HU229292B1

HU229292B1 - New pharmaceutical composition

Info

Publication number: HU229292B1
Application number: HU0301281A
Authority: HU
Inventors: Pierre Barbier; Paul Hadvary; Hans Lengsfeld
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-07-19
Publication date: 2013-10-28
Also published as: HRP20030029B1; EP1307264B1; US20060269510A1; PL366105A1; EP1307264A2; CZ302087B6; ES2230362T3; JP4265911B2; DE60106623T2; ZA200300456B; CN1444495A; ME00671B; IL154008A0; SI1307264T1; US8071571B2; HRP20030029A2; AU8969901A; BR0112799B1; CA2416901C; JP2004505067A

Description

Találmányunk gyógyászati kombinációkra, készítményekre és elhízás kezelésére szolgáló eljárásokra vonatkozik.

Találmányunk közelebbről (I) képiéin bpáz-mhibitort (oriistat), valamely .gyógyászatilag alkalmas epesav szekvesztránsí és adott esetben egy vagy több gyógyászatíiag alkalmas exeipiensí (pl. hígítóaoyagot vagy hordozóanyagot) tartalmazó kombinációra vagy készítményre vonatkozik.

Az epesavak a máiban sziutefizálóának és az epébe glicín és taurín konjugátumok formájában lépnek be. Az epesavak az epében az emésztés folyamán só formájában szabadulnak fel és defergenskérrt működnek közre az étkezési zsírok szofebíhzáíása, majd emésztésének elősegítése céljából. Áz epesavas sók az emésztés után az ileumban nagyrészükben óira felszívódnák, fehérjékkel komplexet képeznek és a máj verőceéren keresztül a májba visszakerülnek. Az epesavas sóknak az aktív transzport által fel nem szívódott kis része a disztálís üeuraon és a vastagbélen keresztül a széklet részeként kiválasztásra kerül. A zsírsavaknak a bélrendszerben történő ójrafelszívódásának csökkentése az entsrohepatikus rendszerben keringő epesavak szintiét csökkentheti, ezáltal potenciálisan csökkenti az étkezési zsíroknak a felső bélrendszerben történő emulgeálodását és a zsíróidható gyógyszerek bélben történő felszívódását visszaszorítja. A. felszívódott epesavak mennyiségének csökkentésére szolgáló egyik módszer szerint olyan vegyületeket adagolnak, amelyek az epesavakat a bélrendszerben szekvesztrálják és maguk nem szívódnak fel.

Áz orustat (XENICAL·®, tetrahidrolipszíatin) a gastroin tesztin ál is lipázok. potens inhibitora; ezek az emésztett zsírok lebontásáért felelős lipázok (gasztrikus lipáz, karóinálészter lipáz, nankreankus lipáz).. Ennek következményeként a fel. nem szívódott zsírok a székletben kiválasztódnak. Á pankreatikns lipáz az étkezési trigbcerídek hidrolíziséért felelős· kulcs enzim. A hidrolízist el nem szenvedett tríglíceridek a belekben nem szívódnak fel. Humán vizsgálatok a zsírfelszívódás potens gátlását és a testtömeg gyógyászatiéig releváns csökkenését igazolták. Á kezeit személyek egyik alcsoportjában azonban kellemetlen gasztromtesztinális mellékhatásokat figyeltek meg (fe· olajcsepegtetés, zsíros/olajos széklet, székelési inger, fokozott székletürítés és széklednkontinencía).

* ♦ ♦ X

A találmányunk szerinti gyógyászati kombinációk és készítmények az ernósztéses lipáz inhibitorok által okozott fentemlített mellékhatások csökkentésére vagy visszaszorítására képesek. A találmány szerinti készítmények vagy kombinációk orlistatot, valamely gyógyászatilag alkalmas epesav szekvesztránst és adott esetben -gyógyászatilag alkalmas excípienseket (pl. hígítóanyagokat vagy hordozóanyagokat) tartalmaznak.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás: elhízás, azzal társult komorbiditás es a lipáz inhibitorokkal kezelhető más betegségek kezelésére oly módon, hogy a kezelésre rászoruló betegnek gyógyászatilag hatékony mennyiségben orlistatot és gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely epesav szekvesztránst adunk be.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a gyógyászatilag alkalmas epesav szekvesztránsok valamely lipáz inhibitorral együtt elfogyasztva. a kellemetlen gasztroíntesztinális folyamatok visszaszorítására képesek. A kellemetlen gasztrointesztináds mellékhatások csökkentése a lipáz inhibitorokkal (pl. orlístat) kezelt érzékeny betegek életminőségét javítja, ezáltal fokozza a betegeknek a győgyszeradagolással kapcsolatos kompbancét, és ennek következtében javítja a gyógyászati kezelés hatékonyságát.

Találmányunk tárgya közelebbről gyógyászati készítmény vagy kombináció, amely (!) képletű vegyöletet -(árlistát) és valamely gyógyászatilag alkalmas epesav szekvesztránst tartalmaz, adott esetben gyógyászatilag alkalmas excípíensekkel (pl. hígttóanyagokkal vagy hordozóanyagokkal) együtt..

Gyógyászatilag alkalmas epesav szekveszltánsfofot valamely alábbi vegyüiet alkalmazható: kolestiramin, kolesttpot diettlamfooettl-eellulóz (DEAE-eellnlóz) és keményítő-származékok, pl. B-cíklodexttín és y-dklodexlrm; előnyösebben kolesttiam-in, kolestipol, dieiilamiuoetíl-oellnlóz, B-ciklodextrfo és y-clklodextri-n;· még előnyösebben ko-lesíiramin és kolestipol; epesav szekvesztránskéní legelőnyösebben kolestiramin alkalmazható.

Találmányunk tárgya továbbá a fenti kombináció felhasználása elhízás kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására.

Találmányunk tárgya továbbá a fenti kombináció felhasználása elhízás- kezelésére és megelőzésére.

A jelen- szabadalmi leírásban és igénypontok használt kifejezések értelmezése a következő. feltéve , hogy mást .nem köziünk.

A ”gyógyászatilag alkalmas” kifejezés azt jelenti, hogy a jelzett anyag toxíeításí szempontból elfogadható.

A. “gyógyászatilag alkalmas sók” kifejezésen a lípáz inhibitorok vagy epesav székvesztránsok szervetlen vagy szervek savakkal képezett sói értendők, pl. az alábbi savakkal képezett sók; sósav, hidrogén-hrouüd, kénsav, foszforsav, citromsav, hangyasav, maleinsav, ecetsav, borostyánkősav, borkősav, metánsznifonsav, p-tol«olszulfonsav es az élő szervezet szempontjából nem-toxikus egyéb savak. A kvaterner ammóruum-csopcnokat tartalmazó- epesav székvesztránsok gyógyászatilag alkalmas sói a megfelelő klorldok, brcnndok, szulfátok, fesziatok, Ottótok, forrni átok, málnátok, acetátok, .szukoinátok, tartarátok, metánsznlton átok, p-toluolszulfonátok és más hasonló sók lehetnek.

A Tipáz inhibitor·’ kifejezés a lipázok (pl, gasztrikus es pankreatikas lipázok) hatásának gátlására képes vegyületekre vonatkozik. A 4 598 089 sz. USA szabadalomban leírt orlistat a bpázok potens inhibitora,.

Az orlistat elhízás és hiperlipidémía kezelésére vagy megelőzésére alkalmas ismert vegyület, Ezzel kapcsolatban hivatkozunk az 1986..július 1-én engedélyezett 4 598 089 sz. USA szabadalomra, amelyben az orlistat előállítási eljárásait Is ismertetik, valamint a megfelelő gyógyászati készítményeket ismertető 6 004 996 sz. USA szabadalmi leírásra. További alkalmas gyógyászati készítmények pl. a WO 00/09122 és WO 00/09123 sz. nemzetközi közrebocsátási iratban kerültek ismertetésre. Az orlistat további előállítási eljárásait a 185 359, 189 577, 443 449 és 524 495 sz, európai közrebocsátási iratban ismertették.

« *

Az artistát előnyösen orálisan. napi 6G-72Ö mg dózisban, két vagy három, részletben adagolható. Az ort.isi.at előnyös dózisa napi 180-360 mg, legelőnyösebben napi 360 mg, előnyösen két vagy különösen előnyösen három részletben. A kezdéshez előnyösen elhízott vagy túlsúlyos -embereket alkalmazunk, akiknek a testtömeg indexe 25 vagy magasabb érték, A lípáz inhibitort általában előnyösen a zsírtartalmú táplálék elfogyasztását követő kb, 1-2 órán belöl adagoljuk. A lipáz inhibitort általában előnyösen olyan embereknek •adjuk be, akiknek a családtörténete -erős elhízási jelekei .mutat és akiknek a testtömeg Indexe 25 vagy nagyobb érték.

Az erlistatoi a humán gyógyászatban -általában orális készítmények (pi, tabletták, bevonatos tabletták, kemény- és lágyzselaónkapsznlák, emulziók vagy sznszpenziúk) tormájában adagolhatjuk. A tabletták, bevonatos- tabletták, drazsék -és keményzselarmkapszmák hordozóként pl laktózt, más cukrokat és cukoralkoholokat (pl szorbitot, mamutot, maitodextríut, vagy más töltőanyagokat; felületaktív anyagokat, pl. nátrium-lauril-sznliáiot, Brij 96-t vagy Tween 8Ö-t; szétesést elsősegítő anyagokat, pl. nátrium-keményítő-glikolátot, knkoricakeményitőt vagy származékait; polimereket, pl povidonet, crospovidonet; tatomét; szíearinsavat vagy sód és más hasonló anyagokat tartalmazhatnak, A lágyzselaiinkapszulák készítésénél hordozóként pl növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, télszllárd és folyékony poholokat és más hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények továbbá tartósító-, szolubílizáló-, stabilizáló-, nedvesítő-,, emuigeálószereket, édesítőszereket, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, az ozmőzisnyomás megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket, hevonatanyagokat és antíoxídánsokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények további gyógyászati hatóanyagokat ís tartalmazhatnak. A gyógyászati készítnknyek előnyösen dózis-egységek formában, adagolhatok és a gyógyszergyártás szokásos és ismert módszereivel állíthatók elő. Az orl.istat.ot előnyösen a.példákban és a. ö ÖÖ4 996 sz. VSA szabadalmi leírásban ismertetett készítmények formájában adagolhatjuk.

Az epesav szekvesztráns kifejezésen az epesavakat vagy epe-savas sókat különböző elvek szerint megkötni képes vegyületek értendők, pl amino-csoportokat, illetve kvatemer ammömnm-csoportokat stb. tartalmazó anioncseréid polimerek (arrún-tartalrnú poíúnerek). Bz a kifejezés közelebbről különböző szerkezein ohgomerekre vagy oolimerekre

(grafe, tömb-, multitömb-, homo-, kopolimerekk dendrtmerekre, vagy kvaterner ammónium-csoportokat, helyettesített vagy helyettesítetlen piridisium-esoportokat, helyettesített vagy helyettesítetlen primer··, szekunder vagy tercier alkik vagy arilamin-esoporíokat vagy ezek bármely statisztikus vagy nem-stahsztikus kombinációját tartalmazó hipereíágazó szerkezetekre vonatkozik. Az epesav szekvesztránsok nem-kovalens Van dér Waals erőkkel, hídroíob és/vagy ionos kölcsönhatásokkal fiziológiailag aktiv epesavakkal és/vagy epesavas sókkal komplexeket képesek alkotni. A fenti szerkezetek közül pl, az alábbiakat említjük meg; poíi(aminosavak). mint pl..poli(lizin), poh(tejsav-kö-lizin) (PLÁL), poh(viralarain), pok(aliilamin), po1i(N-alkíivinil-amm), poti(N,N-dÍalkilamim, poli(N-alkii-alli!-amin), poliíetiíénímm) és más egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített pohíarainok). Polimerként továbbá az alábbi anyagok alkalmazhatok; poli/yínil--píridinil), poii(amid-enarainok), FÁMÁM dendrimerek, azo-csoportokat tartalmazó polimerek, poli(dialkil-sziloxánok),. poh(foszfezánok)·» po'li(akríiátok), poliímet&krilátok), poiiíszbrol), poh(amidok), pol ismerek), pollí észtetek), A megfelelő oldalláncok kationos vagy semleges csoportok, helyettesített vagy helyettesítetlen alkil- vagy aril-csoportok, telített, vagy telítetlen alkil-csoportok, aminosavak vagy funkcionális csoportok, pl. uralnék vagy •ammőníum-csoportok lehetnek [pl,; ührichés tsaí: ÖmnnAem 99, 3181-3198 (1999)]. Ezenkívül különösen előnyösek a természetben előforduló és utólag szintetikusan módosított polimerek, mint pl. polí(araino-szacharidok) (citozán) vagy cellulóz-származékok (pl, áietilantinoeííl-eellulóz, gnanidinoetíl-eellolóz). Az epesav szekvesztránsok további fontos· osztályát alkotják a gazda-vendég* ínkluziós komplexek képzésére képes vegyületek, pl, fi- és γ-cikloáexttínek.

Az epesav szekvesztránsok és előállítási eljárásaik pb az alábbi irodalmi helyeken kerültek ismertetésre: WO 95/34585 sz. nemzetközi kőzreboesátási irat (Geliex Pharmaceuticals, Inc.) polfemín-só hidrofőb szekvesztránsok;, WÖ 94/27620 sz. nemzetközi kőzreboesátási irat (Geltex Pharmaceuticals, Inc.) epesavak polimer szekvesziránsainak előállítása; és WO 94/04596 sz. nemzetközi kőzreboesátási kai (Du Pont) térhálós polimer araraőrti urasok.

így pi. a fentiekben leírt, amm-tartalmd polimerek a WO 94/27620 sz, nemzetközi közrebocsátást iratban leírtak lehetnek. Ezek a polimerek a (II) általános képietö ísmét-lödő ** * * egységet vagy kopohmerjeit tartalmazzák (ahol n-értéke-értéke egész szám; R^s je-l.entése hidrogénatom vagy egyenes- vagy elágazóláncó,. helyettesített vagyhelyettesi-letlen alkil-esoport, pl. 1-8 szénatomos alkil-esoport, mint pl. metil-esoport; M jelentése -C(G)-R vagy-Z-R*;. Zjelentése Ö, NW, S vagy (CH?).^; m értéke Ö~lö; R'jelentése hidrogénatom vagy egyenes- vagy elágazóláneű,. helyettesített vagy heíyettesítetien- alkil-í

-csoport, pl. 1 -8 szénatomos alkil-esoport, mint pl metil-esoport; és R^4- jelentése valamely (ΙΠ) vagy (IV) általános képiéin csoport, ahol p értéke 0-1-0 és R. , R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, egyenes- vagy elágazóláncú, helyettesített vagy heíyettesítetien alkil-esoport, pl. 1-8 szénatomos- alkil-esoport, mint pl. metií-csoport vagy aril-esoport (pl. egy- vagy több-gyűrűs, helyettesített vagy heíyettesítetien aril-csoport, pl féníl-, naffil-,. imidazolil- vagy piridil-e-soport)·. Találmányunk előnyös kiviteli alakja szerint a polimer többfunkciós térhálósáé ko-monomerek által térhálósított, miméllett a ko-monomer mennyisége - a monomerek össztömegére vonatkoztatva - kb. 0,5-25 tömeg%, előnyösen, kb. 2,5-20 tömeg% vagy kb. 1-10 tömeg%. Á készítmények a gyógyászatilag hatékony mennyiség elfogyasztásakor nem-foxikusak és stabilok. Az ilyen vegyületek előállítása a WO 94Z27Ó20 sz. nemzetközi közrebocsátás! iratban (Gelíex Pharmaeeutí-eals Inc.) került ismertetésre.

Az epesav szekveszíráns kifejezés molekuláris beágyazással előállítható vegyuietekre !s vonatkozik. A molekuláris beágyazás templátpolímcrizáeión alapul, amelynek során a polimereket a beágyazandó terápiát molekula .jelenlétében állítjuk elő. A keletkező-polimerek a templátok alakiát és kémiai tulajdonságait mátrixukban feljegyzik és a terápiát molekulához specifikus kötődési jellemzőket mutatnak. A fent! módszer szignifikáns előnyei az alábbiak: molekuláris felismerésre képes szintetikus polimerek egyszerű eljárással állíthatók elő; várhatóan, specifikus kötődési helyként szolgáló target molekulák molekuláris ön-összeállítás segítségével alakíthatók ki és a bonyolult szintézisekre nincs szükség. A molekulárisán beágyazott polimerek és hatékonyságuk az alábbi irodalmi helyen került ismertetésre: AnseO és tsai: Cw. Opm. WivtechnoL, 7(1), 89-94 (1996). A beágyazásos polimereket amlnosavak, cukrok, gyógyszerek és nukleotidok kromatográfiás szétválasztására használják. Gyógyszereket radioligand kötődési tesztekben heágyazásos polimerek mint antitest-helyettesítők felhasználásával mérnek. [Sheáet és tsai: 'Trends, Palym. Bei., 2(5), 166-173 (1994);Takeuehi és fsai: CAromötogmp/jy, 18(2),

102-103 < 1997); Njeholls: «Ζ M&feeufar Rezwgmti&tf,· 11(1 -6), 79-82 (1988)]. Az epesav szekvesztráns^w kifejezés e vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóit ís magábanfoglalja.

Találmányunk előnyös kiviteli alakja elvan készítményekre vagy kombinációkra vonatkozik, ahol a gyógyászatilag alkalmas epesav sxekvesztránsok a kotestiramin, kolestipol, kotesevelam, kolestimíd, sevelamer, cellulóz- és dextrán-származekot, keményítő és keményítő-származékok és ezek; gyógyászatilag alkalmas sói köréből vannak; kiválasztva.

A kolestiramin (Quanialan®, Bristol-Myers Squibb) ismert vegyület, amely pk a 4 902 501 sz.. 'USA szabadalmi leírásban és az ott feltüntetett hivatkozásokban került ismertetésre, A kolestíranhn erős kationcserélő gyanta, amely polimer aztiroi-divmdbenzol szerkezethez kapcsolódé kvatemer ammóniáin funkcionális csoportokat tartalmaz; lásd (V) képlet,

A kolestiramint a gyógyászatban 1959-ben vezették be és elsősorban hiperküleszterofemiás állapotok kezelésére alkalmazzák. A kolestiramin gyógyászati aktívkása azzal függ össze, hogy a gyanta az epesavakat a betekben szekvesztrálja és a. széklettel történő kiválasztásukat 7-8-szorosára fokozza. A kolestiramin gyantának megnovekedetí koleszterinszintet mutató betegek kezelésére az étrenddel kapcsolatos járulékos terápiája az alábbi irodalmi helyen került ismertetésre: .Pbömmcemfen/ Sefoneey 15. kiadás,

Mack Publíshing Co., 733-734. oldal (1975). A kolestiramin és megfelelő készítmények előállítása az irodalomból ismert (lásd: ÖE-A-38 98 191, EP-Á-347 014, US 5 695 749, US 4 172 120 és EP-A-492 235).

A Kolestipol (ChölesíabylTC Pharmacia & Upjohn) ismert vegyület, amely pl. a 3 692 895,3 803 237 és 5 807 582 sz. USA szabadalmi leírásban és az ott idézett hivatkozásokban került ismertetésre, A kolestipol báztkus anioncserélö gyanta, az irodalom szerint díetilén-triamín és i-fclör~2,3-epox$~propán (epikiorhídrm) nagy moíeknlatőmegn kopolimerje, amelyben 5 amin-nitrogénből kb. 1 protonálva van. A. kolestipol tehát dieti lén-triamin és epikiőrhidrin kopolimerje, amelyben 5 amm-nitrogérsből kb. 1 protonéivá van; lásd 1. reakcióséma.

« » * * * ♦ * ♦ á kölestipol világossárga higroszkópos gyanta, amely vízbe vagy vizes folyadékokba helyezve duzzad (lásd; Merck Index (10. kiadás) #244öm243§. oldal). Á kolesripol-bidroklorid a kereskedelemben Colestíd® grantdák forojájában szemcsés alakban kapható [lásd: /bAufeüms DesAAefemo (HZ?/?), 42.. kiadás, 2119. oldai (1988)]. A Colesbd® grannlákat orális felhasználásra szolgáló hlperiipidémiás szerek formájában hozzák forgalomba. A kolcsdpol az epesavakat a belekben komplexkepzéssel köti meg, amely a széklettel kiürül. Ez a nem-szisztémás hatás az. epesavaknak az enterohepatikos keringésből történő részleges eltávolítását eredményezi és öjrafolszívédásukat megakadályozza.

A kolesevelam és kölesevei ara-hidrokloríd (Cholestagel® vagy WelChol®) koleszterinszint-csökkentő hatóanyag í/feóvn. Pmprp 41, 72 5-736 (2060)). A kölesével am bárom, alábbiakban ismertetésre kerülő arairmak epiklórhidrínnd térhálósított poliamin-kopohmerje, További nevek: N,N,N-trimetíl-6~(2-propesílarnmo)-l -hexánarnininm-klorid-hidroklorid, (klór-metil)--oxrránnah 2--propén~í-antinr&I és Ν-2-propenn - l--dekánamíonai képezett polimer (90); vagy N~2-propemi~l-dekármrmn-hidroklorid, (kiór-meíil)-oxiránnal, 2-propén- 1-aminnal és N',N,N-trünedl~6-(2-propenil-anrino)~ I-hexánammünn-kloriddal képezett polimer (9(71); 2~propén~l-arnia-hÍdroklorÍd, (kJőr-meíiÍ)-oxrfá:unal, Ν-2-propenih 1-dekán-ammna! és N,N',N-trl.mehl-6-(2-propenil-atnmo)~ 1 -hexánaminium -kloriddal képezett polimer (9G1); oxirán-íklőr-raetilt-hidroklöríd, 2-propén- í-aminnai. Ν-2-propenih 1 -dekán-anmmal és N,N,N-írímetil-6-(2-propenil-amino)-1 -hexánamininm -kloriddal képezed polimer (9C1); Cholestagel; kolesevebra-hidroklorid; GT 21-104; vagy GT 31 ~ 1Ö4HB; lásd továbbá Holmes-Farley S. és tsak Pc-fym. Propr. (dm.

Óöc„ Db·’ Föfent Chem./41(1), 735-736 (2006)].

A bárom releváns amin a (VI), (VII) és (ΥΙΠ) képletnek fel meg.

Az epiklórhídrin a (IX) képletű vegyüiet.

A kolesevelam és kolesevelam-hidroklorid az 5667 669, 5 624 963, 5 679 717,

693 675, 5 917 007 és 5 919 832 sz, US A szabadalmi leírásban került ismertetésre és a (X) képletnek felel meg.

A sevelamer és hidrokloridja (Renagel®, GelTex) orális adagolásra alkalmas polimer foszfát kötőanyag. A sevelamer-hidfoklortd epiklórhidrinnel térhálósított poliíanííarmn-hidroklorid), amelyben -az aminok 40 %.-a pmtonálva van; lásd (XI) képlet. A sevelamer kémiai iag poíí(allifemin-ko-N_}NMiaöíÍ- I_s3-diMno~2~hidroxi~propán)~bi.droklorid. A seveiamer-tódrokted hidrofil, azonban vízoldhstafian anyag. A sevelamer-hidroklorid előállítása és felhasználása az 5 496 545 és 5 667 775 sz, USA szabadalmi leírásban, valamint a WO 95/65184 sz. nemzetközi közreboesátási iratban került ismertetésre.

A kolestimíde (Cholehine®; Miteufeisbi-Tokoyo Pfearmaceuficals) a S-metil-imidazolnak Uklór~2 J-epoxí-propánnal képezett, (Xíl) képletü poiimerje.

Az epesavak kötődése pl. az alábbi irodalmi helyeken került ismertetésre:

Mitsuka és teái: Ja/xme,w Póömaeo/ogy «£ F&erapeuiics, 24 (Sappl. 4), 103 (19-96); Mitsuka és teái: .Awnuse Ptennscofogy 3 fhempewócy 24 (Suppl. 4), 111 (1996): és Mitsuka és tsai: dupumse Pánmmcobgy d Táerape«fie,s, 24 (Sappl. 4), 127 (1996).

Különböző cellulóz és dextrán aníoneserélók .az epesavakat ín vitro a vékonybelek belvilágában hasonló pH és ion-erősség viszonyok között in vitro megkötik [Parkinson,

Thomas M.: «7. IphÁRum 8(1), 24-29 (1967); Níchifor és tsai: Ptaw&i, 4(6),

447-452 (1994)). Az ilyen anyagok közül a DBAB-edlulóz, guanidmoetii-celtolóz és DEAE-Sephadex koleszterinnel etetett fiatal kakasok étrendjéhez adva a híperkoleszteroíémiát csökkentik. Ezenkívül a DEÁE-Sephadex normokoleszterolémiás fiatal kakasokon és kutyákon a szérum szterin-szintet csökkenti, koleszterinnel etetett hiperkoleszterolémíás fiatal kakasokon és normokoleszterolémiás kutyákon a szérum foszfolipid-és trigficerid-szintet csökkenti és hiperkoleszíerolémi'ás fiatal kakasokon az epesavak székletben történő kiválasztását fokozza. Ezek az oldhatatlan kationos polimerek híperkoleszterolémiás. hatásukat nyilvánvalóan az epesavak enterohépátikus keringésének megszakításával fejtik ki. A DEAE-cellulózok olyan vegyöletek, amelyekben a ómtilaminoetd-esoportok a cellulóz hídroxíl-csopordaihoz kovalensen kötődnek. A DEAE-cellulózok kereskedelmi forgalomban (pl. Sigma-Aldrich)-beszerezhető ismert anyagok.

A guaiidinoefti-ceilulózok olyan vegyöletek, amelyekben a guaníáínoetil-csoportok a cellulóz hidroxil-csoparljaihoz kovalensen kötődnek. A. guarsídinostil-celiulózok kereskedelemben beszerezhető ismert anyagok. A DEAE-Sepbadex térhálós dextrán-származék, amelyben a dfeíilamuíoetii-csoportok a dexíránhoz kovalensen kötődnek. A DEAE-Sephadex készítmények kereskedelemben, beszerezhetők (pk Pharmacia Fmce Chemicals)·. Epe-szekvesztránsként különösen előnyösen DEAE-cellulóz, guamdmoeíii-cellnlőz és DEÁE-Sephadex, célszerűen DEAE-cellulóz alkalmazható.

Á keményítő és származékai kifejezésen szabad és konjugált epesókkal és epesavakkal, zárványkompfexekei képező vegyületeket értünk. E vegyöletek közül pl. a 3- és γ-ciklodextrmt említjük meg, amely hét, illetve nyolc anhidroglökőz (C^HioOs) egységet tartalmaz, Ezek a molekulák specifikus térfogatú üreget tartalmazó fánk-alakú gyűrűk, A poláros hídroxii-csoporíok a gyűrűk külső része felé irányulnak ás ezáltal a külső felületnek hidrofil jelleget kölcsönöznek. Ezzel szemben a belső tkeg hi&tfob (Hponl) jellegű. A cikiodextrinek különleges szerkezetük révén gazda'' molekulaként megfelelő nagyságú (általában 80-250 rnolekulatörnegű) és alakú vendég molekulákat befogadni képesek, és üregükben, nidrofobak ['Troducnon and Potential Food Applications of Cyolodextríns, Food Technology. 1988. január, 96-0)0. oldal].. A S- és y-ciklodexírinek a'kereskedelemben beszerezhető vegyületek (pl. Slgma-Áldrlch). A keményítő és származékai további példái a retrográd és/vagy lebontott keményítő, pl. maltodextrin, lüdrofób keményítő, amilőz és keményítő-származékok, mint pl, kenfenyítö-dfetdamínosííl-éíer, keményítö-(2-hÍdroxí-eríl)-éter és más hasonló vegyületek: (Lexikon dér Hilfsstoffe mr Ph&nnazíe, Kosmetik und angrenzende Gebíete, H.P. Fiedler, Editio Cantor Aulendorg

2. kötet, 3. kiadás, 1147-1154. oldal (1989)]:. Előnyös keményítő-származékok az alábbiak: .8- vagy y~eíklodextrín, retrográd és/vagy lebontott keményítő, pk maltodextrin, hidrofób keményítő, amilőz, keményltő--(dietilamtnoetil}~éter és keményítő-2-(hídroxi~etil)--éter, különösen előnyösen h~ vagy y-eiklodextrin (Wacker Cherme; Gattföseé).

Találmányunk előnyös kiviteli alakja szerint epesav szekvesztránsként valamely cellulóz- vagy dextráu-származékoí alkalmazunk, pl. DEAE-cellulóz,. geanidinoetil-eellnlöz és DBAE-Sephaáex, előnyösen DEAE-cellulóz.

Találmányunk további előnyös kiviteli alakja szerint a keményítőt vagy keményítő-származékot β- vagy v-eiklodextrín, retrogradált és/vagy lebontott keményítő, hidroföb keményítő, amilőz, keményitő-díetilammoetil-éter es keményitő-(2~hidroxi~etil)-éter köréből választjuk, különösen előnyösen β- vagy y-ciklodextrint alkalmazunk.

Találmányunk, további kiviteli alakja szerint a kolestiramin, kolestipol, ko'lesevelam, kolestímid, seveiarner, cellulóz, DEAE-celMóz, gpxanidmettl-cellulóz, DE-AE-Sepbadex, keményítő és 8- vagy y-dklodextrin köréből kiválasztott epesav szekvesztránst, előnyösen a kolestiramin, kolestipol, koiesevelaro, koíesttód, sevelamer, DEAB-cellulőz és 8vagy γ-eiklodextrin köréből kiválasztott epesav szekvesztránst, különösen előnyösen a kolestiramin, kolestipol, sevelamer, DEAE-eellulóz ésy B- vagy y-clklodextrin köréből kiválasztott epesav szekvesztránst. a legelőnyösebben koiestiramint, kolestipolt vagy sevelamert alkalmazunk.

Találmányunk előnyös kiviteli alakja-szerint epesav szekvesztránsként kolestiramint alkalmazunk. Találmányunk további előnyős kiviteli alakja szerint epe-sav szekvesztránsként kolestipolt alkalmazunk. Találmányunk további előnyös kiviteli alakja szerint epesav szekvesztránsként sevelamert alkalmazunk.

Találmányunk fontos tárgyát képezik azok a gyógyászati készítmények, amelyek valamely lipáz inhibitort és valamely epesav szekvesztránst tartalmaznak. A fenti gyógyászati készítmények mindkét fenti komponens győgyászatilag hatékony mennyiségét tartalmazzák. Minden adagolási egység a két komponens napi dózisát vagy annak egy részét (pl. egyharmadáí) tartalmazhatja. Alternatív módon a dózis-egység az egyik komponens terjes mennyiségét és a másik komponens napi dózisának egy részét tartalmazza. Ez esetben a beteg naponta egy kombinációs dózis-egységet és csak a másik vegyületei tartalmazó egy vagy több egységet vesz be.

Találmányunk előnyös kiviteli alakját képezik az a) 5 -1000 mg orlistatot és b) 0,1 - 20 g epesav szekvesztránst tartalmazó készítmények. A készítmények adott esetben győgyászadlag alkalmas exeipiensekeí (pl hígító- vagy bordozőanyagokat) tartalmazhatnak. Gyógyászatiiag alkalmas exeipiensként töltőanyaguk, pl. cukrok és/vagy cufcoralkobolok, mint pl laktóz, szorb.it, rnsnnit, maltodextrin stb.; felületaktív anyagok (pl nátrium«*.** * laurib-szidíát, Brij 96 vagy Tween SÖ); szétesést elősegítő anyagok (pl. nátriumkeményítő-glikolát, kükoriGakeméhyítő vagy származékai); kötőanyagok (pl. povidone, crosspovidone, poíiviml-aíkoholok, bidroxi-propll-metíl-cellulóz); lubrlkánsok (pl. sztearinsav vagy sói); szabadnnfólyást elősegítő adalékok (pl, szillciumdloxid); édesítőszerek (pl. aspartame); és/vagy .színezőanyagok (pl, Ö-karotin) alkalmazhatók.

A találmány szermti készítmény előnyösen a) 5 - 1000 mg orlistatot; b) 0,1 -. .20 g epesav szekveszíránst, és adott esetben a következők köréből kiválasztott gyógyászatilag alkalmas excipiens(eke)t tartalmaz: 0,1 ~ 10 g íoköanyag(ok), 0,05 - 3,0 g. felületaktív anyag(ok), 0,05 - .2,0 g szétesést elősegítő anyag(ok), 0,02 · 2,0 g kötőanyagok)·, 0,001 1,0 g lubrikáns(ok), 0,1 - 5,0 g szabadonfolyást elősegítő adalék(ok), 0,01 - 4,0 g édesítőszerek) és 0,001 - 0,5 g színezőanyag(ok), Á készítmények lipáz inhibitorként orlistatot tartalmaznak.

Találmányunk tárgya különösen, gyógyászati készítmény, amely orlistatot, valamely győ•gyászatilag alkalmas epesav szekveszíránst és gyógyászatilag alkalmas excipienséket (pl. hígító- vagy hordozóanyagokat) tartalmaz, ahol a gyógyászatilag alkalmas epesav •szekveszíránst a fent felsoroltak közül választjuk.. A találmány szermti gyógyászati készítmények még előnyösebben mind. Orbsíatot, mind pedig és valamely fentiekben felsorolt epesav szekveszíránst tartal-maznak. Ezek a készítmények különösen előnyösen

5-1000' mg.orlíst&tot, előnyösen 10 - 500 mg orbstatot, még előnyösebben 20 -100 mg orlisíatöt tartalmaznak. Az orlistat előnyös mennyisége 1.0 - 360 mg, előnyösen 30 -120 mg, legelőnyösebben 40 - 80 mg lehet

A gyógyászati készítmények 0,1 - 20 g, előnyösen 0,5 - 10 g, legelőnyösebben 1 - 5 g epesav szekveszíránst tartalmaznak.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás a fentiekben leírt készítmények előállítására oly módon, hogy orlistatot vagy gyógyászatilag alkalmas sóját valamely epesav szekvesziránssal vagy gyógyászatilag alkalmas sójával és egy vagy több gyógyászatilag alkalmas excípienssel (pl. hígító- és/vagy hordozóanyagok) összekeverünk.

44 4 .14

A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen orális adagolásra alkalmas formában állíthatók elő. Áz orális adagolási formák a gyógyszeriparban ismertek, pl. tabletták, kapszulák, rudacskák, ostyák, granulál· szirupok és vizes vagy olajos szuszpenziók. A gyógyászatiig alkalmas exelplensek (hígító- és hordozóanyagok) a gyógyszerészeiben ismertek. A tabletták oly módon állíthatók elő, hogy a hatóanyagot valamely töltőanyaggal (pl. kalclttm-íószfátl szétesést elősegítő anyaggal ípt kukorieakeményítő), lubrikánssal (pl. magnézium-sztearát), kötőanyaggal (pl. mikrokristályos .cellulóz vagy polivimlpirroliöon) és kívánt esetben további ismert tablettázási segédanyagokkal összekeverjük. A tabletták a gyógyszergyártás szokásos módszereivel állíthatók elő. Hasonlóképpen a hatóanyagtartalmú kapszulákat (pí. kemény- vagy lágyzselahn kapszulák) excipiensek hozzáadásával vagy anélkül ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Késleltetett hatóanyag! eadásé kapszulákat ugyancsak ismert módszerekkel készíthetünk. így pl. tabletták és kapszulák előnyösen a fentiekben, megadott mennyiségű oriistatot és epesav szekvesztránst tartalmaznak..

Az orális adagolási tormák továbbá pl. vizes sznszpenziók lehetnek, amelyek a hatóanyagot vizes közegben nem-toxikus szuszpendálószer (pl. nátrium-karboxi-metil-celtolőz) jelenlétében tartalmazzák. Orális adagolásra alkalmasak továbbá a hatóanyagot megfelelő növényi olajban (pl. aráchís olaj) tartalmazó olajos sznszpenziók. A hatóanyag excipiens hozzáadásával vagy anélkül granulává is alakítható. A granulákat a beteg közvetlenül fogyaszthatja el, vagy fogyasztás előtt megfelelő· folyékony hordozóhoz (pl. víz) adhatjuk. A granulál szétesést elősegítő anyagokat is tartalmazhatnak, a folyékony közegben való diszpergálás· megkönnyítése céljából; előnyösen pl. valamely savbői és karbonát- vagy hidrogénkarbonát-sóból álló pezsgő komponens-párt alkalmazhatunk..

A találmány szerinti készítmények kívánt esetben további kompatibilis gyógyászati hatóanyagokat tartalmazhatnak. E célra előnyösen vitaminkiegészítőket dolgozhatunk be a találmány szerinti készítményekbe.

A két komponenst - azaz az oriistatot és az epesav szekvesztránst - egyidejűleg, különkülön vagy szekvenciálisán -adagolhatjuk.. A komponenseket vagy készítményeket az étkezés alatt vagy az étkezés előtt vagy után 1-2 órával adhatjuk be. A beadagolandó epe*♦ sav-szekvesztráns mennyiség több tényezőtől fögg (pb a beteg életkora, az állapot, súlyossága és a beteg kórtörténete). Az epesav szekvssztráns dózisát mindenkor a kezelő orvos határozza meg.. így pb a .8- vagy y-cíklodextrín t'keményítő-származekok), kolestiramin, kolestípol íanántartalmű polimer) és dietilarníncetd-eelkdóz (cellulóz- vagy destrán-származék) napi dózisa0,1-20 g, előnyösen b-iö g, mig a keményítő, amilöz és egyéb epesav szekveszíránsok napi dózisa 1-20 g.

Találmányunk tárgya továbbá a fenti vegyöletek-kombináció felhasználása elhízás kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.

Találmányunk tárgya továbbá a fenti készítmény és kombináció felhasználása elhízás kezelésére és megelőzésére.

Találmányunk tárgya, továbbá kit elhízás kezelésére, amely a) első komponensként valamely lipáz. inhibitort és h) második komponensként valamely epesav szekvesztránst tartalmaz, pb orális adagolási egység formájában. A kit előnyösen a) 1-100 dózis-egység odistatot és b) 1-1ÖŐ dózis-egység epesav szekvesztránst tartalmaz.

Találmányunk tárgya továbbá a felismertetett készítmények felhasználása elhízás kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására, pb árlistát felhasználása elhízás kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszer előállítására olyan betegek számára, akiket valamely epesav szekvesztránssal vagy gyógyászatilag alkalmas sójával is kezelünk.

Találmányunk tárgya továbbá -eljárás elhízás kezelésére a humán gyógyászatban oly módon, hogy a kezelésre rászoruló betegnek gyógyászatilag hatékony mennyiségű lipáz inhibitort és gyógyászatilag hatékony mennyiségű epesav szekvesztránst adunk be. A lipáz inhibitort és az epesav szekvesztránst egyidejűleg, külőn-külön vagy szekvenciálisán adagolhatjuk.

Találmányunk tárgya ennek megfelelően továbbá árlistát és valamely, fentiekben meghatározott epesav székvesztráns, egyidejű, Mőn-külön történő vagy szekvenciális « «r > ♦ felhasználásra, elhízás kezelésére és megelőzésére, valamint a kombinált készítmény egy idejű, külőn-külön történő vagy szekvenciális felhasználásra, elhízás kezelésére és megelőzésére.

Találmányunk tárgya továbbá valamely fentemlííetí epesav szekvesztráns felhasználása a gasmmtesztínális mellékhatások (azaz olajcsöpögés, zsíros/olajos széklet, székelési inger, sürgős székelés, fokozott székleímennylség és székelési Inkorrtineneia) kezelésére és

Találmányunk tárgya továbbá eljárás gaszfeointesztinális mellékhatásos (azaz olajos cse~ pegteíés, zsíros/olajos széklet, sürgős székelés·, fokozott székletüríiés és széklet-inkonüneneia) kezelésére vagy megelőzésére oly módon, hogy a kezelésre rászoruló betegnek gyógyászatílag hatékony mennyiségű, a fentiekben meghatározott epesav szekvesxíránst adunk be.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.

* * ♦· *

** *·

Példák

1. példa; A-vtegálat

Normál átlagos vegyes étrenden, tartott két középkoré, egészséges hí® önkéntes t.í.d. Xenicalt fogyaszt. Mindkét egyén, gyakran egy vagy több, a fentiekben, ismertetett kellemetlen gaszttointesztinális mellékhatásban szenved. Négy hetes Xenicat kezelés után a kísérleti egyének a Xeaical mellett b.i.d. kolestiratnin-tartalmú ostyákat (4 g/étkezés) kapnak; az ostyák tartalmát kb. 1 ÖÖ ml vízbe öntsük, összekevertük és az étkezés alatt itatjuk. A mellékhatások gyakorisága azonnal csökken, majd teljesen eltűnnek. A Xenical .és kolestiramin kombinált adagolása után 2-4 héttel a kolesttramín adagolását megszüntetjük. Amikor a Xenicullal történő kezelést önmagában végezzük, a gasztromteszíínáiis nem-kívánatos mellékhatások ismét megjelennek.

A példa ; B-vizsgáiat

Az epesav szekvesztránsok gasztromteszíínáiis mellékhatásokat csökkentő aktivitását humán önkénteseken végzett rövidtávú vizsgálatokban teszteljük, A mellékhatások vizsgálata céljából három modell étkezéssel (ebéd, vacsora, reggeli) együtt 18 g vajban Xenicalt és 120 mg orlistatot adunk be. A 'kísérleti modell alapja, hogy az orhstat elfogyasztása ntán a gasztromteszíínáiis mellékhatások szabad olaj képződésében nyilvánulnak meg. Á. szabad olaj az étrend! zsír emulzióval elegyedő ólak amely a gyomor-bélrendszeren áthalad és a széklet mátrixtól elválik. A vizsgálat során a széklet mátrixtól elváló olaj menynyiségét székelés után meghatározzuk.

Humán önkénteseken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy kolesíiramin, Illetve koiestipol beadagolása esetén a szabad olaj képződése drámai monon csökken (.kolestiranún esetében a kolestiramin nélkül végzett kontroll kísérlethez viszonyítva 44 %) vagy teljesen megszűnik. (Kolestípol esetében: a Kolestípol adagolás nélkül végzett kontroll kísérlet 6 %-a). A teljes zsirkíürítés változatlan, marad.

ΐ Ο * '·»».* ** ** X* «· : Ο *♦ κ » * χ » « -ο « « « * ♦ ♦ · « «φ κ« «

	Szabad olaj képződés magas orlistat dózisnak zsíros étkezéssel történő háromszori beadása után,- és epesav szekvesztránsokka-l történő csökkentése
(g/teszt)	Kontroli %-ában
Kisértet	Kontroll	Kolestipnl 4 g tini	Koíestlramin 4 g tLd.
1.	49		9	18
?	35		40	114
3.	51		4	S
4.	1.0		7	20
5.	64		25	39
6.	46		43	93
7.	76		3	4
Átlag	47±2.1		1.8±.18	42A44
I.	11	0		0
	9	0		0
3.	51	0		0
4.	34	0		0
5.	64	8		13
6,	i 71	1.8		25
Átlag	ί 40±26	4±7		ő±n

OriístaMartataá gyógyászati készítmények

A) Alábbi összetételű kapszulákat állítunk elő

Komponens	Mennyiség, mg/kapsznla
Oriistaí	120,0
Mikrokristályos cellulóz (ÁVíCBL PH-1.01)	93,60
Nátrium-kém ényítő-ghkolát (PRIMOJEL)	7,20
Nátrium-lanribsznlíat	7,20
Polivinilpirrolidon (Povidoae K-30)	12,00
Tisztított víz*	—
Talkum	0,24
...... Össztömeg	240,24 mg

* Az -eijárás során eltávolítjuk.

* « β * * * * *

Gyártó eljárás:

i. Az orlistatot, mikrokristályos· cellulózt és rdtriörnrkeményítö-gllkoiátot megfelelő keverőberendezésben összek ev érj ük..

A keveréket a polivinilpirrolidon és náuium-lauril-snüBt tisztított vizzei képezett oldatával granuláljuk.

A granulátumot extruderen vezetjük át és sferonizáiorban pelleteket képezünk.

<. A pelleteket 30 Tkon szántjuk.

5. A talkumot hozzáadjuk és összekeverjük.

S. A keveréket keményzselaiinkapszulákba töltjük.

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

Komponens	Mennyiség mg/kapszuia
Oriistat	60,0
Mita'okristályos cellulóz	46,S
Nátrium-keményítö-glikoiát	3.6
Nátri um-launl-szu i.£át	3.6
Polivinilpirrolidon	6,0
Tisztított víz*	—
Talkum	0,12
Ossztömeg	120,12 mg

* Az eljárás során eltávolítjuk.

Gyártó eljárás:

1. Az orlistatot,. mikrokristályos cellulózt és nátrium-keményítő-glikolámt megfelelőkeverőberendezésben összekeverjük.

2. A keveréket a polivinllpirrondon és náttiurn-launl-sxuliát tisztítón vízzel képezett oldatával granuláljuk.

A granulátumot extruderen vezetjük át és sferomzátorban pelleteket képezünk.

4. A pelleteket 30 °C-on szárítjuk.

A talkumot hozzáadjuk és Összekeverjük.

Φ * XX

6. A keverékei kenrényzselattukanszulákba töltjük.

C) Alábbi összetételt kapszulákat készítünk;

Komponens	Mén ny í ség, m g/k apsznl a
Orlistat	60	120
Laktóz	40	80
Mikrokristályos cellulóz	60	120
_; Kátrium-lauril-szulfát	5,7	11,4
; Nátrium-keményítö-glikolát	20 40
Polivimlpirrolidon	10 20
Tisztított víz*	—
Talkum	0,2 0,4
össztömeg	195,9 mg	391,8 mg

* Áz eljárás- alatt eltávolítók.

Gyártó eljárás;

1. Az orlistatot, laktózt, mikrokristályos cellulózt és nátrium-kernényítö-gl ikolátot megfelelő keverőberendezésbeu. összekeverjük.

2. A keveréket a polivinilpúTolidon és uátriarn-lauriksznlíat tisztított vízzel képezek oldatával granuláljak.

3. A granulátumot extruderen vezetjük át és sforonizátorban peleieket képezünk.

4. A pelleteket 30 °C-ou szárítjuk.

5. A talkumot hozzáadjuk és összekeverjük.

6. A keveréket keményzseíatinkapszulákfea töltjük.

4. példa

Epesav szekvesztránst tartalmazó- gyógyászati készítmények

Alábbi összetételű készítmény álíhűnk elő:

♦ ♦ *♦ φ φ X φφφ » « « φ * *»►*»♦ φφ φ φ * * * * ♦ φ * ♦ φ. φ

ΧΦΦ ΦΦ ♦**» V Φ φφ χχ «*

Komponens	Mennyiség, mg/k apsxu! a
Kolestiramín	lg
Szilicium-dioxld	0,495 g
Aspartame	0,05 g
B-karotin	6,661 g
Tisztított víz*	.........
össztömeg	............................ ...............

*Αζ eljárás során eítávolítjuk.

Gyártó eljárás:

I.. A kolesiirammt és a szilícium-díooddot megfelelő keverőberendezésben összekeverjük.

2. A keveréket az aspartame és 6-karoim tisztított vízzel képezett oldatávalíkollmd szuszpendójával granuláljuk.

3. A granulátumot szitán átvísszük.

4. A granulátumot 66 °C-on szárítj uk.

5. A száraz granulátumot szitáljuk.

6. A szítált keveréket ostyákba töltjük.

x példa

Epessv szekvesztránst tartalmazó gyógyászati készítmény

Alábbi összetételű gyógyászati készítményt állítunk elő:

Komponens	Mennyiség, mg/kapszub
Kolestiramín	⁴ S
Szilicium-dioxld	0,5 g
Szacharóz	....................TIL.....
B-karotín	0,601 g
Tisztított víz*	......
Össztömeg	...................

*Az eljárás alatt eltávolítjuk.

X 4 4 * ί * ♦ < 4 4 * X 4 4 ψ » ν » 4 4 > χ 4 4 X

4 « * * 4 4*4 * * * (4 « 44 4*4*4 ♦> 44 ' *« 44 ΐ, A koiestirammt, a szíiícinm-dloxidöt és a szacharózt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük.

2. A keveréket az aspartame és Ü-karotin tisztított vízzel képezett oldatávalZkolloid szuszpenziójával gratmláljuk.

3. A granulátumot szitán átvissznk.

4. A granulátumot 60 °C-oo szárítjuk.,

5. A száraz grannláiumot szitáljuk.

6. A szitált keveréket ostyákba töltjük.

ó, példa

Epesav szekveszíránst tartalmazó gyógyászati készítmény

Komponens	Mennyiség, mg/kapsznla
Koiesdtanún	4 g
Aspartame	ö,5 g
β-karotfe	0,001 g
Tisztított víz*
Őssztőmeg	4,©5 g

*Áz eljárás folyamán eltávolítjuk

Gyártó .eljárás;

1. A kolestírarnínt megfelelő keveröberendezésbe töltjük.

2. Az aspartame és fi-karotin tisztított vízzel képezett oldatával/kolloid szuszpenziójával granuláljuk.

3. Á granulátumot szitán, átvísszük.

4. A granulátumot 60 ^vC-on szárítj uk,

5. A száraz granulátumot szitálj uk.

6. A szitált keveréket ostyákba töltjük.

« * « » Φ»»Χ X < * «

7, példa

Orlistatot és epesav saekvmíráttst tartalmazó gyógyászati készítmény

Alábbi összetételű gyógyászati készítményt állítunk elő:

........................... .......................................	..............._{a r}
Orlistaí	1.2(5 mg
Maltodextrín	740 mg
Koleshramm	4000 mg
Aspartame	440 mg
Tisztított víz*	~~~
össztümeg	S,3 g

*Az eljárás folyamán. eltávolítjuk.

Gyártó eljárás:

1. Az orlistatot keverőberendezésben megömlesztjük és a maltödextrlnv hozzáadjuk.

2. Szobahőmérsékleten megszilárdulásig: keverjük. (első részi,

3. .A kolestirammt hozzáadjuk és összekeverjük.

4. Az aspartame tisztított vízzel képezett oldalával/kollotd szuszpenzíójávai -granuláljuk.

5. A granulátumot szí tán. átvisszük.

6. A granulátumot 60 °C-on szárig uk.

7. A száraz granulátumot szitán átvisszük, (második rész).

8. A két részt keverőberendezésben, összekeverjük.

9. A keveréket ostyákba töiijük.

* ♦

8« példa íAdbiaíoí és epesav szekvesztrásst tartalmazó gyógyászati készítmény

Alábbi összetételű gyógyászati készítményt állítunk elő:

Komponens	Mennyiség, mg/kapszuía
1 Orlistat	120 mg
Mikrokristályos cellulóz	240 mg
Nátrium-kemény ítö-glikelát	60 mg
Nátri üst-laurü -szulfát	30 mg
Crospovidose	50 mg
Kolestiramís	4000 mg
Aspartame	200 mg
Tisztított víz*	—
Ossztömeg	5,2 g

* Az eljárás folyamán eltávolítjuk.

Gyártó eljárás:

1. A kolestiramist, orbstatot, mikrokristályos cellulózt (Avícel), nátrium-keményítő-glikolátot és crospovidonet megfelelő keverőbareudezésben összekeverjük.

2. A keveréket a nátóum-lauríl-szuítát és aspartarae tisztított vízzel képezett ol'datávalAolioid szuszpenziójával granuláljuk.

3, A gran uláíunioí szitás át.v i sszOk.

4, A granulátumot 30 C-on szárítjuk.

5, A száraz granulátumot szitás átvisszük.

6. A szitáit granulátumot ostyákba töltjük.

♦ ♦ X ♦ X Φ ♦ »* χφ >Κ

9, példa

Ordstatot és epesav sssekvesztráösí tartalmazó gyógyászati készítmény

Alábbi összetételű gyógyászati készítményt állítunk elő:

Komponens	Mennyiség, mgZkapsznla
Orlístat	120 mg
Maltodextrin	740 mg
Kolestipol	4000 mg
Aspartame	440 mg
Tisztítóit viz*	~~~
Össztömeg	5,3 g

*Az eljárás folyamán eltávolítjuk.

Gyártó eljárás:

1. Az orlistatet keverőberendezésben. megomlesztjük és a maltodextrint hozzáadjuk.

2. Szobahőmérsékletet· megszilárdulásig keverjük (első rész).

3. A Koíesdpolt hozzáadjuk és összekeverjük..

4. Az aspartame tisztitek. vízzel képezett oldatával/kolloid szuszpenziójával granuláljuk.

5. A granulátumot szitát: átvisszhk.

6. A. .granulátumot 60 °C~on szárítjuk.

7. A száraz granulátumot szitán átvisszük (második rész).

8. A két részt keverőberendezésben összekeverjük.

9. A. keveréket ostyákba töltjük.

»» κ « * * ♦ * V * * *>X ♦♦ X ♦ * * φ χ * ♦ « -χ ♦ φ «*# A* «« > X «# lő, példa

Orifetafot és epesav szekvesztránst tartalmazó- gyógyászati készítmény

Alábbi összetételű gyógyászati készítményt áílúunk elő;

Komponens	Mennyiség, mg/kapsznla
Odistat	120 mg
Mikrokristályos cellulóz	240 mg
Nátrimn-keméuvitó-aiikolát	óö mg
Nátnum-laurii -szül tál	30 mg
Crospovídone	50 ma
Kolestípol	4O0Ö mg
Aspartame	200 mg
Tisztított víz*	......
Össztömeg	5,2 g

* Az eljárás folyamán eltávolítjuk.

Gyártó eljárási

1. A Kolestipolt, odistatot, mikrokristályos cellulózt (Avicel), nátrínm-keményítö-glikoiátöt és erospovidoneí megfelelő keveroberendezésben összekeverjük,

A keveréket a nátriuni-iaurü-szulfát és aspartame tisztított vízzel képezett oldata vakkoíloíd szuszpenzíójóval granulálj uk.

A granulátumot szitán átvisszük.

4. A granulátumot 30 °€-οη szántjuk.

5. A száraz granulátumot szitán átvisszük.

6. A sziláit száraz granulátumot ostyákba töltjük.

Claims

Φ » χ φ «φφ κ χ-χ

1. Gyógyászati készítmény, amely orlistatot. és valamely gyógyászatilag alkalmas epesav szekveszíránst tartalmaz a kolestiramin, kolesdpol, kolesevelam., kolestimid, sevelamer, cellulóz-származékok,, dextrán-származekok, keményítő és keményítő-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik köréből kiválasztva.

2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely egy vagy több gyógyásza til-ag. alkalmas excipienst tartalmaz.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény,, amely epesav szekvesztránsként cellulóz-származékot vagy dextrán-származékot tartalmaz.

4. Az 1-3 . igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely a DEAE-eelbíóz, guanidinoetil-eelluióz és- DEÁB-Sephadex köréből kiválasztott cellulóz-származékot vagy dextrán-származkot tartalmaz.

5. Áz 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amely a 13- vagy y-eiklodextrin, retrogradált és/vagy lebontott keményítő, hídrofób keményítő, amilóz, keményítö-áíetilaminoetil-éter és kem.ényítő-(2-hidroxi~etil)~éter köréből kiválasztott keményítőt vagy

6. Az 5. igénypont 'szerinti készítmény, amely keményítő-származékként B- vagy γ-ciklödextnnt tartalmaz.

7. Az I. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amely a kolestiramin, kolestipol, kolesevelam, kolestimid, sevelamer, DBAE-eellulóz, guamdinoetíl-cellulóz és DEAESepbadex, keményítő vagy B~ vagy γ-cíklodextrin köréből kiválasztott epesav szekvesztránst tartalmaz.

χ -«».««

*.« χ » * * X *** Φ» XX* **« «

8. Α 7. igénypont szerinti készítmény, amely a kolestiramin, kolestipol, koiestimid, kolesevelam, sevelamer, DEAE-cellulóz és S- vagy y-eiklodextrin köréből kiválasztott epesav szekveszíránst tartalmaz.

9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti készítmény, amely a kolestiramin, kolestipol, sevelamer, DEAE-edMőz és B~ vagy y-cíklodextrin köréből kiválasztott epesav székvesztránst tartalmaz.

10. A 7-9, igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely a kolestiramin, kölest? pol és sevelamer köréből kiválasztott epesav szekvesztránst tartalmaz.

11. A 7-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely epesav szekvesziránsként kolestira?nint tartalmaz.

12, A 7-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely epesav szekvesztránsként kolestipolt tartalmaz.

13. A 7-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely epesav szekvesztránsként sevdarnert tartalmaz.

14, Az 1 - 13. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely

a) 5 - 1001) mg orlistatot és

b) 0,1 - 20 g epesav szekvesztránst tartalmaz.

15. Az 1 -14, igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely a töltőanyagok, felületaktív anyagok, szétesést elősegítő anyagok, kötőanyagok, lubrikánsok, szabadonfolyási elősegítő adalékok, édesítőszerek, és színezőanyagok köréből kiválasztott győgyá szaiüag alkalmas exeipienst tartalmaz.

lő. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti kompozíció, amely

a) 5 - ÍÖÖÖ mg orliszíatöí;

b) 0,1 - 20 g, az 1. igénypont szerinti epesav szekvesztránsi;

» 9· φφ Φ X Φ Φ β Α » ψ » * Φ X ♦ Φ ΦΦφ φφ <

* * * * * Φ Φ Α * φ Φ X **♦ »Φ ΧΦ«Φ ΦΦ Χ« φφ φφ és adott esetben a következők köréből kiválasztott győgyászatdag alkalmas exeipienst tartalmaz: 0,1 - 10 g tÖltőanyag(ok). 0,05 - 3,0 g felületaktív anyag(ok), 0,05 - 2,0 g szétesést elősegítő szetfek), 0,02 - 2,9 g k.ötőanyag(ok), 0,00.1 -- 1,0 g lu'bríkájts(ok)·, 0,1 - 5,0 g szabadonfolyást elősegítő adalélttok), 0,01 - 4,0 g édesítőszerek) és '0,001 - 0,5 g sxfoezőanyag(ok)..

17. Áz 1 -16. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely 10 - 500· mg orlistatot tartalmaz.

I S, Áz I-17. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely 20 - 100 mg orlistatot tartalmaz.

19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely 10 - 360 mg öríísíatot tartalmaz.

20, áz 1-19, igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely 30 -120 mg orlistatot tartalmaz.

21, Áz I -26. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely 40 - 80 mg orlistatot tartalmaz,

22. Az 1 -21. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely 0,5 -10 g, az 1. igénypontban megbatározott epesav szekvesztránst tartalmaz,

23, Az. 1-22. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely 1 ~ 5 g, az 1. igénypontban meghatározott epesav szekvesztránst tartalmaz.

24. Az 1-23, igénypontok bármelyike szerinti készítmény, elhízás kezelésére és megelőzésére szolgáló felhasználásra.

<e φ

4 9 X

25. Eljárás az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti készítmény előállítására, ama/ fe/fe?n<mva_t hogy valamely llpáz inhibitort valamely epesav szekvesztránssal és kívánt esetben egy vagy több gyógyászati! ag alkalmas excipiensscl összekeverünk,

26. Kit elhízás kezelésére, amely

a) első komponensként orlistatot és fe) második komponensként az 1, igénypontban meghatározott epesav szekvesztránsi tartalmaz, orális adagolási egység tormájában.

27. Az. 1.-23, igénypontok bármelyike szerinti készítmény felhasználása elhízás kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerek előállítására.

28. Örlistat inhibitor felhasználása elhízás kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszer előállítására olyan betegek számára, akik az 1-23, igénypontok bármelyike szerinti epesav szekvesztránssal. történő kezelésben részesülnek,

29. A 28. igénypont szerinti, elhízás kezelésére és megelőzésére történő egyidejű, külön-külön történő vagy szekvenciális felhasználás,

30. ürítsük és az 1-16. igénypontok bármelyikében meghatározott epesav szekvesztráns, elhízás kezelésében és megelőzésében egyidejű, kalön-kölőn történő vagy szekvenciális felhasználásra.

31. Orhstat és az 1 -16. igénypontok bármelyikében meghatározott epesav szckvesztráns, elhízás kezelésében és megelőzésében egyidejű, külön-külön történő vagy szekvenciális felhasználásra alkalmas kombinált készítményként.

3.2. Az ! - ló. igénypontok bármelyike szerinti epesav szekveszttáns felhasználása gaszíroínfesztmális mellékhatások, éspedig olajos csöpögtetés, zsíroséolajos széklet, sürgős székelés, tóközeit székletürítés és/vagy széklet-inkontinencia kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.