RU2241462C2 - Новая фармацевтическая композиция - Google Patents

Новая фармацевтическая композиция

Info

Publication number
RU2241462C2
RU2241462C2 RU2003104801/15A RU2003104801A RU2241462C2 RU 2241462 C2 RU2241462 C2 RU 2241462C2 RU 2003104801/15 A RU2003104801/15 A RU 2003104801/15A RU 2003104801 A RU2003104801 A RU 2003104801A RU 2241462 C2 RU2241462 C2 RU 2241462C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition according
sequestrant
starch
cellulose
lipase inhibitor
Prior art date
Application number
RU2003104801/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003104801A (ru
Inventor
Пьер БАРБЬЕ (FR)
Пьер БАРБЬЕ
Поль АДВАРИ (CH)
Поль АДВАРИ
Ханс ЛЕНГСФЕЛЬД (CH)
Ханс ЛЕНГСФЕЛЬД
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8169384&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2241462(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2003104801A publication Critical patent/RU2003104801A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2241462C2 publication Critical patent/RU2241462C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/721—Dextrans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/717—Celluloses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

В изобретении описаны фармацевтические композиции и способы лечения и предупреждения ожирения, содержащей ингибитор липазы, предпочтительно орлистат, и секвестрант желчных кислот. Изобретение позволяет при приеме внутрь подавлять неприятные желудочно-кишечные явления. 6 н. и 28 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим комбинациям, композициям и способам лечения ожирения. Более конкретно изобретение относится к комбинации или композиции, которые содержат ингибитор липазы, предпочтительно соединение формулы I (орлистат),
Figure 00000001
фармацевтически приемлемый секвестрант (вещество, усиливающее экскрецию) желчных кислот и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, например разбавитель или носитель.
Желчные кислоты синтезируются в печени и входят в состав желчи в виде конъюгатов с глицином и таурином. Они в форме солей выделяются в желчь в процессе пищеварения и действуют в качестве детергентов, предназначенных для солюбилизации и последующего расщепления поступающих с пищей жиров.
После завершения процесса пищеварения соли желчных кислот в основном подвергаются реабсорбции (обратному всасыванию) в подвздошной кишке, образуют комплексы с протеинами и возвращаются в печень через воротную вену печени. Небольшие количества солей желчных кислот, которые не подверглись реабсорбции посредством активного транспорта, выделяются через дистальную область подвздошной кишки и толстую кишку в виде составной части материала экскрементов. Восстановительная реабсорбция желчных кислот внутри кишечного тракта может понижать уровни желчной кислоты, циркулирующей в энтерогепатической системе, что может понижать эмульгирование поступающего с пищей жира в верхней области кишечного тракта и понижать абсорбцию в кишечнике жирорастворимых лекарственных средств. Одним из путей снижения количества подвергаемых реабсорбции желчных кислот является пероральное введение соединений, которые являются секвестрантами желчных кислот в кишечном тракте и сами не могут абсорбироваться.
Орлистат (Xenical®, тетрагидролипстатин) является эффективным ингибитором присутствующих в желудочно-кишечном тракте липаз, т.е. липаз, ответственных для расщепление поступающего с пищей жира (желудочная липаза, карбоксилэфир-липаза, панкреатическая липаза). Вследствие этого неабсорбированный жир выделяется с экскрементами. Панкреатическая липаза представляет собой фермент, имеющий решающее значение для гидролиза поступающих с пищей триглицеридов. Не подвергшиеся гидролизу триглицериды не абсорбируются в кишечнике. В фармакологических исследованиях с участием людей продемонстрировано, что при применении эффективного ингибитора абсорбции жиров достигается приемлемая с медицинской точки зрения потеря веса тела. Однако при этом у части пациентов были обнаружены неприятные побочные воздействия в отношении желудочно-кишечного тракта, такие как анальное истечение масла (маслянистые пятна), жирный/маслянистый стул, позывы к дефекации, учащенная дефекация и недержание стула.
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим комбинациям и композициям, которые обеспечивают минимизацию или подавление указанных выше побочных действий, вызываемых ингибиторами присутствующих в желудочно-кишечном тракте липаз. Эти композиции или комбинации содержат ингибитор липазы, предпочтительно орлистат, фармацевтически приемлемый секвестрант желчных кислот, необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом, например, разбавителем или носителем. Изобретение относится также к способу лечения ожирения и связанных с ним сопутствующих патологических процессов и других болезней, которые можно лечить с помощью ингибиторов липаз, предусматривающему введение терапевтически эффективного количества ингибитора липаз, предпочтительно орлистата, и терапевтически эффективного количества секвестранта желчных кислот.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что фармацевтически приемлемые секвестранты желчных кислот при приеме внутрь в сочетании с ингибитором липаз могут подавлять неприятные желудочно-кишечные явления. Снижение неприятных желудочно-кишечных побочных действий улучшает качество жизни чувствительных пациентов в процессе лечения ингибитором липазы, таким, например, как орлистат, и кроме того, повышает вероятность соблюдения пациентом режима и схемы лечения с использованием лекарственного средства и, таким образом, повышает его терапевтическую ценность.
Более конкретно настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации или композиции, содержащей ингибитор липазы, предпочтительно соединение формулы I (орлистат), и фармацевтически приемлемый секвестрант желчных кислот, необязательно в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом, например разбавителем или носителем. Фармацевтически приемлемый секвестрант желчных кислот можно выбирать из группы, включающей холестирамин, колестипол, диэтиламиноэтилцеллюлозу (ДЭАЭ-целюлоза) и производные крахмала типа β-циклодекстрина и γ-циклодекстрина, более предпочтительно холестирамин, колестипол, диэтиламиноэтилцеллюлозу, β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин, еще более предпочтительно холестирамин и колестипол, и наиболее предпочтительным секвестрантом желчных кислот является холестирамин. Изобретение относится также в применению описанной выше комбинации соединений для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и предупреждения ожирения. Кроме того, изобретение относится к комбинации, предназначенной для лечения и предупреждения ожирения.
Если не указано иное, то приведенные ниже понятия служат для иллюстрации и определения сущности и объема различных терминов, применяемых для описания изобретения.
Понятие “фармацевтически приемлемый” в контексте настоящего описания обозначает, что соответствующие соединения являются приемлемыми с точки зрения токсичности.
Понятие “фармацевтически приемлемые соли” в контексте настоящего описания обозначает соли ингибиторов липаз или секвестрантов желчных кислот с неорганическими или органическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и т.п., которые не являются токсичными для живых организмов. В случае секвестрантов желчных кислот, несущих группу четвертичного аммония, фармацевтически приемлемые соли представляют собой соответствующие хлориды, бромиды, сульфаты, фосфаты, цитраты, формиаты, малеаты, ацетаты, сукцинаты, тартраты, метансульфонаты и пара-толуолсульфонаты и т.п.
Понятие “ингибитор липазы” относится к соединениям, которые обладают способностью ингибировать действие липаз, например желудочных и панкреатических липаз. Например, орлистат и липстатин, описанные в патенте US 4598089, являются эффективными ингибиторами липаз. Липстатин представляет собой природный продукт микробного происхождения, а орлистат получают путем гидрирования липстатина. Другие ингибиторы липаз включают класс соединений, которые обычно называют панклицинами. Панклицины являются аналогами орлистата (Mutoh и др., 1994). Понятие “ингибитор липазы” относится также к полимеру, связанному с ингибиторами липаз, например, описанному в международной заявке на патент WO 99/34786 (на имя фирмы Geltex Pharmaceuticals Inc.). Эти полимеры отличаются тем, что они замещены одной или несколькими группами, ингибирующими липазы. Понятие “ингибитор липазы” включает также фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Понятие “ингибитор липазы” относится также к 2-окси-4Н-3,1-бензоксазин-4-онам, описанным в международной заявке на патент WO 00/40569 (на имя фирмы Alizyme Therapeutics Ltd.), например, к 2-децилокси-6-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-ону, 6-метил-2-тетрадецилокси-4Н-3,1-бензоксазин-4-ону и 2-гексадецилокси-6-метил-4Н-3,1-бензоксазин-4-ону. Более предпочтительно понятие “ингибитор липазы” относится к орлистату.
Орлистат представляет собой известное соединение, которое применяют для лечения или предупреждения ожирения и гиперлипидемии (см. патент US 4598089, выданный 1 июля 1986 г., в котором описаны также методы получения орлистата, и патент US 6004996, в котором описаны соответствующие фармацевтические композиции). Другие приемлемые фармацевтические композиции описаны, например, в международных заявках на патент WO 00/09122 и WO 00/09123. Дополнительные методы получения орлистата описаны в публикациях европейских заявок на патент 185359, 189577, 443449 и 524495.
Орлистат вводят предпочтительно пероральным путем в количестве от 60 до 720 мг в день в виде разделенных доз 2-3 раза в день. Предпочтительно пациенту вводят от 180 до 360 мг, наиболее предпочтительно 360 мг в день ингибитора липазы предпочтительно в виде разделенных доз 2, или особенно предпочтительно 3 раза в день. Пациент предпочтительно представляет собой человека, который страдает ожирением или избыточным весом, т.е. человека, у которого индекс веса тела составляет 25 или более. Как правило, предпочтительно применяют ингибитор липазы в течение примерно 1 или 2 ч после приема пищи, содержащей жир. Как правило, ингибитор липазы, как он определен выше, предпочтительно применяют для лечения человека, имеющего тяжелый семейный анамнез с точки зрения ожирения и имеющего индекс веса тела 25 или более.
Орлистат можно вводить людям в виде общепринятых пероральных композиций, таких как таблетки, филмтаблетки, твердые или мягкие желатиновые капсулы, эмульсии или суспензии. Примеры носителей, которые можно применять для таблеток, филмтаблеток, драже и твердых желатиновых капсул, включают лактозу, другие сахара и сахарные спирты типа сорбита, маннита, мальтодекстрина или другие наполнители; поверхностно-активные вещества типа лаурилсульфата натрия, Brij 96 или Tween 80; разрыхлители типа натрийгликолят крахмала, кукурузного крахмала или его производных; полимеры типа повидона, кросповидона; тальк; стеариновую кислоту или ее соли и т.п. Приемлемыми носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, агенты для нанесения покрытий и антиоксиданты. Композиции, как правило, присутствуют в виде стандартной дозируемой формы и их можно получать любыми методами, известными в области фармацевтики. Предпочтительно орлистат вводят с помощью композиции, описанной в примерах и в патенте US 6004996 соответственно.
Понятие “секвестрант желчных кислот” относится к классам соединений, которые обладают способностью связываться с желчными кислотами или солями желчных кислот различными путями, например, к анионообменным полимерам, содержащим аминогруппы, группы четвертичного аммония и т.д. (аминсодержащие полимеры). Более конкретно понятие относится к олигомерам или полимерам различного строения (привитым сополимерам, блок-, мультиблок-, гомосополимерам), дендримерам или гиперразветвленным структурам, которые содержат либо группы четвертичного аммония, замещенные или не замещенные группами пиридиния, замещенными или незамещенными первичными, вторичными или третичными алкильными или ариламиногруппами, либо их любую статистическую или нестатистическую комбинацию, которые обладают способностью образовывать комплексы с физиологически активными желчными кислотами и/или солями желчных кислот посредством нековалентных связей Ван дер Ваальса, гидрофобных и/или ионных взаимодействий. Например, эти структуры могут включать, поли(аминокислоты), такие как поли(лизин), поли(сополимер молочной кислоты и лизина) (ПМКЛ), поли(виниламин), поли(аллиламин), поли(N-алкилвиниламин), поли(N,N-диалкиламин), поли(N-алкилаллиламин), поли(этиленимин) и другие моно- или дизамещенные поли(амины). Другие полимеры включают поли(винилпиридинил), поли(амиденамины), РАМАМ-дендримеры, полимеры, содержащие азогруппы, поли(диалкилсилоксаны), поли(фосфазены), поли(акрилаты), поли(метакрилаты), поли(стиролы), поли(амиды), простые поли(эфиры), сложные поли(эфиры). Приемлемые боковые цепи могут включать катионные или нейтральные группы, замещенные или незамещенные алкильные или арильные группы, насыщенные или ненасыщенные алкильные группы, аминокислоты или функциональные группы, такие как аминные или аммонийные фрагменты, например, описанные у Uhrich и др., Chem. Rev.99, 3181-3198, 1999. Кроме того, значительный интерес представляют встречающиеся в естественных условиях и затем модифицированные с помощью методов синтеза полимеры, такие как поли(аминосахариды) (хитозан) или производные целлюлозы (например, диэтиламиноэтилцелюлоза, гуанидиноэтилцеллюлоза). Еще один важный класс секвестрантов желчных кислот представлен соединениями, которые обладают способностью образовывать комплексы включения типа “хозяин-гость”, такие как β- и γ-циклодекстрины.
Секвестранты желчных кислот и методы их получения описаны, например, в международной заявке на патент WO 95/34585 (на имя фирмы Geltex Pharmaceuticals, Inc.; касательно полиаминных солей гидрофобных секвестрантов), WO 94/27620 (на имя фирмы Geltex Pharmaceuticals, Inc.; касательно получения полимерных секвестрантов желчных кислот) и в WO 94/04596 (на имя фирмы DuPont; касательно сетчатых полимерных солей аммония).
Например, аминсодержащие полимеры в контексте настоящего описания могут представлять собой соединения, описанные в международной заявке на патент WO 94/27620. Полимеры отличаются наличием повторяющего звена формулы
Figure 00000002
или его сополимера, где n обозначает целое число; R1 обозначает Н или алкильную группу (которая может иметь прямую или разветвленную цепь, может быть замещенной или незамещенной, например, С1-С8алкил, такой как метил); М обозначает -C(O)-R2 или -Z-R2; Z обозначает О, NR3, S или (СН2)m; m обозначает 0-10; R3 обозначает Н или алкильную группу (которая может иметь прямую или разветвленную цепь, может быть замещенной или незамещенной, например, C1-С8алкил, такой как метил); и R2 обозначает
Figure 00000003
где р обозначает 0-10 и R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга обозначает H, алкильную группу (которая может иметь прямую или разветвленную цепь, может быть замещенной или незамещенной, например, С1-С8алкил, такой как метил) или арильную группу (например, которая имеет одно или несколько колец и которая может быть замещенной или незамещенной, например фенил, нафтил, имидазолил или пиридил). Согласно предпочтительным вариантам осуществления полимер представляет собой сетчатый полимер, сшитый с помощью многофункционального образующего поперечные связи сомономера, при этом сомономер присутствует в количестве, составляющем примерно 0,5-25 мас.% (более предпочтительно примерно 2,5-20 мас.% (или примерно 1-10 маc.%)) в пересчете на общую массу мономера. Композиции являются нетоксичными и стабильными при приеме внутрь в терапевтически эффективных количествах. Получение этих соединений описано в международной заявке на патент WO 94/27620 (на имя фирмы Geltex Pharmaceuticals Inc.).
Понятие “секвестранты желчных кислот” относится также к соединениям, получаемым с помощью молекулярных импринтов (отпечатков). Получение молекулярных импринтов основано на использовании полимеризации на шаблоне, с помощью которого полимеры создают в присутствии молекулы-шаблона, импринт которой требуется получить. Матрицы образовавшихся полимеров обладают формой и химическими свойствами шаблона и специфическими характеристиками связывания с молекулой-шаблоном. Наиболее важным преимуществом этого метода является простота процесса получения синтетических полимеров, которые могут распознаваться на молекулярном уровне: с его помощью можно конструировать комплементарные сайты молекул-мишеней, которые, как ожидается, представляют собой специфические сайты связывания, с целью молекулярной самосборки и без использования сложного синтеза. Ранее описаны полимеры, полученные с помощью молекулярных импринтов, и продемонстрирована эффективность полученных с помощью молекулярных импринтов полимеров (Ansell и др., Curr. Opin. Biotechnol., 7(1), 89-94 (1996)). Полученные с помощью импринтов полимеры применяют для хроматографического разделения аминокислот, сахаров и нуклеотидов. Полученные с помощью импринтов полимеры можно использовать вместо антител для оценки лекарственных средств на основе связывания радиолигандов (Sheaet и др.,. Trends Polym. Sci., 2(5), 166-73 (1994); Takeuchi и др., Chromatography, 18(2), 102-103 (1997); Nicholls, J. Molecular Recognition, 11 (1-6), 79-82 (1988)). Под понятие “секвестранты желчных кислот подпадают также фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
Более предпочтительно изобретение относится к композициям или комбинациям, для которых секвестрант желчных кислот выбирают из группы, включающей холестирамин, колестипол, колесевелам, колестимид, севеламер, производые целлюлозы и декстрана, крахмал и производные крахмала и их фармацевтически приемлемые соли.
Холестирамин (Quantalan®, фирма Bristol-Myers Squibb) представляет собой известное соединение, и оно описано, например, в патенте US 4902501 и в процитированных в нем ссылках. Это соединение представляет собой сильную катионную смолу, содержащую функциональные группы четвертичного аммония, связанные с полимерной стирол-дивинилбензольной структурой:
Figure 00000004
Холестирамин начал применяться в терапии с 1959 г. и его главным образом применяли для регулирования гиперхолестеринимии. Терапевтическая активность холестирамина коррелирует со способностью этой смолы усиливать экскрецию желчных кислот в кишечнике, что приводит к их 7-8-кратно повышенному выделению с экскрементами. Применение холестираминной смолы в качестве вспомогательной терапии к терапии, основанной на применении диеты, для лечения пациентов с повышенными уровнями холестерина упоминается в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 15-е изд., Mack Publishing Co. (1975), стр. 733-734. Методы получения холестирамина и соответствующих композиций известны в данной области (см., например, DE-A-3808191, ЕР-А-347014, патент US 5695749, патент US 4172120 и ЕР-А-492235).
Колестипол (
Figure 00000005
фирма Pharmacia & Upjohn) представляет собой известное соединение, и оно описано, например, в патентах US 3692895, 3803237 и 5807582 и в процитированных в них ссылках. Оно представляет собой основную анионообменную смолу, описанную как высокомолекулярный сополимер диэтилентриамина и 1-хлор-2,3-эпоксипропана (эпихлоргидрин), в котором примерно к одному из пяти атомов азота амина присоединен протон, т.е. представляет собой сополимер диэтилентриамина и эпихлоргидрина, в котором примерно к одному из пяти атомов азота амина присоединен протон:
Figure 00000006
Это соединение представляет собой смолу желтого цвета, которая является гигроскопичной и разбухает при помещении в воду или водные среды (см. Merck Index (10-е изд.) №2440, стр. 2438). Гидрохлорид колестипола поступает в продажу в гранулированной форме под названием гранулы Colestid® (см. Physicians Desk Reference (PDR) 42-oe изд., стр. 2119 (1988). Гранулы Colestid® поступают в продажу в качестве гиперлипидемического агента, предназначенного для перорального применения. Колестипол связывает желчные кислоты в кишечнике, образуя комплекс, который выводится с экскрементами. Такое несистемное действие приводит к частичному удалению желчных кислот из энтерогепатического кровотока, предупреждая их реабсорбцию.
Колесевелам и гидрохлорид колесевелама (
Figure 00000007
или
Figure 00000008
) представляют собой агенты, снижающие содержание холестерина (Polym. Prepr., 41, 735-736 (2000)). Колесевелам представляет собой полиаминный сополимер трех указанных ниже аминов, поперечно сшитый с эпихлоргидрином. Его другими названиями являются: 1-гексанаминий, N,N,N-триметил-6-(2-пропениламино)-, хлорид, полимер (хлорметил)оксирана, 2-пропен-1-амина и N-2-пропенил-1-деканамина, гидрохлорид (9CI); или 1-деканамин, N-2-пропенил-, полимер (хлорметил)оксирана, 2-пропен-1-амина и хлорида N,N,N-триметил-6-(2-пропениламино)-1-гексанаминия, гидрохлорид (9CI); 2-пропен-1-амин, полимер (хлорметил)оксирана, N-2-пропенил-1-деканамина и хлорида N,N,N-триметил-6-(2-пропениламино)-1-гексанаминия, гидрохлорид (9CI); оксиран, (хлорметил)-, полимер 2-пропен-1-амина, N-2-пропенил-1-деканамина и хлорида N,N,N-триметил-6-(2-пропениламино)-1-гексанаминия, гидрохлорид (9CI);
холестагель; гидрохлорид колесевелама; GT 31-104; или GT 31-104HB (см. также у Holmes-Farley S. и др., Polym. Prepr. (Am. Chem. Soc., Div. Polym. Chem.), 41(1), 735-736 (2000)). Три пригодных амина имеют формулу
Figure 00000009
Эпихлоргидрин имеет следующую формулу
Figure 00000010
Колесевелам и гидрохлорид колесевелама были описаны в патентах US 5607669, 5624963, 5679717, 5693675, 5917007 и 5919832:
Figure 00000011
Севеламер и его гидрохлорид (
Figure 00000012
фирма GelTex) представляет собой полимерное фосфатное связующее вещество, предназначенное для перорального введения. Гидрохлорид севеламера представляет собой поли(гидрохлорид аллиламина), сшитый с эпихлоргидрином, в котором к 40% аминов присоединен протон:
Figure 00000013
Его известное химическое название гидрохлорид поли(аллиламин-ко-N,N’-диаллил-1,3-диамино-2-гидроксипропана). Гидрохлорид севеламера является гидрофильным, но он не растворим в воде. Это соединение, его получение и применение описаны в патентах US 5496545 и 5667775 и в международной заявке на патент WO 95/05184.
Колестимид (Cholebine®; фирма Mitsubishi-Tokoyo Pharmaceuticals) представляет собой полимер 2-метилимидазола и 1-хлор-2,3-эпоксипропана:
Figure 00000014
Связывание желчных кислот описано, например, у Mitsuka и др., Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (приложение 4), 103 (1996), Mitsuka и др., Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (приложение 4), 111 (1996) и у Mitsuka и др., Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (приложение 4), 127 (1996).
Различные анионообменные производные целлюлозы и декстрана связывают желчные кислоты при значениях рН и ионной силе, которые соответствуют условиям в полости тонкой кишки (Thomas M., J. Lipid Res., 8(1), 24-9 (1967); Nichifor и др., Pharma Sci., 4(6), 447-52 (1994)). Из других субстанций ДЭАЭ-целлюлоза, гуанидиноэтилцеллюлоза и ДЭАЭ-Сефадекс снижают гиперхолестеринемию при добавлении в обогащенный холестерином корм для петушков. Кроме того, ДЭАЭ-Сефадекс снижает уровень стеролов в плазме у петушков и собак с нормальным уровнем холестерина, снижает количество фосфолипидов и триглицеридов у питающихся обогащенным холестерином кормом страдающих гиперхолестеринемией петушков и у собак с нормальным уровнем холестерина и повышает выведение с экскрементами желчных кислот у страдающих гиперхолестеринемией петушков. Эти нерастворимые катионные полимеры, вероятно, оказывают свои понижающие уровень холестерина действия, прерывая энтерогепатическое кровообращение желчных кислот. ДЭАЭ-целлюлозы представляют собой соединения, в которых диэтиламиноэтильные группы ковалентно связаны с гидроксильными группами целлюлозы. ДЭАЭ-целлюлозы являются известными, поступающими в продажу субстанциям (например, от фирмы Sigma-Aldrich).
Гуанидиноэтилцеллюлозы представляют собой соединения, в которых гуанидиноэтильные группы ковалентно связаны с гидроксильными группами целлюлозы. Гуанидиноэтилцеллюлозы являются известными соединениями и поступают в продажу. ДЭАЭ-Сефадекс представляет собой сшитое производное декстрана, в котором диэтиламиноэтильные группы ковалентно связаны с декстраном. Композиции ДЭАЭ-Сефадекса поступают в продажу (например, производятся фирмой Pharmacia Fince Chemicals). ДЭАЭ-целлюлоза, гуанидиноэтилцеллюлоза и ДЭАЭ-Сефадекс являются предпочтительными секвестрантами желчных кислот, наиболее предпочтительной является ДЭАЭ-целлюлоза.
Понятие “крахмал и его производные” относится к соединениям, которые обладают способностью образовывать комплексы включения со свободными и конъюгированными желчными солями и желчными кислотами. Их примерами являются β- и γ-циклодекстрин, которые содержат соответственно 7 и 8 безводных глюкозных звеньев (С6Н10О5). Эти молекулы имеют форму кольцевых “бубликов” с полостью определенного объема. Полярные гидроксильные группы ориентированы кнаружи колец, создавая гидрофильную внешнюю поверхность. В противоположность этому внутренняя полость имеет гидрофобную (липофильную) природу. Вследствие такой уникальной структуры циклодекстрины в качестве молекул-“хозяев” обладают способностью удерживать внутри полости молекулы-“гости”, имеющие соответствующий размер (как правило, с молекулярной массой 80-250), форму и гидрофобность. (см. “Production and Potential Food Applications of Cyclodextrins” Food Technology, январь 1988, стр. 96-100). β- и γ-циклодекстрин поступают в продажу (например, производятся фирмой Sigma-Aldrich). Другими примерами крахмала и его производных являются ретроградированный и/или расщепленный крахмал, например, мальтодекстрин, гидрофобный крахмал, амилоза и производные крахмала, например простой диэтиламиноэтиловый эфир крахмала, простой 2-гидроксиэтиловый эфир крахмала и т.п. (“Lexikon der Hilfsstoffe
Figure 00000015
Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”, H. P. Fiedler, Editio Cantor Aulendorf, том 2, 3-е изд., 1989, стр. 1147-1154). Предпочтительные производные крахмала выбирают из группы, включающей β- или γ-циклодекстрин, ретроградированный и/или расщепленный крахмал, например мальтодекстрин, гидрофобный крахмал, простой диэтиламиноэтиловый эфир крахмала и простой 2-гидроксиэтиловый эфир крахмала, предпочтительно β- или γ-циклодекстрин (фирма Wacker Chemie; Gattfosee).
Согласно предпочтительному варианту осуществления секвестрант желчных кислот представляет собой производное целлюлозы или декстрана, например ДЭАЭ-целлюлозу, гуанидиноэтилцеллюлозу и ДЭАЭ-Сефадекс, предпочтительно ДЭАЭ-целлюлозу.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения крахмал или производное крахмала выбирают из группы, включающей β- или γ-циклодекстрин, ретроградированный и/или расщепленный крахмал, гидрофобный крахмал, амилозу, простой диэтиламиноэтиловый эфир крахмала и простой 2-гидроксиэтиловый эфир крахмала, предпочтительно β- или γ-циклодекстрин.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения секвестрант желчных кислот выбирают из группы, включающей холестирамин, колестипол, колесевелам, колестимид, севеламер, целлюлозу, ДЭАЭ-целлюлозу, гуанидиноэтилцеллюлозу и ДЭАЭ-Сефадекс, крахмал, β- или γ-циклодекстрин, предпочтительно холестирамин, колестипол, колесевелам, колестимид, севеламер, ДЭАЭ-целлюлозу и β- или γ-циклодекстрин, более предпочтительно холестирамин, колестипол, севеламер, ДЭАЭ-целлюлозу и β- или γ-циклодекстрин, наиболее предпочтительно холестирамин, колестипол и севеламер.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения в качестве секвестранта желчных кислот применяют холестирамин. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления секвестрант желчных кислот представляет собой колестипол. Согласно еще одному варианту осуществления секвестрант желчных кислот представляет собой севеламер.
Фармацевтические композиции, содержащие как соединение, представляющее собой ингибитор липазы, так и секвестрант желчных кислот, являются важными вариантами осуществления настоящего изобретения. Такие фармацевтические композиции содержат терапевтически эффективное количество каждого из указанных соединений. Каждая стандартная доза может содержать суточные дозы обоих соединений или может содержать часть суточной дозы, например одну третью часть доз. В другом варианте каждая суточная доза может содержать полную дозу одного соединения и часть дозы другого соединения. В этом случае пациент должен каждый день принимать одну из комбинаций стандартных доз и одну или несколько доз, содержащих только второе соединение.
В частности, описанные выше композиции включают композиции, которые содержат: а) от примерно 5 до примерно 1000 мг ингибитора липазы и б) от примерно 0, 1 до примерно 20 г секвестранта желчных кислот. Композиции могут содержать фармацевтически приемлемый эксципиент, например разбавитель или носитель. Фармацевтически приемлемый эксципиент можно выбирать из группы, включающей наполнители, например сахара и/или сахарные спирты, такие как лактоза, сорбит, маннит, мальтодекстрин и т.д.; поверхностно-активные вещества, например лаурилсульфат натрия, Brij 96 или Tween 80; разрыхлители, например натрийгликолят крахмала, кукурузный крахмал или его производные; связующие вещества, например повидон, кросповидон, поливиниловые спирты, гидроксипропилметилцеллюлозу; замасливатели, например стеариновую кислоту или ее соли; усилители текучести, например диоксид кремния; подслащивающие вещества, например аспартам; и/или красители, например β-каротин.
Предпочтительная композиция может включать а) от примерно 5 до примерно 1000 мг ингибитора липазы; б) от примерно 0,1 до примерно 20 г секвестранта желчных кислот; и необязательно фармацевтически приемлемые эксципиенты, выбранные из группы, включающей от примерно 0,1 до примерно 10 г наполнителей, от примерно 0,05 до примерно 3,0 г поверхностно-активного вещества, от примерно 0,05 до примерно 2,0 г разрыхлителя, от примерно 0,02 до примерно 2,0 г связующего вещества, от примерно 0,001 до примерно 1,0 г замасливателя, от примерно 0,1 до примерно 5,0 г усилителя текучести, от примерно 0,01 до примерно 4,0 г подслащивающего вещества и от примерно 0,001 до примерно 0,5 г красителя. Предпочтительным ингибитором липазы является орлистат.
В частности, изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат орлистат, фармацевтически приемлемый секвестрант желчных кислот в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом, например разбавителем или носителем, предпочтительно к композициям, в которых фармацевтически приемлемый секвестрант желчных кислот выбирают из указанных выше секвестрантов. Более предпочтительно композиции, которые содержат как ингибитор липазы, например орлистат, так и описанный выше секвестрант желчных кислот, могут содержать 5-1000 мг ингибитора липазы, предпочтительно от примерно 10 до примерно 500 мг ингибитора липазы, более предпочтительно от примерно 20 до примерно 100 мг ингибитора липазы, например орлистата. Предпочтительные количества орлистата составляют от примерно 10 до примерно 360 мг, предпочтительно от примерно 30 до примерно 120 мг и наиболее предпочтительно от примерно 40 до примерно 80 мг.
Фармацевтические композиции могут содержать от примерно 0,1 до примерно 20 г секвестранта желчных кислот, предпочтительно о примерно 0,5 до примерно 10 г, и наиболее предпочтительно от примерно 1 до примерно 5 г.
Изобретение относится также к способу получения описанной выше композиции, предусматривающему смешение игибитора липазы или его фармацевтически приемлемой соли с секвестрантом желчных кислот или его фармацевтически приемлемой солью и с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, например разбавителем и/или носителем.
Предпочтительными композициями для применения согласно изобретению являются пероральные дозируемые формы, и они представляют собой известные фармацевтические формы, предназначенные для такого пути введения, например таблетки, капсулы, пластинки, саше, гранулы, сиропы и водные или масляные суспензии. Фармацевтически приемлемые эксципиенты (разбавители и носители) являются известными в области фармацевтики. Таблетки можно приготавливать из смеси действующих веществ с наполнителями, например фосфатом кальция; разрыхлителями, например кукурузным крахмалом; замасливателями, например стеаратом магния; связующими веществами, например микрокристаллической целлюлозой или поливинилпирролидоном, и другими необязательными ингредиентами, которые известны в данной области, осуществляя таблетирование смеси известными методами. Аналогично этому капсулы, например твердые или мягкие желатиновые капсулы, содержащие действующее вещество с добавлением эксципиентов или без них, можно получать известными методами. Содержимое капсул можно приготавливать с помощью известных методов, так, чтобы обеспечивать непрерывное высвобождение действующего вещества. Например, удобно, чтобы каждая таблетка и капсула содержала указанные выше количества ингибитора липазы и секвестранта желчных кислот.
Другие предназначенные для перорального введения дозируемые формы включают, например, водные суспензии, которые содержат действующие вещества в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего агента, такого как карбоксиметилцеллюлоза натрия, и масляные суспензии, которые содержат действующие вещества в пригодном растительном масле, например арахисовом масле. Действующие вещества можно включать в состав гранул вместе с дополнительными эксципиентами или без них. Пациент может принимать гранулы внутрь непосредственно или перед приемом внутрь их можно добавлять в приемлемый жидкий носитель (например, воду). Гранулы могут содержать разрыхлители, например, шипучую добавку в виде двух компонентов, представляющих собой кислоту и карбонат или бикарбонат, с целью облегчения диспергирования в жидкой среде.
Композиции действующих веществ по настоящему изобретению можно при необходимости сочетать с другими совместимыми фармакологическими действующими веществами. Вместе с соединениями по настоящему изобретению необязательно можно принимать витаминные добавки.
Оба соединения, т.е. ингибитор липазы и секвестрант желчных кислот, можно вводить одновременно, раздельно или последовательно. Предпочтительно соединения или композиции вводят при приеме пищи или за 1-2 ч до или через 1-2 ч после приема пищи. Подлежащее введению количество секвестранта желчных кислот должно зависеть от многочисленных факторов, включая возраст пациента, серьезность состояния и медицинский анамнез пациента, и его определение находится в компетенции лечащего врача. Например, β- и γ-циклодекстрин (производные крахмала), холестирамин, колестипол (аминсодержащий полимер) и простой диэтиламиноэтиловый эфир целюлозы (производное целлюлозы или декстрана), можно вводить из расчета 0,1-20 г в день, предпочтительно 1-10 г в день, крахмал, амилозу и другие описанные выше секвестранты желчных кислот можно вводить из расчета 1-20 г в день.
Изобретение относится также к применению вышеописанной комбинации соединений для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и предупреждения ожирения. Кроме того, оно относится к комбинации и описанным выше композициям, предназначенным для применения с целью лечения и предупреждения ожирения.
Изобретение относится также к набору для лечения ожирения, который содержит а) первый компонент, представляющий собой ингибитор липазы, и б) второй компонент, представляющий собой секвестрант желчных кислот, например, в виде пероральных дозируемых форм, предпочтительно набор содержит а) от 1 до 100 стандартных доз орлистата и б) от 1 до 100 стандартных доз секвестранта желчных кислот.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению описанной выше композиции для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения ожирения, например, к применению ингибитора липазы для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и предупреждения ожирения, у пациента, которого лечат также с помощью секвестранта желчных кислот или его фармацевтически приемлемой соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения ожирения у человека, который нуждается в таком лечении, предусматривающему введение человеку терапевтически эффективного количества ингибитора липазы и терапевтически эффективного количества секвестранта желчных кислот. Оба соединения, т.е. ингибитор липазы и секвестрант желчных кислот, можно вводить одновременно, раздельно или последовательно.
Таким образом, настоящее изобретение относится также к описанным ингибитору липазы и секвестранту желчных кислот, предназначенным для одновременного, раздельного или последовательного введения с целью лечения и предупреждения ожирения, и к объединенному препарату, предназначенному для одновременного, раздельного или последовательного введения с целью лечения и предупреждения ожирения.
Изобретение относится также к применению описанного выше секвестранта желчных кислот для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения побочных воздействий в отношении желудочно-кишечного тракта, выбранных из группы, включающей анальное истечение масла (маслянистые пятна), жирный/маслянистый стул, позывы к дефекации, учащенную дефекацию и недержание стула. Кроме того, изобретение относится также к способу лечения или предупреждения побочных воздействий в отношении желудочно-кишечного тракта, выбранных из группы, включающей анальное истечение масла (маслянистые пятна), жирный/маслянистый стул, позывы к дефекации, учащенную дефекацию и недержание стула, у человека, нуждающегося в таком лечении, предусматривающему введение человеку терапевтически эффективного количества описанного выше секвестранта желчных кислот.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.
Примеры
Пример 1: Эксперимент А
Ксеникал (Xenical) вводили трижды в день (t.i.d.) двум здоровым добровольцам среднего возраста, которые находились на стандартной средней смешанной диете. Оба человека часто испытывали один или несколько из указанных выше неприятных побочных воздействий в отношении желудочно-кишечного тракта. После приема ксеникала в течение 4 недель им начинали давать в дополнение к ксеникалу дважды в день (b.i.d.) холестирамин, находившийся в саше (4 г/ с пищей), содержимое которых высыпали в примерно 100 мл воды, размешивали и выпивали во время приема пищи. Частота побочных действий сразу же снижалась и далее они полностью исчезали. Через 2-4 недели прием холестирамина вместе с ксеникалом прекращали. При продолжении введения ксеникала вредные желудочно-кишечные побочные действия проявлялись вновь.
Пример 2: Эксперимент Б
Наличие потенциальной активности секвестрантов желчных кислот в качестве ингибиторов побочных действий в отношении желудочно-кишечных действий (ЖК) дополнительно подтверждали с помощью непродолжительных экспериментов на добровольцах. Для усиления тенденции к проявлению побочных действий с помощью этой модели во время трех приемов пищи (ланч, обед, завтрак) дополнительно применяли ксеникал, в состав которого входило 120 мг орлистата, каждый раз в 10 г масла. Модель основана на предположении, что вызванные орлистатом побочные действия в отношении ЖК-тракта ускоряются из-за образования свободного масла. Свободное масло представляет собой масло, которое может коалесцировать в эмульсии поступающего с пищей жира при прохождении через ЖК-тракт и отделяться от массы стула. При использовании этой модели оценивают количество масла, отделившегося от массы стула после дефекации.
Было установлено, что у добровольцев после совместного введения холестирамина и колестипола соответственно образование свободного масла резко снижалось (холестирамин: 44% относительно контрольного эксперимента без добавления холестирамина) или практически полностью подавлялось (колестипол: 6% относительно контрольного эксперимента без добавления колестипола). Общее количество экскретируемого жира оставалось без изменения (см. таблицу 1).
Figure 00000016
Пример 3: Фармацевтические композиции орлистата А)
Figure 00000017
Процесс
1. Перемешивают орлистат, микрокристаллическую целлюлозу и натрийгликолят крахмала в пригодном миксере.
2. Гранулируют с раствором поливинилпирролидона и лаурилсульфатом натрия в очищенной воде.
3. Пропускают грунулят через экструдер и пропускают экструдат через сфероидизатор, обеспечивающий получение гранул.
4. Сушат гранулы при 30°С.
5. Добавляют тальк и перемешивают.
6. Заполняют твердые желатиновые капсулы.
Б)
Figure 00000018
Процесс
1. Перемешивают орлистат, микрокристаллическую целлюлозу и натрийгликолят крахмала в пригодном миксере.
2. Гранулируют с раствором поливинилпирролидона и лаурилсульфатом натрия в очищенной воде.
3. Пропускают грунулят через экструдер и пропускают экструдат через сфероидизатор, обеспечивающий получение гранул.
4. Сушат гранулы при 30°С.
5. Добавляют тальк и перемешивают.
6. Заполняют твердые желатиновые капсулы.
В)
Figure 00000019
Процесс
1. Перемешивают орлистат, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и натрийгликолят крахмала в пригодном миксере.
2. Гранулируют с раствором поливинилпирролидона и лаурилсульфатом натрия в очищенной воде.
3. Пропускают грунулят через экструдер и пропускают экструдат через сфероидизатор, обеспечивающий получение гранул.
4. Сушат гранулы при 30°С.
5. Добавляют тальк и перемешивают.
6. Заполняют твердые желатиновые капсулы.
Пример 4: Фармацевтические композиции секвестрантов желчных кислот
Figure 00000020
Процесс
1. Перемешивают холестирамин и диоксид кремния в пригодном миксере.
2. Гранулируют с раствором/коллоидной суспензией аспартама и β-каротина в очищенной воде.
3. Пропускают гранулят через сито.
4. Сушат гранулы при 60°С.
5. Пропускают сухой гранулят через сито.
6. Заполняют саше.
Пример 5: Фармацевтические композиции секвестрантов желчных кислот
Figure 00000021
Процесс
1. Перемешивают холестирамин, диоксид кремния и сахарозу в пригодном миксере.
2. Гранулируют с раствором/коллоидной суспензией аспартама и β-каротина в очищенной воде.
3. Пропускают гранулят через сито.
4. Сушат гранулы при 60°С.
5. Пропускают сухой гранулят через сито.
6. Заполняют саше.
Пример 6: Фармацевтические композиции секвестрантов желчных кислот
Figure 00000022
Процесс
1. Вносят холестирамин в пригодный миксер.
2. Гранулируют с раствором/коллоидной суспензией аспартама и β-каротина в очищенной воде.
3. Пропускают гранулят через сито.
4. Сушат гранулы при 60°С.
5. Пропускают сухой гранулят через сито.
6. Заполняют саше.
Пример 7: Композиции орлистата/секвестранта желчных кислот
Figure 00000023
Процесс
1. Расплавляют орлистат в миксере и добавляют мальтодекстрин.
2. Смешивают до отверждения при комнатной температуре (первая часть).
3. Добавляют холестирамин и перемешивают.
4. Гранулируют с раствором/коллоидной суспензией аспартама в очищенной воде.
5. Пропускают гранулят через сито.
6. Сушат гранулы при 60°С.
7. Пропускают сухой гранулят через сито (вторая часть).
8. Смешивают обе части в миксере.
9. Заполняют саше.
Пример 8: Композиции орлистата/секвестранта желчных кислот
Figure 00000024
Процесс
1. Смешивают холестирамин, орлистат, микрокристаллическую целлюлозу (Avicel), натрийгликолят крахмала и кросповидон в пригодном миксере.
2. Гранулируют с раствором/коллоидной суспензией лаурилсульфата натрия и аспартама в очищенной воде.
3. Пропускают гранулят через сито.
4. Сушат гранулы при 30°С.
5. Пропускают сухой гранулят через сито.
6. Заполняют саше.
Пример 9: Композиции орлистата/секвестранта желчных кислот
Figure 00000025
Процесс
1. Расплавляют орлистат в миксере и добавляют мальтодекстрин.
2. Смешивают до отверждения при комнатной температуре (первая часть).
3. Добавляют колестипол и перемешивают.
4. Гранулируют с раствором/коллоидной суспензией аспартама в очищенной воде.
5. Пропускают гранулят через сито.
6. Сушат гранулы при 60°С.
7. Пропускают сухой гранулят через сито (вторая часть).
8. Смешивают обе части в миксере.
9. Заполняют саше.
Пример 10: Композиции орлистата/секвестранта желчных кислот
Figure 00000026
Процесс
7. Смешивают колестипол, орлистат, микрокристаллическую целлюлозу (Avicel), натрийгликолят крахмала и кросповидон в пригодном миксере.
8. Гранулируют с раствором/коллоидной суспензией лаурилсульфата натрия и аспартама в очищенной воде.
9. Пропускают гранулят через сито.
10. Сушат гранулы при 30°С.
11. Пропускают сухой гранулят через сито.
12. Заполняют саше.

Claims (34)

1. Композиция для лечения и предупреждения ожирения, содержащая ингибитор липазы и фармацевтически приемлемый секвестрант желчных кислот.
2. Композиция по п.1, содержащая один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
3. Композиция по п.1 или 2, где ингибитор липазы представляет собой орлистат.
4. Композиция по любому из пп.1-3, где фармацевтически приемлемый секвестрант желчных кислот выбирают из группы, включающей холестирамин, колестипол, колесевелам, колестимид, севеламер, производные целлюлозы и декстрана, крахмал и производные крахмала и их фармацевтически приемлемые соли.
5. Композиция по любому из пп.1-4, где фармацевтически приемлемый секвестрант желчных кислот представляет собой производное целлюлозы или декстрана.
6. Композиция по любому из пп.1-5, где производное целлюлозы или декстрана выбирают из группы, включающей ДЭАЭ-целлюлозу, гуанидиноэтилцеллюлозу и ДЭАЭ-Сефадекс.
7. Композиция по любому из пп.1-6, где крахмал или производное крахмала выбирают из группы, включающей β- или γ -циклодекстрин, ретроградированный и/или расщепленный крахмал, гидрофобный крахмал, амилозу, простой диэтиламиноэтиловый эфир крахмала и простой 2-гидроксиэтиловый эфир крахмала.
8. Композиция по п.7, где производное крахмала выбирают из β- или γ-циклодекстрина.
9. Композиция по любому из пп.1-4, где секвестрант желчных кислот выбирают из группы, включающей холестирамин, колестипол, колесевелам, колестимид, севеламер, целлюлозу, ДЭАЭ-целлюлозу, гуанидиноэтилцеллюлозу и ДЭАЭ-Сефадекс, крахмал, β- или γ-циклодекстрин.
10. Композиция по п.9, где секвестрант желчных кислот выбирают из группы, включающей холестирамин, колестипол, колесевелам, колестимид, севеламер, ДЭАЭ-целлюлозу и β- или γ-циклодекстрин.
11. Композиция по пп.9 и 10, где секвестрант желчных кислот выбирают из группы, включающей холестирамин, колестипол, севеламер, ДЭАЭ-целлюлозу и β- или γ-циклодекстрин.
12. Композиция по любому из пп.9-11, где секвестрант желчных кислот выбирают из группы, включающей холестирамин, колестипол и севеламер.
13. Композиция по любому из пп.9-11, где секвестрант желчных кислот представляет собой холестирамин.
14. Композиция по любому из пп.9-11, где секвестрант желчных кислот представляет собой колестипол.
15. Композиция по любому из пп.9-11, где секвестрант желчных кислот представляет собой севеламер.
16. Композиция по любому из пп.1-15, содержащая а) от примерно 5 до примерно 1000 мг ингибитора липазы и б) от примерно 0,1 до примерно 20 г секвестранта желчных кислот.
17. Композиция по любому из пп.1-16, где фармацевтически приемлемый эксципиент выбирают из группы, включающей наполнители, поверхностно-активные вещества, разрыхлители, связующие вещества, замасливатели, усилители текучести, подслащивающие вещества и красители.
18. Композиция по любому из пп.1-17, содержащая а) от примерно 5 до примерно 1000 мг ингибитора липазы; б) от примерно 0,1 до примерно 20 г секвестранта желчных кислот; и необязательно фармацевтически приемлемые эксципиенты, выбранные из группы, включающей от примерно 0,1 до примерно 10 г наполнителей, от примерно 0,05 до примерно 3,0 г поверхностно-активных веществ, от примерно 0,05 до примерно 2,0 г разрыхлителей, от примерно 0,02 до примерно 2,0 г связующего вещества, от примерно 0,001 до примерно 1,0 г замасливателей, от примерно 0,1 до примерно 5,0 г усилителей текучести, от примерно 0,01 до примерно 4,0 г подслащивающих веществ и от примерно 0,001 до примерно 0,5 г красителей.
19. Композиция по п.18, где ингибитор липазы представляет собой орлистат.
20. Композиции по любому из пп.1-19, содержащие от примерно 10 до примерно 500 мг ингибитора липазы.
21. Композиция по любому из пп.1-20, содержащая от примерно 20 до примерно 100 мг ингибитора липазы.
22. Композиция по любому из пп.1-20, содержащая от примерно 10 до примерно 360 мг орлистата.
23. Композиция по любому из пп.1-22, содержащая от примерно 30 до примерно 120 мг орлистата.
24. Композиция по любому из пп.1-23, содержащая от примерно 40 до примерно 80 мг орлистата.
25. Композиция по любому из пп.1-24, содержащая от примерно 0,5 до примерно 10 г секвестранта желчных кислот.
26. Композиция по любому из пп.1-25, содержащая от примерно 1 до примерно 5 г секвестранта желчных кислот.
27. Способ приготовления композиции для лечения и предупреждения ожирения по пп.1-26, предусматривающий смешение ингибитора липазы с секвестрантом желчных кислот и необязательно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
28. Набор для лечения и предупреждения ожирения, который содержит а) первый компонент, представляющий собой ингибитор липазы, и б) второй компонент, представляющий собой секвестрант желчных кислот, в виде пероральных стандартных дозируемых форм.
29. Композиция по одному из пп.1-26, предназначенная для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения ожирения.
30. Способ лечения и предупреждения ожирения у человека, который нуждается в таком лечении, предусматривающий введение человеку терапевтически эффективного количества ингибитора липазы и терапевтически эффективного количества секвестранта желчных кислот по любому из пп.1-26.
31. Способ по п.30, предусматривающий одновременное, раздельное или последовательное введение.
32. Набор по п.28, предназначенный для одновременного, раздельного или последовательного введения с целью лечения и предупреждения ожирения.
33. Набор по п.28 в виде комбинированного препарата, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного введения с целью лечения и предупреждения ожирения.
34. Способ лечения или предупреждения побочных воздействий в отношении желудочно-кишечного тракта, выбранных из группы, включающей маслянистые пятна, жирный/маслянистый стул, позывы к дефекации, учащенную дефекацию и недержание стула, у человека, который нуждается в таком лечении, предусматривающий введение человеку терапевтически эффективного количества секвестранта желчных кислот по любому из пп.1-26.
RU2003104801/15A 2000-07-28 2001-07-19 Новая фармацевтическая композиция RU2241462C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00116393 2000-07-28
EP00116393.0 2000-07-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003104801A RU2003104801A (ru) 2004-06-27
RU2241462C2 true RU2241462C2 (ru) 2004-12-10

Family

ID=8169384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003104801/15A RU2241462C2 (ru) 2000-07-28 2001-07-19 Новая фармацевтическая композиция

Country Status (38)

Country Link
US (5) US6756364B2 (ru)
EP (1) EP1307264B1 (ru)
JP (2) JP4265911B2 (ru)
KR (1) KR100572785B1 (ru)
CN (1) CN100423715C (ru)
AR (1) AR033548A1 (ru)
AT (1) ATE279961T1 (ru)
AU (2) AU8969901A (ru)
BR (1) BR0112799B1 (ru)
CA (1) CA2416901C (ru)
CZ (1) CZ302087B6 (ru)
DE (1) DE60106623T2 (ru)
EC (1) ECSP034450A (ru)
EG (1) EG24357A (ru)
ES (1) ES2230362T3 (ru)
GT (1) GT200100152A (ru)
HK (1) HK1058636A1 (ru)
HR (1) HRP20030029B1 (ru)
HU (1) HU229292B1 (ru)
IL (2) IL154008A0 (ru)
JO (1) JO2320B1 (ru)
MA (1) MA26937A1 (ru)
ME (1) MEP90508A (ru)
MX (1) MXPA03000771A (ru)
MY (1) MY127247A (ru)
NO (1) NO330546B1 (ru)
NZ (1) NZ523684A (ru)
PA (1) PA8523201A1 (ru)
PE (1) PE20020336A1 (ru)
PL (1) PL204443B1 (ru)
PT (1) PT1307264E (ru)
RS (1) RS50397B (ru)
RU (1) RU2241462C2 (ru)
SI (1) SI1307264T1 (ru)
TW (1) TWI275395B (ru)
UY (1) UY26860A1 (ru)
WO (1) WO2002009815A2 (ru)
ZA (1) ZA200300456B (ru)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2240516T3 (es) * 2000-07-28 2005-10-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevo uso de los inhibidores de lipasa.
PL204443B1 (pl) * 2000-07-28 2010-01-29 Hoffmann La Roche Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor lipazy, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zestaw do leczenia otyłości, zastosowanie kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie orlistatu i substancji wiążącej kwasy żółciowe
US7033373B2 (en) 2000-11-03 2006-04-25 Satiety, Inc. Method and device for use in minimally invasive placement of space-occupying intragastric devices
US6558400B2 (en) 2001-05-30 2003-05-06 Satiety, Inc. Obesity treatment tools and methods
WO2003090742A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and glucomannan
US6746460B2 (en) 2002-08-07 2004-06-08 Satiety, Inc. Intra-gastric fastening devices
US7033384B2 (en) 2002-08-30 2006-04-25 Satiety, Inc. Stented anchoring of gastric space-occupying devices
US7214233B2 (en) 2002-08-30 2007-05-08 Satiety, Inc. Methods and devices for maintaining a space occupying device in a relatively fixed location within a stomach
DE60304723T2 (de) * 2002-09-09 2007-04-05 Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno VERZWEIGTE ALPHA-GLUCANE FüR DAS GEWICHTSMANAGEMENT
US7220237B2 (en) 2002-10-23 2007-05-22 Satiety, Inc. Method and device for use in endoscopic organ procedures
DK2368553T3 (en) 2003-04-08 2015-02-09 Progenics Pharm Inc Pharmaceutical preparation comprising methylnaltrexone
US7175638B2 (en) 2003-04-16 2007-02-13 Satiety, Inc. Method and devices for modifying the function of a body organ
US7914543B2 (en) 2003-10-14 2011-03-29 Satiety, Inc. Single fold device for tissue fixation
US7097650B2 (en) * 2003-10-14 2006-08-29 Satiety, Inc. System for tissue approximation and fixation
US7648625B2 (en) * 2003-12-19 2010-01-19 Shell Oil Company Systems, methods, and catalysts for producing a crude product
US20050177176A1 (en) 2004-02-05 2005-08-11 Craig Gerbi Single-fold system for tissue approximation and fixation
EP1713402B1 (en) 2004-02-13 2018-07-04 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Device for reducing stomach volume
WO2006004574A2 (en) * 2004-02-19 2006-01-12 Abbott Laboratories Method for using gamma cyclodextrin to control blood glucose and insulin secretion
CA2557722C (en) 2004-02-27 2013-02-12 Satiety, Inc. Methods and devices for reducing hollow organ volume
US8252009B2 (en) 2004-03-09 2012-08-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
US9028511B2 (en) 2004-03-09 2015-05-12 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
US8628547B2 (en) 2004-03-09 2014-01-14 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
US8449560B2 (en) 2004-03-09 2013-05-28 Satiety, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
CA2561193A1 (en) 2004-03-26 2005-10-20 Satiety, Inc. Systems and methods for treating obesity
US20050276781A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-15 Ross Edward A Molecularly imprinted phosphate binders for therapeutic use
WO2006035296A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of an orlistat derivative useful as reference standard in the determination of the purity of orlistat and process for the preparation of orlistat
US20060106288A1 (en) 2004-11-17 2006-05-18 Roth Alex T Remote tissue retraction device
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
CN101171010B (zh) * 2005-03-07 2014-09-17 芝加哥大学 阿片样物质拮抗剂用于减少内皮细胞增殖和迁移的用途
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
US20090208584A1 (en) * 2005-06-09 2009-08-20 Tomohiro Yoshinari Solid preparation
CA2610922A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Yeda Research And Development Co. Ltd. Use of allylmercaptocaptopril for treating or preventing obesity and obesity related diseases
AR056499A1 (es) * 2005-09-06 2007-10-10 Serapis Farmaceuticals Ltd Compuestos
JP2009514966A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ジェンザイム・コーポレーション 高リン血症のためのマグネシウム含有重合体
CA2647325C (en) * 2005-12-12 2015-03-24 Allaccem, Inc. Methods and systems for preparing antimicrobial bridged polycyclic compounds
EP1803714A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-04 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for preparing crystalline forms of orlistat
WO2007086054A2 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Yeda Research And Development Co. Ltd. A process for preparing allylmercaptocaptopril (cpssa) and related asymmetrical disulfides
WO2007094779A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical formulations of aliphatic amine polymers and methods for their manufacture
DE602006004695D1 (de) * 2006-02-14 2009-02-26 Teva Pharma Pharmazeutische Zubereitungsform von aliphatischen amin-Polymeren und Verfahren zu deren Herstellung
US7964182B2 (en) * 2006-09-01 2011-06-21 USV, Ltd Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer
CA2749074A1 (en) * 2006-09-01 2008-05-29 Usv Limited Process for the preparation of sevelamer hydrochloride and formulation thereof
US7662373B2 (en) * 2006-09-18 2010-02-16 Thompson Ronald J Method and composition of a medicament to decrease the adverse events of Olistat, an oral lipase inhibitor
US20080069906A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-20 Thompson Ronald J Method and composition of a carminative herb or natural supplement to decrease the adverse effects of orlistat, and oral lipase inhibitor
GB0618725D0 (en) * 2006-09-23 2006-11-01 Jagotec Ag Composition containing inhibitors of gastro-intestinal lipase
WO2008070308A2 (en) * 2006-10-24 2008-06-12 Thompson Md Ronald J Method and composition of a carminative herb or natural supplement to decrease the adverse effects of orlistat, an oral lipase inhibitor, and a method with formulations to concurrently reduce fracture risk and insure appropriate fatsoluble vitamin supplementation when using orlistat, an oral lipase inhibitor, and a method o
PT2124884T (pt) * 2006-12-22 2019-09-17 Ironwood Pharmaceuticals Inc Composições compreendendo sequestradores de ácido biliar para tratar distúrbios esofágicos
EP1944025A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable pharmaceutical compositions of orlistat
NZ579785A (en) 2007-02-21 2012-06-29 Allaccem Inc Bridged polycyclic compound based compositions for the inhibition and amelioration of disease
PT2139890E (pt) 2007-03-29 2014-09-03 Wyeth Llc Antagonistas do receptor opióide periférico e respectivas utilizações
EP2134718A2 (en) 2007-03-29 2009-12-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of (r)-n-methylnaltrexone bromide and uses thereof
PL2137191T3 (pl) 2007-03-29 2016-12-30 Antagoniści obwodowego receptora opioidowego i ich zastosowania
US20090023682A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 Joseph Artiss Composition Comprising Dietary Fat Complexer and Methods of Using Same
US8153618B2 (en) * 2007-08-10 2012-04-10 Allaccem, Inc. Bridged polycyclic compound based compositions for topical applications for pets
US8188068B2 (en) * 2007-08-10 2012-05-29 Allaccem, Inc. Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in pets
US8153617B2 (en) * 2007-08-10 2012-04-10 Allaccem, Inc. Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in humans
US20090074833A1 (en) * 2007-08-17 2009-03-19 Whiteford Jeffery A Bridged polycyclic compound based compositions for controlling bone resorption
MX2010004072A (es) * 2007-10-15 2010-09-14 Inventis Dds Pvt Ltd Composicion farmaceutica de orlistat.
AU2008349873B2 (en) 2008-02-06 2014-02-13 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Preparation and use of (R),(R)-2,2'-bis-methylnaltrexone
PL216542B1 (pl) 2008-03-20 2014-04-30 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku
AU2009225434B2 (en) 2008-03-21 2014-05-22 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors
US20100004218A1 (en) * 2008-06-20 2010-01-07 Whiteford Jeffery A Bridged polycyclic compound based compositions for renal therapy
US20100016270A1 (en) * 2008-06-20 2010-01-21 Whiteford Jeffery A Bridged polycyclic compound based compositions for controlling cholesterol levels
CA2735962A1 (en) * 2008-09-02 2010-04-15 Usv Limited Crosslinked polymers
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
US9339480B2 (en) * 2008-11-26 2016-05-17 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
GB0900350D0 (en) * 2009-01-09 2009-02-11 Cambridge Entpr Ltd Formulations of viable bacteria for oral delivery
WO2010093243A1 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Coöperatieve Mirzorg U.A., Arnhem Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders
US20100330175A1 (en) * 2009-06-24 2010-12-30 Jobdevairakkam Christopher N Cross-linked polyallylamine tablet core
US20110152204A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Obesity or Diabetes with Bile Acid Sequestrants
WO2011150286A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals,Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
RS60901B1 (sr) 2010-11-08 2020-11-30 Albireo Ab Ibat inhibitori za lečenje oboljenja jetre
US11154559B2 (en) 2011-09-29 2021-10-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and compositions of bile acids
CN104023727B (zh) 2011-10-28 2017-04-05 鲁美纳医药公司 用于治疗小儿胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂
EP2591768B1 (en) * 2011-11-14 2014-07-16 Deva Holding Anonim Sirketi Single unit dosage formulations of sevelamer and fat soluble vitamins and surface active agents
JP2013147488A (ja) * 2011-12-21 2013-08-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 固形製剤
GB201122213D0 (en) * 2011-12-23 2012-02-01 Norgine Bv Compositions
US8252312B1 (en) * 2011-12-27 2012-08-28 David Wong Oral solid composition comprising a lipid absorption inhibitor
LT2916852T (lt) 2012-11-06 2021-06-25 Sigrid Therapeutics Ab Poringa silicio dioksido medžiaga, skirta panaudoti kaip farmacinė arba arba dietinė aktyvi sudedamoji dalis
ES2643057T3 (es) 2012-12-21 2017-11-21 National Health Research Institutes Nanopartículas mesóporas de sílice para la absorción de aceite
RU2552926C1 (ru) * 2014-06-23 2015-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМОМЕД" Фармацевтическая комбинация для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, и способ лечения на ее основе
CA2952406A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Ea Pharma Co., Ltd. Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
US10743813B2 (en) 2014-09-11 2020-08-18 Rattan Nath Diabetes control using postprandial feedback
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
WO2017138876A1 (en) * 2016-02-09 2017-08-17 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CA3071285A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof
US11389545B2 (en) * 2018-01-09 2022-07-19 Aqua Regenerative Therapies Llc Bioactive nanoparticles and methods for making same
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3100691A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Albireo Ab Crystal modifications of odevixibat
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CN108685848B (zh) * 2018-08-13 2020-09-01 中山万汉制药有限公司 一种奥利司他口服乳剂及其制备方法
NL2022615B1 (en) 2019-02-21 2020-08-31 Patrick Alexander Unger Pharmaceutical composition comprising tetrahydrocannabivarin for the prevention and treatment of overweight
CN111297826B (zh) * 2020-04-20 2021-08-03 鲁南制药集团股份有限公司 一种稳定的奥利司他胶囊及其制备方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3692895A (en) * 1970-09-08 1972-09-19 Norman A Nelson Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria
IT1052819B (it) * 1975-12-12 1981-07-20 Fargal Pharmasint Lab Biochim Preparato inibitore dell assorbimento dei lipidi a base di dietilamminoetildestrano
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
DE3414609C1 (de) * 1984-04-18 1985-06-20 Daimler-Benz Ag, 7000 Stuttgart Vorrichtung zur Beeinflussung eines Kuehlluftstromes
IT1190349B (it) * 1986-06-16 1988-02-16 Prodotti Formenti Srl Composizioni farmaceutiche ad attivita' sequestrante degli acidi biliari contenenti colestiramina quale principio attivo,e procedimento per prepararle
US5063210A (en) 1989-04-20 1991-11-05 Lange Iii Louis G Use of sulfated polysaccharides to decrease cholesterol and fatty acid absorption
US5344453A (en) * 1991-05-30 1994-09-06 Boston Medical Products, Inc. Thyroplasty implant
US5616570A (en) * 1991-10-18 1997-04-01 Lange, Iii; Louis G. Use of non-absorbable synthetic sulfated polysaccharides to decrease cholesterol absorbtion
CA2098167C (en) * 1992-06-24 2006-12-19 Dorothea Isler Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor
US5607669A (en) * 1994-06-10 1997-03-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion
CA2128044C (en) * 1993-08-05 2007-02-20 Klaus-Dieter Bremer Pharmaceutical compositions comprising a glucosidase and/or amylase inhibitor, and a lipase inhibitor
US5667775A (en) * 1993-08-11 1997-09-16 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Phosphate-binding polymers for oral administration
US5569452A (en) * 1993-08-31 1996-10-29 Tsrl, Inc. Pharmaceutical formulation having enhanced bile acid binding affinity
TW474813B (en) * 1994-06-10 2002-02-01 Geltex Pharma Inc Alkylated composition for removing bile salts from a patient
US5545414A (en) * 1995-03-22 1996-08-13 Abbott Laboratories Cholesterol lowering food product
JP3832871B2 (ja) * 1995-04-03 2006-10-11 日本製粉株式会社 リパーゼ阻害剤
US6294190B1 (en) 1995-12-26 2001-09-25 Suntory Limited Antiobestic agent containing procyanidin as the active ingredient
US5612026A (en) * 1996-01-25 1997-03-18 The Procter & Gamble Company Cholesterol lowering drink mix compositons
US5883109A (en) * 1996-07-24 1999-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug
US6066653A (en) 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
US6004996A (en) * 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
JP3807464B2 (ja) 1997-11-17 2006-08-09 康二 嘉島 肥満防止剤
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
BR9907234A (pt) 1998-01-09 2000-10-10 Geltex Pharma Inc Polìmeros ligantes de gordura
FI113356B (fi) 1998-05-20 2004-04-15 Upm Kymmene Corp Pakkauksenmuodostuslaite
ATE263558T1 (de) * 1998-08-14 2004-04-15 Hoffmann La Roche Lipasehemmer und chitosan enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
JP3774118B2 (ja) * 1998-08-14 2006-05-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー リパーゼ阻害剤を含む製薬学的組成物
JP2002524410A (ja) 1998-09-08 2002-08-06 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション リプスタチン誘導体−可溶性繊維錠剤
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
EP1143999B1 (en) 1999-01-22 2004-07-21 Hunza di Pistolesi Elvira & C. S.a.S. Lipoprotein complexes and compositions containing them
AR025609A1 (es) 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones lipidas solidas
AR025587A1 (es) * 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa
PL204443B1 (pl) * 2000-07-28 2010-01-29 Hoffmann La Roche Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor lipazy, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zestaw do leczenia otyłości, zastosowanie kompozycji farmaceutycznej oraz zastosowanie orlistatu i substancji wiążącej kwasy żółciowe

Also Published As

Publication number Publication date
BR0112799B1 (pt) 2017-10-24
ES2230362T3 (es) 2005-05-01
US20040105838A1 (en) 2004-06-03
AU8969901A (en) 2002-02-13
UY26860A1 (es) 2002-01-31
TWI275395B (en) 2007-03-11
PE20020336A1 (es) 2002-05-08
ME00671B (me) 2011-12-20
EP1307264A2 (en) 2003-05-07
US8071571B2 (en) 2011-12-06
ECSP034450A (es) 2003-03-10
PA8523201A1 (es) 2002-10-24
DE60106623T2 (de) 2006-02-02
SI1307264T1 (en) 2005-02-28
US20050136030A1 (en) 2005-06-23
AU2001289699B2 (en) 2006-06-01
IL154008A (en) 2011-12-29
HRP20030029A2 (en) 2004-02-29
CN1444495A (zh) 2003-09-24
JP4265911B2 (ja) 2009-05-20
JO2320B1 (en) 2005-09-12
CA2416901A1 (en) 2002-02-07
MXPA03000771A (es) 2003-06-04
HK1058636A1 (en) 2004-05-28
NO20030418L (no) 2003-01-27
HUP0301281A3 (en) 2005-05-30
CZ2003582A3 (cs) 2004-02-18
BR0112799A (pt) 2003-07-01
AR033548A1 (es) 2003-12-26
YU5003A (sh) 2006-01-16
NO330546B1 (no) 2011-05-16
US6756364B2 (en) 2004-06-29
HRP20030029B1 (en) 2005-06-30
NZ523684A (en) 2005-04-29
GT200100152A (es) 2002-05-16
IL154008A0 (en) 2003-07-31
HUP0301281A2 (hu) 2003-08-28
ATE279961T1 (de) 2004-11-15
MY127247A (en) 2006-11-30
JP2009073833A (ja) 2009-04-09
ZA200300456B (en) 2004-04-16
PT1307264E (pt) 2005-02-28
RS50397B (sr) 2009-12-31
KR20030029796A (ko) 2003-04-16
EP1307264B1 (en) 2004-10-20
US20100203032A1 (en) 2010-08-12
JP2004505067A (ja) 2004-02-19
US20020035089A1 (en) 2002-03-21
DE60106623D1 (de) 2004-11-25
MEP90508A (en) 2011-12-20
HU229292B1 (en) 2013-10-28
US20060269510A1 (en) 2006-11-30
CZ302087B6 (cs) 2010-10-06
EG24357A (en) 2009-03-04
NO20030418D0 (no) 2003-01-27
PL204443B1 (pl) 2010-01-29
WO2002009815A2 (en) 2002-02-07
WO2002009815A3 (en) 2002-04-18
KR100572785B1 (ko) 2006-04-19
CN100423715C (zh) 2008-10-08
MA26937A1 (fr) 2004-12-20
CA2416901C (en) 2007-07-03
PL366105A1 (en) 2005-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2241462C2 (ru) Новая фармацевтическая композиция
JP4772264B2 (ja) リパーゼ阻害物質の新規用途
AU2001289699A1 (en) New pharmaceutical composition
AU2001289696A1 (en) New use of lipase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20180808