TW201922249A - 二羧酸化合物與磷吸附劑之組合 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題為提供用於預防或治療高磷血症及高磷血症相關疾病之醫藥。
本發明之解決手段為一種用於預防或治療高磷血症及高磷血症相關疾病之醫藥，其特徵為將化合物(I)：
或其藥學上可容許之鹽與磷吸附藥組合而投與。

Description

二羧酸化合物與磷吸附劑之組合
本發明係關於將化合物(I)：
或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑組合而成的醫藥，或將化合物(I)或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑組合而投與的疾病之預防或治療方法。
磷係在DNA、RNA或骨等實體中作為重要的構成成分，且在活體內以各種形式存在，並於生命維持活動中扮演重要之角色。
磷主要來自食物，在消化道中以無機磷形式被吸收，從腎臟以尿之形式排泄(非專利文獻1)。
血中磷濃度係藉由維生素D或副甲狀腺荷爾蒙 (PTH)等之作用，來控制消化道之吸收、腎排泄‧再吸收及來自骨之吸收‧代謝，而恆定地維持。
在腎衰竭中，由於來自腎之磷排泄降低，在許多情況中呈現血中磷濃度顯示異常高值的高磷血症。過剩之磷與血中鈣結合，在心血管系統中引起異位性鈣化，成為心肌梗塞等心血管系統疾病的風險因子(非專利文獻2)。
又，高磷血症繼發性地引起低鈣血症，低鈣血症引發以血中PTH濃度上升為特徵之副甲狀腺功能亢進症作為代償，此亦成為腎性骨營養不良症的主要因素。如以上所述，慢性腎衰竭患者之高磷血症因為骨折‧骨痛等而使得慢性腎衰竭患者的QOL降低，同時成為慢性腎衰竭患者死亡的重大要因。
現今，就高磷血症治療藥而言，除限制飲食之外，亦開立磷吸附劑的處方，磷吸附劑在消化道中可吸附磷酸，抑制其之吸收。就經口磷吸附劑而言，雖可使用鈣製劑(沉澱碳酸鈣等)、聚合物製劑(鹽酸司維拉姆(sevelamer hydrochloride)、碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate)、比沙洛姆(bixalomer)等)、金屬鹽製劑(氫氧化鋁、碳酸鑭等)、鐵製劑(檸檬酸鐵、羥基氧化蔗糖鐵(sucroferric oxyhydroxide)等)等各種藥劑，然而各藥劑分別被指出問題點。
在鈣製劑方面，顯示因高鈣血症而助長血管鈣化(非專利文獻3)；關於聚合物製劑，因1日服用數公克而有服藥遵從性的問題(由於服用之錠劑數目多，患者未依照 醫師所指示之服用方法服用藥劑)，或有便秘‧下痢等消化器官症狀的問題(非專利文獻4)。
又，金屬鹽製劑被指出有蓄積於體內之危險性(非專利文獻5)，就高磷血症治療藥而言，現時並不存在充分適用之治療藥。
消化道中之無機磷吸收方面，在小腸上皮細胞表現的鈉依存性磷酸轉運蛋白擔任重要角色(非專利文獻6)；特異性地阻礙該磷酸之主動輸送的化合物，與經口磷吸附劑相比，期待可有效地抑制從消化道之磷吸收，能改善在經口磷吸附劑方面成為問題的服藥遵從性，並解決消化器官症狀、蓄積的問題。就此種鈉依存性磷酸轉運蛋白阻礙劑而言，可列舉專利文獻1所記載的二羧酸化合物。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]美國專利第9617232號
[專利文獻2]WO2016/047613
[專利文獻3]WO2016/171240
[非專利文獻]
[非專利文獻1] H. Murer et al. Pflugers Arch-Eur J Physiol (2004) 447:763-767
[非專利文獻2] F. Verbeke et al. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 6, 153 (2011)
[非專利文獻3] T. Kakuta et al. Am J Kidney Dis. 57(3):422 (2011)
[非專利文獻4] T. Maruyama et al. CLINICAL CALCIUM 19, 2, 100(248), (2009)
[非專利文獻5] M. R. Wills, J. Savory J. Lancet 2, 29 (1983)
[非專利文獻6] S. C. Schiavi et al. J Am Soc Nephrol 23: 1691, 2012
本發明提供一種以將化合物(I)或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑組合而投與做為特徵之醫藥，或一種以化合物(I)或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑組合而投與做為特徵的疾病之預防或治療方法。更特定而言，提供一種以將化合物(I)或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑組合而投與做為特徵，減少磷吸附劑之投與量的醫藥，或一種以將化合物(I)或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑組合而投與做為特徵，減少磷吸附劑之投與量的疾病之預防或治療方法。
本發明人等專心檢討之結果，發現藉由將具有鈉依存性磷酸轉運蛋白阻礙活性的化合物(I)或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑組合使用，在高磷血症及高磷血症相關疾病之預防或治療上可得到優良的效果，而完成了本發明。
亦即，本發明係關於以下之[1]至[22]。
[1]一種醫藥，其特徵為將化合物(I)：
或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑組合而投與。
[2]如[1]記載之醫藥，其係用於預防或治療選自高磷血症、繼發性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、慢性腎衰竭、伴隨血管鈣化之動脈硬化症及異位性鈣化的疾病。
[3]如[1]記載之醫藥，其係用於預防或治療選自高磷血症、慢性腎臟病及慢性腎衰竭的疾病。
[4]如[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑，係分別含有而作為不同製劑的有效成分，並同時或在不同的時間投與。
[5]如[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑，係分別含有而作為不同製劑的有效成分，並同時投與。
[6]如[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑，係分別含有而作為不同製劑的有效成分，且化合物(I)或其藥學上可容許之鹽係在磷吸附劑投與後、或投與前投與。
[7]如[1]至[3]中任一項記載之醫藥，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑係含於單一製劑中。
[8]如[1]至[7]中任一項記載之醫藥，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽為化合物(I)之2鈉鹽。
[9]如[1]至[7]中任一項記載之醫藥，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽為化合物(I)之2鈉鹽水合物。
[10]如[1]至[7]中任一項記載之醫藥，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽為化合物(I)之2鈉鹽3水合物。
[11]如[1]至[10]中任一項記載之醫藥，其中磷吸附劑為選自包含碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate)、鹽酸司維拉姆(sevelamer hydrochloride)、比沙洛姆(bixalomer、沉澱碳酸鈣、氫氧化鋁、碳酸鑭、檸檬酸鐵、及羥基氧化蔗糖鐵之群組中的1種以上醫藥。
[12]如[1]至[10]中任一項記載之醫藥，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆、或比沙洛姆。
[13]如[1]至[10]中任一項記載之醫藥，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、或鹽酸司維拉姆。
[14]一種疾病之治療方法，其特徵為將化合物(I)或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑組合而投與。
[15]如[14]記載之治療方法，其中疾病係選自高磷血症、繼發性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、慢性腎衰竭、伴隨血管鈣化之動脈硬化症及異位性鈣化。
[16]如[14]記載之治療方法，其中疾病係選自高磷血症、慢性腎臟病及慢性腎衰竭。
[17]如[14]至[16]中任一項記載之治療方法，其中化 合物(I)或其藥學上可容許之鹽為化合物(I)之2鈉鹽。
[18]如[14]至[16]中任一項記載之治療方法，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽為化合物(I)之2鈉鹽水合物。
[19]如[14]至[16]中任一項記載之治療方法，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽為化合物(I)之2鈉鹽3水合物。
[20]如[14]至[19]中任一項記載之治療方法，其中磷吸附劑為選自包含碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆、比沙洛姆、沉澱碳酸鈣、氫氧化鋁、碳酸鑭、檸檬酸鐵、及羥基氧化蔗糖鐵之群組中的1種以上醫藥。
[21]如[14]至[19]中任一項記載之治療方法，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆或比沙洛姆。
[22]如[14]至[19]中任一項記載之治療方法，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、或鹽酸司維拉姆。
又，本發明在其他態樣中，提供以下之[1A]至[38A]。
[1A]一種醫藥，其特徵為將化合物(I)或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑組合而投與。
[2A]如[1A]記載之醫藥，其係用於預防或治療選自高磷血症、繼發性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、慢性腎衰竭、伴隨血管鈣化之動脈硬化症及異位性鈣化的疾病。
[3A]如[1A]記載之醫藥，其係用於預防或治療選自高磷血症、慢性腎臟病及慢性腎衰竭的疾病。
[4A]如[1A]至[3A]中任一項記載之醫藥，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑，係分別含有而作為不同製劑的有效成分，並同時或在不同的時間投與。
[5A]如[1A]至[3A]中任一項記載之醫藥，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑，係分別含有而作為不同製劑的有效成分，並同時投與。
[6A]如[1A]至[3A]中任一項記載之醫藥，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑，係分別含有而作為不同製劑的有效成分，且化合物(I)或其藥學上可容許之鹽係在磷吸附劑投與後、或投與前投與。
[7A]如[1A]至[3A]中任一項記載之醫藥，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑係含於單一製劑中。
[8A]如[1A]至[7A]中任一項記載之醫藥，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽為化合物(I)之2鈉鹽。
[9A]如[1A]至[8A]中任一項記載之醫藥，其中磷吸附劑為選自包含碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆、比沙洛姆、沉澱碳酸鈣、氫氧化鋁、碳酸鑭、檸檬酸鐵、及羥基氧化蔗糖鐵之群組中的1種以上。
[10A]如[1A]至[8A]中任一項記載之醫藥，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆、或比沙洛姆。
[11A]如[1A]至[8A]中任一項記載之醫藥，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、或鹽酸司維拉姆。
[12A]一種疾病之治療或預防方法，其特徵為將化合物(I)或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑組合而投與。
[13A]如[12A]記載之方法，其中疾病係選自高磷血症、繼發性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、慢性腎衰竭、伴隨血管鈣化之動脈硬化症及異位性鈣化。
[14A]如[12A]記載之方法，其中疾病係選自高磷血症、慢性腎臟病及慢性腎衰竭。
[15A]如[12A]至[14A]中任一項記載之方法，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽為化合物(I)之2鈉鹽。
[16A]如[12A]至[15A]中任一項記載之方法，其中磷吸附劑係選自包含碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆、比沙洛姆、沉澱碳酸鈣、氫氧化鋁、碳酸鑭、檸檬酸鐵、及羥基氧化蔗糖鐵之群組中的1種以上。
[17A]如[12A]至[15A]中任一項記載之方法，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆或比沙洛姆。
[18A]如[12A]至[15A]中任一項記載之方法，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、或鹽酸司維拉姆。
[19A]如[1A]至[7A]中任一項記載之醫藥，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽為化合物(I)之2鈉鹽‧3水合物。
[20A]如[19A]記載之醫藥，其中磷吸附劑為選自包含碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆、比沙洛姆、沉澱碳酸鈣、氫氧化鋁、碳酸鑭、檸檬酸鐵、及羥基氧化蔗糖鐵之群組中的1種以上。
[21A]如[19A]記載之醫藥，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆、或比沙洛姆。
[22A]如[19A]記載之醫藥，其中磷吸附劑為碳酸司 維拉姆、或鹽酸司維拉姆。
[23A]如[12A]至[14A]中任一項記載之方法，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽為化合物(I)之2鈉鹽‧3水合物。
[24A]如[23A]記載之方法，其中磷吸附劑為選自包含碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆、比沙洛姆、沉澱碳酸鈣、氫氧化鋁、碳酸鑭、檸檬酸鐵、及羥基氧化蔗糖鐵之群組中的1種以上。
[25A]如[23A]記載之方法，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆或比沙洛姆。
[26A]如[23A]記載之方法，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、或鹽酸司維拉姆。
[27A]一種化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其特徵為與磷吸附劑組合而投與。
[28A]如[27A]記載之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其係用於預防或治療選自高磷血症、繼發性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、慢性腎衰竭、伴隨血管鈣化之動脈硬化症及異位性鈣化的疾病。
[29A]如[27A]記載之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其係用於預防或治療選自高磷血症、慢性腎臟病及慢性腎衰竭的疾病。
[30A]如[27A]至[29A]中任一項記載之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑，係分別含有而作為不同製劑的有效成分，並同時或在不同時間投與。
[31A]如[27A]至[29A]中任一項記載之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑，係分別含有而作為不同製劑的有效成分，並同時投與。
[32A]如[27A]至[29A]中任一項記載之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑，係分別含有而作為不同製劑的有效成分，且化合物(I)或其藥學上可容許之鹽係在磷吸附劑投與後、或投與前投與。
[33A]如[27A]至[29A]中任一項記載之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑係含於單一製劑中。
[34A]如[27A]至[33A]中任一項記載之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽為化合物(I)之2鈉鹽。
[35A]如[27A]至[33A]中任一項記載之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽為化合物(I)之2鈉鹽3水合物。
[36A]如[27A]至[35A]中任一項記載之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其中磷吸附劑為選自包含碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆、比沙洛姆、沉澱碳酸鈣、氫氧化鋁、碳酸鑭、檸檬酸鐵、及羥基氧化蔗糖鐵之群組中的1種以上。
[37A]如[27A]至[35A]中任一項記載之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、 鹽酸司維拉姆、或比沙洛姆。
[38A]如[27A]至[35A]中任一項記載之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、或鹽酸司維拉姆。
本發明在作為高磷血症及高磷血症相關疾病的預防或治療方法、及/或預防或治療藥上是有用的。本發明之醫藥，在血中磷濃度之降低作用、藥效表現之快速性、藥效之持續性、物理安定性、溶解性、血中濃度、細胞膜透過性、代謝安定性、組織移行性、生物利用性(BA)、藥物相互作用、安全性、服藥遵從性(藉由降低磷吸附劑之用量，減少患者服用的錠劑之數目，而使患者依照醫師所指示之服用方法服用藥劑)等觀點而言，顯示優良之性質。
圖1：顯示大鼠33P磷酸經口負荷試驗(小腸磷酸吸收抑制試驗)之結果的圖，其中使用30mg/kg之化合物(II)、82.8mg/kg之鹽酸司維拉姆，或其兩者。
圖2：顯示大鼠33P磷酸經口負荷試驗(小腸磷酸吸收抑制試驗)之結果的圖，其中使用10mg/kg或30mg/kg之化合物(III)、82.8mg/kg或248.4mg/kg之鹽酸司維拉姆，或10mg/kg之化合物(III)與82.8mg/kg之鹽酸司維拉姆之組合。
[實施發明之形態]
本發明中所使用之化合物(I)，為以下之式：
所示的4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基環己基)(乙基)胺磺醯基]苄醯基}胺基)-5-(哌啶-1-基)苄醯基]胺基}苯基)乙基]苯甲酸。化合物(I)為專利文獻1之實施例11的化合物，可依照專利文獻1~3記載之方法製造。
在本發明中，化合物(I)可為各種藥學上可容許之鹽，然而較佳為化合物(I)之2鈉鹽(包含酸酐及水合物)，更佳為化合物(I)之2鈉鹽水合物(包含1水合物、2水合物等任何水合物)，進一步更佳為化合物(I)之2鈉鹽3水合物(以下，記載為化合物(II))。
(藥學上可容許之鹽)
「藥學上可容許之鹽」表示可作為醫藥使用之鹽。在化合物中具有酸性基或鹼性基之情況，由於藉由與鹼或酸反應，可形成「與鹼之鹽」或「酸加成鹽」，表示其鹽。
又，「其藥學上可容許之鹽」亦包含其水合物。
就化合物之藥學上可容許之「與鹼之鹽」而言，較 佳為如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之鹼金屬鹽；如鎂鹽、鈣鹽之鹼土金屬鹽；如N-甲基啉鹽、三乙基胺鹽、三丁基胺鹽、二異丙基乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N-甲基哌啶鹽、吡啶鹽、4-吡咯啶基吡啶鹽、甲基吡啶鹽之有機鹼鹽類或如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之胺基酸鹽，較佳為鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。
就化合物之藥學上可容許之「酸加成鹽」而言，較佳為如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之鹵化氫酸鹽，硝酸鹽，過氯酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等無機酸鹽；如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之低級烷磺酸鹽；如苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之芳磺酸鹽；如乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等之有機酸鹽；及如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之胺基酸鹽，最佳為鹵化氫酸鹽(尤其是鹽酸鹽)。
(水合物等)
本發明之化合物或其藥學上可容許之鹽，藉由放置在大氣中，或進行再結晶，而有吸收水分，附加吸附水，成為水合物的情況，在本發明中，亦包含此等之各種水合物、溶劑合物及結晶多形之化合物。
(同位素)
本發明之化合物，亦包含標記體，亦即，將化合物 之1或2個以上之原子以同位素(例如2H、3H、13C、14C、35S等)取代的化合物。
(前驅藥(prodrug))
在本發明中，亦包含本發明之化合物之藥學上可容許之前驅藥。藥學上可容許之前驅藥，意指具有藉由加溶劑分解，或於生理學上條件下，轉化為胺基、羥基、羧基等基的化合物。就形成前驅藥之基而言，例如，可列舉Prog.Med.,5,2157-2161(1985)記載之基。
就該前驅藥而言，更具體言之，在化合物中存在胺基之情況，可列舉其胺基經醯基化、烷基化、磷酸化之化合物(例如，為其胺基經二十醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化、三級丁基化之化合物等)等；在化合物中存在羥基之情況，可列舉其羥基經醯基化、烷基化、磷酸化、硼氧化之化合物(例如，為其羥基經乙醯基化、軟脂醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、富馬醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基羰基化之化合物等)等；在化合物中存在羧基之情況，可列舉其羧基經酯化、醯胺化之化合物(例如，其羧基經乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、三甲基乙醯基氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、醯 胺化或甲基醯胺化之化合物等)等。
本發明之醫藥可用於高磷血症及高磷血症相關疾病之預防或治療。
在本發明中，「高磷血症相關疾病」係表示伴隨高磷血症之各種疾病，較佳可列舉繼發性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、慢性腎衰竭、伴隨血管鈣化之動脈硬化症及異位性鈣化等，較佳為慢性腎臟病及慢性腎衰竭。
在本發明中，「磷吸附劑」為藉由吸附磷而抑制消化道中之磷吸收的化合物群。磷吸附劑係根據其構成而依以下方式分類。代表各分類之化合物如以下所記載，然而本發明不以此等為限。下述化合物可於市售中適宜取得。
非金屬性之高分子吸附劑：比沙洛姆、碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆等
鈣鹽製劑：沉澱碳酸鈣、乙酸鈣、檸檬酸鈣、海藻酸鈣、矽酸鈣等
鐵製劑：檸檬酸鐵、羥基氧化蔗糖鐵等
金屬性之吸附劑：碳酸鑭、氫氧化鋁等
本發明之一態樣，係關於一種用於治療高磷血症之醫藥，其特徵為將化合物(I)或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑組合而投與。
在本發明中，化合物(I)或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑「組合而投與之醫藥」，意指以兩藥劑組合投與為前提的醫藥。
在本發明中，化合物(I)或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑「組合而投與」，意指在某一定期間中，被投與對象於其體內攝取到兩藥劑。兩藥劑能以含於單一製劑之製劑投與，亦可各個被分別製劑化，並被分別投與。在分別製劑化之情況，其投與之時期無特別限定，可同時投與，亦可將時間錯開而在不同的時間，或不同的日期投與。又，投與之時期可參酌化合物(I)及磷吸附劑分別於被投與對象中的殘留濃度而決定。亦即，在投與化合物(I)或其藥學上可容許之鹽之前投與磷吸附劑之情況，可在欲藉由磷吸附劑得到期望效果的被投與對象中檢測出磷吸附劑之殘留濃度的時點，投與化合物(I)或其藥學上可容許之鹽。該濃度可根據本技術領域人士使用各種層析等分離裝置，以周知之分析方法分析從被投與對象所採集之試料的結果來決定。
另一方面，在投與磷吸附劑之前投與化合物(I)或其藥學上可容許之鹽的情況，可在欲藉由化合物(I)或其藥學上可容許之鹽得到期望之效果的被投與對象中檢測出化合物(I)之殘留濃度的時點，投與磷吸附劑。該濃度可根據本技術領域人士使用各種層析等分離裝置，以周知之分析方法分析從被投與對象所採集之試料的結果來決定。
在化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑分別在不同的時間或日期投與的情況，其投與之順序無特別限定。通常，個別之製劑為依據個別之投與方法投與，彼等之投與有次數相同的情況，有次數不同的 情況。又，在各個被分別製劑化之情況，各製劑之投與方法(投與途徑)可為相同，亦可藉由不同之投與方法(投與途徑)投與。
在依照本發明，將化合物(I)或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑併用的情況，與任一者單獨使用之投與量相比，視需要可分別以較少之投與量投與。
若例示本發明之醫藥之投與形式，例如，則可列舉1)投與包含化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑的單一製劑，2)將化合物(I)或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑分別製劑化所得到的2種製劑以相同投與途徑同時投與，3)將化合物(I)或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑分別製劑化所得到的2種製劑以相同投與途徑在不同時間投與，4)將化合物(I)或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑分別製劑化所得到的2種製劑以不同的投與途徑同時投與，5)將化合物(I)或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑分別製劑化所得到的2種製劑以不同的投與途徑，在不同的時間投與等。
在本發明中，為2種相異製劑的情況，亦可製成包含此等製劑之套組。
本發明之醫藥，包含化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及/或磷吸附劑，及藥學上可容許之載劑，作成供靜脈內注射、肌肉內注射、皮下注射等之各種注射劑，或者藉由經口投與或經皮投與等各種方法投與。藥學上可容許之載劑，意指參與將本發明之化合物或包含本發明之化合物的組成物，從某器官或臟器輸送至其他器官 或臟器的藥學上可容許之材料(例如，賦形劑、稀釋劑、添加劑、溶劑等)。
就製劑之製備方法而言，依據投與法而選擇適當之製劑(例如，口服劑或注射劑)，可藉由通常所用的各種製劑之製備法製備。就口服劑而言，例如，可例示錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、片劑、溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑、或油性至水性之懸浮液等。在經口投與之情況，可為游離體原樣，亦可為鹽形式之任一種。水性製劑可藉由與藥學上可容許之酸形成酸加成物，或形成鈉等鹼金屬鹽而製備。在注射劑之情況，亦可於製劑中使用安定劑、防腐劑或助溶劑等。亦可為將包含此等輔助劑等之溶液收納於容器後，藉由凍結乾燥等，形成固體製劑，而在使用時製備之製劑。又，可將一次投與量收納於一個容器，或將複數次投與量收納於一個容器中。
就固體製劑而言，例如，可列舉錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、或片劑。此等固體製劑可同時含有本發明之化合物及藥學上可容許之添加物。就添加物而言，例如，可列舉填充劑類、增量劑類、結合劑類、崩散劑類、溶解促進劑類、濕潤劑類或潤滑劑類，可視需要選擇此等而混合，進行製劑化。
就液體製劑而言，例如，可列舉溶液劑、糖漿劑、酏劑、乳劑、或懸浮劑。就添加物而言，例如，可列舉懸浮化劑或乳化劑，可視需要選擇此等而混合，進行製劑化。
就製劑用之物質而言，可列舉以下者，然而不以此等為限：甘胺酸、丙胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、精胺酸或離胺酸等胺基酸；抗菌劑；抗壞血酸、硫酸鈉或亞硫酸氫鈉等抗氧化劑；磷酸、檸檬酸、硼酸緩衝液、碳酸氫鈉、或TRIS鹽酸(Tris-Hcl)溶液等緩衝劑；甘露醇或甘胺酸等填充劑；乙二胺四乙酸(EDTA)等螯合劑；咖啡因、聚乙烯基吡咯啶酮、β-環糊精或羥基丙基-β-環糊精等錯合劑；葡萄糖、甘露糖或糊精等增量劑；單糖類、二糖類等其他碳水化物；著色劑；香味劑；稀釋劑；乳化劑或聚乙烯基吡咯啶酮等親水聚合物；低分子量多肽、形成鹽之相對離子；氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、安息香酸、水楊酸、乙汞硫柳酸鈉(thimerosal)、苯乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、洛赫西定(chlorhexidine)、山梨酸或過氧化氫等防腐劑；甘油、丙二醇或聚乙二醇等溶劑；甘露醇或山梨醇等糖醇；懸浮劑；山梨醇酐酯、聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80等聚山梨醇酯；三硝基甲苯(Triton)、胺丁三醇(tromethamine)、卵磷酯或膽固醇等界面活性劑；蔗糖或山梨醇等安定化增強劑；氯化鈉、氯化鉀或甘露醇‧山梨醇等彈性增強劑；輸送劑；賦形劑；及/或藥學上之輔助劑。此等製劑用之物質的添加量，相對於藥劑之重量，為0.01~100倍，尤其以0.1~10倍添加為特佳。製劑中之較佳醫藥組成物之組成，可藉由本技術領域人士依據適用疾病、適用投與途徑等而適宜決定。
醫藥組成物中之賦形劑或載劑，可為液體亦 可為固體。適當之賦形劑或載劑可為注射用之水或生理食鹽水、人工腦脊髓液或通常使用於非經口投與的其他物質。亦可在載劑中使用中性之生理食鹽水或含有血清白蛋白之生理食鹽水。在醫藥組成物中，可含有pH7.0-8.5之Tris緩衝液、pH4.0-5.5之乙酸緩衝液、pH3.0-6.2之檸檬酸緩衝液。又，亦可在此等緩衝液中含有山梨醇或其他化合物。
就磷吸附劑之製劑之較佳實例而言，可參照美國專利申請公開第2003133902號說明書、美國專利申請公開第2002054903號說明書、美國專利申請公開第2006251614號說明書、美國專利申請公開第2007059277號說明書、美國專利申請公開第2006020026號說明書、美國專利第5753706號、美國專利申請公開第2005079135號說明書、美國專利第5968976號、美國專利申請公開第2012141580號說明書、及美國專利申請公開第2010247609號說明書所記載之製劑，此等之全文被納入本說明書中。
本發明可使用於哺乳類，尤其人類之高磷血症治療。本發明之醫藥之投與量及投與間隔，可根據疾病之位置、患者之身高、體重、性別或病歴，由醫師判斷而適宜選擇。在將本發明之醫藥投與至人類的情況，投與量之範圍，就一種有效成分而言，每1日約0.01mg/kg體重~約500mg/kg體重，較佳為約0.1mg/kg體重~約100mg/kg體重。在投與至人類之情況，較佳為每1日1次，或分為2至4次，以適當間隔反覆投與。 又，1日量，經由醫師之判斷，視需要亦可超出上述之量。
就磷吸附劑之投與方法之例示而言，可參照美國專利申請公開第2003133902號說明書、美國專利申請公開第2002054903號說明書、美國專利申請公開第2006251614號說明書、美國專利申請公開第2007059277號說明書、美國專利申請公開第2006020026號說明書、美國專利第5753706號、美國專利申請公開第2005079135號說明書、美國專利第5968976號、美國專利申請公開第2012141580號說明書、及美國專利申請公開第2010247609號說明書所記載之方法，此等之全文被納入本說明書中。
[實施例]
藉由以下所示之實施例，具體地說明本發明，然而本發明不受此等之限定，此等亦不被任何意義限定地解釋。
本發明之醫藥的藥理活性，係藉由以下之試驗確認。
(試驗例1)透析患者之血中磷濃度降低作用
令所服用之全部磷吸附劑停藥2-3週，對呈現高磷血症之透析患者，將安慰劑[治療1]、100-1000mg之化合物(II)[治療2]、1.6g之碳酸司維拉姆[治療3]及100-1000mg之化合物(II)與1.6g之碳酸司維拉姆併用[治療4]，用50ml水於食前、剛食後或食後進行經口投與，1日3次，共進行14日。在投與開始第-1,2,4,9,11 日進行採血，測定血中磷濃度。檢討從投與開始第-1日起藉由各治療之血中磷濃度降低作用。本發明之醫藥顯示作為高磷血症之治療藥的優良性質。
(試驗例2)大鼠 33P磷酸經口負荷試驗(小腸磷酸吸收抑制試驗)
使用前日絕食之雄性SD大鼠(5-7週齡)，將化合物(II)及鹽酸司維拉姆懸浮或溶解(2-10mg/mL)於0.5%甲基纖維素等溶劑，將投與量，以使化合物(II)成為30mg/kg[以化合物(I)(游離體)換算時為26.7mg/kg]，鹽酸司維拉姆成為82.8mg/kg[本試驗中，投與100mg/kg之市售之鹽酸司維拉姆(包含賦形劑)]之方式，強制經口投與。又，關於對照群，將溶劑以成為10mL/kg之方式投與。投與30分鐘後，將33P磷酸液(0.26mg/ml NaH2PO4,0.35MBq/mL[33P]正磷酸鹽)以成為7.2mL/kg之方式，強制經口投與，於其15、30、60、120分鐘後，於異氟醚(isoflurane)麻醉下從頸靜脈進行採血。使用液體閃爍計數器測定在50μL血清中之放射活性，並從放射活性值算出AUC0-60分鐘，作為磷酸吸收量。關於化合物投與時之磷酸吸收活性，係從以下之數學式算出。
磷酸吸收活性(%)=[化合物投與群之磷酸吸收量/對照群之磷酸吸收量]×100
本試驗之結果，可知化合物(II)與為磷吸附劑之鹽酸司維拉姆併用時，顯示優良的磷吸收阻礙效果。將各化合物投與群之磷酸吸收活性示於圖1及表1。
(試驗例3)
除使用化合物(I)之2鈉鹽無水物(以下，記載為化合物(III))代替化合物(II)，化合物(III)之投與量為10mg/kg或30mg/kg，作為有效成分之鹽酸司維拉姆之投與量為82.8mg/kg或248.4mg/kg，化合物(III)與鹽酸司維拉姆之組合的投與量分別為10mg/kg及82.8mg/kg以外，以與上述之試驗例2同樣方式實施試驗。
本試驗之結果，可知將10mg/kg之化合物(III)與82.8mg/kg之鹽酸司維拉姆組合投與之群，與單獨投與248.4mg/kg之鹽酸司維拉姆之群比較，顯示同等以上之磷吸收阻礙效果。亦即，藉由投與化合物(III)，可將磷吸附劑的用量減少至三分之一以下，而可減少患者服用之磷吸附劑的錠劑數。其結果，可期待由於患者能遵守依照醫師指示的服藥方法，而持續顯示化合物(III)與磷吸附劑之組合的優良磷吸收阻礙效果。將各化合物投與群之磷酸吸收活性示於圖2及表2。

Claims (38)

  1. 一種醫藥，其特徵為將化合物(I)： 或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑組合而投與。
  2. 如請求項1之醫藥，其係用於預防或治療選自高磷血症、繼發性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、慢性腎衰竭、伴隨血管鈣化之動脈硬化症及異位性鈣化的疾病。
  3. 如請求項1之醫藥，其係用於預防或治療選自高磷血症、慢性腎臟病及慢性腎衰竭的疾病。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑，係分別含有而作為不同製劑的有效成分，並同時或在不同時間投與。
  5. 如請求項1至3中任一項之醫藥，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑，係分別含有而作為不同製劑的有效成分，並同時投與。
  6. 如請求項1至3中任一項之醫藥，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑，係分別含有而作為不同製劑的有效成分，且化合物(I)或其藥學上可容許之鹽係在磷吸附劑投與後、或投與前投與。
  7. 如請求項1至3中任一項之醫藥，其中化合物(I)或其 藥學上可容許之鹽及磷吸附劑係含於單一製劑中。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽為化合物(I)之2鈉鹽。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥，其中磷吸附劑係選自包含碳酸司維拉姆(sevelamer hydrochloride)、鹽酸司維拉姆(sevelamer carbonate)、比沙洛姆(bixalomer)、沉澱碳酸鈣、氫氧化鋁、碳酸鑭、檸檬酸鐵、及羥基氧化蔗糖鐵(sucroferric oxyhydroxide)之群組中的1種以上。
  10. 如請求項1至8中任一項之醫藥，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆、或比沙洛姆。
  11. 如請求項1至8中任一項之醫藥，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、或鹽酸司維拉姆。
  12. 一種疾病之治療或預防方法，其特徵為將化合物(I)或其藥學上可容許之鹽與磷吸附劑組合而投與。
  13. 如請求項12之方法，其中疾病係選自高磷血症、繼發性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、慢性腎衰竭、伴隨血管鈣化之動脈硬化症及異位性鈣化。
  14. 如請求項12之方法，其中疾病係選自高磷血症、慢性腎臟病及慢性腎衰竭。
  15. 如請求項12至14中任一項之方法，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽為化合物(I)之2鈉鹽。
  16. 如請求項12至15中任一項之方法，其中磷吸附劑為選自包含碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆、比沙洛姆、沉澱碳酸鈣、氫氧化鋁、碳酸鑭、檸檬酸鐵、及羥基 氧化蔗糖鐵之群組中的1種以上。
  17. 如請求項12至15中任一項之方法，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆或比沙洛姆。
  18. 如請求項12至15中任一項之方法，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、或鹽酸司維拉姆。
  19. 如請求項1至7中任一項之醫藥，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽為化合物(I)之2鈉鹽‧3水合物。
  20. 如請求項19記載之醫藥，其中磷吸附劑係選自包含碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆、比沙洛姆、沉澱碳酸鈣、氫氧化鋁、碳酸鑭、檸檬酸鐵、及羥基氧化蔗糖鐵之群組中的1種以上。
  21. 如請求項19之醫藥，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆、或比沙洛姆。
  22. 如請求項19之醫藥，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、或鹽酸司維拉姆。
  23. 如請求項12至14中任一項之方法，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽為化合物(I)之2鈉鹽‧3水合物。
  24. 如請求項23之方法，其中磷吸附劑係選自包含碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆、比沙洛姆、沉澱碳酸鈣、氫氧化鋁、碳酸鑭、檸檬酸鐵、及羥基氧化蔗糖鐵之群組中的1種以上。
  25. 如請求項23之方法，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆或比沙洛姆。
  26. 如請求項23之方法，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、 或鹽酸司維拉姆。
  27. 一種化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其係與磷吸附劑組合而投與。
  28. 如請求項27之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其係用於預防或治療選自高磷血症、繼發性副甲狀腺機能亢進症、慢性腎臟病、慢性腎衰竭、伴隨血管鈣化之動脈硬化症及異位性鈣化的疾病。
  29. 如請求項27之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其係用於預防或治療選自高磷血症、慢性腎臟病及慢性腎衰竭的疾病。
  30. 如請求項27至29中任一項之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑，係分別含有而作為不同製劑的有效成分，並同時或在不同時間投與。
  31. 如請求項27至29中任一項之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑，係分別含有而作為不同製劑的有效成分，並同時投與。
  32. 如請求項27至29中任一項之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷吸附劑，係分別含有而作為不同製劑的有效成分，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽係在磷吸附劑投與後、或投與前投與。
  33. 如請求項27至29中任一項之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽及磷 吸附劑係含於單一製劑中。
  34. 如請求項27至33中任一項之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽為化合物(I)之2鈉鹽。
  35. 如請求項27至33中任一項之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其中化合物(I)或其藥學上可容許之鹽為化合物(I)之2鈉鹽3水合物。
  36. 如請求項27至35中任一項之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其中磷吸附劑係選自包含碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆、比沙洛姆、沉澱碳酸鈣、氫氧化鋁、碳酸鑭、檸檬酸鐵、及羥基氧化蔗糖鐵之群組中的1種以上。
  37. 如請求項27至35中任一項之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、鹽酸司維拉姆、或比沙洛姆。
  38. 如請求項27至35中任一項之化合物(I)或其藥學上可容許之鹽，其中磷吸附劑為碳酸司維拉姆、或鹽酸司維拉姆。
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