ME00671B - Nova farmaceutska smeša - Google Patents
Nova farmaceutska smešaInfo
- Publication number
- ME00671B ME00671B MEP-2008-905A MEP90508A ME00671B ME 00671 B ME00671 B ME 00671B ME P90508 A MEP90508 A ME P90508A ME 00671 B ME00671 B ME 00671B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- bile acid
- acid sequestrant
- lipase inhibitor
- starch
- group
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 75
- 229920000080 bile acid sequestrant Polymers 0.000 claims abstract description 63
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims abstract description 50
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 41
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 35
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 claims description 27
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 claims description 23
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 claims description 19
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 18
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 17
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 17
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 claims description 15
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 15
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 15
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 15
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 15
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 14
- ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N sevelamer Chemical compound NCC=C.ClCC1CO1 ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 13
- 229960003693 sevelamer Drugs 0.000 claims description 13
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 9
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 8
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 claims description 8
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 7
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 7
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 229960001152 colesevelam Drugs 0.000 claims description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 7
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;2-methyl-1h-imidazole Chemical compound ClCC1CO1.CC1=NC=CN1 DEMLYXMVPJAVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 5
- 208000034347 Faecal incontinence Diseases 0.000 claims description 5
- 230000013872 defecation Effects 0.000 claims description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 4
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 claims description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 claims 3
- 244000201986 Cassia tora Species 0.000 claims 1
- NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N phentermine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)([NH3+])CC1=CC=CC=C1 NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 40
- -1 i.e. Proteins 0.000 description 27
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JVIPLYCGEZUBIO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-1,3-dioxoisoindole-5-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)O)=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 JVIPLYCGEZUBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229920001425 Diethylaminoethyl cellulose Polymers 0.000 description 13
- 229940096699 bile acid sequestrants Drugs 0.000 description 10
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 10
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 8
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 8
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 8
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 8
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 7
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 7
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 7
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 6
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 6
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 6
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 6
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960000674 colesevelam hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 4
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 4
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 4
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 4
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 4
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 4
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- GACQNVJDWUAPFY-UHFFFAOYSA-N n'-[2-[2-(2-aminoethylamino)ethylamino]ethyl]ethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical group Cl.NCCNCCNCCNCCN GACQNVJDWUAPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N Lipstatin Natural products CCCCCCC1C(CC(CC=CCC=CCCCCC)C(=O)OC(CC(C)C)NC=O)OC1=O SIKWOTFNWURSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 3
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N lipstatin Chemical compound CCCCCC[C@H]1[C@H](C[C@H](C\C=C/C\C=C/CCCCC)OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)OC1=O OQMAKWGYQLJJIA-CUOOPAIESA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NXOLVMFMAFCDSR-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C NXOLVMFMAFCDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 2
- 102100031416 Gastric triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N Sevelamer hydrochloride Chemical compound Cl.NCC=C.ClCC1CO1 KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229940097479 colestid Drugs 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 108010091264 gastric triacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000344 molecularly imprinted polymer Polymers 0.000 description 2
- USGYNNGHZHARJS-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-enyldecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCCNCC=C USGYNNGHZHARJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229960003027 sevelamer hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RISCULYDRMPQKP-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C RISCULYDRMPQKP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 229920002518 Polyallylamine hydrochloride Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005264 aryl amine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000031200 bile acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940107170 cholestyramine resin Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229960002577 colestipol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005232 molecular self-assembly Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229940020428 renagel Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940111503 welchol Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/721—Dextrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/717—Celluloses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kombinacije, smeše i postupke za terapiju gojaznosti. Specifično se ovaj pronalazak odnosi na kombinaciju ili smešu koja sadrži inhibitor lipaza, prvenstveno orlistat i sekvestrant žučnih kiselina.
Description
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske kombinacije, smeše i postupke za terapiju gojaznosti. Specifično se ovaj pronalazak odnosi na kombinaciju ili smešu koja sadrži inhibitor lipaza, pogodno jedinjenje formule I (orlistat),
farmaceutski prihvatljiv sekvestrant žučnih kiselina i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, npr., razblaživač ili nosač.
Žučne kiseline se sintetizuju u jetri i ulaze u žuč kao konjugati glicina i taurina. One se oslobađaju u obliku soli za vreme varenja i deluju kao deterdženti da rastvore i konsekventno tome pomognu u varenju hranljivih masti. Nakon varenja, soli žučnih kiselina se najvećim delom reapsorbuju u ileumu, kompleksiraju sa proteinima i vraćaju u jetru preko jetrene vratnične (portalne) žile
(vene). Mala količina soli žučnih kiselina koje nisu. reapsorbovane pomoću aktivnog transporta se sekretuje (izlučuje) preko distalnog ileuma i debelog creva kao deo fekalnog materijala. Smanjenje reapsorpcije žučnih kiselina unutar crevnog trakta može da snizi nivoe (koncentracije) žučnih kiselina koje cirkulišu u enterohepatičkom (crevnojetrenom) sistemu čime se snažno smanjuje emulgovanje hranijive masti u gornjem crevnom traktu i smanjuje crevna apsoprpcija lekova koji su rastvorni u masti. Jedan postupak za smanjivanje količine žučnih kiselina koje se reapsorbuju, sastoji se u oralnom davanju jedinjenja koja sekvestruju (uzapćuju) žučne kiseline unutar crevnog trakta a sama se ne mogu apsorbovati.
Orlistat (XENICAL®, tetrahidrolipstatin) je snažni inhibitor gastrointestinalnih lipaza, tj., lipaza koje su odgovorne za razlaganje (cepanje) masti unetih u stomak (želudačna lipaza, karboksilestarska lipaza, pankreasna lipaza). Kao posledica toga, neapsorbovana mast se sekretuje (izlučuje) u izmetu. Pankreasna lipaza je ključni enzim za hidrolizu triglicerida iz dnevnog obroka. Trigliceridi, koji su izbegli hidrolizu se ne apsorbuju u crevima. U farmakološkim proučavanjima sa ljudima su pokazani snažna inhibicija apsorpcije masti i medicinski relevantno smanjenje telesne težine. Međutim, u jednoj podgrupi ovih pacijenata su primećeni neprijatni gastrointestinalni sporedni efekti kao što su uljasta pegavost (umrijanost), masne/uljaste stolice, fekalna urgentnost, povećana defekacija i nezadržavanje izmeta.
Ovaj pronalazak daje farmaceutske kombinacije i smeše koje mogu da minimiziraju ili suzbiju gore pomenute sporedne efekte koje su prouzrokovali inhibitori cligestivnih lipaza. Ove smeše ili kombinacije sadrže inhibitor lipaza, prvenstveno orlistat, farmaceutski prihvatljiv sekvestrant žučnih kiselina, opciono u sprezi sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom, npr., razblaživačem ili nosačem. Ovaj pronalazak takođe obuhvata postupak za terapiju gojaznosti i pridruženih bolesnih stanja i drugih bolesti koje se mogu lečiti pomoću inhibitora- lipaza koji obuhvata davanje terapeutski efikasne količine inhibitora lipaza, prvenstveno orlistata, i terapeutski efikasne količine sekvestranta žučnih kiselina.
Neočekivano je nađeno da farmaceutski prihvatljivi sekvestranti žučnih kiselina, kada su uneti u stomak zajedno sa inhibitorom lipaza, mogu da suzbiju neprijatne gastrointestinalne događaje. Smanjenje neprijatnih gastrointestinalnih sporednih efekata poboljšava kvalitet života kod osetljivih pacijenata za vreme terapije sa inhibitorom lipaza kao što je npr., orlistat i, dalje, pojačava saglasnost (pristajanje) pacijenata sa primanjem leka i otuda pojačava terapeutske dobrobiti.
Detaljnije rečeno, ovaj pronalazak se odnosi i. a farmaceutsku smešu ili kombinaciju koja sadrži inhibitor lipaza, prvenstveno jedinjenje formule I (orlistat) i farmaceutski prihvatljiv sekvestrant žučnih kiselina, opciono u sprezi sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom, npr., razblaživačem ili nosačem. Farmaceutski prihvatljiv sekvestrant žučnih kiselina može se odabrati iz grupe koja se sastoji od holestiramina, kolestipola, dietilaminoetilceluloze (DEAE-celuloze) i derivata škroba kao što su β-ciklodekstrin i γ-ciklodekstrin, pogodnije iz grupe koja se sastoji od holestiramina, kolestipola, dietilaminoetilceluloze, β-ciklodekstrina i γ-ciklodekstrina, i još pogodnije iz grupe koja se sastoji od holestiramina i kolestipola, i najpogodnije sekvestrant žučnih kiselina je holestiramin. Ovaj pronalazak takođe daje primenu gore date kombinacije jedinjenja u proizvodnji leka za terapiju i sprečavanje gojaznosti. Pored toga, on daje kombinaciju za primenu u terapiji i sprečavanju gojaznosti.
Ukoliko nije drugačije ukazano sledeće definicije su izložene da ilustruju i definišu značenje i opseg različitih termina koji su primenjeni da opišu ovde dati pronalazak.
Kao što se ovde upotrebljava termin "farmaceutski prihvatljiv" označava da su odgovarajuća jedinjenja prihvatljiva sa gledišta toksičnosti.
Kao što se ovde upotrebljava termin "farmaceutski prihvatljive soli" označava soli inhibitora lipaza ili sekvestranata žučnih kiselina sa neorganskim ili organskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, maleinska kiselina, sirćetna kiselina, ćilibarna kiselina, vznska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slično, koje su netoksične prema živim organizmima. U slučaju sekvestranata žučnih kiselina koji imaju kvaternerne amonijum-grupe, farmaceutski prihvatljive soli označavaju odgovarajuće hloride, bromide, sulfate, fosfate, citrate, formijate, maleate, acetate, sukcinate, tartarate, metansulfonate, p-toluensulfonate i slično.
Termin "inhibitor lipaza" se odnosi na jedinjenja koja mogu da inhibiraju dejstvo lipaza, na primer, želudačnih i pankreasnih lipaza. Na primer, orlistat i lipstatin kao što je opisano u SAD patentu br. 4. 598. 089 su snažni inhibitori lipaza. Lipstatin je prirodni proizvod mikrobnog porekla a orlistat je rezultat hidrogenovanja lipstatina. Drugi inhibitori lipaza uključuju jednu klasu jedinjenja koja se uobičajeno referišu kao panklicini. Panklicini su analozi orlistata (Mutoh et al, 1994). Termin "inhibitor lipaza" se takođe odnosi na inhibitore lipaza koji su vezani za polimer i koji su opisani, na primer, u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Ine. ). Ovi polimeri su okarakterisani time što su supstituisani sa jednom ili više grupa koje inhibiraju lipaze. Termin "inhibitor lipaza" takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja. Termin "inhibitor lipaza" takođe se odnosi na 2-oksi-4H-3, 1-benzokse. zin-4 -one koji su opisani u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd. ), npr., 2-deciloksi-6-metil-4H-3, l-benzoksazin-4-on, 6-metil-2-tetradecil-oksi-4H-3, l-benzoksazin-4-on i 2-heksadeciloksi-6-metil-4H-3, l-benzoksazin-4-on. Najpogodnije se termin "inhibitor lipaza" odnosi na orlistat.
Orlistat je poznato jedinjenje koje je prikladno za kontrolu ili sprečavanje gojaznosti i hiperlipidemije.
Videti, SAD patent br. 4. 598. 089, izdat 1. jula 1986. godine, koji takođe otkriva postupke za proizvodnju orlistata i SAD patent br. 6. 004. 996 koji otkriva odgovarajuće farmaceutske smeše. Dalje pogodne farmaceutske smeše se opisuju, na primer, u međunarodnim patentnim prijavama WO 00/09122 i WO 00/09123. Dodatni postupci za dobivanje orlistata se obelodanjuju u Evropskim patentnim prijavama publikovanim pod brojevima 185. 359, 189. 577, 443. 449 i 524. 495.
Orlistat se pogodno oralno daje u količini od 60 do 720 mg na dan u podeljenim dozama dva do tri puta na dan. Pri tome je pogodno da se nekoj osobi daje od 180 do 360 mg, najpogodnije 360 mg na dan inhibitora lipaza, pogodno u podeljenim dozama dva puta ili, naročito pogodno, tri puta na dan. Osoba je prvenstveno gojazno ljudsko biće ili ljudsko biće prekomerne težine, tj., ljudsko biće sa indeksom telesne mase od 25 ili većim indeksom. Uopšte je pogodno da se inhibitor lipaza daje u opsegu oko jedan ili dva sata od momenta uzimanja u stomak nekog jela koje sadrži mast. Uopšte uzevši, za davanje inhibitora lipaza kao što je gore definisan pogodno je da se terapija (tretman) daje ljudskom biću koje ima jaku porodičnu istoriju gojaznosti i koje je dobilo indeks telesne mase od 25 ili veći.
Orlistat se može davati ljudskim bićima (ljudima) u pogodnim (uobičajenim) oralnim smešama, kao što su tablete, prevučene tablete, kapsule sa tvrdim i mekim želatinom, emulzije ili suspenzije. Primeri nosača koji se mogu primeniti za tablete, prevučene tablete, dražeje i kapsule sa tvrdim želatinom su laktoza, drugi šećeri i šećerni alkoholi kao što su sorbitol, manitol, maltodekstrin, ili druga punila; zatim površinski aktivne materije kao što su natrijum-lauril-sulfat, Brij 96 ili Tween 80; sredstva za dezintegraciju kao što su natrijum-skrobni-glikolat, kukuruzni škrob ili njegovi derivati; polimeri kao povidon, krospovidon; talk; stearinska kiselina ili njene soli i slično. Pogodni nosači za kapsule sa mekim želatinom su, na primer, biljna ulja, voskovi, masti, polučvrsti i tečni polioli i slično.
Pored toga, ovi farmaceutski preparati mogu sadržati sredstva za očuvanje (konzervanse), rastvarače, sredstva za stabilizovanje, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, sredstva za bojenje, sredstva za ukus i miris, soli sa variranje osmotskog pritiska, pufere, sredstva za prevlačenje i antioksidanse. Takođe ove smeše mogu sadržati još i druge terapeutski dragocene supstance. Ove formulacije pogodno mogu biti prisutne u obliku jedinične doze i mogu se napraviti pomoću bilo kojeg postupka koji je poznat u farmaceutskoj tehnici. Pogodno se orlistat daje prema formulaciji koja je prikazana u primerima odnosno u SAD patentu br. 6. 004. 996.
Termin "sekvestrant žučnih kiselina" se odnosi na klase jedinjenja koje mogu da vežu žučne kiseline ili soli žučnih kiselina pomoću različitih principa, npr., pomoću anjonskih izmenjivačkih polimera koji sadrže amino-grupe, kvaternerne amonijumove grupe, itd. (pomoću polimera koji sadrže amin). Detaljnije, ovaj termin se odnosi na oligomere ili polimere različite arhitekture (kalemljene (graft-), blok-, multiblok-, homo-, kopolimere), dendrimere ili hiperračvasce strukture koje sadrže bilo kvaternerne amonijum-grupe, supstituisane ili nesupstituisane piridinijum-grupe, supstituisane ili nesupstituisane primarne, sekundarne ili tercijarne alkil- ili arilaminske grupe, ili bilo koju njihovu statističku ili nestatističku kombinaciju koji mogu da formiraju komplekse sa fiziološki aktivnim žučnim kiselinama i/ili solima žučnih kiselina preko nekovalentnih Van der Waals-ovih, hidrofobnih i/ili jonskih interakcija. Na primer, ove strukture mogu da uključuju, npr., poli(aminokiseline) kao što su poli(lizin), poli(mlečna kiselina-ko-lizin) (PLAL), zatim
poli(vinil-amin), poli(alil-amin), poli(N-alkilvinil-arain), poli(N, M-đialkil-amin), poli(W-alkil-alil-amin), poli(etilen-imin) i druge mono- ili disupstituisane poli(araine). Dalji poiimeri uključuju poli(vinil-piridinil), poli(amid-enamine), PAMAM dendrimere, polimere koji sadrže azo-grupe, poli(dialkil-siloksane), poli(fosfazene), poli(akrilate), poli(metakrilate), poli(stiren), poli(amide), poli(etre), poli(estre). Pogodni bočni nizovi (lanci) mogu uključivati katjonske ili neutralne grupe, supstituisane i nesupstituisane alkil- ili aril-grupe, zasićene ili nezasićene alkil-grupe, aminokiseline ili funkcionalne grupe kao što su aminski ili amonijumovi delovi molekula, na primer (Uhrich ei al., Chem. Rav. 99 (1999) 3181-3198). Pored toga, od naročitog interesa su takođe poiimeri koji se nalaze u prirodi i koji su zatim sintetički modifikovani kao što su poli(amino-saharidi) (hitosan) ili derivati celuloze (npr., dietilaminoetilceluloza, guanidinoetil-celuloza). Dalja značajna klasa sekvestranata žučnih kiselina su jedinjenja koja mogu da formiraju inkluzione komplekse tipa domaćin-gost, kao što su β- i γ-ciklodekstrini.
Sekvestranti žučnih kiselina i postupci za njihovo dobivanje su opisani, na primer, u međunarodnim patentnim prijavama W0 95/34585 (Geltex Pharmaceuticals, Ine.; koja se odnosi na sekvestrante sa poliaminskim hidrofobnim solima), W0 94/27620 (Geltex Pharmaceuticals, Ine.; koja se odnosi na dobivanje polimernih sekvestranata za žučne kiseline) i W0 94/04596 (DuPont; koja se odnosi na umrežene polimerne amonijumove soli).
Na primer, poiimeri koji sadrže amin, kao što su ovde definisani, mogu obuhvatati jedinjenja koja su opisana u međunarodnoj patentnoj prijavi W0 94/27620. Ovi polimeri su okarakterisani ponavljajućom monomernom jedinicom koja ima formulu
ili njenim kopolimerom, pri čemu je n ceo broj, R1 označava H ili alkil-grupu (koja može biti pravolančana ili račvasta, supstituisana ili nesupstituisana, npr., C1-C8-alkil, kao što je metil), M označava -C(0)-R2 ili -Z-R2, Z označava 0, NR3, S ili -(CH2)m-, m = 0-10, R3 označava H ili alkil-grupu (koja može biti pravolančana ili račvasta, supstituisana ili nesupstituisana, npr., C1-C8-alkil, kao što je metil) i R2 označava
pri čemu je p = 0-10 i svaki R4, R5 i R6, nezavisno jedan od drugog, označava H, al<il-grupu (koja može biti pravolančana ili račvasta, supstituisana ili nesupstituisana, npr., C1-C8-alkil, kao što je metil) ili aril-grupu (npr., koja ima jedan ili više prstenova i koja može biti supstituisana ili nesupstituisana, npr., fenil, naftil, imidazolil ili piridil). 11 pogodnim oličenjima, ovaj polimer je unakrsno umrežen pomoću multifunkcionalnog umrežavajućeg ko-monomera, pri čemu je ovaj ko-monomer prisutan u količini od oko 0, 5-25 tež. % (pogodnije oko 2, 5-20 tež. % (ili oko 1-10 tež. %) u odnosu na ukupnu težinu monomera. Ove smeše su netoksične i stabilne kada se uzimaju u stomak u terapeutski efikasnim količinama.
Dobivanje ovih jedinjenja se opisuje u međunarodnoj patentnoj prijavi W0 94/27620 (Geltex Pharmaceuticals Ine. ).
Termin "sekvestranti žučnih kiselina" se takođe odnosi na jedinjenja koja se mogu dobiti molekulskim otiskivanjem (utiskivanjem). Molekulsko otiskivanje (utiskivanje) se zasniva na templatnoj polimerizaciji u kojoj se polimeri dobivaju u prisustvu templatnog molekula koji treba otisnuti (utisnuti). Rezultujući polimeri beleže oblike i hemijske osobine ovih templata u njiihovim matricama i pokazuju specifične vezujuće karakteristike za templatni molekul. Najznačajnija prednost ove tehnike je da obezbedi jednostavan postupak za dobivanje sintetičkih polimera koji mogu da vrše molekulsko pripoznavanje: komplementarna mesta za ciljne molekule (mete) za koje se očekuje da će biti specifična vezujuća mesta mogu se konstruisati pomoću molekulskog samo-sastavljanja (samo-sklapanja) i nije potrebna komplikovana sinteza. Molekulski otisnuti polimeri su opisani i efikasnost molekulski otisnutih polimera je pokazana (Ansell et al., Curr. Opin. Biotechnol. 7(1) (1996) 89-94). Otisnuti polimeri su primenjeni za hromatografsko razdvajanje aminokiselina, šećera, lekova i nukleotida. Lekovi su mereni uz primenu otisnutih polimera kao zamena antitela u probama vezivanja radioaktivnog liganda (Sheaet et al., Trends Polym. Sci. 2(5) (1994) 166-173; Takeuchi et al., Chromatography 18(2) (1997) 102-103; Nicholls, J. Molecular Recognition 11(1-6) (1988) 79-82). Termin "sekvestranti žučnih kiselina" takođe obuhvata farmaceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja.
Pogodnije se ovaj pronalazak odnosi na srueše ili. kombinacije u kojima je farmaceutski prihvatljiv sekvestrant žučnih kiselina odabran iz grupe koja se sastoji od holestiramina, kolestipola, kolesevelama, kolestimida, sevelamera, derivata celuloze i dekstrana, škroba i derivata škroba i njihovih farmacetuski prihvatljivih soli.
Holestiramin (Quantalan®, Bristol-Myers Squibb) je poznato jedinjenje i opisano je, na primer, u SAD patentu br. 4. 902. 501 i u njemu navedenim referencama. To je jaka katjonska smola koja sadrži kvaternerne amonijumove funkcionalne grupe vezane za polimernu stiren-divinil-benzensku strukturu:
On je uveden u terapiju 1959. godine i preovlađujuče se primenjivao u upravljanju hiperholesterolemičnim stanjima. Terapeutska aktivnost (dejstvo) holestiramina je u vezi sa sposobnošću ove smole da sekvestrira (uzapti) žučne kiseline creva, povećavajući do 7-8 puta njihovu fekalnu eliminaciju. Primena holestiraminske smole kao dodatne terapije1 ishrani u rukovođenju pacijentima sa povišenim nivoima holesterola je zabeležena u knjizi Ramington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. Mack Publishing Co. (1975) str. 733-734.
Postupci za dobivanje holestiramina i odgovarajuće smeše su poznati u ovoj oblasti tehnike (npr., DE-A-38 08 191, EP-A-347 014, SAD 5. 695. 749, SAD 4. 172. 120 i EP-A-492 235).
Kolestipol (Cholestabyl®, Pharmacia & Upjohn) je poznato jedinjenje i opisano je, na primer, u SAD patentima br. 3. 692. 895, 3. 803. 237 i 5. 807. 582 i u njima navedenim referencama. To je bazna anjonska izmenjivačka smola koja je opisana kao kopolimer (velike molekulske težine) dietilentriamina i l-hlor-2, 3-epoksipropana (epihlorhidrina) sa protonovanim približno jednim od 5 aminskih azota, tj., on je kopolimer dietilentriamina i epihlorhidrina sa protonovanim približno jednim od 5 aminskih azota:
On je svetložuta smola koja je higroskopna i bubri kada se stavi u vodu ili vodene tečnosti (fluide). Videti Merck-ov indeks (deseto izdanje) #2440, strana 2438. Kolestipol-hidrohlorid je komercijalno raspoloživ u obliku granula kao Colestid® Granules. Videti Physicians Desk Reference (PDR) 42nd Ed., str. 2119 (1988).
Colestid® Granules se prodaju na tržištu kao hiperlipidemijsko sredstvo za oralnu primenu. Kolestipol vezuje žučne kiseline u crevu formirajući kompleks koji se sekretuje (izlučuje) u izmetu. Ovo nesistemsko dejstvo rezultuje u delimičnom uklanjanju žučnih kiselina iz crevnojetrene (enterohepatičke) cirkulacije, sprečavajući njihovu reapsorpciju.
Kolesevelam i kolesevelam-hidrohlorid (Cholestagel® ili WelChol®) su sredstva za sniženje nivoa holesterola (Polym. Prapr. 41 (2000) 735-736). Kolesevelam je poliaminski kopolimer dole pomenuta tri amina, koji su umreženi (polimerizovani) sa epihlorhidrinom. Druga imena su 1-heksanaminijum-, N, N, N-trimetil-6-(2-propenil-amino)-, hlorid, polimer sa (hlormetii)oksiranom, 2-propen-l-aminom i N-2-propenil-l-dekanaminom, hidrohlorid (9C1); ili 1-dekanamin, A/-2-propenil-, polimer sa (hlor-metil)oksiranom, 2-propen-l-aminom i N, N, N-trimetil-6-(2-propenilamino)-1-heksanaminijum-hloridom, hidrohlorid (9C1); 2-propen-l-amin, polimer sa (hlormetil)oksiranom, N-2-propenil-l-dekanaminom i A/, N, A/-trimetil-6-(2-propenilamino)-1-heksanaminijum-hloridom, hidrohlorid (9C1); oksiran, (hlormetil)-, polimer sa 2-propen-l-aminom, 17-2-propenil-l-dekanaminom i N, N, N-trimetil-6-(2-propenilamino)-1-heksanaminijum-hloridom, hidrohlorid (9C1); Cholestagel; kolesevelam-hidrohlorid; GT 31-104 ili GT 31-104HB (videti takođe S. Holmes-Farley et al., Polym. Prepr. (Am. Chem. Soc., Div. Polym. Chem. ) 41(1) (2000) 735-736). Ova tri relevantna amina imaju formule
Epihlorhidrin ima sledeću formulu
Kolesevelam i kolesevelam-hidrohlorid su opisani u SAD patentima br. 5. 607. 669, 5. 624. 963, 5. 679. 717, 5. 693. 675 5. 917. 007 i 5. 919. 832:
Sevelamer i njegov hidrohlorid (Renagel®, GelTex) j polimerno fosfatno vezivo namenjeno za oralno davanje. Sevelamer-hidrohlorid je poli(alilamin-hidrohlorid) koji je umrežen (polimerizovan) sa epihlorhidrinom i u kojem je 40% amina protonovano:
On je hemijski poznat kao poli (alilamin-l: o-N,N'-dialil-1, 3-diamino-2-hidroksipropan)-hidrohlorid. Sevelamer-hidrohlorid je hidrofilan, ali nerastvoran u vodi. Ovo jedinjenje, njegovo dobivanje i primena su opisani u SAD patentima br. 5. 496. 545 i 5. 667. 775 i u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 95/05184.
Kolestimid (Cholebine®; Mitsubishi-Tokoyo Pharmace-uticals) je polimer 2-metilimidazola sa l-hlor-2, 3-epoksipropanom:
Vezivanje žučnih kiselina je opisano, npr., u Mitsuka et al., Japanese Pharmacology & Therapeutics 24 (Suppl. 4) (1996) 103, Mitsuka et al., Japanese Pharmacology & Therapeutics 24 (Suppl. 4) (1996) 111 i Mitsuka et al., Japanese Pharmacology & Therapeutics 24 (Suppl. 4) (1996) 127.
Različiti celulozni i dekstranski anjonski izmenji-vači vezuju žučne kiseline in vitro pod uslovima pH i jonske jačine koji su slični onima u lumenu (šupljini) tankog creva (Parkinson, M. Thomas, J. Lipid Res. 8(1) (1967) 24-29; Nichifor et al., Pharma Sci. 4(6) (1994)
447-452). Od ovih supstanci, DEAE-celuloza, guanidino-etilceluloza i DEAE-sefadeks smanjuju hiperholesterol-emiju kada su dodati dnevnom obroku mladih petlića koji su hranjeni holesterolom. Pored toga, DEAE-sefadeks je smanjio serumske sterole u normoholesterolemičnim mladim petlićima i psima, snizio serumske fosfolipide i trigliceride u hiperholesterolemičnim mladim petlićima koji su hranjeni holesterolom i u normoholesterolemičnim psima i povećao fekalnu sekreciju (izlučivanje) žučnih kiselina u hiperholesterolemičnim mladim petlićima. Ovi nerastvorni katjonski polimeri evidentno ispoljavaju njihove hiperholesterolemične efekte prekidanjem enterohepatičke (crevnojetrene) cirkulacije žučnih kiselina. DEAE-celuloze su jedinjenja u kojima su dietilaminoetil-grupe kovalentno vezane za hiclroksilne grupe celuloze. DEAE-celuloze su poznate i komercijalno raspoložive supstance (npr., Sigma-Aldrich). Guanidino-etilceluloze su jedinjenja u kojima su guanidinoetil-grupe kovalentno vezane za hidroksilne grupe celuloze. Guanidinoetilceluloze su poznate i komercijalno raspoložive supstance. DEAE-sefadeks je umrežen (polimerizovan) dekstranski derivat u kojem su dietilaminoetil-grupe kovalentno vezane za dekstran. Smeše DEAE-sefadeksa su komercijalno raspoložive (npr., Pharmacia Fince Chemicals). DEAE-celuloza, guanidinoetil-celuloza i DEAE-sefadeks su naročito prikladni kao agens sekvestrant žučnih kiselina, naročito DEAE-celuloza.
Termin "škrob i njegovi derivati" obuhvata jedinjenja koja mogu da formiraju inkluzione komplekse sa slobodnim i konjugovanim žučnim solima i žučnim kiselinama. Primeri su β- i γ-ciklodekstrin, koji sadrže sedam odnosno osam anhidroglukoznih (C6H10O5) jedinica. Ovi molekuli su prstenovi oblika krofne koji imaju šupljinu (šuplju pećinu) specifične zapremine. Polarne hidroksilne grupe su orijentisane prema spoljašnjosti ovih prstenova, dajući spoljašnjoj površini hidrofilnu prirodu. Nasuprot tome, unutrašnja šupljina uma hidrofobnu (lipofilnu) prirodu. Zbog ove jedinstvene strukture, ciklodekstrini, kao molekuli "domaćini" mogu da drže molekule "goste" pogodne veličine (uopšte molekulske težine između 80 i 250), oblika i hidrofobnosti unutar njihove šupljine. ("Production and Potential Food Application of Cyclodextrins",, Food Technology, januar 1988, str. 96100). β- i γ-ciklodekstrin su komercijalno raspoloživa jedinjenja (npr., Sigma-Aldrich). Drugi primeri škroba i njegovih derivata su retrogradirani i/ili degradirani škrob, npr., maltodekstrin, hidrofobni škrob, amiloza, i derivati škroba, npr., skrob-dietiluminoetiletar, skrob-2-hidroksietiletar i slično ("Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", H. P. Eiedler, Editio Cantor Aulendorf, Bd. 2, 3. Auflage,
1989, str. 1147-1154). Pogodno su derivati škroba odabrani iz grupe koja se sastoji od β- ili γ-ciklodekstrina, retrogradiranog i/ili degradiranog škroba, npr., maltodekstrina, hidrofobnog škroba, amiloze, skrob-dietilaminoetiletra, skrob-2-hidroksi-etiletra, pogodno od β- ili γ-ciklodekstrina (Wacker Chemie; Gattfosee).
U jednom pogodnom oličenju sekvestrant žučnih kiselina je derivat celuloze ili dekstrana, npr., DEAE-celuloza, guanidinetilceluloza i DEAE-sefadeks, pogodno DEAE-celuloza.
U drugom pogodnom oličenju ovog pronalaska, škrob ili derivat škroba je odabran iz grupe koja se sastoji od β- ili γ-ciklodekstrina, retrogradiranog i/ili degradiranog škroba, hidrofobnog škroba, amiloze, skrob-dietilaminoet- iletra i skrob-2-hidroksietiletra, prvenstveno od β- ili γ-ciklodekstrina.
U jednom daljem oličenju ovog pronalaska, sekvestrant žučnih kiselina je odabran iz grupe koja se sastoji od holestiramina, kolestipola, kolesevelama, kolestimida, sevelamera, celuloze, DEAE-celuloze, guanidinoetilceluloze i DEAE-sefadeksa, škroba, β- ili γ-ciklodekstrina, pogodno holestiramina, kolestipola, kolesevelama, kolestimida, sevelamera, DEAE-celuloze i β- ili γ-ciklodekstrina, pogodnije holestiramina, kolestipola, sevelamera, DEAE-celuloze i β- ili γ-
ciklodekstrina, najpogodnije holestiramina, kolestipola i sevelamera.
U jednom pogodnom oličenju ovog pronalaska, sekvestrant žučnih kiselina je holestiramin. U jednom daljem pogodnom oličenju ovog pronalaska, sekvestrant žučnih kiselina je kolestipol. U jednom dodatnom oličenju ovog pronalaska, sekvestrant žučnih kiselina je sevelamer.
Farmaceutske smeše koje inkorporiraju kako jedinjenje inhibitora lipaza tako i sekvestrant žučnih kiselina su značajna oličenja ovog pronalaska. Takve farmaceutske smeše sadrže terapeutski efikasnu količinu svakog od ovih jedinjenja. Svaka jedinica doziranja može dobiti dnevne doze oba ova jedinjenja ili može sadržati frakciju ove dnevne doze, kao što je trećina ovih doza. Alternativno tome, svaka jedinica doziranja može sadržati celokupnu dozu jednog od ovih jedinjenja i frakciju doze drugog jedinjenja. U takvom slučaju pacijent bi dnevno uzimao jednu od ovih kombinacija jedinica doziranja i jednu ili više jedinica koje sadrže samo ovo drugo jedinj enje.
Specifično se gornja smeša odnosi na smeše koje sadrže a) oko 5 do oko 1000 mg inhibitora lipaza i b) oko 0, 1 do oko 20 g sekvestranta žučnih kiselina. Ove smeše mogu sadržati farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, npr. razblaživač ili nosač. Ovaj farmaceutski prihvatljiv ekscipijent može biti odabran iz grupe koja se sastoji od punila, npr., šećera i /ili šećernih alkohola, npr., laktoze, sorbitola, manitola, maltodekstrina, itd.; površinski aktivnih materija, npr., natrijum-lauri1-sulfata, Brij-a 96 ili Tween-a 80; sredstava za dezintegraciju, npr., natrijum-skrobnog glikolata, kukuruznog škroba ili njegovih derivata; sredstava za vezivanje, npr., povidona, krospovidona, polivinilalkohola, hidroksipropilmetilceluloze; maziva, npr., stearinske kiseline ili njenih soli; sredstava za pojačavanje sposobnosti tečenja, npr, silicijum-dioksida; zaslađivača, npr., aspartama, i/ili boja, npr., p-karotena.
Pogodna smeša može sadržati a) oko 5 do oko 1000 mg inhibitora lipaza; b) oko 0, 1 do oko 20 g skvestranta žučnih kiselina; i opciono farmaceutski prihvatljive ekscipijente odabrane iz grupe od oko 0, 1 do oko 10 g punila, oko 0, 05 do oko 3, 0 g površinski aktivne materije, oko 0, 05 do oko 2, 0 g sredstva za dezintegraciju, oko 0, 02 do oko 2, 0 g sredstva za vezivanje, oko 0, 001 do oko 1, 0 g maziva, oko 0, 1 do oko 5, 0 g sredstva za pojačavanje sposobnosti tečenja, oko 0, 01 do oko 4, 0 g zaslađivača i oko 0, 001 do oko 0, 5 g boje. Pogodan inhibitor lipaza je orlistat.
Naročito se ovaj pronalazak odnosi na farmaceutske smeše koje sadrže orlistat, farmaceutski prihvatljiv sekvestrant žučnih kiselina u sprezi sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom, npr., razblaživačem ili nosačem, pogodno na smeše u kojima je farmaceutski prihvatljiv sekvestrant žučnih kiselina odabran kao što je gore definisano. Pogodnije ove smeše koje sadrže kako inhibitor lipaza, npr., orlistat tako i sekvestrant žučnih kiselina kao što je gore opisano mogu sadržati 5 do 1000 mg inhibitora lipaza, pogodno oko 10 do oko 500 mg inhibitora lipaza, pogodnije oko 20 do oko 100 mg inhibitora lipaza, npr., orlistata. Pogodne količine za orlistat su oko 10 do oko 360 mg, pogodno oko 30 do oko 120 mg i najpogodnije oko 40 do oko 80 mg.
Ove farmaceutske smeše mogu sadržati oko 0, 1 do oko 20 g sekvestranta žučnih kiselina, pogodno oko 0, 5 do oko 10 g i najpogodnije oko 1 do oko 5 g.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za proizvodnju smeše kao što je gore opisana, koji obuhvata mešanje inhibitora lipaza ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa sekvestrantom žučnih kiselina ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli i sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, npr., razblaživača i/ili nosača.
Oralni oblici doziranja su pogodne smeše za primenu u ovom pronalasku i ovi su poznati farmaceutski oblici za takvo davanje, na primer, tablete, kapsule, štapići, kesice sa lekom u prahu, granule, sirupi i vodene ili uljne emulzije. Ovi farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti (razblaživači i nosači) su poznati u tehnici farmaceuta. Tablete se mogu formirati od smeše aktivnih jedinjenja sa punilima, na primer, kalcijum-fosfatom; sredstvima za dezintegraciju, na primer, kukuruznim škrobom; mazivima (sredstvima za podmazivanje), na primer, magnezij urn-stearatom; vezivima (sredstvima za vezivanje), na primer, mikrokristalnom celulozom ili polivinilpirolidonom i drugim opcionim sastojcima koji su poznati u ovoj oblasti tehnike koji omogućuju tabletiranje ove smeše pomoću poznatih postupaka. Slično tome, kapsule, na primer, kapsule sa tvrdim ili mekim želatinom, koje sadrže aktivno jedinjenje sa ili bez dodatih ekscipijenata, mogu se proizvesti pomoću poznatih postupaka. Sadržaji ove kapsule mogu se formulisati uz primenu poznatih postupaka tako kao što je davanje sposobnosti neprekidnog oslobađanja aktivnog jedinjenja. Na primer, svaka tableta i kapsula uobičajeno može sadržati količine inhibitora lipaza i sekvestranta žučnih kiselina kao što je gore opisano.
Drugi oblici doziranja za oralno davanje uključuju, na primer, vodene suspenzije koje sadrže aktivna jedinjenja u vodenoj sredini u prisustvu netoksičnog sredstva za suspendovanje kao što je natrij um-karboksimetilceluloza, i uljne suspenzije koje sadrže aktivna jedinjenja u pogodnom biljnom ulju, na primer, arahisovom ulju (od kikirikija). Aktivna jedinjenja mogu se formulisati u granule sa ili bez dodatnih ekscipijenata. Ove granule pacijent može direktno uzimati u stomak ili se one mogu dodati pogodnom tečnom nosaču (npr., vodi) pre uzimanja u stomak. Ove granule mogu sadržati sredstva za dezintegraciju, npr., par sredstava za penušanje koji je formiran od kiseline i karbonatne ili bikarbonatne soli da se olakša disperzija u tečnoj sredini.
U smešama ovog pronalaska aktivna jedinjenja mogu biti, ako se to želi, udružena sa drugim kompatibilnim farmakološki aktivnim sastojcima. Opciono se sa jedinjenjima ovog pronalaska mogu davati vitaminski dodaci.
Oba jedinjenja, inhibitor lipaza i sekvestrant žučnih kiselina mogu biti dati simultano, odvojeno ili sledom (uzastopno). Pogodno se ova jedinjenja ili smeše daju za vreme jela (obroka) ili 1-2 sata pre ili posle jela (obroka). Količina sekvestranta žučnih kiselina koju treba dati će zavisiti od više faktora uključujući starost pacijenta, ozbiljnost stanja i prošlu medicinsku istoriju ovog pacijenta i nalazi se u nadležnosti odgovarajućeg lekara koji prepisuje lek. Na primer, β- i γ-ciklodekstrin (derivati škroba), holestiramin, kolestipol (polimer koji sadrži amin) i dietilaminoetil-celuloza (derivat celuloze ili dekstrana) mogu se davati u količini od 0, 1-20 g na dan, pogodno 1-10 g na dan, škrob, amiloza i drugi sekvestranti žučnih kiselina koji su gore opisani mogu se davati u količini od 1-20 g na dan.
Ovaj pronalazak takođe daje primenu gornje kombinacije jedinjenja u proizvodnji leka za terapiju i sprečavanje gojaznosti. Pored toga, ovaj pronalazak daje kombinaciju i gornje smeše za primenu u terapiji i sprečavanju gojaznosti.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na komplet (skup) za terapiju gojaznosti, pri čemu pomenuti komplet (skup) sadrži a) prvu komponentu koja je inhibitor lipaza i b) drugu komponentu koja je sekvestrant žučnih kiselina, npr., u oralnim oblicima jediničnih doza, pogodno sadrži a) od 1 do 100 doznih jedinica orlistata i b) od 1 do 100 doznih jedinica sekvestranta žučnih kiselina.
Dalje, ovaj pronalazak se odnosi na primenu gore opisane smeše u proizvodnji lekova koji su prikladni za terapiju i sprečavanje gojaznosti, npr., na primenu inhibitora lipaza u proizvodnji leka za terapiju i sprečavanje gojaznosti kod pacijenta koji takođe prima terapiju sa sekvestrantom žučnih kiselina ili nekom njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.
Pored toga, ovaj pronalazak se odnosi na postupak lečenja gojaznosti kod ljudskog bića koje treba takvu terapiju koji obuhvata davanje ljudskom biću terapeutski efikasne količine inhibitora lipaza i terapeutski efikasne količine sekvestranta žučnih kiselina. Oba ova jedinjenja, inhibitor lipaza i sekvestrant žučnih kiselina mogu se davati simultano, odvojeno i sledom (uzastopno).
Prema tome, ovaj pronalazak se takođe odnosi na inhibitor lipaza i sekvestrant žučnih kiselina kao što su gore definisani za simultanu, odvojenu i slednu (uzastopnu) primenu za terapiju i sprečavanje gojaznosti i na kombinovani preparat za simultanu, odvojenu i slednu (uzastopnu) primenu za terapiju i sprečavanje gojaznosti.
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na primenu sekvestranta žučnih kiselina kao što je gore definisano u proizvodnji lekova koji su prikladni za terapiju i sprečavanje gastrointestinalnih sporednih efekata koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od uljne umrljanosti (pegavosti), masnih/uljastih stolica, fekalne urgentnosti, povećane defekacije i fekalnog ' nezadržavanja. Dalje, ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za terapiju ili sprečavanje gastrointestinalnih sporednih efekata koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od uljne umrljanosti (pegavosti), masnih/uljastih stolica, fekalne urgentnosti, povećane defekacije i fekalnog nezadržavanja kod ljudskog bića koje treba takvu terapiju koji obuhvata davanje ovom ljudskom biću terapeutski efikasne količine sekvestranta žučnih kiselina kao što je gore definisan.
Ovaj pronalazak će se bolje razumeti ukazivanjem na sledeće primere koji ilustruju ali ni u kojem slučaju ne ograničavaju ovde opisani pronalazak.
Primer 1: Studija A
Ksenikal (xenical) su t. i. d. uzimali u stomak dva sredovečna zdrava muška dobrovoljca koji se nalaze na normalnoj prosečno mešovitoj ishrani. Obe ove osobe su često iskusile jedan ili više gore pomenutih neprijatnih gastrointestinalnih sporednih efekata. Posle terapije ksenikalom u toku 4 nedelje, oni su počeli da pored ksenikala uzimaju u stomak b. i. d. kesice koje sadrže holestiramin (4 g/obrok) koji je ispražnjen u oko 100 ml vode, izmešan i popijen za vreme jela. Sporedni efekti su odmah smanjeni u učestanosti i potpuno nestali. Posle 2-4 nedelje kombinovanog uzimanja zajedno sa ksenikalom, prekinuto je davanje holestiramina. Kada je nastavljena terapija samo sa ksenikalom, ponovo su se pojavili gore pomenuti gastrointestinalni nepovoljni događaji.
Primer 2: Studija B
Potencijal sekvestranata žučnih soli protiv gastrointestinalnih sporednih efekata je dalje proširen u kratkovremenskim studijama kod humanih volontera. Da se prekine težnja za sporednim efektima u ovom modelu su tri jela (obroka) (ručak, večera, doručlak) uzimana u stomak zajedno sa ksenikalom i 120 mg orlistata u 10 g putera. Ovaj model se zasniva na ideji da se gastrointestinalni sporedni efekti koji prate uzimanje orlistata prekidaju formiranjem slobodnog ulja. Slobodno ulje je ulje koje će se sjediniti u emulziji masti iz hrane koja prolazi niz gastrointestinalni trakt i odvaja se od matrice stolice.
U ovom modelu, količina ulja koja se odvaja od matrice stolice je određena posle produkcije stolica.
Mi smo pokazali na humanim dobrovoljcima, da je posle ko-davanja holestiramina odnosno kolestipola, formiranje slobodnog ulja bilo dramatično smanjeno (holestiramin:: 44% od respektivnog kontrolnog eksperimenta bez dodavanja holestiramina) ili skoro potpuno suzbijeno (kolestipol: 6% od respektivnog kontrolnog eksperimenta bez dodavanja kolestipola). Ukupna sekrecija (izlučivanje) masti je ostala nepromenj ena.
Postupak:
1. Pomešati orlistat, mikrokristalnu celulozu i natrijum-skrobni glikolat u pogodnoj mešalici.
2. Granulovati sa rastvorom polivinilpirolidona i natrijum-lauril-sulfata u prečišćenoj vodi.
3. Propustiti granulat kroz ekstruder i propustiti
ekstrudat kroz sferonizer da se formiraju granule.
4. Sušiti granule na 30°C.
5. Dodati talk i izmešati.
6. Puniti u kapsule od tvrdog želatina.
Postupak:
1. Pomešati orlistat, mikrokristalnu celulozu i natrijum-skrobni glikolat u pogodnoj mešalici.
2. Granulovati sa rastvorom polivinilpirolidona i natrijum-lauril-sulfata u prečišćenoj vodi.
3. Propustiti granulat kroz ekstruder i propustiti ekstrudat kroz sferonizer da se formiraju granule.
4. Sušiti granule na 30°C.
5. Dodati talk i izmešati.
6. Puniti u kapsule od tvrdog želatina.
Postupak:
1. Pomešati orlistat, laktozu, mikrokristalnu celulozu i natrijum-skrobni glikolat u pogodnoj mešalici.
2. Granulovati sa rastvorom polivinilpirolidona i natrijum-lauril-sulfata u prečišćenoj vodi.
3. Propustiti granulat kroz ekstruder i propustiti ekstrudat kroz sferonizer da se formiraju granule.
4. Sušiti granule na 30°C.
5. Dodati talk i mešati.
6. Puniti u kapsule od tvrdog želatina.
Postupak:
1. Pomešati holestiramin i silicijum-dioksid u pogodnoj mešalici.
2. Granulovati sa rastvorom/koloidnom suspenzijom aspartama i β-karotena u prečišćenoj vodi.
3. Propustiti granulat kroz sito.
4. Sušiti granule na 60°C.
5. Propustiti suv granulat kroz sito.
6. Puniti u kesice za lek u prahu.
Postupak:
1. Pomešati holestiramin, silicijum-dioksid i saharozu u pogodnoj mešalici.
2. Granulovati sa rastvorom/koloidnom suspenzijom aspartama i β-karotena u prečišćenoj vodi.
3. Propustiti granulat kroz sito.
4. Sušiti granule na 60°C.
5. Propustiti suv granulat kroz sito.
6. Puniti u kesice za lek u prahu.
Postupak:
1. Puniti holestiramin u pogodnu mešalicu.
2. Granulovati sa rastvorom/koioidnom suspenzijom aspartama i β-karotena u prečišćenoj vodi.
3. Propustiti granulat kroz sito.
4. Sušiti granule na 60°C.
5. Propustiti suv granulat kroz sito.
6. Puniti u kesice za lek u prahu.
Primer 7: Farmaceutske smeše orlistat/sekvestrant žučnih kiselina
Postupak:
1. Istopiti orlistat u mešalici i dodati maltodekstrin.
2. Mešati do očvršćavanja na sobnoj temperaturi (prvi deo).
3. Dodati holestiramin i mešati.
4. Granulovati sa rastvorom/koloidnom suspenzijom aspartama u prečišćenoj vodi.
5. Propustiti granulat kroz sito. f. Sušiti granule na 60°C.
7. Propusciti suv granulat kroz sito (drugi deo).
8. Izmešati oba dela u mešalici.
9. Puniti u kesice za lek u prahu.
Primer 8: Farmaceutske smeše orlistat/sekvestrant žučnih kiselina
Postupak:
1. Izmešati holestiramin, orlistat, mikrokristalnu celulozu (Avicel), natrijum-skrobni glikolat i krospovidon u pogodnoj mešalici.
2. Granulovati sa rastvorom/koloiđncm suspenzijom natrijum-1 auril-sulfata, aspartama u prečišćenoj vodi,.
3. Propustiti granulat kroz sito.
4. Sušiti granule na 30°C.
5. Propustiti suv granulat kroz sito.
6. Puniti u kesice za lek u prahu.
Primer 9: Farmaceutske smeše orlistat/sekvestrant žučnih kiselina
Postupak:
1. Istopiti orlistat u mešalici i dodati maltodekstrin.
2. Mešati do očvršćavanja na sobnoj temperaturi (prvi deo).
3. Dodati kolestipol i mešati.
4. Granulovati sa rastvorom/koloidnom suspenzijom aspartama u prečišćenoj vodi.
5. Propustiti granulat kroz sito.
6. Sušiti granule na 60°C.
7. Propustiti suv granulat kroz sito (drugi deo).
8. Izmešati oba dela u mešalici.
9. Puniti u kesice za lek u prahu.
Primer 10: Farmaceutske smeše orlistat/sekvestrant žučnih kiselina
Postupak:
1. Izmešati kolestipol, orlistat, mikrokristalnu celulozu (Avicel), natrijum-skrobni glikolat i krospovidon u pogodnoj mešalici.
2. Granulovati sa rastvorom/koloidnom suspenzijom natrijum-lauril-sulfata, aspartama u prečišćenoj vodi.
3. Propustiti granulat kroz sito.
4. Sušiti granule na 30°C.
5. Propustiti suv granulat kroz sito.
6. Puniti u kesice za lek u prahu.
Claims (38)
1. Farmaceutska smeša koja sadrži inhibitor lipaza i farmaceutski prihvatljiv sekvestrant žučnih kiselina.
2. Farmaceutska smeša prema zahtevu 1, naznačena time, što sadrži jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
3. Farmaceutska smeša prema zahtevima 1 ili 2, naznačena time, što je inhibitor lipaza orlistat.
4. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1-3, naznačena time, što je sekvestrant žučnih kiselina odabran iz grupe koja se sastoji od holestiramina, kolestipola, kolesevelama, kolestimida, sevelamera, derivata celuloze i dekstrana, škroba i derivata škroba i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
5. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1-4, naznačena time, što je sekvestrant žučnih kiselina derzvat celuloze ili dekstrana.
6. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1-5, naznačena time, što je derivat celuloze ili dekstrana odabran iz grupe koja se sastoji od DEAE-celuloze, guanidinoetilceluloze i DEAE-sefadeksa.
7. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1-4, naznačena time, što je škrob ili derivat škroba odabran iz grupe koja se sastoji od β- ili γ-ciklodekstrina, retrogradiranog i/ili degradiranog škroba, hidrofobnog škroba, amiloze, skrob-dietilamino-etiletra i skrob-2-hidroksietiletra.
8. Smeša prema zahtevu 7, naznačena time, što je derivat škroba odabran od β- ili γ-ciklodekstrina.
9. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1-4, naznačena time, što je sekvestrant žučnih kiselina odabran iz grupe koja se sastoji od holestiramina, kolestipola, kolesevelama, kolestimida, sevelamera, DEAE-celuloze, guanidinoetilceluloze i DEAE-sefadeksa, škroba, β- ili γ-ciklodekstrina.
10. Smeša prema zahtevu 9, naznačena time, što je sekvestrant žučnih kiselina odabran iz grupe koja se sastoji od holestiramina, kolestipola, kolestimida, kolesevelama, sevelamera, DEAE-celuloze i β- ili γ-ciklodekstrina.
11. Smeša prema zahtevima 9 i 10, naznačena time, što je sekvestrant žučnih kiselina odabran iz grupe koja se sastoji od holestiramina, kolestipola, sevelamera, DFAE-celuloze i β- ili γ-ci klodekstrina.
12. Smeša prema bilo kojem od zahteva 9-11, naznačena time, što je sekvestrant žučnih kiselina odabran iz grupe koja se sastoji od holestiramina, kolestipola i sevelamera.
13. Smeša prema bilo kojem od zahteva 9-11, naznačena time, što je sekvestrant žučnih kiselina holestiramin.
14. Smeša prema bilo kojem od zahteva 9-11, naznačena time, što je sekvestrant žučnih kiselina kolestipol.
15. Smeša prema bilo kojem od zahteva 9-11, naznačena time, što je sekvestrant žučnih kiselina sevelamer.
16. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1-15, naznačena time, što sadrži a) oko 5 do oko 1000 mg inhibitora lipaza i b) oko 0, 1 do oko 20 g sekvestranta žučnih kiselina.
17. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1-16, naznačena time, što je farmaceutski prihvatljiv ekscipijent odabran iz grupe koja se sastoji od punula, površinski aktivnih materija, sredstava za dezintegraciju, veziva, maziva, pojačavača tečenja, zasladivača i boja.
18. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1-17, naznačena time, što sadrži a) oko 5 do oko 1000 mg inhib: tora lipaza; b) oko 0, 1 do oko 20 g sekvestranta žučnih kiselina; i opciono farmaceutski prihvatljive ekscipijente koji su odabrani iz grupe od oko 0, 1 do oko 10 g punila, oko 0, 05 do oko 3, 0 g površinski aktivnih materija, oko 0, 05 do oko 2, 0 g sredstava za dezintegraciju, oko 0, 02 do oko 2, 0 g veziva, oko 0, 001 do oko 1, 0 g maziva, oko 0, 1 do oko 5, 0 g pojačavača tečenja, oko 0, 01 do oko 4, 0 g zaslađivača i oko 0, 001 do oko 0, 5 g boja.
19. Smeša prema zahtevu 18, naznačena time, što je inhibitor lipaza orlistat.
20. Smeše prema bilo kojem od zahteva 1-19, naznačene time, što sadrže oko 10 do oko 500 mg inhibitora lipaza.
21. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1-20, naznačena time, što sadrži oko 20 do oko 100 mg inhibitora lipaza.
22. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1-21, naznačena time, što sadrži oko 10 do oko 360 mg orlistata.
23. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1-22, naznačena time, što sadrži oko 30 do oko 120 mg orlistata.
24. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1-23, naznačena time, što sadrži oko 40 do oko 80 mg orlistata.
25. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1-24, naznačena time, što sadrži oko 0, 5 do oko 10 g sekvestranta žučnih kiselina.
26. Smeša prema bilo kojem od zahteva 1-25, naznačena time, što sadrži oko 1 do oko 5 g sekvestranta žučnih kiselina.
27. Smeše prema bilo kojem od zahteva 1-26, naznačene time, što se primenjuju u terapiji i sprečavanju gojaznosti.
28. Postupak za proizvodnju smeše prema bilo kojem od zahteva 1-26, naznačen time, što obuhvata mešanje inhibitora lipaza sa sekvestrantom žučnih kiselina i opciono sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
29. Komplet za terapiju gojaznosti, naznačen time, što obuhvata a) prvu komponentu koja je inhibitor lipaza i b) drugu komponentu koja je sekvestrant žučnih kiselina u oralnim oblicima jediničnog doziranj a.
30. Primena smeše prema bilo kojem od zahteva 1-26 u proizvodnji lekova koji su prikladni za terapiju i sprečavanje gojaznosti.
31. Primena inhibitora lipaza kao što je definisano u bilo kojem od zahteva 1-26 u proizvodnji leka za terapiju i sprečavanje gojaznosti kod pacijenta koji takođe prima terapiju sa sekvestrantom žučnih kiselina kao što je definisano u bilo kojem od zahteva 1-26.
32. Primena prema zahtevu 31 za simultanu, odvojenu ili slednu (uzastopnu) primenu za terapiju i sprečavanje gojaznosti.
33. Postupak terapije gojaznosti u ljudskom biću koje treba takvu terapiju, naznačen time, što obuhvata davanje ovom ljudskom biću terapeutski efikasne količine inhibitora lipaza i terapeutski efikasne količine sekvestranta žučnih kiselina kao što je definisano u bilo kojem od zahteva 126.
34. Postupak prema zahtevu 33 za simultano, odvojeno ili sledno (uzastopno) davanje.
35. Inhibitor lipaza i sekvestrant žučnih kiselina kao što su definisani u zahtevima 1-26 za simultanu, odvojenu ili slednu (uzastopnu) primenu za terapiju i sprečavanje gojaznosti.
36. Inhibitor lipaza i sekvestrant žučnih kiselina kao što su definisani u zahtevima 1-26 kao kombinovan preparat za simultanu, odvojenu ili slednu (uzastopnu) primenu za terapiju i sprečavanje gojaznosti.
37. Primena sekvestranta žučnih kiselina kao što je definisano u zahtevima 1-26 u proizvodnji lekova koji su prikladni za terapiju i sprečavanje gastroincestinalnih sporednih efekata odabranih iz grupe koja se sastoji od uljne umrljanosti (pegavosti), masnih/uljastih stolica, fekalne urgentnosti, povećane defekacije i fekalnog nezadržavanja.
38. Postupak za terapiju ili sprečavanje gastro-intestinalnih sporednih efekata odabranih iz grupe koja se sastoji od uljne umrljanosti (pegavosti), masnih/uljastih stolica, fekalne urgentnosti, povećane defekacije i fekalnog nezadržavanja u ljudskom biću koje treba takvu terapiju, naznačen time, što obuhvata davanje ovom ljudskom biću terapeutski efikasne količine sekvestranta žučnih soli kao što je definisano u bilo kojem od zahteva 1-26.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00116393 | 2000-07-28 | ||
| PCT/EP2001/008363 WO2002009815A2 (en) | 2000-07-28 | 2001-07-19 | New pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MEP90508A MEP90508A (en) | 2011-12-20 |
| ME00671B true ME00671B (me) | 2011-12-20 |
Family
ID=8169384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-905A ME00671B (me) | 2000-07-28 | 2001-07-19 | Nova farmaceutska smeša |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6756364B2 (me) |
| EP (1) | EP1307264B1 (me) |
| JP (2) | JP4265911B2 (me) |
| KR (1) | KR100572785B1 (me) |
| CN (1) | CN100423715C (me) |
| AR (1) | AR033548A1 (me) |
| AT (1) | ATE279961T1 (me) |
| AU (2) | AU2001289699B2 (me) |
| BR (1) | BR0112799B1 (me) |
| CA (1) | CA2416901C (me) |
| CZ (1) | CZ302087B6 (me) |
| DE (1) | DE60106623T2 (me) |
| EC (1) | ECSP034450A (me) |
| EG (1) | EG24357A (me) |
| ES (1) | ES2230362T3 (me) |
| GT (1) | GT200100152A (me) |
| HR (1) | HRP20030029B1 (me) |
| HU (1) | HU229292B1 (me) |
| IL (2) | IL154008A0 (me) |
| JO (1) | JO2320B1 (me) |
| MA (1) | MA26937A1 (me) |
| ME (1) | ME00671B (me) |
| MX (1) | MXPA03000771A (me) |
| MY (1) | MY127247A (me) |
| NO (1) | NO330546B1 (me) |
| NZ (1) | NZ523684A (me) |
| PA (1) | PA8523201A1 (me) |
| PE (1) | PE20020336A1 (me) |
| PL (1) | PL204443B1 (me) |
| PT (1) | PT1307264E (me) |
| RS (1) | RS50397B (me) |
| RU (1) | RU2241462C2 (me) |
| SI (1) | SI1307264T1 (me) |
| TW (1) | TWI275395B (me) |
| UY (1) | UY26860A1 (me) |
| WO (1) | WO2002009815A2 (me) |
| ZA (1) | ZA200300456B (me) |
Families Citing this family (107)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1307263B1 (en) * | 2000-07-28 | 2005-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New use of lipase inhibitors |
| CZ302087B6 (cs) * | 2000-07-28 | 2010-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Farmaceutický prípravek obsahující orlistat spolu se sekvestrantem žlucových kyselin pro použití pro lécení a prevenci obezity |
| US7033373B2 (en) | 2000-11-03 | 2006-04-25 | Satiety, Inc. | Method and device for use in minimally invasive placement of space-occupying intragastric devices |
| US7083629B2 (en) | 2001-05-30 | 2006-08-01 | Satiety, Inc. | Overtube apparatus for insertion into a body |
| US6558400B2 (en) | 2001-05-30 | 2003-05-06 | Satiety, Inc. | Obesity treatment tools and methods |
| WO2003090742A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical composition comprising a lipase inhibitor and glucomannan |
| US6746460B2 (en) | 2002-08-07 | 2004-06-08 | Satiety, Inc. | Intra-gastric fastening devices |
| US7033384B2 (en) | 2002-08-30 | 2006-04-25 | Satiety, Inc. | Stented anchoring of gastric space-occupying devices |
| US7214233B2 (en) | 2002-08-30 | 2007-05-08 | Satiety, Inc. | Methods and devices for maintaining a space occupying device in a relatively fixed location within a stomach |
| US20060100171A1 (en) * | 2002-09-09 | 2006-05-11 | Ekhart Peter F | Branched alpha-glucans for weight management |
| US7229428B2 (en) | 2002-10-23 | 2007-06-12 | Satiety, Inc. | Method and device for use in endoscopic organ procedures |
| US7220237B2 (en) | 2002-10-23 | 2007-05-22 | Satiety, Inc. | Method and device for use in endoscopic organ procedures |
| US6656194B1 (en) | 2002-11-05 | 2003-12-02 | Satiety, Inc. | Magnetic anchoring devices |
| ES2528669T3 (es) | 2003-04-08 | 2015-02-11 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones farmacéuticas que contienen metilnaltrexona |
| US7175638B2 (en) | 2003-04-16 | 2007-02-13 | Satiety, Inc. | Method and devices for modifying the function of a body organ |
| US7914543B2 (en) | 2003-10-14 | 2011-03-29 | Satiety, Inc. | Single fold device for tissue fixation |
| US7097650B2 (en) | 2003-10-14 | 2006-08-29 | Satiety, Inc. | System for tissue approximation and fixation |
| US7807046B2 (en) * | 2003-12-19 | 2010-10-05 | Shell Oil Company | Systems, methods, and catalysts for producing a crude product |
| US20050177176A1 (en) | 2004-02-05 | 2005-08-11 | Craig Gerbi | Single-fold system for tissue approximation and fixation |
| WO2005079673A2 (en) | 2004-02-13 | 2005-09-01 | Satiety, Inc. | Methods for reducing hollow organ volume |
| WO2006004574A2 (en) * | 2004-02-19 | 2006-01-12 | Abbott Laboratories | Method for using gamma cyclodextrin to control blood glucose and insulin secretion |
| AU2005218318A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Ethicon Endo-Surgery, Inc | Methods and devices for reducing hollow organ volume |
| US8449560B2 (en) | 2004-03-09 | 2013-05-28 | Satiety, Inc. | Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ |
| US8252009B2 (en) | 2004-03-09 | 2012-08-28 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ |
| US9028511B2 (en) | 2004-03-09 | 2015-05-12 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ |
| US8628547B2 (en) | 2004-03-09 | 2014-01-14 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Devices and methods for placement of partitions within a hollow body organ |
| EP1750627B1 (en) | 2004-03-26 | 2018-10-10 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | System for reducing stomach volume |
| US20050276781A1 (en) * | 2004-06-09 | 2005-12-15 | Ross Edward A | Molecularly imprinted phosphate binders for therapeutic use |
| WO2006035296A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of an orlistat derivative useful as reference standard in the determination of the purity of orlistat and process for the preparation of orlistat |
| US20060106288A1 (en) | 2004-11-17 | 2006-05-18 | Roth Alex T | Remote tissue retraction device |
| US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
| WO2006096626A2 (en) * | 2005-03-07 | 2006-09-14 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
| AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
| RU2283114C1 (ru) * | 2005-06-07 | 2006-09-10 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Композиция, обладающая гепатопротекторной активностью и нормализующая обменные процессы |
| PL1897558T3 (pl) * | 2005-06-09 | 2014-01-31 | Norgine Bv | Stały preparat 2-heksadecyloksy-6-metylo-4H-3,1-benzoksazyn-4-onu |
| WO2006134591A2 (en) * | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Use of allylmercaptocaptopril for treating or preventing obesity and obesity related diseases |
| AR056499A1 (es) * | 2005-09-06 | 2007-10-10 | Serapis Farmaceuticals Ltd | Compuestos |
| BRPI0618352A2 (pt) * | 2005-11-08 | 2011-08-23 | Genzyme Corp | composições farmacêuticas e métodos de tratamento da hiperfosfatemia em um paciente |
| CA2647325C (en) * | 2005-12-12 | 2015-03-24 | Allaccem, Inc. | Methods and systems for preparing antimicrobial bridged polycyclic compounds |
| EP1803714A1 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-04 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing crystalline forms of orlistat |
| WO2007086054A2 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | A process for preparing allylmercaptocaptopril (cpssa) and related asymmetrical disulfides |
| DK1818048T3 (da) * | 2006-02-14 | 2009-04-20 | Teva Pharma | Farmaceutiske formuleringer af alifatiske aminpolymerer og metoder til deres fremstilling |
| CN101404982A (zh) * | 2006-02-14 | 2009-04-08 | 特瓦制药工业有限公司 | 脂族胺聚合物的药物制剂和它们的制造方法 |
| TWI489984B (zh) | 2006-08-04 | 2015-07-01 | Wyeth Corp | 用於非經腸道傳輸化合物之配方及其用途 |
| US7964182B2 (en) * | 2006-09-01 | 2011-06-21 | USV, Ltd | Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer |
| EP2064252A2 (en) * | 2006-09-01 | 2009-06-03 | Usv Limited | Process for the preparation of sevelamer hydrochloride and formulation thereof |
| US20080069906A1 (en) * | 2006-09-18 | 2008-03-20 | Thompson Ronald J | Method and composition of a carminative herb or natural supplement to decrease the adverse effects of orlistat, and oral lipase inhibitor |
| US7662373B2 (en) * | 2006-09-18 | 2010-02-16 | Thompson Ronald J | Method and composition of a medicament to decrease the adverse events of Olistat, an oral lipase inhibitor |
| GB0618725D0 (en) * | 2006-09-23 | 2006-11-01 | Jagotec Ag | Composition containing inhibitors of gastro-intestinal lipase |
| WO2008070308A2 (en) * | 2006-10-24 | 2008-06-12 | Thompson Md Ronald J | Method and composition of a carminative herb or natural supplement to decrease the adverse effects of orlistat, an oral lipase inhibitor, and a method with formulations to concurrently reduce fracture risk and insure appropriate fatsoluble vitamin supplementation when using orlistat, an oral lipase inhibitor, and a method o |
| NZ598728A (en) * | 2006-12-22 | 2013-09-27 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders |
| EP1944025A1 (en) * | 2007-01-09 | 2008-07-16 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable pharmaceutical compositions of orlistat |
| AU2008218275B2 (en) | 2007-02-21 | 2013-06-20 | Allaccem, Incorporated | Bridged polycyclic compound based compositions for the inhibition and amelioration of disease |
| PE20090700A1 (es) | 2007-03-29 | 2009-07-13 | Progenics Pharm Inc | Compuestos heterociclicos como antagonistas del receptor opioide periferico |
| PL2139890T3 (pl) | 2007-03-29 | 2014-11-28 | Wyeth Llc | Antagoniści obwodowych receptorów opioidowych i ich zastosowania |
| BRPI0809579B8 (pt) | 2007-03-29 | 2021-05-25 | Progenics Pharm Inc | formas cristalinas e seus usos |
| US20090023682A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Joseph Artiss | Composition Comprising Dietary Fat Complexer and Methods of Using Same |
| US8153618B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-04-10 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for topical applications for pets |
| US8153617B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-04-10 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in humans |
| US8188068B2 (en) * | 2007-08-10 | 2012-05-29 | Allaccem, Inc. | Bridged polycyclic compound based compositions for coating oral surfaces in pets |
| US20090074833A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-03-19 | Whiteford Jeffery A | Bridged polycyclic compound based compositions for controlling bone resorption |
| EP2219614A1 (en) * | 2007-10-15 | 2010-08-25 | Inventis DDS Pvt Limited | Pharmaceutical composition of orlistat |
| WO2009099411A1 (en) | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone |
| PL216542B1 (pl) | 2008-03-20 | 2014-04-30 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku |
| AU2009225434B2 (en) | 2008-03-21 | 2014-05-22 | The University Of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mTOR inhibitors |
| US20100016270A1 (en) * | 2008-06-20 | 2010-01-21 | Whiteford Jeffery A | Bridged polycyclic compound based compositions for controlling cholesterol levels |
| US20100004218A1 (en) * | 2008-06-20 | 2010-01-07 | Whiteford Jeffery A | Bridged polycyclic compound based compositions for renal therapy |
| CA2735962A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-04-15 | Usv Limited | Crosslinked polymers |
| CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| EP2367554A4 (en) * | 2008-11-26 | 2020-03-25 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid reflux inhibitor for the treatment of obesity and diabetes |
| GB0900350D0 (en) * | 2009-01-09 | 2009-02-11 | Cambridge Entpr Ltd | Formulations of viable bacteria for oral delivery |
| US20120053172A1 (en) | 2009-02-12 | 2012-03-01 | Cooperatieve Mirzorg U.A. | Use of a combination of diazoxide and metformin for treating obesity or obesity related disorders |
| US20100330175A1 (en) * | 2009-06-24 | 2010-12-30 | Jobdevairakkam Christopher N | Cross-linked polyallylamine tablet core |
| US20110152204A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Obesity or Diabetes with Bile Acid Sequestrants |
| EP4137137A1 (en) | 2010-05-26 | 2023-02-22 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| PL3400944T3 (pl) | 2010-11-04 | 2020-11-16 | Albireo Ab | Inhibitory ibat w leczeniu chorób wątroby |
| US11154559B2 (en) | 2011-09-29 | 2021-10-26 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Methods and compositions of bile acids |
| SG10201909122QA (en) | 2011-10-28 | 2019-11-28 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases |
| US20140323412A1 (en) | 2011-10-28 | 2014-10-30 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease |
| EP2591768B1 (en) * | 2011-11-14 | 2014-07-16 | Deva Holding Anonim Sirketi | Single unit dosage formulations of sevelamer and fat soluble vitamins and surface active agents |
| JP2013147488A (ja) * | 2011-12-21 | 2013-08-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 固形製剤 |
| GB201122213D0 (en) * | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Norgine Bv | Compositions |
| US8252312B1 (en) * | 2011-12-27 | 2012-08-28 | David Wong | Oral solid composition comprising a lipid absorption inhibitor |
| HRP20211036T1 (hr) | 2012-11-06 | 2021-10-01 | Sigrid Therapeutics Ab | Porozni materijal silicij-dioksida za upotrebu kao farmaceutski ili dijetetski aktivni sastojak |
| NZ709368A (en) | 2012-12-21 | 2020-01-31 | National Health Res Inst | Mesoporous silica nanoparticles for oil absorption |
| RU2552926C1 (ru) * | 2014-06-23 | 2015-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ПРОМОМЕД" | Фармацевтическая комбинация для лечения и/или предупреждения нарушений, связанных с избыточным весом и/или ожирением, и способ лечения на ее основе |
| KR102560954B1 (ko) | 2014-06-25 | 2023-07-31 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법 |
| US10743813B2 (en) | 2014-09-11 | 2020-08-18 | Rattan Nath | Diabetes control using postprandial feedback |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| EP3413875B1 (en) * | 2016-02-09 | 2020-01-29 | Albireo AB | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| CN111032019B (zh) * | 2017-08-09 | 2022-07-05 | 阿尔比里奥公司 | 考来烯胺颗粒、口服考来烯胺制剂及其用途 |
| US11389545B2 (en) * | 2018-01-09 | 2022-07-19 | Aqua Regenerative Therapies Llc | Bioactive nanoparticles and methods for making same |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| EP3810084A1 (en) | 2018-06-20 | 2021-04-28 | Albireo AB | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| CN108685848B (zh) * | 2018-08-13 | 2020-09-01 | 中山万汉制药有限公司 | 一种奥利司他口服乳剂及其制备方法 |
| NL2022615B1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-31 | Patrick Alexander Unger | Pharmaceutical composition comprising tetrahydrocannabivarin for the prevention and treatment of overweight |
| CN111297826B (zh) * | 2020-04-20 | 2021-08-03 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种稳定的奥利司他胶囊及其制备方法 |
| WO2025207711A1 (en) * | 2024-03-27 | 2025-10-02 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Lipase inhibitor compositions and methods for treating diseases |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3692895A (en) * | 1970-09-08 | 1972-09-19 | Norman A Nelson | Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria |
| IT1052819B (it) * | 1975-12-12 | 1981-07-20 | Fargal Pharmasint Lab Biochim | Preparato inibitore dell assorbimento dei lipidi a base di dietilamminoetildestrano |
| CA1247547A (en) | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| DE3414609C1 (de) * | 1984-04-18 | 1985-06-20 | Daimler-Benz Ag, 7000 Stuttgart | Vorrichtung zur Beeinflussung eines Kuehlluftstromes |
| US4632925A (en) * | 1985-10-07 | 1986-12-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-substituted diphenylpiperidines and antiobesity use thereof |
| IT1190349B (it) * | 1986-06-16 | 1988-02-16 | Prodotti Formenti Srl | Composizioni farmaceutiche ad attivita' sequestrante degli acidi biliari contenenti colestiramina quale principio attivo,e procedimento per prepararle |
| SU1697823A1 (ru) * | 1988-08-01 | 1991-12-15 | Киевский государственный институт усовершенствования врачей | Способ лечени алиментарно-конституционального ожирени |
| US5063210A (en) | 1989-04-20 | 1991-11-05 | Lange Iii Louis G | Use of sulfated polysaccharides to decrease cholesterol and fatty acid absorption |
| US5344453A (en) * | 1991-05-30 | 1994-09-06 | Boston Medical Products, Inc. | Thyroplasty implant |
| US5616570A (en) * | 1991-10-18 | 1997-04-01 | Lange, Iii; Louis G. | Use of non-absorbable synthetic sulfated polysaccharides to decrease cholesterol absorbtion |
| CA2098167C (en) * | 1992-06-24 | 2006-12-19 | Dorothea Isler | Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor |
| US5607669A (en) * | 1994-06-10 | 1997-03-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Amine polymer sequestrant and method of cholesterol depletion |
| TW381025B (en) | 1993-08-05 | 2000-02-01 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical composition containing a glucosidase inhibitor and a lipase inhibitor |
| US5667775A (en) * | 1993-08-11 | 1997-09-16 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
| US5569452A (en) * | 1993-08-31 | 1996-10-29 | Tsrl, Inc. | Pharmaceutical formulation having enhanced bile acid binding affinity |
| TW474813B (en) * | 1994-06-10 | 2002-02-01 | Geltex Pharma Inc | Alkylated composition for removing bile salts from a patient |
| US5545414A (en) * | 1995-03-22 | 1996-08-13 | Abbott Laboratories | Cholesterol lowering food product |
| JP3832871B2 (ja) * | 1995-04-03 | 2006-10-11 | 日本製粉株式会社 | リパーゼ阻害剤 |
| DK0815857T3 (da) | 1995-12-26 | 2005-01-24 | Suntory Ltd | Anti-adipöst middel indeholdende procyanidin som den aktive ingrediens |
| US5612026A (en) * | 1996-01-25 | 1997-03-18 | The Procter & Gamble Company | Cholesterol lowering drink mix compositons |
| US5883109A (en) | 1996-07-24 | 1999-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug |
| US6066653A (en) | 1997-01-17 | 2000-05-23 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs |
| US6004996A (en) * | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
| JP3807464B2 (ja) | 1997-11-17 | 2006-08-09 | 康二 嘉島 | 肥満防止剤 |
| GB9727131D0 (en) | 1997-12-24 | 1998-02-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| US6267952B1 (en) | 1998-01-09 | 2001-07-31 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Lipase inhibiting polymers |
| HUP0100890A3 (en) | 1998-01-09 | 2001-12-28 | Genzyme Corp Cambridge | Fat-binding polymers |
| FI113356B (fi) | 1998-05-20 | 2004-04-15 | Upm Kymmene Corp | Pakkauksenmuodostuslaite |
| PT1105123E (pt) * | 1998-08-14 | 2004-08-31 | Hoffmann La Roche | Composicoes farmaceuticas contendo inibidores da lipase e quitosano |
| CA2340056C (en) * | 1998-08-14 | 2007-01-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors |
| EP1112063A4 (en) | 1998-09-08 | 2009-05-13 | Smithkline Beecham Corp | TABLETS BASED ON AN LPSTATINE DERIVATIVE AND SOLUBLE FIBERS |
| GB9900416D0 (en) | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
| EP1143999B1 (en) | 1999-01-22 | 2004-07-21 | Hunza di Pistolesi Elvira & C. S.a.S. | Lipoprotein complexes and compositions containing them |
| AR025609A1 (es) | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones lipidas solidas |
| AR025587A1 (es) | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa |
| CZ302087B6 (cs) * | 2000-07-28 | 2010-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Farmaceutický prípravek obsahující orlistat spolu se sekvestrantem žlucových kyselin pro použití pro lécení a prevenci obezity |
-
2001
- 2001-07-19 CZ CZ20030582A patent/CZ302087B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 ME MEP-2008-905A patent/ME00671B/me unknown
- 2001-07-19 PT PT01969439T patent/PT1307264E/pt unknown
- 2001-07-19 NZ NZ523684A patent/NZ523684A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 WO PCT/EP2001/008363 patent/WO2002009815A2/en not_active Ceased
- 2001-07-19 AU AU2001289699A patent/AU2001289699B2/en not_active Expired
- 2001-07-19 KR KR1020037001277A patent/KR100572785B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-19 MX MXPA03000771A patent/MXPA03000771A/es active IP Right Grant
- 2001-07-19 BR BRPI0112799A patent/BR0112799B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 CA CA002416901A patent/CA2416901C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 RS YUP-50/03A patent/RS50397B/sr unknown
- 2001-07-19 IL IL15400801A patent/IL154008A0/xx unknown
- 2001-07-19 JP JP2002515366A patent/JP4265911B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 HR HR20030029A patent/HRP20030029B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 ES ES01969439T patent/ES2230362T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 SI SI200130249T patent/SI1307264T1/xx unknown
- 2001-07-19 HU HU0301281A patent/HU229292B1/hu unknown
- 2001-07-19 AT AT01969439T patent/ATE279961T1/de active
- 2001-07-19 RU RU2003104801/15A patent/RU2241462C2/ru active
- 2001-07-19 PL PL366105A patent/PL204443B1/pl unknown
- 2001-07-19 EP EP01969439A patent/EP1307264B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 AU AU8969901A patent/AU8969901A/xx active Pending
- 2001-07-19 DE DE60106623T patent/DE60106623T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 CN CNB018135196A patent/CN100423715C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-24 PE PE2001000743A patent/PE20020336A1/es active IP Right Grant
- 2001-07-24 JO JO2001125A patent/JO2320B1/en active
- 2001-07-25 US US09/912,957 patent/US6756364B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-26 MY MYPI20013543 patent/MY127247A/en unknown
- 2001-07-26 PA PA20018523201A patent/PA8523201A1/es unknown
- 2001-07-26 AR ARP010103574A patent/AR033548A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-27 GT GT200100152A patent/GT200100152A/es unknown
- 2001-07-27 UY UY26860A patent/UY26860A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-28 EG EG20010821A patent/EG24357A/xx active
- 2001-09-04 TW TWNEWPHARMA patent/TWI275395B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-16 ZA ZA200300456A patent/ZA200300456B/en unknown
- 2003-01-16 IL IL154008A patent/IL154008A/en active IP Right Grant
- 2003-01-24 EC EC2003004450A patent/ECSP034450A/es unknown
- 2003-01-27 NO NO20030418A patent/NO330546B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-01-27 MA MA27015A patent/MA26937A1/fr unknown
- 2003-11-20 US US10/718,049 patent/US20040105838A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-02-18 US US11/062,086 patent/US20050136030A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-08-07 US US11/499,955 patent/US20060269510A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-09-09 JP JP2008230880A patent/JP2009073833A/ja active Pending
-
2010
- 2010-04-20 US US12/763,794 patent/US8071571B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00671B (me) | Nova farmaceutska smeša | |
| JP4772264B2 (ja) | リパーゼ阻害物質の新規用途 | |
| AU2001289699A1 (en) | New pharmaceutical composition | |
| AU2001289696A1 (en) | New use of lipase inhibitors | |
| HK1058636B (en) | New pharmaceutical composition |