【発明の詳細な説明】
ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤 発明の背景
Ｒａｓタンパク質（Ｈａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−Ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−Ｒａｓ及び
Ｎ−Ｒａｓ）は、細胞増殖を開始する核シグナルに細胞表面増殖因子受容体を結
合するシグナル経路の一部である。Ｒａｓ作用の生物学的及び生化学的研究から
、ＲａｓはＧ調節タンパク質のように機能することが判明している。不活性状態
では、ＲａｓはＧＤＰに結合している。増殖因子受容体が活性化すると、Ｒａｓ
はＧＤＰ−ＧＴＰ交換反応を誘発し、コンホメーション変化を受ける。ＧＴＰ結
合型のＲａｓは、シグナルがＲａｓの固有ＧＴＰアーゼ活性により終止し、タン
パク質がその不活性ＧＤＰ結合型に戻るまで、増殖刺激シグナルを伝播する（Ｄ
．Ｒ．Ｌｏｗｙ及びＤ．Ｍ．Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．，６２：８５１−８９１（１９９３））。突然変異したｒａｓ遺伝子（Ｈ
ａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ａ−ｒａｓ、Ｋｉ４ｂ−ｒａｓ及びＮ−ｒａｓ）は結腸直腸
癌、外分泌性膵臓癌及び骨髄性白血病を含めた多くのヒト
がんで認められている。これらの遺伝子のタンパク質産物はＧＴＰアーゼ活性を
欠き、構成的に増殖刺激シグナルを伝達する。
Ｒａｓは正常機能及び発ガン機能の両方のために血漿膜に局在化していなけれ
ばならない。少なくとも３個の翻訳後修飾がＲａｓ膜局在化に関連し、３個の修
飾全てがＲａｓのＣ−末端で起こっている。Ｒａｓ Ｃ−末端は、“ＣＡＡＸ”
即ち“Ｃｙｓ−Ａａａ1−Ａａａ2−Ｘａａ”ボックス（Ｃｙｓはシステイン、Ａ
ａａは脂肪族アミノ酸、Ｘａａは任意のアミノ酸である）（Ｗｉｌｌｕｍｓｅｎ
ら，Ｎａｔｕｒｅ，３１０：５８３−５８６（１９８４））と称される配列モチ
ーフを含む。特異的配列に依存して、このモチーフは、ファルネシルプロテイン
トランスフェラーゼ酵素またはゲラニルゲラニルプロテイントランスフェラーゼ
酵素に対するシグナル配列として機能する。前記酵素はそれぞれ、Ｃ15またはＣ20
イソプレノイドを有するＣＡＡＸモチーフのシステイン残基のアルキル化を触
媒する（Ｓ．Ｃｌａｒｋｅ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６１：３５５
−３８６（１９９２）；Ｗ．Ｒ．Ｓｃｈａｆｅｒ及びＪ．Ｒｉｎｅ，Ａｎｎ．Ｒ
ｅｖ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，３０：２０９−２３７（１９９２））。Ｒａｓタンパ
ク質は翻訳後ファルネ
シル化を受けることが知られている数種のタンパク質の１つである。他のファル
ネシル化タンパク質にはＲａｓ関連ＧＴＰ結合タンパク質、例えばＲｈｏ、菌類
接合因子、核ラミン及びトランスデューシンのγサブユニットが含まれる。Ｊａ
ｍｅｓら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９，１４１８２（１９９４））は、
同様にファルネシル化されるペルオキシソーム関連タンパク質Ｐｘｆを同定した
。Ｊａｍｅｓらは、上記したファルネシル化タンパク質以外に構造及び機能が未
知のファルネシル化タンパク質が幾つかあることを示唆した。
ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害すると、軟寒天においてＲ
ａｓ形質転換細胞の増殖が妨げられ、その形質転換された表現型の別の特徴が変
更されることが判明した。或る種のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ
阻害剤がＲａｓオンコタンパク質の細胞内でのプロセッシングを選択的に妨げる
ことも判明している（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：１９３４
−１９３７（１９９３）及びＧ．Ｌ．Ｊａｍｅｓら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０：
１９３７−１９４２（１９９３））。最近、ファルネシルプロテイントランスフ
ェラーゼ阻害剤はヌードマウスにおいてｒａｓ−依存腫瘍の増殖
を妨げることが判明し（Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．
Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９１：９１４１−９１４５（１９９４）、ｒａｓトラン
スジェニックマウスにおいて乳癌及び唾液癌の退行を誘発することが判明した（
Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１：７９２１−７９７
（１９９５））。
インビボにおいてファルネシルプロテイントランスフェラーゼはロバスタチン
（ニュージャージー州ローウェーに所在のＭｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）及びコンパ
クチン（Ｈａｎｃｏｃｋら，同上；Ｃａｓｅｙら，同上；Ｓｃｈａｆｅｒら，Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ，２４５：３７９（１９８９））で間接的に阻害されることが立証
された。これらの薬物は、ファルネシルピロホスフェートを含めたポリイソプレ
ノイドの産生の律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する。ファル
ネシルプロテイントランスフェラーゼは、ファルネシルピロホスフェートを用い
てＲａｓ ＣＡＡＸボックスのＣｙｓチオール基をファルネシル基で共有的に修
飾する（Ｒｅｉｓｓら，Ｃｅｌｌ，６２：８１−８８（１９９０）；Ｓｃｈａｂ
ｅｒら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５：１４７０１−１４７０４（１９９
０）；Ｓｃｈａｆｅｒ
ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４９：１１３３−１１３９（１９９０）；Ｍａｎｎｅら
，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８７：７５４１−７５４５
（１９９０））。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害することによりファルネシ
ルピロホスフェートの生合成を抑制すると、培養細胞においてＲａｓ膜局在化が
妨げられる。しかしながら、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを直接
阻害する方がより特異的であり、イソプレン生合成の一般的な阻害剤を所要量用
いたときに生ずる副作用が少なくなるであろう。
ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）の阻害剤は、４
つのクラスに大別して記載されている（Ｓ．Ｇｒａｈａｍ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐ
ｉｎｉｏｎ Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，５：１２６９−１２８５（１９９５）
）。第１クラスの阻害剤はファルネシルジホスフェート（ＦＰＰ）のアナログで
あり、第２クラスの阻害剤は酵素に対するタンパク質基質（例えば、Ｒａｓ）に
関連している。基質と非競合的であるファルネシルプロテイントランスフェラー
ゼ阻害剤及び二基質阻害剤も公知である。公知のペプチド誘導阻害剤は、通常タ
ンパク質プレニル化に対するシグナルであるＣＡＡＸモチーフ
に関連するシスティン含有分子である（Ｓｃｈａｂｅｒら，同上；Ｒｅｉｓｓら
，同上；Ｒｅｉｓｓら，ＰＮＡＳ，８８：７３２−７３６（１９９１））。前記
阻害剤は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼに対する代替基質として
作用しながらタンパク質プレニル化を抑制し得るか、または純粋に競合的な阻害
剤であり得る（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓに付与された米国特許
第５，１４１，８５１号明細書；Ｎ．Ｅ．Ｋｏｈｌら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６０
：１９３４−１９３７（１９９３）；Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
，３７：７２５（１９９４））。一般に、ＣＡＡＸ誘導体からチオールを欠失さ
せると、化合物の阻害能力が劇的に低下することが判明した。また、チオール基
は潜在的に、薬物動態学、薬力学及び毒性の点でＦＰＴアーゼ阻害剤の治療用途
を制限している。従って、チオール基を別の官能基で置換することが望ましい。
最近、任意にピペリジン部分を含む或る三環式化合物がＦＰＴアーゼ阻害剤で
あることが開示された（ＷＯ ９５／１０５１４、ＷＯ ９５／１０５１５及び
ＷＯ ９５／１０５１６）。ファルネシルプロテイントランスフェラーゼのイミ
ダゾール含
有阻害剤も開示されている（ＷＯ ９５／０９００１及びＥＰ０，６７５，１１
２Ａ１）。
最近、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤は血管平滑筋細胞の
増殖の阻害剤であり、よって動脈硬化症及び血管の糖尿病性障害の予防及び治療
に有用であることが報告された（特開平７−１１２９３０号公報）。
そこで、本発明の目的は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害
し、よってタンパク質の翻訳後ファルネシル化を抑制する、低分子量化合物を開
発することにある。本発明の別の目的は、本発明の化合物を含む化学療法用組成
物及び本発明の化合物を製造する方法を提供することにある。発明の要旨
本発明は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼを阻害するアリールヘ
テロアリール含有化合物に関する。更に、前記したファルネシルプロテイントラ
ンスフェラーゼ阻害剤を含有する化学療法用組成物及びこれら阻害剤の製造方法
も本発明に包含される。
本発明の化合物は、式Ａにより示される。 発明の詳細な説明
本発明化合物は、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ及びがん遺伝子
タンパク質Ｒａｓのファルネシル化の阻害に有用である。本発明の第１の面は、
式Ａで示されるファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤またはその医
薬的に許容され得る塩である。
上記式中、
１〜３個のｆは独立してＮまたはＮ−＞Ｏであり、残りのｆは独立してＣＲ6
であり；
Ｒ1a及びＲ1bは独立して、
ａ）水素、
ｂ）アリール、複素環、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−
Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、Ｒ11Ｃ（
Ｏ）Ｏ−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、
Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、
ｃ）未置換であるかまたは未置換もしくは置換アリール、複素環、Ｃ3−Ｃ10シ
クロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（
Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ1 0
）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10
−から選択される置換基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル
から選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して、
ａ）水素、
ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、
Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲ
ン、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ
）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ11Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10
）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11ＯＣ（
Ｏ）ＮＲ10−、
ｃ）未置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ
）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10
）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−
から選択される置換基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
から選択され；
各Ｒ6は独立して、
ａ）水素、
ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−
Ｃ6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ
（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ11Ｃ（Ｏ）Ｏ−
、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10
）2、またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、
ｃ）未置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ
）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10
）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−
から選択される置換基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
から選択されるか、
隣接する炭素原子上の２つのＲ6が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4−及び−（ＣＨ2）3−から選択される
ジラジカルを形成し、ただしＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6が未置換もしくは置
換複素環のときＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6は置換可能な複素環環炭
素を介してフェニル環または６員ヘテロアリール環に結合し；
Ｒ7は、
水素、または
未置換であるかまたはa)Ｃ1-4アルコキシ、b)アリールまたは複素環、c)ハロゲ
ン、d)ＨＯ、e)−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、f)−ＳＯ2Ｒ11、g)Ｎ（Ｒ10）2またはh)Ｃ1- 4
ペルフルオロアルキルで置換された、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、
複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル及びヘテロ
アリールスルホニルから選択され；
Ｒ8は独立して、
ａ）水素、
ｂ）アリール、置換アリール、複素環、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6ア
ルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10
Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2
Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、ま
たはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及び
ｃ）未置換であるかまたはアリール、シアノフェニル、複素環、
Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ペルフ
ルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）
ＮＨ−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ
）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ10ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−で置換された、Ｃ1−Ｃ6
アルキル
から選択され、ただしＲ8が複素環のときＲ8は置換可能な環炭素を介してＶに結
合し；
Ｒ9は独立して、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル
、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ11Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ1 0
）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、
Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及び
ｃ）未置換であるかまたはペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｒ10Ｏ−、
Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−
Ｃ（ＮＲ10）−、
ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−で置
換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル
から選択され；
Ｒ10は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、２，２，２−トリフル
オロエチル及びアリールから選択され；
Ｒ11は独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ12は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、未置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6アラ
ルキル、未置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6ヘテロアラルキル、未置換もしくは置換ア
リール、未置換もしくは置換ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、
２−アミノエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルから選択され；
Ａ1及びＡ2は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｓ（Ｏ）2
Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2−及びＳ（Ｏ）mから選択され；
Ｖは、
ａ）水素、
ｂ）複素環、
ｃ）アリール、
ｄ）Ｃ1−Ｃ20アルキル｛ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから選択
されるヘテロ原子で置換されている｝、及び
ｅ）Ｃ2−Ｃ20アルケニル
から選択され、ただしＡ1がＳ（Ｏ）mのときＶは水素でなく、Ａ1が結合であり
、ｎが０であり且つＡ2がＳ（Ｏ）mのときＶは水素でなく、またＶが複素環のと
きＶは置換可能な環炭素を介してＲ8及びＡ1に結合し；
Ｗは複素環であり；
Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−
ＮＲ7Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｃ（Ｏ）
−、−ＮＲ7−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ）2−、または
−Ｓ（＝Ｏ）m−であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは独立して０、１、２、３または４であり；
ｐは独立して０、１、２、３または４であり；
ｑは０、１、２または３であり；
ｒは０〜５であり、ただしＶが水素のときｒは０であり；
ｔは０または１である。
本発明化合物の好ましい実施態様は、下記式で示される化合物またはその医薬
的に許容され得る塩である。上記式中、
１〜３個のｆは独立してＮまたはＮ−＞Ｏであり、残りのｆは独立してＣＲ6
であり；
Ｒ1aは独立して、水素、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｒ10Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）2
、Ｆ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ1bは独立して、
ａ）水素、
ｂ）アリール、複素環、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｒ10Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）2、
Ｆ、またはＣ2−Ｃ6アルケニル、
ｃ）未置換であるかまたは未置換もしくは置換アリール、複素環、Ｃ3−Ｃ10シ
クロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｒ10Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ10）2から選択され
る置換基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル
から選択され；
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は独立して、
ａ）水素、
ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ペ
ルフルオロアルキル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（
Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）
−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、
ｃ）未置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ
）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10
）
−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−か
ら選択される置換基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
から選択され；
各Ｒ6は独立して、
ａ）水素、
ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ペ
ルフルオロアルキル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（
Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）
−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、
ｃ）未置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ
）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10
）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及び
Ｒ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−から選択される置換基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル
、
から選択されるか、
隣接する炭素原子上の２つのＲ6が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4−及び−（ＣＨ2）3−から選択される
ジラジカルを形成し、ただしＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6が未置換もしくは置
換複素環のときＲ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6は置換可能な複素環環炭素を介し
てフェニル環または６員ヘテロアリール環に結合し；
Ｒ7は、
Ｈ、または
未置換であるかまたはa)Ｃ1-4アルコキシ、b)アリールまたは複素環、c)ハロゲ
ン、d)ＨＯ、e)−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11、f)−ＳＯ2Ｒ11、g)Ｎ（Ｒ10）2またはh)Ｃ1- 4
ペルフルオロアルキルで置換された、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、
複素環、アリール、アロイル、ヘテロアロイル、アリールスルホニル及びヘテロ
アリールスルホニルから選択され；
Ｒ8は独立して、
ａ）水素、
ｂ）アリール、置換アリール、複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル
、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、
Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（
Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及び
ｃ）Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10
）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）
ＮＲ10−で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル
から選択され、ただしＲ8が複素環のときＲ8は置換可能な環炭素を介してＶに結
合し；
Ｒ9は独立して、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル
、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ11Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2Ｎ
Ｃ（Ｏ）−、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、−
Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、
及び
ｃ）未置換であるかまたはＣ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−
、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、ＣＮ、（
Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（
Ｏ）ＮＲ10−で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル
から選択され；
Ｒ10は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、２，２，２−トリフル
オロエチル及びアリールから選択され；
Ｒ11は独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ12は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、未置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6アラ
ルキル、未置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6ヘテロアラルキル、未置換もしくは置換ア
リール、未置換もしくは置換ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、
２−アミノエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルから選択され；
Ａ1及びＡ2は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ10）−及
びＳ（Ｏ）mから選択され；
Ｖは、
ａ）水素、
ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピリジニル、チアゾリル、
オキサゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、トリアゾリル及びチ
エニルから選択される複素環、
ｃ）アリール、
ｄ）Ｃ1−Ｃ20アルキル｛ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから選択
されるヘテロ原子で置換されている｝、及び
ｅ）Ｃ2−Ｃ20アルケニル
から選択され、ただしＡ1がＳ（Ｏ）mのときＶは水素でなく、Ａ1が結合であり
、ｎが０であり且つＡ2がＳ（Ｏ）mのときＶは水素でなく、またＶが複素環のと
きＶは置換可能な環炭素を介してＲ8及びＡ1に結合し；
Ｗは、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピリジニル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、インドリル、キノリニル、トリアゾリル及びイソキノリルか
ら選択される複素環であり；
Ｘは、結合、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7−、−
ＮＲ7Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ7−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ（Ｒ10）Ｓ（Ｏ
）2−、または−Ｓ（＝Ｏ）m−であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは独立して０、１、２、３または４であり；
ｐは独立して０、１、２、３または４であり；
ｑは０、１、２または３であり；
ｒは０〜５であり、ただしＶが水素のときｒは０であり；
ｔは０または１である。
本発明化合物の好ましい実施態様は、式Ｂで示される化合物またはその医薬的
に許容され得る塩である。
上記式中、
１〜３個のｆは独立してＮまたはＮ−＞Ｏであり、残りのｆは独立してＣＲ6
であり；
Ｒ1aは独立して、水素、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｒ10Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）2
、Ｆ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ1bは独立して、
ａ）水素、
ｂ）アリール、複素環、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｒ10Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）2、
Ｆ、またはＣ2−Ｃ6アルケニル、
ｃ）未置換であるかまたは未置換もしくは置換アリール、複素環、Ｃ3−Ｃ10シ
クロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｒ10Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ10）2から選択され
る置換基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル
から選択され；
Ｒ2及びＲ3は独立して、
ａ）水素、
ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ペ
ルフルオロアルキル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（
Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）
−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、
またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、
ｃ）未置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ
）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10
）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−
から選択される置換基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
から選択され；
各Ｒ6は独立して、
ａ）水素、
ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ペ
ルフルオロアルキル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（
Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）
−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、
ｃ）未置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ
）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10
）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−
から選択される置換基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
から選択されるか、
隣接する炭素原子上の２つのＲ6が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4−及び−（ＣＨ2）3−から選択される
ジラジカルを形成し、ただしＲ2、Ｒ3またはＲ6が未置換もしくは置換複素環の
ときＲ2、Ｒ3またはＲ6は置換可能な複素環環炭素を介してフェニル環または６
員ヘテロアリール環に結合し；
Ｒ8は独立して、
ａ）水素、
ｂ）アリール、置換アリール、複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル
、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ペルフ
ルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、ＮＯ2、
（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、及び
ｃ）Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10
）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）
ＮＲ10−で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル
から選択され、ただしＲ8が複素環のときＲ8は置換可能な環炭素を介してＶに結
合し；
Ｒ9a及びＲ9bは独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル及び
ハロゲンから選択され；
Ｒ10は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、２，２，２−トリフル
オロエチル及びアリールから選択され；
Ｒ11は独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ12は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、未置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6アラ
ルキル、未置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6ヘテロアラルキル、未置換もしくは置換ア
リール、未置換もしく
は置換ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、２−アミノエチル及び
２，２，２−トリフルオロエチルから選択され；
Ａ1及びＡ2は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ10）−及びＳ（Ｏ）m
から選択され；
Ｖは、
ａ）水素、
ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピリジニル、チアゾリル、
オキサゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、トリアゾリル及びチ
エニルから選択される複素環、
ｃ）アリール、
ｄ）Ｃ1−Ｃ20アルキル｛ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから選択
されるヘテロ原子で置換されている｝、及び
ｅ）Ｃ2−Ｃ20アルケニル
から選択され、ただしＡ1がＳ（Ｏ）mのときＶは水素でなく、Ａ1が結合であり
、ｎが０であり且つＡ2がＳ（Ｏ）mのときＶ
は水素でなく、またＶが複素環のときＶは置換可能な環炭素を介してＲ8及びＡ1
に結合し；
Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−
ＮＲ10−、Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは独立して０、１、２、３または４であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
ｒは０〜５であり、ただしＶが水素のときｒは０である。
本発明化合物の別の好ましい実施態様は、式Ｃで示される化合物またはその医
薬的に許容され得る塩である。上記式中、
１〜３個のｆは独立してＮまたはＮ−＞Ｏであり、残りのｆは独立してＣＲ6
であり；
Ｒ1aは独立して、水素、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｒ10Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）2
、Ｆ及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ1bは独立して、
ａ）水素、
ｂ）アリール、複素環、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｒ10Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）2、
Ｆ、またはＣ2−Ｃ6アルケニル、
ｃ）未置換であるかまたは未置換もしくは置換アリール、複素環、Ｃ3−Ｃ10シ
クロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｒ10Ｏ−及び−Ｎ（Ｒ10）2から選択され
る置換基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル
から選択され；
Ｒ2及びＲ3は独立して、
ａ）水素、
ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ペ
ルフルオロアルキル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（
Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）
−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、
ｃ）未置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ
）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10
）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−
から選択される置換基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
から選択され；
各Ｒ6は独立して、
ａ）水素、
ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ペ
ルフルオロアルキル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（
Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）
−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、
ｃ）未置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、
Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｒ12Ｏ
−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2
Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ
（Ｏ）ＮＲ10−から選択される置換基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
から選択されるか、
隣接する炭素原子上の２つのＲ6が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4−及び−（ＣＨ2）3−から選択される
ジラジカルを形成し、ただしＲ2、Ｒ3またはＲ6が未置換もしくは置換複素環の
ときＲ2、Ｒ3、またはＲ6は置換可能な複素環環炭素を介してフェニル環または
６員ヘテロアリール環に結合し；
Ｒ8は独立して、
ａ）水素、
ｂ）アリール、置換アリール、複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル
、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、
Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、
Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及び
ｃ）Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10
）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）
ＮＲ10−で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル
から選択され、ただしＲ8が複素環のときＲ8は置換可能な環炭素を介してＶに結
合し；
Ｒ9a及びＲ9bは独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、トリフルオロメチル及び
ハロゲンから選択され；
Ｒ10は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、２，２，２−トリフル
オロエチル及びアリールから選択され；
Ｒ11は独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ12は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、未置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6アラ
ルキル、未置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6ヘテロアラルキル、未置換もしくは置換ア
リール、未置換もしくは置換ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、
２−アミノエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルから選択さ
れ；
Ａ1及びＡ2は独立して、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ10）−及びＳ（Ｏ）mから選択され；
Ｖは、
ａ）水素、
ｂ）ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピリジニル、チアゾリル、
オキサゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、トリアゾリル及びチ
エニルから選択される複素環、
ｃ）アリール、
ｄ）Ｃ1−Ｃ20アルキル｛ここで、０〜４個の炭素原子はＯ、Ｓ及びＮから選択
されるヘテロ原子で置換されている｝、及び
ｅ）Ｃ2−Ｃ20アルケニル
から選択され、ただしＡ1がＳ（Ｏ）mのときＶは水素でなく、Ａ1が結合であり
、ｎが０であり且つＡ2がＳ（Ｏ）mのときＶは水素でなく、またＶが複素環のと
きＶは置換可能な環炭素を介してＲ8及びＡ1に結合し；
Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−
ＮＲ10−、Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは独立して０、１、２、３または４であり；
ｐは０、１、２、３または４であり、ただしＸが結合、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、
−ＮＲ10−またはＯのときｐは０でなく；
ｒは０〜５であり、ただしＶが水素のときｒは０である。
本発明のより好ましい実施態様において、ファルネシルプロテイントランスフ
ェラーゼ阻害剤は、式Ｄで示される化合物またはその医薬的に許容され得る塩で
ある。
上記式中、
１〜３個のｆは独立してＮまたはＮ−＞Ｏであり、残りのｆは独立してＣＲ6
であり；
Ｒ1aは独立して、水素、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、または
Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ1bは独立して、
ａ）水素、
ｂ）アリール、複素環、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｒ10Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）2、
Ｆ、またはＣ2−Ｃ6アルケニル、
ｃ）未置換であるかまたはアリール、複素環、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−
Ｃ6アルケニル、Ｒ10Ｏ−または−Ｎ（Ｒ10）2で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル
から選択され；
Ｒ2は、
ａ）水素、
ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ペ
ルフルオロアルキル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（
Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）
−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、
ｃ）未置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ
）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10
）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−
から選択される置換基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びＣＦ3から選択され；
各Ｒ6は独立して、
ａ）水素、
ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ペ
ルフルオロアルキル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（
Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）
−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、
ｃ）未置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ
）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10
）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−
から選択される置換基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
から選択されるか、
隣接する炭素原子上の２つのＲ6が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4−及び−（ＣＨ2）3−から選択される
ジラジカルを形成し、ただしＲ2またはＲ6が未置換もしくは置換複素環のときＲ2
またはＲ6は置換可能な複素環環炭素を介してフェニル環または６員ヘテロアリ
ール環に結合し；
Ｒ8は独立して、
ａ）水素、
ｂ）アリール、置換アリール、複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル
、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ペルフ
ルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、ＮＯ2、
（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ１0）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及び
ｃ）Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10
）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）
ＮＲ10−で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル
から選択され、ただしＲ8が複素環のときＲ8は置換可能な環炭素を介してＶに結
合し；
Ｒ9a及びＲ9bは独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ3、またはメチルであり；
Ｒ10は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、２，２，２−トリフル
オロエチル及びアリールから選択され；
Ｒ11は独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ12は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、未置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6アラ
ルキル、未置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6ヘテロアラルキル、未置換もしくは置換ア
リール、未置換もしく
は置換ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6ベルフルオロアルキル、２−アミノエチル及び
２，２，２−トリフルオロエチルから選択され；
Ａ1は、結合、−Ｃ（Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ10）−、またはＳ（Ｏ）mから選択
され；
Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−
ＮＲ10、Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｎは０または１であり、ただしＡ1が結合、Ｏ、−Ｎ（Ｒ10）−またはＳ（Ｏ
）mのときｎは０でなく；
ｍは０、１または２であり；
ｐは０、１、２、３または４である。
本発明の別のより好ましい実施態様において、ファルネシルプロテイントラン
スフェラーゼ阻害剤は、式Ｅで示される化合物またはその医薬的に許容され得る
塩である。
上記式中、
１〜３個のｆは独立してＮまたはＮ−＞Ｏであり、残りのｆは独立してＣＲ6
であり；
Ｒ1aは独立して、水素、Ｒ10Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）2、Ｆ、Ｃ3−Ｃ10シクロアル
キル及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ1bは独立して、
ａ）水素、
ｂ）アリール、複素環、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｒ10Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）2、
Ｆ、またはＣ2−Ｃ6アルケニル、
ｃ）未置換であるかまたはアリール、複素環、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−
Ｃ6アルケニル、Ｒ10Ｏ−または−Ｎ（Ｒ10）2で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル
から選択され；
Ｒ2は、
ａ）水素、
ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ペ
ルフルオロアルキ
ル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）
−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ1 0
）2、またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、
ｃ）未置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ
）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10
）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−
から選択される置換基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びＣＦ3から選択され；
各Ｒ6は独立して、
ａ）水素、
ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−
Ｃ6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ
（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（Ｎ
Ｒ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、
ｃ）未置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ
）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10
）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−
から選択される置換基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
から選択されるか、
隣接する炭素原子上の２つのＲ6が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4−及び−（ＣＨ2）3−から選択される
ジラジカルを形成し、ただしＲ2またはＲ6が未置換もしくは置換複素環のときＲ2
またはＲ6は置換可能な複素環環炭素を介してフェニル環または６
員ヘテロアリール環に結合し；
Ｒ8は独立して、
ａ）水素、
ｂ）アリール、置換アリール、複素環、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル
、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｒ10Ｏ−、
Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、ＣＮ、ＮＯ2、（Ｒ10）2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（
Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、及び
ｃ）Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｒ10Ｏ−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）Ｒ10−、（Ｒ10）2
Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ10）2またはＲ11ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ10−で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル
から選択され、ただしＲ8が複素環のときＲ8は置換可能な環炭素を介してＶに結
合し；
Ｒ9a及びＲ9bは独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ3またはメチルであり；
Ｒ10は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、２，２，２−トリフル
オロエチル及びアリールから選択され；
Ｒ11は独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ12は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、未置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6アラ
ルキル、未置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6ヘテロアラルキル、未置換もしくは置換ア
リール、未置換もしくは置換ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、
２−アミノエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルから選択され；
Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−
ＮＲ10−、Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｎは０または１であり；
ｍは０、１または２であり；
ｐは０、１、２、３または４であり、ただしＸが結合、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、
−ＮＲ10−またはＯのときｐは０でない。
本発明の更なる実施態様において、ファルネシルプロテイントランスフェラー
ゼ阻害剤は、式Ｆで示される化合物またはその医薬的に許容され得る塩である。
上記式中、
１〜３個のｆは独立してＮまたはＮ−＞Ｏであり、残りのｆは独立してＣＲ6
であり；
Ｒ1aは独立して、水素、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、またはＣ1−Ｃ6アルキル
であり；
Ｒ1bは独立して、
ａ）水素、
ｂ）アリール、複素環、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｒ10Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）2、
またはＦ、
ｃ）未置換であるかまたはアリール、複素環、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｒ10
Ｏ−または−Ｎ（Ｒ10）2で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル
から選択され；
Ｒ2は、
ａ）水素、
ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ペ
ルフルオロアルキル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（
Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）
−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、
ｃ）未置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ
）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10
）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−
から選択される置換基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ3及びＣＦ3から選択され；
各Ｒ6は独立して、
ａ）水素、
ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ペ
ルフルオロアルキル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（
Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）
−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、
ｃ）未置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ
）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10
）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−
から選択される置換基で置換された、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
から選択されるか、
隣接する炭素原子上の２つのＲ6が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4−
及び−（ＣＨ2）3−から選択されるジラジカルを形成し、ただしＲ2またはＲ6が
未置換もしくは置換複素環のときＲ2またはＲ6は置換可能な複素環環炭素を介し
てフェニル環または６員ヘテロアリール環に結合し；
Ｒ9a及びＲ9bは独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ3またはメチルであり；
Ｒ10は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、２，２，２−トリフル
オロエチル及びアリールから選択され；
Ｒ11は独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ12は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、未置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6アラ
ルキル、未置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6ヘテロアラルキル、未置換もしくは置換ア
リール、未置換もしくは置換ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、
２−アミノエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルから選択され；
Ｘは、結合、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）−、−
ＮＲ10−、Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｍは０、１または２であり；
ｐは０、１、２、３または４である。
本発明の更なる実施態様において、ファルネシルプロテイントランスフェラー
ゼ阻害剤は、式Ｇで示される化合物またはその医薬的に許容され得る塩である。上記式中、
１〜３個のｆは独立してＮまたはＮ−＞Ｏであり、残りのｆは独立してＣＲ6
であり；
Ｒ1aは独立して、水素、Ｒ10Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）2、Ｆ、Ｃ3−Ｃ10シクロアル
キル及びＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ1bは独立して、
ａ）水素、
ｂ）アリール、複素環、またはＣ3−Ｃ10シクロアルキル、
ｃ）未置換であるかまたはアリール、複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｒ10Ｏ−または−Ｎ（Ｒ10）2で置換された
、Ｃ1−Ｃ6アルキル
から選択され；
Ｒ2は、
ａ）水素、
ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ペ
ルフルオロアルキル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（
Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）
−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、
ｃ）未置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ
）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10
）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−
から選択される置換基で置換さ
れた、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、ＣＨ3及びＣＦ3から選択され；
各Ｒ6は独立して、
ａ）水素、
ｂ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ペ
ルフルオロアルキル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（
Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）
−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、またはＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−、
ｃ）未置換Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）未置換もしくは置換アリール、未置換もしくは置換複素環、Ｃ3−Ｃ10シク
ロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ
）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10
）−、ＣＮ、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2及びＲ11ＯＣ（Ｏ）ＮＲ10−
から選択される置換基で置換さ
れた、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
から選択されるか、
隣接する炭素原子上の２つのＲ6が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4−及び−（ＣＨ2）3−から選択される
ジラジカルを形成し、ただしＲ2またはＲ6が未置換もしくは置換複素環のときＲ2
またはＲ6は置換可能な複素環環炭素を介してフェニル環または６員ヘテロアリ
ール環に結合し；
Ｒ9a及びＲ9bは独立して、水素、ハロゲン、ＣＦ3またはメチルであり；
Ｒ10は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ベンジル、２，２，２−トリフル
オロエチル及びアリールから選択され；
Ｒ11は独立して、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ12は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、未置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6アラ
ルキル、未置換もしくは置換Ｃ1−Ｃ6ヘテロアラルキル、未置換もしくは置換ア
リール、未置換もしくは置換ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、
２−アミノエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルから選択さ
れ；
Ａ1は、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｏ、−Ｎ（Ｒ10）−、またはＳ（Ｏ）mであり
；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０または１である。
本発明化合物の特定例は以下の通りである。
１−（４−［ピリド−２−イル］フェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル
）イミダゾール
１−（４−［３−メチルピラジン−２−イル］フェニルメチル）−５−（４−シ
アノベンジル）イミダゾール
１−（４−（ビリミジニル−５−イル）フェニルメチル）−５
−（４−シアノベンジル）イミダゾール
またはその医薬的に許容され得る塩。
本発明の化合物は、不斉中心を持ち、ラセミ化合物、ラセミ混合物及び様々な
ジアステレオマーとして存在する可能性があるが光学異性体等の全ての可能な異
性体が、本発明に含まれる。どの成分においても、いかなる変形であれ（例えば
、アリル、複素環、Ｒ1a、Ｒ1b等）、それが２回以上存在するとき、各存在の定
義は他の全ての存在とは無関係である。また、置換基／或いは変形の組合せは、
もしもそのような組合せが安定な化合物に帰着する場合のみ、許容される。
ここで使われる場合、「アルキル」と、アラルキル及び同様の用語のアルキル
部分には、特定の数の炭素原子を持つ分岐した飽和脂肪族炭化水素基及び直鎖状
の飽和脂肪族炭化水素基の両方を包含させることを意図している。「アルコキシ
」は、酸素架橋によって付着している、表示された数の炭素原子を持つ
アルキル基を表している。
ここで使われる場合、「シクロアルキル」には、特定の数の炭素原子を持った
非芳香族の環状炭化水素基が含まれることを意図している。シクロアルキル基の
例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が
含まれる。
「アルケニル」基には、特定の数の炭素原子を持ち、しかも一つ或いは数個の
二重結合を持っている基が含まれている。アルケニル基の例には、ビニル、アリ
ール、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、シクロプロペニ
ル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１−プロペニル、
２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、イソプレニル、ファルネシル、ゲラ
ニル、ゲラニルゲラニル等が含まれる。
「アルキニル」基には、特定の数の炭素原子と一つの三重結合を持つ基が含ま
れる。アルキニル基の例としては、アセチレン、２−ブチニル、２−ペンチニル
、３−ペンチニル等が含まれる。
ここで使われているような「ハロゲン」或いは「ハロ」は、フッ化、塩化、臭
化及びヨウ化を意味する。
ここで使われる場合、「アリール」と、アラルキル及びアロイルのアリール部
分は、少なくとも一つの環は芳香族である安定した単環式或いは二環式炭素環で
、各環の原子は７つまでのどんな環をも意味することを意図している。そのよう
なアリール成分の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダ
ニル、ビフェニル、フェナンスリル、アンスリル或いはアセナフチルが含まれる
。
ヘテロ環或いはヘテロ環式という用語は、ここで使われる場合、飽和している
か不飽和のいずれかの、安定な５から７員の単環或いは安定な８から１１員の二
環式ヘテロ環を表し、そしてその環は炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄から成る
群から選ばれた１から４のヘテロ原子から成り、しかも上で定義されたヘテロ環
式の環のどれもがベンゼン環に縮合している任意の二環式の基を含んでいる。そ
のヘテロ環は、ヘテロ原子或いは炭素原子のいずれかに結合し、安定な構造を形
成することが可能である。そのようなヘテロ環成分の例には、アゼピニル、ベン
ズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、
ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベン
ゾキサゾリル、クロマニル、
シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベン
ゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルフォン、フリル、イミダゾリ
ジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロ
マニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾ
リル、イソチアゾリジニル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリ
ル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジ
ニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キ
ナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロ
イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルフォリニル、チアモルフォ
リニルスルフォキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエ
ニル、チエニル等が含まれるが、これらに限定はされない。
ここで使われる場合、「ヘテロアリール」は、安定な単環或いは各環が７員ま
での二環式炭素環のいずれをもを意味することが意図されている。その中で、少
なくとも一つの環は芳香族であり、その中の１から４個の炭素原子は、窒素、酸
素及び硫黄から成る群から選ばれたヘテロ原子で置換される。そのよう
なヘテロ環成分の例には、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾ
フラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチア
ゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒ
ドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジ
ヒドロベンゾチオピラニルスルフオン、フリル、イミダゾリル、インドリニル、
インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾ
リル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル
、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキ
サリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル
、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニル等が含まれるが、これらに限定は
されない。
ここでＲ7の定義に使われているように、置換されたＣ1-8アルキル、置換され
たＣ3-6シクロアルキル、置換されたアロイル、置換されたアリール、置換され
たヘテロアロイル、置換されたアリールスルフォニル、置換されたヘテロアリー
ルスルフォニル及び置換されたヘテロ環は、その化合物の残りの部分に対する付
着の部分に加えて、１から３の置換基を含有する部
分を含んでいる。
ここで使われる場合、特定の置換基が設定されていない時は、「置換されたア
リール」、「置換されたヘテロ環」及び「置換されたシクロアルキル」という用
語には、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＦ3，ＮＨ2，Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2，ＮＯ2，Ｃ
Ｎ，（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｏ−，−ＯＨ，（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｓ（Ｏ）m−，
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−，Ｈ2Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−，（Ｃ1−Ｃ6アル
キル）Ｃ（Ｏ）−，（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＯＣ（Ｏ）−，Ｎ3，（Ｃ1−Ｃ6アル
キル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、
イソキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フリル、イソチアゾリル及びＣ1−Ｃ2 0
アルキルを含み、ただし、それらに限定されない群から選ばれた１つ或いは２
つの置換基によって置換可能な環の炭素原子が置換されている環状基が含まれて
いることを意図している。
（Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4などのような）置換基から環系の中へ引かれている線は、示
された結合が置換可能な環の炭素原子のどれに付着していてもよいことを示して
いる。
次の構造で示されている部分は、
芳香族の６員のヘテロ環を表しており、次のような環系を包含している。即ち、ここでＲ6は、前述の部分において定義されている通りである。
次のように表される部分は、
隣り合った炭素原子にある２つのＲ6が結合して、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4−および−（ＣＨ2）3−から選択され
るジラジカルを形成し、次のような構造を包含しているが、それには限定されな
い。即ち、 そのような縮合された環状部分は、前述の部分で定義されたＲ6の残りの部分
によってさらに置換される可能性があることが理解される。
好ましくは、１から３のｆ（ｓ）は独立してＮであり、残りのｆは独立してＣ
Ｒ6である。
好ましくは、Ｒ1a及びＲ1bは、水素、Ｒ11Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｎ（Ｒ10）2，Ｒ1 0
Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−，Ｒ10Ｏ−、或いは置換されていないまたは置換されたＣ1−
Ｃ6アルキルから、独立に選ばれ、ここで、置換されたＣ1−Ｃ6アルキル上の置
換基は、置換されていない或いは置換されたフェニル、−Ｎ（Ｒ10）2、Ｒ10Ｏ
−、及びＲ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−から選ばれる。
好ましくは、Ｒ2は、次のものから選ばれる。即ち、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｒ1 2
Ｏ−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−或いは−Ｎ（Ｒ10）2、
ｃ）置換されていないＣ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）置換されていない又は置換されたアリール、置換されていない又は置換され
たヘテロ環、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキ
ニル、Ｒ12Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、（Ｒ10）2ＮＣ（Ｏ
）−、Ｒ10 2Ｎ−Ｃ（ＮＲ10）−、ＣＮ，Ｒ10
Ｃ（Ｏ）−、Ｎ3、−Ｎ（Ｒ10）2、及びＲ11ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ10−から選ばれる
置換基によって置換されたＣ1−Ｃ6アルキル。
好ましくは、Ｒ3は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、及びＣ1−Ｃ6アルキルから選ばれる。
好ましくは、Ｒ4及びＲ5は水素である。
好ましくは、Ｒ6は独立に次のものから選ばれる。即ち、
ａ）水素、
ｂ）Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル、Ｒ1 2
Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−或いは−Ｎ（Ｒ10）2、
ｃ）置換されていないＣ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）置換されていない又は置換されたアリール、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、Ｒ1 2
Ｏ−、Ｒ11Ｓ（Ｏ）m−、Ｒ10Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ10）2から選ばれる置換
基によって置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、或いは、
隣り合った炭素原子上の２つのＲ6が結合して、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4−及び−（ＣＨ2）3−から選択されるジ
ラジカルを形成する。
好ましくは、Ｒ8は独立に次のものから選ばれる。即ち、
ａ）水素、及び
ｂ）未置換もしくは置換されたアリール、未置換もしくは置換されたヘテロ環、
Ｃ1−Ｃ6ペルフルオロアルキル或いはＣＮ。
好ましくは、Ｒ9は水素、ハロゲン或いはメチルである。
好ましくは、Ｒ10は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル及びベンジルから選ばれる。
好ましくは、Ａ1及びＡ2は独立に、一結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ10−、−ＮＲ10Ｃ
（Ｏ）−、酸素、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ10）−及びＮ（Ｒ10）Ｓ
（Ｏ）2−から選ばれる。
好ましくは、Ｖは水素、ヘテロ環及びアリールから選ばれる。より好ましくは
、Ｖはフェニルである。
好ましくは、Ｗはイミダゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル
、ピロリジニル、チアゾリル及びピリジルから選ばれる。より好ましくは、Ｗは
イミダゾリル及びピリジルから選ばれる。
好ましくは、ｎとｒは独立して０、１、或いは２である。
好ましくは、ｓは０である。
好ましくは、ｔは１である。
好ましくは、その部分は、
次の２つから選ばれる。
一つの分子の特定の位置にあるどの置換基或いは変形（例えば、Ｒ1a、Ｒ9、
ｎ等）の定義も、その分子の別の所でのその定義とは独立していることが意図さ
れている。したがって、−Ｎ（Ｒ10）2は、−ＮＨＨ、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ2
Ｈ5等を表す。本発明の化合物の置換基及び置換の型は、化学的に安定な化合物
で、しかも後に述べる方法だけでなく、その技術では既知の手法で、容易に入手
できる出発材料から合成できる化合物を提供するために、当業者によって選択で
きることが理解される。
本発明の化合物の医薬上許容される塩は、例えば、非毒性の無機酸或いは有機
酸から生成するような、本発明の化合物の通常の非毒性の塩を含んでいる。例え
ば、そのような通常の非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン
酸、リン酸、硝酸等のような無機酸から誘導される塩、そして酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、パモン酸（Ｐａｍｏｉｃ）、マレイン酸、ヒドロキシマレ
イン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸
、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸
、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等のような
有機酸から調製される塩が含まれる。
本発明の化合物の医薬上許容される塩は、塩基部分を含んでいる本発明の化合
物から従来からの化学的方法によって合成できる。一般的に、塩類は、イオン交
換クロマトグラフィーによるか、或いはその遊離塩基を、希望する塩を生成する
無機又は有機酸の化学量論的な量又は過剰量とを適当な溶媒又はさまざまな組合
せの溶媒の中で反応させるかのいずれかで調製される。
本発明の化合物を合成するのに使われる反応物は、文献で知られている或いは
実験手順で実証されているような、エステルの加水分解、保護基の分裂等の他の
標準的操作に加えて、図式１−２３に示されているような反応を採用することに
よって調製される。置換基Ｒ2、Ｒ6及びＲ8は、その図式に示されているように
、置換基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ8を表す。その図の中間体及び生成物に
は、そのようなＲ2、Ｒ6或いはＲ8のただ一つだけが存在しているが、そのよう
なアリール或いはヘテロアリール部分が多数の置換基を含んでいる時には、示さ
れている反応もまた全て適用できることが理解される。
これらの反応は、本発明の化合物を生成するために直線的な手順で利用し得る
。或いは次に、その図式に記述されているアルキル化反応によって結合されるフ
ラグメントを合成するために利用し得る。ヘテロアリール部分の調製に有用な他
の反応は、Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ編の“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ４：Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”Ｏｘｆｏｒｄ（１９７９）とその中の参考文献に記載され
ている。アリール−アリールのカップリングは通常、Ｋａｔｒｉｔｓｋｙ
ら編の“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，”ｐｐ ４７２−４７３，Ｐ
ｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９９５）に記載されている。図式１−２３の概要
必要な中間体は、その大部分を、商業的に入手される場合もあるし、或いは文
献の手順に従って調製できる場合もある。図式１−１４は、好ましいベンジルイ
ミダゾリル側鎖を取り入れる本アリールヘテロアリール化合物の合成を例示して
いる。従って、図式１では、例えば、商業的に入手できないアリールヘテロアリ
ール中間体が、当分野で既知の方法で合成できる。それゆえ、適当に置換された
ピリジルボロン酸１はＳｕｚｕｋｉのカップリング条件（Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．
Ｃｈｅｍ.，６３：４１９（１９９１））の下で、４−ブロモ安息香酸のような
適当に置換されたハロゲン化安息香酸と反応して、アリールヘテロアリールカル
ボン酸ＩＩを生成し得る。その酸は還元され、中間体のアルコールＩＩＩのトリ
フレートがその場で生成し、そして適当に置換されたベンジルイミダゾリルＩＶ
と結合して、脱保護の後に、本化合物Ｖを提供する。
図式２−５は、重要なアルコール中間体の他の合成方法を例示している。その
アルコール中間体を、次に、図式１に記載されているように処理することができ
る。こうして、図式２は、ハロゲン化アリールアルデヒドで始まる同じような一
連のアリールヘテロアリールアルコール生成反応を例示している。それに相当す
るホウ素化ベンズアルデヒドも、例示されているように、利用される可能性があ
る。
図式３は、「末端の」ヘテロアリール部分が、ハロゲン化反応物としてＳｕｚ
ｕｋｉのカップリング法に利用されている反応を例示している。反応物の一つが
、図式４に示されているように、適切に保護された水酸基官能性を組み込むと、
そのようなカップリング反応もまた、互換性がある。
Ｎｅｇｉｓｈｉ化学反応（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．６６：６７（１９８８））も
また、本化合物のアリールヘテロアリール成分を生成するために、図式５に示さ
れているように、利用できる可能性がある。したがって、適当に置換された臭化
亜鉛付加物が、ニッケル（ＩＩ）の存在下に、適当に置換したアリールハロゲン
化物に結合してアリールヘテロアリールＶＩＩを生成する可能性がある。ヘテロ
アリールハロゲン化物及び臭化
亜鉛付加物は、出発試薬の入手し易さに基づいて選択することができる。
図式６は、ピリジルトルエンからの適当に置換されたアリールヘテロアリール
メタノールの製法を示している。
図式６ａは、アラニンから始まる、適当に置換されたピラジニルアリールメタ
ノールの製法を示している。
図式７に示されているように、カップリング反応の手順を、アリールヘテロア
リール結合が最終的に形成されるように改変してもよい。したがって、適当に置
換されたイミダゾールが先ず、適当に置換されたハロゲン化ベンジルでアルキル
化されて、中間体ＶＩＩＩを生成する。それから、中間体ＶＩＩＩは、Ｓｕｚｕ
ｋｉ型のカップリング反応を受けて、適当に置換されたヘテロアリールボロン酸
になる。
図式８は、本化合物の合成を例示しており、そこでは、水素原子でないＲ9bが
本化合物に取り入れられている。したがって、容易に入手できる４−置換イミダ
ゾールＩＸを選択的にヨウ素化し、５−ヨードイミダゾールＸを生成することが
できる。そして、そのイミダゾールは保護され、適当に置換されたベンジル部分
と結合して、中間体ＸＩを生成する。さらに中間体ＸＩは、
前述のアルキル化反応を受けられる。
図式９は、アルキルアミノ、スルホンアミド或いはアミドリンカーを経てアリ
ールヘテロアリールに結合している、好ましいイミダゾリル部分を取り入れる本
化合物の合成を示している。したがって、第一級アミンがフタルイミドとして保
護されているその４−アミノアルキルイミダゾールＸＩＩが、選択的にアルキル
化された後に脱保護されて、アミンＸＩＩＩを生成する。その後、アミンＸＩＩ
Ｉは、当分野ではよく知られた条件の下で、各種の活性化されたアリールヘテロ
アリール部分と反応して、表示されている本化合物を生成し得る。
Ａ1（ＣＲ1a 2）nＡ2（ＣＲ1a 2）nリンカーが酸素である、本発明の化合物を、
当分野で既知の方法で、例えば、図式１０に示されているような方法で、合成で
きる。適当に置換されたフェノールＸＩＶは、メチル−Ｎ−（シアノ）メタンイ
ミデートと反応して、４−フェノキシイミダゾールＸＶを生成する。イミダゾリ
ルの窒素の一つを選択的に保護した後で、中間体ＸＶＩは、フェニルメチルイミ
ダゾール類について述べたように、アルキル化反応を受けられる。
図式１１は、本化合物の（ＣＲ1b 2）pＸ（ＣＲ1b 2）pリン
カーが酸素である、類似の一連の反応を示している。したがって、４−ブロモフ
ェノールのような適当に置換されたハロアリールアルコールはメチル−Ｎ−（シ
アノ）メタンイミデートと反応して、中間体ＸＶＩを生成する。中間体ＸＶＩは
、その後保護され、そして、好ましい具体例の化合物を生成することを所望の場
合、適当に保護されたベンジルでアルキル化される。それから、その中間体ＸＶ
ＩＩは、Ｓｕｚｕｋｉの化学反応によってヘテロアリール部分に結合され、本化
合物を生成することができる。
Ａ1（ＣＲ1a 2）nＡ2（ＣＲ1a 2）nリンカーが置換されたメチレンである本発明
の化合物は、図式１２に示されている方法で合成される可能性がある。したがっ
て、そのＮ−保護されたイミダゾリルヨウ化物ＸＶＩＩＩを、グリニャール条件
の下で適当に保護されたベンズアルデヒドと反応させると、アルコールＸＩＸを
生成する。アシル化、その後上記の図式（特に、図式１）に示されているアルキ
ル化手順と続いて、本化合物ＸＸが生成する。他のＲ1置換基を所望の場合、そ
のアセチル部分を、その図式に示されているように操作することができる。
図式１４に示されているように、アリールヘテロアリールと
その好ましいＷ（イミダゾリル）の間に置換されたアルキルリンカーを形成する
ために、イミダゾリルアルデヒドに各種の求核試薬を添加してもよい。こうして
、４−（３−ピリジル）ブロモベンゼンのようなハロゲン化アリールヘテロアリ
ールは、金属とハロゲンの交換を受け、続いて適当に置換されたイミダゾリルア
ルデヒドとの反応及びアセチル化を受けて、アルコールを生成し得る。それから
、Ｒ2ヒドロキシ部分を組み込んでいる完全に官能基化された化合物に、図式１
３に示されているような同様な置換基操作を行うことができる。
図式１４は、適当に置換されたピリミジンブロモベンゼンの合成を示す。その
合成は、図式１３に示した反応に利用することもできる。ヘテロアリール部分の
製法に有用なこの反応と他の反応は、Ｐ．Ｇ．Ｓａｍｍｅｓ編の“Ｃｏｍｐｒｅ
ｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ４：Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｏｘｆｏｒｄ（１９７９）に
記載されている。図式１ 図式１（続き） 図式２ 図式３ 図式４ 図式５ 図式６ 図式６ａ 図式７ 図式８ 図式９ 図式１０ 図式１１ 図式１２ 図式１２（続き） 図式１３ 図式１４ 図式１５〜２４は、本発明の化合物に組み込まれている下記部分が、置換され
たイミダゾール含有基以外のものによって、表されている反応を説明するもので
ある。
この様に、合成が上記の図式で説明されている中間体、及び、商業的に入手さ
れるか又は容易に合成される他のアリールヘテロアリール中間体は、様々なアル
デヒドと結合し得る。アルデヒドは、適当なアミノ酸から、「有機合成（Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）、１９８８年、第６７巻、６９〜７５頁」で、
Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ、Ｕ．Ｋｒｏｌｌｓ、Ｍ．Ｓｔｉｅｒ及びＳ．Ｋｅｓｔｅｎに
よって記載されている様な、標準的な手順によって調製され得る。アリールヘテ
ロアリール部分を組み込むために、図式１５に示されるように、金属化反応化学
を利用してもよい。この様に、その場所で調製され、適切に置換されたアリール
ヘテロアリールリチウム試薬を、アルデヒドと反応させて、Ｃ−アルキル化され
た本発明の化合物ＸＸＩを提供する。化合物ＸＸＩは、接触水素化等の当該技術
分野において
知られている方法によって脱酸素され、次いで塩化メチレン中のトリフルオロ酢
酸で脱保護されて、最終の化合物ＸＸＩＩを与え得る。最終生成物ＸＸＩＩは、
例えばトリフルオロ酢酸塩、塩酸塩又は酢酸塩等の塩の形態で単離され得る。生
成物ジアミンＸＸＩＩは、更に選択的に保護されて、ＸＸＩＩＩを得ることがで
き、引き続いて第２のアルデヒドにより還元的にアルキル化し、ＸＸＩＶを得る
ことができる。保護基の除去、及び、ジハイドロイミダゾールＸＸＶ等の環式生
成物への転化は、文献の手順によって成し遂げられ得る。
ビアリールサブユニット試薬を、保護されているヒドロキシル基をも有するア
ルデヒド、例えば図式１６のＸＸＶＩ等と反応させる場合は、保護基を引き続い
て取り除いて、ヒドロキシル基のマスクを取り外し得る（図式１６、１７）。ア
ルコールは、標準条件下で、例えばアルデヒドに酸化し、次いで、グリニャール
試薬等の様々な有機金属試薬と反応させて、ＸＸＸ等の第二級アルコールを得る
ことができる。加えて、完全に脱保護されたアミノアルコールＸＸＸＩは、様々
なアルデヒドと還元的にアルキル化されて（前記に記載された条件下で）、ＸＸ
ＸＩＩ（図式１７）等の第二級アミン又は第三級アミンを得ることが出来る。
Ｂｏｃ保護されたアミノアルコールＸＸＸＩはまた、ＸＸＸＩＩＩ等の２−ア
ジリジニルメチルビアリールを合成するためにも利用され得る（図式１８）。ジ
メチルホルムアミド等の溶媒中での、１，１’−スルホニルジイミダゾール及び
水素化ナトリウムを用いたＸＸＶＩＩＩの処理により、アジリジンＸＸＸＩＩＩ
の形成が導かれる。アジリジンは、塩基の存在下でチオール等の求核試薬と反応
させられて、開環した生成物ＸＸＸＩＶを生じる。
加えて、アリールヘテロアリールサブユニット試薬を、標準的な手順に従って
、Ｏ−アルキル化されたチロシン等のアミノ酸から誘導されるアルデヒドと反応
させて、図式１９に示される様なＸＬ等の化合物を得ることができる。Ｒ’がア
リール基である場合、ＸＬをまず初めに水素添加して、フェノールを脱マスクし
、アミン基が酸で脱保護されて、ＸＬＩが生成される。この代わりに、ＸＬ中の
アミン保護基を除去して、ＸＬＩＩ等のＯ−アルキル化されたフェノール系アミ
ンが製造される。
図式２０〜２３は、可変性のＷがピリジル部分として存在する、本発明の化合
物の合成に有用な、適当に置換されたアルデヒドの合成を説明するものである。
可変性のＷに他のヘテロ環
部分を組み込むアルカノールを調製するための、同様の合成手段も、当該技術分
野においてよく知られている。
図式１５ 図式１５（続き） 図式１６ 図式１６（続き） 図式１７ 図式１８ 図式１９ 図式１９（続き） 図式２０ 図式２１ 図式２２ 図式２３ 本発明の化合物は、哺乳動物、特には人間のための、医薬として有用である。
これらの化合物は、癌の治療に使用するために、患者に投与され得る。本発明の
化合物を用いて治療され得る癌のタイプの例としては、限定されるものではない
が、結腸直腸癌腫、外分泌線膵臓癌腫、骨髄性白血病及び神経腫瘍等が挙げられ
る。この様な腫瘍は、ｒａｓ遺伝子自体の突然変異、Ｒａｓ活性を調節し得る蛋
白質（即ち神経フィブロミン（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍｉｎ）（ＮＦ−１）、ｎ
ｅｕ、ｓｃｒ、ａｂｌ、ｌｃｋ、ｆｙｎ）の突然変異、又は、他の機構によって
、発生し得る。
本発明の化合物は、ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ及びがん遺
伝子蛋白質Ｒａｓのファルネシル化を抑制する。本発明の化合物はまた、腫瘍の
血管新生も抑制し、それによって、腫瘍の増殖に影響を与える（Ｊ．Ｒａｋら、
ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、第５５巻：４５７５〜４５８０頁（１９９５年
））。本発明の化合物のこの様な血管新生抑制特性はまた、網膜血管新生に関連
する失明の治療にも有用であり得る。
本発明の化合物はまた、治療を必要としている哺乳動物に対して、本発明の化
合物を効果的な量を投与することによって、
Ｒａｓ蛋白質が、他のがん遺伝子の突然変異により異常に活性化している（即ち
、Ｒａｓ遺伝子自体は、突然変異によって発がん遺伝子形態に活性化されない）
良性及び悪性の他の増殖性疾患を抑制するのにも有用である。例えば、ＮＦ−１
の一形態は、良性の増殖性疾患である。
本発明の化合物はまた、或る種のウイルス性感染症の治療、特にはデルタ及び
関連するウイルス性肝炎の治療にも有用であり得る（Ｊ．Ｓ．Ｇｌｅｎｎら、Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ、第２５６巻：１３３１〜１３３３頁（１９９２年））。
本発明の化合物はまた、血管内膜新生を抑制することによって、経皮的な経管
冠状動脈の血管形成術の後の、再狭窄を予防するのにも有用である（Ｃ．Ｉｎｄ
ｏｌｆｉら、Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第１巻：５４１〜５４５頁（１
９９５年））。
本発明の化合物はまた、多嚢胞腎臓疾患の治療及び予防にも有用であり得る（
Ｄ．Ｌ．Ｓｃｈａｆｆｎｅｒら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐ
ａｔｈｏｌｏｇｙ、第１４２巻：１０５１〜１０６０頁（１９９３年）及びＢ．
Ｃｏｗｌｅｙ，Ｊｒら、ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ、第２巻：Ａ３１６０頁（
１９８８年））。
本発明の化合物はまた、真菌感染症の治療にも有用であり得る。
本発明の化合物は、医薬組成物中で単独で又は好ましくは製薬的に許容可能な
担体又は希釈剤と組み合わせて、任意には水酸化アルミニウムゲル等の公知のア
ジュバンドと共に、標準的な製剤上の手順に従って、哺乳動物好ましくは人間に
投与し得る。化合物は、経口又は静脈内、筋内、腹腔内、皮下、直腸及び局所等
の、非経口経路で投与し得る。
本発明による化学療法化合物の経口使用のために、選択された化合物を、例え
ば錠剤又はカプセルの形態で、若しくは、水溶液又は懸濁液の形態で投与し得る
。経口投与のための錠剤の場合、一般に使用されている担体としては、ラクトー
ス及びコーンスターチ等が挙げられ、またステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤
が一般的に添加される。カプセルの形態での経口投与にとって、有用な希釈剤と
しては、ラクトース及び乾燥したコーンスターチ等が挙げられる。水性懸濁液が
経口投与に必要とされる場合は、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。
所望の場合は、甘味料及び／又は香味料を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮
下及び静脈内での使用のために、活性成分の
無菌溶液が通常調製され、溶液のｐＨは適当に調節され、緩衝剤で処理されるべ
きである。静脈内投与のために、溶質の全体濃度は、製剤を等張にするために、
制御されるべきである。
本発明の化合物はまた、治療される状態に対して特に有用であるとして選択さ
れる、他のよく知られている治療剤と、共に投与され得る。例えば、本発明の化
合物は、公知の抗癌剤及び細胞傷害剤との組み合わせに有用であり得る。同様に
、本発明の化合物は、ＮＦ−１、再狭窄、多嚢胞腎臓疾患、デルタ型及び関連す
る肝炎ウイルスの感染症、並びに、真菌感染症の治療及び予防に効果的である薬
剤との組み合わせに有用であり得る。
固定投与量製剤として調合される場合、この様な組み合わせた製晶は、本発明
の化合物を下記に記載される投薬量の範囲内で、是認された投薬量の範囲内の他
の医薬活性剤と共に使用する。本発明の化合物は、組み合わせて調合するのが不
適当な場合、知られている製薬的に許容可能な薬剤と逐次的に使用され得る。
本発明はまた、治療に効果的な量の本発明の化合物を、製薬的に許容可能な担
体又は希釈剤を用いて又は用いずに投与することからなる、癌の治療に有用な医
薬組成物も包含する。本発
明の適する組成物としては、本発明の化合物及びｐＨ値が例えば７．４であるよ
うな生理的食塩水等の薬理学的に許容可能な担体からなる、水溶液等が挙げられ
る。溶液は、静脈内投与によって、患者の血流に導入され得る。
本明細書中で使用される通り、用語「組成物」は、特定量の成分からなる生成
物、及び、直接的に又は間接的に特定量の成分を組み合わせることから生じる、
いかなる生成物をも包含することが意図されている。
本発明による化合物が、患者に投与される場合、１日投薬量は通常、年齢、体
重、個々の患者の反応、及び、患者の症状の重さに従って一般的には様々な投薬
量で、処方する医師によって決定されるであろう。
１つの例示的な適用において、適する量の化合物を、癌の治療を行う哺乳動物
に投与する。投与は、１日当たり、約０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜約６０ｍｇ／体
重１ｋｇ、好ましくは１日当たり、０．５ｍｇ／体重１ｋｇ〜約４０ｍｇ／体重
１ｋｇの量で行われる。
本発明の化合物はまた、組成物中のファルネシル−プロテイントランスフェラ
ーゼ（ＦＰＴａｓｅ）の有無及び量を即座に
決定するためのアッセイにおける、成分としても有用である。従って、試験され
る組成物を分割し、両者を、ＦＰＴａｓｅの公知の基質、（例えば、アミン末端
にシステインを有するテトラペプチド）及び、ピロリン酸ファルネシル、並びに
、混合物の１つにおいては、本発明の化合物からなる混合物と接触させる。アッ
セイ混合物を、当該技術分野においてよく知られている充分な時間保温して、Ｆ
ＰＴａｓｅに基質をファルネシル化させた後、アッセイ混合物の化学含量を、よ
く知られている免疫技術、放射化学技術又はクロマトグラフィー技術によって、
決定し得る。本発明の化合物は、ＦＰＴａｓｅの選択的な抑制剤であるため、本
発明の化合物を含有するアッセイにおいて基質の量が変化しないのに比較し、本
発明の化合物を含有しないアッセイ混合物中の、基質が認められない又は減少し
ている場合には、試験される組成物中のＦＰＴａｓｅの存在が示される。
上記に記載される様なアッセイは、ファルネシル−プロテイントランスフェラ
ーゼを含有する組織試料を同定し、酵素の量を計るのに有用であるということは
、当業者には明らかであろう。従って、本発明の有効な抑制化合物は、試料中の
酵素の量を決定するための活性部位力価アッセイにおいて使用され得る。
未知量のファルネシル−プロテイントランスフェラーゼを含有する組織抽出物、
過剰量のＦＰＴａｓｅの公知の基質（例えば、アミン末端にシステインを有する
テトラペプチド）、及び、ピロリン酸ファルネシルを含有する、一連の試料を、
様々な濃度の本発明の化合物と共に、適当な時間インキュベートする。試料の酵
素活性を５０％抑制するために、充分な抑制剤の濃度（即ち、アッセイ容器中の
酵素の濃度よりも実質的に少量のＫｉを有するもの）は、特定の試料中の酵素の
濃度の半分にほぼ等しい。
実施例
提供される実施例は、本発明を更に理解するのを助けることを意図するもので
ある。使用される特定の物質、種及び条件は、本発明を更に説明することを意図
するものであり、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。
実施例１ １−（４−〔ピリジ−２−イル〕フェニルメチル）−５−（４−シアノベンジル ）イミダゾール塩酸塩 工程Ａ：１−トリチル−４−（４−シアノベンジル）−イミダゾール
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に、活性化された亜鉛粉末（３．５７ｇ、５４．９８ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液に、ジブロモエタン（０．３１５ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）を
添加し、反応物を、２０℃、アルゴン下で４５分間撹拌した。懸濁液を０℃まで
冷却して、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のａ−ブロモ−ｐ−トルニトリル（９．３３
ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を、１０分間に渡って、滴状添加した。次いで、反応物
を、２０℃で６時間攪拌させ、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルＩＩ塩
化物（２．４０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及び４−ヨード−１−トリチルイミダゾ
ール（１５．９５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、Ｓ．Ｖ．Ｌｅｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．第５６巻、５７３９頁（１９９１年））を、１部添加した。得られる混合
物を２０℃で１６時間撹拌し、次いで飽和したＮＨ4Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）を
添加することによって反応を停止させ、混合物を２時間撹拌した。飽和したＮａ
ＨＣＯ3水溶液を添加して、ｐＨを８にし、溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍ
ｌ）を用いて抽出し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた
。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中の０〜２０％ＥｔＯＡ
ｃ）にかけたところ、白色固体状の表題化合物が生じた。
工程Ｂ：安息香酸４−（ピリジ−２−イル）
水（２５ｍｌ）中の、２−（ｐ−トルイル）ピリジン（２．００ｇ、１１．８
ｍｍｏｌ）及び過マンガン酸カリウム（５．６０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）からな
る懸濁液を、２時間還流下で加熱した。反応物を周囲温度まで冷却して、固体を
除去するために、セライトを通して濾過した。酢酸（１ｍｌ）を無色の濾過物に
添加し、生成物を濾過によって白色固体として収集した。
工程Ｃ：４−（ピリジ−２−イル）ベンジルアルコール
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の、安息香酸４−（ピリジ−２−イル）（
１．０１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）からなる溶液に、０℃で、１０分間に渡って、
テトラヒドロフラン（５．０９ｍｌ、５．０９ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍリチウム
アルミニウムハイドライドを添加した。反応物を周囲温度下で３時間攪
拌させ、０℃まで冷却して、水（０．２５ｍｌ）、４Ｎの水性ＮａＯＨ（０．２
５ｍｌ）及び水（０．７５ｍｌ）を滴状添加することによって、反応を停止した
。反応物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過物を真空下で蒸発させた。残
渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中の４〜８％ＭｅＯＨ）にか
けたところ、表題化合物が生じた。 工程Ｄ：１−（４−〔ピリジ−２−イル〕フェニルメチル）−５−（４−シアノ ベンジル）イミダゾール塩酸塩
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の、４−（ピリジ−２−イル）ベンジルアルコ
ール（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．
５１７ｍｌ、２．９７ｍｍｏｌ）からなる溶液に、−７８℃で、トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物（０．５００ｍｌ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加して、混合
物を−７８℃で１時間撹拌した。この混合物に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中
の、１−トリチル−４−（４−シアノベンジル）イミダゾール（１．１５ｇ、２
．７０ｍｍｏｌ）から
なる溶液を添加した。混合物を周囲温度まで温めて、２時間撹拌した。溶媒を真
空下で蒸発させた。残渣をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解させ、還流下で１時
間加熱して、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2と、飽和したＮａ
ＨＣＯ3水溶液の間で分配させた。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空
下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2中の０〜
４％ＮＨ4ＯＨ）にかけ、分取ＨＰＬＣ（勾配溶出、９５：５〜５：９５％、水
：０．１％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル）によって更に精製し
て、トリフルオロ酢酸塩を得た。塩は、ＥｔＯＡＣと飽和したＮａＨＣＯ3溶液
の間で分配され、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させて、
イミダゾールを得た。アミンを、水性のアセトニトリル中の１．０ＭＨＣｌを用
いて処理することによって、ＨＣｌ塩に転化した。溶媒を真空下で蒸発させるこ
とによって、白色固体状の表題化合物が生じた。 実施例２ １−（４−〔３−メチルピラジン−２−イル〕フェニルメチル）−５−（４−シ アノベンジル）イミダゾール塩酸塩 工程Ａ：４−（３−メチルピラジン−２−イル）ベンズアルデヒド
攪拌棒及びアルゴンを入れた１００ｍｌの丸底フラスコに、Ｐｄ（ＯＡｃ）2
（０．０３６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ビスジフェニルホスフィノフェロセン（
ＤＰＰＦ、０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及び、ＤＭＦ１５ｍｌを添加して、
１５分間５０℃まで加熱した。室温まで反応物を冷却して、次いで２−ヨードー
３−メチル−ピラジン（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）（５）．（Ａｌｂｅｒｔ
Ｈｉｒｓｃｈｂｅｒｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６月号、１９６１年、ｐ１９
０７〜１９１２から調製）、及び、ホウ酸４−ホルミルベンゼン（０．９０ｇ、
６．０ｍｍｏｌ）、及び、Ｅｔ３Ｎ（１．０５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を９０℃で１０時間加熱した。真空下で溶媒を除去して、ＣＨＣｌ3
で溶解させて、希釈されたＮＨ4ＯＨを用いて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾
燥させ、濾過して、濃縮させて黒色油を得た。この物質をクロマトグラ
フィー（シリカゲル、３０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）にかけたところ、表題化合
物が生じた。
工程Ｂ：４−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−フェニル−メタノール
メタノール５ｍｌ中の、工程Ａからの溶液に、ＮａＢＨ4（０．０６７ｇ、１
．７６ｍｍｏｌ）を、１度に添加した。反応物を周囲温度下で０．５時間攪拌し
た。反応物を２ＮのＨＣｌを２ｍｌ用いて反応停止した。真空下で濃縮して、次
いで２０％のＮａＯＨを用いて塩基性化した後ＥｔＯＡＣを用いて抽出した。Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥させ、濾過して、溶媒を除去することによって、表題化合物を得
た。
工程Ｃ：１−（４−〔３−メチルピラジン−２−イル〕フェニルメチル）−５− （４−シアノベンジル）イミダゾール塩酸塩
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中の、４−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−フェ
ニル−メタノール（０．１４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチル
アミン（０．１８３ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、−７８℃で、ト
リフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１７６ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）を添
加して、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この混合物に、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍ
ｌ）中の、１−トリチル−４−（４−シアノベンジル）イミダゾール（０．２９
８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）からなる溶液を添加した。混合物を周囲温度まで温め
て、２４時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をメタノール（５０ｍ
ｌ）中に溶解させ、還流下で４時間加熱して、溶媒を真空下で除去した。残渣は
、ＣＨ2Ｃｌ2と、飽和したＮａＨＣＯ3水溶液の間で分配された。有機層をＭｇ
ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シ
リカゲル、アンモニア飽和のＣＨＣｌ3中の０〜５％２−プロパノール）にかけ
た。アミンを、１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌを用いて処理すること
によって、ＨＣｌ塩に転化した。溶媒を真空下で蒸発させ、ＥｔＯＡＣを用いて
粉砕したところ、淡黄色固体状の表題化合物が生じた。
実施例３ １−（４−（ピリミジニル−５−イル）フェニルメチル）−５−（４−シアノベ ンジル）イミダゾール塩酸塩 工程Ａ：４−ピリミジン−５−イル−ベンズアルデヒド
Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．１７ｍｍｏｌ、３８ｍｇ）、ビスジフェニルホスフィ
ノフェロセン（ＤＰＰＦ、０．２３ｍｍｏｌ、１２５ｍｇ）、及び、ＤＭＦから
なる溶液を、１５分間５０℃まで加熱した。反応混合物を冷却した。ホウ酸４−
ホルミル−ベンゼン（６．９３ｍｍｏｌ、１．０ｇ）、５−ブロモピリジン（６
．３ｍｍｏｌ、１．０ｇ）及びＮｅｔ3（８．２ｍｍｏｌ；１．１１ｍｌ）を添
加して、反応混合物を一晩９０℃まで加熱した。反応混合物を濃縮して、粘着性
の油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ）により、少量の１−
１が混じった１−３を得た。褐色固体を、ＥｔＯＡＣに溶解させ、飽和したＮａ
ＨＣＯ3及びブラインを用いて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し
て、濃縮させたところ、オフ
ホワイトの固体状の表題化合物が生じた。
工程Ｂ：４−ピリミジン−５−イル−フェニル−メタノール
４−ピリミジン−５−イル−ベンズアルデヒド（１．８９ｍｍｏｌ、３５０ｍ
ｇ）を、ＭｅＯＨに溶解させた。ＮａＢＨ4（９．４ｍｍｏｌ、３５７ｍｇ）を
添加し、反応混合物を一晩室温で攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却して、９
ＭのＨＣｌ（０．２５ｍｌ）を滴状添加した。反応混合物を３０分間攪拌した。
次いで、反応混合物を２０％のＮａＯＨ（ｐＨ＝１０）を用いて塩基性化した。
ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏを添加し、層を分離させた。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×）
を用いて逆抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
させ、濾過して、濃縮することによって、褐色の固体を得た。フラッシュクロマ
トグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により、白色固体状の表題化合物が生じた。 工程Ｃ：１−（４−（ピリミジニル−５−イル）フェニルメチル）−５−（４− シアノベンジル）イミダゾール塩酸塩
加熱炉中で、乾燥させたガラス製品中で：４−ピリミジン−５−イル−フェニ
ル−メタノール（０．８２３ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）を、乾燥したＣＨ2Ｃｌ2中
に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（０．９１ｍｍｏｌ、０．１５８ｍ
ｌ）を添加して、反応混合物を−７８℃まで冷却した。三フッ化メタンスルホン
酸無水物(Ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ：０．９１ｍｍｏｌ、０．１５
３ｍｌ)を滴状添加し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。１−５を、シ
リンジを通して乾燥したＣＨ2Ｃｌ2に添加した。得られた均一な溶液を、−７８
℃で１５分間攪拌し、次いで、室温で５時間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2を真空下で除
去し、残渣をＭｅＯＨ中で１時間還流させ、次いで室温で一晩攪拌した。反応混
合物をＥｔＯＡｃを用いて希釈し、ＮａＨＣＯ3及びブラインを用いて洗浄した
。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過して、濃縮することによって、褐色の固
体を得た。この物質を、分取ＨＰＬＣによって精製し、続いてフラッシュクロマ
トグラフィーにかけた。生成物を、１％〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3（ＮＨ3で
飽和）を用いて溶出した。得ら
れた白色固体を、ＨＣｌ塩に転化したところ、白色固体状の表題化合物が生じた
。
実施例４ ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのインビトロ阻害
ファルネシルプロテイントランスフェラーゼのアッセイ
部分的に精製したウシＦＰＴアーゼ及びＲａｓペプチド（Ｒａｓ−ＣＬＶＳ、
Ｒａｓ−ＣＶＩＭ及びＲａｓ−ＣＡＩＬ）をそれぞれ、Ｓｃｈａｂｅｒら，Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１４７０１−１４７０４（１９９０）；Ｐｏｍｐ
ｌｉａｎｏら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１：３８００（１９９２）及びＧ
ｉｂｂｓら，ＰＮＡＳ Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：６６３０−６６３４（１９８９）に
記載されているようにして調製した。ウシＦＰＴアーゼを、３１℃において１０
０ｍＭ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホ
ン酸）（ＨＥＰＥＳ），ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、５ｍＭ ジチオトレ
イトール（ＤＴＴ）、１００ｍＭ［3Ｈ］
−ファルネシルジホスフェート（［3Ｈ］−ＦＰＰ，７４０ＣＢｑ／ｍｍｏｌ，
Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）、６５０ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＬＳ及
び１０μｇ／ｍｌ ＦＰＴアーゼを含有する液体（１００μｌ）中で６０分間ア
ッセイした。反応をＦＰＴアーゼで開始し、１ｍｌのエタノール中１．０ＭＨＣ
ｌで停止させた。沈殿をＴｏｍＴｅｃ Ｍａｃｈ II細胞収集装置を用いてフィ
ルターマット上に集め、１００％エタノールで洗浄し、乾燥し、ＬＫＢ β−プ
レートカウンターで計数した。アッセイは基質、ＦＰＴアーゼ及び時間に関して
直線的であった。反応中、１０％未満の［3Ｈ］−ＦＰＰが使用された。精製化
合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、２０倍に希釈して
アッセイに供した。試験化合物の存在下での放射能の取り込み量を試験化合物の
不在下での取り込み量と比較して阻害％を求めた。
ヒトＦＰＴアーゼは、Ｏｍｅｒら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３２：５１６７
−５１７６（１９９３）に記載されているように調製した。ヒトＦＰＴアーゼ活
性を、０．１％（ｗ／ｖ）ボリエチレングリコール２０，０００、１０μＭ Ｚ
ｎＣｌ2及び１００ｎＭ Ｒａｓ−ＣＶＩＭを反応混合物に添加した以
外は上記したようにしてアッセイした。反応を３０分間実施し、１００μｌのエ
タノール中３０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で停止させ、ウシ酵素に
関して上記したように処理した。
実施例１に記載の本発明化合物の、ヒトＦＰＴアーゼに対する阻害活性を上記
したアッセイにより調べたところ、ＩＣ50は５０μＭであることが判明した。
実施例５ インビボｒａｓファルネシル化アッセイ
このアッセイで使用した細胞系はＲａｔ１またはＮＩＨ３Ｔ３細胞に由来し、
ウイルスＨａ−ｒａｓ ｐ２１を発現させたｖ−ｒａｓ細胞系である。アッセイ
は、実質的にＤｅＣｌｕｅ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５
１：７１２−７１７（１９９１）に記載されているように実施する。１０ｃｍ皿
中に５０〜７５％の集密度で存在する細胞を試験化合物（溶媒のメタノールまた
はジメチルスルホキシドの最終濃度は０．１％である）で処理する。３７℃で４
時間後、細胞を、１０％標準ＤＭＥＭ、２％ウシ胎仔血清及び４００ｍＣｉ［35
Ｓ］メチオニン（１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を補充したメ
チオニン−無ＤＭＥＭ３ｍｌにおいて標識する。更に２０時間後、細胞を溶解緩
衝液（１％ ＮＰ４０／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５／５ｍＭ ＭｇＣｌ2
／１ｍＭ ＤＴＴ／１０ｍｇ／ｍｌ アプロチネン／２ｍｇ／ｍｌ ロイペプ
チン／２ｍｇ／ｍｌ アンチパイン／０．５ｍＭ ＰＭＳＦ）１ｍｌ中に溶解し
、ライゼートを１００，０００×ｇで４５分間遠心して清透化する。同数の酸−
沈殿カウントを含むライゼートのアリコートをＩＰ緩衝液（ＤＴＴを含まない溶
解緩衝液）を用いて１ｍｌとし、ｒａｓ特異的モノクローナル抗体Ｙ１３−２５
９（Ｆｕｒｔｈ，Ｍ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４３：２９４−３０４（１９８
２））を用いて免疫沈降させる。４℃で２時間抗体インキュベーション後、家兎
抗ラットＩｇＧをコートしたプロテインＡ−セファロースの２５％懸濁液２００
ｍｌを４５分間添加する。免疫沈殿物をＩＰ緩衝液（２０ｎＭ ＨＥＰＥＳ，ｐ
Ｈ７．５／１ｍＭ ＥＤＴＡ／１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００．０．５％デオ
キシコレート／０．１％ＳＤＳ／０．１Ｍ ＮａＣｌ）で４回洗浄し、ＳＤＳ−
ＰＡＧＥサンプル緩衝液中で煮沸し、１３％アクリルアミドゲルに充填する。染
料の先端が底に達したら、ゲルを固定し、Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ
に浸し、乾燥し、オートラジオグラフィーにかける。ファルネシル化及び非ファ
ルネシル化ｒａｔタンパク質に対応するバンドの強度を比較して、ファルネシル
トランスフェラーゼのタンパク質に対する阻害％を調べる。
実施例６ インビボ増殖阻害アッセイ
ＦＰＴアーゼ阻害の生理学的結果を調べるために、ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆま
たはｖ−ｍｏｓガン遺伝子で形質転換したＲａｔ１細胞の足場非依存性増殖に対
する本発明化合物の影響を試験する。Ｒａｓ誘導細胞形質転換に対する本発明化
合物の特異性を評価するために、ｖ−Ｒａｆ及びｖ−Ｍｏｓで形質転換した細胞
を分析に含めてもよい。
ｖ−ｒａｓ、ｖ−ｒａｆまたはｖ−ｍｏｓで形質転換したＲａｔ１細胞を１×
１０4個／プレート（直径３５ｍｍ）の密度で、培地Ａ（１０％ウシ胎仔血清を
補充したダルベッコ改変イーグル培地）中０．３％アガロースからなる上層／０
．６％アガロースからなる下層に接種する。両層は０．１％メタノールまたは適
当な濃度の本発明化合物（アッセイに使用する最終濃度の１０００倍の濃度でメ
タノールに溶解させる）を含む。細
胞に対して、０．１％メタノールまたは適当な濃度の本発明化合物を含有する培
地Ａ０．５ｍ１を１週間に２回供給する。培養物を接種してから１６日後に光学
顕微鏡写真を撮影し、比較する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00
13/12 13/12
27/02 27/02
31/12 31/12
35/00 35/00
43/00 43/00
Ｃ０７Ｄ 403/10 Ｃ０７Ｄ 403/10
(31)優先権主張番号 ６０／０２２，３４１
(32)優先日 平成８年７月24日(1996．7．24)
(33)優先権主張国 米国（ＵＳ）
(31)優先権主張番号 ９６１７２８２．０
(32)優先日 平成８年８月16日(1996．8．16)
(33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ）
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ
，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ
，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，
ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ
Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ
，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，
ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ
Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ
(72)発明者 ゴメス，ロバート・ピー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 ヤング，ステイーブン・デイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126