JP2010522756A - 結晶形およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
オピオイドは、進行癌およびその他の末期疾患の患者において苦痛を和らげるために広く用いられている。オピオイドは、中枢神経系のオピオイド受容体を活性化して痛みを和らげる、麻酔性の薬物である。しかしオピオイドはまた、中枢神経系の外側の受容体にも作用して、便秘、悪心、嘔吐、尿滞留、および激しいかゆみを含む副作用を引き起こす。最も顕著なのは胃腸管(GI)での作用であり、オピオイドは胃内容排出および腸の推進性運動活性(propulsive motor activity)を阻害し、これにより腸管通過速度を低下させ、便秘を引き起こす。痛みに対するオピオイドの有効性は、生じる副作用のためにしばしば制限され、この副作用は患者を弱らせ、患者にしばしばオピオイド鎮痛薬の使用を中止させる。
上述の任意の疾患に対する処置が必要な患者への投与に適した形態の、末梢μオピオイド受容体アンタゴニスト化合物を提供することが望ましい。
本発明は、末梢μオピオイド受容体アンタゴニストである化合物1の、固体形態を提供する:
発明のある側面の一般的説明
国際特許出願公開番号WO2006/127899号には、化合物1、(R)−N−メチルナルトレキソン臭化物が記載されており、これは次の構造:
化合物1は、種々の固体形態で存在可能であることが見出されている。かかる形態は、同質異像(polymorph)として知られるニート結晶形(neat crystal form)を含む。かかる固体形態はまた、溶媒和物、水和物、および非晶質を含む。化合物1の全てのかかる固体形態は、本発明により意図される。ある態様において、本発明は、化合物1を、同質異像、溶媒和物、水和物、および非晶質の化合物1から選択される1または2種以上の固体形態の混合物として提供する。
ある態様において、本発明はA形態の化合物1を提供する。他の態様において、本発明は、その粉末X線回折(「XRPD」)パターンのピークを約20.06度の2θにおいて有することを特徴とする、A形態の化合物1を提供する。本明細書において、用語「約」とは、本明細書で引用する任意の2θの度数値の参照において用いる場合には、示された値±0.2度の2θを意味する。
他の態様によれば、A形態の化合物1は、その計算されたXRPDパターンにおいて1または2以上のピークを、150±1°Kの温度で収集した単結晶データについて、約13.6、13.9、16.85、17.35、23、23.85、24.7、26.75、および34.75度の2θにおけるものから選択して有することを特徴とする。他の態様において、A形態の化合物1は、その計算された粉末X線回折パターンにおいて2もしくは3以上の、または3もしくは4以上のピークを、150±1°Kの温度で収集した単結晶データについて、約13.6、13.9、16.85、17.35、23、23.85、24.7、26.75、および34.75度の2θにおけるものから選択して有することを特徴とする。さらに他の態様において、A形態の化合物1は、その計算されたXRPDパターンにおいて実質的に全てのピークを、150±1°Kの温度で収集した単結晶データについて、約13.6、13.9、16.85、17.35、23、23.85、24.7、26.75、および34.75度の2θにおけるものから選択して有することを特徴とする。
表1C.150±1°KにおいてA形態の単結晶について計算されたXRPDピーク
化合物1は、少なくとも2種の水和物形態または水和物−溶媒和物混合形態において存在することができることが見出された。かかる形態の2つを、本明細書においてB形態およびD形態と呼ぶ。
ある態様において、B形態の化合物1は、そのXRPDパターンにおいて次の表2Aに挙げた実質的に全てのピークを有することを特徴とする。
本発明のある態様において、B形態は粉末X線回折における代表的なピークを特徴とし、これらのピークは、A形態、C形態、およびD形態の標準調製物についてのX線回折パターン結果との比較により決定される。いくつかの態様において、B形態は粉末X線回折における代表的なピークを特徴とし、これらのピークは、約1〜約30度の2θの範囲内にあり、A形態、C形態、およびD形態の標準調製物についてのX線回折パターン結果との比較により決定される。B形態の化合物1を調製するための方法は、以下の例の節に記載する。
本発明のある態様において、D形態は粉末X線回折における代表的なピークを特徴とし、これらのピークは、A形態、B形態、およびC形態の標準調製物についてのX線回折パターン結果との比較により決定される。いくつかの態様において、D形態は粉末X線回折における代表的なピークを特徴とし、これらのピークは、約1〜約30度の2θの範囲内にあり、A形態、B形態、およびC形態の標準調製物についてのX線回折パターン結果との比較により決定される。D形態の化合物1を調製するための方法は、以下の例の節に記載する。
表4A.150±1°KにおいてC形態の単結晶について計算されたXRPDピーク
表4B.A形態とC形態(好ましい配向)のXRPDピーク
本発明のある態様において、C形態は粉末X線回折における代表的なピークを特徴とし、これらのピークは、A形態、B形態、およびD形態の標準調製物についてのX線回折パターン結果との比較により決定される。いくつかの態様において、C形態は粉末X線回折における代表的なピークを特徴とし、これらのピークは、約1〜約30度の2θの範囲内にあり、A形態、B形態、およびD形態の標準調製物についてのX線回折パターン結果との比較により決定される。C形態の化合物1を調製するための方法は、以下の例の節に記載する。
本明細書において、用語「化合物1組成物」とは、A形態、C形態、D形態、および非晶質の化合物1の少なくとも2種、および任意にB形態を含む、組成物を意味する。他の態様において、化合物1組成物は、B形態、C形態、D形態、および非晶質の化合物1の少なくとも2種を含む。本発明のある態様において、化合物1組成物は、A形態およびD形態の化合物1を含む。さらに他の態様において、化合物1組成物は、A形態および非晶質の化合物1を含む。
上述のように、本発明は、末梢μオピオイド受容体アンタゴニストとして有用であり、オピオイド誘発性の副作用の処置に関する臨床関連モデルにおいて効用を示す、化合物1の新しい形態を提供する。本発明の他の側面により、薬学的に許容し得る組成物であって、本明細書に記載の化合物1の発明形態または化合物1組成物、および任意に、薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、前記組成物が提供される。本発明のある態様において、かかる薬学的に許容し得る組成物は任意に、1または2以上の追加の治療剤をさらに含む。
本明細書において、化合物または薬学的に許容し得る組成物の「有効量」は、所望の治療および/または予防効果を達成可能である。「有効量」は、化合物または化合物を含有する組成物の少なくとも最小量であって、末梢μオピオイド受容体の調節に関連する疾患の1または2以上の症状を予防、改善、低減、遅延するかまたはその重篤度を軽減するのに十分な量、および/または、オピオイド鎮痛療法に関連する副作用(例えば胃腸障害(例えば運動不全型便秘など)、悪心、嘔吐(例えば吐き気)、等)を予防、改善、遅延するかまたはその重篤度を軽減するのに十分な量である。化合物または化合物を含有する組成物の「有効量」とは、迷走性内因性末梢オピオイドまたはμオピオイド受容体活性に関連する1または2以上の症状および疾患(例えば、特発性便秘、腸閉塞など)を、予防、改善、低減、遅延または軽減するのに十分である。
本明細書において、用語「対象」は哺乳類を意味し、ヒトおよび動物の対象、例えば家畜(例えばウマ、イヌ、ネコなど)を含む。
本明細書において、用語「用量単位形態」とは、処置する患者に適切な、物理的に分離された剤の単位を意味する。
有利なことには、本明細書に記載の非晶質の化合物1は増強された水溶性を有する。したがって、非晶質の化合物1は、静脈内および筋肉内送達に有用である。ある態様において、本発明はまた、静脈内および筋肉内送達用の注射製剤に関する。
直腸および膣内投与用の組成物は、座剤、ペッサリー、膣錠(vaginal tab)、発泡体、または浣腸剤の形態が便利である。直腸および膣内投与用の組成物は、好ましくは座剤であって、これは、化合物1の発明形態または化合物1組成物を、好適な無刺激性の賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは座剤用ワックスと混合して調製でき、これらは周囲温度においては固体であるが、体温では液体であり、したがって直腸または膣腔で溶解して活性化合物を放出するものである。
同様の種類の固体の組成物はまた、充填剤として、軟質および硬質ゼラチンカプセル中で、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、使用することができる。錠剤、糖衣剤、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学製剤分野においてよく知られた他のコーティングなどの、コーティングおよび殻と共に調製することができる。これらは任意に乳白剤を含んでよく、また1もしくは2以上の活性成分を、腸管のある部分においてのみ、またはある部分に優先的に、任意には遅延した様式で、放出する組成物であってよい。用いることのできる包埋組成物は、高分子物質およびワックスを含む。類似の種類の固体組成物もまた、軟質および硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、使用することができる。
他の態様においては、化合物1の発明形態または化合物1組成物は、延長された(または「遅延」または「持続性」の)放出組成物において提供される。この遅延放出組成物は、化合物1の発明形態または化合物1組成物を、遅延放出成分と組み合わせて含む。この組成物は、化合物1の発明形態または化合物1組成物の、下部消化管、例えば小腸、大腸、結腸および/または直腸への標的化放出を可能とする。ある態様において、化合物1の発明形態または化合物1組成物を含む遅延放出組成物はさらに、酢酸フタル酸セルロースおよび他のフタル酸塩(例えば酢酸フタル酸ポリビニル、メタクリレート(オイドラギット))などの腸溶コーティングまたはpH依存性コーティングを含む。代替的に、遅延放出組成物は、小腸および/または結腸への、pH感受性メタクリレートコーティング、pH感受性重合体ミクロスフェア、または加水分解により分解される重合体の提供による、制御放出を提供する。遅延放出組成物は、疎水性またはゲル化賦形剤またはコーティングを用いて製剤化することができる。結腸送達は、アミロースまたはペクチンなどの細菌酵素により消化されるコーティングにより、pH依存性ポリマーにより、時間と共に膨張するヒドロゲルプラグ(Pulsincap)により、時間依存性ヒドロゲルコーティング、および/または、アゾ芳香結合コーティングに結合したアクリル酸により、さらに提供することができる:
他の態様において、本発明の遅延放出組成物は、複数微粒子製剤において提供される。化合物1の発明形態または化合物1組成物と好適なポリマーの混合物を、顆粒化してペレットを形成し、これを被覆する。ある態様において、ペレットは非機能性コーティングで密封被覆する。他の態様において、ペレットは最初に非機能性コーティングで密封被覆し、次に機能性コーティングで被覆する。
本明細書において、用語「機能性コーティング」とは、剤形からの薬剤の放出速度に影響するコーティングである。機能性コーティングの例としては、エチルセルロースおよびポリメタクリレート誘導体(オイドラギット)を含む。
本組成物は、化合物1の発明形態または化合物1組成物を、投与方法に依存して、重量で0.1%〜99%(w/w)、好ましくは0.1%〜60%(w/w)、より好ましくは0.2%〜20%(w/w)、および最も好ましくは0.25%〜12%(w/w)、含有することができる。
ある態様において、化合物1の発明形態または化合物1組成物は、本明細書に記載の1または2以上の疾患を処置するために、それのみで投与することができ、または代替的に、本明細書に記載の1または2以上の疾患を処置するのに有用な、1または2以上の他の活性剤を組み合わせて(同時に、または順番に)、投与してもよい。したがって、本発明の組成物またはその製剤は、1または2以上の活性剤と同時に、その前に、またはそれに続いて、投与することができる。
ある態様において、本発明の組成物は、化合物1の発明形態または化合物1組成物に加えて、1または2以上の他の活性剤であって、化合物1の発明形態または化合物1組成物ではないものを含む。ある態様において、本発明は、化合物1の発明形態または化合物1組成物および少なくとも1種の追加の活性剤を送達する製剤を提供する。
ある態様において、本発明の製剤はまた、胃腸障害の従来療法と併用して、および/または組み合わせて用いて、便秘および腸機能障害の改善を支援することができる。例えば、従来療法には、腸管の機能的刺激、便軟化剤、緩下薬(例えば、ジフェニルメタン緩下剤、瀉下性緩下剤、浸透圧性緩下剤、塩類緩下剤など)、膨張性剤および膨張性緩下剤、潤滑剤、静脈からの水分補給、および経鼻胃減圧などが挙げられるが、これに限定されない。
上述のように、本発明は、オピオイド鎮痛療法の望ましくない副作用(例えば胃腸効果(例えば胃内容排出の遅延、GI管運動の変化)など))に拮抗するのに有用な、化合物1の発明形態または化合物1組成物、およびその薬学的に許容し得る組成物および製剤を提供する。さらに、化合物1の発明形態または化合物1組成物、およびその薬学的に許容し得る組成物および製剤は、μオピオイド受容体への結合により改善される疾患状態を有する対象を処置するために、またはμオピオイド受容体系の一時的な抑制が望ましい任意の処置(例えば、腸閉塞など)において、用いることができる。本発明のある態様において、製剤の使用方法は、ヒト対象におけるものである。
他の態様において、化合物1の発明形態または化合物1組成物、およびその薬学的に許容し得る組成物および製剤はまた、慢性オピオイド投与を受ける対象への投与に有用である(例えば、AIDS患者、癌患者、心血管患者など、オピオイド療法を受けている末期患者;疼痛管理のための慢性オピオイド療法を受けている対象;オピオイドの退薬の維持のためのオピオイド療法を受けている対象)。いくつかの態様において、対象は、慢性疼痛管理のためにオピオイドを用いる対象である。いくつかの態様において、対象は、末期患者である。他の態様において、対象は、オピオイド退薬維持療法を受けている人である。
さらなる態様において、化合物1の発明形態または化合物1組成物、およびその薬学的に許容し得る組成物および製剤の使用の、獣医学的用途(例えば、ウマ、イヌ、ネコなどの家畜の処置)が提供される。したがって、提供される製剤の、上述のヒト対象に対して記載されたものと同様の、獣医学的用途における使用が意図される。例えば、ウマの胃腸運動の阻害、例えば疝痛および便秘などは、ウマにとって致命的となり得る。疝痛を患ったウマが苦しむ痛みは、死を誘発するショックをもたらし、一方長期の便秘もウマの死の原因となる。末梢オピオイド受容体アンタゴニストによるウマの処置は、例えば2005年1月20日に発行された米国特許公報第20050124657号に記載されている。
本明細書に記載の本発明をより完全に理解するために、以下の例を示す。これらの例は説明目的のみであり、いかなる様式においても本発明を限定するものとみなされるべきではないことが理解される。
本発明のそれぞれの側面の全ての特徴は、変更すべきところは変更して、他の全ての側面に応用される。
化合物1は、国際特許出願公開第WO2006/127899号に詳細に記載されている方法に従って調製され、この文献の全体は、本明細書に参照として組み込まれる。
粉末X線回折(XRPD):
粉末X線回折(XRPD)解析は、Shimadzu XRD-6000粉末X線回折計を用い、CuKα線を用いて行った。装置には、長く高精度焦点のX線管が装備されている。管の電圧およびアンペア数は、それぞれ40kVおよび40mAに設定した。発散および散乱スリットは1°に設定し、受信スリット(receiving slit)は0.15mmに設定した。回折された電磁波は、NaIシンチレーション検出器により検出した。θ〜2θの連続走査を、3°/分(0.4秒/0.02°ステップ)で、2.5〜40°の2θについて行った。シリコン標準を分析して、装置の配列をチェックした。データはXRD-6100/7000 v.5.0を用いて収集および解析した。試料は、これをアルミニウムホルダー内にシリコンインサートと共に配置することにより、解析用に調製した。
粉末X線回折(XRPD)解析は、120°の2θ範囲を有するCPS(曲線部分高感受性)検出器を備えたInel XRG-3000回折計を用いて行った。実時間データは、0.03°の2θの分解能にてCu−Kα線を用いて収集した。管の電圧およびアンペア数は、それぞれ40kVおよび30mAに設定した。モノクロメータースリットは、5mm×160μmまたは2mm×160μmに設定した。パターンは2.5〜40°の2θを表示した。試料は、これらを薄壁ガラス毛細管内に充填して解析用に調製した。各毛細管をゴニオメーターヘッドに搭載し、これをモーター駆動してデータ取得時に毛細管をスピンさせた。試料は5分間または10分間解析した。装置の較正は、シリコンの参照標準を用いて行った。
XRPDパターンは、Bruker D-8 Discover回折計およびBrukerのGeneral Area Diffraction Detection System (GADDS、v.4.1.20)を用いて行った。Cu−Kα線の入射ビームは、高精度焦点管(40kV、40mA)、ゲーベルミラー、および0.5mmの二重ピンホールコリメータを用いて生成した。試料標本は毛細管内に充填し、変換ステージに固定した。ビデオカメラおよびレーザーを用いて、目的領域を透過幾何配置の入射ビームと交差するよう配置した。入射ビームを走査して、配向統計量を最適化した。ビームストップを用いて、低角度での入射ビームからの空気散乱を最小化した。回折パターンを、試料から15cmの位置に置いたHi-Star領域検出器を用いて収集し、GADDSを用いて処理した。回折パターンのGADDS画像の強度を、0.04°の2θのステップサイズを用いて統合した。統合したパターンは、回折強度を2θの関数として表示する。解析の前に、シリコン標準を解析してSi111のピーク位置を確認した。XRPDピークのリストは、Pattern Matchソフトウェア、version 2.1.1を用いて作成した。
示差走査熱量測定を、TA Instruments示差走査熱量計2920を用いて行った。試料をアルミニウムDSCパンに入れ、重量を正確に記録した。パンに蓋をかぶせてそのまま放置した。試料細胞を窒素パージ下、10℃/分の割合で加熱し、最終温度を250または300℃とした。インジウム金属を較正標準として用いた。記録した温度は、最大転移におけるものである。
熱重量分析を、TA Instruments 2950熱重量分析計を用いて行った。各試料をアルミニウム試料パンに入れ、TG炉に挿入した。炉は、窒素下で10℃/分の割合で加熱し、最終温度を350℃とした。ニッケルおよびアルメルOを、較正標準として用いた。
溶液1D1H NMR分光法:
溶液1H NMRスペクトルを、周囲温度でVarian UNITYINOVA-400分光計にて399.796MHzの1Hラーモア周波数で取得した。試料はDMSO−d6に溶解した。スペクトルは、8.2μsの1Hパルス幅、2.50秒の取得時間、走査間の遅延5秒、スペクトル幅6400Hzで32000データ点、および40の共同追加走査で取得した。自由誘発遅延(FID)を、Varian VNMR 6.1Cソフトウェアにて131072点および0.2Hzの指数線拡大因子を用いて処理して、信号対雑音比を改善した。不完全に重水素化されたDMSOからの残留ピークは、およそ2.50ppmにあった。約3.3ppmでの比較的広いピークは水によるものである。スペクトルは、0.0ppmでの内部テトラメチルシラン(TMS)を参照した。
A形態の調製
化合物1(54.7mg)を2,2,2−トリフルオロエタノール(2mL)に溶解し、溶液を0.2μmのナイロンフィルターを通して20mLバイアル中にろ過した。20mLバイアルを、5mLの酢酸エチルを含む100mLのガラスの広口ビン内部に置いた。20mLバイアルは蓋をせず、広口ビンは蓋をして、蒸気の拡散を生じさせた。4日後、溶液中に単結晶が観察された。
150°Kにおける単斜晶細胞パラメータ(monoclinic cell parameter)および計算された容積は以下である:a=7.9013(3)Å、b=12.7337(9)Å、c=9.4247(7)Å、α=90.00°、β=98.868(4)°、γ=90.00°、V=936.91(10)Å3、ここで各値は±1.5である。A形態の化合物1について、式量はZ=2で435.35g/molであり、そのため密度の計算値は1.543gcm−3である。スペース基は、キラルスペース基であるP21(no.4)と決定された。A形態の化合物1の単結晶は、室温でインデックスされ、単位細胞パラメータは次の表5に概略を示す。
B形態の調製
化合物1(52.8mg)をメタノール(35mL)に音波破砕しつつ溶解して、透明な溶液を得た。溶液を0.2μmのナイロンフィルター(Whatman)を通してろ過し、回転蒸発器を用いて蒸発させた(周囲温度浴を用いた)。試料が目視的に乾燥した後、試料を回転蒸発器に約1時間静置した。ニードル(needle)およびブレード(blade)を有する複屈折の球晶(spherulites)を含む白色固体を得た。蒸発を約45℃で行った場合に、A形態のXRPDパターンおよび追加ピークを観察した。
C形態の調製
化合物1(321.5mg)をTFE(4.28mL)に音波破砕しつつ溶解した。透明な溶液を得た。この溶液を、0.2μmのナイロンフィルター(Whatman)を通して透明な20mLバイアル中にろ過した。ろ過した溶液の500μLアリコートを、1ドラムのバイアルに分取した。このバイアルに、アリコート(500μL)の1−プロパノールを撹拌しつつ分注して、全部で3mLを加えた。透明な溶液を得た。溶液を周囲条件で約1時間静置した。試料は、溶液中に懸濁した非常に少量の沈殿物を含むことが観察された。これを次に冷蔵庫に入れた。固体の無色のスペック(speck)を含む透明な溶液が5日後に得られた。溶液をピペットで取り出して廃棄し、固体を周囲条件で一晩乾燥させた。複屈折5角形のプレート(plate)を含有する試料を、単結晶X線解析に供した。
表6.C形態の単位細胞データ
D形態の調製
非晶質の化合物1をメタノール(濃度約5mg/mL)に溶解した。透明な溶液を得た。この溶液を、0.2μmのナイロンフィルター(Whatman)を通してろ過した。酢酸エチルを、酢酸エチル:メタノールの比率4:1で素早く加えることにより、D形態の沈殿が生じた。得られた白色固体は、未知の形態で複屈折ではないようであった。エチル酢酸を同じ溶媒比率でよりゆっくり加えた実験により、透明溶液を得た。溶液のゆっくりとした蒸発により、細いニードルの複屈折球晶を含む白色固体を得た。酢酸エチルをトルエンで置き換えた高速濃縮実験においても、大きな複屈折ニードルを含む白色固体を得た。
非晶質の化合物1の調製
非晶質の化合物1を、水溶液から凍結乾燥により調製した。循環DSC実験を非晶質の化合物1について実施して、ガラス転移温度を約23℃と決定した。
化合物の多形スクリーニング
本明細書に記載の化合物1の形態を、多形スクリーンによって同定した。このスクリーンにおいて、化合物1を種々の溶媒および条件下で結晶または沈殿を生じさせた。このスクリーンの結果を下の表7〜13にまとめた。これらの表は、用いた溶媒および条件、得られた形態(XRPDにより決定)、および晶癖の記載を示す。これらの表において、条件は、スラリー、FE、SC、FD、CP、RE、またはSEとして指定した。これらの用語の各々は以下に詳細に定義する。
本明細書において、用語「衝撃沈殿」(「CP」)とは、化合物1の飽和溶液を種々の溶媒中に調製し、これを0.2μmのナイロンフィルターを通してオープンバイアル中にろ過する方法を意味する。種々の抗溶媒のアリコートを撹拌しつつ分取して、沈殿を生じさせた。いくつかのケースにおいては、試料は冷蔵庫または冷凍庫に入れて、沈殿を促進した。固体は、溶媒をピペットで取り出して、固体を周囲条件下で空気乾燥させることにより、解析前に収集した。
用語「高速蒸発」(「FE」)とは、化合物1の溶液を種々の溶媒中に調製し、ここで試料を、アリコートの添加の間音波破砕する方法を意味する。混合物が目視観察により判定して完全に溶解すると、溶液を0.2μmのナイロンフィルターを通してろ過した。ろ過した溶液は、周囲条件下でオープンバイアル中で蒸発させた。固体を分離して分析した。
本明細書において、用語「除冷」(「SC」)とは、化合物1の飽和溶液を種々の溶媒中に高い温度において調製し、溶液を0.2μmのナイロンフィルターを通して暖かいバイアル中に温ろ過する方法を意味する。バイアルは蓋をしてホットプレート上に置き、ホットプレートはスイッチを切り、試料が周囲温度に徐々に冷却されるようにした。
用語「スラリー実験」とは、化合物1の懸濁液を、周囲条件または上昇温度にて、所与の溶媒に十分な固体を加えることにより調製し、不溶解の固体が存在するようにした方法を意味する。混合物は次に、周囲温度または上昇温度のどちらかでの密封バイアル内の軌道シェーカー(orbit shaker)に7日間入れた。固体を真空ろ過により、または液体相をピペットで取って分離し、固体を分析前に周囲条件にて空気乾燥させた。
用語「毛細管結晶化技術」とは、毛細管多形スクリーンを化合物1について行う方法を意味する。種々の結晶化技術を用いた。これらの技術は以下に記載する。粉末X線回折品質の毛細管を用いた。結晶化の試みから固体が観察されると、これらを顕微鏡で複屈折および形態について分析した。あらゆる結晶形が見られたが、しかし時には、固体は未知の形態を示し、これはいくつかのケースにおいては毛細管への充填のため、または小さな粒子サイズのためであった。十分に存在する場合は、試料を次にXRPDで解析し、結晶パターンを互いに比較して、新しい結晶形を同定した。
用語「毛細管中の溶媒/抗溶媒結晶化」とは、所与の溶媒中に化合物1の溶液を調製し、0.2μmのナイロンフィルターを通してろ過する方法を意味する。毛細管に15μLの溶液を充填し、遠心分離した。30μLの抗溶媒を加えた。毛細管を遠心分離した。透明な溶液が得られたら、毛細管を周囲温度に置いて溶媒を蒸発させるか、またはLabconco CentriVap遠心蒸発器で、減圧下、周囲条件で機械ポンプを用いて蒸発させた。
種々の溶媒中の室温でのA形態の平衡溶解物(equilibrium solubilite)を次の表14に挙げる。それぞれの場合、室温でのA形態の平衡溶解度は、過剰な化合物を異なる溶媒中に入れて、周囲の室温にて、光から保護しつつ一晩撹拌して測定した。次の溶媒および水性緩衝液中の溶解度を、室温で評価した:メタノール、エタノール、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、注入用の水、静菌性水(0.9%のベンジルアルコール含有)、5%デキストロース、生理食塩水(0.9%NaCl)、pH1.1(グリシンHCl)、pH4.2(グリシンHCl)、pH7.1(リン酸緩衝液)、およびpH9.1(グリシン)。溶解度は、他の記載がない限り、最も近いmg/mLで報告する。
溶解度試料の追加のセットを、ヒトGI管(pH1、0.1NのHCl、H4.5酢酸緩衝液、pH7.1リン酸緩衝液、pH9.0ホウ酸緩衝液)を模倣した条件下で調製した。全ての溶液は、37℃のオーブンで一晩保存し、次にWhatman0.45μmナイロンシリンジフィルターを通してろ過して、不溶性の物質を除去した。ろ液はHPLCにより強度について分析し、結果を表14にまとめた。
Claims (51)
- 化合物が、その粉末X線回折パターンにおいて、約7.9、8.18、20.3、21.44、24.11および25.12度の2θにおけるピークから選択される、1または2以上のピークを有することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が、その粉末X線回折パターンにおいて、約7.9、8.18、20.3、21.44、24.11および25.12度の2θにおけるピークから選択される、2または3以上のピークを有することを特徴とする、請求項2に記載の化合物。
- 化合物が、その粉末X線回折パターンにおいて、約7.9、8.18、20.3、21.44、24.11および25.12度の2θにおけるピークから選択される、3または4以上のピークを有することを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
- 化合物が、その粉末X線回折パターンにおいて、約7.9、8.18、10.64、11.57、12.68、13.44、13.89、14.38、15.42、16.01、16.39、17.18、19.89、20.79、21.44、21.9、23.35、24.49、24.87、25.53、および29.17度の2θにおけるピークから選択される、実質的に全てのピークを有することを特徴とする、請求項4に記載の化合物。
- 化合物が、図4に示すものと実質的に同様の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、請求項6に記載の化合物。
- 化合物が、その粉末X線回折パターンにおいて、約7.66、8.42、14.79および21.06度の2θにおけるピークから選択される、1または2以上のピークを有することを特徴とする、請求項8に記載の化合物。
- 化合物が、その粉末X線回折パターンにおいて、約7.66、8.42、14.79および21.06度の2θにおけるピークから選択される、2または3以上のピークを有することを特徴とする、請求項9に記載の化合物。
- 化合物が、その粉末X線回折パターンにおいて、約7.66、8.42、14.79および21.06度の2θにおけるピークから選択される、3または4以上のピークを有することを特徴とする、請求項10に記載の化合物。
- 化合物が、その粉末X線回折パターンにおいて、約7.66、8.42、12.85、13.48、16.11、17.53、18.67、19.61、21.06、21.79、22.07、23.25、24.53、および26.23度の2θにおけるピークから選択される、実質的に全てのピークを有することを特徴とする、請求項11に記載の化合物。
- 化合物が、図6に示すものと実質的に同様の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、請求項13に記載の化合物。
- 化合物が、150±1°Kの温度で収集した単結晶データから計算された、その粉末X線回折パターンにおいて、約10.8、12.8、14.8、15.9、16.25、18.5、19.15、22、23.6、24.25、25.7、27.5、28.1、28.9、31.5、および31.75度の2θにおけるピークから選択される、1または2以上のピークを有することを特徴とする、請求項15に記載の化合物。
- 化合物が、150±1°Kの温度で収集した単結晶データから計算された、その粉末X線回折パターンにおいて、約10.8、12.8、14.8、15.9、16.25、18.5、19.15、22、23.6、24.25、25.7、27.5、28.1、28.9、31.5、および31.75度の2θにおけるピークから選択される、2または3以上のピークを有することを特徴とする、請求項16に記載の化合物。
- 化合物が、150±1°Kの温度で収集した単結晶データから計算された、その粉末X線回折パターンにおいて、約10.8、12.8、14.8、15.9、16.25、18.5、19.15、22、23.6、24.25、25.7、27.5、28.1、28.9、31.5、および31.75度の2θにおけるピークから選択される、3または4以上のピークを有することを特徴とする、請求項17に記載の化合物。
- 化合物が、150±1°Kの温度で収集した単結晶データから計算された、その粉末X線回折パターンにおいて、約10.8、12.8、14.8、15.9、16.25、18.5、19.15、22、23.6、24.25、25.7、27.5、28.1、28.9、31.5、および31.75度の2θにおけるピークから選択される、実質的に全てのピークを有することを特徴とする、請求項18に記載の化合物。
- 化合物が、150±1°Kの温度で収集した単結晶データから計算された場合に、図8に示すものと実質的に同様の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、請求項20に記載の化合物。
- 化合物が、単斜晶細胞パラメータ:a=7.7724(6)Å、b=15.2539(6)Å、c=9.7329(6)Å、α=90.00°、β=91.899(3)°、γ=90.00°、ここで各値は±1.5Åである、を有する、請求項15に記載の化合物。
- 組成物が、その粉末X線回折パターンにおいて、約10.58および22.74度の2θにおけるピークから選択される一方または両方を有することを特徴とする、請求項23に記載の組成物。
- 組成物が、その粉末X線回折パターンにおいて、約10.58、11.56、13.88、15.42、20.82、21.86、22.74、23.2、24.74、および26.96度の2θにおけるピークから選択される、実質的に全てのピークを有することを特徴とする、請求項24に記載の組成物。
- 組成物が、図9に示すものと実質的に同様の粉末X線回折パターンを有することを特徴とする、請求項26に記載の化合物。
- A形態および非晶質の化合物1を含む、請求項29に記載の組成物。
- B形態、C形態、D形態、および非晶質の化合物1の少なくとも2種を含む、組成物。
- (a)請求項29に記載の化合物;
(b)請求項31に記載の組成物;または
(c)B形態、C形態、D形態、および非晶質の化合物1の1種または2種以上、および任意に薬学的に許容し得る担体、アジュバント、またはビヒクル、
を含む、医薬組成物。 - 請求項32に記載の医薬組成物を含む、経口製剤。
- 請求項32に記載の医薬組成物、キレート剤、および界面活性剤を含むコア;ならびに腸溶コーティングを含む、経口製剤。
- コアが、球状体、ビーズまたはペレットを含む、請求項34に記載の製剤。
- コアが、担体、結合剤、増量剤、および/または崩壊剤をさらに含む、請求項35に記載の製剤。
- 請求項32に記載の医薬組成物と粘膜付着放出制御剤とを含む粘膜付着コーティングをさらに含む、請求項36に記載の製剤。
- 請求項32に記載の医薬組成物を含む経口製剤であって、前記製剤が、化合物を少なくとも2つの独立した部分において送達すること、ここで第1部分は胃に送達され、第2部分は腸上部に送達され;
前記製剤が、請求項32に記載の医薬組成物を含むコア、ならびに前記組成物と粘膜付着放出制御剤とを含む粘膜付着コーティングを含み;
第1部分の胃への送達は、実質的に粘膜付着コーティングからであり、第2部分の腸への送達は、実質的にコアからのものである、
前記経口製剤。 - 請求項32に記載の医薬組成物、キレート剤、および界面活性剤を含むコア;ならびに腸溶コーティングを含む、経口製剤。
- コアが、複数微粒子、ペレット、顆粒、球状体、または粒子および少なくとも1種の追加の賦形剤を含む、請求項39に記載の製剤。
- コアが、増量剤または結合剤または崩壊剤を含む、請求項40に記載の製剤。
- 増量剤または結合剤が、微結晶セルロースを含む、請求項41に記載の製剤。
- コアが、崩壊剤をさらに含む、請求項42に記載の製剤。
- 崩壊剤が、クロスポビドンである、請求項43に記載の製剤。
- 調製されたコアが、カプセル殻内にあるか、または錠剤形態に圧縮されている、請求項44に記載の製剤。
- オピオイド処置を受ける対象において、オピオイド療法の副作用を低減する方法であって、該対象に、請求項32に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- 疾患が、オピオイド受容体活性により引き起こされるか、媒介されるか、または悪化されることを特徴とする、請求項46に記載の方法。
- 対象において内因性オピオイド活性の作用を低減する方法であって、該対象に、請求項32に記載の医薬組成物の有効量を含む組成物を投与することを含む、前記方法。
- 処置により影響を受ける副作用が、腸運動の阻害、胃腸障害、便秘、腸の低運動、嵌頓、胃の低運動、GI括約筋収縮、括約筋緊張の増加、胃腸運動の阻害、胃内容排出の阻害、胃内容排出の遅延、不完全な排便、吐き気、嘔吐、皮膚の紅潮、膨張、腹部膨満、発汗、身体違和感、痒み、および尿滞留から選択される少なくとも1つの作用を含む、請求項48に記載の方法。
- 対象が、短期のオピオイド投与を受けている患者または長期のオピオイド投与を受けている患者である、請求項49に記載の方法。
- 処置により影響される作用が、腸閉塞(イレウス)、術後腸閉塞、麻痺性イレウス、産後イレウス、腹部手術後に発症する胃腸障害、および特発性便秘から選択される少なくとも1つの状態または疾患を含む、請求項50に記載の方法。
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