WO2019065958A1 - ジカルボン酸化合物とリン吸着剤との組み合わせ - Google Patents

ジカルボン酸化合物とリン吸着剤との組み合わせ Download PDF

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WO2019065958A1
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compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
phosphorus adsorbent
sevelamer
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幹雄 加藤
紘子 河野
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第一三共株式会社
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a compound (I):
  • a pharmaceutical comprising the combination of a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent, or a method for the prophylaxis or treatment of a disease comprising the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent.
  • Phosphorus exists in various forms in the living body as a component important to the body such as DNA, RNA or bone and plays an important role in life support activities. Phosphorus is mainly absorbed from food in the form of inorganic phosphorus in the digestive tract and excreted in the form of urine from the kidney (Non-patent Document 1). Blood phosphorus concentration is maintained at a constant level by absorption in the gastrointestinal tract, renal excretion / resorption and absorption / metabolism from bone by actions such as vitamin D and parathyroid hormone (PTH). In renal failure, blood phosphorus concentration often exhibits hyperphosphatemia, which shows abnormally high levels, due to a decrease in renal excretion of phosphorus.
  • PTH parathyroid hormone
  • Non-patent Document 2 Excess phosphorus binds to blood calcium, causes ectopic calcification in the cardiovascular system, and is regarded as a risk factor for cardiovascular diseases such as myocardial infarction (Non-patent Document 2).
  • hyperphosphatemia secondarily causes hypocalcemia, and as a compensation, it develops hyperparathyroidism characterized by elevated blood PTH levels, which is a symptom of renal osteodystrophy. It is also a major factor.
  • hyperphosphatemia in chronic renal failure patients reduces the QOL of chronic renal failure patients due to fractures and bone pain, etc., and is a major cause of death in chronic renal failure patients.
  • Non-patent Document 4 In calcium preparations, hypercalcemia has been shown to promote vascular calcification (3), and in the case of polymer preparations, the problem of medication compliance by taking grams per day (the number of tablets to be taken is Gastrointestinal symptoms such as constipation, diarrhea, etc. have become a problem (do not take medicines according to the dosing method instructed by a doctor) (Non-patent Document 4). In addition, metal salt preparations have been pointed out to be at risk for accumulation in the body (Non-patent Document 5), and there are currently no sufficient therapeutic agents for hyperphosphatemia treatment.
  • the sodium-dependent phosphate transporter expressed in the small intestinal epithelial cells is believed to play an important role in inorganic phosphate absorption in the digestive tract (Non-patent document 6), and the active transport of the phosphate is specific Compounds that can inhibit the absorption of phosphorus from the digestive tract more efficiently than oral phosphorus adsorbents, and improve medication compliance, gastrointestinal symptoms, and accumulation problems that have been problems with oral phosphorus adsorbents. It is expected that it can be solved.
  • dicarboxylic acid compounds described in Patent Document 1 can be mentioned.
  • the present invention relates to a medicament characterized in that a compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent are administered in combination, or a compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus
  • the present invention provides a method for preventing or treating a disease, which is characterized in that adsorbents are administered in combination.
  • the drug or compound (I) or pharmaceutically useful thereof, wherein the dose of the phosphorus adsorbent is reduced which is characterized in that the compound (I) or the pharmaceutically acceptable salt thereof and the phosphorus adsorbent are administered in combination.
  • the present invention provides a method for preventing or treating a disease in which the dose of a phosphorus adsorbent has been reduced, which comprises administering a combination of an acceptable salt and a phosphorus adsorbent.
  • the inventors of the present invention conducted intensive studies and found that the compound (I) having sodium-dependent phosphate transporter inhibitory activity or its pharmaceutically acceptable salt in combination with a phosphorus adsorbent results in high phosphorus content.
  • the present invention has been accomplished by finding that excellent effects can be obtained in the prevention or treatment of diseases associated with blood glucose and hyperphosphatemia. That is, the present invention relates to the following [1] to [22].
  • a pharmaceutical characterized in that a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent are administered in combination.
  • the medicament according to [1] for the prevention or treatment of a disease selected from hyperphosphatemia, chronic kidney disease and chronic renal failure [4]
  • the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent are contained as active ingredients of different formulations, and are administered simultaneously or at different times [1] The medicament according to any one of [3].
  • the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent are contained as active ingredients of different preparations, and are simultaneously administered. Any of the above-mentioned [1] to [3] Or the medicine according to item 1.
  • the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent are contained as active ingredients of different formulations, and the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a phosphorus adsorbent.
  • the phosphorus adsorbent is one or more medicines selected from the group consisting of sevelamer carbonate, sevelamer hydrochloride, bixalomer, precipitated calcium carbonate, aluminum hydroxide, lanthanum carbonate, ferric citrate, and iron of sucrooxyhydroxide
  • the medicine according to any one of [1] to [10].
  • a method for treating a disease comprising administering a compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent in combination.
  • the disease is selected from hyperphosphatemia, secondary hyperparathyroidism, chronic kidney disease, chronic renal failure, arteriosclerosis with vascular calcification and ectopic calcification
  • Method of treatment [16] The treatment method according to [14], wherein the disease is selected from hyperphosphatemia, chronic kidney disease and chronic renal failure.
  • the present invention also provides, in another aspect, the following [1A] to [38A].
  • [1A] A medicament characterized in that Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent are administered in combination.
  • [2A] for the prevention or treatment of a disease selected from hyperphosphatemia, secondary hyperparathyroidism, chronic kidney disease, chronic renal failure, arteriosclerosis with vascular calcification and ectopic calcification The medicine as described in [1A].
  • [3A] The medicament according to [1A] for the prophylaxis or treatment of a disease selected from hyperphosphatemia, chronic kidney disease and chronic renal failure.
  • [4A] The compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent are contained as active ingredients of different formulations, and are administered simultaneously or at different times [1A] The medicine according to any one of [3A].
  • [5A] Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent are contained as active ingredients of different preparations, and are simultaneously administered. Or the medicine according to item 1.
  • [6A] Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent are contained as active ingredients of different formulations, and Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a phosphorus adsorbent.
  • [7A] The compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent are contained in a single preparation, as described in any one of [1A] to [3A]. Medicine.
  • [8A] The medicament according to any one of [1A] to [7A], wherein compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a disodium salt of compound (I).
  • the phosphorus adsorbent is at least one selected from the group consisting of sevelamer carbonate, sevelamer hydrochloride, bixalomer, precipitated calcium carbonate, aluminum hydroxide, lanthanum carbonate, ferric citrate, and iron oxide of sucrooxy hydroxide [1A ]-The medicine according to any one of [8A]. [10A] The medicine according to any one of [1A] to [8A], wherein the phosphorus adsorbent is sevelamer carbonate, sevelamer hydrochloride or bixalomer.
  • [11A] The medicine according to any one of [1A] to [8A], wherein the phosphorus adsorbent is sevelamer carbonate or sevelamer hydrochloride.
  • [12A] A method for treating or preventing a disease, which comprises administering a compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent in combination.
  • the disease is selected from hyperphosphatemia, secondary hyperparathyroidism, chronic kidney disease, chronic renal failure, arteriosclerosis with vascular calcification and ectopic calcification [12A] Method.
  • the method according to [12A] wherein the disease is selected from hyperphosphatemia, chronic kidney disease and chronic renal failure.
  • [15A] The method according to any one of [12A] to [14A], wherein compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a disodium salt of compound (I).
  • the phosphorus adsorbent is one or more selected from the group consisting of sevelamer carbonate, sevelamer hydrochloride, bixalomer, precipitated calcium carbonate, aluminum hydroxide, lanthanum carbonate, ferric citrate, and iron oxide of sucrooxy hydroxide [12A The method according to any one of [1] to [15A].
  • [17A] The method according to any one of [12A] to [15A], wherein the phosphorus adsorbent is sevelamer carbonate, sevelamer hydrochloride or bixalomer.
  • [18A] The method according to any one of [12A] to [15A], wherein the phosphorus adsorbent is sevelamer carbonate or sevelamer hydrochloride.
  • [19A] The medicament according to any one of [1A] to [7A], wherein the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a disodium salt trihydrate of compound (I).
  • the phosphorus adsorbent is one or more selected from the group consisting of sevelamer carbonate, sevelamer hydrochloride, bixalomer, precipitated calcium carbonate, aluminum hydroxide, lanthanum carbonate, ferric citrate, and iron of sucro oxyhydroxide [19A The medicine as described in]. [21A] The medicine according to [19A], wherein the phosphorus adsorbent is sevelamer carbonate, sevelamer hydrochloride or bixalomer. [22A] The medicament according to [19A], wherein the phosphorus adsorbent is sevelamer carbonate or sevelamer hydrochloride.
  • [23A] The method according to any one of [12A] to [14A], wherein Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a disodium salt trihydrate of Compound (I).
  • the phosphorus adsorbent is one or more selected from the group consisting of sevelamer carbonate, sevelamer hydrochloride, bixalomer, precipitated calcium carbonate, aluminum hydroxide, lanthanum carbonate, ferric citrate, and iron oxide of sucrooxy hydroxide [23A ] The method as described in. [25A] The method according to [23A], wherein the phosphorus adsorbent is sevelamer carbonate, sevelamer hydrochloride or bixalomer.
  • [26A] The method according to [23A], wherein the phosphorus adsorbent is sevelamer carbonate or sevelamer hydrochloride.
  • [29A] Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to [27A] for the prevention or treatment of a disease selected from hyperphosphatemia, chronic kidney disease and chronic renal failure. [30A] characterized in that the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent are contained as active ingredients of different formulations, and are administered simultaneously or at different times [27A] And Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [29A]. [31A] Any one of [27A] to [29A] characterized in that Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent are contained as active ingredients of different preparations, and are administered simultaneously.
  • Compound (I) according to item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof are contained as active ingredients of different formulations, and Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a phosphorus adsorbent.
  • the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent are contained in a single preparation, as described in any one of [27A] to [29A].
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof are contained in a single preparation, as described in any one of [27A] to [29A].
  • [34A] Compound (I) according to any one of [27A] to [33A], wherein Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a disodium salt of Compound (I) or a pharmaceutical thereof Acceptable salt.
  • [35A] The compound (I) according to any one of [27A] to [33A], wherein the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a disodium salt trihydrate of compound (I) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the phosphorus adsorbent is one or more selected from the group consisting of sevelamer carbonate, sevelamer hydrochloride, bixalomer, precipitated calcium carbonate, aluminum hydroxide, lanthanum carbonate, ferric citrate, and iron of sucro oxyhydroxide
  • [27A ] Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of [35A].
  • the present invention is useful as a method for preventing or treating hyperphosphatemia and diseases associated with hyperphosphatemia, and / or a drug for preventing or treating the same.
  • the medicament of the present invention has a blood phosphorus concentration lowering action, quick onset of drug effect, persistence of drug effect, physical stability, solubility, blood level, cell membrane permeability, metabolic stability, tissue transferability, bioavailability -(BA), drug interaction, safety, medication compliance (reducing the dose of phosphorus adsorbent and reducing the number of tablets taken by the patient, the patient takes the drug according to the dosing regimen instructed by the doctor) It exhibits excellent properties in terms of etc.
  • the compound (I) used in the present invention has the following formula:
  • Compound (I) is the compound of Example 11 of Patent Document 1 and can be produced by the methods described in Patent Documents 1 to 3.
  • compound (I) may be any of various pharmaceutically acceptable salts, but is preferably a disodium salt of compound (I) (including an anhydride and a hydrate), Preferably, it is a disodium salt hydrate of Compound (I) (including any hydrate, such as a monohydrate, a dihydrate, etc.), and even more preferably, a disodium salt of Compound (I) 3 Hydrate (hereinafter sometimes referred to as compound (II)).
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt that can be used as a pharmaceutical.
  • “salt with a base” or “acid addition salt” can be obtained by reacting with a base or an acid, and a salt thereof is shown.
  • “a pharmaceutically acceptable salt thereof” also includes the hydrate thereof.
  • an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt, lithium salt
  • alkaline earth metal salt such as magnesium salt, calcium salt
  • organic base salts such as picoline salt or glycine salt, lysine It is a salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate, amino acid salt such as aspartate, preferably alkali metal salt or alkaline earth metal salt.
  • a hydrohalic acid salt such as a hydrogen fluoride salt, a hydrochloride, a hydrobromide, a hydroiodide, and a nitrate are preferably used.
  • Inorganic acid salts such as perchlorate, sulfate and phosphate; methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, lower alkanesulfonate such as ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluene
  • Aryl sulfonates such as sulfonates, acetates, malates, fumarates, succinates, citrates, ascorbates, tartrates, borates, borates, maleates and the like;
  • amino acid salts such as glycine salt, lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate, and aspartate, and most preferably hydrohalide (especially, hydrochloride).
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may absorb moisture, adhere to adsorbed water, or become hydrate upon standing in the air or recrystallization.
  • the present invention also encompasses such various hydrates, solvates and crystalline polymorphic compounds.
  • the compounds of the present invention also include labels, ie, compounds in which one or more atoms of the compound are substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 35 S, etc.).
  • labels ie, compounds in which one or more atoms of the compound are substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 35 S, etc.).
  • the invention also encompasses pharmaceutically acceptable prodrugs of the compounds of the invention.
  • the pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group which can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group or the like by solvolysis or under physiological conditions. Examples of groups forming a prodrug include the groups described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985).
  • the prodrug When an amino group is present in the compound, Compounds in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4- (4) And the like, and compounds such as methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidinyl methylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.
  • the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated
  • the amino group is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolene-4- (4) And the like, and compounds such as methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidin
  • the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, borated compound (eg, the hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, analylated, dimethylaminomethylcarbonylated And the like).
  • a compound in which the carboxy group is esterified or amidated eg, the carboxy group is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxycarbonyloxyethyl ester And the like, and the like.
  • the medicament of the present invention can be used in the prevention or treatment of hyperphosphatemia and diseases associated with hyperphosphatemia.
  • the disease associated with hyperphosphatemia refers to various disorders associated with hyperphosphatemia, preferably secondary hyperparathyroidism, chronic kidney disease, chronic renal failure, vascular calcification And arteriosclerosis accompanied by ectopic calcification, ectopic calcification and the like, preferably chronic kidney disease and chronic renal failure.
  • the "phosphorus adsorbent” is a group of compounds that suppress phosphorus absorption in the digestive tract by adsorbing phosphorus.
  • Phosphorus adsorbents are classified as follows according to their constitution. Although the compounds described in each class are described below, the present invention is not limited thereto. The following compounds are commercially available and can be obtained appropriately.
  • Nonmetallic polymeric adsorbents Bixalomer, Sevelamer carbonate, Sevelamer hydrochloride, etc.
  • Calcium salt formulations Precipitated calcium carbonate, calcium acetate, calcium citrate, calcium alginate, calcium ketoacid, etc.
  • Iron preparations Ferric citrate, Scuroxy water Iron oxide and other metallic adsorbents: Lanthanum carbonate, aluminum hydroxide, etc.
  • One aspect of the present invention relates to a medicament for treating hyperphosphatemia characterized in that Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent are administered in combination.
  • the “drug to be administered in combination” with the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent is a drug that is assumed to be administered in combination of both drugs.
  • the phrase “the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the phosphorus adsorbent are“ administered in combination ”” means that the administration subject takes both drugs into their body for a certain period of time.
  • Means Formulations in which both agents are contained in a single formulation may be administered, or each may be formulated separately and administered separately.
  • the timing of its administration is not particularly limited, and may be administered simultaneously, and may be administered at different times at different times or on different days. In addition, the timing of administration may be determined by taking into consideration the residual concentrations of the compound (I) and the phosphorus adsorbent in the subjects to be administered.
  • the phosphorus adsorbent when the phosphorus adsorbent is administered prior to administration of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the phosphorus adsorbent in the subject to be administered such that the desired effect of the phosphorus adsorbent can be obtained Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered at the time when the residual concentration of is detected.
  • the said concentration can be determined based on the result of having analyzed the sample extract
  • the desired effect of Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained.
  • the phosphorus adsorbent may be administered at such time that a residual concentration of Compound (I) in the subject to be administered is detected.
  • the said concentration can be determined based on the result of having analyzed the sample extract
  • each preparation is usually administered according to each administration method, the administration may be the same number of times, or may be different times. Also, when each is separately formulated, the administration method (administration route) of each preparation may be the same, or may be administered by different administration methods (administration routes).
  • the administration form of the medicament of the present invention is exemplified, for example, 1) administration of a single preparation containing compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent, 2) compound (I) or its pharmaceutical Administration of two preparations obtained by separately formulating an orally acceptable salt and a phosphorus adsorbent by the same administration route, 3) Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and phosphorus adsorption Administration of the two preparations obtained by separately formulating the agents separately with the same administration route, 4) separately formulating compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent Co-administration of the two preparations obtained by different administration routes by different administration routes, 5) the difference between the two preparations obtained by separately formulating compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a phosphorus adsorbent
  • the administration may be performed at different times depending on the administration route.
  • the present invention in the case of two different formulations, it may be a kit containing them.
  • the medicament according to the present invention comprises compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or a phosphorus adsorbent, and a pharmaceutically acceptable carrier, and it can be used for intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous injection, etc. It can be administered as various injections, or by various methods such as oral administration or transdermal administration.
  • a pharmaceutically acceptable carrier is a pharmaceutically acceptable material involved in transporting a compound of the present invention or a composition containing the compound of the present invention from one organ or organ to another organ or organ (Eg, excipients, diluents, additives, solvents, etc.).
  • an appropriate preparation for example, an oral preparation or an injection preparation
  • the preparation can be performed by a preparation method of various preparations usually used.
  • the oral preparation include tablets, powders, granules, capsules, pills, troches, solutions, syrups, elixirs, emulsions, and oily to aqueous suspensions.
  • it may be either free or in the form of a salt.
  • An aqueous preparation can be prepared by forming an acid adduct with a pharmaceutically acceptable acid, or forming an alkali metal salt such as sodium.
  • stabilizers, preservatives, solubilizers and the like can be used in the preparation. After containing the solution which may contain these adjuvants etc. in a container, it is good also as a preparation prepared at the time of use as a solid preparation by freeze-drying etc. Also, a single dose may be stored in one container, and a plurality of doses may be stored in one container.
  • the solid preparation includes, for example, tablets, powders, granules, capsules, pills, or troches. These solid preparations may contain pharmaceutically acceptable additives together with the compound of the present invention. Additives include, for example, fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution promoters, wetting agents or lubricants, and these may be selected and mixed as required. Can be formulated.
  • Liquid formulations include, for example, solutions, syrups, elixirs, emulsions, or suspensions.
  • the additives include, for example, suspending agents or emulsifying agents, which can be selected, mixed and formulated as required.
  • Substances for the preparation may include, but are not limited to: amino acids such as glycine, alanine, glutamine, asparagine, arginine or lysine, antifungal agents, anti-agents such as ascorbic acid, sodium sulfate or sodium bisulfite Buffering agent such as oxidizing agent, phosphoric acid, citric acid, boric acid buffer, sodium hydrogencarbonate or tris-hydrochloric acid (Tris-Hcl) solution, packing agent such as mannitol or glycine, chelating agent such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA)
  • Complexing agents such as caffeine, polyvinyl pyrrolidone, ⁇ -cyclodextrin or hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, bulking agents such as glucose, mannose or dextrin, other carbohydrates such as monosaccharides and disaccharides, coloring agents, flavors Agents, diluents, emulsifier
  • Surfactants such as sucrose and sorbitol, Elastic enhancers such as sodium chloride, potassium chloride or mannitol / sorbitol, transport agents, excipients, and / or Is a pharmaceutical aid.
  • the addition amount of the substance for these preparations is preferably 0.01 to 100 times, particularly 0.1 to 10 times the weight of the drug.
  • the composition of a suitable pharmaceutical composition in a preparation can be appropriately determined by those skilled in the art according to the disease to be applied, the administration route of application, and the like.
  • the excipient or carrier in the pharmaceutical composition may be liquid or solid. Suitable excipients and carriers may be water or saline for injection, artificial cerebrospinal fluid, or other substances commonly used for parenteral administration. Neutral saline or saline containing serum albumin can also be used as a carrier.
  • the pharmaceutical composition can include Tris buffer of pH 7.0-8.5, acetate buffer of pH 4.0-5.5, citrate buffer of pH 3.0-6.2. These buffers can also include sorbitol and other compounds.
  • the present invention can be used to treat hyperphosphatemia in mammals, particularly humans.
  • the dose and administration interval of the medicament of the present invention can be appropriately selected by the judgment of the doctor depending on the place of disease, height, weight, sex or medical history of the patient.
  • the dose range is about 0.01 mg / kg body weight to about 500 mg / kg body weight, preferably about 0.1 mg / kg body weight per day, per active ingredient. It is about 100 mg / kg body weight.
  • it is preferably administered once a day, or divided into 2 to 4 times, and repeated at appropriate intervals.
  • the daily dose may exceed the above amount as needed by the judgment of the doctor.
  • the pharmacological activity of the medicament of the present invention was confirmed by the following test.
  • Test Example 1 The effect of lowering the blood phosphorus level in hemodialysis patients After stopping all the phosphorus adsorbents for 2-3 weeks and exhibiting hyperphosphatemia, placebo [Treatment 1], compound ( II) 100-1000 mg [Treatment 2], 1.6 g of Sevelamer carbonate [Treatment 3] and 100-1000 mg of Compound (II), 1.6 g of Sevelamer carbonate [Treatment 4] in 50 ml water three times a day, 14 Administer daily before meals, immediately after meals or after meals.
  • Blood is collected on the first, second, fourth, ninth, and eleventh days after the start of administration, and the phosphorus concentration in blood is measured. The effect of lowering blood phosphorus level from the first day of administration administration is examined in each treatment.
  • the medicament of the present invention exhibits excellent properties as a therapeutic agent for hyperphosphatemia.
  • Rat 33 P phosphoric acid oral load test Small intestinal phosphate absorption suppression test
  • Compound (II) and Sevelamer hydrochloride are suspended or dissolved (2-10 mg / mL) in a solvent such as 0.5% methylcellulose using male SD rats (5-7 weeks old) fasted the day before, and the dose is Compound (II): 30 mg / kg [Compound (I) (free form) converted: 26.7 mg / kg], Sevelamer hydrochloride: 82.8 mg / kg [In this test, commercially available Sevelamer hydrochloride (including excipient) 100 mg / kg gavage was given to give a dose of kg]. In addition, for the control group, the solvent was administered at 10 mL / kg.
  • 33 P phosphoric acid solution (0.26 mg / ml NaH 2 PO 4 , 0.35 MBq / mL [ 33 P] orthophosphate) was orally administered orally to 7.2 mL / kg, 15, 30, 60, After 120 minutes, blood was collected from the jugular vein under isoflurane anesthesia. The radioactivity in 50 ⁇ L of serum was measured using a liquid scintillation counter, and AUC 0-60 min was calculated from the radioactivity value to obtain the phosphate absorption. The phosphate absorption activity at the time of compound administration was calculated from the following formula.
  • Phosphoric acid absorption activity (%) [phosphoric acid absorption amount in compound administration group / phosphoric acid absorption amount in control group] ⁇ 100
  • Test Example 3 The disodium salt anhydride of compound (I) (hereinafter sometimes referred to as compound (III)) is used instead of compound (II), and the dose of compound (III) is 10 mg / kg or 30 mg / kg
  • the dose of Sevelamer hydrochloride as an active ingredient is 82.8 mg / kg or 248.4 mg / kg
  • the dose of the combination of Compound (III) and Sevelamer hydrochloride is 10 mg / kg and 82.8 mg / kg, respectively.
  • the test was carried out in the same manner as in Test Example 2 above.
  • the group administered in combination of 10 mg / kg of Compound (III) and 82.8 mg / kg of Sevelamer hydrochloride has a phosphorus absorption inhibitory effect equal to or greater than that of the group administered 248.4 mg / kg of Sevelamer hydrochloride alone. It turned out to show. That is, by administering the compound (III), the dose of the phosphorus adsorbent can be reduced to one third or less, and the number of tablets of the phosphorus adsorbent that the patient takes can be reduced.

Abstract

高リン血症および高リン血症に関連する疾患の予防または治療のための医薬を提供すること。 化合物(I)：またはその薬学的に許容される塩とリン吸着薬が、組み合わせて投与されることを特徴とする高リン血症および高リン血症に関連する疾患の予防または治療のための医薬。

Description

ジカルボン酸化合物とリン吸着剤との組み合わせ
　本発明は、化合物(I)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
もしくはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤とを組み合わせてなる医薬、または化合物(I)もしくはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤とを組み合わせてなる疾患の予防または治療方法に関する。
　リンは、DNA、RNAまたは骨など体に重要な構成成分として生体内に様々な形で存在し、生命維持活動において重要な役割を果たしている。
　リンは、主に食物から消化管において無機リンの形で吸収され、腎臓から尿という形で排泄される（非特許文献1）。
　血中リン濃度は、ビタミンDや副甲状腺ホルモン（PTH）などの作用により、消化管での吸収、腎排泄・再吸収および骨からの吸収・代謝が制御され、一定に維持されている。
　腎不全においては、リンの腎からの排泄が低下するために、多くの場合血中リン濃度が異常な高値を示す高リン血症を呈する。過剰なリンは血中カルシウムと結合し、心血管系において異所性石灰化を引き起こし、心筋梗塞などの心血管系疾患のリスクファクターとされている（非特許文献2）。
　また、高リン血症は2次的に、低カルシウム血症を引き起こし、その代償として血中PTH濃度上昇を特徴とする副甲状腺機能亢進症を発症し、このことは腎性骨異栄養症の主要因ともなる。以上のように、慢性腎不全患者における高リン血症は、骨折・骨痛などによって慢性腎不全患者のQOLを低下させるとともに、慢性腎不全患者の死亡の大きな要因となっている。
　現在、高リン血症治療薬としては、食事制限に加えて、消化管においてリン酸を吸着することによりその吸収を抑制するリン吸着剤が処方されている。経口リン吸着剤としては、カルシウム製剤（沈降炭酸カルシウムなど）、ポリマー製剤（塩酸セベラマー、炭酸セベラマー、ビキサロマーなど）、金属塩製剤（水酸化アルミニウム、炭酸ランタンなど）、鉄製剤（クエン酸第二鉄、スクロオキシ水酸化鉄など）など様々な薬剤が使用されているが、それぞれの薬剤には問題点が指摘されている。
　カルシウム製剤では高カルシウム血症により血管石灰化を助長することが示され（非特許文献3）、ポリマー製剤に関しては1日数グラム服用による服薬コンプライアンスの問題（服用する錠剤の数が多いため、患者が医師から指示された服用法に従って薬剤を服用しないこと）や便秘・下痢などの消化器症状が問題になっている（非特許文献4）。
　また、金属塩製剤は、体内に蓄積する危険性が指摘されており（非特許文献5）、高リン血症治療薬としては、現在のところ十分な治療薬が存在していない。
　消化管における無機リン吸収には小腸上皮細胞に発現しているナトリウム依存性リン酸トランスポーターが重要な役割を果たしているとされており（非特許文献6）、そのリン酸の能動輸送を特異的に阻害する化合物は、経口リン吸着剤と比べて、効率的に消化管からのリン吸収を抑制でき、経口リン吸着剤において問題となっていた服薬コンプライアンスの改善、消化器症状、蓄積の問題を解決できると期待される。そのようなナトリウム依存性リン酸トランスポーター阻害剤として特許文献1に記載されるジカルボン酸化合物が挙げられる。
米国特許第9617232号 WO2016/047613 WO2016/171240
H. Murer et al. Pflugers Arch - Eur J Physiol (2004) 447:763-767 F. Verbeke et al. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 6, 153 (2011) T. Kakuta et al. Am J Kidney Dis. 57(3):422 (2011) T. Maruyama et al. CLINICAL CALCIUM 19, 2, 100(248), (2009) M. R. Wills, J. Savory J. Lancet 2, 29 (1983) S. C. Schiavi et al. J Am Soc Nephrol 23: 1691, 2012
　本発明は、化合物(I)もしくはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が組み合わせて投与されることを特徴とする医薬、または化合物(I)もしくはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が組み合わせて投与されることを特徴とする疾患の予防または治療方法を提供する。特に化合物(I)もしくはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が組み合わせて投与されることを特徴とする、リン吸着剤の投与量を減量した医薬、または化合物(I)もしくはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が組み合わせて投与されることを特徴とする、リン吸着剤の投与量を減量した疾患の予防または治療方法をを提供する。
　本発明者らは、鋭意検討した結果、ナトリウム依存性リン酸トランスポーター阻害活性を有する化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤とを組み合わせて使用することにより、高リン血症および高リン血症に関連する疾患の予防または治療に優れた効果が得られることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、次の[1]～[22]に関する。
[1]化合物(I)：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、組み合わせて投与されることを特徴とする医薬。
[2]高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、慢性腎不全、血管石灰化を伴う動脈硬化症および異所石灰化から選択される疾患の予防または治療のための[1]に記載の医薬
[3]高リン血症、慢性腎臓病および慢性腎不全から選択される疾患の予防または治療のための[1]に記載の医薬
[4]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に、または、異なる時間に投与されることを特徴とする[1]～[3]のいずれか1項に記載の医薬。
[5]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に投与されることを特徴とする[1]～[3]のいずれか1項に記載の医薬。
[6]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩がリン吸着剤の投与後、または投与前に投与されることを特徴とする[1]～[3]のいずれか1項に記載の医薬。
[7]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、単一製剤中に含有されていることを特徴とする[1]～[3]のいずれか1項に記載の医薬。
[8]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が化合物(I)の2ナトリウム塩である[1]～[7]のいずれか1項に記載の医薬。
[9]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が化合物(I)の2ナトリウム塩水和物である[1]～[7]のいずれか1項に記載の医薬。
[10]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が化合物(I)の2ナトリウム塩3水和物である[1]～[7]のいずれか1項に記載の医薬。
[11]リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、ビキサロマー、沈降炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ランタン、クエン酸第二鉄、およびスクロオキシ水酸化鉄からなる群から選択される1以上の医薬である[1]～[10]のいずれか1項に記載の医薬。
[12]リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、またはビキサロマーである[1]～[10]のいずれか1項に記載の医薬。
[13]リン吸着剤が炭酸セベラマー、または塩酸セベラマーである[1]～[10]のいずれか1項に記載の医薬。
[14]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、組み合わせて投与されることを特徴とする疾患の治療方法。
[15]疾患が高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、慢性腎不全、血管石灰化を伴う動脈硬化症および異所石灰化から選択される[14]に記載の治療方法。
[16]疾患が高リン血症、慢性腎臓病および慢性腎不全から選択される[14]に記載の治療方法。
[17]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が化合物(I)の2ナトリウム塩である[14]～[16]のいずれか1項に記載の治療方法。
[18]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が化合物(I)の2ナトリウム塩水和物である[14]～[16]のいずれか1項に記載の治療方法。
[19]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が化合物(I)の2ナトリウム塩3水和物である[14]～[16]のいずれか1項に記載の治療方法。
[20]リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、ビキサロマー、沈降炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ランタン、クエン酸第二鉄、およびスクロオキシ水酸化鉄からなる群から選択される1以上の医薬である[14]～[19]のいずれか1項に記載の治療方法。
[21]リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマーまたはビキサロマーである[14]～[19]のいずれか1項に記載の治療方法。
[22]リン吸着剤が炭酸セベラマー、または塩酸セベラマーである[14]～[19]のいずれか1項に記載の治療方法。
　また、本発明は、別の態様において、次の[1A]～[38A]を提供する。
[1A]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、組み合わせて投与されることを特徴とする医薬。
[2A]高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、慢性腎不全、血管石灰化を伴う動脈硬化症および異所石灰化から選択される疾患の予防または治療のための[1A]に記載の医薬。
[3A]高リン血症、慢性腎臓病および慢性腎不全から選択される疾患の予防または治療のための[1A]に記載の医薬。
[4A]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に、または、異なる時間に投与されることを特徴とする[1A]～[3A]のいずれか1項に記載の医薬。
[5A]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に投与されることを特徴とする[1A]～[3A]のいずれか1項に記載の医薬。
[6A]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩がリン吸着剤の投与後、または投与前に投与されることを特徴とする[1A]～[3A]のいずれか1項に記載の医薬。
[7A]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、単一製剤中に含有されていることを特徴とする[1A]～[3A]のいずれか1項に記載の医薬。
[8A]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が化合物(I)の2ナトリウム塩である[1A]～[7A]のいずれか1項に記載の医薬。
[9A]リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、ビキサロマー、沈降炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ランタン、クエン酸第二鉄、およびスクロオキシ水酸化鉄からなる群から選択される1以上である[1A]～[8A]のいずれか1項に記載の医薬。
[10A]リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、またはビキサロマーである[1A]～[8A]のいずれか1項に記載の医薬。
[11A]リン吸着剤が炭酸セベラマー、または塩酸セベラマーである[1A]～[8A]のいずれか1項に記載の医薬。
[12A]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、組み合わせて投与されることを特徴とする疾患の治療または予防方法。
[13A]疾患が高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、慢性腎不全、血管石灰化を伴う動脈硬化症および異所石灰化から選択される[12A]に記載の方法。
[14A]疾患が高リン血症、慢性腎臓病および慢性腎不全から選択される[12A]に記載の方法。
[15A]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が化合物(I)の2ナトリウム塩である[12A]～[14A]のいずれか1項に記載の方法。
[16A]リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、ビキサロマー、沈降炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ランタン、クエン酸第二鉄、およびスクロオキシ水酸化鉄からなる群から選択される1以上である[12A]～[15A]のいずれか1項に記載の方法。
[17A]リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマーまたはビキサロマーである[12A]～[15A]のいずれか1項に記載の方法。
[18A]リン吸着剤が炭酸セベラマー、または塩酸セベラマーである[12A]～[15A]のいずれか1項に記載の方法。
[19A]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が化合物(I)の2ナトリウム塩・3水和物である[1A]～[7A]のいずれか1項に記載の医薬。
[20A]リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、ビキサロマー、沈降炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ランタン、クエン酸第二鉄、およびスクロオキシ水酸化鉄からなる群から選択される1以上である[19A]に記載の医薬。
[21A]リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、またはビキサロマーである[19A]に記載の医薬。
[22A]リン吸着剤が炭酸セベラマー、または塩酸セベラマーである[19A]に記載の医薬。
[23A]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が化合物(I)の2ナトリウム塩・3水和物である[12A]～[14A]のいずれか1項に記載の方法。
[24A]リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、ビキサロマー、沈降炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ランタン、クエン酸第二鉄、およびスクロオキシ水酸化鉄からなる群から選択される1以上である[23A]に記載の方法。
[25A]リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマーまたはビキサロマーである[23A]に記載の方法。
[26A]リン吸着剤が炭酸セベラマー、または塩酸セベラマーである[23A]に記載の方法。
[27A]リン吸着剤と組み合わせて投与されることを特徴とする化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
[28A]高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、慢性腎不全、血管石灰化を伴う動脈硬化症および異所石灰化から選択される疾患の予防または治療のための[27A]に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
[29A]高リン血症、慢性腎臓病および慢性腎不全から選択される疾患の予防または治療のための[27A]に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
[30A]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に、または、異なる時間に投与されることを特徴とする[27A]～[29A]のいずれか1項に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
[31A]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に投与されることを特徴とする[27A]～[29A]のいずれか1項に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
[32A]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩がリン吸着剤の投与後、または投与前に投与されることを特徴とする[27A]～[29A]のいずれか1項に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
[33A]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、単一製剤中に含有されていることを特徴とする[27A]～[29A]のいずれか1項に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
[34A]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が化合物(I)の2ナトリウム塩である[27A]～[33A]のいずれか1項に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
[35A]化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が化合物(I)の2ナトリウム塩3水和物である[27A]～[33A]のいずれか1項に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
[36A]リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、ビキサロマー、沈降炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ランタン、クエン酸第二鉄、およびスクロオキシ水酸化鉄からなる群から選択される1以上である[27A]～[35A]のいずれか1項に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
[37A]リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、またはビキサロマーである[27A]～[35A]のいずれか1項に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
[38A]リン吸着剤が炭酸セベラマー、または塩酸セベラマーである[27A]～[35A]のいずれか1項に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
　本発明は、高リン血症および高リン血症に関連する疾患の予防もしくは治療方法、ならびに／または予防もしくは治療薬として有用である。本発明の医薬は血中リン濃度の低下作用、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、溶解性、血中濃度、細胞膜透過性、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー（BA）、薬物相互作用、安全性、服薬コンプライアンス（リン吸着剤の用量を低減し、患者が服用する錠剤の数を減らすことによって患者が医師から指示された服用法に従って薬剤を服用する）等の点で優れた性質を示す。
化合物(II)を30mg/kg、塩酸セベラマーを82.8mg/kg、又はその両方を用いた際のラット33Pリン酸経口負荷試験（小腸リン酸吸収抑制試験）の結果を示す図である。 化合物(III)を10mg/kg又は30mg/kg、塩酸セベラマーを82.8mg/kg又は248.4mg/kg、又は化合物(III)を10mg/kgと塩酸セベラマーを82.8mg/kg組み合わせて用いた際のラット33Pリン酸経口負荷試験（小腸リン酸吸収抑制試験）の結果を示す図である。
　本発明において使用される化合物(I)は以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
で表される4-[2-(4-{[2-({3-[(トランス-4-カルボキシシクロヘキシル)(エチル)スルファモイル] ベンゾイル}アミノ)-5-(ピペリジン-1-イル)ベンゾイル]アミノ}フェニル)エチル]安息香酸である。化合物(I)は特許文献1の実施例11の化合物であり、特許文献1～3に記載の方法により製造することができる。
　本発明において、化合物(I)は、各種の薬学的に許容される塩であってもよいが好適には化合物(I)の2ナトリウム塩（無水物および水和物を含む）であり、より好適には化合物(I)の2ナトリウム塩水和物（1水和物、2水和物など、任意の水和物を含む）であり、さらにより好適には化合物(I)の2ナトリウム塩3水和物（以下、化合物(II)と記載することがある）である。
（薬学的に許容される塩）
　「薬学的に許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基または酸と反応させることにより、「塩基との塩」または「酸付加塩」にすることができるので、その塩を示す。
　また、「その薬学的に許容される塩」とは、その水和物も包含する。
化合物の薬学的に許容される「塩基との塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；N-メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチルピペリジン塩、ピリジン塩、4-ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類またはグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。
　化合物の薬学的に許容される「酸付加塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
（水和物等）
　本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、大気中に放置したりまたは再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含される。
（同位体）
　本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、化合物の1または2以上の原子を同位元素（例えば、2H、3H、13C、14C、35S等）で置換した化合物も含まれる。
（プロドラッグ）
　本発明には、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、力ルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med.，5，2157-2161(1985) に記載の基が挙げられる。
当該プロドラッグとして、より具体的には、
　化合物にアミノ基が存在する場合には、
そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、
化合物に水酸基が存在する場合には、
その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である）等を挙げることができ、
化合物にカルボキシ基が存在する場合には、
そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、アミド化またはメチルアミド化された化合物等である）等が挙げられる。
　本発明の医薬は、高リン血症および高リン血症に関連する疾患の予防または治療において使用され得る。
　本発明において「高リン血症に関連する疾患」とは高リン血症を伴うさまざまな疾患を表し、好適には二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、慢性腎不全、血管石灰化を伴う動脈硬化症および異所石灰化などが挙げられれ、好適には慢性腎臓病および慢性腎不全である。
　本発明において、「リン吸着剤」は、リンを吸着させることにより消化管におけるリン吸収を抑制する化合物群である。リン吸着剤はその構成により以下に分類される。各分類を代表する化合物について以下に記載したが本発明はこれに限定されない。下記化合物は、市販されており、適宜入手することができる。
非金属性の高分子吸着剤：ビキサロマー、炭酸セベラマー、塩酸セベラマー等
カルシウム塩製剤：沈降炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、クエン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ケト酸カルシウム等
鉄製剤：クエン酸第二鉄、スクロオキシ水酸化鉄等
金属性の吸着剤：炭酸ランタン、水酸化アルミニウム等
　本発明の一態様は、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、組み合わせて投与されることを特徴とする高リン血症を治療するための医薬に関する。
　本発明において、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が「組み合わせて投与される医薬」とは、両薬剤が組み合わせて投与されることを想定された医薬である。
　本発明において、化合物(I)もしくはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が「組み合わせて投与される」とは、ある一定期間において、被投与対象が、両薬剤をその体内に取り込むことを意味する。両薬剤が単一製剤中に含まれた製剤が投与されてもよく、またそれぞれが別々に製剤化され、別々に投与されても良い。別々に製剤化される場合、その投与の時期は特に限定されず、同時に投与されてもよく、時間を置いて異なる時間に、または、異なる日に、投与されても良い。また、投与の時期は化合物(I)とリン吸着剤の被投与対象におけるそれぞれの残留濃度を参酌して決定してもよい。すなわち、化合物(I)もしくはその薬学的に許容される塩の投与前にリン吸着剤が投与される場合には、リン吸着剤による所望の効果が得られるような、被投与対象におけるリン吸着剤の残留濃度が検出される時点で、化合物(I)もしくはその薬学的に許容される塩が投与され得る。当該濃度は、被投与対象から採取された試料を各種のクロマトグラフィー等の分離装置を用いた当業者において公知の分析方法で分析した結果に基づいて決定され得る。
　一方、リン吸着剤の投与前に化合物(I)もしくはその薬学的に許容される塩が投与される場合には、化合物(I)もしくはその薬学的に許容される塩による所望の効果が得られるような、被投与対象における化合物(I)の残留濃度が検出される時点で、リン吸着剤が投与され得る。当該濃度は、被投与対象から採取された試料を各種のクロマトグラフィー等の分離装置を用いた当業者において公知の分析方法で分析した結果に基づいて決定され得る。
　化合物(I)もしくはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、それぞれ異なる時間または日に投与される場合、その投与の順番は特に限定されない。通常、それぞれの製剤は、それぞれの投与方法に従って投与されるため、それらの投与は、同一回数となる場合もあり、異なる回数となる場合もある。また、それぞれが別々に製剤化される場合、各製剤の投与方法（投与経路）は同じであってもよく、異なる投与方法（投与経路）で投与されてもよい。
　本発明にしたがって、化合物(I)もしくはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が併用される場合には、いずれか一方が単独で用いられる投与量よりも、所望により各々が少ない投与量で投与され得る。
　本発明の医薬の投与形態を例示すると、例えば、1）化合物(I)もしくはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤を含む単一の製剤の投与、2）化合物(I)もしくはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、3）化合物(I)もしくはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤を別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、4）化合物(I)もしくはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤を別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、5）化合物(I)もしくはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与などが挙げられる。
　本発明においては、２種の異なる製剤とした場合は、それらを含むキットとすることもできる。
　本発明にかかる医薬は、化合物(I)もしくはその薬学的に許容される塩および／またはリン吸着剤と、薬学的に許容し得る担体を含み、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射等の各種注射剤として、あるいは、経口投与または経皮投与等の種々の方法によって投与することができる。薬学的に許容し得る担体とは、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料（例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等）を意味する。
　製剤の調製方法としては投与法に応じ適当な製剤（例えば、経口剤または注射剤）を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。経口剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または油性ないし水性の懸濁液等を例示できる。経口投与の場合では遊離体のままでも、塩の型のいずれでもよい。水性製剤は薬学的に許容される酸と酸付加物を形成させるか、ナトリウム等のアルカリ金属塩とすることで調製できる。注射剤の場合は製剤中に安定剤、防腐剤または溶解補助剤等を使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよく、また複数回投与量を一の容器に収納してもよい。
　固形製剤としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、またはトローチ剤が挙げられる。これらの固形製剤は、本発明の化合物とともに薬学的に許容し得る添加物を含んでもよい。添加物としては、例えば、充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類または滑沢剤類が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
　液体製剤としては、例えば、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、または懸濁剤が挙げられる。添加物としては、例えば、懸濁化剤または乳化剤が挙げられ、これらを必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
　製剤用の物質として以下のものを挙げることができるが、これらに制限されない：グリシン、アラニン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリジン等のアミノ酸、抗菌剤、アスコルビン酸、硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウム等の抗酸化剤、リン酸、クエン酸、ホウ酸バッファー、炭酸水素ナトリウム、またはトリス－塩酸（Tris-Hcl）溶液等の緩衝剤、マンニトールまたはグリシン等の充填剤、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）等のキレート剤、カフェイン、ポリビニルピロリドン、β－シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン等の錯化剤、グルコース、マンノースまたはデキストリン等の増量剤、単糖類、二糖類等の他の炭水化物、着色剤、香味剤、希釈剤、乳化剤またはポリビニルピロリドン等の親水ポリマー、低分子量ポリペプチド、塩形成対イオン、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロレキシジン、ソルビン酸または過酸化水素等の防腐剤、グリセリン、プロピレン・グリコールまたはポリエチレングリコール等の溶媒、マンニトールまたはソルビトール等の糖アルコール、懸濁剤、ソルビタンエステル、ポリソルベート20またはポリソルベート80等のポリソルベート、トリトン（triton）、トロメタミン（tromethamine）、レシチンまたはコレステロール等の界面活性剤、スクロースやソルビトール等の安定化増強剤、塩化ナトリウム、塩化カリウムまたはマンニトール・ソルビトール等の弾性増強剤、輸送剤、賦形剤、及び／または薬学上の補助剤。これらの製剤用の物質の添加量は、薬剤の重量に対して0.01～100倍、特に0.1～10倍添加するのが好ましい。製剤中の好適な医薬組成物の組成は当業者によって、適用疾患、適用投与経路などに応じて適宜決定することができる。
　医薬組成物中の賦形剤や担体は液体でも固体でもよい。適当な賦形剤や担体は注射用の水や生理食塩水、人工脳脊髄液や非経口投与に通常用いられている他の物質でもよい。中性の生理食塩水や血清アルブミンを含む生理食塩水を担体に用いることもできる。医薬組成物にはpH7.0-8.5のTrisバッファー、pH4.0-5.5の酢酸バッファー、pH3.0-6.2のクエン酸バッファーを含むことができる。また、これらのバッファーにソルビトールや他の化合物を含むこともできる。
　リン吸着剤の製剤の好適な例としては、米国特許出願公開第2003133902号明細書、米国特許出願公開第2002054903号明細書、米国特許出願公開第2006251614号明細書、米国特許出願公開第2007059277号明細書、米国特許出願公開第2006020026号明細書、米国特許第5753706号、米国特許出願公開第2005079135号明細書、米国特許第5968976号、米国特許出願公開第2012141580号明細書、および米国特許出願公開第2010247609号明細書に記載の製剤、を参照することによりそれらのすべてが本明細書に組み込まれる。
　本発明は、哺乳類、特にヒトの高リン血症治療に用いることができる。本発明の医薬の投与量および投与間隔は、疾患の場所、患者の身長、体重、性別または病歴によって、医師の判断により適宜選択され得る。本発明の医薬をヒトに投与する場合、投与量の範囲は、一種類の有効成分につき、1日当たり、約0.01mg/kg体重～約500mg/kg体重、好ましくは、約0.1mg/kg体重～約100mg/kg体重である。ヒトに投与する場合、好ましくは、1日あたり1回、あるいは2から4回に分けて投与され、適当な間隔で繰り返すのが好ましい。また、1日量は、医師の判断により必要によっては上記の量を超えてもよい。
　リン吸着剤の投与方法の例示としては米国特許出願公開第2003133902号明細書、米国特許出願公開第2002054903号明細書、米国特許出願公開第2006251614号明細書、米国特許出願公開第2007059277号明細書、米国特許出願公開第2006020026号明細書、米国特許第5753706号、米国特許出願公開第2005079135号明細書、米国特許第5968976号、米国特許出願公開第2012141580号明細書、および米国特許出願公開第2010247609号明細書に記載の方法を参照することによりそれらのすべてが本明細書に組み込まれる。
　以下に示す実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。
　本発明の医薬の薬理活性は、以下の試験により確認した。
（試験例1）透析患者における血中リン濃度低下作用
　服用している全てのリン吸着剤を2-3週間休薬し、高リン血症を呈した透析患者にプラセボ [Treatment 1]、化合物(II)100-1000 mg [Treatment 2]、炭酸セベラマー1.6g [Treatment 3] および、化合物(II)100-1000 mg、炭酸セベラマー1.6g併用 [Treatment 4] を50 ml水で1日3回、14日間食前、食直後または、食後経口投与を行う。投与開始-1,2,4,9,11日目に採血を行い、血中リン濃度を測定する。投与開始-1日目からの血中リン濃度低下作用を各treatmentで検討する。本発明の医薬は高リン血症の治療薬として優れた性質を示す。
（試験例2）ラット33Pリン酸経口負荷試験（小腸リン酸吸収抑制試験）
　前日に絶食した雄性SDラット(5-7週齢)を用いて、化合物(II)および塩酸セベラマーを0.5%メチルセルロースなどの溶媒に懸濁または溶解（2-10mg/mL）し、投与量が、化合物(II)が30mg/kg［化合物（I）（フリー体）換算で26.7mg/kg］、塩酸セベラマーが82.8mg/kg［本試験では市販の塩酸セベラマー（賦形剤を含む）100 mg/kgを投与した］となるように強制経口投与を行なった。また、コントロール群については、溶媒を10 mL/kgとなるように投与した。投与30分後に33Pリン酸液（0.26 mg/ml NaH2PO4, 0.35MBq/mL [33P] orthophosphate）を7.2mL/kgとなるように強制経口投与し、その15, 30, 60, 120分後に、イソフルラン麻酔下で頸静脈から採血を行なった。血清50μL中の放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定し、放射活性値からAUC0-60minを算出しリン酸吸収量とした。化合物投与時のリン酸吸収活性については、以下の数式から算出した。
リン酸吸収活性(%)＝[化合物投与群のリン酸吸収量/コントロール群のリン酸吸収量]×100
　本試験の結果、化合物(II)とリン吸着剤である塩酸セベラマーの併用が優れたリン吸収阻害効果を示すことがわかった。各化合物投与群のリン酸吸収活性を図1および表1に示す。
[表1]
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
（試験例3）
　化合物(II)の代わりに化合物(I)の2ナトリウム塩無水物（以下、化合物(III)と記載することがある）を使用し、化合物(III)の投与量が10mg/kgまたは30mg/kg、有効成分としての塩酸セベラマーの投与量が82.8mg/kgまたは248.4mg/kgであり、化合物(III)と塩酸セベラマーの組み合わせの投与量がそれぞれ10mg/kgと82.8mg/kgである以外は上記の試験例2と同様に試験を実施した。
本試験の結果、化合物(III)10mg/kgと塩酸セベラマー82.8mg/kgを組み合わせて投与した群が、塩酸セベラマー248.4mg/kgを単独投与した群と比較して同等以上のリン吸収阻害効果を示すことが分かった。すなわち、化合物(III)を投与することにより、リン吸着剤の用量を3分の1以下に減らし、患者が服用するリン吸着剤の錠剤の数を減らすことができる。その結果、患者が医師の指示に従った服薬法を遵守できるため、化合物(III)とリン吸着剤の組み合わせが優れたリン吸収阻害効果を継続して示すことが期待できる。各化合物投与群のリン酸吸収活性を図2および表2に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006

Claims (38)

  1. 　化合物(I)：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     
    またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、組み合わせて投与されることを特徴とする医薬。
  2. 　高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、慢性腎不全、血管石灰化を伴う動脈硬化症および異所石灰化から選択される疾患の予防または治療のための請求項1に記載の医薬。
  3. 　高リン血症、慢性腎臓病および慢性腎不全から選択される疾患の予防または治療のための請求項1に記載の医薬。
  4. 　化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に、または、異なる時間に投与されることを特徴とする請求項１～3のいずれか1項に記載の医薬。
  5. 　化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に投与されることを特徴とする請求項１～3のいずれか1項に記載の医薬。
  6. 　化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩がリン吸着剤の投与後、または投与前に投与されることを特徴とする請求項１～3のいずれか1項に記載の医薬。
  7. 　化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、単一製剤中に含有されていることを特徴とする請求項１～3のいずれか1項に記載の医薬。
  8. 　化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が化合物(I)の2ナトリウム塩である請求項1～7のいずれか1項に記載の医薬。
  9. 　リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、ビキサロマー、沈降炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ランタン、クエン酸第二鉄、およびスクロオキシ水酸化鉄からなる群から選択される1以上である請求項1～8のいずれか1項に記載の医薬。
  10. 　リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、またはビキサロマーである請求項1～8のいずれか1項に記載の医薬。
  11. 　リン吸着剤が炭酸セベラマー、または塩酸セベラマーである請求項1～8のいずれか1項に記載の医薬。
  12. 　化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、組み合わせて投与されることを特徴とする疾患の治療または予防方法。
  13. 　疾患が高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、慢性腎不全、血管石灰化を伴う動脈硬化症および異所石灰化から選択される請求項12に記載の方法。
  14. 　疾患が高リン血症、慢性腎臓病および慢性腎不全から選択される請求項12に記載の方法。
  15. 　化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が化合物(I)の2ナトリウム塩である請求項12～14のいずれか1項に記載の方法。
  16. 　リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、ビキサロマー、沈降炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ランタン、クエン酸第二鉄、およびスクロオキシ水酸化鉄からなる群から選択される1以上である請求項12～15のいずれか1項に記載の方法。
  17. 　リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマーまたはビキサロマーである請求項12～15のいずれか1項に記載の方法。
  18. 　リン吸着剤が炭酸セベラマー、または塩酸セベラマーである請求項12～15のいずれか1項に記載の方法。
  19. 　化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が化合物(I)の2ナトリウム塩・3水和物である請求項1～7のいずれか1項に記載の医薬。
  20. 　リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、ビキサロマー、沈降炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ランタン、クエン酸第二鉄、およびスクロオキシ水酸化鉄からなる群から選択される1以上である請求項19に記載の医薬。
  21. 　リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、またはビキサロマーである請求項19に記載の医薬。
  22. 　リン吸着剤が炭酸セベラマー、または塩酸セベラマーである請求項19に記載の医薬。
  23. 　化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が化合物(I)の2ナトリウム塩・3水和物である請求項12～14のいずれか1項に記載の方法。
  24. 　リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、ビキサロマー、沈降炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ランタン、クエン酸第二鉄、およびスクロオキシ水酸化鉄からなる群から選択される1以上である請求項23に記載の方法。
  25. 　リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマーまたはビキサロマーである請求項23に記載の方法。
  26. 　リン吸着剤が炭酸セベラマー、または塩酸セベラマーである請求項23に記載の方法。
  27. 　リン吸着剤と組み合わせて投与されることを特徴とする化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
  28. 　高リン血症、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性腎臓病、慢性腎不全、血管石灰化を伴う動脈硬化症および異所石灰化から選択される疾患の予防または治療のための請求項27に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
  29. 　高リン血症、慢性腎臓病および慢性腎不全から選択される疾患の予防または治療のための請求項27に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
  30. 　化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に、または、異なる時間に投与されることを特徴とする請求項27～29のいずれか1項に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
  31. 　化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に投与されることを特徴とする請求項27～29のいずれか1項に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
  32. 　化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩がリン吸着剤の投与後、または投与前に投与されることを特徴とする請求項27～29のいずれか1項に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
  33. 　化合物(I)またはその薬学的に許容される塩とリン吸着剤が、単一製剤中に含有されていることを特徴とする請求項27～29のいずれか1項に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
  34. 　化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が化合物(I)の2ナトリウム塩である請求項27～33のいずれか1項に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
  35. 　化合物(I)またはその薬学的に許容される塩が化合物(I)の2ナトリウム塩3水和物である請求項27～33のいずれか1項に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
  36. 　リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、ビキサロマー、沈降炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、炭酸ランタン、クエン酸第二鉄、およびスクロオキシ水酸化鉄からなる群から選択される1以上である請求項27～35のいずれか1項に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
  37. 　リン吸着剤が炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、またはビキサロマーである請求項27～35のいずれか1項に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
  38. 　リン吸着剤が炭酸セベラマー、または塩酸セベラマーである請求項27～35のいずれか1項に記載の化合物（I）またはその薬学的に許容される塩。
     
     
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007022992A (ja) * 2005-07-20 2007-02-01 Taiyo Kagaku Co Ltd 高リン血症用製剤、並びにそれを含有する飲食品及び飼料
JP2008526771A (ja) * 2004-12-30 2008-07-24 ジェンザイム コーポレーション 高リン酸血症のための亜鉛含有処置
JP2009514966A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ジェンザイム・コーポレーション 高リン血症のためのマグネシウム含有重合体
WO2016039458A1 (ja) * 2014-09-12 2016-03-17 中外製薬株式会社 ナトリウム依存性リン酸トランスポーター阻害剤を含有する医薬
WO2016047613A1 (ja) * 2014-09-26 2016-03-31 第一三共株式会社 ジカルボン酸化合物の塩

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008526771A (ja) * 2004-12-30 2008-07-24 ジェンザイム コーポレーション 高リン酸血症のための亜鉛含有処置
JP2007022992A (ja) * 2005-07-20 2007-02-01 Taiyo Kagaku Co Ltd 高リン血症用製剤、並びにそれを含有する飲食品及び飼料
JP2009514966A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ジェンザイム・コーポレーション 高リン血症のためのマグネシウム含有重合体
WO2016039458A1 (ja) * 2014-09-12 2016-03-17 中外製薬株式会社 ナトリウム依存性リン酸トランスポーター阻害剤を含有する医薬
WO2016047613A1 (ja) * 2014-09-26 2016-03-31 第一三共株式会社 ジカルボン酸化合物の塩

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