ₃、 １６）Ｆ、または １７）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル の１個以上で置換された、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル 、アリール、またはヘテロサイクル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、または −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ⁶ から選択されるか、或いは Ｒ²及びＲ³は同じＣ原子に結合しており、一緒になって−（ＣＨ₂）_u−｛ここ で、炭素原子の１個は任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及びＮ（ＣＯＲ¹⁰ ）−から選択される部分で置換されてもよい］を形成し； Ｒ⁴は、Ｈ及びＣＨ₃から選択され； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のいずれか２個は任意に同じ炭素原子に結合しており； Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は独立して、Ｈ及び、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキン、 b)アリールまたはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d)ＨＯ、e)−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹¹ 、f)−ＳＯ₂Ｒ¹¹またはg)Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シク ロアルキル、ヘテロサイクル、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリール スルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択され； Ｒ⁶及びＲ⁷は環状に結合してもよく； Ｒ⁷及びＲ^7aは環状に結合してもよく； Ｒ^6aは、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)アリールまたはヘテロサイ クル、c)ハロゲン、d)ＨＯ、e)−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹¹、f)−ＳＯ₂Ｒ¹¹またはg)Ｎ （Ｒ¹⁰）₂で置換された、 Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヘテロサイクル及びアリールから選択さ れ； Ｒ⁸は独立して、 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）未置換の、またはアリール、シアノフェニル、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアル キル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ （Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）未置換の、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ¹⁰は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択さ れ； Ｒ¹¹は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、 −Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）− 、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−、またはＳ（Ｏ）_mから 選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ヘテロサイクル、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル｛ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから選択 されるヘテロ原子で置換されている｝、及び ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でなく、Ａ¹が結合であり 、ｎが０であり且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でない； Ｗはヘテロサイクルであり； Ｘは、結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり： Ｚは、 １）未置換の、またはa)未置換の、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シ クロアルキル、未置換もしくは置換ア リール、ヘテロサイクル、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6aまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で 置換された、Ｃ_1-4アルキル、b)アリールまたはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d )ＯＲ⁶、e)ＮＲ⁶Ｒ⁷、f)ＣＮ、g)ＮＯ₂、h)ＣＦ₃、i)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、j)−Ｃ （Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷またはk)Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルの１個以上で置換された、アリ ール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスル ホニル、またはヘテロアリールスルホニル、または ２）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ＮＲ⁶Ｒ⁷、c)Ｃ_3-6シクロアルキル 、d)−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、e)ＨＯ、f)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、g)ハロゲンまたはh)ペ ルフルオロアルキルの１個もしくは２個で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル から選択され； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｑは１または２であり； ｒは０〜５であり、ただしＶが水素のときｒは０であり； ｓは１であり； ｔは０または１であり；及び ｕは４または５である。 本発明の好ましい化合物は、次式で示される化合物またはその医薬的に許容さ れ得る塩である。 上記式中、 Ｒ^1aは、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ^1bは独立して、 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、 またはＣ₂−Ｃ₆アルケニル、及び ｃ）未置換の、または未置換もしくは置換アリール、ヘテロサイクル、シクロア ルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂から選択される置換基で置換 された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ³及びＲ⁴は独立して、Ｈ及びＣＨ₃から選択され； Ｒ²は、 Ｈ、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、または 未置換の、または１）アリール、２）ヘテロサイクル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ^6a またはＳＯ₂Ｒ^6aまたは５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷の１個以上で置換された、 非分枝鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-5アルキルであり； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のいずれか２個は任意に同じ炭素原子に結合しており； Ｒ⁶及びＲ⁷は独立して、Ｈ及び、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ハ ロゲンまたはc)アリールまたはヘテロサイクルで置換された、Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール及びヘテロサイクルから選択され； Ｒ^6aは、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ハロゲンまたはc)アリール またはヘテロサイクルで置換された、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_3-6シクロアルキルか ら選択され； Ｒ⁸は独立して、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ^{1 1} ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）未置換の、またはＣ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、 Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_n、−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ）（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ （ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ¹⁰は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択さ れ； Ｒ¹¹は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、またはＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルか ら選択されるヘテロサイクル、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル｛ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから選択 されるヘテロ原子で置換されている｝、及び ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でなく、Ａ¹が結合であり 、ｎが０であり且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でない； Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択 されるヘテロサイクルであり； Ｘは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは、 １）未置換の、またはa)未置換の、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シ クロアルキル、未置換もしくは置換アリール、ヘテロサイクル、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ ）_mＲ^6aまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換された、Ｃ_1-4アルキル、b)アリールま たはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d)ＯＲ⁶、e)ＮＲ⁶Ｒ⁷、f)ＣＮ、g)ＮＯ₂、h) ＣＦ₃、i)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、 j)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷またはk)Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルの１個以上で置換された 、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリー ルスルホニル、またはヘテロアリールスルホニル、または ２）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ＮＲ⁶Ｒ⁷、c)Ｃ_3-6シクロアルキル 、d)−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、e)ＨＯ、f)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、g)ハロゲンまたはh)ペ ルフルオロアルキルの１個もしくは２個で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル から選択され； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｒは０〜５であり、ただしＶが水素のときｒは０であり； ｓは０または１であり； ｔは０または１であり；及び ｕは４または５である； ただしＸが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_mのときｔは１であり且つ置換基 （Ｒ⁸）_r−Ｖ−Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_n −はＨでない。 本発明の好ましい化合物は、式Ｃで示される化合物またはその医薬的に許容さ れ得る塩である。 上記式中、 Ｒ^1aは、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ^1bは独立して、 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、 またはＣ₂−Ｃ₆アルケニル、 ｃ）未置換の、またはアリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アルケニル 、Ｒ¹⁰Ｏ−または−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ³は、ＨおよびＣＨ₃から選択され； Ｒ²は、 Ｈ、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、または 未置換の、または１）アリール、２）ヘテロサイクル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ^6a またはＳＯ₂Ｒ^6aまたは５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷の１個以上で置換された、 直鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-5アルキル から選択され： Ｒ²及びＲ³は任意に同じ炭素原子に結合しており； Ｒ⁶及びＲ⁷は仲立して、Ｈ及び、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ハ ロゲンまたはc)アリールまたはヘテロサイクルで置換された、Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール及びヘテロサイクルから選択され； Ｒ^6aは、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ハロゲンまたはc)アリール またはヘテロサイクルで置換された、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_3-6シクロアルキルか ら選択され； Ｒ⁸は独立して、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰ Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^9aは、水素またはメチルであり； Ｒ¹⁰は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択さ れ； Ｒ¹¹は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、及びＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、 ピリドニル、２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニ ル及びチエニルから選択されるヘテロサイクル、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル｛ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから選択 されるヘテロ原子で置換されている｝、及び ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でなく、Ａ¹が結合であり 、ｎが０であり且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でない； Ｘは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは、 １）未置換の、まだはa)未置換の、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シ クロアルキル、未置換もしくは置換アリール、ヘテロサイクル、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ ）_mＲ^6aまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換された、Ｃ_1-4アルキル、b)アリールま たはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d)ＯＲ⁶、e)ＮＲ⁶Ｒ⁷、f)ＣＮ、g)ＮＯ₂、h) ＣＦ₃、i)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、j)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷またはk)Ｃ₃−Ｃ₆シクロア ルキルの１個以上で置換された、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、 ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、またはヘテロアリールスルホニル 、または ２）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ＮＲ⁶Ｒ⁷、c)Ｃ_3-6シクロアルキル 、d)−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、e)ＨＯ、f)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、g)ハロゲンまたはh)ペ ルフルオロアルキルの１個もしくは２個で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル から選択され； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｒは０〜５であり、ただしＶが水素のときｒは０である； ただしＸが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_m−のときｔは１であり且つ置換 基（Ｒ⁸）_r−Ｖ−Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_n−はＨでない。 本発明のより好ましい態様は、式Ｄで示されるファルネシルプロテイントラン スフェラーゼ阻害剤またはその医薬的に許容され得る塩である。 上記式中、 Ｒ^1bは独立して、 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、 またはＣ₂−Ｃ₆アルケニル、 ｃ）未置換の、またはアリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アルケニル 、Ｒ¹⁰Ｏ−または−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ³は、ＨおよびＣＨ₃から選択され； Ｒ²は、 Ｈ、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、または 未置換の、または１）アリール、２）ヘテロサイクル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ^6a またはＳＯ₂Ｒ^6aまたは５）−Ｃ（＝Ｏ）− ＮＲ⁶Ｒ⁷の１個以上で置換された、非分枝鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-5アルキルから 選択され； Ｒ²及びＲ³は任意に同じ炭素原子に結合しており； Ｒ⁶及びＲ⁷は独立して、Ｈ及び、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ハ ロゲンまたはc)アリールまたはヘテロサイクルで置換された、Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール及びヘテロサイクルから選択され； Ｒ^6aは、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ハロゲンまたはc)アリール またはヘテロサイクルで置換された、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_3-6シクロアルキルか ら選択され； Ｒ⁸は独立して、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ^{1 1} ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） −、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アル キル から選択され； Ｒ¹⁰は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択さ れ； Ｒ¹¹は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｘは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは、 １）未置換の、またはa)未置換の、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シ クロアルキル、未置換もしくは置換アリール、ヘチロサイクル、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ ）_mＲ^6aまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換された、Ｃ_1-4アルキル、b)アリールま たはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d)ＯＲ⁶、e)ＮＲ⁶Ｒ⁷、f)ＣＮ、g)ＮＯ₂、h) ＣＦ₃、i)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、j)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷またはk)Ｃ₃−Ｃ₆シクロアル キルの１個以上で置換された、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘ テロアリールメチル、アリールスルホニル、またはヘテロアリールスルホニル、 または ２）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ＮＲ⁶Ｒ⁷、c)Ｃ_3-6シクロアルキル 、d)−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、e)ＨＯ、f）−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、g)ハロゲンまたはh)ペ ルフルオロアルキルの１個もしくは２個で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル から選択され； ｍは０、１または２であり； ｐは０、１、２、３または４である。 本発明の好ましい化合物は、 ４−（３−クロロフェニル）−１−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミ ダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、 （Ｓ）−６−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾ リルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）−２−ピペラジノン、及び ４−（３−クロロフェニル）−１−［（３−（４−シアノベンジル）ピリジン −４−イル）メチル］−２−ピペラジノン、またはその医薬的に許容され得る塩 または光学異性体である。 本発明の化合物の特定例は、 ４−（３−クロロフェニル）−１−［１−（４−シアノベンジ ル）−５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン またはその医薬的に許容され得る塩または光学異性体である。 本発明化合物は不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物及び個々のジアステ レオマーとして存在し、光学異性体を含めた存在し得る全ての異性体が本発明に 包含される。変数（例えば、アリール、ヘテロサイクル、Ｒ¹、Ｒ²等）がある構 成要素において１回以上存注する場合、その定義はその都度独立である。また、 置換基及び／または変数を組合わせることにより安定な化合物が生ずるならば、 そのような組合わせも許容され得る。 本明細書において、「アルキル」は特定数の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖 の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意味し、「アルコキシ」は酸素橋を介して 結合した、前記した特定数の炭素原子を有するアルキル基を指す。本明細書にお いて、「ハロゲン」または「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指 す。 本明細書において、「アリール」は各環が最高７頁からなる安定な単環式もし くは二環式炭素環であって、少なくとも一つの環が芳香族であるものを指す。前 記したアリールとしては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダ ニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが例示され る。 本明細書において、「ヘテロサイクル」または「ヘテロ環式」は５〜７員の安 定な単環式ヘテロ環または８〜１１員の安定な二環式ヘテロ環を指し、これらの 環は飽和でも不飽和でもよく、複数の炭素原子と１〜４個のＮ、Ｏ及びｓからな る群から選択されるヘテロ原子からなる。上記に定義したヘテロ環がベンゼン環 に融合した二環式ヘテロ環も含まれる。ヘテロ環をヘテロ原子または炭素原子に 結合させて安定な構造とすることもできる。前記ヘテロサイクルとしては、非限 定的に、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフ ラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾ リル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒ ドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジ ヒドロベンゾ チオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾ リル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキ ノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホ リニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾ リル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジ ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、 ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリ ニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキ ノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスル ホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエ ニルが例示される。 本明細書において、「ヘテロアリール」は各環が最高７頁からなる安定な単環 式もしくは二環式炭素環であって、少なくとも一つの環は芳香族であり、１〜４ 個の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されて いるものを指す。前記ヘテロサイクルとしては、非限定的に、ベンゾイ ミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベ ンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ オキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベ ンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスル ホン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イ ソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジ アゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、 ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノ リニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チエノフリル、チエノチエニル 及びチエニルが例示される。 本明細書において、Ｒ²及びＲ³の定義中の「置換された基」は置換Ｃ_1-8アル キル、置換Ｃ_2-8アルケニル、置換Ｃ_2-8アルキニル、置換アリールまたは置換ヘ テロサイクルを指し、これらから置換基Ｒ²及びＲ³が選択される。 本明細書において、Ｒ⁶、Ｒ^6a、Ｒ⁷及びＲ^7aの定義中の置換Ｃ_1-8アルキル、 置換Ｃ_3-6シクロアルキル、置換アロイル、置換アリール、置換ヘテロアロイル 、置換アリールスルホニル、 置換ヘテロアリールスルホニル及び置換ヘテロサイクルは、１〜３個の置換基と 化合物の残りの部分に対する結合点を含む部分を含む。 本明細書において、「置換アリール」、「置換ヘテロサイクル」及び「置換シ クロアルキル」は、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ₃、ＮＨ₂、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキ ル）₂、ＮＯ₂、ＣＮ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｏ−、−ＯＨ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル ）Ｓ（Ｏ）_m−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、 （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、Ｎ₃、 （Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル等からなる群から 選択される１個もしくは２個の置換基で置換された環式基を含むことを意味する 。 Ｒ²及びＲ³が一緒になって−（ＣＨ₂）_u−を形成すると、環状部分が形成され る。前記環状部分としては、非限定的に、 が例示される。 また、前記環状部分が任意にヘテロ原子を含んでいてもよい。 こうしたヘテロ原子含有環状部分としては、非限定的に、が例示される。 置換基（例えばＲ²、Ｒ³、Ｒ⁴等）から環系に引いた線は、表示した結合が置 換可能な環炭素原子のいずれかに結合し得ることを意味する。 好ましくは、Ｒ^1a及びＲ^1bは独立して、水素、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−、または未置換の、または未置換もしくは置換フェニル、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ 、Ｒ¹⁰Ｏ−及びＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−から選択される置換基で置換されたＣ₁− Ｃ₆アルキルである。 好ましくは、Ｒ²は、 Ｈ、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ⁶、及び 未置換の、または １）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルキル、b)（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、c)（ＣＨ₂）_pＮ Ｒ⁶Ｒ⁷またはd)ハロゲンで置換された、アリールまたはヘテロサイクル、 ２）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6aまたはＳＯ₂Ｒ^6a、 ５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 １５）Ｎ₃、または １６）Ｆ の１個以上で置換された、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル及びＣ_2-8アルキニ ル から選択される。 好ましくは、Ｒ³は水素及びＣ_1-6アルキルから選択される。 好ましくは、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素である。 好ましくは、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ^7aは、水素、未置換もしくは置換Ｃ_1-6アルキル 、未置換もしくは置換アリール及び未置換もしくは置換シクロアルキルから選択 される。 好ましくは、Ｒ^6aは、未置換もしくは置換Ｃ_1-6アルキル、未置換もしくは置 換アリール及び未置換もしくは置換シクロア ルキルから選択される。 好ましくは、Ｒ⁹は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ⁹は水素であ る。 好ましくは、Ｒ¹⁰は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びベンジルから選択される。 好ましくは、Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ （Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂Ｎ（Ｒ¹⁰）−及び−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ （Ｏ）₂−から選択される。 好ましくは、Ｖは水素、ヘテロサイクル及びアリールから選択される。最も好 ましくは、Ｖはフェニルである。 好ましくは、Ｗはイミダゾリニル、ノミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル 、ピロリジニル、チアゾリル及びピリジルから選択される。より好ましくは、Ｗ はイミダゾリニル及びピリジルから選択される。 好ましくは、Ｘは−ＣＨ₂−または−Ｃ（Ｏ）−である。 好ましくは、Ｚは置換もしくは未置換フェニル、未置換もしくは置換ナフチル 、置換もしくは未置換ピリジル、未置換もしくは置換フラニル及び未置換もしく は置換チエニルから選択される。より好ましくは、Ｚは未置換もしくは置換フェ ニルであ る。 好ましくは、ｎ及びｒは独立して、０、１または２である。 好ましくは、ｐは１、２または３である。 好ましくは、ｓは０である。 好ましくは、ｔは１である。 好ましくは、式Ａの化合物においてＸが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_m −のときｔは１であり且つ置換基（Ｒ⁸）_r−Ｖ−Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂ ）_n−はＨでない。 分子内の特定位置の置換基または変数（例えば、Ｒ^1a、Ｒ⁹、ｎ等）の定義は 該分子の他の位置の定義とは無関係であると理解されたい。すなわち、−Ｎ（Ｒ¹⁰ ）₂は−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣ₂Ｈ₅等を表す。本発明化合物の置換基 及び置換パターンは、化学的に安定であり且つ容易に入手町能な出発物質から当 業界で公知の方法及び以下に記載の方法を用いて容易に合成され得る化合物を提 供すべく当業者により選択され得ることを理解されたい。 本発明化合物の医薬的に許容され得る塩には、例えば非毒性の無機もしくは有 機酸から形成されるような本発明化合物の一般的な非毒性塩が含まれる。例えば 、前記した一般的な非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン 酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩、及び酢酸、プロピオン酸、コハ ク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アス コルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グル タミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、 フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュ ウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸から製造される塩が挙げられ る。 本発明化合物の医薬的に許容され得る塩は、塩基性部分を含む本発明化合物か ら一般的な化学的方法により合成され得る。前記塩は通常、イオン交換クロマト グラフィーにより、または遊離塩基を適当な溶媒または溶媒混合物中で化学量論 量もしくは過剰量の所望の塩形成性無機もしくは有機酸と反応させることにより 製造される。 本発明化合物を製造するために使用される反応物は、スキー ム１〜１４に示されている反応及び文献に記載されているか、または実験手順に 例示されているような他の標準的な手順、例えばエステル加水分解、保護基の開 裂等を用いて製造される。 上記した反応は本発明化合物を得るために順次使用することができる。また、 これらの反応をフラグメントの合成に使用し、このフラグメントをその後スキー ムに記載されているアルキル化反応を用いて結合させてもよい。スキーム１〜１４の概要 所要の中間体の一部は市販されており、多くは文献記載の方法に従って製造さ れ得る。２−ピペラジノンは通常スキーム１に記載されているように製造され得 る。適当に置換された２−オキサゾリジノンＩをアミノ化すると、ジアミンIIが 得られる。次いで、ジアミンIIを適当に置換ざれたブロモアセテートと反応させ ると、第２級アミンIIIが得られる。酸脱保護すると、重要な中間体IVが得られ る。２−ピペラジノンVIへの閉環は通常、保護されたイミダゾリルアルデヒドＶ のようなアルデヒドを用いる還元的アルキル化と同時に起こる。イミダゾリル保 護基は、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸のような酸条件下で除去され得る。 或いは、イミダゾリルをアルキル化し、次いで脱保護 して、VIIIのような化合物を得てもよい。 中間体IVは、IXのような各種アルデヒドを用いて環化され、還元的アルキル化 され得る。アルデヒドは、適当なアミノ酸から０．Ｐ．Ｇｏｅｌ、Ｕ．Ｋｒｏｌ ｌｓ、Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．Ｋｅｓｔｅｎ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｖｎｔｈｅｓ ｅｓ ６７，６９−７５（１９８８）に記載されているような標準的な方法によ り製造され得る（スキーム２）。還元的アルキル化は、ジクロロエタン、メタノ ールまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、トリアセトキシホウ水素化ナ トリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムのような各種還元剤を用いてｐＨ５ 〜７において実施され得る。生成物Ｘをジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で脱 保護すると、最終化合物ＸＩが得られ得る。最終生成物ＸＩは、例えばトリフル オロ酢酸塩、塩酸塩または酢酸塩のような塩の形態で単離される。生成物ジアミ ンＸＩを更に選択的に保護すると、ＸIIが得られる。このＸIIを次いで第２のア ルデヒドを用いて還元的アルキル化すると、ＸIIIが得られる。保護基の除去及 びジヒドロイミダゾールＸＶのような環化生成物への変換は、文献記載の方法に より実施され得る。 スキーム３に示されているように、イミダゾール酢酸ＸVIは 標準的な方法によりアセテートＸVIIに変換され得、保護されたイミダゾールＸV IIIはまずハロゲン化アルキルと反応させ、次いで還流メタノールで処理すると 、位置特異的にアルキル化されたイミダゾール酢酸エステルＸIXが得られる。こ のエステルを加水分解し、酸を酸塩化物に変換する。１−（３−ジメチルアミノ プロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）のような縮合剤の存在下で適 当に置換されたリチウムジケトピペラジンＸＸＩと反応させると、ＸＸIIのよう なアシル化物が得られる。 スキーム４において中間体IVをＸＸIIIのような保護ヒドロキシ基を有するア ルデヒドを用いて環化／還元的アルキル化する場合、保護基をその後除去してヒ ドロキシ基をあらわにする(スキーム４、５)。アルコールを標準的な条件下で酸 化すると、例えばアルデヒドとなり、このアルデヒドを次いでグリニャール試薬 のような各種有機金属試薬と反応させるとＸＸVIIのような第２級アルコールを 得ることができる。更に、完全に脱保護したアミノアルコールＸＸＶを各種アル デヒドを用いて（前記した条件下で）還元的アルキル化すると、ＸＸIXのような 第２級アミン（スキーム５）または第３級アミンを得ることができる。 Ｂｏｃ保護アミノアルコールＸＸＶを用いて、ＸＸＸのような ２−アジリジニルメチルピペラジンを合成することができる（スキーム６）。Ｘ ＸＶをジメチルホルムアミドのような溶媒中で１，１’−スルホニルジイミダゾ ール及び水素化ナトリウムで処理すると、アジリジンＸＸＸが形成される。アジ リジンを塩基の存在下でチオールのような求核試薬と反応させると、、脱保護後 、開環生成物ＸＸＸIIが得られる。 更に、スキーム７に示すように、中間体IVを標準的な方法に従ってＯ−アルキ ル化チロシンのようなアミノ酸から誘導されるアルデヒドと反応させると、ＸＸ ＸＶのような化合物を得ることができる。Ｒ’がアリール基の場合、ＸＸＸＶを まず水素化してフェノールをあらわにし、アミン基を酸を用いて脱保護すると、 ＸＸＸVIが生ずる。或いは、ＸＸＸＶ中のアミン保護基を除去し、ＸＸＸVIIの ようなＯ−アルキル化フェノールアミンを生じさせることもできる。 スキーム８には、置換基Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって−（ＣＨ₂）_u−を形成して いる本発明化合物の合成例を示す。例えば、１−アミノシクロヘキサン−１−ア ルＸＸＸVIIIを、実質的にスキーム１及び２に概説している手順に従って中間体 IXＬに変換し得る。中間体IXＬを上記したように脱保護し、スキーム３〜７に記 載されているように実施して最終生成物とすることができる。 イミダゾリルアルキル置換基を与えるために使用される試薬は、当業界で公知で ありピペリジン上の他のＮ−置換基を与えるべく容易に利用可能な他の試薬で代 用され得ることに留意されたい。 スキーム９には、Ｂｏｃ−保護中間体ＸＬIIIを製造するために任意に置換さ れたホモセリンラタトンＸＬIIを使用した例を示す。中間体ＸＬIIIは前記スキ ームに示したように、脱保護され、環化／還元的アルキル化またはアシル化され 得る。或いは、ジケトピペラジンＸＬIVのヒドロキシル部分をメシル化し、エタ ンチオールのナトリウム塩のような適当な求核試薬により置換すると、スルフィ ドＸＬＶが生ずる。ジケトピペラジンＸＬIVを酸化すると、ジケトピペラジンＸ ＬVI上にカルボン酸か生じ、これを用いて更にエステルまたはアミド部分を形成 することができる。 天然アミノ酸には存在しない側鎖を有する一般式ＸＬVIIIのアミノ酸は、容易 に調製されるイミンＸＬVIIからスキーム１０に示されている反応により製造さ れ得る。 スキーム１１〜１４には、変数Ｗがピリジル部分として存在する本発明化合物 を合成するために使用される適当に置換されたアルデヒドの合成例を示す。変数 Ｗに関して他のヘテロサイクル部分を含むアルカノールを製造するための類似の 合成戦略は当業界で公知である。スキーム１ スキーム１（続き） スキーム２ スキーム２（続き） スキーム３ スキーム３（続き） スキーム４ スキーム４（続き） スキーム５ スキーム６ スキーム７ スキーム７（続き） スキーム８ スキーム８（続き） スキーム９ スキーム９（続き） スキーム１０ スキーム１１ スキーム１２ スキーム１３ スキーム１４ 本発明化合物は、哺乳動物、特にヒトのための薬剤として有用である。本発明 化合物は、がんを治療するために患者に投与され得る。本発明化合物で治療され 得るがんの種類の非限定例には、結腸直腸癌、外分泌性膵臓癌、骨髄性白血病及 び神経系腫瘍が含まれる。前記がんは、ｒａｓ遺伝子の突然変異、Ｒａｓ活性を 調節し得るタンパク質（即ち、ニューロフィブロミン（ＮＦ−１）、ｎｅｕ、ｓ ｃｒ、ａｂｌ、ｌｃｋ、ｆｙｎ）の突然変異、または他のメカニズムにより起こ り得る。 本発明化合物は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ及びがん遺伝子 タンパク質Ｒａｓのファルネシル化を抑制する。本発明化合物は月用瘍起因性血 管形成を阻害することもでき、よって腫瘍の増殖に影響を及ぼし得る（Ｊ．Ｒａ ｋら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５−４５８０（１９９５ ））。本発明化合物の抗血管形成性は、網膜血管新生に関連する特定種類の失明 の治療に使用され得る。 また、本発明化合物は、Ｒａｓタンパク質が他の遺伝子の腫瘍形成突然変異の 結果として異常に活性化される（Ｒａｓ遺伝子それ自体は腫瘍形成形態に突然変 異しても活性化されない）他の良性及び悪性の増殖性疾患を防止するのにも使用 され、前 記した防止は、そのような治療を要する哺乳動物に対して本発明化合物を有効量 投与することにより実施される。例えば、ＮＦ−１のコンポーネントは良性増殖 性疾患である。 本発明化合物は、或る種のウイルス感染の治療、特にデルタ型肝炎及び関連ウ イルスの治療に使用され得る（Ｊ．Ｓ．Ｇｌｅｎｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５６ ：１３３１−１３３３（１９９２））。 本発明化合物は、新生血管内膜形成を防止することにより経皮経管的冠動脈形 成術後の再狭窄を防止するためにも使用される（Ｃ．Ｉｎｄｏｌｆｉら，Ｎａｔ ｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：５４１−５４５（１９９５））。 本発明化合物は、多嚢胞性腎疾患の治療及び予防にも使用され得る（Ｄ．Ｌ． Ｓｃｈａｆｆｎｅｒら，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏ ｌｏｇｙ，１４２：１０５１−１０６０（１９９３）及びＢ．Ｃｏｗｌｅｙ，Ｊ ｒ．ら，ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ，２：Ａ３１６０（１９８８））。 本発明化合物は、真菌感染の治療のためにも使用され得る。 本発明化合物は、哺乳動物、特にヒトに対して、単独で、または標準的な製薬 方法に従って医薬組成物の形態で任意に公知 の添加剤（例えば、アラム）と共に医薬的に許容され得る担体または希釈剤と組 み合わせて投与され得る。後者の方法が好ましい。本発明化合物は、経口的に、 または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経円及び局所投与経路を含めて非経口的 に投与され得る。 本発明の化学療法用化合物を経口投与するときには、特定化合物を例えば、錠 剤またはカプセル剤の形態で、または水性の溶液または葱濁液として投与し得る 。経口投与用錠剤の場合、担体としてラタトース及びコーンスターチが慣用され ており、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤が通常添加される。経口投与用 カプセル剤の場合、希釈剤としてラタトース及び乾燥コーンスターチが使用され る。経口投与用水性懸濁液の場合、活性成分は乳化・懸濁剤と併用される。所望 により、ある種の甘味剤及び／または矯臭剤を添加してもよい。筋肉内、腹腔内 、皮下及び静脈内投与のためには、通常活性成分の無菌溶液が調製され、溶液の ｐＨは適切に調節され、緩衝されなければならない。静脈内投与の場合、製剤を 等張性とすべく溶質の総濃度をコントロールしなければならない。 本発明化合物を、治療される状態に対して特に有用であるよう に選択される他の公知の治療薬と一緒に投与することもできる。例えば、本発明 化合物は、公知の抗がん剤及び細胞毒性剤と一緒に使用され得る。また、本発明 化合物を、ＮＦ−１、再狭窄、多嚢胞性腎疾患、デルタ型肝炎及び関連ウイルス の感染、並びに真菌感染の治療及び予防に有用な薬剤と併用することもできる。 一定用量として処方する場合、上記配合品は下記用量範囲の本発明化合物及び 承認用量範囲の他の医薬的に活性な化合物を使用する。配合品が不適当な場合に は、本発明化合物を公知の医薬的に許容され得る物質と逐次的に使用することも できる。 本発明は、治療上有効量の本発明化合物を適宜医薬的に許容され得る担体また は希釈剤と一緒に含む、がん治療用医薬組成物を包含する。本発明の適当な組成 物には、本発明化合物及び医薬的に許容され得る担体（例えば、食塩液）を含む 、ｐＨレベルが例えば７．４の水溶液が含まれる。前記溶液は局所ホーラス注射 により患者の血流に導入され得る。 本発明化合物をヒトに投与する場合、一日用量は、通常担当医によって決定さ れ、通常各患者の年齢、体重及び反応並びに患者の症状の重篤度に応じて変更さ れる。 １つの使用例では、適当量の化合物をがんの治療を受けている哺乳動物に対し て投与される。１日用量は、体重１ｋｇあたり約０．１〜約６０ｍｇ、好ましく は０．５ｍｇ〜約４０ｍｇである。 本発明化合物は、組成物中のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（Ｆ ＰＴアーゼ）の存在及び量を迅速に測定するためのアッセイにおける１成分とし ても使用される。この場合、試験される組成物を分割し、２つの部分をＦＰＴア ーゼの公知基質（例えば、アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）及 びファルネシルピロホスフェートを含む混合物と接触させるが、混合物の一方に 本発明化合物を存在させる。ＦＰＴアーゼにより基質をファルネシル化させるた めに当業界で公知の十分な時間アッセイ混合物をインキュベートしたら、アッセ イ混合物中の化学物質含量を公知の免疫学的、放射化学的またはタロマトグラフ ィー的方法により測定する。本発明化合物はＦＰＴアーゼの選択的阻害剤である ので、本発明の化合物を含むアッセイ混合物中に未変化で存在する基質に比較し て本発明化合物を含まないアッセイ混合物中に基質が存在しないかまたはその量 が減少していることが、試験した組成物中にＦＰＴア ーゼの存在の指標となる。 当業者には自明のように、上記したアッセイはファルネシルプロテイントラン スフェラーゼを含む組織サンプルを同定するために及び該酵素を定量するために 使用される。従って。本発明の強力な阻害剤化合物は、サンプル中の酵素の量を 測定するため活性部位滴定アッセイにおいて使用され得る。末知量のファルネシ ルプロテイントランスフェラーゼ、過剰量のＦＰＴアーゼの公知基質（例えば、 アミン末端にシステインを有するテトラペプチド）及びファルネシルピロホスフ ェートを含有する組織抽出物の複数アリコートからなる一連のサンプルを、濃度 の異なる本発明化合物の存在下で適当な時間インキュベートする。十分に強力な 阻害剤（即ち、アッセイ容器中の酵素の濃度より実質的に低いＫｉを有する阻害 剤）がサンプルの酵素活性を５０％阻害するのに必要な濃度は、特定のサンプル 中の酵素の濃度のほぼ半分である。 実施例 本発明の理解を更に深めるために実施例を提示する。使用した特定の物質、ス ピーシス及び条件は、本発明の例示にすぎず、本発明の妥当な範囲を限定するも のではない。実施例１ ４−（３−クロロフェニル）−１−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダ ゾリルメチル］−２−ピペラジノン塩酸塩 ステップＡ ：１−トリフェニルメチル−４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール の製造 室温において４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩（３５．０ｇ，２ ６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（９０． ６ｍｌ，６５０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液から白色固体が沈殿した。ＤＭＦ（ ５００ｍｌ）中のクロロトリフェニルメタン（７６．１ｇ，２７３ｍｍｏｌ）を 滴下した。反応混合物を２０時間撹拌し、氷に注ぎ、濾過し、氷水で洗浄した。 生じた生成物を冷ジオキサンでスラリー化し、濾過し、真空下で乾燥して、標記 生成物を白色固体として得た。この固体は次ステップで使用するのに十分な純度 を有していた。ステップＢ： １−トリフェニルメチル−４−（アセトキシメチル）イミダゾール の製造 ステップＡのアルコール（２６０ｍｍｏｌ，上記で製造した）をピリジン（５ ００ｍｌ）中に懸濁させた。無水酢酸（７４ｍｌ，７８０ｍｍｏｌ）を滴下し、 反応物を４８時間撹拌した。その 間に均質となった。溶液をＥｔＯＡＣ（２Ｌ）に注ぎ、水（３×１Ｌ）、５％Ｈ Ｃｌ水溶液（２×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄し、脱水 し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。アセテート（８ ５．８ｇ，２ステップに対する収率８６％）を白色粉末として単離した。この粉 末は次ステップで使用するのに十分な純度を有していた。ステップＣ ：１−（４−シアノベンジル）−５−（アセトキシメチル）イミダゾ ール臭化水素酸塩の製造 ステップＢの生成物（８５．８ｇ，２２５ｍｍｏｌ）及びα−ブロモ−ｐ−ト ルニトリル（５０．１ｇ，２３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）溶液を ６０℃で２０時間撹拌した。この間に淡黄色沈殿が形成した。反応物を室温に冷 却し、濾過して固体のイミダゾリウムブロミド塩を得た。濾液を真空下で２００ ｍｌ容量に濃縮し、６０℃で２時間再加熱し、室温に冷却し、再び濾過した。濾 液を真空下で１００ｍｌ容量に濃縮し、６０℃で更に２時間再加熱し、室温に冷 却し、真空下で濃縮して淡黄色固体を得た。固体物質全てを合わせ、メタノール ５００ｍｌに溶解し、６０℃に加温した。２時間後、溶液を真空下で再濃縮して 白色固体を得た。この固体をヘキサンで磨砕して可 溶性物質を除去した。残留する溶媒を真空下で除去すると、標記の臭化水素酸塩 （５０．４ｇ，収率６７％，ＨＰＬＣによる純度８９％）を白色固体として得た 。この固体を更に精製することなく次ステップで使用した。ステップＤ ：１−（４−シアノベンジル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ ールの製造 ０℃においてステップＣのアセテート（５０．４ｇ，１５０ｍｍｏｌ）の３： １ ＴＨＦ／水（１．５Ｌ）溶液に、水酸化リチウム１水和物（１８．９ｇ，４ ５０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡＣ（ ３Ｌ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄した。次いで 、溶液を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物（２６．２ ｇ，収率８２％）を淡黄色のふわふわした固体として得た。この固体は更に精製 することなく次ステップで使用するのに十分な純度を有していた。ステップＥ ：１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾールカルボキシアルデ ヒドの製造 室温においてステップＤのアルコール（２１．５ｇ，１０１ｍｍｏｌ）のＤＭ ＳＯ（５００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミ ン（５６ｍｌ，４０２ｍｍｏｌ）、次いでＳＯ₃−ピリジン複合体（４０．５ｇ ，２５４ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、反応物をＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）に 注ぎ、水（４×１Ｌ）及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、 真空下で濃縮してアルデヒド（１８．７ｇ，収率８８％）を白色粉末として得た 。この粉末は更に精製することなく次ステップで使用するのに十分な純度を有し ていた。ステップＦ ：Ｎ−（３−クロロフェニル）エチレンジアミン塩酸塩の製造 ０℃において３−クロロアニリン（３０．０ｍｌ，２８４ｍｍｏｌ）のジクロ ロメタン（５００ｍｌ）溶液に、４ＮＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（８０ｍ ｌ，３２０ｍｍｏｌＨＣｌ）を一滴下した。溶液を室温に加温し、次いで真空下 で濃縮乾固して白色粉末を得た。この粉末と２−オキサゾリジノン（２４．６ｇ ，２８２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、１６０℃で１０時間加熱した。こ の間に固体が溶融し、ガス発生が認められた。反応物を冷却すると、粗なジアミ ン塩酸塩が淡褐色固体として生成した。ステップＧ ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−（３−クロロフェ ニル）エチレンジアミンの製造 ステップＦのアミン塩酸塩（約２８２ｍｍｏｌ，上記に製造した粗生成物）を ＴＨＦ（５００ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５００ｍｌ）に取り、０℃ に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（６１．６ｇ，２８２ｍｍｏ ｌ）を添加した。３０時間後、反応物をＥｔＯＡＣに注ぎ、水及びブラインで洗 浄し、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、真空下で濃縮して標記のカルバメート（ ７７ｇ，２ステップに対する収率１００％，¹Ｈ ＮＭＲによる純度約８０％） を褐色油状物として得た。この油状物を更に精製することなく次ステップで使用 した。ステップＨ ：Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）エチル］−Ｎ−［ （カルボメトキシ）メチル］−３−クロロアニリンの製造 ステップＧの生成物（１．０６ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８ ０４ｍｇ，５．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、メチルブロモアセ テート（０．４０９ｍｌ，４．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌し た。１時間後、別 にメチルブロモアセテート（０．４０ｍｌ）を添加し、溶液を６０℃に加温した 。５時間及び７時間後に更にメチルブロモアセテート（０．４０ｍｌ）を２回に 分けて添加し、反応物を一晩撹拌した。２０時間後、反応物をＥｔＯＡＣに注ぎ 、水、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄した。溶液を脱水し（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、濾過し、真空下で濃縮した。生じた物質をシリカゲルクロマトグラフィ ー（３０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して標記化合物（１．１ ９ｇ）を淡黄色油状物を得た。ステップＩ ：Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（カルボメトキシ）メチル］− ３−クロロアニリン塩酸塩の製造 ０℃においてステップＨのＢｏＣ−保護アミン（１．１９ｇ）のＥｔＯＡｃ（ ２０ｍｌ）溶液に無水ＨＣｌガスを通した。４時間後、窒素ガスを反応物に通し て過剰ＨＣｌを除去し、混合物を室温に加温した。溶液を真空下で濃縮して標記 塩酸塩（０．９２０ｇ）を橙色泡状物として得た。この泡状物を更に精製するこ となく次ステップで使用した。ステップＪ ：４−（３−クロロフェニル）−１−［１−（４−シアノベンジル） −５−イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン塩酸塩の製造 ０℃においてステップＩのアミン塩酸塩（５３２ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）の １、２−ジクロロエタン（５ｍｌ）溶液に、４Å粉末モレキュラーシーブ（０． ９ｇ）、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６１４ｍｇ，２．９１ｍ ｍｏｌ）を添加した。ステツプＥのアルデヒド（４４６ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ ）を添加し、反応物を一晩撹拌して室温に加温した。２０時間後、反応物をＥｔ ＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液及びブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、濾過し、真空下で濃縮した。生じた生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍｌ）に 取り、プロピルアミン（３ｍｌ）を添加した。反応物を４時間撹拌後、真空下で 濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０〜８０％アセトン／ヘキサン）で 精製し、ＣＨ₂Ｃｌ₂に取り、過剰の１ＭＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、真空下 で濃縮した。標記塩酸塩（３３５ｍｇ）を白色固体として単離した。 ＦＡＢマススペクトル ｍ／ｅ ４６０（Ｍ＋１） 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₀ＣｌＮ₅Ｏ・１．５０ＨＣｌ・１．４０ Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ５４．３９ ５．０４ １４．４２ 実測値 ５４．５１ ５．０４ １３．６０ 実施例２ Ｓ）−６−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル−５−イミダゾリルメ チル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）−２−ピペラジノン塩酸塩 ステップＡ ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル ２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル ホニルアミノ）−ヘキサンアミドの製造 ２（Ｓ）−ブトキシカルボニルアミノヘキサン酸（２４．６ｇ，０．１０６ｍ ｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．５ｇ，０．１５ｍ ｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（２２．３ｇ，０．１１７ｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１４． ３ｇ，０．１０６ｍｏｌ）を窒素下、２０℃で乾燥脱気ＤＭＦ（３００ｍｌ）中 で撹拌した。Ｎ−メチルモルホリンを添加してｐＨ７とした。反応物を一晩撹拌 し、ＤＭＦを高真空下で蒸留し、残渣を酢酸エチルと２％硫酸水素カリウムに分 配した。有機相を飽和重炭 酸ナトリウム、水及び飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶 媒を真空下で除去して標記化合物を得た。ステップＢ ：２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサナール の製造 水素化アルミニウムリチウム（５．００ｇ，０．１３１ｍｏｌ）のエーテル（ ２５０ｍｌ）懸濁液を機械的に撹拌しながら、窒素下で−４５℃に冷却した。温 度を−３５℃以下に維持しながら、ステップＡの生成物（２８．３ｇ，０．１０ ３ｍｏｌ）のエーテル（１２５ｍｌ）溶液を添加した。添加が完了したら、反応 物を５℃に加温し、次いで−４５℃に再冷却した。温度を−５℃以下に維持しな がら、硫酸水素カリウム（２７．３ｇ，０．２００ｍｏｌ）の水溶液をゆっくり 添加した。クエンチ後、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をセライトを通 して濾過し、エーテルを蒸発し、残渣を酢酸エチルと２％硫酸水素カリウムに分 配した。飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を除去して、 標記化合物を得た。ステップＣ ：Ｎ−（２，３−ジメチルフェニル）−２（Ｓ）−（ｔｅｒｔ−ブト キシカルボニルアミノ）ヘキサンアミンの製造 ２，３−ジメチルアニリン（８．３２ｍｌ，６８．３ｍｏｌ）を窒素下、ジク ロロエタンに溶解した。酢酸を添加してｐＨ５とし、トリアセトキシホウ水素化 ナトリウム（１７．２ｇ，８０．８ｍｍｏｌ）及び粉砕モレキュラーシーブ（４ ｇ）を添加した。ステップＢの生成物（１３．３ｇ，６２．ｌｍｍｏｌ）のジク ロロエタン（８０ｍｌ）溶液を２０℃でゆっくりと滴下した。反応物を一晩撹拌 した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水性層を除去し、有機相を 飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。ヘキサンから結晶化して 標記化合物を得た。ステップＤ ：（Ｓ）−６−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）−５ −イミダゾリルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）−２−ピペラジノ ン塩酸塩の製造 実施例１のステップＨ、Ｉ及びＪの手順を用いてステップＣの生成物から標記 化合物を製造した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製後、ＣＨ₂ Ｃｌ₂に取り、過剰の１ＭＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、真空下で濃縮して標 記塩酸塩を得た。実施例３ ４−（３−クロロフェニル）−１−［（３−（４−シアノベンジル）ピリジン− ４−イル）メチル］−２−ピペラジノン塩酸塩 ステップＡ ：３−（４−シアノベンジル）ピリジン−４−カルボン酸メチルエス テルの製造 ４−シアノベンジルブロミド（６２５ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ （４ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下０℃において活性化Ｚｎ（ダスト，２５０ ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）葱濁液にゆっくりと約３分かけて添加した。氷浴 を取り外し、スラリーを室温で更に３０分間撹拌した。次いで、３−ブロモピリ ジン−４−カルボン酸メチルエステル（５４０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、次いで ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）（５０ｍｇ）を添加し た。生じた赤褐色混合物を約４０〜４５℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、 ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と５％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）に分配した。有機 層をＨ₂Ｏ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で脱水した。溶媒を蒸発後、 残渣をヘキサン中３５％のＥｔＯＡｃを含有する溶離液によりシリカゲルクロマ トグラフィーで 精製して標記化合物（４２０ｍｇ）を透明ガムとして得た。 ＦＡＢ ｍｓ（Ｍ＋１）２５３ステップＢ ：３−（４−シアノベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン の製造 室温においてステップＡのエステル（４１５ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）中 、ホウ水素化ナトリウム（３００ｍｇ）を用いて還元して標記化合物を得た。４ 時間撹拌後、溶液を蒸発させ、生成物をクロロホルム中２％のメタノールを含有 する溶離液によりシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記化合物を得た。 ＦＡＢ ｍｓ（Ｍ＋１）２２５ステップＣ ：３−（４−シアノベンジル）−４−ピリジナールの製造 ステップＢのアルコール（２４０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ ０ｍｌ）中、還流下で活性化二酸化マンガン（１．０ｇ）を用いて３０分間酸化 して標記化合物を得た。濾過し、溶媒を蒸発させて標記化合物を得た。 融点 ８０〜８３℃ステップＤ ：４−（３−クロロフェニル）−１−［（３−（４−シアノベンジル ）ピリジン−４−イル）メチル］−２−ピペラジノン塩酸塩の製造 ステップＣのピリジナール及び実施例１のステツプＩのアミン塩酸塩から、実 施例１のステップＪの還元的アルキル化法を用いて標記化合物を製造した。生成 物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製後、ＣＨ₂Ｃｌ₂に取り、過剰の１Ｍ ＨＣｌ／エーテル溶液で処理し、真空下で濃縮して標記塩酸塩を得た。 実施例４ ｒａｓファルネンルトランスフェラーゼのインビトロ阻害 ファルネシルプロテイントランスフェラーゼのアッセイ 部分的に精製したウシＦＰＴアーゼ及びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＶＬＳ、 Ｒａｓ−ＣＶＩＭ及びＲａｓ−ＣＡＩＬ）をそれぞれ、Ｓｃｈａｂｅｒら，Ｊ． Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２６５：１４７０１−１４７０４(１９９０)；Ｐｏｍｐｌ ｉａｎｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３１：３８００（１９９２）及びＧｉｂ ｂｓら，ＰＮＡＳ Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：６６３０−６６３４（１９８９）に記載 されているようにして調製した。ウシＦＰＴアーゼを、３１℃において１００ｍ Ｍ Ｎ−（２−ヒ ドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ） ，ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、５ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１ ００ｍＭ［³Ｈ］−ファルネシルジホスフェート（［³Ｈ］−ＦＰＰ，７４０ＣＢ ｑ／ｍｍｏｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）、６５０ｎＭＲａｓ −ＣＶＬＳ及び１０μｇ／ｍｌ ＦＰＴアーゼを含有する液体（１００μｌ）中 で６０分間アッセイした。反応をＦＰＴアーゼで開始し、１ｍｌのエタノール中 １．０Ｍ ＨＣｌで停止させた。沈殿をＴｏｍＴｅｃ Ｍａｃｈ II細胞収集装 置を用いてフィルターマット上に集め、１００％エタノールで洗浄し、乾燥し、 ＬＫＢ β−プレートカウンターで計数した。アッセイは基質、ＦＰＴアーゼレ ベル及び時間に関して直線的であった。反応中、１０％未満の［³Ｈ］−ＦＰＰ を使用した。精製化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し 、２０倍に希釈してアッセイに供した。試験化合物の存在下での放射能の取り込 み量を試験化合物の不在下での取り込み量と比較して阻害％を求めた。 ヒトＦＰＴアーゼは、Ｏｍｅｒら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２：５１６ ７−５１７６（１９９３）に記載されているよう に調製した。ヒトＦＰＴアーゼ活性を、０．１％（ｗ／ｖ）ボリエチレングリコ ール２０，０００、１０μＭ ＺｎＣｌ₂及び１００ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＩＭを 反応混合物に添加した以外は上記したようにしてアッセイした。反応を３０分間 実施し、１００μｌのエタノール中３０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ） で停止させ、ウシ酵素に関して上記したように処理した。 実施例１に記載の本発明化合物の、ヒトＦＰＴアーゼに対する阻害活性を上記 したアッセイにより調べたところ、ＩＣ₅₀は１０μＭ以下であることが判明した 。 実施例５ インビボｒａｓファルネシル化アッセイ このアッセイで使用した細胞系はＲａｔ１またはＮＩＨ３Ｔ３細胞に由来し、 ウイルスＨａ−ｒａｓ ｐ２１を発現させたｖ−ｒａｓ細胞系である。アッセイ は、実質的にＤｅＣｌｕｅ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５ １：７１２−７１７（１９９１）に記載されているように実施する。１０ｃｍ皿 中に５０〜７５％の集密度で存在する細胞を試験化合物（溶媒のメタノールまた はジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％である）で処理する。３７℃で４ 時間後、細胞を、１０％ 標準ＤＭＥＭ、２％胎仔ウシ血清及び４００ｍＣｉ［³⁵Ｓ］メチオニン（１００ ０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補充したメチオニン−無ＤＭＥＭ３ｍｌにおいて標識する 。更に２０時間後、細胞を溶菌緩衝液（１％ ＮＰ４０／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ，ｐＨ７．５／５ｍＭ ＭｇＣｌ₂／１ｍＭ ＤＴＴ／１０ｍｇ／ｍｌアプロチ ネン／２ｍｇ／ｍｌロイペプチン／２ｍｇ／ｍｌアンチパイン／０．５ｍＭ Ｐ ＭＳＦ）１ｍｌ中に溶菌し、ライゼートを１００，０００×ｇで４５分間遠心し て清澄化する。同数の酸−沈殿カウントを含むライゼートのアリコートをＩＰ緩 衝液（ＤＴＴを含まない溶菌緩衝液）を用いて１ｍｌとし、ｒａｓ特異的モノク ローナル抗体Ｙ１３−２５９（Ｆｕｒｔｈ，Ｍ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４３ ：２９４−３０４（１９８２））を用いて免疫沈降させる。４℃で２時間抗体イ ンキュベーション後、家兎抗ラットＩｇＧでコートしたプロテインＡーセファロ ースの２５％葱濁液２００ｍｌを４５分間添加する。免疫沈殿物をＩＰ緩衝液（ ２０ｎＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／１ｍＭ ＥＤＴＡ／１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００．０．５％デオキシコレート／０．１％ＳＤＳ／０．１Ｍ ＮａＣｌ ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプル緩衝液中で煮沸し、１３％ アクリルアミドゲルに充填する。染料の先端が底に達したら、ゲルを固定し、Ｅ ｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇに浸し、乾燥し、オートラジオグラフィーにかける。フ ァルネシル化及び非ファルネシル化ｒａｔタンパク質に対応するバンドの強度を 比較して、タンパク質へのファルネシル転移の阻害％を調べる。 実施例６ インビホ増殖阻害アッセイ ＦＰＴアーゼ阻害の生理学的結果を調べるために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆま たはｖ−ｍｏｓガン遺伝子で形質転換したＲａｔ１細胞の足場非依存性増殖に対 する本発明化合物の影響を試験する。Ｒａｓ誘導細胞形質転換に対する本発明化 合物の特異性を評価するために、ｖ−Ｒａｆ及びｖ−Ｍｏｓで形質転換した細胞 を分析に含めてもよい。 ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓで形質転換したＲａｔ１細胞を１× １０⁴個／プレート（直径３５ｍｍ）の密度で、培地Ａ（１０％胎仔ウシ血清を 補充したダルベッコ改変イーグル培地）中０．３％アガロースからなる上層／０ ．６％アガロースからなる下層に接種する。両層は０．１％メタノールまたは適 当な濃度の本発明化合物（アッセイに使用する最終濃 度の１０００倍でメタノールに溶解させる）を含む。細胞に対して、０．１％メ タノールまたは適当な濃度の本発明化合物を含有する培地Ａ０．５ｍｌを１週間 に２回供給する。培養物を接種してから１６日後に光学顕微鏡写真を撮影し、比 較する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 27/02 27/02 31/12 31/12 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ａ： ［式中、 R^1a及びR^1bは独立して、 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換の、または未置換もしくは置換アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ_{1 0} シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰ Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、 Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−から選択され る置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ²及びＲ³は独立して、 Ｈ、 未置換の、または １）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルキル、b)（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、c)（ＣＨ₂）_pＮ Ｒ⁶Ｒ⁷、d)ハロゲン、e)ＣＮ、f)アリールまたはヘテロアリール、g)ペルフルオ ロ−Ｃ_1-4アルキル、h)ＳＲ^6aＮｓ（Ｏ）Ｒ^6aまたはＳＯ₂Ｒ^6aで置換された、ア リールまたはヘテロサイクル、 ２）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6aまたはＳＯ₂Ｒ^6a、 ５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 １５）Ｎ₃、 １６）Ｆ、または １７）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル の１個以上で置換された、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル 、アリール、またはヘテロサイクル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、または −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ⁶ から選択されるか、或いは Ｒ²及びＲ³は同じＣ原子に結合しており、一緒になって−（ＣＨ₂）_u−｛ここ で、炭素原子の１個は任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及びＮ（ＣＯＲ¹⁰ ）−から選択される部分で置換されていてもよい｝を形成し； Ｒ⁴は、Ｈ及びＣＨ₃から選択され； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のいずれか２個は任意に同じ炭素原子に結合しており； Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は独立して、Ｈ及び、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、 b)アリールまたはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d)ＨＯ、e)−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹¹ 、f)−ＳＯ₂Ｒ¹¹またはg)Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シク ロアルキル、ヘテロサイクル、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリール スルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択され； Ｒ⁶及びＲ⁷は環状に結合してもよく； Ｒ⁷及びＲ⁵は環状に結合してもよく； Ｒ^6aは、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)アリー ルまたはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d)ＨＯ、e)−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹¹、f)−Ｓ Ｏ₂Ｒ¹¹またはg)Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキ ル、ヘテロサイクル及びアリールから選択され； Ｒ⁸は独立して、 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）未置換の、またはアリール、シアノフェニル、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアル キル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ） ＮＨ−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）未置換の、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂−またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ¹⁰は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択さ れ； Ｒ¹¹は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−、またはＳ（Ｏ）_m、から選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ヘテロサイクル、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル｛ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから選択 されるヘテロ原子で置換されている｝、及びｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でなく、Ａ¹が結合であり 、ｎが０であり且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でない； Ｗはヘテロサイクルであり； Ｘは、結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）_mであり； Ｚは、 １）未置換の、またはa)未置換の、またはＣ_1-4アルコキシ、 ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シクロアルキル、未置換もしくは置換アリール、ヘテロサイク ル、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6aまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換された、Ｃ_1-4アル キル、b)アリールまたはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d)ＯＲ⁶、e)ＮＲ⁶Ｒ⁷、f )ＣＮ、g)ＮＯ₂、h)ＣＦ₃、i)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、j)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷またはk) Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキルの１個以上で置換された、アリール、ヘテロアリール、 アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、またはヘテロア リールスルホニル、または ２）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ＮＲ⁶Ｒ⁷、c)Ｃ_3-6シクロアルキル 、d)−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、e)ＨＯ、f)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、g)ハロゲンまたはh)ペ ルフルオロアルキルの１個もしくは２個で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル から選択され； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｑは１または２であり； ｒは０〜５であり、ただしＶが水素のときｒは０であり； ｓは０または１であり； ｔは０または１であり；及び ｕは４または５である； ただしＸが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_m−のときｔは１であり且つ置換 基（Ｒ⁸）_r−Ｖ−Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_n−はＨでない］ を有するファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害する化合物、または その医薬的に許容され得る塩。 ２． 式Ｂ： ［式中、 Ｒ^1a及びＲ^1bは独立して、 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換の、または未置換もしくは置換アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ_{1 0} シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ¹⁰−から選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ²及びＲ³は独立して、 Ｈ、 未置換の、または １）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルキル、b)（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、c)（ＣＨ₂）_pＮ Ｒ⁶Ｒ⁷、d)ハロゲン、e)ＣＮ、f)アリールまたはヘテロアリール、g)ペルフルオ ロ−Ｃ_1-4アルキル、h)ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6aまたはＳＯ₂Ｒ^6a で置換された、アリールまたはヘテロサイクル、 ２）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6aまたはＳＯ₂Ｒ^6a、 ５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 １５）Ｎ₃、 １６）Ｆ、または １７）ペルフルオロ−Ｃ_1-4アルキル の１個以上で置換された、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル 、アリール、またはヘテロサイクル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、または −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ⁶ から選択されるか、或いは Ｒ²及びＲ³は同じＣ原子に結合しており、一緒になって−（ＯＨ₂）_u−｛ここ で、炭素原子の１個は任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ）−及びＮ（ＣＯＲ¹⁰ ）−から選択される部分で置換されていてもよい｝を形成し； Ｒ⁴は、Ｈ及びＣＨ₃から選択され； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のいずれか２個は任意に同じ炭素原子に結合しており； Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は独立して、Ｈ及び、未置換の、またはa) Ｃ_1-4アルコキシ、b)アリールまたはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d)ＨＯ、e) −Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹¹、f)−ＳＯ₂Ｒ¹¹またはg)Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換された、Ｃ_1-4 アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヘテロサイクル、アリール、アロイル、ヘテ ロアロイル、アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択され； Ｒ⁶及びＲ⁷は環状に結合してもよく； Ｒ⁷及びＲ^7aは環状に結合してもよく； Ｒ^6aは、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)アリールまたはヘテロサイ クル、c)ハロゲン、d)ＨＯ、e)−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹¹、f)−ＳＯ₂Ｒ¹¹またはg)Ｎ （Ｒ¹⁰）₂で置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヘテロサイク ル及びアリールから選択され； Ｒ⁸は独立して、 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、 Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ 、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）未置換の、またはアリール、シアノフェニル、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアル キル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され： Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ （Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、− Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）未置換の、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ¹⁰は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択さ れ； Ｒ¹¹は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ（Ｏ）₂−、またはＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ヘテロサイクル、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル｛ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、 Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置換されている｝、及び ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でなく、Ａ¹が結合であり 、ｎが０であり且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でない； Ｗはヘテロサイクルであり； Ｘは、結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）_m−であり； Ｚは、 １）未置換の、またはa)未置換の、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シ クロアルキル、未置換もしくは置換アリール、ヘテロサイクル、ＨＯＮ−Ｓ（Ｏ ）_mＲ^6aまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換された、Ｃ_1-4アルキル、b)アリールま たはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d)ＯＲ⁶、e)ＮＲ⁶Ｒ⁷、f)ＣＮ、g)ＮＯ₂、h) ＣＦ₃、i)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、j)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷またはk)Ｃ₃−Ｃ₆シクロアル キルの１個以上で置換された、アリール、ヘテロアリール、アリールメチル、ヘ テロアリールメチル、アリールスルホニル、またはヘテロアリールスルホニル、 または ２）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ＮＲ⁶Ｒ⁷、c)Ｃ_3-6シクロアルキル 、d)−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、e)ＨＯ、f)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、g)ハロゲンまたはh)ペ ルフルオロアルキルの１個もしくは２個で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル から選択され； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｑは１または２であり； ｒは０〜５であり、ただしＶが水素のときｒは０であり； ｓは１であり； ｔは０または１であり；及び ｕは４または５である； ただしＸが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_m−のときｔは１であり且つ置換 基（Ｒ⁸）_r−Ｖ−Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_n−はＨでない］ を有するファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害する化合物、または その光学異性体または医薬的に許容され得る 塩。 ３． 式Ａ： ［式中、 Ｒ^1aは独立して、水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ^1bは独立して、 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、 またはＣ₂−Ｃ₆アルケニル、 ｃ）未置換の、または未置換もしくは置換アリール、ヘテロサイクル、シクロア ルキル、アルケニル、Ｒ¹⁰Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂から選択される置換基で置換 された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ³及びＲ⁴は独立して、Ｈ及びＣＨ₃から選択され； Ｒ²は、 Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、または 未置換の、または１）アリール、２）ヘテロサイクル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ^6a またはＳＯ₂Ｒ^6aまたは５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換された、非分枝鎖も しくは分枝鎖Ｃ_1-5アルキル であり； Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれか２個は任意に同じ炭素原子に結合しており； Ｒ⁶及びＲ⁷は独立して、Ｈ及び、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ハ ロゲンまたはc)アリールまたはヘテロサイクルで置換された、Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール及びヘテロサイクルから選択され； Ｒ^6aは、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ハロゲンまたはc)アリール またはヘテロサイクルで置換された、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_3-6シクロアルキルか ら選択され； Ｒ⁸は独立して、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ^{1 1} ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル 、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）未置換の、またはＣ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ＣＮ、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^10-で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ¹⁰は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択さ れ； Ｒ¹¹は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、またはＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは、 ａ）−水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル及びチエニルか ら選択されるヘテロサイクル、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル｛ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、 Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子で置換されている｝、及び ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でなく、Ａ¹が結合であり 、ｎが０であり且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でない； Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、 ２−オキソピペリジニル、インドリル、キノリニル及びイソキノリニルから選択 されるヘテロサイクルであり； Ｘは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは、 １）未置換の、またはa)未置換の、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シ クロアルキル、未置換もしくは置換アリール、ヘテロサイクル、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ ）ｍＲ^6aまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換された、Ｃ_1-4アルキル、b)アリール またはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d)ＯＲ⁶、e)ＮＲ⁶Ｒ⁷、f)ＣＮ、g)ＮＯ₂、 h)ＣＦ₃、i)−Ｓ（Ｏ）ｍＲ^6a、j)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷またはk)Ｃ₃−Ｃ₆シクロ アルキルの１個以上で置換された、アリール、ヘテロアリール、アリー ルメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、またはヘテロアリール スルホニル、または ２）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ＮＲ⁶Ｒ⁷、c)Ｃ_3-6シクロアルキル 、d)−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、e)ＨＯ、f)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、g)ハロゲンまたはh)ペ ルフルオロアルキルの１個もしくは２個で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル から選択され； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｒは０〜５であり、ただしＶが水素のときｒは０であり； ｓは０または１であり； ｔは０または１であり；及び ｕは４または５である； ただしＸが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_m−のときｔは１であり且つ置換 基（Ｒ⁸）_r−Ｖ−Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）ｎ−はＨでない］ を有する請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその医薬的 に許容され得る塩。 ４． 式Ｃ：［式中、 Ｒ^1aは水素及びＣ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ^1bは独立して、 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、 またはＣ₂−Ｃ₆アルケニル、 ｃ）未置換の、またはアリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アルケニル 、Ｒ¹⁰Ｏ−または−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ³は、ＨおよびＣＨ₃から選択され； Ｒ²は、 Ｈ、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、または 未置換の、または１）アリール、２）ヘテロサイクル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ^6a またはＳＯ₂Ｒ^6aまたは５）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷の１個以上で置換された、 非分枝鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-5アルキル から選択され； Ｒ²及びＲ³は任意に同じ炭素原子に結合しており； Ｒ⁶及びＲ⁷は独立して、Ｈ及び、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ハ ロゲンまたはc)アリールまたはヘテロサイクルで置換された、Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール及びヘテロサイクルから選択され； Ｒ^6aは、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ハロゲンまたはc)アリール またはヘテロサイクルで置換された、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_3-6シクロアルキルか ら選択され； Ｒ⁸は独立して、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ^9aは、水素またはメチルであり； Ｒ¹⁰は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択さ れ； Ｒ¹¹は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、及びＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チアゾリル、ピリドニル、２− オキソピペリジニル、インドリル、キノ リニル、イソキノリニル及びチエニルから選択されるヘテロサイクル、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル｛ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから選沢 されるヘテロ原子で置換されている｝、及び ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でなく、Ａ¹が結合であり 、ｎが０であり且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でない； Ｘは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは、 １）未置換の、またはa)未置換の、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シ クロアルキル、未置換もしくは置換アリール、ヘテロサイクル、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ ）_mＲ^6aまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換された、Ｃ_1-4アルキル、b)アリールま たはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d)ＯＲ⁶、e)ＮＲ⁶Ｒ⁷、f)ＣＮ、g)ＮＯ₂、h) ＣＦ₃、i)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、j)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷またはk)Ｃ₃−Ｃ₆シクロアル キルの１個以上で置換された、アリール、ヘテロアリー ル、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、またはヘテ ロアリールスルホニル、または ２）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ＮＲ⁶Ｒ⁷、c)Ｃ_3-6シクロアルキル 、d)−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、e)ＨＯ、f)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、g)ハロゲンまたはh)ペ ルフルオロアルキルの１個もしくは２個で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル から選択され； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｒは０〜５であり、ただしＶが水素のときｒは０である； ただしＸが−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）_m−のときｔは１であり且つ置換 基（Ｒ⁸）_r−Ｖ−Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_n−はＨでない］ を有する請求の範囲第１項に記載の化合物、またはその光学異性体または医薬的 に許容され得る塩。 ５． 式Ｄ：［式中、 Ｒ^1bは独立して、 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、 またはＣ₂−Ｃ₆アルケニル、 ｃ）未置換の、またはアリール、ヘテロサイクル、シクロアルキル、アルケニル 、Ｒ¹⁰Ｏ−または−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ³は、ＨおよびＣＨ₃から選択され； Ｒ²は、 Ｈ、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、または 未置換の、または１）アリール、２）ヘテロサイクル、３）ＯＲ⁶、４）ＳＲ^6a またはＳＯ₂Ｒ^6aまたは５）−Ｃ（＝Ｏ）− ＮＲ⁶Ｒ⁷の１個以上で置換された、非分枝鎖もしくは分枝鎖Ｃ_1-5アルキル から選択され； Ｒ²及びＲ³は任意に同じ炭素原子に結合しており； Ｒ⁶及びＲ⁷は独立して、Ｈ及び、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ハ ロゲンまたはc)アリールまたはヘテロサイクルで置換された、Ｃ_1-4アルキル、 Ｃ_3-6シクロアルキル、アリール及びヘテロサイクルから選択され； Ｒ^6aは、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ハロゲンまたはc)アリール またはヘテロサイクルで置換された、Ｃ_1-4アルキル及びＣ_3-6シクロアルキルか ら選択され； Ｒ⁸は独立して、 ａ）水素、 ｂ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ペ ルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、ＣＮ、ＮＯ₂ 、（Ｒ¹⁰）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（ Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）Ｃ₁−Ｃ₆ペルフルオロアルキル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰ ）₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ¹⁰は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択さ れ； Ｒ¹¹は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ｘは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｚは、 １）未置換の、またはa)未置換の、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シ クロアルキル、未置換もしくは置換アリール、ヘテロサイクル、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ ）_mＲ^6aまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換された、Ｃ_1-4アルキル、b)アリールま たはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d)ＯＲ⁶、e)ＮＲ⁶Ｒ⁷、f)ＣＮ、g)ＮＯ₂、h) ＣＦ₃、i)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、j)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷またはk)Ｃ₃−Ｃ₆シクロアル キルの１個以上で置換された、アリール、ヘテロアリー ル、アリールメチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、またはヘテ ロアリールスルホニル、または ２）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ＮＲ⁶Ｒ⁷、c)Ｃ_3-6シクロアルキル 、d)−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、e)ＨＯ、f)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、g)ハロゲンまたはh)ペ ルフルオロアルキルの１個もしくは２個で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル から選択され； ｍは０、１または２であり； ｐは０、１、２、３または４である］ を有する請求の範囲第４項に記載の化合物、またはその医薬的に許容され得る塩 。 ６． ４−（３−クロロフェニル）−１−［１−（４−シアノベンジル）−５− イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン、 （Ｓ）−６−ｎ−ブチル−１−［１−（４−シアノベンジル）−５−イミダゾ リルメチル］−４−（２，３−ジメチルフェニル）−２−ピペラジノン、または ４−（３−クロロフェニル）−１−［（３−（４−シアノベンジル）ピリジン −４−イル）メチル］−２−ピペラジノン であるファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害する化合物、またはそ の医薬的に許容され得る塩または光学異性体。 ７． ４−（３−クロロフェニル）−１−［１−（４−シアノベンジル）−５− イミダゾリルメチル］−２−ピペラジノン であるファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害する化合物、またはそ の医薬的に許容され得る塩または光学異性体。 ８． 医薬用担体及び該担体に分散して治療上有効量の請求の範囲第１項に記載 の化合物を含む医薬組成物。 ９． 医薬用担体及び該担体に分散して治療上有効量の請求の範囲第２項に記載 の化合物を含む医薬組成物。 １０． 医薬用坦体及び該担体に分散して治療上有効量の請求の範囲第３項に記 載の化合物を含む医薬組成物。 １１． 医薬用担体及び該担体に分散して治療上有効量の請求の範囲第６項に記 載の化合物を含む医薬組成物。 １２． ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害す る方法であって、該阻害を要する哺乳動物に対して請求の範囲第８項に記載の組 成物を治療上有効量投与することからなる前記方法。 １３． ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害する方法であって、 該阻害を要する哺乳動物に対して請求の範囲第９項に記載の組成物を治療上有効 量投与することからなる前記方法。 １４． ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害する方法であって、 該阻害を要する哺乳動物に対して請求の範囲第１０項に記載の組成物を治療上有 効量投与することからなる前記方法。 １５． ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害する方法であって、 該阻害を要する哺乳動物に対して請求の範囲第１１項に記載の組成物を治療上有 効量投与することからなる前記方法。 １６． ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害する方法であって、 該阻害を要する哺乳動物に対して、医薬用担体及び該担体に分散して治療上有効 量の式Ａ： ［式中、 Ｒ^1a及びＲ^1bは独立して、 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換の、または未置換もしくは置換アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ_{1 0} シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ 及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−から選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アル キル から選択され； Ｒ²及びＲ³は独立して、 Ｈ、 未置換の、または １）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルキル、b)（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、c)（ＣＨ₂）_pＮ Ｒ⁶Ｒ⁷、d)ハロゲンまたはe)ＣＮで置換された、アリールまたはヘテロサイクル 、 ２）Ｃ_3-6シノンロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6aまたはＳＯ₂Ｒ^6a、 ５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 １５）Ｎ₃、または １６）Ｆ の１個以上で置換された、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル 、アリール、またはヘテロサイクル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、または −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ⁶ から選択されるか、或いは Ｒ²及びＲ³は同じＣ原子に結合しており、一緒になって− （ＣＨ₂）_u−｛ここで、炭素原子の１個は任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ） −及びＮ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部分で置換されていてもよい｝を形成し ； Ｒ⁴は、Ｈ及びＣＨ₃から選択され； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のいずれか２個は任意に同じ炭素原子に結合しており； Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は独立して、Ｈ及び、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、 b)アリールまたはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d)ＨＯ、e)−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹¹ 、f)−ＳＯ₂Ｒ¹¹またはg)Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シク ロアルキル、ヘテロサイクル、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリール スルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択され； Ｒ⁶及びＲ⁷は環状に結合してもよく； Ｒ⁷及びＲ⁵は環状に結合してもよく； Ｒ^6aは、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、ｂ）アリールまたはヘテロサ イクル、c)ハロゲン、d)ＨＯ、e)−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹¹、f)−ＳＯ₂Ｒ¹¹またはg) Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヘテロサイ クル及び アリールから選択され； Ｒ⁸は独立して、 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）未置換の、またはアリール、シアノフェニル、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアル キル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）未置換の、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ¹⁰は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択さ れ； Ｒ¹¹は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰）Ｓ （Ｏ）₂、またはＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ヘテロサイクル、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル｛ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから選択 されるヘテロ原子で置換されている｝、及び ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でなく、Ａ¹が結合であり 、ｎが０であり且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でない； Ｗはヘテロサイクルであり； Ｘは、結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）_mであり； Ｚは、 １）未置換の、またはa)未置換の、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シ クロアルキル、未置換もしくは置換アリール、ヘテロサイクル、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ ）_mＲ^6aまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換された、Ｃ_1-4アルキル、b) アリールまたはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d)ＯＲ⁶、e)ＮＲ⁶Ｒ⁷、f)ＣＮ、g )ＮＯ₂、h)ＣＦ₃、i)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、j)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷またはk)Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキルの１個以上で置換された、アリール、ヘテロアリール、アリール メチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、またはヘテロアリールス ルホニル、または ２）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ＮＲ⁶Ｒ⁷、c)Ｃ_3-6シクロアルキル 、d)−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、e)ＨＯ、f)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、g)ハロゲンまたはh)ペ ルフルオロアルキルの１個もしくは２個で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル から選択され； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｑは１または２であり； ｒは０〜５であり、ただしＶが水素のときｒは０であり； ｓは０または１であり； ｔは０または１であり；及び ｕは４または５である； ただしｔが１のとき置換基（Ｒ⁸）_r−Ｖ−Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_n−は Ｈである］ を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物を投与する ことからなる前記方法。 １７． がんを治療する方法であって、該治療を要する哺乳動物に対して請求の 範囲第８項に記載の組成物を治療上有効量投与することからなる前記方法。 １８． がんを治療する方法であって、該治療を要する哺乳動物に対して請求の 範囲第９項に記載の組成物を治療上有効量投与することからなる前記方法。 １９． がんを治療する方法であって、該治療を要する哺乳動物に対して請求の 範囲第１０項に記載の組成物を治療上有効量投与することからなる前記方法。 ２０． がんを治療する方法であって、該治療を要する哺乳動物に対して請求の 範囲第１１項に記載の組成物を治療上有効量投与することからなる前記方法。 ２１． がんを治療する方法であって、該治療を要する哺乳動物に対して、医薬 用担体及び該担体に分散して治療上有効量の 式Ａ： ［式中、 Ｒ^1a及びＲ^1bは独立して、 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰− 、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（ Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、 ｃ）未置換の、または未置換もしくは置換アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ_{1 0} シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂ 及びＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−から選択される置換基で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アル キル から選択され； Ｒ²及びＲ³は独立して、 Ｈ、 未置換の、または １）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルキル、b)（ＣＨ₂）_pＯＲ⁶、c)（ＣＨ₂）_pＮ Ｒ⁶Ｒ⁷、d)ハロゲンまたはe)ＣＮで置換された、アリールまたはヘテロサイクル 、 ２）Ｃ_3-6シクロアルキル、 ３）ＯＲ⁶、 ４）ＳＲ^6a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^6aまたはＳＯ₂Ｒ^6a、 ５）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、 １５）Ｎ₃、または １６）Ｆ の１個以上で置換された、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル 、アリール、またはヘテロサイクル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ⁶Ｒ⁷、または −Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ⁶ から選択されるか、或いは Ｒ²及びＲ³は同じＣ原子に結合しており、一緒になって− （ＣＨ₂）_u−｛ここで、炭素原子の１個は任意にＯ、Ｓ（Ｏ）_m、−ＮＣ（Ｏ） −及び−Ｎ（ＣＯＲ¹⁰）−から選択される部分で置換されていてもよい｝を形成 し； Ｒ⁴は、Ｈ及びＣＨ₃から選択され； Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のいずれか２個は任意に同じ炭素原子に結合しており； Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は独立して、Ｈ及び、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、 b)アリールまたはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d)ＨＯ、e)−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹¹ 、f)−ＳＯ₂Ｒ¹¹またはg)Ｎ（Ｒ¹⁰）₂で置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シク ロアルキル、ヘテロサイクル、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリール スルホニル及びヘテロアリールスルホニルから選択され； Ｒ⁶及びＲ⁷は環状に結合してもよく； Ｒ⁷及びＲ⁵は環状に結合してもよく； Ｒ^6aは、未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)アリールまたはヘテロサイ クル、c)ハロゲン、d)ＨＯ、e)−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹¹、f)−ＳＯ₂Ｒ¹¹またはg)Ｎ （Ｒ¹⁰）₂で置換された、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヘテロサイク ル及び アリールから選択され； Ｒ⁸は独立して、 ａ）水素、 ｂ）アリール、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニ ル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、 Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ− Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、または Ｒ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）未置換の、またはアリール、シアノフェニル、ヘテロサイクル、Ｃ₃−Ｃ₁₀ シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、ペルフルオロアル キル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、（ Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃ 、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹⁰ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル から選択され； Ｒ⁹は、 ａ）水素、 ｂ）アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ −、Ｒ¹¹Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂ Ｎ−Ｃ（ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、ＮＯ₂、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂、ま たはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、及び ｃ）未置換の、またはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ¹⁰Ｏ−、Ｒ¹¹ Ｓ（Ｏ）_m−、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、（Ｒ¹⁰）₂ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ¹⁰ ₂Ｎ−Ｃ（ ＮＲ¹⁰）−、ＣＮ、Ｒ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｎ₃、−Ｎ（Ｒ¹⁰）₂またはＲ¹¹ＯＣ（Ｏ） ＮＲ¹⁰−で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルから選択され； Ｒ¹⁰は独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ベンジル及びアリールから選択さ れ； Ｒ¹¹は独立して、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル及びアリールから選択され； Ａ¹及びＡ²は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰−、−ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｓ（Ｏ）₂ Ｎ（Ｒ¹⁰）−、−Ｎ（Ｒ¹⁰） Ｓ（Ｏ）₂−、またはＳ（Ｏ）_mから選択され； Ｖは、 ａ）水素、 ｂ）ヘテロサイクル、 ｃ）アリール、 ｄ）Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキル｛ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから選択 されるヘテロ原子で置換されている｝、及び ｅ）Ｃ₂−Ｃ₂₀アルケニル から選択され、ただしＡ¹がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でなく、Ａ¹が結合であり 、ｎが０であり且つＡ²がＳ（Ｏ）_mのときＶは水素でない； Ｗはヘテロサイクルであり； Ｘは、結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）_mであり； Ｚは、 １）未置換の、またはa)未置換の、またはＣ_1-4アルコキシ、ＮＲ⁶Ｒ⁷、Ｃ_3-6シ クロアルキル、未置換もしくは置換アリール、ヘテロサイクル、ＨＯ、−Ｓ（Ｏ ）_mＲ^6aまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷で置換された、Ｃ_1-4アルキル、b) アリールまたはヘテロサイクル、c)ハロゲン、d)ＯＲ⁶、e)ＮＲ⁶Ｒ⁷、f)ＣＮ、g )ＮＯ₂、h)ＣＦ₃、i)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、j)−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁶Ｒ⁷またはk)Ｃ₃−Ｃ₆ シクロアルキルの１個以上で置換された、アリール、ヘテロアリール、アリール メチル、ヘテロアリールメチル、アリールスルホニル、またはヘテロアリールス ルホニル、または ２）未置換の、またはa)Ｃ_1-4アルコキシ、b)ＮＲ⁶Ｒ⁷、c)Ｃ_3-6シクロアルキル 、d)−ＮＲ⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷、e)ＨＯ、f)−Ｓ（Ｏ）_mＲ^6a、g)ハロゲンまたはh)ペ ルフルオロアルキルの１個もしくは２個で置換された、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルまたは Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル から選択され； ｍは０、１または２であり； ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは０、１、２、３または４であり； ｑは１または２であり； ｒは０〜５であり、ただしＶが水素のときｒは０であり； ｓは０または１であり； ｔは０または１であり；及び ｕは４または５である； ただしｔが１のとき置換基（Ｒ⁸）_r−Ｖ−Ａ¹（ＣＲ^1a ₂）_nＡ²（ＣＲ^1a ₂）_n−は Ｈである］ を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物を投与する ことからなる前記方法。 ２２． ニューロフィブロミン良性増殖性疾患を治療する方法であって、該治療 を要する哺乳動物に対して請求の範囲第８項に記載の組成物を治療上有効量投与 することからなる前記方法。 ２３．網膜血管新生に関連する失明を治療する方法であって、該治療を要する哺 乳動物に対して請求の範囲第８項に記載の組成物を治療上有効量投与することか らなる前記方法。 ２４． デルタ型肝炎及び関連するウイルスの感染症を治療する方法であって、 該治療を要する哺乳動物に対して請求の範囲第８項に記載の組成物を治療上有効 量投与することからなる前記方法。 ２５． 再狭窄を予防する方法であって、該予防を要する哺乳動物に対して請求 の範囲第８項に記載の組成物を治療上有効量投与することからなる前記方法。 ２６． 多嚢胞性腎疾患を治療する方法であって、該治療を要 する哺乳動物に対して請求の範囲第８項に記載の組成物を治療上有効量投与する ことからなる前記方法。