BR0112799B1 - Pharmaceutical composition, process for the preparation of the same, use of a lipase inhibitor and a bilic acid sequestrant - Google Patents

Pharmaceutical composition, process for the preparation of the same, use of a lipase inhibitor and a bilic acid sequestrant

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BR0112799B1 BRPI0112799A BR0112799A BR0112799B1 BR 0112799 B1 BR0112799 B1 BR 0112799B1 BR PI0112799 A BRPI0112799 A BR PI0112799A BR 0112799 A BR0112799 A BR 0112799A BR 0112799 B1 BR0112799 B1 BR 0112799B1
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Abstract

"composição farmacêutica, processo para preparação e utilização da mesma, conjunto e processo para tratamento de obesidade, utilização de um inibidor de lípase e de um seqüestrante de ácido de bílis e processo de tratamento ou prevenção de efeitos colaterais gastrointestinais". a presente invenção refere-se a combinações, composições e processos farmacêuticos para tratamento de obesidade. mais particularmente, a invenção refere-se a uma combinação ou composição que compreende um inibidor de lípase, preferentemente orlistat e um seqüestrante de ácido de bílis.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA
MESMA, USO DE UM INIBIDOR DE LÍPASE E DE UM SEQÜESTRANTE DE ÁCIDO DE BÍLIS
Refere-se a presente invenção a combinações, composições e processos farmacêuticos para tratamento de obesidade. Mais particularmente, a invenção refere-se a uma combinação ou composição que compreende um inibidor de lipase, preferentemente um composto da fórmula I (orlistat), um seqüestrante de ácido de bilis farmaceuticamente aceitável e opcionalmente um ou mais excipiente(s) farmaceuticamente aceitável(eis), por exemplo, um diluente ou veiculo.
Os ácidos de bilis são sintetizados no fígado e entram na bile como conjugados de glicina e taurina. Eles são liberados na forma de sal na bílis durante a digestão e funcionam como detergentes para solubilizarem e consequentemente, auxiliarem na digestão de gorduras dietéticas. Em seguida à digestão, os sais ácidos de bílis são mais facilmente reabsorvidos no í- leo, complexado com proteínas, e retornado ao fígado através da veia portal hepática. A pequena quantidade de sais de ácido de bílis que não são reabsorvidos pelo transporte ativo são excretados por intermédio do íleo terminal e intestino grosso como uma parte de matéria fecal. A redução de reabsorção de ácidos de bílis dentro do trato intestinal pode abaixar os níveis de circulação de ácido de bílis no sistema entero-hepático, reduzindo assim potencialmente o emulsionamento no trato intestinal superior da gordura dietética e reduzindo a absorção intestinal de drogas solúveis em gordura. Um processo para se reduzir a quantidade de ácidos de bílis que são reabsorvidos, consiste na administração oral de compostos que seqüestram os ácidos de bílis dentro do trato intestinal e não podem por eles mesmos ser absorvidos. 0 Orlistat (XENICAL®, tetraidrolipstatin) é um inibidor potente das lípases gastrintestinais que são responsáveis pela decomposição da gordura ingerida (lípase gástrica, lípase de carboxiléster, lípase pan-creática). Como uma conseqüência disto, a gordura não absorvida é excretada nas fezes. A lípase pancreática é a enzima chave para a hidrólise de triglicérides die-téticos. Os triglicérides, que escaparam da hidrólise não são absorvidos no intestino. Em estudos farmacoló-gicos com seres humanos, foi demonstrada potente inibição de absorção de gordura e redução medicinal relevante de peso corpóreo. Entretanto, em um subgrupo dos pacientes observaram-se efeitos colaterais gastrintes-tinais desagradáveis, tais como marcas oleosas, evacuação gordurosa/oleosa, premência fecal, defecação aumentada e incontinência fecal. A presente invenção proporciona combinações e composições farmacêuticas que são capazes de reduzir ao minimo ou suprimir os efeitos colaterais mencionados anteriormente provocados pelos inibidores de lipases digestivas. Estas composições ou combinações compreendem um inibidor de lipases, preferentemente or-listat, um seqüestrante de ácido de bilis farmaceutica-mente aceitável, opcionalmente em conjunto com um exci-piente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um di-luente ou veiculo. A invenção compreende igualmente um processo de tratamento de obesidade e co-morbosidades associadas e outros distúrbios capazes de serem tratados por inibidores de lipases, o qual compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor de lipases, preferentemente orlistat, e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um seqüestrante de ácidos de bilis.
Constatou-se surpreendentemente que se-qüestrantes de ácidos de bilis farmaceuticamente aceitáveis, quando ingeridos em conjunto com um inibidor de lipases, são capazes de suprimir eventos gastrintesti-nais desagradáveis. A redução dos efeitos colaterais gastrintestinais desagradáveis aperfeiçoa a qualidade de vida em pacientes sensíveis durante o tratamento com inibidor de lipase, tal como, por exemplo, orlistat e, além disso, aumenta a transigência dos pacientes com a ingestão da droga e, desta maneira, aumenta o beneficio terapêutico.
De uma maneira mais detalhada, a presente invenção refere-se a uma composição ou combinação farmacêutica que compreende um inibidor de lipases, prefe-rentemente um composto da fórmula I (orlistat) e um se-qüestrante de ácido de bilis farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em conjunto com um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um diluente ou veiculo. 0 seqüestrante de ácido de bilis farmaceuticamente aceitável pode ser selecionado a partir do grupo que consiste de colestiramine, colestipol, dietilamino-etilcelulose (DEAE-celulose), e derivados de amido tais como β-ciclodextrina e γ-ciclodextrina, com maior preferência a partir de colestiramine, colestipol, dieti-laminoetilcelulose, β-ciclodextrina, e γ-ciclodextrina, e ainda com maior preferência a partir de colestiramine e colestipol, e ainda com maior preferência o seqüestrante de ácido de bilis é colestiramine. A invenção também proporciona o uso da combinação de compostos mencionados anteriormente na manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade. Adicionalmente, ela proporciona dessa combinação para o uso no tratamento e prevenção de obesidade. A não ser que de outro modo indicado, as definições seguintes são expostas para ilustrarem e de- finirem o significado e escopo dos vários termos utilizados para descreverem a invenção neste contexto.
Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa que os compostos correspondentes são aceitáveis sob um ponto de vista de toxicidade.
Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" significa os sais de inibidores de lipases ou seqüestrantes de ácido de bilis com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmi-co, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e outros assemelhados, os quais são não tóxicos para os organismos vivos. No caso de seqüestrantes de ácido de bílis dotados de sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos de amônio quaternário, significa correspondentemente cloretos, brometos, sul-fatos, fosfatos, citratos, formiatos, maleatos, aceta-tos, succinatos, tartaratos, metanossulfonatos, p-toluenossulfonatos e assemelhados. O termo "inibidor de lípase" refere-se aos compostos que são capazes de inibirem a ação de lípa-ses, por exemplo, as lipases gástricas e pancreáticas. Por exemplo, orlistat e lipstatin conforme descritos na patente U.S. N° 4.598.089 são potentes inibidores de lipases. 0 lipstatin é um produto de origem microbiana natural, e o orlistat é o resultado de uma hidrogenação de lipstatin. Outros inibidores de lípases incluem uma classe de compostos comumente referidos como pancicli-nas. As panciclinas são análogos de orlistat Mutoh et al., 1994). 0 termo "inibidor de lípase" refere-se também a inibidores de lipase de aglutinação de polímeros, por exemplo, descritos no Pedido de Patente Internacional W099/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estes polímeros são caracterizados pelo fato de que eles foram substituídos com um ou mais grupos que inibem as lípases. 0 termo "inibidor de lípase" também compreende os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. 0 termo "inibidor de lípase" também se refere a 2-oxi-4H-3,l-benzoxazin-4-onas que foram descritas no pedido de patente internacional WO 00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd.), por exemplo, 2-decilóxi-6-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-ona, 6-metil-2-tetradecilóxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona, e 2-hexadecilóxi-6-metil-4H-3,1-benzo xazin-4-ona. Com maior preferência, o termo "inibidor de lípase" refere-se a orlistat. O orlistat é um composto conhecido de utilidade para o controle ou prevenção de obesidade e hi-perlipidemia. Vide a patente U.S. N° 4.598.089, concedida em 1 de julho de 1986, que também expõe processos para produzir orlistat e a patente U.S. N° 6.004.996, a qual expõe composições farmacêuticas apropriadas. Outras composições farmacêuticas adequadas encontram-se descritas, por exemplo, por exemplo, nos Pedidos de Pa- tente Internacionais WO 00/09122 e WO 00/09123. Processos adicionais adequados para a preparação de orlis-tat encontram-se expostos nas publicações dos Pedidos de Patente Internacionais Nos. 185.359, 189.577, 443.449 e 524.495. O orlistat é preferentemente administrado oralmente a partir de 60 a 720 mg por dia em doses divididas em duas ou três vezes por dia. Preferem-se neste contexto que de 180 a 360 mg, com maior preferência, 360 mg por dia, de um inibidor de lípase sejam administrados a um indivíduo, de preferência, em doses divididas em duas ou, particularmente, três vezes por dia. 0 indivíduo é preferentemente um ser humano obeso ou muito pesado, isto é, um ser humano com um índice de massa corpórea de 25 ou maior. De uma maneira geral, prefere-se que o inibidor de lípase seja administrado dentro de uma ou duas horas da ingestão de um alimento que contém gordura. De uma maneira geral, para se administrar um inibidor de lípase tal como definido anteriormente, prefere-se que o tratamento seja administrado a um ser humano que tenha forte histórico familiar de obesidade e que tenha obtido um índice de massa corpórea de 25 ou maior. 0 orlistat pode ser administrado ao ser humano em composições orais convencionais, tais como tabletes, tabletes revestidos, cápsulas de gelatina duras e macias, emulsões ou suspensões. Exemplos de veículos que podem ser usados para comprimidos, comprimi- dos revestidos, cápsulas de gelatina dura e macia, e-mulsões ou suspensões. Exemplos de veículos que poderão ser utilizados para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura, são lacto-se, outros açúcares e álcoois de açúcares tais como sorbitol, manitol, maltodextrina, ou outros enchimentos; agentes tensoativos tais como sulfato lauril de sódio, Brij 96, ou Tween 80; desintegrantes tais como glicolato de amido de sódio, amido de milho ou os seus derivados; polímeros tais como povidone, crospovidone; talco; ácido esteárico ou os seus sais e assemelhados. Os veículos adequados para as cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, e assemelhados. Além disso, os preparados farmacêuticos poderão conter agentes de preservação, solubilizantes, agentes de estabilização, agentes de umedecimento, agentes emulsionado-res, agentes adoçantes, agentes corantes, agentes aro-matizantes, sais para variação da pressão osmótica, a-mortecedores, agentes de revestimento e antioxidantes. Eles também poderão conter ainda outras substâncias te-rapeuticamente valiosas. As formulações poderão convenientemente estar presentes na forma de dosagem unitária e poderão ser preparados por meio de quaisquer pro-cessos conhecidos na técnica farmacêutica. Preferente-mente, o orlistat é administrado de acordo com a formulação conhecida nos Exemplos e na patente U.S. N° 6.004.996, respectivamente. 0 termo "seqüestrante de ácidos de bilis" refere-se a classes de compostos que são capazes de a-glutinar ácidos de bilis ou sais de ácidos de bilis por vários princípios, por exemplo, polímeros permutadores de ânions que contêm grupos amino, grupos de amônio quaternário, e semelhantes (polímeros que contêm ami-nas). De uma maneira mais detalhada, o termo refere-se a oligômeros ou polímeros de diferente arquitetura (enxerto-, multiblocos-, homo-, copolímeros), dendrímeros, ou estruturas hiper-ramifiçadas que contêm sejam grupos de amônio quaternário, grupos de peridíneo substituídos ou não substituídos, grupos de alquila- ou arilamina primários, secundários, ou terciários substituídos ou não substituídos, ou qualquer combinação estatística ou não estatística dos mesmos, que são capazes de formarem complexos com ácidos de bílis e/ou sais de bílis fisio-logicamente ativos através de interações hidrófobas e/ou iônicas de Van der Waals não covalentes. Por e-xemplo, estas estruturas poderão incluir, por exemplo, poli(aminoácidos) tais como poli(lisina) , poli(ácido láctico-co-lisina) (PLAL), poli(vinil amina), poli(alil amina), poli(N-alquilvinil amina), poli(N,N-dialquila amina), poli(N-alquilalil amina), poli(etileno imina) e outras poli(amina)s mono- ou bi-substituídas. Outros polímeros incluem poli(vinil piridinil), poli(amida e-naminas), dendrímeros PAMAM, polímeros que contêm grupos azo, poli(dialquil siloxano)s, poli(fosfazeno)s, poli(acrilato)s, poli(metacrilato)s, poli(estireno), poli (amidas) , poli (éteres) , poli (ésteres) . Cadeias laterais adequadas poderão incluir grupos catiônicos ou neutros, grupos de alquila ou arilo substituídos ou não substituídos, grupos alquila saturados ou não saturados, aminoácidos ou grupos funcionais, tais como amina ou metades de amônio, por exemplo, (Uhrich et al., Chem. Ver. 1999, 99, 3181-3198). Adicionalmente, polímeros que se apresentam naturalmente e subseqüentemente modificados sinteticamente, tais como poli(amino sacá-rida)s (quitosan) ou derivados de celulose (por exemplo, dietilaminoetilcelulose, guanidinoeti1celulose) são também de interesse particular. Uma outra classe de seqüestrantes de ácido de bílis importantes compreende os compostos capazes de formarem complexos de inclusão hospedeiro-hóspede, tais como β e γ-ciclodextrinas.
Os seqüestrantes de ácidos de bílis e processos para a sua preparação têm sido descritos, por exemplo, nos pedidos de patente internacionais WO 95/34585 (Geltex Pharmaceuticals, Inc.; referentes a seqüestrantes hidrófobos de sal de poliamina), WO 94/27620 (Geltex Pharmaceuticals, Inc.; referente à preparação de seqüestrantes poliméricos para ácidos de bílis), e WO 94/04596 (DuPont; referente a sais de amônio poliméricos reticulados).
Por exemplo, polímeros que contêm aminas, tais como definidos neste contexto, podem compreender os compostos descritos no pedido de patente internacio- nal WO 94/27620. Os polímeros são caracterizados por uma unidade de repetição que é dotada da fórmula ou copolímero da mesma, onde n é um inteiro; R1 é H ou um grupo alquila (que poderá ser de cadeia normal ou ramificada, substituída ou não substituída, por exemplo, uma alquila C1-C8, tal como metilo; M é -C(0)-R2 ou -Z-R2; Z é O, NR3, S, ou (CH2)m; m=0-10; R3 é H ou um grupo alquila (que poderá ser de cadeia normal ou ramificada, substituída ou não substituída, por exemplo, alquila C1-C8, tal como metilo); e R2 é onde p=0-10, e cada R4, R5, e R6, independentemente, é H, um grupo alquila (que poderá ser de cadeia normal ou ramificada, substituída ou não substituída, por exemplo, alquila C1-C8, tal como metilo) ou um grupo arilo (por exemplo, tendo um ou mais anéis e que poderá ser substituído ou não substituído, por exemplo, fenilo, naftílio, imidazolil, ou piridil). Nas concretizações preferidas, o polímero é reticulado por meio de um co- monômero de reticulação multifuncional, o comonômero estando presente em uma quantidade entre cerca de 0,5-25% (com maior preferência cerca de 2,5-20% (ou cerca de 1-10%)), em peso, com base no peso de monômero total. As composições são não tóxicas e estáveis quando ingeridas nas quantidades terapeuticamente efetivas. A preparação destes compostos encontra-se descrita no pedido de patente internacional WO 94/27620 (Geltex Phar-maceuticals Inc.). O termo "seqüestrantes de ácidos de bilis" também se refere aos compostos que podem ser obtidos por impressão molecular. A impressão molecular é baseada em polimerização de gabarito em que polímeros são preparados na presença de uma molécula de gabarito a ser impressa. Os polímeros resultantes registram as formas e propriedades químicas dos gabaritos nas suas matrizes e exibem características de ligação específicas à molécula de gabarito. A vantagem mais significativa desta técnica é a de se proporcionar um procedimento simples para a preparação de polímeros sintéticos capazes de reconhecimento molecular: locais complementares para as moléculas visadas que se espera que sejam locais de ligação específicos que podem ser construídos com o auxílio de automontagem molecular e não seja necessária síntese complicada. Polímeros impressos moleculares foram descritos e a eficiência dos polímeros impressos moleculares já foi demonstrada (Ansell et al. Curr. Opin. Biotechnol. (1996), 71(1), 89-94). Os po- límeros impressos foram utilizados para realizar a separação cromatográfica de aminoác.idos, açúcares, drogas e nucleotideos. As drogas foram medidas utilizando-se polímeros impressos como substitutos de anticorpos em avaliações de aglutinação de radio-ligantes (Shea et al. Trends Polym. Sei. (1994), 2(5), 166-73; Takeuchi et al. Chromatography (1997), 18(2), 102-103; Nichol-ls, J. Molecular Recognition, (1988) 11 (1-6), 79-82). 0 termo "seqüestrantes de ácidos de bilis" também compreende os sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos.
Com maior preferência a invenção refere-se às composições ou combinações em que o seqüestrante de ácido de bílis farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste de derivados de co-lestiramine, colestipol, colesevelam, colestimide, se-velamer, celulose e dextran, amido e derivados de amido e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 Colestiramine (Quantalan®, Bristol-Myers Squibb) é um composto conhecido e descrito, por exemplo, na patente U.S. N° 4.902.501 e as referências citadas na mesma. É uma resina catiônica forte que contém grupos funcionais de amônio quaternário ligados a uma estrutura de estireno-divinilbenzeno polimérica: Ela foi introduzida na terapia em 1959 e é utilizada preponderantemente no tratamento de estados hipercoles-terolêmicos. A atividade terapêutica da colestiramine está relacionada à capacidade dessa resina de seqües-trar os ácidos de bilis do intestino, aumentando em até 7-8 vezes a sua eliminação fecal. 0 uso de resina de colestiramine como terapia coadjuvante à dieta no tratamento de pacientes com elevados níveis de colesterol é mencionado em Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. Mack Publishing Co. (1975) pp 733-734. Processos para a preparação de colestiramine e composições apropriadas são conhecidos na técnica (por exemplo, DE-A-38 08 191, EP-A-347 014, US 5.695.749, US 4.172.120 e EP-A-492 235). O Colestipol (Cholestabyl®, Pharmacia & Upjohn) é um composto conhecido e descrito, por exemplo, nas patentes U.S. N°s 3.692.895, 3.803.237, e 5.807.582 e nas referências citadas nas mesmas. Ele é uma resina permutadora aniônica básica descrita como um copolímero de dietilenetriamina e l-cloro-2,3-epoxipropano (epicloridrina) de alto peso molecular, com aproximadamente um fora de 5 nitrogênios de amina protonados, isto é, compreende um copo 1ímero de dieti-lenotriamina e epicloridrina com cerca de 1 fora de 5 nitrogênios de amina protonados: Ela é uma resina amarelo claro que é higroscópica e in-tumesce quando colocada em água ou fluidos aquosos. Vide Merck Index (Tenth Edition) #2440, página 2438. O cloridrato de colestipol encontra-se disponível comercialmente na forma granulada como Colestid® Granules. Vide Physicians Desk Reference (PDR) 42nd Ed., p. 2119 (1988). Os Colestid® Granules são comercializados como um agente de hiperlipidemia para uso oral. O colestipol aglutina os ácidos de bílis no intestino formando um complexo que é excretado nas fezes. Esta ação não sistêmica resulta em uma remoção parcial dos ácidos de bílis da circulação entero-hepática, impedindo a süâ reabsorção. O Colesevelam e o cloridrato de coleseve-lam (Cholestagel® ou WelChol®) são agentes de diminuição de colesterol (Polym. Prepr. 2000, 41, 735-736). 0 colesevelam é uma poliamina-copolímero das três aminas mencionadas adiante, que são reticuladas com epiclori- .drina. Outros _ nomes são_ _ 1-Hexanaminium,- - N,N, N- trimetil-6-(2-propenilamino)cloreto, polímero com (clorometil)oxirarço, 2-propen-l-amina e Ν-2-propenil-l-decanamina, cloridrato (9CI); ou 1-Decanamina, N-2-propenil-, polímero com (clorometil)oxirano, 2-propen-l-amina e cloreto de N,N,N-trimetil-6-(2-propenilamino)-1-hexanaminium, cloridrato (9CI); 2- Propen-l-amina, polímero com (clorometil)oxirano, N-2-propenil-l-decanamina e cloreto de N,N,N-trimetil-6-(2-propenilamino)-1-hexanaminium, cloridrato (9CI); Oxira-ne, (clorometil-, polímero com 2-propen-l-amina, N-2-propenil-l-decanamina e cloreto de N,N,N-trimetil-6-(2-propenilamino)-1-hexanaminium, cloridrato (9CI); Coles-tagel; cloridrato de colesevelam; GT 31-104; ou GT 31-104HB (vide igualmente Holmes-Farley, S. et al.; Polym. Prepr. (Am. Chem. Soc., Div. Polym. Chem.) (2000), 41(1), 735-736. As três aminas relevantes são dotadas da fórmula A epicloridrina é dotada da seguinte fórmula O colesevelam e o cloridrato de colesevelan foram des- critos nas patentes U.S. N°s 5.607.669, 5.624.963, 5.679.717, 5.693.675, 5.917.007 e 5.919.832: 0 Sevelamer e seu cloridrato (Renagel®, GelTex) é um aglutinante de fosfato polimérico destinado a administração oral. O cloridrato de sevelamer é poli(alilamina cloridrato) reticulado com epicloridrina em que quarenta por cento das aminas são protonadas: É conhecido quimicamente como cloridrato de po- li (alilamina-co-í/,W'-dialil-l, 3-diamino-2-hidroxipropa-no) . O cloridrato de sevelamer é hidrófilo, mas insolúvel na água. O composto, sua preparação e utilização foram descritos nas patentes U.S. N°s 5.496.545 e 5.667.775 e no pedido de patente internacional WO 95/05184. O colestimida (Cholebine®; Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals) é um polímero de 2-metilimidazol com l-cloro-2,3-epoxipropano: A aglutinação de ácidos de bílis foi descrita, por e-xemplo, em Mitsuka et al. Japanese Pharmacology & The-rapeutics, 24 (Suppl.4), 103, 1996, Mitsuka et al. Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suppl.4), 111, 1996, e Mitsuka et al. Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suppl.4), 127, 1996. Vários permutadores aniônicos de celulose e dextran aglutinam ácidos de bílis in vitro sob condições de pH e intensidade iônica que lembram aquelas no lúmen do intestino delgado (Parkinson, Thomas M., J. Lipid Res. (1967), 8(1), 24-9; Nichifor et al. Pharma Sei. (1994), 4(6), 447-52). Destas substâncias, DEAE-celulose, guanidinoetilcelulose, e DEAE-Sephadex reduzem a hipercolesterolemia quando adicionados à dieta de frangos alimentados com colesterol. Além disso, o DE-AE-Sephadex reduziu os esteróis de soro em frangos e cachorros normocolesterolêmicos, abaixou os fosfolipí-dios de soro e triglicérides em frangos hipercolestero-lêmicos alimentados com colesterol e em cachorros normocolesterolêmicos, e alimentou a excreção fecal de ácidos de bilis em frangos hipercolesterolêmicos. Estes polímeros catiônicos insolúveis evidentemente exercem seus efeitos hipocolesterolêmicos pela interrupção da circulação entero-hepática dos ácidos de bílis. As DE-AE-celuloses são compostos em que os grupos dietilami-noetil são aglutinados covalentemente aos grupos hidro-xílicos de celulose. As DEAE-celuloses são substâncias conhecidas e disponíveis comercialmente (por exemplo, Sigma-Aldrich). As guanidinoetilceluloses são compostos em que grupos guanidinoetil são aglutinados cova-lentemente aos grupos hidroxílicos de celulose. As guanidinoetilceluloses são substâncias conhecidas e disponíveis comercialmente. 0 DEAE-Sephadex é um derivado de dextran reticulado em que os grupos dietilami-noetil são aglutinados covalentemente ao dextran. As composições de DEAE-Sephadex encontram-se disponíveis comercialmente (por exemplo, Pharmacia Fince Chemicals) . 0 DEAE-celulose, guanidinoetilcelulose e DEAE- Sephadex são especialmente úteis como agentes seqües-trantes de bílis, preferentemente o DEAE-celulose. - 0.termo "amido é seus derivados" -compreen- de compostos que são capazes de formarem complexos de inclusão com sais de bilis e ácidos de bilis livres e conjugados. Exemplos são β-, e γ-ciclôdextrina, que contêm, respectivamente, sete e oito unidades de ani-droglicose (C6Hi0O5) - Estas moléculas são anéis em for-, ma de rosca dotados de uma cavidade oca de um volume especifico. Os grupos hidroxilo polares são orientados para o lado externo dos anéis, dados à superfície externa uma natureza hidrófila. Em contraste, a cavidade interna tem uma natureza hidrófoba (lipófila). Por causa desta estrutura única, as ciclodextrinas, como as moléculas "hospedeiras", são capazes reter moléculas "visitantes" de dimensão (geralmente de um peso molecular entre 80 e 250), forma e hidrofobicidade adequadas dentro de sua cavidade. ("Production and Potential Food Applications of Cyclodextrins" Food Techonolgy, January .1988, pp. 96-100) . A β- e γ-ciclodextrina são compostos disponíveis comercialmente (por exemplo, Síg-ma-Aldrich). Outros exemplos de amido e derivados de amido são o amido retro-graduado e/ou degradado, por exemplo, amid-dietilaminoetiléter, amido-2- hidroxietiléter e assemelhados ("Lexikon der Hilfsstof-fe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", H.P. Fiedler, Editio Cantor Aulendorf, Bd. 2., 3. Au- flage, 1989, pp. 1147-1154). Preferentemente, os derivados de amido são selecionados a partir do grupo que consiste de β- ou γ-ciclodextrina, amido retro-graduado e/ou degradado, por exemplo, maltodextrina, amido hi-drófobo, amilose, amido-dietilaminoetiléter e amido-2- hidroxietiléter, preferencialmente a partir de β- ou y-ciclodextrina (Wacker Chemie; Gattfoseé).
Em uma concretização preferida o seqües-trante de ácido de bilis é um derivado de celulose ou dextran, por exemplo, DEAE-celulose, guanidinoetilcelu-lose, e DEAE-Sephadex, preferentemente DEAE-celulose.
Em uma outra concretização preferida da presente invenção, o amido ou derivado de milho é selecionado a partir do grupo que consiste de β- ou γ-ciclodextrina, amido retro-graduado e/ou degradado, a-mido hidrófobo, amilose, amido-dietilaminoetiléter e amido-2-hidroxietiléter, preferentemente β- ou γ-ciclodextrina.
Em uma outra concretização da presente invenção, o seqüestrante de ácido de bilis é selecionado a partir do grupo que consiste de colestiramina, coles-tipol, colesevelam, colestimida, sevelamer, celulose, DEAE-celulose, guanidinoetilcelulose, e DEAE-Sephadex, amido, β- ou γ-ciclodextrina, preferencialmente colestiramina, colestipol, colesevelam, colestimida, sevelamer, celulose, DEAE-celulose, e β- ou γ-ciclodextrina, com maior preferência colestiramina, colestipol, sevelamer, DEAE-celulose, e β- ou γ-ciclodextrina, com maior preferência colestiramina, colestipol e sevelamer.
De acordo com uma concretização preferida da presente invenção, o seqüestrante de ácido de bilis é colestiramina. Em uma outra concretização preferida o seqüestrante de ácido de bilis é colestipol. Em uma concretização adicional o seqüestrante de ácido de bilis é sevelamer.
As composições farmacêuticas que incorporam um composto de um inibidor de lipase e um seqüestrante de ácido de bilis são concretizações importantes da presente invenção. Essas composições farmacêuticas compreendem uma quantidade terapeuticamente efetiva de cada um dos compostos. Cada unidade de dosagem pode obter as doses diárias dos dois compostos ou pode conter uma fração da dose diária, tal como um terço das doses. Alternativamente, cada unidade de dosagem pode conter toda a dosagem de um dos compostos, e uma fração da dose do outro composto. Nesse caso, o paciente tomará diariamente uma das unidades de dosagem de combinação, e uma ou mais unidades que contêm apenas o outro composto.
Particularmente, a composição supra refere-se a composições que compreendem: a) cerca de 5 até cerca de 1000 mg de inibidor de lipases; e b) cerca de 0,1 até cerca de 20 mg de seqüestrante de ácido de bílis. As composições poderão compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um diluente ou veículo. O excipiente farmaceuticamente aceitável poderá ser selecionado a partir do grupo que consiste de enchimento, por exemplo, açúcares e/ou álcoois de açúcares, por exemplo, lactose, sorbitol, manitol, mal-todextrina, e assemelhados; agentes tensoativos, por exemplo, sulfato lauril de sódio, Brij 96 ou Tween 80; desintegrantes, por exemplo, glicolato de amido de sódio, amido de milho ou seus derivados; aglutinante, por exemplo, povidone, povidone cruzado, álcoois de polivi-nil , hidroxipropilmetilcelulose; lubrificantes, por exemplo, ácido esteárico ou seus sais; intensificadores de fluência, por exemplo, bióxido de silício; adoçantes, por exemplo, aspartame; e/ou corantes, por exemplo, β-caroteno.
Uma composição preferida poderá compreender: a) cerca de 5 até cerca de 1000 mg de inibidor de lípases; b) cerca de 0,1 até cerca de 20 mg de seqües-trante de ácido de bílis; e opcionalmente excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo de cerca de 0,1 até cerca de 10 g de enchimentos, cerca de 0,05 até cerca de 3,0 g de agente tensoativo, cerca de 0,05 g até cerca de 2,0 g de desintegrante, cerca de 0,02 até cerca de 2,0 g de aglutinante, cerca de 0,001 até cerca de 1,0 g de lubrificante, cerca de 0,1 até cerca de 5,0 g de intensificador de fluência, cerca de 0,01 até cerca de 4,0 g de adoçante, e cerca de 0,001 até cerca de 0,5 g de corante. O inibidor de lípase preferido é orlistat.
Em particular, a invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem orlistat, um se-qüestrante de ácido de bílis farmaceuticamente aceitável em conjunto com um excipiente farmaceuticamente a-ceitável, por exemplo, um diluente ou veículo, prefe-rentemente a composições em que o seqüestrante de ácido de bilis farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir daqueles definidos anteriormente. Com maior preferência as composições que contêm um inibidor de lipase, por exemplo, orlistat e um seqüestrante de ácido de bilis conforme descrito anteriormente, poderão compreender de 5 a 1000 mg de inibidor de lipase, pre-ferentemente cerca de 10 até cerca de 500 mg de inibidor de lipase, com maior preferência cerca de 20 até cerca de 100 mg de inibidor de lipase, por exemplo, orlistat. As quantidades preferidas para orlistat variam entre cerca de 10 até cerca de 360 mg, de preferência cerca de 30 até cerca de 120 mg e com maior preferência cerca de 40 até cerca de 80 mg.
As composições farmacêuticas poderão conter entre cerca de 0,1 até cerca de 20 g de seqüestrante de ácido de bilis, preferentemente entre cerca de 0,5 até cerca de 10 g, e com maior preferência cerca de 1 até cerca de 5 g. A invenção também se refere a um processo para preparar uma composição conforme descrita anteriormente, o qual compreende misturar um inibidor de lipase ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um seqüestrante de ácido de bilis ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipien-tes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, um dilu-ente e/ou veiculo.
As formas de dosagem oral são as composições preferidas para o uso na presente invenção e estas são as formas farmaceuticamente conhecidas para essa administração, por exemplo, comprimidos, cápsulas, barras, sachés, grânulos, xaropes e suspensões aquosas ou oleosas. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis (diluentes e veículos) são conhecidos na técnica do farmacêutico. Os comprimidos podem ser formados a partir de uma mistura dos compostos ativos com enchimentos, por exemplo, fosfato de cálcio, agentes de desintegração, por exemplo, amido de milho, agentes de lubrificação, por exemplo, estearato de magnésio; agluti-nantes, por exemplo, celulose microcristalina ou poli-vinilpirrolidona e outros ingredientes opcionais conhecidos na técnica para permitirem a formação de comprimidos da mistura por meio de processos conhecidos. De forma assemelhada, cápsulas, por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou macia, que contêm o composto ativo, com ou sem excipientes adicionados, poderão ser preparados por meio de processos conhecidos. 0 conteúdo da cápsula poderá ser formulado utilizando-se processos conhecidos de maneira a proporcionar liberação sustentada do composto ativo. Por exemplo, os comprimidos e cápsulas poderão convenientemente conter, cada um deles, as quantidades de inibidor de lípase e de seqües-trante de ácido de bílis tais como foram descritas anteriormente .
Outras formas de dosagem para administração oral incluem, por exemplo, suspensões aquosas que contêm os compostos ativos em um meio aquoso na presen- ça de um agente de suspensão não-tóxico, tal como car-box Lmetilcelulose de sódio, e suspensões oleosas que contêm os compostos ativos em um óleo vegetal adequado, por exemplo, óleo de araquis. Os compostos ativos poderão ser formulados em grânulos com ou sem excipientes adicionais. Os grânulos poderão ser ingeridos diretamente pelo paciente ou então poderão ser adicionados a um veiculo liquido adequado (por exemplo, água) antes da ingestão. Os grânulos poderão conter desintegran-tes, por exemplo, um par efervescente formado a partir de um ácido e um sal de carbonato ou bicarbonato para facilitar a dispersão no meio liquido.
Nas composições de acordo com a presente invenção o composto ativo poderá, se desejado, ser associado com outros ingredientes ativos farmacologica-mente compatíveis. Opcionalmente suplementos vitamíni-cos poderão ser administrados com os compostos da presente invenção.
Os dois compostos, o inibidor de lípase e o seqüestrante de ácido de bílis poderão ser administrados simultaneamente, separadamente ou sucessivamente. Preferencialmente, os compostos ou composições são administrados durante uma refeição ou 1 - 2 horas antes ou depois de uma refeição. A quantidade do seqüestrante de ácido de bílis a ser administrada dependerá de um número de fatores, incluindo a idade do paciente, a seriedade da condição e o histórico médico passado do paciente e fica a critério do médico que orienta a admi- nistração. Por exemplo, β- e γ-ciclodextrina (derivados de amido), colestiramina, colestipol (polímero que contém amina) e dietilaminoetilcelulose (derivado de celulose ou dextran) poderão ser administrados 0,1 - 20 g por dia, de preferência 1 - 10 g por dia, amido, ami-lose e outros seqüestrantes de ácido de bílis descritos anteriormente, 1 - 20 g por dia. A invenção também proporciona o uso da combinação de compostos mencionados na manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade. Adicionalmente, ela proporciona a combinação e composições mencionadas anteriormente para o uso no tratamento e prevenção de obesidade. A invenção também se refere a um conjunto para tratamento de obesidade, o dito conjunto compreendendo: a) um primeiro componente que compreende um inibidor de lípase; e b) um segundo componente que é um seqüestrante de ácido de bilis, por exemplo, em formas de dosagem unitária oral, compreendendo, de preferência, a) de 1 a 100 unidades de doses de orlistat, e b) de 1 a 100 unidades de doses de um seqüestrante de ácido de bílis.
Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de uma composição tal como descrita anteriormente na manufatura de medicamentos de utilidade para o tratamento e a prevenção de obesidade, por exemplo, o uso de um inibidor de lipase na manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que também recebe tratamento com um seqües-trante de ácido de bilis ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Adicionalmente, a presente invenção refere-se a um processo de tratamento de obesidade em um ser humano com necessidade desse tratamento, o qual compreende a administração ao ser humano de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor de lipase e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um seqües-trante de ácido de bilis. Os dois compostos, o inibidor de lipase e o seqüestrante de ácido de bilis poderão ser administrados simultaneamente, separadamente ou sucessivamente.
Conseqüentemente, a presente invenção também se se refere a um inibidor de lipase e um seqüestrante de ácido de bilis tais como definidos anteriormente para uso simultâneo, separado ou sucessivo para o tratamento e prevenção de obesidade e a um preparado combinado para uso simultâneo, separado ou sucessivo para o tratamento e prevenção de obesidade. A invenção também se refere ao uso de um seqüestrante de ácido de bilis tal como definido anteriormente na manufatura de medicamentos de utilidade para o tratamento e prevenção de efeitos colaterais gastrintestinais selecionados a partir do grupo de marcas oleosas, evacuação gordurosa/oleosa, premência fecal, defecação aumentada e incontinência fecal. Além disso, a invenção também se refere a um processo de tratamento ou prevenção de efeitos colaterais gastrin-testinais selecionados a partir do grupo de marcas oleosas, evacuação gordurosa/oleosa, premência fecal, de-fecação aumentada e incontinência fecal em um ser humano com necessidade desse tratamento, o qual compreende a administração ao ser humano de uma quantidade tera-peuticamente efetiva de um seqüestrante de ácido de bilis tal como definido anteriormente. A invenção será mais facilmente compreendida pela referência aos exemplos seguintes, os quais ilustram, porém não limitam, a invenção descrita neste contexto.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Estudo A
Xenical foi ingerido t.i.d. por dois voluntários masculinos saudáveis de idade madura em uma dieta mista média normal. Os dois indivíduos experimentaram freqüentemente um ou mais dos efeitos colaterais gastrintestinais desagradáveis mencionados anteriormente. Depois de 4 semanas com Xenical eles começaram a ingerir, adicionalmente ao Xenical b.i.d. sachés que continham colestiramine (4 g/refeição) que foram esvaziados em cerca de 100 ml de água, mexidos e bebidos durante as refeições. Os efeitos colaterais foram imediatamente reduzidos na freqüência e desapareceram completamente. Depois de 2-4 semanas da ingestão combinada em conjunto com Xenical, interrompeu-se a colestiramine. Quando se prosseguiu com o tratamento somen- te com Xenical, os efeitos adversos gastrintestinais reapareceram.
Exemplo 2: Estudo B 0 efeito colateral de anti-GI potencial dos seqüestrantes de sal de bilis foi mais prolongado em estudos de curto prazo realizados em voluntários humanos. Para se precipitar a tendência dos efeitos colaterais neste modelo, três refeições (almoço, jantar, café da manhã) foram ingeridos juntamente com Xenical e 120 mg de orlistat em lOg de manteiga, cada um. O modelo é baseado na idéia de que os efeitos colaterais de GI, que se seguem à ingestão de orlistat, são precipitados pela formação de óleo livre. O óleo livre é ó-leo, o qual se misturará na emulsão de gordura dietéti-ca que passa para o trato GI e que se separa da matriz fecal. Neste modelo, a quantidade de óleo que é separada da matriz fecal é determinada depois da produção das fezes.
Foi demonstrado em voluntários humanos que depois da co-administração de colestiramine e colesti-pol, respectivamente, a formação de óleo livre foi drasticamente reduzida (colestiramine: 44% da experiência de controle respectiva sem a adição de colestiramine) ou quase completamente suprimida (colestipol: 6% da experiência de controle respectiva sem a adição de colestipol) . A excreção de gordura total permaneceu i-nalterada.
Exemplo 3: Composições Farmacêuticas de Orlistat A) * Removida durante o processamento Procedimento: 1. Mistura-se orlistat, celulose microcristalina, e glicolato de amido de sódio em um misturador adequado. 2. Granula-se com uma solução de polivinilpirroli-dona e sulfato lauril de sódio em água purificada . 3. Faz-se passar a granulação através de um extru-sor e faz-se passar o extrudado através de um esferificador para formar pílulas. 4. Secam-se as pílulas a 30°C. 5. Adiciona-se talco e mistura-se. 6. Enche-se em cápsulas de gelatina dura. Β) * Removida durante o processamento Procedimento: 1. Mistura-se orlistat, celulose microcristalina, e glicolato de amido de sódio em um misturador adequado. 2. Granula-se com uma solução de polivinilpirroli-dona e sulfato lauril de sódio em água purificada. 3. Faz-se passar a granulação através de um extru-sor e faz-se passar o extrudado através de um esferificador para formar pílulas. 4. Secam-se as pílulas a 30°C. 5. Adiciona-se talco e mistura-se. 6. Enche-se em cápsulas de gelatina dura. c> * Removida durante o processamento Procedimento: 1. Mistura-se orlistat, lactose, celulose micro-cristalina, e glicolato de amido de sódio em um misturador adequado. 2. Granula-se com uma solução de polivinilpirroli-dona e sulfato lauril de sódio em água purificada. 3. Faz-se passar a granulação através de um extru-sor e faz-se passar o extrudado através de um esferificador para formar pilulas. 4. Secam-se as pilulas a 30°C. 5. Adiciona-se talco e mistura-se. 6. Enche-se em cápsulas de gelatina dura.
Exemplo 4: Composições Farmacêuticas de Seqüestrante de Ácido de Bílis * Removida durante o processamento Procedimento: 1. Misturam-se colestiramine, e bióxido de silício em um misturador adequado. 2. Granula-se com uma solução/suspensão coloidal de aspartame e beta-carotene em água purificada . 3. Faz-se passar a granulação através de uma peneira . 4. Secam-se os grânulos a 60°C. 5. Faz-se passar a granulação seca através de uma peneira. 6. Enche-se em sachés.
Exemplo 5: Composições Farmacêuticas de Seqüestrante de Ácido de Bilis * Removida durante o processamento Procedimento: 1. Misturam-se colestiramine, bióxido de silício e sacarina em um misturador adequado. 2. Granula-se com uma solução/suspensão coloidal de aspartame e beta-carotene em água purificada. 3. Faz-se passar a granulação através de uma peneira. 4. Secam-se os grânulos a 60°C. 5. Faz-se passar a granulação seca através de uma peneira. 6. Enche-se em sachés.
Exemplo 6: Composições Farmacêuticas de Seqüestrante de Ácido de Bílis * Removida durante o processamento Procedimento: 1. Enche-se com colestiramine em um misturador a-dequado. 2. Granula-se com uma solução/suspensão coloidal de aspartame e beta-carotene em água purificada. 3. Faz-se passar a granulação através de uma peneira. 4. Secam-se os grânulos a 60°C. 5. Faz-se passar a granulação seca através de uma peneira. 6. Enche-se em sachés.
Exemplo 7: Composições Farmacêuticas de Orlis-tat/Seqüestrante de Ácido de Bilis * Removida durante o processamento Procedimento: 1. Funde-se orlistat em um misturador e adiciona-se a maltodextrina. 2. Mistura-se até solidificação à temperatura ambiente (primeira parte). 3. Adiciona-se colestiramine e mistura-se. 4. Granula-se com uma solução/suspensão coloidal de aspartame em água purificada. 5. Faz-se passar a granulação através de uma peneira . 6. Secam-se os grânulos a 60°C. 7. Faz-se passar a granulação seca através de uma peneira (segunda parte). 8. Misturam-se as duas partes em um misturador 9. Enche-se em sachés.
Exemplo 8: Composições Farmacêuticas de Orlis-tat/Seqüestrante de Ácido de Bilis * Removida durante o processamento Procedimento: 1. Misturam-“se colestiramine, orlistat, celulose microcristalina (Avicel), glicolato amido de sódio e crospovidone em um misturador adequado. 2. Granula-se com uma solução/suspensão coloidal de sulfato lauril de sódio, aspartame em água purificada. 3. Faz-se passar a granulação através de uma peneira . 4. Secam-se os grânulos a 30°C. 5. Faz-se passar a granulação seca através de uma peneira. 6. Enche-se em sachés.
Exemplo 9: Composições Farmacêuticas de Orlis-tat/Seqüestrante de Ácido de Bilis * Removida durante o processamento Procedimento: 1. Funde-se orlistat em um misturador e adiciona-se a maltodextrina. 2. Mistura-se até solidificação à temperatura ambiente (primeira parte). 3. Adiciona-se colestipol e mistura-se. 4. Granula-se com uma solução/suspensão coloidal de aspartame em água purificada. 5. Faz-se passar a granulação através de uma peneira. 6. Secam-se os grânulos a 60°C. 7. Faz-se passar a granulação seca através de uma peneira (segunda parte). 8. Misturam-se as duas partes em um misturador 9. Enche-se em sachés.
Exemplo 10: Composições Farmacêuticas de Orlis-tat/Sequestrante de Ácido de Bilis * Removida durante o processamento Procedimento: 7. Misturam-se colestipol, orlistat, celulose mi-crocristalina (Avicel), glicolato amido de sódio e crospovidone em um misturador adequado. 8. Granula-se com uma solução/suspensão coloidal de sulfato lauril de sódio, aspartame em água purificada. 9. Faz-se passar a granulação através de uma peneira. 10. Secam-se os grânulos a 30°C. 11. Faz-se passar a granulação seca através de uma peneira. 12. Enche-se em sachés.
REIVINDICAÇÕES

Claims (14)

1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende orlistat e um seqüestrante de ácido de bilis farmaceuticamente aceitável, o seqüestrante de ácido de bilis sendo colestipol.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: a) cerca de 5 até cerca de 1000 mg de orlistat; e b) 0,1 até cerca de 20 g de seqüestrante de ácido de bilis.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo que consiste de enchimentos, agentes tensoativos, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, intensificadores de fluência, adoçantes e corantes.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizada pelo fato de que compreende: a) cerca de 5 até cerca de 1000 mg de orlistat; b) cerca de 0,1 até cerca de 20 mg de seqüestrante de ácido de bilis; e opcionalmente excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo de cerca de 0,1 até cerca de 10 g de enchimentos, cerca de 0,05 até cerca de 3,0 g de agentes tensoativos, cerca de 0,05 g até cerca de 2,0 g de desintegrantes, cerca de 0,02 até cerca de 2,00 g de aglutinante, cerca de 0,001 até cerca de 1,0 g de lubrificantes, cerca de 0,1 até cerca de 5,g de intensificadores de fluência, cerca de 0,01 até cerca de 4,0 g de adoçantes, e cerca de 0,001 até cerca de 0,5 g de corantes.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 10 até cerca de 500 mg de orlistat.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 20 até cerca de 100 mg de orlistat.
8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 10 até cerca de 360 mg de orlistat.
9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 30 até cerca de 120 mg de orlistat.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 4 0 até cerca de 80 mg de orlistat.
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 19, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 0,5 até cerca de 10 g de seqüestrante de ácido de bilis.
12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que compreende cerca de 1 até cerca de 5 g de seqüestrante de ácido de bilis.
13. Processo para a preparação de uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de compreender misturar orlistat com colestipol e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
14. Uso de uma composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de medicamentos para o tratamento e prevenção de obesidade.
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