ES2230362T3 - Nueva composicion farmaceutica. - Google Patents

Nueva composicion farmaceutica.

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ES2230362T3
ES2230362T3 ES01969439T ES01969439T ES2230362T3 ES 2230362 T3 ES2230362 T3 ES 2230362T3 ES 01969439 T ES01969439 T ES 01969439T ES 01969439 T ES01969439 T ES 01969439T ES 2230362 T3 ES2230362 T3 ES 2230362T3
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende orlistat y un secuestrante farmacéuticamente aceptable de ácidos biliares seleccionado de entre el grupo consistente en colestiramina, colestipol, colesevelam, colestimida, sevelamer, derivados de la celulosa y del dextrano, almidón y derivados del almidón, y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.

Description

Nueva composición farmacéutica.
La presente invención, se refiere a combinaciones, composiciones y procedimientos farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad. De una forma más particular, la invención se refiere a una combinación o a combinaciones que comprenden un inhibidor de lipasas de la fórmula I (orlistat),
1
un secuestrante de ácidos biliares aceptable desde el punto de vista farmacéutico y, opcionalmente, uno o más excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico, por ejemplo, un diluyente o un portador.
Los ácidos biliares, se sintetizan en el hígado y entran en la bilis como conjugados de glicina y taurina. Éstos se liberan en forma de sal, en la bilis, durante la digestión, y actúan como detergentes para solubilizar y, consecuentemente, ayudar en la digestión de la grasas dietéticas. A continuación de la digestión, las sales de ácidos biliares, se absorben mayoritariamente en el ílion, se complejan con proteínas y se devuelven al hígado, a través de la vena porta hepática. La pequeña cantidad de sales de ácidos biliares que no se reabsorben mediante un transporte activo, se excretan vía el íleo distal y el intestino grueso, como una porción de la materia fecal. La reducción de las reabsorciones de ácidos biliares en el interior del tracto intestinal, puede reducir los niveles de ácido biliar que circula en el sistema enterohepático, reduciendo con ello, de una forma potencial, el emulsionado en el tracto intestinal superior de la grasa dietética y reduciendo la absorción intestinal de un fármaco soluble en grasas. Un procedimiento para la reducción de la cantidad de ácidos biliares que se reabsorben, consiste en la administración oral de compuestos que secuestran los ácidos biliares en el interior del tracto y que, ellos mismos, no pueden absorberse.
Orlistat (XENICAL®, tetrahidrolipstatina), es un potente inhibidor de las lipasas intestinales, a saber, lipasas que son responsables para descomponer la grasa ingerida (lipasa gástrica, lipasa de ésteres carboxílicos, lipasa pancreática). Como consecuencia de ello, la grasa no absorbida, se excreta en las heces. La lipasa pancreática, es la enzima clave para la hidrólisis de los triglicéridos dietéticos. Los triglicéridos, que se han escapado de la hidrólisis, no se absorben en el intestino. En estudios farmacológicos con seres humanos, se demostró una potente inhibición de absorción de grasa y reducción relevante desde el punto de vista médico, del peso corporal. Sin embargo, en un subgrupo de pacientes, se observaron efectos gastrointestinales secundarios desagradables, tales como la aparición de granos o manchas óleas, excrementos grasos o aceitosos, urgencia fecal, defecación incementada e incontinencia fecal.
La presente invención, proporciona combinaciones y composiciones farmacéuticas, las cuales son capaces de minimizar o de suprimir los anteriormente mencionados efectos secundarios causados por inhibidores o lipasas digestivas. Estas composiciones o combinaciones, comprenden un inhibidor, preferiblemente orlistat, un secuestrante de ácidos biliares aceptable desde el punto de vista farmacéutico, opcionalmente, conjuntamente con un excipiente famacéuticamente aceptable, por ejemplo, un diluyente o portador. La invención, comprende también un procedimiento o tratamiento de la obesidad y co-morbolidades asociadas, y otras enfermedades tratables mediante inhibidores de lipasa, el cual comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de orlistat, y una cantidad terapeúticamente efectiva de un secuestrante de ácidos biliares.
Se ha encontrado, de una forma sorprendente, el hecho de que, los secuestrantes de ácidos biliares aceptables desde el punto de vista farmacéutico, cuando se ingieren conjuntamente con un inhibidor de lipasas, son capaces de suprimir los eventos gastrointestinales desagradables. La reducción de efectos secundarios gastronintestinales desagradables, mejora la calidad de vida en los pacientes sensibles, durante el tratamiento con orlistat y, adicionalmente, mejora el cumplimiento de los pacientes con la toma de fármacos y, de esta forma, intensifica los beneficios terapéuticos.
De una forma más detallada, la presente invención, se refiere a una composición o combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de lipasa de la fórmula I (orlistat) y un secuestrante de ácidos biliares, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, conjuntamente con un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un diluyente o portador. El secuestrante de ácidos biliares aceptable desde el punto de vista farmacéutico, puede seleccionarse de entre el grupo consistente en colestiramina, colestipol, dietilaminoetiletilcelulosa (DEAE-celuosa), y derivados del almidón, como la \beta- y \gamma-ciclodextrina, y, de una forma más preferible, de la colestiramina, el colestipol, la dietilaminocelulosa, la \beta- o \gamma-ciclodextrina, de una forma incluso mucho más preferible, de la colestiramina y del colestipol, y de una forma mayormente preferida, el secuestrante de ácidos biliares, es la colestiramina. La invención, proporciona asimismo la utilización de la combinación anteriormente mencionada, arriba, de compuestos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de la obesidad. Adicionalmente, ésta proporciona la combinación para su utilización en el tratamiento y la prevención de la obesidad.
A menos de que se indique de otra forma, las definiciones que se facilitan a continuación, se muestran con objeto de ilustrar y definir los significados y el alcance de los varios términos utilizados para la describir la invención aquí presentada.
El término "farmacológicamente aceptable" (o aceptable desde el punto de vista farmacéutico), tal y como se utiliza en este documento, significa el hecho de que, los correspondientes compuestos, son aceptables desde un punto de vista de la toxicidad.
El término "sales farmacológicamente aceptables" (o aceptables desde el punto de vista farmacéutico), tal y como se utiliza en este documento, significa sales inhibidoras de lipasa o secuestrantes de ácidos biliares con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido cítrico, el ácido fórmico, el ácido maleico, el ácido acético, el ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico y por el estilo, que no sean tóxicos para los organismos vivientes. En el caso de secuestrantes de ácidos biliares que tengan sales con grupos de amonio cuaternario y que sean aceptables desde el punto de vista farmacéutico, significa los correspondientes cloruros, bromuros, sulfatos, fosfastos, citratos, formiatos, maleatos, acetatos, succinatos, tartratos, metanosulfonatos, p-toluenosulfonatos y por el estilo.
El término "inhibidor de lipasa", se refiere a compuestos que son capaces de inhibir la acción de las lipasas, por ejemplo, lipasas gástricas y lipasas pancreáticas. Orlistat tal y como se describen en la patente estadounidense U.S. 4.598.089, son potentes inhibidores de lipasas.
Orlistat, es un compuesto conocido de utilidad para el control o la prevención de la obesidad y la hiperlipidemia. Véase a dicho efecto la patente estadounidense U.S. nº 4.598.098, publicada en fecha 1 de julio de 1986, la cual da asimismo a conocer procedimientos para la elaboración de Orlistat y, la patente estadounidense U.S nº 6.004.996, la cual da a conocer composiciones apropiadas desde el punto de vista farmacéutico. Otras composiciones farmacéuticas apropiadas, se describen por ejemplo en las solicitudes internacionales de patente WO 00/09122 y WO 00/09123. En las solicitudes de patentes europeas n^{os} 185.359; 189.577; 443.449 y 524, se dan a conocer procedimientos adicionales para la preparación de orlistat.
Orlistat, de una forma preferible, se administra por vía oral, a una dosificación de 60 a 720 mg por día, dividida en dosis que se administran de dos a tres veces por día. De una forma preferida, para administrar a un individuo, se prefieren cantidades que van de los 180 a los 360 mg al día de orlistat, de una forma mayormente preferible, 360 mg por día, de una forma preferente, en dosis divididas de dos o, particularmente, de tres veces al día. El individuo, es preferiblemente un humano obeso o con sobrepeso, es decir, un humano con un índice de masa corporal correspondiente a un valor de 25 ó mayor. Generalmente, se prefiere el hecho de que, el orlistat se administre dentro de un transcurso de tiempo de aproximadamente una hora o dos horas a partir de la ingestión de una comida que contiene grasa. De una forma general, para la administración de una inhibidor de lipasa tal y como se define anteriormente, arriba, en este documento, se prefiere el que, el tratamiento, se administre a un humano que tenga una fuerte historia de obesidad en la familia y que haya obtenido un índice de masa corporal de 25 ó mayor.
El orlistat, se puede administrar a los humanos en composiciones orales convencionales, tales como tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas de gelatina duras o blandas, emulsiones o suspensiones. Ejemplos de portadores que se pueden utilizar para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas duras de gelatina, son la lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcares como el sorbitol, manitol, maltodextrina, y otras cargas; surfactantes tales como el sulfato lauril-sódico, Brij 96 ó Tween 80; desintegrantes como el glicolato de almidón-sodio, el almidón de maíz o derivados de éste; polímeros como la povidona, la crospovidona; el talco; el ácido esteárico o sus sales, y por el estilo. Portadores apropiados para las gelatinas blandas son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semi-sólidos y líquidos y por el estilo. Además, las preparaciones farmacéuticas, pueden contener agentes conservantes, solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes savorizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y antioxidantes. Éstas pueden también contener incluso otras substancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones, de una forma conveniente, pueden presentarse en forma de unidades de dosificación o pueden preparase mediante cualequiera procedimientos conocidos en el arte especializado de la técnica farmacéutica. De una forma preferible, el orlistat, se administra en concordancia con la formulaciones presentadas en los ejemplos y en la solicitud de patente estadounidense U.S. nº 6.004.996, respectivamente.
El término "secuestrante de ácidos biliares" se refiere a clases de compuestos que son capaces de enlazar ácidos biliares o sales de ácidos biliares mediante varios principios, por ejemplo, polímeros de intercambio de iones que contienen grupos amino, grupos de amonio cuaternario, etc. (polímeros que contienen amina). En más detalle, los términos referidos a oligómeros o polímeros de diferente construcción (copolímeros de injerto, copolímeros de bloque, copolímeros de multibloque, homopolímeros), dendrímeros, o estructuras hiper-ramificadas que contienen o bien ya sea grupos de amonio cuaternario o bien ya sea grupos de piridinio sustituidos o insustituidos, grupos de alquilo ó de arilamina, primarios, secundarios o terciarios, sustituidos o insustituidos, o cualquier combinación estadística o no estadística de éstos, que sea capaz de formar complejos con ácidos biliares fisiológicamente activos y / o sales biliares, mediante interacciones de Van der Waals, hidrofóbicas y / o iónicas. Por ejemplo, estas estructuras, pueden incluir, a título de ejemplo, poli(aminácidos) tales como la poli(lisina), la poli(colisina del ácido láctico) (PLAL), poli(vinilamina), poli(alilamina), poli(N-alquivinilamina), poli(N,N-dialquilamina), poli(N-alquilalilamina), poli(etilenimina), y otras poli(amina)s mono- o disustituidas. Otros polímeros adicionales, incluyen a los poli(vinilpiridinilo), poli(enaminas de amida), dendrímeros de PAMAM, polímeros que contienen grupos azo, poli(dialquilsiloxano)s, poli(fosfazeno)s, poli(acrilato)s, poli(metacrilato)s, poli(estireno), poli(amidas), poli(éteres), poli(ésteres). Las cadenas laterales apropiadas, pueden incluir grupos catiónicos o neutros, grupos alquilo o arilo sustituidos o insustituidos, grupos alquilo saturados o insaturados, aminácidos de grupos funcionales tales como porciones de amina o de amonio, por ejemplo (Uhrich y colegas, Chem. Rev. 1999, 99, 3181-3198). Adicionalmente, los polímeros que tiene un origen de existencia natural y que, subsiguientemente, se han modificado sintéticamente, tales como los poli(aminosacáridos)s
(citosan), o derivados de la celulosa (por ejemplo, dietilaminoetilcelulosa, guanidinoetilcelulosa) son también de particular interés). Una clase adicionalmente importante de secuestrantes de ácidos biliares, son compuestos capaces de formar complejos de inclusión anfitrión-huésped, tales como las \beta- o \gamma-ciclodextrina.
Los secuestrantes de ácidos biliares y los procedimientos para su preparación, se han descrito por ejemplo en las solicitudes internacionales de patente WO 95/34585 (Gletex Pharmaceuticals, Inc.; que se refiere a secuestrantes hidrofóbicos de sales de poliamina), WO 94/27620 (Geltex Pharmaceuticals, Inc.; que se refiere a la preparación de secuestrantes poliméricos para ácidos biliares) y WO 94/04596 (Du Pont; que se refiere a sales de amonio poliméricas ramificadas).
Por ejemplo, los polímeros que contienen amina, tal y como se definen en este documento de solicitud de patente, pueden comprender los compuestos descritos en la solicitud internacional de patente WO 94/27620. Los polímeros, se caracterizan por una unidad de repetición que tiene la siguiente fórmula:
2
o un copolímero de ésta, en donde, n, es un número entero; R^{1}, es H ó un grupo alquilo (que puede ser de cadena lineal o ramificado, sustituido o insustituido, por ejemplo, un alquilo-C_{1}-C_{8}, tal como metilo); M es -C(O)-R^{2} ó -Z-R^{2}; Z es O, NR^{3} ó (CH_{2})_{m}; m = 0 - 10; R^{3}, es H, o un grupo alquilo (que puede ser lineal o ramificado, sustituido o insustituido, por ejemplo, alquilo-C_{1}-C_{8}, tal como metilo); y R^{2} es
3
en donde, p = 0 - 10, y cada una de las R^{4}, R^{5} y R^{6}, de una forma independiente, es H, un grupo alquilo (que puede ser de cadena lineal o ramificada, sustituido o insustituido), por ejemplo, alquilo-C_{1}-C_{8}, como metilo), o un grupo arilo (por ejemplo, que tenga uno o más anillos y que puede estar sustituido o insutituido, por ejemplo, fenilo, naftilo, imidazolilo, o piridilo). En formas preferidas de presentación, el polímero, está reticulado por mediación de un co-monómero de reticulación multifuncional, encontrándose el co-monómero presente en unos porcentajes que van desde aproximadamente el 0,5 al 25% (de una forma más preferible, desde aproximadamente 2,5 al 20%, - ó aproximadamente del 1 al 10%)), en peso, basado en el peso total de monómero. Las composiciones, no son tóxicas y son estables, cuando se ingieren en cantidades terapéuticamente efectivas. La preparación de estos compuestos, se describe en la solicitud internacional de patente WO 94/27620 (Geltex Pharmaceuticals Inc.).
El término "secuestrantes de ácidos biliares", se refiere también a compuestos susceptibles de poderse obtener mediante impresión molecular. La impresión molecular, se basa en la polimerización de moldes, en la cual, se preparan polímeros en presencia de una molécula molde. Los polímeros resultantes, reproducen las formas y propiedades químicas de los moldes en sus matrices y exhiben características de enlace específicas a la molécula molde. La ventaja más significativa de esta técnica, es la de proveer un procedimiento simple para la preparación de polímeros sintéticos, capaz de identificación molecular: los sitios complementarios para las moléculas diana que se espera que sean sitios específicos de unión, pueden construirse con la ayuda de autoensamblaje molecular y síntesis no complicada, en caso necesario. Los polímeros de impresión molecular, han sido descritos y, la efectividad de los polímeros de impresión molecular, ha sido demostrada (véase a dicho efecto Ansell y colegas, Curr. Opin. Biotechnol. (1996), 7 (1), 89-94). Los polímeros de impresión, se han utilizado para la separación cromatográfica de aminoácidos, azúcares, fármacos y nucleótidos. Se han medido fármacos utilizando polímeros de impresión como sustituyentes de anticuerpos en ensayos de enlace de autoligandos (véase a dicho efecto Sheaet y colegas, Trends Polym. Sci. (1994), 2(5), 166-73; Takeuchi y colegas, Chromatografy (1997), 18(2), 102-103; Nicholls, J. Molecular Recognition, (1988) 11 (1-6), 79-82). El término "secuestrantes de ácidos biliares" comprende también sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.
De una forma más preferible, la invención se refiere a composiciones o combinaciones en donde, el secuestrante de ácidos biliares farmacéuticamente aceptables, se selecciona de entre el grupo consiente en colestiramina, colestipol, colesevelam, colestimida, sevelamer, derivados de la celulosa y el dextrano, almidón y los derivados del almidón, y sales farmacéuticamente aceptable de éstos.
La colestiramina (Quantalan®, Bristol-Myers Squibb), es un conocido compuesto y que se describe por ejemplo en la patente estadounidense U.S. nº 4.902-501 y las referencias citadas en ella. Ésta, se trata de una resina fuertemente catiónica que contiene grupos funcionales de amonio cuaternario unidos a un una estructura polimérica de estireno-divinilbenceno:
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Ésta se introdujo en la terapia, en el año 1959 y se utiliza predominantemente en el gobierno y control de los estados hipercolesterolémicos. La actividad terapéutica de la colestiramina, se encuentra correlacionada con la capacidad de dicha resina para secuestrar los ácidos biliares del intestino, incrementando hasta en 7 - 8 veces la eliminación fecal de éstos. La utilización de la colestiramina como una terapia accesoria o auxiliar a la dieta en el gobierno y control de pacientes con elevados niveles de colesterol, viene anotada en Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. - Ciencias farmacéuticas de Remington, 15 edición -, Mack Publishing Co. (1975), páginas 733-734. En el arte especializado de esta técnica, se conocen procedimientos para la preparación de colestiramina y composiciones apropiadas (véase, porjemplo, la solicitud de patente alemana DE-A-3808191, la solicitud de patente europea EP-A-347 014, las patentes estadounidenses US 5.695.749 y US 4.172.130 y la solicitud de patente europea EP-A-
492 235).
El colestipol (Cholestabyl®, Pharmacia & Upjohn), es un conocido compuesto y se describe por ejemplo en las patentes estadounidenses US n^{os} 3.692.895, 3.803.237 y 5.807.582, y las referencias citadas en ellas. Se trata de un intercambiador de resinas básico, que se describe como un copolímero de alto peso molecular de dietilentriamina y 1-cloro-2,3-epoxipropano (epiclorhidrina), con aproximadamente uno de entre 4 nitrógenos de amina protonizados, es decir, éste es un copolímero de dietilentriamina y epiclorhidrina con aproximadamente 1 entre 5 nitrógenos de amina protonizados:
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Éste es una resina de color amarillo claro, la cual es higroscópica y se hincha cuando se emplaza en agua o en fluidos acuosos. Véase a dicho efecto Merck Index (10ª edición) nº 2440, página 2438. El colestipol hidrocloruro, es comercialmente obtenible en el mercado, en forma de gránulos, como Colestid® Granules. Véase Phisicians Desk Reference (PDR), 42ª edición, página 2119 (1988). Colestid® Granules, se comercializa como un granulado correspondiente a un agente para la hiperlipidemia para uso oral. El colestipol, enlaza los ácidos biliares en el intestino, formando un complejo que se excreta en las heces. Esta acción no sistémica, tiene como resultado una eliminación parcial de los ácidos biliares, de la circulación enterohepática, impidiendo su reabsorción.
El colesevelam y el colesevelam hidrocloruro (Cholestagel® ó WelChol®), son agentes reductores del colesterol (véase a dicho efecto Polym. Prepr. 2000, 41, 735-736). Colesevelam, es un copolímero de poliamina de las tres aminas mencionadas anteriormente, arriba, las cuales se encuentran reticuladas con epiclorhidrina. Otros nombres, son 1-hexanaminio, N,N,N-trimetil-6-(2-propenilamino)-, cloruro, polímero con (clorometil)oxirano, 2-propen-1-amina y N-2-propenil-1-decanamina, hidrocloruro (9CI); ó 1-decanamina, N-2-propenil-, polímero con (clorometil)oxirano, 2-propen-1-amina y N,N,N-trimetil-6-(2-propenilamino)-1-hexanaminio cloruro, hidrocloruro (9CI); 2-propen-1-amina, polímero con (clorometil)oxirano, N-2-propenil-1-decanamina y N,N,N-trimetil-6-(2-propenilamino)-1-hexanaminio cloruro, hidrocloruro (9CI); Oxirano, (clorometil)-, polímero con 2-propen-1-amina, N-2-propenil-1-decanamina y N,N,N-trimetil-6-(2-propenilamino)-1-hexanaminio cloruro, hidrocloruro (9CI); Cholestagel; Colesevelam hidrocloruro; GT 31-104; ó GT31-104HB (véase también Holmes Farley, S. y colegas; Polim. Prep. (Am. Chem. Soc., Div. Polym. Chem.) (2000), 41(1), 735-736. Las tres aminas relevantes, tienen la fórmula
6
La epiclorhidrina, tiene la fórmula siguiente
7
El colesevelam y el colesevelam hidrocloruro, se han descrito en las patentes estadounidenses US n^{os} 5.607.669, 5.624.963, 5.679.717, 5.693.675, 5.917.007 y 5.919.832:
8
El sevelamer y su hidrocloruro (Renagel®, GelTex), es un ligante de fosfato polimérico para la administración oral. El sevelamer hidrocloruro, es un poli(aliamina hidrocloruro) reticulado con epiclorhidrina, en el cual, un cuarenta por ciento de las aminas, están protonizadas:
9
Éste se conoce, químicamente, como poli(alilamin-co-N,N'-dialil-1,3-diamino-2-hidroxipropano) hidrocloruro. El sevelamer hidrocloruro, es hidrofílico, pero insoluble en agua. El producto, su preparación y su uso, se ha descrito en las patentes estadounidenses US n^{os} 5.496.545 y 5.667.775, y en la solicitud de patente internacional WO 95/05184.
La colestimida (Cholebine®; Mitsubishi-Tokoyo Pharmaceuticals) es un polímero de 2-metilimidazol con 1-cloro-2,3-epoxipropano:
10
El enlace de ácidos biliares, ha sido descrito por ejemplo, por parte de Mitsuka y colegas en Japanese Pharmaco-
logy & Therapeutics, 24 (Suplemento 4), 103, 1996; Mitsuka y colegas, en Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suplemento 4), 111, 1996; Mitsuka y colegas, en Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suplemento 4), 127, 1996.
Varios intercambiadores de iones de celulosa y de dextrano, enlazan a los ácidos biliares, in vitro, bajo unas condiciones correspondientes a un valor pH y fuerza iónica parecidas a las exitentes en la luz del intestino delgado (Parkinson, Thomas, M., Lipid Res. (1967), 8 (1), 24-9; Nichifor y colegas Pharma Sci. (194), 4(6). 447-52). De estas substancias, la DEAE-celulosa, la guanidinoetilcelulosa, y el DEAE-sefadex, reduce la hipercolesterolemia, cuando se añade a la dieta de gallos jóvenes alimentados con colesterol. Adicionalmente a ello, el DEAE-sefadex, redujo los esteroles de suero en los gallos jóvenes y en los perros, redujo los fosfolípidos y los triglicéridos del suero en gallos jóvenes hipercolesterolémicos alimentados con colesterol y en perros normocolesterolémicos, e incrementó la excreción fecal de ácidos biliares en los gallos jóvenes hipercolesterolémicos. Estos polímeros catiónicos poliméricos, insolubles, ejercen evidentemente sus efectos hipercolesterolémicos mediante la interrupción de la circulación enterohepática de ácidos biliares. Las DEAE-celulosas, son substancias conocidas y comercialmente obtenibles en el mercado (por ejemplo, de procedencia de Sigma-Aldrig).
Las guanidinoetilcelulosas, son compuestos en los cuales los grupos de guanidinoetilo, se encuentran unidos de una forma covalente a los grupos celulósicos hidroxílicos. Las guanidinoetilcelulosas, son substancias conocidas y comercialmente obtenibles en el mercado. DEAE-sefadex, es un derivado reticulado del dextrano, en donde, los grupos dietilaminoetilo, se encuentran covalentemente enlazados al dextrano. Las composiciones de DEAE-sefadex, son comercialmente obtenibles en el mercado (por ejemplo, de procedencia de Pharmacia Fince Chemicals). Las DEAE-celulosa, la guanidinoetilcelulosa y el DEAE-sefadex, son especialmente de utilidad, como agentes secuestrantes de la bilis, preferiblemente, la DEAE-celulosa.
El término "almidón y derivados de éste", comprende compuestos que son capaces de formar complejos de inclusión con sales biliares y ácidos biliares, libres y conjugados. Son ejemplos de ellos, la \beta-ciclodextrina y la \gamma-ciclodextrina, las cuales contienen, respectivamente, siete, y ocho unidades de anhidroglucosa (C_{6}H_{10}O_{5}). Estas moléculas son anillos en forma de "donuts" (es decir, de forma tórica) que tienen una cavidad hueca, de un volumen específico. Los grupos polares hidroxílicos, se encuentran orientados hacia la parte exterior de los anillos, proporcionando a la superficie exterior una naturaleza hidrofílica. Como contraste de ello, la cavidad interna, tiene una naturaleza hidrofóbica (lipofílica). Debido a esta naturaleza única, las ciclodextrinas, como moléculas "hospedantes" o anfitrionas, son capaces de retener a las moléculas "huéspedes" de tamaño apropiado (generalmente, de un peso molecular comprendido entre 80 y 250), de una forma apropiada, y de una hidrofobicidad apropiada dentro de la cavidad. ("Production and Potencial Food Application of Cyclodextrins", - Producción y aplicaciones potenciales, en los alimentos, de las ciclodextrinas -, Food Technology Enero 988, páginas números 96 - 100. Las \beta-, y \gamma-ciclodextrinas, son compuestos comercialmente obtenibles en el mercado por ejemplo, de procedencia de la firma Sigma-Aldrich). Otros ejemplos del almidón y derivados de éste, son el almidón retrogradado y / o degradado, por ejemplo, la maltodextrina, el almidón hidrofóbico, la amilosa, y los derivados del almidón, por ejemplo, el dietilaminoetiléter, el almidón-2-hidroxietiléter y por el estilo ("Lexicon der Hifstoffe für Pharmazie, Kosmetic y angrenzende Gebiete" - Diccionario de los productos auxiliares para farmacia, cosmética y sectores de aplicación asociados -, H. P. Fiedler, Edtio Cantor Aulendrof, Tomo 2º, 3ª edición, 1989, páginas 1147 - 1154). De una forma preferible, los derivados del almidón, se seleccionan de entre el grupo consistente en la \beta- o la \gamma-ciclodextrina o la \gamma-ciclodextrina, almidón retrogradado y/o almidón degradado, por ejemplo, la maltodextrina, el almidón hidrofóbico, la amilosa, el almidón-dietilaminoetiléter y el almidón-2-hidroxietiléter, de una forma preferible, de la \beta- o \gamma-ciclodextrina (Wacker Chemie; Gattfoseé).
En una forma preferible de presentación, el secuestrante de ácidos biliares, es un derivado de la celulosa o del dextrano, por ejemplo, la DEAE-celulosa, la guanidinoetilcelulosa, y el DEAE- sefadex, de una forma preferible, la DEAE-celulosa.
En otra forma de presentación preferida correspondiente a la presente invención, el almidón o el derivado del almidón, se selecciona de entre el grupo consiente en la \beta- o \gamma-ciclodextrina, el almidón retrogradado y/o almidón degradado, el almidón hidrofóbico, la amilosa, el almidón-dietilaminoetil-éter y el almidón-2-hidroxietiléter, de una forma preferible, la \beta- o \gamma-ciclodextrina.
En otra forma adicional de presentación preferida correspondiente a la presente invención, el secuestrante de ácidos biliares, se selecciona de entre el grupo consiente en la colestiramina, el colestipol, el colesevelam, la colestimida, el sevelamer, la celulosa, la DEAE-celulosa, la guanidinoetilcelulosa, y el DEAE-sefadex, el almidón, la \beta- o \gamma-ciclodextrina, de una forma preferible, la colestiramina, el colestipol, el colesevelam, la colestimida, el sevelamer, la DEAE-celulosa, y la \beta- o \gamma-ciclodextrina, de una forma más preferible, la colestiramina, el colestipol, el sevelamer, la DEAE-celulosa, la \beta- o \gamma-ciclodextrina, de una forma más preferible, la colestiramina, el colestipol, y el sevelamer.
En una forma de presentación preferida correspondiente a la presente invención, el secuestrante de ácidos biliares, es la colestiramina. En otra forma de presentación preferida, adicional, de la presente invención, el secuestrante de ácidos biliares, es el colestipol. En otra forma de presentación adicional de la presente invención, el secuestrante de ácidos biliares, es el sevelamer.
Las composiciones farmacéuticas que incorporan ambos, un compuesto de un inhibidor de lipasa y un secuestrante de ácidos biliares, son importantes formas de presentación de la presente invención. Tales tipos de composiciones farmacéuticas, comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los compuestos. Cada unidad de dosificación, puede contener la dosis diarias de ambos componentes, o puede contener una fracción de la dosis diaria, tal como por ejemplo un tercio de las dosis. De una forma alternativa, cada unidad de dosificación, puede contener la dosis entera de uno de los componentes, y una fracción de la dosis del otro componente. En tal caso, el paciente, tomaría diariamente una de las unidades de dosificación combinadas, y una o más unidades que contienen únicamente el otro compuesto.
De una forma particular, la composición anterior, arriba indicada, se refiere a composiciones que comprenden a) aproximadamente de 5 a aproximadamente 1000 mg de inhibidor de lipasa y b) aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 g de secuestrante de ácidos biliares. Las composiciones, pueden comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un diluyente o un portador. El excipiente farmcéuticamente aceptable, puede seleccionarse de entre el grupo consistente en cargas, por ejemplo, azúcares y/o alcoholes de azúcares, por ejemplo, lactosa, sorbitol, manitol, maltodextrina, etc., surfactantes, por ejemplo, sulfato lauril-sódico, Brij 96 ó Tween 80; desintegrantes, por ejemplo, glicolato de almidón y sodio, almidón de maíz o derivados de éstos; ligantes, como por ejemplo, povidona, crospovidona, polivinil-alcoholes, hidroxipropilmetilcelulosa; lubricantes, por ejemplo, el ácido esteárico o sus sales; mejoradores de fluidez o flujobilidad, como por ejemplo, el dióxido de silicio; los edulcorantes, como por ejemplo, el aspartamo; y/o colorantes, como por ejemplo, el \beta-caroteno.
Una composición preferida, puede comprender a) 5 a 1000 mg de orlistat; b) aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 g de secuestrante de ácidos biliares; y, opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables, seleccionados de entre el grupo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 g de cargas, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3,0 g de surfactantes, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,0 g de desintegrantes, aproximadamente 0,02 a aproximadamente 2,0 g de ligante, aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1,0 g de lubricante, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5,0 de mejorador de fluidez, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 4,0 g de edulcorante, y aproximadamente 0,001 g a aproximadamente 0,5 g de colorante. El inhibidor de lipasa, es el orlistat.
De una forma particular, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden orlistat, un secuestrante de ácidos biliares farmacéuticamente aceptable, conjuntamente con un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, un diluyente o soporte, refiriéndose, de una forma preferible, a composiciones en donde, el secuetrante de ácidos biliares, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, se selecciona de entre el grupo que se ha definido anteriormente, arriba, en este documento. De una forma más preferible, las composiciones que contienen a ambos, un inhibidor de lipasa, por ejemplo orlistat, y un secuestrante de ácidos biliares, tal y como se describe anteriormente, arriba, puede comprender de 5 a 1000 mg de orlistat, de una forma preferible, de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg de orlistat, de una forma más preferible, de 20 a 100 mg de orlistat. Las cantidades preferidas de orlistat, son de 10 a 360 mg, de una forma preferible, de 30 a 120 mg y, de una forma mayormente preferible, de 40 a 80 mg.
Las composiciones farmacéuticas, pueden contener desde 0,1 hasta 20 g de secuestrante de ácidos biliares, de una forma preferible, desde 0,5 hasta 10 g y, de una forma mayormente preferible, desde 1 hasta 5 g.
La invención, se refiere también a un procedimiento para la preparación de una composición, tal y como se describe anteriormente, arriba, que comprende el mezclado de orlistat o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, con un secuestrante de ácidos biliares o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo, un diluyente y/o un portador.
Las formas de dosificación oral, son las composiciones preferidas para su utilización en la presente invención y, éstas, son las formas farmacéuticamente conocidas para tal tipo de administración, por ejemplo, tabletas, cápsulas, barras, saquitos, gránulos, jarabes y suspensiones acuosas o aceitosas. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, (diluyentes y portadores), son conocidos en la técnica del arte del farmacéutico. Las tabletas, pueden estar formadas a partir de una mezcla de compuestos activos con cargas, por ejemplo, fosfato cálcico; agentes desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, agentes lubricantes, por ejemplo estearato magnésico, ligantes, por ejemplo, celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona, y otros ingredientes conocidos en el arte de esta técnica, para permitir el formar tabletas con la mezcla, mediante conocidos procedimientos. De una forma similar, las cápsulas, por ejemplo las cápsulas duras o las cápsulas blandas de gelatina, que contienen el compuesto activo con excipientes añadidos, o sin ellos, pueden prepararse mediante métodos conocidos. Los contenidos de la cápsula, pueden formularse utilizando procedimientos conocidos, de tal forma que proporcionen una liberación sostenida del compuesto activo. Por ejemplo, las tabletas y las cápsulas, de una forma conveniente, pueden contener las cantidades de orlistat y de secuestrantes de ácidos biliares descritos anteriormente, arriba.
Otras forma de dosificación para la administración oral, incluyen, por ejemplo, a las suspensiones acuosas que contienen los compuestos activos en un medio acuoso, en presencia de una agente de suspensión no tóxico, tal como la carboximetilcelulosa sódica, y suspensiones aceitosas que contienen los compuestos activos en un aceite vegetal apropiado, por ejemplo, el aceite de cacahuete. Los compuestos activos, pueden formularse convirtiéndolos en gránulos, con excipientes adicionales, o sin ellos. Los gránulos, pueden ingerirse directamente, por parte del paciente, o éstos pueden añadirse a un portador líquido apropiado (como por ejemplo agua), antes de la ingestión. Los gránulos, pueden contener desintegrantes, como por ejemplo, un par efervescente formado a partir de un ácido o una sal de carbonato o bicarbonato, para facilitar la dispersión en el medio líquido.
En las composiciones correspondientes a la presente invención, los compuestos activos, en caso deseado, pueden estar asociados con otros ingredientes activos farmacéuticamente compatibles. De una forma opcional, se pueden administrar suplementos de vitaminas con los compuestos de la presente invención.
Ambos componentes, el orlistat y el secuestrante de ácidos biliares, pueden administrarse simultáneamente, separadamente o secuencialmente. De una forma preferible, los compuestos o composiciones, se administran durante el transcurso de una comida, ó 1 - 2 horas antes o después de una comida. La cantidad de secuestrante de ácidos biliares a ser administrada, dependerá de un gran número de factores, incluyendo la edad del paciente, la gravedad de la condición y el historial médico en el pasado del paciente, y permanece dentro de la discreción del médico que lo administra o prescribe. Por ejemplo, la \beta- y \gamma-ciclodextrina, (derivados del almidón), la colesteramina, el colestipol (polímero que contiene amina) y la detilaminoetilcelulosa (derivado de la celulosa o el dextrano), se podrían administrar a razón de 0,1 - 20 g por día, preferiblemente, a razón de 1 - 10 g por día, el almidón, la amilosa y otros secuestrantes de ácidos biliares descritos anteriormente, arriba, a razón de 1 - 20 g por día.
La invención, proporciona asimismo la utilización de las combinaciones de compuestos anteriormente mencionados, arriba, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento y la prevención de la obesidad. Adicionalmente, ésta proporciona la combinación de las composiciones anteriormente citadas, arriba, para la utilización en el tratamiento y la prevención de la obesidad.
La invención, se refiere también a un equipo transportable, a modo de "kit", para el tratamiento de la obesidad, equipo éste que comprende, a) un primer componente, el cual se trata de un inhibidor de lipasa, y b) un segundo componente, el cual es un secuestrante de ácidos biliares, por ejemplo, en formas de dosificación de una unidad oral, que comprende, de una forma preferente, a) de 1 a 100 unidades de dosis de orlistar, y b) de 1 a 100 unidades de dosis de un secuestrante de ácidos biliares.
Adicionalmente, la presente invención, se refiere a la utilización de una composición, tal y como se describe anteriormente, arriba, en la fabricación de medicamentos de utilidad para el tratamiento y la prevención de la obesidad, por ejemplo, la utilización de orlistat, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de la obesidad en un paciente que está también recibiendo tratamiento con un secuestrante de ácidos biliares o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
Adicionalmente, la presente invención, se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la obesidad en un humano que se encuentre en la necesidad de un tratamiento de este tipo, el cual comprende la administración, al humano, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de lipasa y una cantidad terapéuticamente efectiva de un secuestrante de ácidos biliares. Ambos componentes, el inhibidor de lipasa y el secuestrante de ácidos biliares, pueden administrarse separadamente, simultáneamente, o de una forma secuencial.
En concordancia con ello, la presente invención, se refiere también a orlistat y a un secuestrante de ácidos biliares, tal y como se define anteriormente, arriba, para la utilización simultánea, separada o secuencial, para el tratamiento y la prevención de la obesidad, y a la preparación combinada para la utilización simultánea, separada o secuencial, para el tratamiento y prevención de la obesidad.
La presente invención, se refiere también a la utilización de un secuestrante de ácidos biliares, tal y como se define anteriormente, arriba, en la fabricación de medicamentos de utilidad para el tratamiento y la prevención de efectos gastrointestinales secundarios, seleccionados, de entre el grupo consistente en la aparición de manchas o granos aceitosos, excrementos grasos/aceitosos, urgencia fecal, defecación incrementada e incontinencia fecal. Además, la invención se refiere también a un procedimiento de tratamiento o prevención de efectos secundarios o laterales, seleccionados de entre el grupo consistente en la aparición de manchas o granos aceitosos, excrementos grasos/aceitosos, urgencia fecal, defecación incrementada e incontinencia fecal, en un humano que se encuentre en la necesidad de un tratamiento de este tipo, el cual comprende la administración, al humano, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un secuestrante de sales biliares, tal y como se define anteriormente, arriba, en este docu-
mento.
La invención, se entenderá de una forma mejor, mediante la referencia de los ejemplos que se facilitan a continuación, los cuales ilustran la invención en ellos descrita, pero sin limitarla en absoluto.
Ejemplos Ejemplo 1 Estudio A
Se ingirió Xenical, t.i.d., por parte de dos humanos, hombres, sanos, y de una edad mediana, voluntarios, en una dieta mezclada, media, normal. Ambos individuos, experimentaron frecuentemente uno o más de los efectos secundarios gastrointestinales desagradables, anteriormente mencionados, más arriba, en este documento. Después de un transcurso de tiempo de 4 semanas, durante el cual estaban tomando Xenical, éstos empezaron a ingestar, adicionalmente, a Xenical, b.i.d., saquitos que contenían colestiramina (a razón de 4 g/comida), los cuales se habían vaciado en aproximadamente 100 ml de agua, se agitaron para su mezclado, y se bebieron durante el transcurso de las comidas. Los efectos secundarios, se redujeron inmediatamente en lo referente a su frecuencia, y desaparecieron completamente. Después de un transcurso de tiempo de 2 - 4 semanas de ingesta combinada con Xenical, se procedió a suspender la administración de colestiramina. Cuando se llevó a cabo el tratamiento con Xenical sólo, los efectos gastrointestinales adversos, reaparecieron.
Ejemplo 2 Estudio B
Los efectos secundarios anti-GI potenciales de los secuestrantes de ácidos biliares, se extendieron adicionalmente en estudios a corto término efectuados a humanos voluntarios. Con objeto de precipitar la tendencia de los efectos secundarios o laterales, en este modelo, se procedió a la ingestión en tres comidas (almuerzo, cena, desayuno), conjuntamente con Xenical y 120 mg de orlistat, en 10 g de mantequilla, cada una. El modelo, se basa en la idea de que, los efectos secundarios GI, después de la ingestión de orlistat, se precipitan mediante la formación de aceite libre. El aceite libre, es aceite, el cual, será coalescente en la emulsión de grasa, dietética, que pasa a través del tracto gastrointestinal y se separa de la matriz de las heces. En este modelo, la cantidad de aceite que se separa de la matriz de las heces, se determina después de la producción de heces.
Los solicitantes, hemos demostrado, en humanos voluntarios, el hecho de que, después de la co-administración de colestiramina y colestipol, respectivamente, se redujo dramáticamente la formación de aceite libre (colestiramina: 44% del experimento de control respectivo, sin la adición de colestiramina), o se suprimió casi completamente (colestipol: 6% del experimento de control respectivo, sin la adición de colestipol). La excreción de grasa total, permaneció invariable.
11
Ejemplo 3 Composiciones farmacéuticas a base de orlistat
A)
\vskip1.000000\baselineskip
Ingrediente Cantidad mg / cápsula
Orlistat 120,00
Celulosa microcristalina (AVICEL PH-101) 93,60
Glicolato de almidón y sodio (PRIMOJEL) 7,20
Sulfato de lauril-sodio 7,20
Polivinilpirrolidona (Providone (K-30)) 12,00
Agua purificada* - -
Talco 0,24
Total \hskip0,2cm 240,24 mg
* Eliminada durante el proceso
Procedimiento
1.- Mezcla de orlistat, celulosa microcristalina y glicolato de almidón y sodio, en un mezclador apropiado.
2.- Granulación con una solución de polivinilpirrolidona y sulfato de lauril-sodio, en agua purificada.
3.- Paso de la granulación a través de una extrusionadora, y paso del extrusionado a través de un formador de esferas, para formar gránulos.
4.- Secado de los gránulos a una temp. de 30ºC.
5.- Adición de talco, y mezclado.
6.- Carga al interior de cápsulas duras de gelatina.
B)
\vskip1.000000\baselineskip
Ingrediente Cantidad mg / cápsula
Orlistat 60,00
Celulosa microcristalina 46,80
Glicolato de almidón y sodio 3,60
Sulfato de lauril-sodio 3,60
Polivinilpirrolidona 6,00
Agua purificada* - -
Talco 0,12
Total \hskip0,2cm 120,12mg
* Eliminada durante el proceso
Procedimiento
1.- Mezcla de orlistat, celulosa microcristalina y glicolato de almidón y sodio, en un mezclador apropiado.
2.- Granulación con una solución de polivinilpirrolidona y sulfato de lauril-sodio, en agua purificada.
3.- Paso de la granulación a través de una extrusionadora, y paso del extrusionado a través de un formador de esferas, para formar gránulos.
4.- Secado de los gránulos a una temperatura de 30ºC.
5.- Adición de talco, y mezclado.
6.- Carga al interior de cápsulas duras de gelatina.
C)
\vskip1.000000\baselineskip
Ingrediente Cantidad mg/cápsula Cantidad mg / cápsula
Orlistat 60,0 120,0
Lactosa 40,0 80,0
Celulosa microcristalina 60,0 120,0
Sulfato de lauril-sodio 5,7 11,4
Glicolato de almidón y sodio 20,0 40,0
Polivinilpirrolidona 10,0 20,0
Agua purificada* - - - -
Talco 0,2 0,4
Total \hskip0,4cm 195,9mg \hskip0,4cm 391,8 mg
* Eliminada durante el proceso
Procedimiento
1.- Mezcla de orlistat, lactosa, celulosa microcristalina, alina y glicolato de almidón y sodio, en un mezclador apropiado.
2.- Granulación con una solución de polivinilpirrolidona y sulfato de lauril-sodio, en agua purificada.
3.- Paso de la granulación a través de una extrusionadora, y paso del extrusionado a través de un formador de esferas, para formar gránulos.
4.- Secado de los gránulos a una temp. de 30ºC.
5.- Adición de talco, y mezclado.
6.- Carga al interior de cápsulas duras de gelatina.
Ejemplo 4 Composiciones farmacéuticas secuestrantes de ácidos biliares 
\vskip1.000000\baselineskip
Ingrediente Cantidad mg / cápsula
Colestiramina 4,000 g
Dióxido de silicio 0,495 g
Aspartamo 0,050 g
beta-caroteno 0,001 g
Agua purificada* - -
Total 4,500 g
* Eliminada durante el proceso
Procedimiento
1.- Mezcla de colestiramina y dióxido de silicio, en un mezclador apropiado.
2.- Granulación con una solución / suspensión coloidal de aspartamo y \beta-caroteno, en agua purificada.
3.- Paso de la granulación a través de un tamiz.
4.- Secado de los gránulos a una temperatura de 60ºC.
5.- Paso de la granulación seca a través de un tamiz.
6.- Llenado en saquitos.
Ejemplo 5 Composiciones farmacéuticas secuestrantes de ácidos biliares 
\vskip1.000000\baselineskip
Ingrediente Cantidad mg / cápsula
Colestiramina 4,000 g
Dióxido de silicio 0,500 g
Sacarosa 3,000 g
beta-caroteno 0,001 g
Agua purificada* - -
Total 7,500 g
* Eliminada durante el proceso
Procedimiento
1.- Mezcla de colestiramina, dióxido de silicio y sacarosa, en un mezclador apropiado.
2.- Granulación con una solución / suspensión coloidal de sacarosa y \beta-caroteno, en agua purificada.
3.- Paso de la granulación a través de un tamiz.
4.- Secado de los gránulos a una temperatura de 60ºC.
5.- Paso de la granulación seca a través de un tamiz.
6.- Llenado en saquitos.
Ejemplo 6 Composiciones farmacéuticas secuestrantes de ácidos biliares 
\vskip1.000000\baselineskip
Ingrediente Cantidad mg / cápsula
Colestiramina 4,000 g
Aspartamo 0,500 g
beta-caroteno 0,001 g
Agua purificada* - -
Total 4,050 g
* Eliminada durante el proceso
Procedimiento
1.- Llenado de la colestiramina en un mezclador apropiado.
2.- Granulación con una solución / suspensión coloidal de aspartamo y \beta-caroteno, en agua purificada.
3.- Paso de la granulación a través de un tamiz.
4.- Secado de los gránulos a una temperatura de 60ºC.
5.- Paso de la granulación seca a través de un tamiz.
6.- Llenado en saquitos.
Ejemplo 7 Composiciones farmacéuticas a base de orlistat / secuestrante de ácidos biliares 
\vskip1.000000\baselineskip
Ingrediente Cantidad mg / cápsula
Orlistat 120 mg
Maltodextrinio 740 mg
Colestiramina 4000 mg
Aspartamo 440 mg
Agua purificada* - -
Total 5,3 g
* Eliminada durante el proceso
Procedimiento
1.- Fusión del orlistat, en un mezclador, y adición de la maltodextrina.
2.- Mezclado hasta la solidificación, a temperatura ambiente (primera parte).
3.- Adición de la colestiramina y mezclado.
4.- Granulación con una solución / suspensión coloidal de aspartamo, en agua purificada.
5.- Paso de la granulación a través de un tamiz.
6.- Secado de los gránulos a una temperatura de 60ºC.
7.- Paso de la granulación seca a través de un tamiz, (segunda parte).
8.- Mezclado de ambas partes en un mezclador.
9.- Llenado en saquitos.
Ejemplo 8 Composiciones farmacéuticas a base de orlistat / secuestrante de ácidos biliares 
\vskip1.000000\baselineskip
Ingrediente Cantidad mg / cápsula
Orlistat 120 mg
Celulosa microcristalina 240 mg
Glicolato de almidón y sodio 60 mg
Sulfato de lauril-sodio 30 mg
Crospovidona 50 mg
Colesteramina 4000 mg
Aspartamo 200 mg
Agua purificada* - -
Total 5,2 g
* Eliminada durante el proceso
Procedimiento
1.- Mezcla de la colestiramina, la celulosa microcristalina (Avicel), el glicolato de almidón y sodio y la crospovidona en un mezclador apropiado.
2.- Granulación con una solución / suspensión coloidal de sulfato de lauril-sodio, aspartamo en agua purificada.
3.- Paso de la granulación a través de un tamiz.
4.- Secado de los gránulos a una temp. de 30ºC.
5.- Paso de la granul. seca a través de un tamiz.
6.- Llenado en saquitos.
Ejemplo 9 Composiciones farmacéuticas a base de orlistat / secuestrante de ácidos biliares 
\vskip1.000000\baselineskip
Ingrediente Cantidad mg / cápsula
Orlistat 120 mg
Maltodextrinio 740 mg
(Continuación)
Ingrediente Cantidad mg / cápsula
Colestipol 4000 mg
Aspartamo 440 mg
Agua purificada* - -
Total 5,3 g
* Eliminada durante el proceso
Procedimiento
1.- Fusión del orlistat, en un mezclador, y adición de la maltodextrina.
2.- Mezclado hasta la solidificación, a temperatura ambiente (primera parte).
3.- Adición de la colestiramina y mezclado.
4.- Granulación con una solución / suspensión coloidal de aspartamo, en agua purificada.
5.- Paso de la granulación a través de un tamiz.
6.- Secado de los gránulos a una temp. de 60ºC.
7.- Paso de la granulación seca a través de un tamiz, (segunda parte).
8.- Mezclado de ambas partes en un mezclador.
9.- Llenado en saquitos.
Ejemplo 10 Composiciones farmacéuticas a base de orlistat / secuestrante de ácidos biliares 
\vskip1.000000\baselineskip
Ingrediente Cantidad mg / cápsula
Orlistat 120 mg
Celulosa microcristalina 240 mg
Glicolato de almidón y sodio 60 mg
Sulfato de lauril-sodio 30 mg
Crospovidona 50 mg
Colestipol 4000 mg
Aspartamo 200 mg
Agua purificada* - -
Total 5,2 g
* Eliminada durante el proceso
Procedimiento
7.- Mezcla del colestipol, el orlistat, la celulosa microcristalina (Avicel), el glicolato de almidón y sodio y la crospovidona en un mezclador apropiado.
8.- Granulación con una solución / suspensión coloidal de sulfato de lauril-sodio, aspartamo en agua purificada.
9.- Paso de la granulación a través de un tamiz.
10.- Secado de los gránulos a una temp. de 30ºC.
12.- Paso de la granul. seca a través de un tamiz.
13.- Llenado en saquitos.

Claims (32)

1. Una composición farmacéutica que comprende orlistat y un secuestrante farmacéuticamente aceptable de ácidos biliares seleccionado de entre el grupo consistente en colestiramina, colestipol, colesevelam, colestimida, sevelamer, derivados de la celulosa y del dextrano, almidón y derivados del almidón, y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
2. La composición según la reivindicación 1, que comprende uno o mas excipientes farmacéuticamente aceptables.
3. La composición según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde, el secuestrante de ácidos biliares, es un derivado de la celulosa o del dextrano.
4. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde, el derivado de celulosa o de dextrano, se selecciona de entre el grupo consistente en DEAE-celulosa, guanidinoetilcelulosa, y DEAE-sefadex.
5. La composición según la reivindicación 1 ó 2, en donde, el almidón o derivado del almidón, se selecciona de entre el grupo consistente en \beta- o \gamma-ciclodextrina, almidón retrogradado y/o degradado, almidón degradado, almidón hidrofóbico, amilosa, almidón-dietilaminoetiléter y almidón-3-hidroxietiléter.
6. La composición según la reivindicación 5, en donde, el derivado del almidón, se selecciona de entre \beta- o \gamma-ciclodextrina.
7. La composición según la reivindicación 1 ó 2, en donde, el secuestrante de ácidos biliares, se selecciona de entre el grupo consistente en colestiramina, colestipol, colesevelam, colestimida, sevelamer, celulosa, DEAE-celulosa, guanidinoetilcelulosa, y DEAE- sefadex, almidón, \beta- o \gamma-ciclodextrina.
8. La composición según la reivindicación 7, en donde, el secuestrante de ácidos biliares, se selecciona de entre el grupo consistente en colestiramina, colestipol, colestimida, colesevelam, sevelamer, DEAE-celulosa, y \beta- o \gamma-ciclodextrina.
9. La composición según las reivindicaciones 7 u 8, en donde, el secuestrante de ácidos biliares, se selecciona de entre el grupo consistente en colestiramina, colestipol, sevelamer, DEAE-celulosa, y \beta- o \gamma-ciclodextrina.
10. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde, el secuestrante de ácidos biliares, se selecciona de entre el grupo consistente en colestiramina, colestipol y sevelamer.
11. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde, el secuestrante de ácidos biliares, es colestiramina.
12. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde, el secuestrante de ácidos biliares, es colestipol.
13. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde, el secuestrante de ácidos biliares, es sevelamer.
14. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende a) 5 a 1000 mg de inhibidor de lipasa y, b) 0,1 a 20 g de secuestrante de ácidos biliares.
15. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde, el excipiente farmacéuticamente aceptable, se selecciona de entre el grupo consistente en cargas, surfactantes, desintegrantes, ligantes, lubricantes, mejoradores de fluidez, edulcorantes y colorantes.
16. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que comprende
a) 5 a 1000 mg de inhibidor de lipasa; b) 0,1 a 20 g de secuestrante de ácidos biliares; y, opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables, seleccionados de entre el grupo de 0,1 a 10 g de cargas, 0,05 a 3,0 g de surfactantes, 0,05 2,0 g de desintegrantes, 0,02 a 2,0 g de ligantes, 0,001 a 1,0 g de lubricantes, 0,1 a 5,0 de mejoradores de fluidez, 0,01 a 4,0 g de edulcorantes, y 0,001 g a 0,5 g de colorantes.
17. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende desde 10 mg hasta 500 mg de inhibidor de orlistat.
18. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende desde 20 mg hasta 100 mg de inhibidor de orlistat.
19. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende desde 10 mg hasta 360 mg de orlistat.
20. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende desde 30 mg hasta 120 mg de orlistat.
21. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende desde 40 mg hasta 80 mg de orlistat.
22. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, que comprende desde 0,5 g hasta 10 g de secuestrante de ácidos biliares como se define en la reivindicación 1.
23. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, que comprende desde aproximadamente 1 g hasta aproximadamente 5 g de secuestrante de ácidos biliares como se define en la reivindicación 1.
24. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para su uso en el tratamiento y prevención de la obesidad.
25. Un procedimiento para la preparación de una composición, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, que comprende el mezclado de un inhibidor de lipasa con un secuestrante de ácidos biliares y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
26. Equipo para el tratamiento de la obesidad, comprendiendo dicho equipo un primer componente que es un inhibidor de lipasa y b) un segundo componente que es un secuestrante de ácidos biliares como se define en la reivindicación 1, en forma de unidades de dosificación, orales.
27. El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en la fabricación de medicamentos útiles para el tratamiento y la prevención de la obesidad.
28. El uso de orlistat en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de la obesidad en un paciente que está también recibiendo tratamiento con un secuestrante de ácidos biliares tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23.
29. El uso, según la reivindicación 28, para el uso simultáneo, separado o secuencial, para el tratamiento y la prevención de la obesidad.
30. Orlistat junto con un secuestrante de ácidos biliares, según se define en las reivindicaciones 1 a 16, para el uso simultáneo, separado o secuencial, para el tratamiento y la prevención de la obesidad.
31. Orlistat junto con un secuestrante de ácidos biliares, según se define en las reivindicaciones 1 a 16, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial, para el tratamiento y la prevención de la obesidad.
32. El uso de un secuestrante de ácidos biliares, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la fabricación de medicamentos de utilidad para el tratamiento y la prevención de los efectos secundarios gastrointestinales, seleccionados de entre el grupo consistente en la aparición de manchas o granos aceitosos, excrementos grasos/aceitosos, urgencia fecal, defecación incrementada e incontinencia fecal.
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Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1307263B1 (en) * 2000-07-28 2005-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag New use of lipase inhibitors
SI1307264T1 (en) * 2000-07-28 2005-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New pharmaceutical composition
US7033373B2 (en) 2000-11-03 2006-04-25 Satiety, Inc. Method and device for use in minimally invasive placement of space-occupying intragastric devices
US6558400B2 (en) 2001-05-30 2003-05-06 Satiety, Inc. Obesity treatment tools and methods
DE60330764D1 (de) * 2002-04-26 2010-02-11 Hoffmann La Roche Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen lipase - inhibitor und glucomannan
US6746460B2 (en) 2002-08-07 2004-06-08 Satiety, Inc. Intra-gastric fastening devices
US7214233B2 (en) 2002-08-30 2007-05-08 Satiety, Inc. Methods and devices for maintaining a space occupying device in a relatively fixed location within a stomach
US7033384B2 (en) 2002-08-30 2006-04-25 Satiety, Inc. Stented anchoring of gastric space-occupying devices
US20060100171A1 (en) * 2002-09-09 2006-05-11 Ekhart Peter F Branched alpha-glucans for weight management
US7220237B2 (en) 2002-10-23 2007-05-22 Satiety, Inc. Method and device for use in endoscopic organ procedures
DK2368554T3 (en) 2003-04-08 2015-01-26 Progenics Pharm Inc A pharmaceutical composition comprising methylnaltrexone
US7175638B2 (en) 2003-04-16 2007-02-13 Satiety, Inc. Method and devices for modifying the function of a body organ
US7914543B2 (en) 2003-10-14 2011-03-29 Satiety, Inc. Single fold device for tissue fixation
US7097650B2 (en) * 2003-10-14 2006-08-29 Satiety, Inc. System for tissue approximation and fixation
US7736490B2 (en) * 2003-12-19 2010-06-15 Shell Oil Company Systems, methods, and catalysts for producing a crude product
US20050177176A1 (en) 2004-02-05 2005-08-11 Craig Gerbi Single-fold system for tissue approximation and fixation
CA2556228C (en) 2004-02-13 2014-05-13 Satiety, Inc. Methods for reducing hollow organ volume
CA2547934C (en) * 2004-02-19 2013-05-21 Abbott Laboratories Methods of using gamma cyclodextrin to control blood glucose and insulin secretion
WO2005084592A2 (en) 2004-02-27 2005-09-15 Satiety, Inc. Methods and devices for reducing hollow organ volume
US9028511B2 (en) 2004-03-09 2015-05-12 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
US8252009B2 (en) 2004-03-09 2012-08-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
US8628547B2 (en) 2004-03-09 2014-01-14 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
US8449560B2 (en) 2004-03-09 2013-05-28 Satiety, Inc. Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ
AU2005231323B2 (en) 2004-03-26 2011-03-31 Ethicon Endo-Surgery, Inc Systems and methods for treating obesity
US20050276781A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-15 Ross Edward A Molecularly imprinted phosphate binders for therapeutic use
WO2006035296A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of an orlistat derivative useful as reference standard in the determination of the purity of orlistat and process for the preparation of orlistat
US20060106288A1 (en) 2004-11-17 2006-05-18 Roth Alex T Remote tissue retraction device
MX2007010833A (es) * 2005-03-07 2009-02-17 Univ Chicago Uso de antagonistas opioides para atenuar proliferacion y migracion de células endoteliales.
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
AR057325A1 (es) 2005-05-25 2007-11-28 Progenics Pharm Inc Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos
AR057035A1 (es) 2005-05-25 2007-11-14 Progenics Pharm Inc SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS
PL1897558T3 (pl) * 2005-06-09 2014-01-31 Norgine Bv Stały preparat 2-heksadecyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu
WO2006134591A2 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Yeda Research And Development Co. Ltd. Use of allylmercaptocaptopril for treating or preventing obesity and obesity related diseases
AR056499A1 (es) * 2005-09-06 2007-10-10 Serapis Farmaceuticals Ltd Compuestos
JP2009514966A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ジェンザイム・コーポレーション 高リン血症のためのマグネシウム含有重合体
NZ569756A (en) 2005-12-12 2011-07-29 Allaccem Inc Methods and systems for preparing antimicrobial films and coatings utilising polycyclic bridged ammonium salts
EP1803714A1 (en) * 2005-12-27 2007-07-04 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for preparing crystalline forms of orlistat
JP2009524648A (ja) * 2006-01-25 2009-07-02 イェダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド アリルメルカプトカプトプリル（ｃｐｓｓａ）及び関連非対称ジスルフィドを調製するための方法
US7749536B2 (en) * 2006-02-14 2010-07-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical formulations of aliphatic amine polymers and methods for their manufacture
PT1818048E (pt) * 2006-02-14 2009-03-11 Teva Pharma Formulações farmacêuticas de polímeros aminados alifáticos e processos para a sua produção
US7964182B2 (en) * 2006-09-01 2011-06-21 USV, Ltd Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer
BRPI0717008A2 (pt) 2006-09-01 2014-01-21 Usv Ltd Processo para o preparo de cloridrato de sevelamer e formulação do mesmo
US20080069906A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-20 Thompson Ronald J Method and composition of a carminative herb or natural supplement to decrease the adverse effects of orlistat, and oral lipase inhibitor
US7662373B2 (en) * 2006-09-18 2010-02-16 Thompson Ronald J Method and composition of a medicament to decrease the adverse events of Olistat, an oral lipase inhibitor
GB0618725D0 (en) * 2006-09-23 2006-11-01 Jagotec Ag Composition containing inhibitors of gastro-intestinal lipase
WO2008070308A2 (en) * 2006-10-24 2008-06-12 Thompson Md Ronald J Method and composition of a carminative herb or natural supplement to decrease the adverse effects of orlistat, an oral lipase inhibitor, and a method with formulations to concurrently reduce fracture risk and insure appropriate fatsoluble vitamin supplementation when using orlistat, an oral lipase inhibitor, and a method o
RU2491075C2 (ru) * 2006-12-22 2013-08-27 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Способы и композиции для лечения расстройств пищевода
EP1944025A1 (en) * 2007-01-09 2008-07-16 Ranbaxy Laboratories Limited Stable pharmaceutical compositions of orlistat
NZ579785A (en) 2007-02-21 2012-06-29 Allaccem Inc Bridged polycyclic compound based compositions for the inhibition and amelioration of disease
CA2865661C (en) 2007-03-29 2016-05-17 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
CN101801979A (zh) 2007-03-29 2010-08-11 普罗热尼奇制药公司 (r)-n-溴化甲基纳曲酮的晶体形式及其用途
SI2565195T1 (sl) 2007-03-29 2015-09-30 Wyeth Llc Periferalni opioidni receptorji in antagonisti in njih uporaba
US20090023682A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 Joseph Artiss Composition Comprising Dietary Fat Complexer and Methods of Using Same
US8153617B2 (en) * 2007-08-10 2012-04-10 Allaccem, Inc. Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in humans
US8153618B2 (en) * 2007-08-10 2012-04-10 Allaccem, Inc. Bridged polycyclic compound based compositions for topical applications for pets
US8188068B2 (en) * 2007-08-10 2012-05-29 Allaccem, Inc. Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in pets
US20090074833A1 (en) * 2007-08-17 2009-03-19 Whiteford Jeffery A Bridged polycyclic compound based compositions for controlling bone resorption
EP2219614A1 (en) * 2007-10-15 2010-08-25 Inventis DDS Pvt Limited Pharmaceutical composition of orlistat
JP5358587B2 (ja) 2008-02-06 2013-12-04 プロジェニックス・ファーマシューティカルス・インコーポレイテッド （ｒ），（ｒ）−２，２’−ビス−メチルナルトレキソンの製造及び用途
PL216542B1 (pl) * 2008-03-20 2014-04-30 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku
CA2719134C (en) 2008-03-21 2015-06-30 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors
US20100016270A1 (en) * 2008-06-20 2010-01-21 Whiteford Jeffery A Bridged polycyclic compound based compositions for controlling cholesterol levels
US20100004218A1 (en) * 2008-06-20 2010-01-07 Whiteford Jeffery A Bridged polycyclic compound based compositions for renal therapy
KR20110059750A (ko) * 2008-09-02 2011-06-03 유에스브이 리미티드 가교 폴리머
CA2676881C (en) 2008-09-30 2017-04-25 Wyeth Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof
WO2010062861A2 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
GB0900350D0 (en) * 2009-01-09 2009-02-11 Cambridge Entpr Ltd Formulations of viable bacteria for oral delivery
EP2395987A1 (en) 2009-02-12 2011-12-21 Coöperatieve Mirzorg U.A., Arnhem Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders
US20100330175A1 (en) * 2009-06-24 2010-12-30 Jobdevairakkam Christopher N Cross-linked polyallylamine tablet core
WO2011075539A2 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity or diabetes with bile acid sequestrants
EP2995317A1 (en) 2010-05-26 2016-03-16 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
RU2591188C2 (ru) 2010-11-08 2016-07-10 Альбирео Аб Ингибиторы ibat для лечения заболеваний печени
US11154559B2 (en) 2011-09-29 2021-10-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and compositions of bile acids
MX354242B (es) 2011-10-28 2018-02-20 Lumena Pharmaceuticals Inc Nhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas.
EP2591768B1 (en) * 2011-11-14 2014-07-16 Deva Holding Anonim Sirketi Single unit dosage formulations of sevelamer and fat soluble vitamins and surface active agents
JP2013147488A (ja) * 2011-12-21 2013-08-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 固形製剤
GB201122213D0 (en) * 2011-12-23 2012-02-01 Norgine Bv Compositions
US8252312B1 (en) * 2011-12-27 2012-08-28 David Wong Oral solid composition comprising a lipid absorption inhibitor
AU2013343565B2 (en) 2012-11-06 2018-07-26 Sigrid Therapeutics Ab A porous silica material for use as a pharmaceutical or dietary active ingredient
WO2014100522A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 National Health Research Institutes Mesoporous silica nanoparticles for oil absorption
RU2552926C1 (ru) * 2014-06-23 2015-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМОМЕД" Фармацевтическая комбинация для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, и способ лечения на ее основе
CA2952406A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Ea Pharma Co., Ltd. Solid formulation and method for preventing or reducing coloration thereof
US10743813B2 (en) 2014-09-11 2020-08-18 Rattan Nath Diabetes control using postprandial feedback
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
CA3011595C (en) * 2016-02-09 2024-01-02 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
WO2019032026A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
US11389545B2 (en) * 2018-01-09 2022-07-19 Aqua Regenerative Therapies Llc Bioactive nanoparticles and methods for making same
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US11802115B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
CN108685848B (zh) * 2018-08-13 2020-09-01 中山万汉制药有限公司 一种奥利司他口服乳剂及其制备方法
NL2022615B1 (en) 2019-02-21 2020-08-31 Patrick Alexander Unger Pharmaceutical composition comprising tetrahydrocannabivarin for the prevention and treatment of overweight
CN111297826B (zh) * 2020-04-20 2021-08-03 鲁南制药集团股份有限公司 一种稳定的奥利司他胶囊及其制备方法

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3692895A (en) * 1970-09-08 1972-09-19 Norman A Nelson Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria
IT1052819B (it) * 1975-12-12 1981-07-20 Fargal Pharmasint Lab Biochim Preparato inibitore dell assorbimento dei lipidi a base di dietilamminoetildestrano
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
DE3414609C1 (de) * 1984-04-18 1985-06-20 Daimler-Benz Ag, 7000 Stuttgart Vorrichtung zur Beeinflussung eines Kuehlluftstromes
IT1190349B (it) * 1986-06-16 1988-02-16 Prodotti Formenti Srl Composizioni farmaceutiche ad attivita' sequestrante degli acidi biliari contenenti colestiramina quale principio attivo,e procedimento per prepararle
US5063210A (en) 1989-04-20 1991-11-05 Lange Iii Louis G Use of sulfated polysaccharides to decrease cholesterol and fatty acid absorption
US5344453A (en) * 1991-05-30 1994-09-06 Boston Medical Products, Inc. Thyroplasty implant
US5616570A (en) * 1991-10-18 1997-04-01 Lange, Iii; Louis G. Use of non-absorbable synthetic sulfated polysaccharides to decrease cholesterol absorbtion
CA2098167C (en) * 1992-06-24 2006-12-19 Dorothea Isler Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor
US5607669A (en) * 1994-06-10 1997-03-04 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion
TW381025B (en) * 1993-08-05 2000-02-01 Hoffmann La Roche Pharmaceutical composition containing a glucosidase inhibitor and a lipase inhibitor
US5667775A (en) * 1993-08-11 1997-09-16 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Phosphate-binding polymers for oral administration
US5569452A (en) * 1993-08-31 1996-10-29 Tsrl, Inc. Pharmaceutical formulation having enhanced bile acid binding affinity
TW474813B (en) * 1994-06-10 2002-02-01 Geltex Pharma Inc Alkylated composition for removing bile salts from a patient
US5545414A (en) * 1995-03-22 1996-08-13 Abbott Laboratories Cholesterol lowering food product
JP3832871B2 (ja) * 1995-04-03 2006-10-11 日本製粉株式会社 リパーゼ阻害剤
US6294190B1 (en) 1995-12-26 2001-09-25 Suntory Limited Antiobestic agent containing procyanidin as the active ingredient
US5612026A (en) * 1996-01-25 1997-03-18 The Procter & Gamble Company Cholesterol lowering drink mix compositons
US5883109A (en) * 1996-07-24 1999-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug
US6066653A (en) 1997-01-17 2000-05-23 Bristol-Myers Squibb Co. Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs
US6004996A (en) 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
JP3807464B2 (ja) 1997-11-17 2006-08-09 康二 嘉島 肥満防止剤
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
AU740233B2 (en) 1998-01-09 2001-11-01 Genzyme Corporation Fat-binding polymers
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
FI113356B (fi) 1998-05-20 2004-04-15 Upm Kymmene Corp Pakkauksenmuodostuslaite
DK1105122T3 (da) * 1998-08-14 2005-08-08 Hoffmann La Roche Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors
ES2217797T3 (es) * 1998-08-14 2004-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Vinileteres heterociclicos contra trastornos neurologicos.
NZ510311A (en) 1998-09-08 2003-08-29 Smithkline Beecham Corp Lipstatin derivative - soluble fiber tablets
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
US6340669B1 (en) 1999-01-22 2002-01-22 Hunza Di Maria Carmela Marazzita S.A.S. Lipoprotein complexes and compositions containing them
AR025587A1 (es) 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa
AR025609A1 (es) 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones lipidas solidas
SI1307264T1 (en) * 2000-07-28 2005-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag New pharmaceutical composition

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Publication number Publication date
HRP20030029B1 (en) 2005-06-30
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ATE279961T1 (de) 2004-11-15

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