BRPI0618352A2 - composições farmacêuticas e métodos de tratamento da hiperfosfatemia em um paciente - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçõES FARMACêUTICAS E MéTODOS DE TRATAMENTO DA HIPERFOSFATEMIA EM UM PACIENTE. é revelada uma composição farmacêutica que compreende um polímero de amina alifática ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um composto de magnésio farmaceuticamente aceitável, que compreende um ion de magnésio. E também revelado um método de tratamento de hiperfosfatemia em um paciente. Este método compreende a etapa de administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz da composição farmacêutica revelada.
Description
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E MÉTODOS DE TRATAMENTO DAHIPERFOSFATEMIA EM UM PACIENTE
PEDIDO RELACIONADO
Este pedido reivindica o beneficio do PedidoProvisional dos EUA N0 60/734.593, depositado em 8 denovembro de 2005.
Os preceitos inteiros do pedido acima estãoincorporados aqui por referência.
ANTECEDENTES
Pessoas com função renal inadequada,hipoparatireoidismo, ou outros estados de saúde geralmentetêm hiperfosfatemia, ou níveis séricos de fosfato elevados.A hiperfosfatemia, principalmente se presente durantelongos períodos de tempo, leva a anormalidades severas nometabolismo do cálcio e fósforo, geralmente manifestadaspor hiperparatireoidismo, doença óssea e calcificação dasjuntas, pulmões, olhos e vasculatura. Para pacientes queapresentam insuficiência renal, a elevação do fósforosérico dentro da faixa normal tem sido associada com aprogressão de falha renal e risco aumentado de eventoscardiovasculares.
A administração oral de certos aglutinantes de fosfatocomo os compostos de magnésio para tratar níveis de fosfatoelevados têm sido discutidos. No entanto, os compostos demagnésio podem causar hipermagnesemia ou diarréia osmótica.
Os materiais polímeros, como os polímeros de aminasalifáticas, também têm sido usados no tratamento dahiperfosfatemia. Estes polímeros fornecem um tratamentoeficaz para diminuir o nível de fosfato sérico.SUMÁRIO
Em uma concretização, a presente invenção édirecionada a uma composição farmacêutica que abrange umpolímero de amina alifática ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, e um composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável que abrange um íon de magnésio,onde o íon de magnésio abrange 5-35% em peso de anidro dacomposição farmacêutica.
Em outra concretização, a presente invenção édirecionada a uma composição farmacêutica que abrange umpolímero de amina alifática ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, e um composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável abrangendo um íon de magnésio.
A razão molar do íon de magnésio para os átomos denitrogênio de amina no polímero de amina alifática é 0,4-3,0.
Em ainda outra concretização, a presente invenção édirecionada a uma composição farmacêutica que abrange umpolímero de amina alifática reticulado ou um salfarmaceuticamente aceitável deste, em um composto demagnésio farmaceuticamente aceitável que inclui um íon demagnésio. O composto de magnésio é carregado com umpolímero de amina alifática reticulado.
Em ainda outra concretização, a presente invenção édirecionada a uma composição farmacêutica que abrange umpolímero de amina alifática ou um sal farmaceuticamenteaceitável deste, em um composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável que inclui um íon de magnésio.
O composto de magnésio é selecionado de um grupo queconsiste em óxido de magnésio, hidróxido de magnésio,carbonato de magnésio, formiato de magnésio e umacombinação destes.
A presente invenção também apresenta métodos detratamento de um indivíduo com hiperfosfatemia. 0 métodoabrange a etapa de administração ao indivíduo de umaquantidade eficaz da composição farmacêutica aqui revelada.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A FIG. 1 é um gráfico que mostra a excreção demagnésio urinário em ratos de Sprague Dawley (SD) tratadoscom uma dieta de 0,5% de cloridrato de sevelamer.
FIG. 2 é um gráfico que mostra a excreção demagnésio urinário em ratos de Sprague Dawley (SD) tratadoscom uma composição farmacêutica da invenção que abrange umapolialilamina reticulada que inclui um composto de magnésio(PAA/Mg) em uma dieta de baixo fosfato de 0,25-0,5%.
A FIG. 3 é um gráfico que mostra a excreção demagnésio urinário em ratos de Sprague Dawley (SD) tratadoscom uma composição farmacêutica da invenção que abrange umapolialilamina reticulada que inclui um composto de magnésio(PAA/Mg) em uma dieta de alto fosfato de 2,6%.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Conforme usado aqui, um "composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável" significa um composto queabrange um cátion de magnésio, que não causa efeitoscolaterais inaceitáveis nas dosagens em que estão sendoadministradas. O composto de magnésio farmaceuticamenteaceitável pode ser solúvel ou insolúvel em água.
Deve-se ser entendido que um "composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável" pode incluir diferentespolimorfos do composto de magnésio farmaceuticamenteaceitável. 0 termo "polimorfo" se refere a formascristalinas sólidas de um composto, que podem apresentardiferentes propriedades físicas, químicas ouespectroscópicas.
0 "composto de magnésio farmaceuticamente aceitável"também pode incluir vários solvatos do composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável, que inclui uma quantidade desolvente estequiométrico ou não-estequiométrico, porexemplo, água ou solvente orgânico, ligado por forçasintermoleculares não covalentes.
Os compostos de magnésio farmaceuticamente aceitáveispreferidos têm uma alta percentagem de magnésio, e/ou têmuma alta densidade. Estes compostos de magnésio podemminimizar o volume de dose diário. Exemplos de compostosde magnésio adequados para a invenção incluem o óxido demagnésio, hidróxido de magnésio, haletos de magnésio (porexemplo, fluoreto de magnésio, cloreto de magnésio, brometode magnésio e iodeto de magnésio) , alcóxidos de magnésio(por exemplo, etóxido de magnésio e isopropóxido demagnésio), carbonato de magnésio, bicarbonato de magnésio,formiato de magnésio, acetato de magnésio, trisilicatos demagnésio, sais de magnésio de ácidos orgânicos, tais como oácido fumárico, ácido maléico, ácido acrílico, ácidometacrílico, ácido itacônico e ácido estirenossulfônico, euma combinação destes. Quando houver referência aqualquer destes compostos de magnésio, deve ficar claro quemisturas, polimorfos e solvatos deles estão incluídos.Exemplos de compostos de magnésio farmaceuticamenteaceitáveis preferidos na invenção incluem o óxido demagnésio, hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio eformiato de magnésio e uma combinação destes. Outrosexemplos de compostos de magnésio preferidos incluem obicarbonato de magnésio, etóxido de magnésio e trisilicatode magnésio. 0 óxido de magnésio, hidróxido de magnésio,ou uma mistura de óxido de magnésio e hidróxido de magnésioé o mais preferido na invenção.
Em algumas concretizações, um composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável na invenção não é o estearatode magnésio ou silicato de magnésio.
Tipicamente, o ion de magnésio do composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável abrange de 5-35%, tal como 10-30%, 10-25%, 13-25%, 15-22% e 16-20%, em peso de anidro dacomposição farmacêutica.
De modo alternativo, o ion de magnésio do composto demagnésio farmaceuticamente aceitável abrange de 5-35%, talcomo 10-30%, 10-25%, 13-25%, 15-22% e 16-20%, em peso deanidro do peso combinado do composto de magnésio e da baselivre do polímero de amina alifática. Aqui, o termo "baselivre do polímero de amina alifática" significa o polímerode amina alifática não incluindo qualquer contra-íon.Quando a quantidade do composto de magnésio na composiçãofarmacêutica é expressa nesta maneira, deve ficar claro queo polímero da amina alifática na composição farmacêuticapode ser não-protonado, protonado ou completamenteprotonado. No entanto, o peso do polímero de aminaalifática é calculado assumindo que é o polímero de aminaalifática de base livre correspondente e que todos osátomos de nitrogênio no polímero de amina alifática sãolivres e não ligados a quaisquer contra-íons.
Alternativamente, o composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável está presente nas composiçõesfarmacêuticas da invenção em uma quantidade tal que a razãomolar do íon de magnésio do composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável em relação aos átomos denitrogênio totais da amina (protonado ou não-protonado) dopolímero de amina alifática é de 0,4-3,0, como por exemplo,0,4-2,5, 0,8-2,0, 0,8-1,5 e 0,8-1,3. Preferivelmente, arazão molar é 1. Esta razão é o quociente dos moles do íonde magnésio do composto de magnésio farmaceuticamenteaceitável em relação aos moles de átomo de nitrogênio nopolímero de amina alifática. Se presente, o nitrogênio deum contra-íon ou reticulador é incluído nos moles dopolímero de amina alifática.
Alternativamente, o composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável está presente nas composiçõesfarmacêuticas da invenção em uma quantidade tal que a razãomolar do íon de magnésio do composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável em relação aos átomos denitrogênio totais do polímero de amina alifática é de 0,7-2,5, como, por exemplo, 0,7-2,0, 1,0-2,0, e 1,2-1,8.Preferivelmente, a razão de peso é 1,57. A razão de peso éo quociente de gramas do íon de magnésio em relação aosgramas do átomo de nitrogênio no polímero de aminaalifática (mas não na composição inteira). Portanto, onitrogênio de um contra-íon ou reticulador, se presente,está incluído nas gramas dos átomos de nitrogênio nopolímero de amina alifática.
Alternativamente, o composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável está presente nas composiçõesfarmacêuticas da invenção em uma quantidade tal que a razãode peso do íon de magnésio do composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável em relação à base livre dopolímero de amina alifática é de 0,2-1,2, tal como, 0,2-1,0, 0,3-1,0, 0,3-0,8 e 0,3-0,5. Preferivelmente, a razãode peso é 0,42. O termo "a base livre do polímero de aminaalifática" é conforme descrito acima. Portanto, esta razãoé o quociente das gramas do íon de magnésio e as gramas dopolímero de amina alifática não incluindo qualquer peso dequalquer contra-íon no polímero de amina alifática.
Os polímeros de amina alifática são caracterizados poruma unidade repetida que inclui no mínimo um grupo de aminaalifática. Grupos de amina alifática podem fazer parte daestrutura principal do polímero de amina (por exemplo, umapolialquilenoimina como a polietilenoimina) ou pendente daestrutura principal (por exemplo, polialilamina), ouabranger uma porção de um grupo pendente da estruturaprincipal do polímero (por exemplo, ver as FórmulasEstruturais (7) e (8) abaixo). Alternativamente, ambos ostipos de grupos amina podem existir dentro da mesma unidaderepetida e/ou polímero. A palavra "amina", conforme usadoaqui, inclui aminas primárias, secundárias e terciárias,bem como grupos amônio como o trialquilamônio.
O polímero de amina alifática pode ser obtido pelapolimerização de um monômero de amina alifática. Uma aminaalifática é um hidrocarboneto não aromático saturado ouinsaturado, de cadeia reta, ramificada ou cíclica que temum substituinte amino e opcionalmente um ou maissubstituintes adicionais. Um monômero de amina alifática éuma amina alifática que contém um grupo polimerizável comouma olefina. Polímeros de amina alifática adequados estãodescritos nas Patentes dos EUA Nos 5.487.888, 5.496.545,5.607.669, 5.618.530, 5.624.963, 5.667.775, 5.679.717,5.703.188, 5.702.696, 5.693.675, 5.900.475, 5.925.379,6.083.497, 6.177.478, 6.083.495, 6.203.785, 6.423.754,6.509.013, 6.605.270, 6.726.905, 6.733.780 e 6.858.203 ePedidos Publicados dos EUS Nos 2002/0159968 Al e2003/0086898 Al, cujos conteúdos estão incorporados aquipor referência em sua completude.
Um polímero de amina alifática pode ser umhomopolímero ou copolímero de um ou mais monômeros contendoamina alifática ou um copolímero de um ou mais monômeroscontendo amina alifática em combinação com um ou maismonômeros não contendo amina, que são preferivelmenteinertes e não-tóxicos. Exemplos de monômeros não contendoamina adequada incluem o álcool vinílico, ácido acrílico,acrilamida e vinilformamida. Alternativamente, um polímerode amina alifática pode ser um co-polímero de dois ou maismonômeros de amina alifática diferentes.
Exemplos de polímeros de amina alifática incluempolímeros que têm uma ou mais unidades repetidasselecionadas das Fórmulas (1) — (8):<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>
ou um sal ou copolímero destas, onde y é zero ou umnúmero inteiro de um ou mais (por exemplo, entre cerca deum e cerca de 10, preferivelmente entre um e quatro, maispreferivelmente um) e cada R, R1, R2, e R3,independentemente, é Η, um grupo alquila substituído ou nãosubstituído (por exemplo, tendo entre 1 e 25 ou entre 1 e 5átomos de carbono, inclusive) ou grupo arila (por exemplo,fenil), e cada X" é um contra-íon permutável carregadonegativamente.
Preferivelmente, no mínimo de R, Ri, R2, ou R3 é umátomo de hidrogênio. Mais preferivelmente, cada um destesgrupos é o hidrogênio.
0 grupo alquila ou arila, representado por R, Ri, R2,e R3, pode carregar um ou mais substituintes. Ossubstituintes adequados incluem grupos catiônicos, porexemplo, grupos amônio quaternários, ou grupos amina, porexemplo, alquila primária, secundária ou terciária ouarilaminas. Exemplos de outros substituintes adequadosincluem hidróxi, alcóxi, carboxamida, sulfonamida,halogênio, alquila, arila, hidrazina, guanidina, uréia,poli(alquilenoimina) tal como poli(etilenimina) e ésteresde ácido carboxílico.
Preferivelmente, um polímero de amina alifática é umhomopolímero, tal como uma homopolialilamina,homopolivinilamina, homopolidialilamina oupolietilenoamina, mas também pode ser um co-polímero.
Em uma concretização, o polímero de amina alifática éum homopolímero ou copolímero caracterizado por uma ou maisunidades repetidas de Fórmula Estrutural (9):
<formula>formula see original document page 12</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde x é0 ou um número inteiro entre 1 e 4, preferivelmente 1. 0polímero representado pela Fórmula Estrutural (9) évantajosamente reticulado por meio de um agente dereticulação.
0 polímero de amina alifática preferido para uso nainvenção é a polialilamina, que é um polímero que temunidades repetidas de monômeros de alil-aminapolimerizados. 0 grupo amina de um monômero alil pode sernão substituído ou substituído com, por exemplo, um ou doisgrupos alquila de cadeia reta ou ramificada de Cl-ClO.Estes grupos alquila são opcionalmente substituídos com umou mais grupos hidroxila, amina, halo, fenil, amida ounitrila. Preferivelmente, os polímeros de amina alifáticada presente invenção são polímeros de polialilamina queincluem unidades repetidas representadas pela FórmulaEstrutural (10):
<formula>formula see original document page 13</formula>
Polialilaminas que podem ser usadas como os polímerosde amina alifática da presente invenção podem incluircopolímeros que abrangem unidades repetidas de dois ou maisdiferentes monômeros alil polimerizados ou com unidadesrepetidas de um ou mais monômeros alil e unidades repetidasde um ou mais monômeros não alil polimerizados. Exemplos demonômero não alil adequados incluem monômeros deacrilamida, monômeros de acrilato, ácido maléico, monômerosde malimida, monômeros de vinil acilato e alquilassubstituídas por olefinas. De modo alternativo, outrosmonômeros de amina alifática olefínica podem serpolimerizados com um monômero de alquilamina.Preferivelmente, contudo, as polialilaminas usadas napresente invenção abrangem unidades repetidas unicamente demonômeros de alilamina polimerizados. Maispreferivelmente, os polímeros de polialilamina usados napresente invenção são homopolímeros. Ainda maispreferivelmente, os polímeros de polialilamina usados napresente invenção são homopolímeros de unidades repetidasrepresentados pela Fórmula Estrutural (10). Os polímerosde polialilamina usados na invenção revelada sãopreferivelmente polímeros reticulados, mais preferivelmentehomopolímeros reticulados.
Em outras concretizações, o polímero de aminaalifática pode ser um homopolímero ou copolímero depolibutenilamina, polilisina, ou poliarginina.
Preferivelmente, o polímero de amina alifática éapresentado insolúvel em água através de reticulação comocom um agente de reticulação. Agentes de reticulaçãoadequados incluem aqueles com grupos funcionais que reagemcom o grupo amino do monômero de amina alifática.
Alternativamente, o agente de reticulação pode conter doisou mais grupos vinil que passam por polimerização viaradical livre com o monômero de amina alifática. Em algunscasos os polímeros de amina alifática são reticulados apóspolimerização.
Os polímeros de amina alifática são tipicamentereticulados com agentes de reticulação difuncionais.Exemplos de agentes de reticulação adequados incluemdiacrilatos e dimetilacrilatos (por exemplo, etilenoglicoldiacrilato, propileneglicol diacrilato, butilenoglicoldiacrilato, etilenoglicol dimetacrilato, propilenoglicoldimetacrilato, butilenoglicol dimetacrilato,polietilenoglicol dimetacrilato e polietilenoglicoldiacrilato), metileno bisacrilamida, metilenobismetacrilamida, etileno bisacrilamida, etilenobismetacrilamida, etilideno bisacrilamida, divinilbenzeno,bisfenol A, o éter diglicidil de bisfenol A, dianidridopiromelítico, tolueno diisocianato, etileno diamina edimetil succinato, dimetacrilato e bisfenol A diacrilato.Exemplos de agentes de reticulação difuncionais preferidosincluem epiclorohidrina, éter 1,4 butanedioldiglicidil,éter 1,2 etanedioldiglicidil, 1,3-dicloropropano, 1,2-dicloroetano, 1,3-dibromopropano, 1,2-dibromoetano,succinil dicloreto, dimetilsuccinato, tolueno diisocianato,cloreto acriloil e dianidrido piromelítico. Aepiclorohidrina é um agente de reticulação mais preferido,por causa de sua ampla disponibilidade e baixo custo. Aepiclorohidrina também é vantajosa por causa de seu baixopeso molecular e natureza hidrofílica, aumentando aspropriedades de gel e capacidade de se expandir na água dapoliamina. A epiclorohidrina forma grupos de reticulação2-hidroxipropila.
Outros métodos de induzir reticulação sobre materiaisjá polimerizados incluem, mas não estão limitados a,exposição à radiação ionizante, radiação ultravioleta,feixes de luz de elétrons, radicais e pirólise.
O nível de reticulação torna os polímeros insolúveisde amina alifática e substancialmente resistentes àabsorção e degradação, limitando por meio disso a atividadedo polímero de amina alifática no trato intestinal ereduzindo os efeitos colaterais potenciais para o paciente.Tipicamente, o agente de reticulação está presente em umaquantidade de 0,5-35% (tal como, 0,5-25%, 2,5-20% ou 1-10%)em peso, baseado no peso total do monômero de aminaalifática mais o agente de reticulação.
Tipicamente, entre 3% e cerca de 30% dos átomos denitrogênio alilicos estão ligados a um grupo dereticulação, preferivelmente entre 6% e cerca de 21%.
Os polímeros de amina alifática também podem, alémdisso, ser derivatizados; os exemplos incluem polímeros deamina alquilados, conforme descritos, por exemplo, nasPatentes dos EUA N°s 5.679.717, 5.607.669 e 5.618.530,cujos preceitos estão incorporados aqui por referência emsua completude. Os agentes alquilantes preferidos incluemgrupos hidrofóbicos (como grupos hidrofóbicos alifáticos)e/ou grupos alquila substituídos por amônio quaternário ouamina.
A polialilamina. reticulada e não reticulada e apolivinilamina são geralmente conhecidas do estado datécnica e estão comercialmente disponíveis. Os métodospara fabricação de polialilamina e polivinilamina, ederivados reticulados destes, estão descritos nas Patentesdos EUA acima. As patentes por Harada et al., (Patente dosEUA N°s 4.605.701 e 4.528.347), que estão incorporadas aquiem suas completudes, também descrevem métodos de fabricaçãode polialilamina e polialilamina reticulada. Uma patentepor Stutts et al., (Patente dos EUA N° 6.180.754) descreveum método adicional de fabricação de polialilaminareticulada.
Não se acredita que o peso molecular de polímeros deamina alifática seja critico, dado que o peso molecular éalto o suficiente de modo que o polímero de amina alifáticaseja substancialmente não absorvido pelo tratogastrointestinal. Tipicamente, o peso molecular de
polímeros de amina alifática é no mínimo 1000. Por exemplo,o peso molecular pode ser: de cerca de 1000 a cerca de 5milhões, cerca de 1000 a cerca de 3 milhões, cerca de 1000a cerca de 2 milhões ou cerca de 1000 a cerca de 1 milhão.
Os polímeros de amina alifática usados na invençãopodem ser opcionalmente protonados, e em uma concretização,incluem polímeros nos quais menos de 40%, por exemplo,menos de 30%, como por exemplo, menos de 20% ou menos de10% dos grupos amina são protonados. Em outra
concretização, 35% a 45% das aminas são protonadas (porexemplo, aproximadamente 40%). Um exemplo de um polímerode amina alifática adequadamente protonado é o cloridratode sevelamer.
Conforme descrito acima, o polímero de amina alifáticapode ser administrado na forma de um sal farmaceuticamenteaceitável. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" serefere a um sal do polímero de amina alifática a seradministrado, que é preparado a partir de ácidos nãotóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidosinorgânicos, ácidos orgânicos, solvatos, hidratos, ouclatratos destes. Portanto, o grupo nitrogênio na unidaderepetida do polímero de amina alifática é protonado paracriar um átomo de nitrogênio carregado positivamenteassociado a um contra-íon carregado negativamente.
Exemplos de contra-ions adequados incluem ionsorgânicos, ions inorgânicos, ou uma combinação destes. Porexemplo, contra-ions adequados incluem haletos (porexemplo, F", Cl", Br" e I") , CH3OSO3", HSO4", SO42", HCO3",CO32", acetato, lactato, succinato, propionato, oxalato,butirato, ascorbato, citrato, dihidrogênio citrato,tartarato, taurocolato, glicocolato, colato, hidrogêniocitrato, maleato, benzoato, folato, um derivado deaminoácido, um nucleotideo, um lipideo, ou um fosfolipideo.Os ânions preferidos são Cl", HCO3" , CO32", e umacombinação destes (por exemplo, uma mistura de salcarbonato e bicarbonato, uma mistura de sal carbonato ecloreto, ou um a mistura de sal bicarbonato e cloreto).Os contra-ions podem ser iguais ou diferentes uns dosoutros. Por exemplo, o polímero pode conter dois ou maistipos diferentes de contra-ions.
Em uma concretização preferida, o polímero de aminaalifática usado na presente invenção é uma polialilaminareticulada com epiclorohidrina, como o sevelamer ecolesevelam (veja, por exemplo, as Patentes dos EUA Nos6.423.754; 5.607.669 e 5.679.717, cujos conteúdos inteirosestão incorporados aqui por referência). Em umaconcretização preferida, o polímero polialilamina éreticulado com a epiclorohidrina e entre 9% a cerca de 30%(preferivelmente cerca de 15% a cerca de 21%) dos átomos denitrogênio alílicos estão ligados a um grupo de reticulaçãoe o ânion é cloreto, carbonato ou bicarbonato ou umamistura destes.Um polímero de amina alifática particularmentepreferido é cloridrato de polialilamina reticulado comcerca de 9,0-9,8% p/p de epiclorohidrina, preferivelmentede 9,3-9,5%, é o componente químico ativo da drogaconhecida como sevelamer HCl, vendido sobre o nomecomercial RENAGEL®. A estrutura é representada abaixo:
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde:
a soma de a e b (o número dos grupos amina primária)é 9;
c (o número de grupos de reticulação) é 1;η (a fração de aminas protonadas) é 0,4; em é um número alto (para indicar rede de polímeroextensiva).
Outro polímero de amina alifática particularmentepreferido é cloridrato de polialilamina reticulado comepiclorohidrina e alquilado com 1-bromodecano e brometo de(6-bromohexil)-trimetilamônio, referido como colesevelamHCl, e comercializado nos Estados Unidos como WELCHOL®.
Ainda em outra concretização particularmentepreferida, o polímero de amina alifática é um sal carbonatode sevelamer, um sal bicarbonato de sevelamer, uma misturade sal carbonato e bicarbonato de sevelamer; ou um salmisto de carbonato e cloreto de sevelamer.
Em outras concretizações, a fonte aniônica monovalenteé misturada com um sal carbonato do polímero de aminaalifática. Vários exemplos de sais carbonato do polímerode amina alifática e fontes aniônicas monovalentes sãorevelados no Pedido Provisional dos EUA N0 60/624.001 "Saisde Polímero de Amina Alifática em Comprimido" depositado em1 de novembro de 2004 e o Pedido Provisional dos EUA N060/628.752 " Sais de Polímero de Amina Alifática emComprimido" depositado em 17 de novembro de 2004, cujosconteúdos inteiros estão aqui incorporados por referência.Em uma concretização preferida, a fonte de ânionmonovalente não é um composto de magnésio.
O ânion monovalente inclui no mínimo 0,01%,preferivelmente 0,05%, mais preferivelmente uma faixa de0,01% a 2%, 0,05% a 1%, 0,08 % a 0,5%, ou 0,1% a 0,3% empeso dos pesos combinados do sal carbonato do polímero deamina alifática e da fonte de ânion monovalente.
Exemplos de ânions monovalentes adequados incluem íonsorgânicos, íons inorgânicos, ou uma combinação destes, taiscomo haletos (Cl", I-, F- e Br-) , CH3OSO3", HSO4", acetato,lactato, butirato, propionato, sulfato, citrato, tartarato,nitrato, sulfonato, oxalato, succinato ou palmoato. Ânionsmonovalentes preferidos são haletos, mas preferivelmentecloreto.
Também, a fonte de ânion monovalente pode ser um salde ácido, amônio ou metal farmaceuticamente aceitável de umânion monovalente. Preferivelmente, o sal de metal não éum sal de magnésio. Exemplos preferidos da fonte de ânionmonovalente incluem cloreto de sódio e ácido clorídrico.
Em uma concretização preferida, as formulações da invençãoabrangem um sal carbonato de sevelamer e cloreto de sódio.Em outra concretização preferida, as formulações dainvenção abrangem um sal carbonato de sevelamer e ácidoclorídrico.
Em ainda outra concretização, quando um sal carbonatode um polímero de amina alifática está incluído nascomposições farmacêuticas da invenção, a fonte de ânionmonovalente pode ser um sal de ânion monovalente de umpolímero de amina alifática que contém uma unidade repetidarepresentada pelas Fórmulas Estruturais (I)-(IO) acima.Nesta concretização, o sal de ânion monovalente de umpolímero de amina alifática e o sal carbonato de umpolímero de amina alifática podem ser misturadosfisicamente. Alternativamente, um polímero de aminaalifática simples pode incluir o carbonato e os ânionsmonovalentes para formar um sal misto de carbonato e ânionmonovalente do polímero de amina alifática simples. Quandoo sal de ânion monovalente de um polímero de aminaalifática e um sal carbonato de um polímero de aminaalifática são misturados fisicamente, o sal de ânionmonovalente de um polímero de amina alifática pode ser omesmo ou um polímero de amina alifática diferente como osal carbonato de polímero de amina alifática.
Conforme usado aqui, a frase "composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável carregado com um polímero deamina alifática reticulado" significa que o polímero deamina alifática reticulado captura o composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável, por exemplo, dentro de umbolso (ou bolsos) gerado(s) pela reticulação. Um polímerode amina alifática reticulado carregado com um composto demagnésio farmaceuticamente aceitável pode ser preparado pormeio de reticulação um polímero de amina alifática comodescrito acima na presença de um composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável. Por exemplo, uma polialilaminapode ser reticulada através de agente(s) de reticulaçãomultifuncionais, como a epiclorohidrina, na presença deóxido de magnésio para formar uma polialilamina reticuladacarregada com óxido de magnésio. Vários exemplos e valorespreferidos para os polímeros de amina alifática, agentes dereticulação e compostos de magnésio farmaceuticamenteaceitáveis são descritos acima. Tipicamente, quando éempregado um polímero de amina alifática reticuladocarregado com um composto de magnésio farmaceuticamenteaceitável, o agente de reticulação está presente em umaquantidade de 0,5-35% (tal como, 0,5-30%, 2,5-30%, 5-25%,5-20% ou 5-15%) em peso, baseado no peso total do monômerode amina alifática mais o agente de reticulação.
As composições farmacêuticas da invenção incluemopcionalmente um ou mais veículos farmaceuticamenteaceitáveis e/ou diluentes para isso, tal como a lactose,amido, celulose e dextrose. Outros excipientes, agentesaromatizantes; adoçantes e conservantes, como metil, etil,propil e butil parabenos, também podem ser incluídos.Os veículos, diluentes e/ou excipientes são"aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com outrosingredientes da composição farmacêutica e não deletérios aorecipiente dele. As composições farmacêuticas podem serconvenientemente apresentadas na forma de dose unitária epodem ser preparadas por qualquer método adequado conhecidopelos versados na técnica. Em geral, as composiçõesfarmacêuticas são preparadas pela associação, de modouniforme e íntima, do polímero de amina alifática e docomposto de magnésio farmaceuticamente aceitável com osveículos, diluentes e/ou excipientes e então, senecessário, dividindo o produto em doses unitárias.
As composições farmacêuticas da invenção podem serformuladas como um comprimido, sachê, pasta fluida,formulação alimentar, pastilha, cápsula, elixir, suspensão,xarope, biscoito recheado, goma de mascar ou pílula. Aformulação em xarope consistirá geralmente em uma suspensãoou solução do polímero ou sal de aglutinação de fosfato emum veículo líquido, por exemplo, etanol, glicerina ou água,com um agente aromatizante ou colorante. Quando acomposição está na forma de comprimido, podem serempregados um ou mais veículos farmacêuticos usadosrotineiramente para preparação de formulações sólidas.Exemplos de tais veículos incluem o estearato de magnésio,amido, lactose e sacarose. Quando a composição está naforma de cápsula, geralmente é adequado o uso rotineiro deencapsulamento, por exemplo, usando os veículos acimamencionados em uma cápsula de gelatina rígida. Quando acomposição está na forma de uma cápsula de gelatina mole,os veículos farmacêuticos usados rotineiramente parapreparar dispersões ou suspensões podem ser considerados,por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos,e estão incorporados em uma cápsula de gelatina mole.
Em uma concretização preferida, as composiçõesfarmacêuticas da invenção são formuladas como umcomprimido.
Em outra concretização preferida, as composiçõesfarmacêuticas da invenção são formuladas como umaformulação em pó que pode ser facilmente embalada como umsachê ou um tubo a partir do qual a dose unitária é medidapor, por exemplo, uma colher ou xícara, ou um instrumentocapaz de dispensar uma quantidade de dosagem predefinida.A formulação em. pó inclui preferivelmente um polímeroaniônico farmaceuticamente aceitável, como o alginato (porexemplo, alginato de sódio, alginato de potássio, alginatode cálcio, alginato de magnésio, alginato de amônio,ésteres de alginato, etc.), carboximetil celulose, ácidopolilático, ácido poliglutâmico, pectina, xantana,carragenina, furcelaran, goma arábica, goma karaya, gomaghatti, goma carob e goma tragacante (ver PedidoProvisional dos EUA N0 60/717.200, depositado em 15 desetembro de 2005, cujos preceitos inteiros estão aquiincorporados por referência) . Um ou mais adoçantes e/ouaromatizantes podem ser opcionalmente incluídos naformulação em pó.
Embora a descrição acima seja direcionada a vias deadministração oral das composições farmacêuticasconsistentes com as concretizações da invenção, deve serentendido por aqueles versados na técnica que outros modosde administração, usando veículos ou veículosconvencionalmente empregados e que são inertes em relaçãoaos polímeros de amina alifática e compostos de magnésiofarmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para apreparação e administração das composições farmacêuticas.Como exemplos de tais métodos, os veículos e veículos sãoaqueles descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences,18th ed. (1990), cuja descoberta está incorporada aqui porreferência.
Ainda outras concretizações da invenção sãodirecionadas a composições que contêm um polímero de aminaalifática ou um sal deste, e um composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável que contém um íon de magnésio.Exemplos adequados dos valores preferidos para os polímerosde amina alifática e compostos de magnésiofarmaceuticamente aceitáveis estão descritos acima para ascomposições farmacêuticas da invenção.
Em uma concretização, o íon de magnésiofarmaceuticamente aceitável abrange de 5-35% (por exemplo,10-30%, 10-25%, 13-25%, 15-22% e 16-20%) em peso de anidroda composição.
Alternativamente, o íon de magnésio farmaceuticamenteaceitável do composto de magnésio farmaceuticamenteaceitável abrange de 5-35% (por exemplo, 10-30%, 10-25%,13-25%, 15-22% e 16-20%) em peso de anidro do pesocombinado do composto de magnésio e da base livre dopolímero de amina alifática. Aqui, o termo "base livre dopolímero de amina alifática" significa o polímero de aminaalifática não incluindo qualquer contra-ion. Quando aquantidade do composto de magnésio na composiçãofarmacêutica é expressa nesta maneira, deve-se serentendido que o polímero da amina alifática na composiçãofarmacêutica pode ser não-protonado, parcialmente protonadoou completamente protonado. No entanto, o peso do polímerode amina alifática é calculado assumindo que é o polímerode amina alifática de base livre correspondente e que todosos átomos de nitrogênio no polímero de amina alifática sãolivres e não ligados a quaisquer contra-íons.
Alternativamente, o composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável está presente nas composiçõesda invenção em uma quantidade tal que a razão molar do íonde magnésio do composto de magnésio farmaceuticamenteaceitável em relação aos átomos de nitrogênio totais daamina (protonado ou não-protonado) do polímero de aminaalifática é de 0,4-3,0, tal como, 0,4-2,5, 0,8-2,0, 0,8-1,5e 0,8-1,3. Preferivelmente, a razão molar é 1. Esta razãoé o quociente dos moles do íon de magnésio do composto demagnésio farmaceuticamente aceitável em relação aos molesde átomo de nitrogênio no polímero de amina alifática. Sepresente, o nitrogênio de um contra-íon ou reticulador éincluído nos moles do polímero de amina alifática.
Alternativamente, o composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável está presente nas composiçõesda invenção em uma quantidade tal que a razão de peso doíon de magnésio do composto de magnésio farmaceuticamenteaceitável em relação ao átomo de nitrogênio do polímero deamina alifática é de 0,7-2,5, tal como, 0,7-2,0, 1,0-2,0 e1,2-1,8. Preferivelmente, a razão de peso é 1,57. A razãode peso é o quociente de gramas do íon de magnésio emrelação aos gramas do átomo de nitrogênio no polímero deamina alifática (mas não na composição inteira).
Portanto, o nitrogênio de um contra-íon ou reticulador, sepresente, está incluído nos gramas dos átomos de nitrogêniono polímero de amina alifática.
Alternativamente,o composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável está presente nas composiçõesda invenção em uma quantidade tal que a razão de peso doíon de magnésio do composto de magnésio farmaceuticamenteaceitável em relação à base livre do polímero de aminaalifática é de 0,2-1,2, tal como, 0,2-1,0, 0,3-1,0, 0,3-0,8e 0,3-0,5. Preferivelmente, a razão de peso é 0,42. Otermo "a base livre do polímero de amina alifática" éconforme descrito acima. Portanto, esta razão é oquociente dos gramas do íon de magnésio e os gramas dopolímero de amina alifática não incluindo qualquer peso dequalquer contra-íon no polímero de amina alifática.
Em outra concretização, uma composição da invençãoabrange um polímero de amina alifática ou um sal deste, eum composto de magnésio farmaceuticamente aceitável quecontém um íon de magnésio, onde o composto de magnésio éselecionado de um grupo que consiste em óxido de magnésio,hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio, formiato demagnésio, e uma combinação destes. Ainda em outraconcretização, a presente invenção é direcionada a umacomposição que abrange um polímero de amina alifáticareticulado, e um composto de magnésio farmaceuticamenteaceitável que abrange um ion de magnésio, onde o compostode magnésio é carregado dentro do polímero de aminaalifática reticulado.
As composições farmacêuticas da invenção revelada aquipodem ser usadas para tratamento de hiperfosfatemia em umindivíduo. A hiperfosfatemia é tipicamente definida parahumanos como um nível sérico de fosfato maior do que 4,5mg/dL. Este estado, principalmente se presente durantelongos períodos de tempo, leva a anormalidades severas nometabolismo do cálcio e fósforo e podem ser manifestadaspor calcificação aberrante das juntas, pulmões e olhos. Ofosfato sérico elevado é comumente presente em pacientescom insuficiência renal, hipoparatireiodismo,pseudohipoparatireoidismo, acromegalia aguda não tratada,sobre medicação com sais de fosfato, e destruição aguda detecidos como ocorre durante a rabdomiólise e tratamento detumores malignos.
Conforme usado aqui, o indivíduo é um mamífero,preferivelmente um humano, mas também pode ser um animalque necessite de tratamento veterinário, como um animal decompanhia (por exemplo, cães, gatos e semelhantes) , umanimal de fazenda (por exemplo, vacas, ovelhas, porcos,cavalos, e semelhantes) ou um animal de laboratório (porexemplo, ratos, camundongos, porquinhos-da-índia, esemelhantes). Um indivíduo "que necessite de tratamento"inclui um indivíduo com insuficiência renal crônica.Outros exemplos de indivíduos que necessitem de tratamentoincluem pacientes com uma doença associada a transtornos nometabolismo de fosfato. Exemplos de doenças e/outranstornos deste tipo incluem o hiperparatireoidismo,função renal inadequada, e hiperfosfatemia.
Uma "quantidade eficaz" da composição farmacêuticarevelada acima é a quantidade que resulta em um desfechoclinico benéfico ou que exerça uma influência sobre oestado que está sendo tratado com a composição farmacêuticaem comparação com a ausência de tratamento. A quantidadede administração do composto farmacêutico revelado acima aum indivíduo irá depender do grau, severidade e tipo dedoença ou estado, da quantidade de terapia desejada, e dascaracterísticas da liberação da composição farmacêutica.Ela também irá depender da saúde, tamanho, peso, idade,sexo e tolerância a drogas do indivíduo. Tipicamente, ascomposições farmacêuticas da invenção são administradas porum período de tempo suficiente para alcançar o efeitoterapêutico desejado. Tipicamente entre cerca de 5 mg pordia e cerca de 15 g por dia de uma composição farmacêuticarevelada (alternativamente entre cerca de 50 mg por dia ecerca de 12 g por dia, alternativamente entre cerca de 0,5g por dia e cerca del2 g por dia, alternativamente entre 1g por dia e cerca de 12 g por dia, alternativamente entrecerca de 0,5 g por dia e cerca de 10 g por dia,alternativamente entre cerca de 1 g por dia e cerca de 10 gpor dia, alternativamente entre cerca de 2 g por dia ecerca de 10 g, alternativamente entre cerca de 3 g por diae cerca de 10 g por dia, alternativamente entre cerca de 1g por dia e cerca de 8 g por dia, alternativamente entrecerca de 2 g por dia e cerca de 8 g por dia,alternativamente entre cerca de 2 g por dia e cerca de 6 gpor dia, alternativamente entre cerca de 2 g por dia ecerca de 5 g por dia) é administrado a um indivíduo quenecessite de tratamento. Estas doses podem seradministradas várias vezes ao dia (por exemplo, 2, 3, 4 ou5 vezes/por) ou uma vez ao dia. As composiçõesfarmacêuticas da invenção podem ser administradas no mínimoquatro vezes ao dia com as refeições, no mínimo três vezespor dia com as refeições, no mínimo duas vezes por dia comas refeições, no mínimo uma vez ao dia com as refeições,(ver Pedido Provisional dos EUA N0 60/623.985, "Formulaçãode aglutinantes de fosfato uma vez ao dia", depositado em 1de novembro de 2004, cujos conteúdos estão aquiincorporados por referência). Em um exemplo específico,cerca de 0,8-7,2 g (por exemplo, 1,2 g, 1,6 g, 1,8 g, 2,0,2,4 g, 3,0 g, 3,2 g, 3,6 g, 4,0 g ou 4,8 g por dose para 2-3 vezes ao dia, ou 3,0 g, 3,2 g, 3,6 g, 4,0 g ou 4,8 g, 5,4g, 6,0 g, 6,2g, 6,6g, 7,0 g ou 7,2 g por dose uma vez aodia) da composição farmacêutica da invenção é administradopor dia.
Tipicamente, as composições farmacêuticas da invençãopodem ser administradas antes ou depois de uma refeição, oudurante uma refeição. Conforme usado aqui "antes" ou"depois" de uma refeição é tipicamente dentro de duashoras, preferivelmente dentro de uma hora, maispreferivelmente dentre de trinta minutos, maispreferivelmente dentro de dez minutos do início ou final deuma refeição, respectivamente.
Em uma concretização preferida, o método da presenteinvenção é uma monoterapia em que as composições30/75
farmacêuticas da invenção são usadas sozinhas.Conseqüentemente, nesta concretização, o polímero de aminaalifática ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e ocomposto de magnésio farmaceuticamente aceitável são osúnicos ingredientes ativos farmaceuticamente, por exemplo,os únicos aglutinantes de fosfato, nas composiçõesfarmacêuticas. Nesta concretização os aglutinantes defosfato com base em cálcio e alumínio são excluídos dascomposições farmacêuticas. Similarmente, a respeito dosmétodos revelados, o polímero de amina alifática e ocomposto de magnésio farmaceuticamente aceitável são osúnicos aglutinantes de fosfato administrados a umindivíduo.
O método da presente invenção também inclui uma co-terapia com outras drogas terapeuticamente ativas, como oinibidor do transporte de fosfato, inibidor da HMG-CoAredutase ou um inibidor da fosfatase alcalina. Um
inibidor do transporte de fosfato, inibidor da HMG-CoAredutase ou um inibidor da fosfatase alcalina, e o polímerode amina alifática e o composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável podem ser co-formulados em umaformulação simples, ou de modo alternativo podem seradministrados em formulações separadas.
Exemplos adequados de inibidores de transporte defosfato podem ser encontrados na Publicação do Pedido dosEUA co-pendente Nos 2004/0019113 e 2004/0019020 e WO2004/085448, cujos preceitos inteiros de cada uma destasestão incorporados aqui por referência.
A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos quenão pretendem ser limitantes de nenhuma maneira.
EXEMPLIFICAÇÃO
Exemplo 1. Preparação de Mistura de MgO e SevelamerMgO (0,1 g) foi adicionado ao cloridrato de sevelamer(1 g) e misturado. Análise Encontrada: C,42, 74; H, 8,69;N, 14,85; Cl, 15,77; Mg, 6,16.
Exemplo 2. Preparação de Mistura de MgO e SevelamerMgO (0,2 g) foi adicionado ao cloridrato de sevelamer(1 g) e misturado. Análise Encontrada: C,39,52; H, 8,64;N, 13,74; Cl, 14,94; Mg, 14,62.
Exemplo 3. Preparação de Mistura de MgO e SevelamerMgO (0,5 g) foi adicionado ao cloridrato de sevelamer(1 g) e misturado. Análise Encontrada: C, 33,23; H, 7,41;N, 11,51; Cl, 11,25; Mg, 39,31.
Exemplo 4. Preparação de Mistura de MgO e SevelamerMgO (1,0 g) foi adicionado ao cloridrato de sevelamer(1 g) e misturado. Análise Encontrada: C, 24,83; H, 5,59;N, 8,50; Cl, 9,18; Mg, 47,90.
Exemplo 5. Preparação de Mistura de MgO e Sevelamer20 MgO (5,0 g) foi adicionado ao cloridrato de sevelamer
(1 g) e misturado. Análise Encontrada: C,12,37; H, 2,90;N, 4,12; Cl, 3,03; Mg, 60,81.
Exemplo 6. Preparação de Mistura de Polialilamina eMgO reticulada com Epiclorohidrina
A. Preparação de Polialilamina reticulada comEpiclorohidrina a 10%: 271,2 g de PAA.HC1, Epiclorohidrina10,0 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilamina (soluçãoaquosa de PAA.HC1, 50 % (p/p) foi adicionada águadeionizada (1050 g) seguida por NaOH (185, 38 g de 50 %(p/p) de NaOH em água) para formar uma solução depolialilamina neutralizada parcialmente. Esta soluçãocontém o equivalente a 18,08% (p/p) decloridrato depolialilamina.
A uma solução (1500 g) de cloridrato de polialilaminaneutralizada (PAA.HC1) foi adicionada epiclorohidrina (22,8mL) . Dentro de 30 minutos formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente por uma noite o gel foi partido empedaços pequenos e colocado em um grande funil de Buchnerde plástico com filtro de papel. A vácuo, o gel dopolímero foi lavado 12 vezes (4L cada lavagem). 0
polímero lavado foi seco em um forno de ar forçado a 60° Cpara dar 247, 54 g. 0 polímero seco foi triturado em umtriturador Fritsch usando uma lâmina número 2 e peneiradoatravés de uma peneira de 80 mesh para dar 178, 64 g dematerial de -80 mesh (Amostra A) e 18,17 g de material de+80 mesh (Amostra B). Análise Encontrada para Amostra A:C, 42,76; H, 10,12; N, 14,58; Cl, 18,28.
B. Preparação de Mistura de Polialilamina e MgOreticulada com Epiclorohidrina
Uma amostra de 10% de epiclorohidrina reticulada compolialilamina (5,4 g de Amostra A) foi intimamentemisturada com MgO (2,1 g, - 325 mesh).
Exemplo 7. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio. 50 g de PAA.HC1, 70,5 %em peso de MgO (com base no peso de PAA.HC1),Epiclorohidrina 9,8 % em mol (com base no peso molecular deuma unidade repetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 276,5 g) foiadicionado MgO (35,25 g) . Depois de agitar por 1 hora àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (4,10mL) . Dentro de 30 minutos formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente durante 3 noites o gel foi partidoem pedaços pequenos e suspenso em água deionizada (4 L) .Após agitar por 20 minutos, a suspensão foi filtrada. Opolímero filtrado foi lavado duas vezes com água deionizada(4 L cada lavagem). Metade do polímero filtrado foi secaem um forno de ar forçado a 60° para dar 37, 37 g (Exemplo7-#l) . Análise Encontrada para o Exemplo 7—#1: C, 25,31;H, 7,09; N, 8,37; Cl, 3,44; Mg, 26,76. A outra metade dopolímero filtrado foi liofilizada para dar 36,57 g (Exemplo7-#2). Análise Encontrada para o Exemplo 7-#2: C, 29,71;H, 8,09; N, 9,90; Cl, 3,29; Mg, 5,23.
Exemplo 8. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio. 50 g de PAA.HCl, 53 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1) , Epiclorohidrina9,8 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
Esta amostra foi preparada conforme descrito acima noExemplo 7, exceto a quantidade de MgO usada. A uma soluçãode cloridrato de polialilamina neutralizada parcialmente(ver Exemplo 6, 276, 5 g) foi adicionado MgO (26, 44 g) .Depois de agitar por 1 hora à temperatura ambiente, foiadicionada epiclorohidrina (4,10 mL). Dentro de 30 minutosformou-se um gel. Após curagem à temperatura ambientedurante 3 noites o gel foi partido em pedaços pequenos esuspenso em água deionizada (4 L) . Após agitar por 20minutos, a suspensão foi filtrada. O polímero filtrado foilavado duas vezes com água deionizada (4 L cada lavagem) .Metade do polímero filtrado foi seca em um forno de arforçado a 60° para dar 32,91 g (Exemplo 8-#l). AnáliseEncontrada para o Exemplo 8-#l: C, 32,26; H, 8,40; N,10,85; Cl, 4,46; Mg, 16,84. A outra metade do polímerofiltrado foi liofilizada para dar 31,18 g (Exemplo 8-#2).Análise Encontrada para o Exemplo 8-#2: C, 27,36; H, 7,76;N, 9,28; Cl, 3,65; Mg, 12,74.
Exemplo 9. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 100 g de PAA.HC1, 53 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina9,8 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 553 g) foiadicionado MgO (52, 88 g) . Depois de agitar por 1 hora àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (8,2mL). Dentro de 30 minutos formou-se um gel. Após curagem àtemperatura ambiente o gel foi partido em pedaços pequenose suspenso em água deionizada (4 L). Depois de agitada por20 minutos, a suspensão foi filtrada. 0 polímero filtradofoi lavado mais três vezes com água deionizada (4 L cadalavagem) . 0 polímero filtrado foi seco em um forno de arforçado a 60° C para dar 135,45 g. 0 polímero foi trituradoem um moedor de café e peneirado com o uso de uma peneirade 80 mesh para dar 61,82 g de material +80 mesh (Exemplo9-#2) e 73, 58 g de material -80 mesh (Exemplo 9-#l) . Opolímero do Exemplo 9-#2 foi ainda triturado em umtriturador Fritsch usando uma grade n° 2 e peneirado usandouma peneira de 80 mesh para dar 32,81 g de material +80mesh (Exemplo 9-#4) e 28,26 de material -80 mesh (Exemplo9-#3) . Análise Encontrada: Exemplo 9-#l, C, 28, 58; H,7,69; N, 9,54; Cl, 3,60; Mg, 19,37.
Exemplo 10. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 200 g de PAA.HC1, 53 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina9,8 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
Esta amostra foi preparada conforme descrito acima noExemplo 9, mas em uma escala maior. Análise Encontrada: C,28,55; H, 7,99; N, 9,72; Cl, 6,44; Mg, 18,97.
Exemplo 11. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HC1, 53 % empeso de MgO (30 mesh) (com base no peso de PAA.HC1),Epiclorohidrina 9,8 % em mol (com base no peso molecular deuma unidade repetida de polialilamina)
Esta preparação foi realizada de maneira similar aoque foi descrito no Exemplo 8. A uma solução depolialilamina parcialmente neutralizada (585 g) foiadicionado MgO (36,85 g, grãos em aproximadamente 30 mesh).Depois de agitar por 1 minuto à temperatura ambiente, foiadicionada epiclorohidrina (5,71 mL) . Formou-se um gel.Após curagem à temperatura ambiente durante 1 hora, o gelfoi partido em partículas pequenas, lavado com águadeionizada (4 χ 4 L), e seco em um forno de ar forçado a60° C para dar 92,93 g.
Exemplo 12. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HCl, 157 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina9,8 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 276,5 g) foiadicionado MgO (79,32 g, -325 mesh). Depois de agitar por1 hora à temperatura ambiente, foi adicionadaepiclorohidrina (4,10 mL). Formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente por uma noite, o gel foi partido empedaços pequenos, lavado com água deionizada (3 χ 4 L) , eseco em forno de ar forçado a 60° C para dar 134,58 g.
Exemplo 13. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HCl, 211 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HCl), Epiclorohidrina9,8 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 276,5 g) foiadicionado MgO (105,76 g, -325 mesh). Depois de agitar por1 hora à temperatura ambiente, foi adicionadaepiclorohidrina (4,10 mL). Formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente por uma noite, o gel foi partido empedaços pequenos, lavado com água deionizada (3 χ 4 L) , eseco em forno de ar forçado a 60° C para dar 170,27 g.
Exemplo 14. Preparação de Polialilamina reticulada na
Presença de Composto de Magnésio: 24 g de PAA, 20 % em pesode MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina 9,8 %em mol (com base no peso molecular de uma unidade repetidade polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 200 g, 50 % empeso de solução aquosa) em água deionizada (200 g) foramadicionados 50 % de NaOH aquoso até que a soluçãoalcançasse pH 13. Esta solução foi dialisada (MWCO 6-8000)em água deionizada, e liofilizada para dar 53, 86 g depolialilamina de base livre.
A uma mistura de polialilamina de base livre (23,54 g,629-017), água deionizada (94,16 g) , e MgO (4,69 g, -325mesh) foi adicionada epiclorohidrina (3,16 mL). Formou-seum gel após 20 minutos, e deixou-se secar à temperaturaambiente durante uma noite. 0 gel foi partido em pedaçospequenos e seco em um forno de ar forçado a 60° C para dar32,79 g.
Exemplo 15. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 10 g de PAA.HC1, 71 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina9,8 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 55,3 g) foiadicionado MgO (7,05 g, -325 mesh). Depois de agitar por 1hora à temperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina(0,97 g) . Formou-se um gel. Após curagem à temperaturaambiente, o gel foi partido em pedaços pequenos, lavado comágua deionizada (3 χ 1 L) , e liofilizado para dar 10,5 g.Análise Encontrada: C, 27,25; H, 7,05; N, 9,15; Mg, 23,40.
Exemplo 16. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 10 g de PAA.HC1, 35 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina9,8 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 55,3 g) foiadicionado MgO (3,53 g, -325 mesh). Depois de agitar por 1hora à temperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina(0,97 g) . Formou-se um gel. Após curagem à temperaturaambiente, o gel foi partido em pedaços peguenos, lavado comágua deionizada (3 χ 1 L), e liofilizado para dar 9,45 g.Análise Encontrada: C, 43,35; H, 9,34; N, 14,72; Mg, 13,23.
Exemplo 17. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HC1, 18 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina9,8 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 275,86 g) foiadicionado MgO (8,8 g, -325 mesh). Depois de agitar por 2horas à temperatura ambiente, foi adicionadaepiclorohidrina (4,86 g). Formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente, o gel foi partido em pedaçospequenos, lavado com água deionizada (6 χ 2 L), eliofilizado para dar 39,95 g. Análise Encontrada: C,51,68; H, 11,45; N, 17,86; Cl, 4,83; Mg, 5,9.
Exemplo 18. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 10 g de PAA.HCl, 7 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HCl), Epiclorohidrina9,8 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 55,3 g) foiadicionado MgO (0,7 g, -325 mesh). Depois de agitar por 1hora à temperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina(0,97 g) . Formou-se um gel. Após curagem à temperaturaambiente, o gel foi partido em pedaços pequenos, lavado comágua deionizada (3 x 1 L), e liofilizado para dar 7,95 g.Análise Encontrada: C, 49,37; H, 9,98; N, 16,70; Mg, 0,61.
Exemplo 19. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 10 g de PAA.HCl, 3,5 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HCl), Epiclorohidrina9,8 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
Esta amostra foi preparada conforme descrito acimaexceto pelo uso de 0,35 g de MgO (-325 mesh). Depois deagitar por 1 hora à temperatura ambiente, foi adicionadaepiclorohidrina (0,97 g) . Foram obtidos 8,25 g de um gelliofilizado. Análise Encontrada: C, 47,05; H, 10,00; N,16,0 6; Mg, 0,29.
Exemplo 20. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 100 g de PAA.HC1, 53 % empeso de MgO pesado (com base no peso de PAA.HC1),Epiclorohidrina 9,8 % em mol (com base no peso molecular deuma unidade repetida de polialilamina)
Esta amostra foi preparada de maneira similar conformedescrito no Exemplo 8, exceto pelo uso de MgO pesado. Auma solução de cloridrato de polialilamina neutralizadaparcialmente (ver Exemplo 6, 553 g) foi adicionado MgOpesado (52, 88 g) . Depois de agitar por 1 hora àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (8,2mL) . Dentro de 30 minutos formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente o gel foi partido em pedaçospequenos e suspenso em água deionizada (4 L) . Após agitarpor 20 minutos, a suspensão foi filtrada. 0 polímerofiltrado foi lavado com água deionizada (3 χ 4L) . 0polímero filtrado foi seco em um forno de ar forçado a 60°para dar 150,2 g. 0 polímero foi triturado em um moedor decafé e peneirado com o uso de uma peneira de 80 mesh paradar 118,56 g de material de +80 mesh (Exemplo 20-#l) e15 32,06 g de material de -80 mesh (Exemplo 20-#2). AnáliseEncontrada: Exemplo 20-#2, C, 27,91; H, 7,60; N, 9,35; Cl,8,52; Mg, 18,23. Análise Encontrada: Exemplo 20-#l, C,27,33; H, 7,50; N, 9,35; Cl, 7,86; Mg, 19,89.
Exemplo 21. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 100 g de PAA.HC1, 53 % empeso de MgO leve (com base no peso de PAA.HC1),Epiclorohidrina 9,8 % em mol (com base no peso molecular deuma unidade repetida de polialilamina)
Esta amostra foi preparada conforme descrito acima noExemplo 27 exceto pelo uso de MgO leve em vez de MgOpesado. Foram obtidos 154,6 g de polímero em gel seco. 0polímero foi triturado em um moedor de café e peneiradousando uma peneira de 80 mesh para dar 122,96 g de material+80 mesh (Exemplo 21-#1) e 31,64 g de material -80 mesh(Exemplo 21-#2) . Análise Encontrada: Exemplo 21-#2, C,27,40; H, 7,50; N, 9,19; Cl, 7,76; Mg, 18,82. AnáliseEncontrada: Exemplo 21-#1, C, 27,30; H, 7,63; N, 9,34; Cl,8,86; Mg, 18,80.
Exemplo 22. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HC1, 35,3 %em peso de MgO (com base no peso de PAA.HCl),Epiclorohidrina 14, 8 % em mol (com base no peso molecularde uma unidade repetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 276,5 g) foiadicionado MgO (17,65 g) . Depois de agitar por 1 hora àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (6,15mL) . Dentro de 20 minutos formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente durante 3 noites o gel foi partidoem pedaços pequenos e suspenso em água deionizada (4 L) .Após agitar por 20 minutos, a suspensão foi filtrada. 0polímero filtrado foi lavado com água deionizada (2 χ 4L) .Metade do polímero filtrado foi seca em um forno de arforçado a 60° para dar 26,88 g (Exemplo 22-#l). AnáliseEncontrada: Exemplo 22-#l, C, 35,10; H, 8,30; N, 11,33; Cl,3,69; Mg, 24,82. A outra metade do polímero filtrado foiliofilizada para dar 26,35 g (Exemplo 22-#2). AnáliseEncontrada: Exemplo 22-#2, C, 33,97; H, 8,44; N, 11,14; Cl,3,42; Mg, 23,08.
Exemplo 23. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HC1, 35,3 %
em peso de MgQ (com base no peso de PAA.HC1),Epiclorohidrina 19,8 % em mol (com base no peso molecularde uma unidade repetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 276,5 g) foiadicionado MgO (17,65 g) . Depois de agitar por 1 hora àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (8,20mL) . Dentro de 20 minutos formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente durante 3 noites o gel foi partidoem pedaços pequenos e suspenso em água deionizada (4 L) .
Após agitar por 20 minutos, a suspensão foi filtrada. Opolímero filtrado foi lavado com água deionizada (2 χ 4L) .Metade do polímero filtrado foi seca em um forno de arforçado a 60° para dar 28,09 g (Exemplo 23-#l). AnáliseEncontrada: Exemplo 23-#l, C, 24,60; H, 6,87; N, 7,50; Cl,5,16 ; Mg, 8,67. A outra metade do polímero filtrado foiliofilizada para dar 26,97 g (Exemplo 23-#2). AnáliseEncontrada: Exemplo 23-#2, C, 41,79; H, 9,54; N, 13,26; Cl,3,80; Mg, 24,00.
Exemplo 24. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 200 g de PAA.HC1, 53 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina15 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 1.106 g) foiadicionado MgO (105, 76 g) . Depois de agitar por 1 hora àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (25,10mL) . Dentro de 10 minutos formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente por 3 noites, o gel foi partido empartículas pequenas, lavado com água deionizada, e seco emforno de ar forçado a 60° C para dar 278,13 g de produto.
Exemplo 25. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 200 g de PAA.HC1, 53 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina20 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 1.106 g) foiadicionado MgO (105, 76 g) . Depois de agitar por 1 hora àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (33,47mL) . Formou-se um gel. Após curagem à temperaturaambiente por 3 noites, o gel foi partido em partículaspequenas, lavado com água deionizada, e seco em forno de arforçado a 60° C para dar 267,52 g de produto.
Exemplo 26. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 200 g de PAA.HC1, 53 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina30 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 1.106 g) foiadicionado MgO (105,76 g) . Depois de agitar por 1 hora àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (50,21mL) . Formou-se um gel. Após curagem à temperaturaambiente por 3 noites, o gel foi partido em partículaspequenas, lavado com água deionizada, e seco em forno de arforçado a 60° C para dar 295,19 g de produto.Exemplo 27. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 200 g de PAA.HC1, 53 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina5 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 1.106 g) foiadicionado MgO (105, 76 g) . Depois de agitar por 1 hora àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (8,37mL) . Formou-se um gel. Após curagem à temperaturaambiente por 3 noites, o gel foi partido em partículaspequenas, lavado com água deionizada, e seco em forno de arforçado a 60° C para dar 268,41 g de produto.
Exemplo 28. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 200 g de PAA.HC1, 53 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina50 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 1.106 g) foiadicionado MgO (105, 76 g) . Depois de agitar por 1 hora àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (83,66mL) . Formou-se um gel. Após curagem à temperaturaambiente por 3 noites, o gel foi partido em partículaspequenas, lavado com água deionizada, e seco em forno de arforçado a 60° C para dar 285,2 g de produto.
Exemplo 29. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HC1, 106 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HCl), Epiclorohidrina9,8 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 276,5 g) foiadicionado MgO (52,88 g, -325 mesh). Depois de agitar por1 hora à temperatura ambiente, foi adicionadaepiclorohidrina (4,10 mL). Formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente por uma noite, o gel foi partido empedaços pequenos, lavado com água deionizada (3 χ 4 L) , eseco em forno de ar forçado a 60° C para dar 97, 76 g deproduto.
Exemplo 30. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HCl, 53 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HCl), Epiclorohidrina1 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 276,5 g) foiadicionado MgO (26,44 g, -325 mesh). Depois de agitar por1 hora à temperatura ambiente, foi adicionadaepiclorohidrina (0,419 mL). Formou-se um gel. Apóscuragem à temperatura ambiente por uma noite, o gel foipartido em partículas pequenas, lavado com água deionizada,e seco em forno de ar forçado a 60° C para dar 52,28 g deproduto.
Exemplo 31. Preparação de Polialilamina de LigaçãoCruzada na Presença de Composto de Magnésio. 50 g dePAA.HCl, 50 %p MgO (com base no peso de PAA.HCl), Bis (2-cloroetil)amina 10 mol % (com base no peso molecular de umaunidade repetida de polialilamina)
A mistura de uma solução de cloridrato depolialilamina parcialmente neutralizada (ver Exemplo 6,276, 5 g) , MgO (25 g, -325 mesh) , e cloridrato de bis(2-cloroetil (amina) (9,46 g) foi aquecida a 60 0C por 8 horasFormou-se um gel depois de 15 minutos. Após esfriamento àtemperatura ambiente, o gel foi partido em pedaçospequenos, lavado com água deionizada (3 χ 4 L) , e seco emforno de ar forçado a 60° C para dar 60,56 g.
Exemplo 32. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HC1, 100 %em peso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Bis(2-cloroetil)amina 10 % em mol (com base no peso molecular deuma unidade repetida de polialilamina)
A mistura de uma solução de cloridrato depolialilamina parcialmente neutralizada (ver Exemplo 6,276, 5 g) , MgO (50 g, -325 mesh), e cloridrato de bis (2-cloroetil (amina) (9,46 g) foi aquecida a 60 0C por 8 horasFormou-se um gel depois de 5 minutos. Após esfriamento àtemperatura ambiente, o gel foi partido em pedaçospequenos, lavado com água deionizada (3 χ 4 L) , e seco emforno de ar forçado a 60° C para dar 95,95 g.
Exemplo 33. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HC1, 50 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Bis(2-cloroetil)amina 20 % em mol (com base no peso molecular deuma unidade repetida de polialilamina)
A mistura de uma solução de cloridrato depolialilamina parcialmente neutralizada (ver Exemplo 6,276, 5 g) , MgO (25 g, -325 mesh) , e cloridrato de bis (2-cloroetil(amina) (18,92 g) foi aquecida a 60 0C por 8 horasFormou-se um gel depois de 10 minutos. Após esfriamento àtemperatura ambiente, o gel foi partido em pedaçospequenos, lavado com água deionizada (3 x 4 L), e seco emforno de ar forçado a 60° C para dar 63,73 g.
Exemplo 34. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HC1, 100 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HCl), Bis (2-cloroetil)amina 20 % em mol (com base no peso molecular deuma unidade repetida de polialilamina)
A mistura de uma solução de cloridrato depolialilamina parcialmente neutralizada (ver Exemplo 6,276, 5 g) , MgO (50g, -325 mesh), e cloridrato de bis (2-cloroetil(amina) (18,92 g) foi aquecida a 60 0C por 8 horasFormou-se um gel depois de 5 minutos. Após esfriamento àtemperatura ambiente, o gel foi partido em pedaçospequenos, lavado com água deionizada (3 x 4 L) , e seco emforno de ar forçado a 60° C para dar 96,2 g.
Exemplo 35. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HCl, 26,4 %em peso de MgO (com base no peso de PAA.HCl),Epiclorohidrina 12,5 % em mol (com base no peso molecularde uma unidade repetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 276,5 g) foiadicionado MgO (26,44 g, -325 mesh). Depois de agitar por10 minutos à temperatura ambiente, foi adicionadaepiclorohidrina (5,23 mL). Formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente por uma noite, o gel foi partido empartículas pequenas, lavado com água deionizada, e seco emforno de ar forçado a 60° C para dar 64,64 g.
Exemplo 36. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HC1, 53 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina18 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 276,5 g) foiadicionado MgO (26, 44 g, -325 mesh) . Depois de agitar porminutos à temperatura ambiente, foi adicionadaepiclorohidrina (7,53 mL). Formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente por uma noite, o gel foi partido empartículas pequenas, lavado com água deionizada, e seco emforno de ar forçado a 60° C para dar 65,96 g.
Exemplo 37. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 10 g de PAA.HC1, 18 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1) , Epiclorohidrina19,6 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 55,3 g) foiadicionado MgO (l,76g, -325 mesh). Depois de agitar por 1hora à temperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina(1,94 g) . Formou-se um gel. Após curagem à temperaturaambiente, o gel foi partido em pedaços pequenos, lavado comágua deionizada (3 χ 1 L) , e liofilizado para dar 8,35 g.Análise Encontrada: C, 50,28; H, 10,58; N, 16,13; Mg, 5,06.
Exemplo 38. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 10 g de PAA.HC1, 18 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina39,3 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 55,3 g) foiadicionado MgO (1,76 g, -325 mesh). Depois de agitar por 1hora à temperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina(3,89 g) . Formou-se um gel. Após curagem à temperaturaambiente, o gel foi partido em pedaços pequenos, lavado comágua deionizada (3 χ 1 L), e liofilizado para dar 8,35 g.Análise Encontrada: C, 43,77; H, 9,18; N, 12,01; Mg, 3,94.
Exemplo 39. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 20 g de PAA.HC1, 35 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina15 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 110,6 g) foiadicionado MgO (7,06 g, -325 mesh). Depois de agitar por 1hora à temperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina(2,91 g, 0,0315 mol, 15 % em mol). Formou-se um gel. Apóscuragem à temperatura ambiente o gel foi partido em pedaçospequenos e suspenso em água deionizada (3 χ 2 L) . O gellavado foi dividido em duas porções. Uma porção foiliofilizada para dar 10,8 g (Amostra 39-#l). AnáliseEncontrada: Amostra 39-#l, C, 36,32; H, 8,66; N, 12,00; Cl,3,71; Mg, 13,56. A outra porção foi seca a 60° C em umforno de ar forçado para dar 10,87 g (Amostra 39-#2).
Análise Encontrada: Amostra 39-#2, C, 39,50; H, 8,67; N,12,97; Cl, 2,92; Mg, 14,56.
Exemplo 40. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 20 g de PAA.HC1, 35 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina20 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 110,6 g, 20 gPAA.HCl, 0,21 mol) foi adicionado MgO (7,06 g, -325 mesh,35.3 % peso/peso). Depois de agitar por 1 hora àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (3,88g, 0,0419 mol, 0,2 equiv.). Formou-se um gel. Apóscuragem à temperatura ambiente o gel foi partido em pedaçospequenos e lavado com água deionizada (3 χ 2 L) . O gellavado foi dividido em duas porções. Uma porção foi
liofilizada para dar 11,49 g (Amostra 40-#l). AnáliseEncontrada: Amostra 40-#l, C, 31,38; H, 7,82; N, 9,91; Cl,4,31; Mg, 13,06. A outra porção foi seca a 60° C em umforno de ar forçado para dar 11,02 g (Amostra 40-#2) .Análise Encontrada: Amostra 40-#l, C, 40,48; H, 8,98; N,12,87; Cl, 3,85; Mg, 14,73.
Exemplo 41. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 20 g de PAA.HC1, 53 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina10 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 110,6 g) foiadicionado MgO (10,60 g, nanopó, 53% p/p). Depois de agitarpor 1 hora à temperatura ambiente, foi adicionadaepiclorohidrina (1,94 g) . Formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente o gel foi partido em pedaçospequenos e suspenso em água deionizada (5 χ 2 L) . 0 gellavado foi seco a 60° C em um forno de ar forçado para dar22,17 g. Análise Encontrada: C, 32,31; H, 6,70; N, 10,71;Cl, 2,41; Mg, 15,69.
Exemplo 42. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 20 g de PAA.HCl, 71 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina10 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 110,6 g) foiadicionado MgO (14,14 g, nanopó, 71 % p/p). Depois deagitar por 1 hora à temperatura ambiente, foi adicionadaepiclorohidrina (1,94 g) . Formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente o gel foi partido em pedaçospequenos e suspenso em água deionizada (5 χ 2 L) . 0 gellavado foi seco a 60° C em um forno de ar forçado para dar24 g. Análise Encontrada: C, 36,12; H, 8,12; N, 11,97; Cl,1,23; Mg, 17,36.Exemplo 43. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio; 50 g de PAA.HC1, 53 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Éter 1,4-butanodiol diglicidil 9,8 % em mol (com base no pesomolecular de uma unidade repetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 276,5 g) foiadicionado MgO (26, 44 g) . Depois de agitar por 1 hora àtemperatura ambiente, foi adicionado éter 1,4-butanodioldiglicidil (9,93 mL). Dentro de cerca de 2 minutos formou-se um gel. Após curagem à temperatura ambiente durante 3noites, o gel foi partido em pedaços pequenos e suspensoem água deionizada (4 L) . Após agitar por 20 minutos, asuspensão foi filtrada. 0 polímero filtrado foi lavado comágua deionizada (2 χ 4L) . 0 polímero filtrado foi seco a60° C em um forno de ar forçado para dar 73,16 g. AnáliseEncontrada: C, 34,53; H, 7,80; N, 9,69; Cl, 3,00; Mg,18,29.
Exemplo 44. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HC1, 53 % empeso de MgQ (com base no peso de PAA.HCl),1,2-dibromoetano 9,8 % em mol (com base no peso molecular deuma unidade repetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 276,5 g) foiadicionado MgO (26,44 g). Depois de agitar por 30 minutosà temperatura ambiente, foi adicionado 1,2-dibromoetano(4,52 mL) . A mistura foi aquecida até 60° C por uma noite.Dentro de cerca de 2 minutos formou-se um gel. Apóscuragem à temperatura ambiente durante 3 noites, o gel foipartido em pedaços pequenos e suspenso em água deionizada(4 L). Após agitar por 20 minutos, a suspensão foifiltrada. O polímero filtrado foi lavado com águadeionizada (2 x 4L). O polímero filtrado foi seco a 60° Cem um forno de ar forçado para dar 63, 84 g. AnáliseEncontrada: C, 34,36; H, 7,82; N, 11,76; Cl, 0,87; Br,0,79; Mg, 19,21.
Exemplo 45. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HC1, 35 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina15 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 276,5 g) foiadicionado MgO (17,65 g) . Depois de agitar por 1 hora àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (6,22mL) . Dentro de 30 minutos formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente durante 3 noites, o gel foi partidoem pedaços pequenos e suspenso em água deionizada (4 L) .Após agitar por 20 minutos, a suspensão foi filtrada. Opolímero filtrado foi lavado com água deionizada (2 x 4L) .O polímero filtrado foi seco a 60° C em um forno de arforçado para dar 56,21 g.
Exemplo 46. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HC1, 53 % em
peso de MgO (com base no peso de PAA.HCl), Epiclorohidrina15 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 276,5 g) foiadicionado MgO (26, 44 g). Depois de agitar por 1 hora àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (6,22mL). Dentro de 30 minutos formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente durante 3 noites, o gel foi partidoem pedaços pequenos e suspenso em água deionizada (4 L).Após agitar por 20 minutos, a suspensão foi filtrada. 0polímero filtrado foi lavado com água deionizada (2 x 4 Lcada lavagem). 0 polímero filtrado foi seco a 60° C em umforno de ar forçado para dar 64,04 g.
Exemplo 47. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HCl, 70,5 %em peso de MgO (com base no peso de PAA.HC1),Epiclorohidrina 15 % em mol (com base no peso molecular deuma unidade repetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 276,5 g) foiadicionado MgO (35,25 g) . Depois de agitar por 1 hora àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (6,22mL). Dentro de 30 minutos formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente durante 3 noites, o gel foi partidoem pedaços pequenos e suspenso em água deionizada (4 L) .Após agitar por 20 minutos, a suspensão foi filtrada. Opolímero filtrado foi lavado com água deionizada (2 x 4L) .O polímero filtrado foi seco a 60° C em um forno de arforçado para dar 79,48 g.Exemplo 48. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HC1, 100 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina15 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 276,5 g) foiadicionado MgO (35,25 g) . Depois de agitar por 1 hora àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (6,22mL) . Dentro de 30 minutos formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente durante 3 noites, o gel foi partidoem pedaços pequenos e suspenso em água deionizada (4 L) .Após agitar por 20 minutos, a suspensão foi filtrada. 0polímero filtrado foi lavado com água deionizada (2 χ 4L) .O polímero filtrado foi seco a 60° C em um forno de arforçado para dar 97,71 g.
Exemplo 49. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HC1, 120 % empeso de MgO (com base no peso de PAA.HC1), Epiclorohidrina15 % em mol (com base no peso molecular de uma unidaderepetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 276,5 g) foiadicionado MgO (35,25 g) . Depois de agitar por 1 hora àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (6,22mL). Dentro de 30 minutos formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente durante 3 noites, o gel foi partidoem pedaços pequenos e suspenso em água deionizada (4 L) .Após agitar por 20 minutos, a suspensão foi filtrada. 0polímero filtrado foi lavado com água deionizada (2 χ 4 Lcada lavagem). O polímero filtrado foi seco a 60° C em umforno de ar forçado para dar 108,9 g.
Exemplo 50. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: Mg(OH)2
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 110,6 g) foiadicionado Mg(OH)2 (12,25 g) . Depois de agitar por 10minutos à temperatura ambiente, foi adicionadaepiclorohidrina (0, 985 mL) . Dentro de 1 hora formou-se umgel. Após curagem à temperatura ambiente durante 3 noites,o gel foi partido em pedaços pequenos e suspenso em águadeionizada (4 L) . Após agitar por 20 minutos, a suspensãofoi filtrada. 0 polímero filtrado foi lavado com águade ionizada (1 χ 4L) . 0 polímero filtrado foi liofilizadopara dar 23,81 g. Análise Encontrada: C, 31,55; H, 8,49; N,11,27; Cl, 6,89; Mg, 20,06.
Exemplo 51. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: MgCl2
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 110,6 g) foiadicionado MgCl2 (20 g). Depois de agitar por 10 minutos àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (0,985mL). Dentro de 1 hora formou-se um gel. Após curagem àtemperatura ambiente durante 3 noites, o gel foi partido empedaços pequenos e suspenso em uma solução em 70:30 deisopropanol e água deionizada (4 L) . Após agitar por 20minutos, a suspensão foi filtrada. 0 polímero filtrado foilavado três vezes com uma solução em 70:30 de isopropanol eágua deionizada (3 χ 4 L) .0 polímero filtrado foiliofilizado para dar 18,04 g. Análise Encontrada: C, 38,62;H, 9,67; N, 13,53; Cl, 20,98; Mg, 3,54.
Exemplo 52. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: 50 g de PAA.HC1, 150 %em peso de Mg (OEt)2 (com base no peso de PAA.HC1),Epiclorohidrina 9,8 % em mol (com base no peso molecular deuma unidade repetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 276,5 g) foiadicionado Mg(OEt)2 (75,07 g). Depois de agitar por 1 horaà temperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina(4,10 mL) . Dentro de 45 minutos formou-se um gel. Após acuragem à temperatura ambiente durante a noite o gel foipartido em pedaços pequenos. Metade do gel foi seca em umforno de ar forçado a 60° para dar 50,46 g (Exemplo 52-#l).A outra metade do gel inicial foi suspensa em águadeionizada (4 L) . Após agitar por 20 minutos, a suspensãofoi filtrada. 0 polímero filtrado foi lavado com águadeionizada (1 χ 4L) . Este polímero lavado e filtrado foiseco em um forno de ar forçado a 60° para dar 29,91 g(Exemplo 52-#2) . Análise Encontrada: Exemplo 52-#2, C,19,69; H, 6,19; N, 6,43; Cl, 6,73; Mg, 16,39. Uma porçãode 50 g do Exemplo 52-#l foi triturada e peneirada com umagrade de -80 mesh e suspendida em água deionizada (4 L) .Após agitar por 15 minutos, a suspensão foi filtrada. 0polímero filtrado foi lavado duas vezes mais com águadeionizada (4 L cada lavagem) e foi seco em forno de arforçado a 60°C para dar 29,91 g (Exemplo 52-#l). AnáliseEncontrada: Exemplo 52-#l, C, 30,46; H, 7,93; N, 10,07; Cl,2,01; Mg, 17,97.
Exemplo 53. Preparação de Polidialilamina reticuladana Presença de Composto de Magnésio: MgO
A uma solução de cloridrato de polidialilaminaparcialmente neutralizada (76 g, pH 10,13 e um equivalentea 26,3 %(p/p) de cloridrato de poli(dialilamina) foiadicionado MgO (1,51 g). Depois de agitar por 20 minutos àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (2,11mL). Dentro de 20 minutos formou-se um gel. Após curagemà temperatura ambiente por uma noite o gel foi partido empedaços pequenos e suspenso em água deionizada (4 L).Após agitar por 20 minutos, a suspensão foi filtrada. 0polímero filtrado foi suspenso novamente em água deionizada(4 L) , agitado por 20 minutos, e filtrado. 0 polímerofiltrado foi liofilizado para dar 17,8 g.
Exemplo 54. Preparação de Polietilenimina reticuladana Presença de Composto de Magnésio: MgO
A uma solução de polietilenimina (20 g, Mw 25000,livre de água) em água deionizada (80 g) foi adicionadoMgO (4.64 g). Depois de agitar por 20 minutos àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (3,24mL). Após curagem à temperatura ambiente por uma noite ogel foi partido em pedaços pequenos e suspenso em águadeionizada (4 L). Após agitar por 20 minutos, a suspensãofoi filtrada. 0 polímero filtrado foi suspenso novamenteem água deionizada (4 L) , agitado por 20 minutos, efiltrado. 0 polímero filtrado foi seco em um forno de arforçado a 60° C para dar 24,61 g. 0 sólido seco foisuspenso em água deionizada (4 L). HCl concentrado foiadicionado até a suspensão atingir o pH 1. Após filtragem opolímero foi seco em um forno de ar forçado a 60° C paradar 2 9,79 g.
Exemplo 55. Preparação de Poli(vinilamina) reticuladana Presença de Composto de Magnésio: MgO
A uma solução de cloridrato de poli(vinilamina) (20 g)em água deionizada (80 mL) foi adicionado MgO (2,52 g) .Após agitar por 1 hora à temperatura ambiente, 50 % de NaOH(8,57 g) foi adicionado seguido de epiclorohidrina (1,76mL). Após curagem à temperatura ambiente por uma noite ogel foi partido em pedaços pequenos e suspenso em águadeionizada (4 L). Após agitar por 20 minutos, a suspensãofoi filtrada. O polímero filtrado foi suspenso novamenteem água deionizada (4 L), agitado por 20 minutos, efiltrado. O polímero filtrado foi seco a 60° C em um fornode ar forçado para dar 14,3 g. Análise Encontrada: C,45,11; H, 8,88; N, 19,68; Mg, 1,39.
Exemplo 56. Preparação de Mistura de Poli [4-{(tris(2-aminoetil)amino)metil}estireno] reticulada e MgQ
A um frasco foram adicionados 9 % em mol de poli[4-{(tris(2-aminoetil)amino)metil}estireno reticulado comepiclorohidrina triturada finamente (10,8 g) seguido de MgO(4,2 g, -325 mesh). 0 frasco foi agitado manualmente poraproximadamente 5 minutos.
Exemplo 57. Preparação de Poli [4-{ (bis (3-aminopropil) amino)metil}estireno] reticulado com epiclorohidrina
A uma solução de cloridrato de poli[4-{(bis(3-aminopropil)amino)metil}estireno] (13,25 g) em águadeionizada (53 g) foi adicionado NaOH (6,46 g de umasolução aquosa a 50 %) a uma solução de pH 10. Aepiclorohidrina (0,261 mL) foi então adicionada. A soluçãofoi agitada com um agitador aéreo à temperatura ambienteaté formar um gel, e deixou-se o gel curar à temperaturaambiente. Após curagem à temperatura ambiente, o gel foipartido em pedaços pequenos e suspenso em uma solução em70:30 de isopropanol e água deionizada (4 L). Após agitarpor 20 minutos, a suspensão foi filtrada. 0 polímerofiltrado foi seco a 60° C em um forno de ar forçado paradar 12,01 g.
Exemplo 58. Preparação de Mistura de Poli[4-{(bis(3-aminopropil)amino)metil}estireno] epiclorohidrina e MgOreticulada com epiclorohidrina
A um frasco foram adicionados 9 % em mol de poli[4-{(bis(3-aminopropil)amino)metil}estireno reticulado comepiclorohidrina triturada finamente (3,5 g do Exemplo 64)seguido de MgO (1,4 g, -325 mesh) . 0 frasco foi agitadomanualmente por aproximadamente 5 minutos.
Exemplo 59. Preparação de Poli [4-{ (tris (3-aminoetil) amino) metil}estireno] reticulado comEtilenobisacrilamida
Uma solução agitada de 4-{(tris(2-aminoetil)amino)metil Jestireno (15 g) , água deionizada (35mL) , N,N-etilenobisacrilamida (0,5 g) , e dicloridrato de2,2'-azobisamidinopropano (0,75 g de uma solução aquosa a20%) foi aquecida a 60°C por 18 horas sob uma atmosferade nitrogênio. Dentro de 30 minutos a solução setransformou em um gel. Após esfriamento à temperaturaambiente o gel foi partido em pedaços pequenos e suspensoem metanol (1 L). Após agitar por 15 minutos, a suspensãofoi filtrada. 0 polímero filtrado foi lavado com metanol(12 χ 1L). 0 polímero filtrado foi então suspenso em águadeionizada (1 L). Após agitar por 15 minutos, a suspensãofoi filtrada. 0 polímero filtrado foi lavado com água (2χ 1 L cada lavagem). 0 pH da suspensão aquosa final foiajustado para 7 com a adição de HCl concentrado. 0polímero filtrado foi seco a 60° C em um forno de arforçado para dar 12,56 g.
Exemplo 60. Preparação de Mistura de_Poli [4-{(tris(3-aminoetil)amino)metil}estireno] e MgO reticuladacom etilenobisacrilamida
A um frasco foram adicionados 9 % em mol de poli[4-
{(bis(3-aminopropil)amino)metil}estireno reticulado cometilenobisacrilamida triturada finamente (2,5 g do Exemplo66) seguido de MgO (1 g, -325 mesh). O frasco foi agitadomanualmente por aproximadamente 5 minutos.
Exemplo 61. Preparação de Poli[4-{(tris(3-aminoetil) amino metil}estireno]reticulado comEtilenobisacrilamida
Uma solução agitada de 4-{(tris(2-aminoetil)amino)metil}estireno (15 g), água deionizada (35mL), N,N-etilenobisacrilamida (1 g), e dicloridrato de2,2' -azobisamidinopropano (0,75 g de uma solução aquosa a20 %) foi aquecida a 60 °C por 18 horas sob uma atmosferade nitrogênio. Dentro de 30 minutos a solução setransformou num gel. Após esfriamento à temperaturaambiente o gel foi partido em pedaços pequenos e suspensoem metanol (1 L). Após agitar por 15 minutos, a suspensãofoi filtrada. 0 polímero filtrado foi lavado duas vezescom metanol (2 χ 1L) . 0 polímero filtrado foi entãosuspenso em água deionizada (1 L) . Após agitar por 15minutos, a suspensão foi filtrada. 0 polímero filtrado foilavado de modo similar com água (2 χ 1L) . 0 pH dasuspensão aquosa final foi ajustado para 7 com a adição deHCl concentrado. 0 polímero filtrado foi seco a 60° C emum forno de ar forçado para dar 13,98 g.
Exemplo 62. Preparação de Mistura de Poli[4-{(tris(3-aminoetil) amino) metil}estireno] e MgO_reticulada cometilenobisacrilamida
A um frasco foi adicionado poli [4-{ (bis(3-aminopropil)amino)metil}estireno reticulado cometilenobisacrilamida triturada finamente (2,5 g do Exemplo68) seguido de MgO (1 g, -325 mesh). 0 frasco foi agitadomanualmente por aproximadamente 5 minutos.
Exemplo 63._Preparação de Poli [4-{ (tris (3-aminoetil)amino) metil}estireno] reticulado
Uma solução agitada de 4-{(tris(2-aminoetil)amino)metil}estireno (15 g), água deionizada (35mL), N, N- bis[(4-vinil)benzil]etilenodiamina reticulada(0,83 g, Exemplo 70), e dicloridrato de 2,2'-azobisamidinopropano (0,75 g de uma solução aquosa a 20 %)foi aquecida a 60 0C por 18 horas sob uma atmosfera denitrogênio. Dentro de 4 horas a solução se transformou emum gel. Após esfriamento à temperatura ambiente o gel foipartido em pedaços pequenos e suspenso em metanol (2 L) .Depois de agitada por 15 minutos, a suspensão foi filtrada.0 polímero filtrado foi lavado de modo similar por maisduas vezes com metanol (2 L cada lavagem) . 0 polímerofiltrado foi então suspenso em água deionizada (2 L) .
Depois de agitada por 15 minutos, a suspensão foi filtrada.0 polímero filtrado foi lavado de modo similar por maisduas vezes com água (2 L cada lavagem) . 0 pH da suspensãoaquosa final foi ajustado para 7 com a adição de HClconcentrado. 0 polímero filtrado foi seco a 60° C em umforno de ar forçado para dar 13 g.
Exemplo 64 . Preparação de Mistura de Poli [4-{(tris(3-aminoetil)amino)metil}estireno] e MgO reticulada
A um frasco foi adicionado poli[4-{(bis(3-aminopropil)amino)metil}estireno reticulado (2,5 g doExemplo 70) seguido de MgO (1 g, -325 mesh). 0 frasco foiagitado manualmente por aproximadamente 5 minutos.
Exemplo 65. Preparação de Poli[4-{(tris(2-
aminoetil)amino)metil}estireno] reticulado na Presença deComposto de Magnésio: MgQ, 70 % em peso com base no peso de20 poli [4-{(tris(2-aminoetil)amino)metil}estireno]
A uma solução de poli [4-{(tris(2-aminoetil)amino)metil}estireno] (10 g) em água deionizada(53 mL) resfriada em um banho de água-gelo foramadicionados vagarosamente 50% de NaOH até que a soluçãoalcançasse pH 10,5. A esta solução foi adicionado MgO (7g, -325 mesh) e agitado por 1 hora. Foi adicionadaepiclorohidrina (0,204 g) e a mistura foi agitada atéformar um gel (2 horas). Após curagem à temperaturaambiente o gel foi partido em pedaços pequenos e suspensoem água deionizada (2 L) . Após agitar por 50 minutos, asuspensão foi filtrada. O polímero filtrado foi lavado comágua deionizada (2 χ 2L) . O polímero filtrado foiliofilizado para dar 10,3 g. Análise Encontrada: C, 23,42;
5 H, 5,28; N, 6,62; Mg, 29,63.
Exemplo 66. Preparação de Poli[4-{(tris(2-aminoetil)amino)metil}estireno] reticulado na Presença deComposto de Magnésio: MgO, 50 % em peso com base no peso depoli [4-{(tris(2-aminoetil)amino)metil}estireno]
A uma solução de poli[4-{(tris(2-aminoetil)amino)metil}estireno] (10 g) em água deionizada(53 mL) resfriada em um banho de água-gelo foramadicionados vagarosamente 50% de NaOH até que a soluçãoalcançasse pH 10,5. A esta solução foi adicionado MgO (5g, -325 mesh) e agitado por 1 hora. Foi adicionadaepiclorohidrina (0,204 g) e a mistura foi agitada atéformar um gel (cerca de 2 horas). Após curagem àtemperatura ambiente o gel foi partido em pedaços pequenose suspenso em água deionizada (2 L) . Após agitar por 50minutos, a suspensão foi filtrada. O polímero filtrado foilavado com água deionizada (2 χ 2L) . 0 polímero filtradofoi liofilizado para dar 7,4 g. Análise Encontrada: C,33,02; H, 6,45; N, 9,41; Mg, 29,30.
Exemplo 67 . Preparação de Poli[4-{(tris(2-aminoetil)amino)metil}estireno] reticulado na Presença deComposto de Magnésio: MgO, 30 % em peso com base no peso depoli [4-{(tris(2-aminoetil)amino)metil}estireno]
A uma solução de poli[4-{(tris(2-aminoetil) amino) metil}estireno] (10 g) em água deionizada(53 mL) resfriada em um banho de água-gelo foramadicionados vagarosamente 50% de NaOH até que a soluçãoalcançasse pH 10,5. A esta solução foi adicionado MgO (3g, -325 mesh) e agitado por 1 hora. Foi adicionadaepiclorohidrina (0,204 g) e a mistura foi agitada atéformar um gel (cerca de 3 horas). Após curagem àtemperatura ambiente o gel foi partido em pedaços pequenos,lavado com água, e liofilizado.
Exemplo 68. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio. MgO
A uma solução de poli(alilamina) de base livre (20,25g) em metanol anidro (80 g) foi adicionado MgO (8,3 g, -325 mesh). Depois de agitar por 20 minutos, foi adicionadaepiclorohidrina (2,5 mL). A mistura foi agitada por 2horas à temperatura ambiente e então aquecida a 60° C poruma noite. Formou-se um gel depois de 90 minutos. 0 gelfoi partido em pedaços pequenos. Metade do gel foiconcentrada em um evaporador rotativo e seca em forno avácuo a 60° C (Amostra 68-#l). A outra metade foi suspensaem MeOH anidro (300 mL), agitada, filtrada, e seca em fornoa vácuo a 60° C (Amostra 68-#2).
Exemplo 69. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio: Mg(OH)2
A uma solução de polialilamina de base livre (10 g) emmetanol anidro (40 g) foi adicionado Mg(OH)2 (6 g) . Depoisde agitar por 30 minutos, foi adicionada epiclorohidrina(1,24 mL) . A mistura foi aquecida a 60° C por uma noite.Formou-se um gel após o aquecimento por 1,5-2 horas. 0 gelfoi partido em pedaços pequenos. Metade do gel foiconcentrada em um evaporador rotativo e seca em forno avácuo a 60° C (Amostra 69-#l). Análise Encontrada para aAmostra 69-#l: C, 32,83; H, 7,81; N, 10,58; Cl, 4,06; Mg,13,86. A outra metade foi suspensa em MeOH anidro (300mL) , agitada, filtrada, e seca em forno a vácuo a 60° C(Amostra 69-#2). Análise Encontrada para a Amostra 69-#2:C, 29,10; H, 7,06; N, 9,17; Cl, 6,05; Mg, 18,54.
Exemplo 70. Preparação de Polialilamina reticulada naPresença de Composto de Magnésio. 69,6 g de PAA.HC1, 53 %em peso de MgO (com base no peso de PAA.HC1),Epiclorohidrina 9,8 % em mol (com base no peso molecular deuma unidade repetida de polialilamina)
A uma solução de cloridrato de polialilaminaneutralizada parcialmente (ver Exemplo 6, 385 g) foiadicionado MgO (36,85 g). Depois de agitar por 2 minutos àtemperatura ambiente, foi adicionada epiclorohidrina (5,71mL). Formou-se um gel. Após curagem à temperaturaambiente por 1 hora, o gel foi partido em pedaços pequenose suspenso em água deionizada (4 L) . Após agitar por 5minutos, a suspensão foi filtrada. 0 polímero filtrado foilavado com água deionizada (2 χ 4L) . 0 polímero filtradofoi liofilizado para dar 88,29 g.
Exemplo 71. Análise de Conteúdos dos Componentes deMateriais
Os conteúdos de magnésio dos exemplos acima foramanalisados por ICP-OES (Espectroscopia de Emissão Ótica porPlasma Indutivamente Acoplado). Os resultados selecionadosestão resumidos na Tabela 1. A porcentagem de cloreto foianalisada por titulação com nitrato de prata. Aporcentagem perdida na secagem (LOD) foi determinada porTGA (análise termogravimétrica) (ver Tabelas 2 e 3 ) . Paraa LOD, um forno foi programado para aumentar a temperaturaem 10 graus por minutos até 85°C, manter por 60 minutos, eentão 10°C por minuto até 300°C. A porcentagem de mudançade peso para a LOD foi determinada entre 0 e 65 minutos.
Tabela 1. Conteúdo de magnésio conforme determinaçãopor ICP-OES.
<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>
Tabela 2. Caracterização de Novas Amostras deAglutinante de Fosfato
<table>table see original document page 69</column></row><table>
Exemplo 72. Ligação de Fosfato In Vivo: Efeitos deCompostos de Poliamina-Magnésio na Redução dos NiveisUrinários de FosfatoRatos machos de Sprague Dawley (SD) foram usados paraestes experimentos. Os ratos foram colocados separadamenteem gaiolas de fundo de arame, alimentados com dieta dePurina 5002, e deixou-se que eles se aclimatassem por nomínimo 5 dias antes do uso experimental.
Para estabelecer a linha de base para a exceção defósforo, os ratos foram colocados em gaiolas metabólicaspor 48 horas. A urina dos ratos foi coletada e o conteúdode fósforo foi analisado com um analisador Hitachi paradeterminar a excreção de fósforo em mg/dia. Os ratos queapresentaram valores discrepantes foram excluídos; e osratos remanescentes foram distribuídos em grupos.
A Purina 5002 foi usada como a dieta padrão. 0composto do teste foi misturado com a Purina 5002 pararesultar em uma concentração final por peso conformemostrado na tabela. Usou-se como controle negativo acelulose, 0,5% em peso. Para cada rato, 200 g de dietaforam preparados.
Cada rato foi pesado e colocado na dieta padrão.Depois de 4 dias a dieta padrão foi substituída com a dietado tratamento (ou dieta controle para o grupo controle).Nos dias 5 e 6, amostras de urina de 24 horas dos ratos(+/- 30 minutos) foram coletadas e analisadas. Os ratostestados foram novamente pesados, e qualquer perda ou ganhode peso foi calculada. Qualquer alimento remanescentetambém foi pesado para calcular a quantidade de alimentoconsumido por dia. A mudança na excreção de fósforo emrelação à linha de base e ao controle negativo de celulosefoi calculada usando a planilha do Excel. Um resumo dacomparação das quantidades de fosfato urinário obtidaspartir dos ratos testados é mostrado na Tabela 3 abaixo.
Tabela 3. Quantidades de Fosfato Urinário em RatosTestados.
<table>table see original document page 71</column></row><table>Exemplo 65: 0,40 39,8
Exemplo 8-#l 0,25 56,3
Exemplo 8-#2 0,25 55,8
Exemplo 22-#2 0,25 73,7
Exemplo 23-#2 0,25 62,4
MgO 1,00 3,6
MgCl2 2, 38 5,.0Mistura dos
Exemplos 7-#l e 7-#2 2,60 1,0
Exemplo 39-#2 0,25 89,0
Exemplo 7-#l 0,25 84,3
Exemplo 41: 0,25 65,4
Exemplo 42: 0,25 66,8
Exemplo 67: 0,25 55,7
Exemplo 66: 0,30 49,7
Exemplo 59: 0,50 56,6
Exemplo 61: 0,50 63,0
Exemplo 63: 0,50 60,9
Exemplo 59 /MgO 0,25 7 3,7
Exemplo 61 /MgO 0,25 61,7
Exemplo 63: 0,25 66,3
Exemplo 57: 0,50 61,2
Exemplo 58: 0,30 66,4Exemplo 52: 0,25 57,7
Exemplo 10: 0,50 54,9
Exemplo 10: 0,35 70,4
Exemplo 10: 0,25 68,6
Exemplo 10: 0,15 77,0
Exemplo 10: 0,50 30,5
Exemplo 10: 0,35 44,7
Exemplo 10: 0,25 52,2
Exemplo 10: 0,25 57,8
Exemplo 10: 0,25 65,8
Exemplo 56: 0,25 73,6
Exemplo 9-#l 0,25 64,6
Exemplo 9-#2 0,25 71,2
Exemplo 24: 0,25 66,7
Exemplo 25: 0,25 88,4
Exemplo 26: 0,25 84,9
Exemplo 68-#l 0,25 73,9
Exemplo 68-#2 0,25 62,5
Exemplo 50: 0,25 71,6
Exemplo 69-#l 0,25 78,2
Exemplo 69-#2 0,25 70,2
Exemplo 73. Absorção de Magnésio em Ratos Tratados comSevelamerA absorção de magnésio em ratos tratados comcloridrato de sevelamer apenas (72 ratos) e celulose comocontrole (66 ratos) foi estimada quantitativamente poranálise de amostras de urina dos ratos testados de modosimilar à análise de fosfato do Exemplo 72. Para os ratosdo teste, a Purina 5002 foi usada como a dieta padrão. Ocloridrato de sevelamer e a celulose foram misturados cadaum, separadamente, com a Purina 5002 para resultar em umaconcentração final em peso conforme mostrado na FIG. 1. Acelulose a 0,5% em peso foi usada como controle negativo.
Para cada rato, 200 g de dieta foram preparados. Cadarato foi pesado e colocado na dieta padrão. Depois de 4dias a dieta padrão foi substituída com a dieta dotratamento (ou dieta controle para o grupo controle). Nosdias 5 e 6, amostras de urina de 24 horas dos ratos (+/- 30minutos) foram coletadas e analisadas. Os ratos testadosforam novamente pesados, e qualquer perda ou ganho de pesofoi calculada. Qualquer alimento remanescente também foipesado para calcular a quantidade de alimento consumido pordia. Para análise, as amostras de urina obtidas foramdiluídas com 1 N de HCl em uma razão de volume de 1:2(ácido para urina) e o conteúdo de magnésio das amostras deurina foi estimado por meio do analisador químico clínicoHitachi 912. A mudança na excreção de magnésio em relaçãoao controle de celulose foi usada para quantificar aabsorção de magnésio dos ratos tratados com cloridrato desevelamer.
Os resultados da absorção de magnésio nos ratos (totalde 66) tratados com 0,5% de dieta de cloridrato desevelamer e ratos (total de 72) tratados com celulose sãomostrados na FIG. 1. Como pode ser visto na FIG. 1, um leveaumento na absorção de magnésio foi observado com otratamento de cloridrato de sevelamer.
Exemplo 74. Absorção de Magnésio em Ratos Tratados comPolialilamina reticulada na Presença de um Composto deMagnésio (PAA/Mg)
A absorção de magnésio em ratos tratados com compostosde polialilamina-magnésio (PAA/Mg) dos Exemplos 10 (FIG. 2)e 7 (FIG. 3) foi estimada quantitativamente por análise deamostras de urina dos ratos testados de modo similar àanálise de fosfato no Exemplo 72. Para os ratos do teste, aPurina 5002 foi usada como a dieta padrão. Celulose,cloridrato de sevelamer e compostos de polialilamina-magnésio foram cada um, independentemente, misturado comPurina 5002 para resultar em uma concentração final em pesoconforme observado nas FIGURAS. 2 e 3. Usou-se comocontrole negativo a celulose a 0,5% em peso. Para cadarato, 200 g de dieta foram preparados.
Cada rato foi pesado e colocado na dieta padrão.Depois de 4 dias a dieta padrão foi substituída com a dietado tratamento (ou dieta controle para o grupo controle).Nos dias 5 e 6, amostras de urina de 24 horas dos ratos(+/- 30 minutos) foram coletadas e analisadas. Os ratostestados foram novamente pesados, e qualquer perda ou ganhode peso foi calculada. Qualquer alimento remanescentetambém foi pesado para calcular a quantidade de alimentoconsumido por dia. Para análise, as amostras de urinaobtidas foram diluídas com 1 N de HCl em uma razão devolume de 1:2 (ácido para urina) e o conteúdo de magnésiodas amostras de urina foi estimado por meio do analisadorquímico clínico Hitachi 912. A mudança na excreção demagnésio em relação ao controle de celulose foi usada paraquantificar a absorção de magnésio dos ratos tratados comcompostos de polialilamina-magnésio e cloridrato desevelamer.
Os resultados da absorção de magnésio em ratosassociada com o tratamento PAA/Mg e outros tratamentoscontrole, ou seja, tratamentos com cloridrato de sevelamer,MgO, e MgCl2, são mostrados nas FIGURAS 2 e 3. Na FIG. 2mostra-se os conteúdos de magnésio em amostras de urina dosratos do teste tratados com celulose como controle, dietade cloridrato de sevelamer a 0,5%, 0,35% e 0,25%, e dietade composto de polialilamina-magnésio (ΡΑΔ/Mg) do Exemplo 7(uma mistura do Exemplo 7-#l e do Exemplo 7-#2) a 0,5%,0, 35% e 0,25%. Mostra-se na FIG. 3 os conteúdos demagnésio em amostras de urina dos ratos de teste tratadoscom celulose como controle, dieta de cloridrato desevelamer a 0,5%, dieta de MgO a 1%, dieta de MgCl2 a 2,4%,e dieta de composto de polialilamina-magnésio (PAA/Mg) doExemplo 10 a 2,6%, e dieta de cloridrato de sevelamer a 2%.Conforme mostrado na FIG. 2, a absorção de magnésio in vivoem ratos tratados com dieta de 0,25% de PAA/Mg (dieta debaixo fosfato) não foi muito maior do que a de ratostratados com uma dieta de 0,25% de cloridrato de sevelamer(dieta de baixo fosfato). Um resultado similar também foiobservado quando os ratos testados estiveram sob uma dietade alto fosfato, ou seja, 2,6% de PAA/Mg e 2% de cloridratode sevelamer (ver FIG. 3) . Ou seja, surpreendentemente, oaglutinante de fosfato PAA/Mg não aumentou a absorção demagnésio mais do que o fez o cloridrato de sevelamerapenas, apesar da presença do composto de magnésio, como o MgO.
Embora esta invenção tenha sido particularmentemostrada e descrita com referências às suas concretizaçõespreferidas, será compreendido para aqueles versados natécnica que várias mudanças na forma e detalhes podem serfeitas, partindo do escopo da invenção abrangido pelasreivindicações anexadas.
Claims (100)
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelofato de compreender:a) um polímero de amina alifática ou um salfarmaceuticamente aceitável deste; eb) um composto de magnésio farmaceuticamenteaceitável abrangendo um ion de magnésio,em que o íon de magnésio é 5-35% em peso de anidro dacomposição farmacêutica.
2. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto demagnésio é selecionado de um grupo que consiste em óxido demagnésio, hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio,formiato de magnésio e uma combinação destes.
3. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto demagnésio é óxido de magnésio, hidróxido de magnésio ou umacombinação de óxido de magnésio e hidróxido de magnésio.
4. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero deamina alifática compreende uma ou mais unidades repetidasrepresentadas por uma fórmula estrutural selecionada de:<formula>formula see original document page 77</formula><formula>formula see original document page 78</formula>ou um sal desses, no qual:y e z são independentemente zero ou um númerointeiro de um a dez;R, R1,R2 e R3 são, independentemente, H, umgrupo alquila substituído ou não substituído ou um grupoarila; eX é um contra-íon carregado negativamentepermutável.
5. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o polímero deamina alifática é reticulado.
6. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o polímero deamina alifática é reticulado com um agente de reticulaçãobifuncional.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente de reticulaçãoestá presente em uma quantidade de aproximadamente 0,5-35%em peso, baseado no peso total do monômero de aminaalifática e no agente de reticulação.
8. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 5, caracterizada pelo fato que o polímero deamina alifática é uma polialilamina.
9. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o polímerode polialilamina é sevelamer.
10. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o polímerode polialilamina é um sal cloreto de sevelamer.
11. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 9, caracterizada pelo fato de que opolímero de polialilamina é um sal carbonato de sevelamer.
12. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o polímerode polialilamina é um sal misto de cloreto e carbonato desevelamer.
13. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o compostode magnésio é óxido de magnésio ou uma combinação de óxidode magnésio e hidróxido de magnésio.
14. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o compostode magnésio é carregado dentro do polímero de aminaalifática reticulado.
15. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de quecompreende ainda um agente selecionado de um grupo queconsiste em um inibidor do transporte de fosfato, uminibidor da HMG-CoA redutase e um inibidor da fosfatasealcalina.
16. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que acomposição farmacêutica é um comprimido.
17. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de que aindacompreende um veículo ou diluente farmaceuticamenteaceitável.
18. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende:a) um polímero de amina alifática reticuladoou um sal farmaceuticamente aceitável deste; eb) um composto de magnésio farmaceuticamenteaceitável abrangendo um íon de magnésio, em que o compostode magnésio é carregado com o polímero de amina alifáticareticulado.
19. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o íon demagnésio é 5-35% em peso de anidro da composiçãofarmacêutica.
20. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o compostode magnésio é selecionado de um grupo que consiste em óxidode magnésio, hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio,formiato de magnésio e uma combinação destes.
21. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o compostode magnésio é óxido de magnésio, hidróxido de magnésio ouuma combinação de óxido de magnésio e hidróxido de magnésio.
22. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o polímerode amina alifática reticulado compreende uma ou maisunidades repetidas representadas por uma fórmula estruturalselecionada de:<formula>formula see original document page 81</formula><formula>formula see original document page 82</formula>ou um sal desses, no qual:y e z são independentemente zero ou um númerointeiro de um a dez;R, R1, R2 e R3 são, independentemente, H, umgrupo alquila substituído ou não substituído ou um grupoarila; eX é um contra-íon carregado negativamentepermutável.
23. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o polímerode amina alifática é reticulado com um agente de reticulaçãodifuncional.
24. Composição, de acordo com a reivindicação-23, caracterizada pelo fato de que o agente de reticulaçãoestá presente em uma quantidade de aproximadamente 0,5-35%em peso, baseado no peso total do monômero de amina alifáticae o agente de reticulação.
25. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 22, caracterizada pelo fato de que o polímerode amina alifática é uma polialilamina reticulada.
26. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o polímerode polialilamina reticulado é sevelamer.
27. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 18, caracterizada pelo fato de que compreendeum agente selecionado de um grupo que consiste em um inibidordo transporte de fosfato, um inibidor da HMG-CoA redutase eum inibidor da fosfatase alcalina.
28. Composição farmacêutica, de acordo coma reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que acomposição farmacêutica é um comprimido.
29. Composição farmacêutica, de acordo coma reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que compreendeum veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
30. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende:a) um polímero de amina alifática ou umsal farmaceuticamente aceitável deste; eb) um composto de magnésiofarmaceuticamente aceitável abrangendo um íon de magnésio, emque o composto de magnésio é selecionado de um grupo queconsiste em óxido de magnésio, hidróxido de magnésio,carbonato de magnésio, formiato de magnésio e uma combinaçãodestes.
31. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 30, caracterizada pelo fato de que o compostode magnésio é óxido de magnésio, hidróxido de magnésio ou umacombinação de óxido de magnésio e hidróxido de magnésio.
32. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 30, caracterizada pelo fato de que o polimerode amina alifática compreende uma ou mais unidades repetidas,representadas por uma fórmula estrutural selecionada de:<formula>formula see original document page 84</formula><formula>formula see original document page 85</formula>ou um sal desses, no qual:y e z são independentemente zero ou um númerointeiro de um a dez;R, R1, R2 e R3 são, independentemente, H, umgrupo alquila substituído ou não substituído ou um grupoarila; eX é um contra-íon carregado negativamentepermutável.
33. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 32, caracterizada pelo fato de que o polímerode amina alifática é reticulado.
34. Composição farmacêutica, de acordo coma reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que opolímero de amina alifática é reticulado com um agente dereticulação difuncional.
35. Composição, de acordo com areivindicação 34, caracterizada pelo fato de que o agente dereticulação está presente em uma quantidade deaproximadamente 0,5-35% em peso, baseado no total do monômerode amina alifática e no agente de reticulação.
36. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 33, caracterizada pelo fato de que o polímerode amina alifática é uma polialilamina.
37. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 36, caracterizada pelo fato de que o polímerode polialilamina é sevelamer.
38. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 33, caracterizada pelo fato de que o compostode magnésio é carregado dentro do polímero de amina alifáticareticulado.
39. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 30, caracterizada pelo fato de que compreendeum agente selecionado de um grupo que consiste em um inibidordo transporte de fosfato, um inibidor da HMG-CoA redutase eum inibidor da fosfatase alcalina.
40. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 30, caracterizada pelo fato de que acomposição farmacêutica é um comprimido.
41. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 30, caracterizada pelo fato de quecompreende um veículo ou diluente farmaceuticamenteaceitável.
42. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende:a) um polímero de amina alifática ou umsal farmaceuticamente aceitável deste; eb) um composto de magnésio farmaceuticamenteaceitável abrangendo um ion de magnésio,no qual a razão molar do ion de magnésio em relação aosátomos de nitrogênio amina no polímero de amina alifática éde 0,4-3,0.
43. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 42, caracterizada pelo fato de que o compostode magnésio é selecionado de um grupo que consiste em óxidode magnésio, hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio,formiato de magnésio e uma combinação destes.
44. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 43, caracterizada pelo fato de que ocomposto de magnésio é óxido de magnésio, hidróxido demagnésio ou uma combinação de óxido de magnésio e hidróxidode magnésio.
45. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 42, caracterizada pelo fato de que o polímerode amina alifática compreende uma ou mais unidades repetidasrepresentadas por uma fórmula estrutural selecionada de:<formula>formula see original document page 87</formula><formula>formula see original document page 88</formula>ou um sal desses, no qual:y e 1z são independentemente zero ou um númerointeiro de um a dez;R, R1, R2 e R3 são, independentemente, H, um grupoalquila substituído ou não substituído ou um grupo arila; eX é um contra-íon carregado negativamentepermutável.
46. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 45, caracterizada pelo fato de que o polímerode amina alifática é reticulado.
47. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 4 6, caracterizada pelo fato de que o polímerode amina alifática é reticulado com um agente de reticulaçãobifuncional.
48. Composição, de acordo com a reivindicação-47, caracterizada pelo fato de que o agente de reticulaçãoestá presente em uma quantidade de aproximadamente 0,5-35% empeso, baseado no peso total do monômero de amina alifática eno agente de reticulação.
49. Composição farmacêutica, de acordo coma reivindicação 4 6, caracterizada pelo fato de que o polímerode amina alifática é uma polialilamina.
50. Composição farmacêutica, de acordo coma reivindicação 4 9, caracterizada pelo fato de que opolímero de polialilamina é sevelamer.
51. Composição farmacêutica, de acordo coma reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que o compostode magnésio é carregado dentro do polímero de amina alifáticareticulado.
52. Composição farmacêutica, de acordo coma reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que compreendeum agente selecionado de um grupo que consiste em um inibidordo transporte de fosfato, um inibidor da HMG-CoA redutase eum inibidor da fosfatase alcalina.
53. Composição farmacêutica, de acordo coma reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que acomposição farmacêutica é um comprimido.
54. Composição farmacêutica, de acordo coma reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que compreendeum veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
55. Método de tratamento da hiperfosfatemiaem um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende umaetapa de administração ao paciente de uma quantidade eficazde uma composição farmacêutica que abrange:a) um polímero de amina alifática ou um salfarmaceuticamente aceitável deste; eb) um composto de magnésio farmaceuticamenteaceitável abrangendo um íon de magnésio,em que o íon de magnésio é 5-35% em peso deanidro da composição farmacêutica.
56. Método, de acordo com areivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o compostode magnésio e o polímero de amina alifática são os únicosagentes de ligação de fosfato que são administrados aopaciente.
57. Método, de acordo com a reivindicação 55,caracterizado pelo fato de que o composto de magnésio éselecionado de um grupo que consiste em óxido de magnésio,hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio, formiato demagnésio e uma combinação destes.
58. Método, de acordo com a reivindicação 57,caracterizado pelo fato de que o composto de magnésio é óxidode magnésio, hidróxido de magnésio ou uma combinação de óxidode magnésio e hidróxido de magnésio.
59. Método, de acordo com a reivindicação 55,caracterizado pelo fato de que o polímero de amina alifáticacompreende uma ou mais unidades repetidas representadas poruma fórmula estrutural selecionada de:<formula>formula see original document page 91</formula>ou um sal desses, no qual:y e z são independentemente zero ou um númerointeiro de um a dez;R, R1, R2 e R3 são, independentemente, H, umgrupo alquila substituído ou não substituído ou um grupoarila; eX é um contra-ion carregado negativamentepermutável.
60. Método, de acordo com a reivindicação 59,caracterizado pelo fato de que o polímero de aminaalifática é reticulado.
61. Método, de acordo com a reivindicação 60,caracterizado pelo fato de que o polímero de aminaalifática é reticulado com um agente de reticulaçãodifuncional.
62. Método, de acordo com a reivindicação 61,caracterizado pelo fato de que o agente de reticulaçãoestá presente em uma quantidade de aproximadamente 0,5-35%em peso, baseado no peso total do monômero de aminaalifática e no agente de reticulação.
63. Método, de acordo com a reivindicação 60,caracterizado pelo fato de que o polímero de aminaalifática é uma polialilamina.
64. Método, de acordo com a reivindicação 63,caracterizado pelo fato de que o polímero de polialilaminaé sevelamer.
65. Método, de acordo com a reivindicação 64,caracterizado pelo fato de que o polímero de polialilaminaé um sal cloreto de sevelamer.
66. Método, de acordo com a reivindicação 64,caracterizado pelo fato de que o polímero de polialilaminaé um sal carbonato de sevelamer.
67. Método, de acordo com a reivindicação 64,caracterizado pelo fato de que o polímero de polialilaminaé um sal misto de cloreto e carbonato de sevelamer.
68. Método, de acordo com a reivindicação 64,caracterizado pelo fato de que o composto de magnésio éóxido de magnésio, hidróxido de magnésio ou umacombinação de óxido de magnésio e hidróxido de magnésio.
69. Método, de acordo com a reivindicação 60,caracterizado pelo fato de que o composto de magnésio écarregado dentro do polímero de amina alifáticareticulado.
70. Método, de acordo com a reivindicação 55,caracterizado pelo fato de que compreende aco-administração de um agente selecionado de um grupoque consiste em um inibidor do transporte de fosfato, uminibidor da HMG-CoA redutase e um inibidor da fosfatasealcalina.
71. Método de tratamento da hiperfosfatemiaem um paciente, caracterizado pelo fato de quecompreende uma etapa de administração ao paciente de umaquantidade eficaz de uma composição farmacêuticacontendo:a) um polímero de amina alifática reticuladoou um sal farmaceuticamente aceitável desse; eb) um composto de magnésio farmaceuticamenteaceitável abrangendo um íon de magnésio, em que ocomposto de magnésio é carregado dentro do polímero deamina alifática reticulado.
72. Método, de acordo com a reivindicação-71, caracterizado pelo fato de que em que o íon demagnésio é 5-35% em peso de anidro da composiçãofarmacêutica.
73. Método, de acordo com a reivindicação-71, caracterizado pelo fato de que o composto de magnésioe o polímero de amina alifática são os únicos agentes deligação de fosfato que são administrados ao paciente.
74. Método, de acordo com a reivindicação-71, caracterizado pelo fato de que o composto de magnésioé selecionado de um grupo que consiste em óxido demagnésio, hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio,formiato de magnésio e uma combinação desses.
75. Método, de acordo com a reivindicação-74, caracterizado pelo fato de que o composto de magnésioé óxido de magnésio, hidróxido de magnésio ou umacombinação de óxido de magnésio e hidróxido de magnésio.
76. Método, de acordo com a reivindicação-71, caracterizado pelo fato de que o polímero de aminaalifática reticulado compreende uma ou mais unidadesrepetidas, representadas por uma fórmula estruturalselecionada de:<formula>formula see original document page 95</formula>ou um sal desses, no qual:y e z são independentemente zero ou um númerointeiro de um a dez;R, R2, e R3 são, independentemente, H, um grupoalquila substituído ou não substituído ou um grupo arila; eX é um contra-íon carregado negativamente permutável.
77. Método, de acordo com a reivindicação 76,caracterizado pelo fato de que o polímero de amina alifáticareticulado é reticulado com um agente de reticulaçãodifuncional.
78. Método, de acordo com a reivindicação 77,caracterizado pelo fato de que em que o agente de reticulaçãoestá presente em uma quantidade de aproximadamente 0,5-35% empeso, baseado no peso total do monômero de amina alifática eno agente de reticulação.
79. Método, de acordo com a reivindicação 76,caracterizado pelo fato de que o polímero de amina alifáticareticulado é uma polialilamina reticulada.
80. Método, de acordo com a reivindicação 79,caracterizado pelo fato de que o polímero de polialilaminareticulado é sevelamer.
81. Método, de acordo com a reivindicação 71,caracterizado pelo fato de que compreende a co-administraçãode um agente selecionado de um grupo que consiste em uminibidor do transporte de fosfato, um inibidor da HMG-CoAredutase e um inibidor da fosfatase alcalina.
82. Método de tratamento da hiperfosfatemia em umpaciente, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapade administração ao paciente de uma quantidade eficaz de umacomposição farmacêutica contendo:a) um polímero de amina alifática ou um salfarmaceuticamente aceitável deste; eb)um composto de magnésio farmaceuticamenteaceitável que abrange um íon de magnésio,em que o compostode magnésio é selecionado de um grupo que consiste em óxidode magnésio, hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio,formiato de magnésio e uma combinação desses.
83. Método, de acordo com a reivindicação 82,caracterizado pelo fato de que o composto de magnésio e opolímero de amina alifática são os únicos agentes de ligaçãode fosfato que são administrados ao paciente.
84. Método, de acordo com a reivindicação 82,caracterizado pelo fato de que o composto de magnésio é óxidode magnésio, hidróxido de magnésio ou uma combinação de óxidode magnésio e hidróxido de magnésio.
85. Método, de acordo com a reivindicação 82,caracterizado pelo fato de que o polímero de amina alifáticacompreende uma ou mais unidades repetidas representadas poruma fórmula estrutural selecionada de:<formula>formula see original document page 97</formula><formula>formula see original document page 98</formula>ou um sal desses, no qual:y e z são independentemente zero ou um númerointeiro de um a dez;R1, R2 e R3 são, independentemente, H, um grupoalquila substituído ou não substituído ou um grupo arila; eX é um contra-íon carregado negativamentepermutável.
86. Método, de acordo com a reivindicação 72,caracterizado pelo fato de que o polímero de amina alifáticaé reticulado.
87. Método, de acordo com a reivindicação 86,caracterizado pelo fato de que o polímero de amina alifáticaé reticulado com um agente de reticulação difuncional.
88. Método, de acordo com a reivindicação 87,caracterizado pelo fato de que o agente de reticulação estápresente em uma quantidade de aproximadamente 0,5-35% empeso, baseado no peso total do monômero de amina alifática eno agente de reticulação.
89. Método, de acordo com a reivindicação 86,caracterizado pelo fato de que o polímero de amina alifáticaé uma polialilamina.
90. Método, de acordo com a reivindicação 89,caracterizado pelo fato de que o polímero de polialilamina ésevelamer.
91. Método, de acordo com a reivindicação 90,caracterizado pelo fato de que o composto de magnésio é óxidode magnésio ou uma combinação de óxido de magnésio ehidróxido de magnésio.
92. Método, de acordo com a reivindicação 86,caracterizado pelo fato de que o composto de magnésio écarregado dentro do polímero de amina alifática reticulado.
93. Método, de acordo com a reivindicação 82,caracterizado pelo fato de que compreende a co-administraçãode um agente selecionado de um grupo que consiste em uminibidor do transporte de fosfato, um inibidor da HMG-CoAredutase e um inibidor da fosfatase alcalina.
94. Método de tratamento da hiperfosfatemia em umpaciente, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapade administração ao paciente de uma quantidade eficaz de umacomposição farmacêutica contendo:a) um polímero de amina alifática ou um salfarmaceuticamente aceitável deste; eb) um composto de magnésio farmaceuticamenteaceitável abrangendo um íon de magnésio,no qual a razão molar do íon de magnésio em relação aosátomos de nitrogênio amina no polímero de amina alifática éde 0,4-3,0.
95. Método, de acordo com a reivindicação 94,caracterizado pelo fato de que o composto de magnésio éselecionado de um grupo que consiste em óxido de magnésio,hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio, formiato demagnésio e uma combinação destes.
96. Método, de acordo com a reivindicação 95,caracterizado pelo fato de que o composto de magnésio é óxidode magnésio, hidróxido de magnésio ou uma combinação de óxidode magnésio e hidróxido de magnésio.
97. Método, de acordo com a reivindicação 94,caracterizado pelo fato de que o polímero de amina alifáticacompreende uma ou mais unidades repetidas representadas poruma fórmula estrutural selecionada de:<formula>formula see original document page 100</formula><formula>formula see original document page 101</formula>ou um sal desses, no qual:y e z são independentemente zero ou um número inteiro de uma dez;R, R1, R2 e R3 são, independentemente, H, um grupoalquila substituído ou não substituído ou um grupo arila; eX é um contra-íon carregado negativamentepermutável.
98. Método, de acordo com a reivindicação 97,caracterizado pelo fato de que o polímero de amina alifáticaé reticulado.
99. Método, de acordo com a reivindicação 98,caracterizado pelo fato de que o composto de magnésio écarregado dentro do polímero de amina alifática reticulado.
100. Método, de acordo com a reivindicação 99,caracterizado pelo fato de que o polímero de amina alifáticaé uma polialilamina reticulada.
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