KR20230121853A - 신부전증 환자에서 glp-2 유사체의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신부전증 환자에서 글루카곤 유사 펩타이드-2(GLP-2) 유사체, 및 특히 ZP1848(글레파글루타이드)의 투여를 위한 투여 용법에 관한 것이다. 테두글루타이드와 같은 다른 GLP-2 유사체 같지 않게, ZP1848이 신장 기능 장애 환자에서 정상적으로 제거되는 것으로 밝혀졌다. 결과로서, 환자의 신장 기능에 따라 ZP1848의 용량을 조정하지 않아도 된다.
Description
본 발명은 신부전증 환자에서 글루카곤 유사 펩타이드-2(GLP-2) 유사체, 및 특히 ZP1848(글레파글루타이드)의 투여를 위한 투여 용법에 관한 것이다.
사람 GLP-2는 하기의 서열을 갖는 33개 아미노산 펩타이드이다: Hy-His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH. 이는 장의 장내분비 L 세포와 뇌간의 특정 영역에서 프로글루카곤의 특정 해독 후 가공으로부터 유래한다. GLP-2는 부류 II 글루카곤 세크레틴 계열에 속하는 단일 G-단백질 커플링된 수용체에 결합한다.
GLP-2는 음와(crypts)에서 줄기 세포 증식의 자극 및 융모에서 아폽토시스의 억제를 통해 소장 점막 상피의 상당한 성장을 유도하는 것으로 보고되었다(문헌참조: Drucker et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 7911-7916). GLP-2는 또한 결장에 대한 성장 효과를 갖는다. 추가로, GLP-2는 위배출 및 위산 분비를 억제하고(문헌참조: Wojdemann et al., 1999, J. Clin. Endocrinol. Metab. 84: 2513-2517), 장 장벽 기능을 증진시키고(문헌참조: Benjamin et al., 2000, Gut 47: 112-119), 글루코스 수송체의 상향조절을 통한 장 헥소스 수송을 자극하고(문헌참조: Cheeseman, 1997, Am. J. Physiol. R1965-71), 장 혈류를 증가시킨다(문헌참조: Guan et al., 2003, Gastroenterology, 125: 136-147). GLP-2 및 이의 성질의 검토를 위해, 문헌(Burrin et al., 2001, The Journal of Nutrition, 131(3), March 2001, 709-712)을 참조한다.
글루카곤 유사 펩타이드-2 수용체 유사체가 장 질환의 치료를 위한 치료 가능성을 갖는다는 것이 당업계에서 인지되어 왔다. 그러나, 고유 hGLP-2인, 33개 아미노산 위장 펩타이드는 전체 길이 GLP-2 [1-33]에 대해 약 7분 및 절단된 GLP-2[3-33]에 대해 약 27분의 사람에서 매우 짧은 반감기 때문에 임상 환경에서 유용하지 않다. 대체로 짧은 반감기는 효소 디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)에 의한 분해로 인한 것이다. 따라서, 특히 GLP-2 분자의 반감기를 개선하기 위해 보다 우수한 약동력학적 특징을 갖는 GLP-2 수용체 효능제를 개발하려는 시도가 당업계에서 있어 왔다. 예를 들어, 치환을 갖는 GLP-2 유사체, 예를 들어, 2번 위치에 Gly 치환을 포함하는 GLP-2 유사체([hGly2]GLP-2, 테두글루타이드)는 반감기를 7분(고유 GLP-2)에서 약 2시간으로 증가시키는 것으로 제안되었다. 테두글루타이드는 Gattex(미국에서) 및 Revestive(유럽에서)라는 이름으로 짧은 장(short bowel) 증후군 치료제로 승인되었다.
WO 2006/117565(Zealand Pharma A/S)는 [hGly2]GLP-2와 비교하여 하나 이상의 치환을 포함하고, 생체내 생물학적 활성을 개선하고/하거나 예를 들어, 시험관내 안정성 검정에서 평가된 바와 같이 화학적 안정성을 개선시키는 GLP-2 유사체를 기재하고 있다.
WO 2006/117565에 기재된 분자 중에는 액체 제형에서 안정하도록 디자인된 ZP1848(글레파글루타이드)이 있다. ZP1848 및 이의 대사물을 포함하는 GLP-2 유사체에 대한 투여 용법은 WO 2018/229252에 기재되어 있고, 이는 또한 이들 화합물이 장의 종방향 성장을 증가시키는 데 효과적이라는 것을 보여준다.
담즙산 합성, 간 담즙산 함량 또는 장내 담즙산 함량과 관련된 병태를 치료하기 위한 ZP1848을 포함하는 GLP-2 유사체의 사용은 WO 2020/020904에 기재되어 있다.
ZP1848의 즉시 사용 가능한 제형은 WO 2020/065064에 기재되어 있다.
발명의 개요
테두글루타이드의 청소율은 신장기능 장애가 있는 대상체, 및 특히 중등도 또는 중증 신장 기능 장애 또는 말기 신장 질환(ESRD)이 있는 환자에서 손상된다. 결과적으로, 중등도 신장 기능 장애, 중증 신장 기능 장애 또는 ESRD 환자의 경우 테두글루타이드 정상 용량을 50% 감량하는 것이 권장된다. 예를 들어, 문헌(Nave, R et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 2013, 69(5): 1149-1155, Summary of Product Characteristics of Revestive® (European Medicines Agency), European Medicines Agency (2012) European Public Assessment Report of Revestive®)을 참조한다.
ZP1848도 GLP-2 유사체이기 때문에, 유사한 고려 사항이 적용될 것으로 합리적으로 예상할 수 있다.
그러나 놀랍게도 ZP1848은 신장 기능 장애 환자에서 정상적으로 제거되는 것으로 밝혀졌다. 결과로서, 환자의 신장 기능에 따라 ZP1848의 용량을 조정하지 않아도 된다. 이것은 다수의 이득을 제공한다. 첫째, 이는 신장 기능 장애가 있는 환자는 바람직하지 않은 부작용, 예를 들어, 활성제에 대한 과다 노출로 인해 유발되는 부작용 없이 완전한 치료학적 유효량을 수용할 수 있음을 의미한다. 또한 ZP1848을 처방하기 전에 환자의 신장 기능을 검사할 필요가 없어 보다 효율적이고 경제적인 치료가 가능하다. 추가로, 이미 ZP1848을 투여받은 환자가 일종의 신장 기능 장애를 보이는 경우 안전성이 개선되어야 하는데 이는 신장 기능을 고려하여 용량을 조정할 필요가 없어야하기 때문이다.
따라서, 제1 양상에서, 본 발명은 적어도 중등도의 신장 기능 장애가 있는 대상체에서 이에 반응하는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정은 요구되지 않는다.
본 발명은 추가로 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 적어도 중등도의 신장 기능 장애가 있는 대상체에서 이에 반응하는 병태를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정은 요구되지 않는다.
본 발명은 추가로 적어도 중등도의 신장 기능 장애가 있는 대상체에서 이에 반응하는 병태의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조에서 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하고, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정은 요구되지 않는다.
용어 "적어도 중등도" 신장 기능 장애는 본원 명세서에서 중등도 신장 기능 장애, 중증 신장 기능 장애 또는 ESRD를 갖는 대상체를 포함하기 위해 사용된다.
따라서 테두글루타이드가 동일한 병태의 치료를 위해 처방되어야 한다면 대상체는 전형적으로 테두글루타이드의 조정된 용량을 필요로 할 것이다. 대상체는 이전에 예를 들어, 조정된 용량으로 테두글루타이드로 치료를 받았거나 받지 않았을 수 있다.
추가의 양상에서, 본 발명은 테두글루타이드의 조정된 용량이 신장 기능 장애의 결과로서 나타난 대상체에서 이에 반응하는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정은 요구되지 않는다.
본 발명은 추가로 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 테두글루타이드의 조정된 용량이 신장 기능 장애의 결과로서 나타난 대상체에서 ZP1848에 반응하는 병태를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정은 요구되지 않는다.
본 발명은 추가로 테두글루타이드의 조정된 용량이 신장 기능 장애의 결과로서 나타난 대상체에서 이에 반응하는 병태의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조에서 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하고, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정은 요구되지 않는다.
따라서 대상체는 적어도 중등도의 신장 기능 장애, 예를 들어 중등도 신장 기능 장애, 중증 신장 기능 장애 또는 ESRD를 가질 수 있다.
테두글루타이드가 동일한 병태의 치료를 위해 처방되어야 한다면 대상체는 전형적으로 테두글루타이드의 조정된 용량을 필요로 할 것이다. 대상체는 이전에 예를 들어, 조정된 용량으로 테두글루타이드로 치료를 받았거나 받지 않았을 수 있다.
추가의 양상에서, 본 발명은 신장 기능 장애로 인해 조정된 용량의 테두글루타이드를 투여받은 대상체에서 이에 반응하는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정은 요구되지 않는다.
본 발명은 추가로 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신장 기능 장애로 인해 조정된 용량의 테두글루타이드를 투여받은 대상체에서 ZP1848에 반응하는 병태를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정은 요구되지 않는다.
본 발명은 추가로 신장 기능 장애로 인해 조정된 용량의 테두글루타이드를 투여받은 대상체에서 이에 반응하는 병태의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조에서 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하고, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정은 요구되지 않는다.
따라서 대상체는 이전에 동일한 병태의 치료를 위해 조정된 용량으로 테두글루타이드를 투여받았을 것이다. 전형적으로, 대상체는 적어도 중등도의 신장 기능 장애, 예를 들어 중등도 신장 기능 장애, 중증 신장 기능 장애 또는 ESRD를 갖는다.
치료될 병태는 GLP-2 유사체를 사용한 치료에 치료학적으로 반응하는 임의의 병태일 수 있고, 예를 들어 여기서 치료가 하나 이상의 증상의 개선, 근본적인 병리의 개선, 발병 지연 및/또는 진행 억제를 초래한다. 따라서, 예방은 치료 또는 치료요법으로 고려될 수 있다.
이러한 병태는 궤양, 소화 장애, 흡수 장애 증후군, 짧은 창자(short-gut) 증후군, 염증성 장 질환, 셀리악 스프루(celiac sprue)(예를 들어, 글루텐 유도된 장병증 또는 셀리악 질환에서 발생하는), 열대 스프루, 저감마글로불린혈증 스프루, 장염, 국소 장염(크론 질환), 궤양성 장염, 소장 손상 또는 짧은 장 증후군(SBS)과 같은 위 및 장 관련 장애를 포함한다.
짧은 장 증후군(SBS)의 치료를 위한 사용은 특히 비경구 지원(PS)을 받은 대상체에서 특히 관심 대상일 수 있다.
추가 병태는 방사선 장염, 감염성 또는 감염 후 장염, 또는 독성 또는 기타 화학치료학적 제제로 인한 소장 손상과 같은 위 및 장 관련 장애를 포함한다. 이 경우에, GLP-2 유사체를 사용한 치료는 임의로 하나 이상의 항암 치료요법과 조합될 수 있고, 따라서 하나 이상의 화학치료학적 제제(들)를 대상체에게 투여하거나 방사선 치료요법으로 대상체를 치료하는 것을 포함할 수 있다.
따라서 병태는 사람 대상체에서 화학치료요법 또는 방사선 치료의 부작용일 수 있다.
용어 “대상체” 및 “환자”는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 대상체(또는 환자)는 포유류, 및 전형적으로 사람임을 이해할 것이다.
ZP1848은 또한 특히 소장에서 장의 질량과 종방향 장 성장을 증가시키는 데 효과적이다.
따라서, 추가의 양상에서, 본 발명은 적어도 중등도의 신장 기능 장애가 있는 대상체에서 장의 질량을 증가시키고/시키거나 종방향 장 성장을 촉진시키거나 증가시키는데 사용하기 위한 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정은 요구되지 않는다.
본 발명은 추가로 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 적어도 중등도의 신장 기능 장애가 있는 대상체에서 장의 질량을 증가시키고/시키거나 종방향 장 성장을 촉진시키거나 증가시키는 방법을 제공하고, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정은 요구되지 않는다.
본 발명은 추가로 적어도 중등도의 신장 기능 장애가 있는 대상체에서 장의 질량을 증가시키고/시키거나 종방향 장 성장을 촉진시키거나 증가시키기 위한 약물의 제조에서 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하고, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정은 요구되지 않는다.
따라서, 테두글루타이드가 동일한 목적을 위해 사용되어야 한다면 대상체는 전형적으로 테두글루타이드의 조정된 용량을 필요로 할 것이다. 대상체는 이전에 예를 들어, 조정된 용량으로 테두글루타이드로 치료를 받았거나 받지 않았을 수 있다.
추가의 양상에서, 본 발명은 테두글루타이드의 조정된 용량이 신장 기능 장애의 결과로서 나타난 대상체에서 장의 질량을 증가시키고/시키거나 종방향 장 성장을 촉진시키거나 증가시키는데 사용하기 위한 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정은 요구되지 않는다.
본 발명은 추가로 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 테두글루타이드의 조정된 용량이 신장 기능 장애의 결과로서 나타난 대상체에서 장의 질량을 증가시키고/시키거나 종방향 장 성장을 촉진시키거나 증가시키는 방법을 제공하고, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정은 요구되지 않는다.
본 발명은 추가로 테두글루타이드의 조정된 용량이 신장 기능 장애의 결과로서 나타난 대상체에서 장의 질량을 증가시키고/시키거나 종방향 장 성장을 촉진시키거나 증가시키기 위한 약물의 제조에서 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하고, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정은 요구되지 않는다.
따라서 대상체는 적어도 중등도의 신장 기능 장애, 예를 들어 중등도 신장 기능 장애, 중증 신장 기능 장애 또는 ESRD를 가질 수 있다.
테두글루타이드가 동일한 목적을 위해 처방되어야 한다면 대상체는 전형적으로 테두글루타이드의 조정된 용량을 필요로 할 것이다. 대상체는 이전에 예를 들어, 조정된 용량으로 테두글루타이드로 치료를 받았거나 받지 않았을 수 있다.
추가의 양상에서, 본 발명은 신장 기능 장애로 인해 조정된 용량의 테두글루타이드를 투여받은 대상체에서 장의 질량을 증가시키고/시키거나 종방향 장 성장을 촉진시키거나 증가시키는데 사용하기 위한 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정은 요구되지 않는다.
본 발명은 추가로 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 조정된 용량의 테두글루타이드를 신장 기능 장애로 인해 투여받은 대상체에서 장의 질량을 증가시키고/시키거나 종방향 장 성장을 촉진시키거나 증가시키는 방법을 제공하고, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정은 요구되지 않는다.
본 발명은 추가로 조정된 용량의 테두글루타이드를 신장 기능 장애로 인해 투여 받은 대상체에서 장의 질량을 증가시키고/시키거나 종방향 장 성장을 촉진시키거나 증가시키기 위한 약물의 제조에서 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하고, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정은 요구되지 않는다.
따라서 대상체는 이전에 예를 들어, 동일한 목적을 위해 조정된 용량으로 테두글루타이드를 투여받았을 것이다. 전형적으로, 대상체는 적어도 중등도의 신장 기능 장애, 예를 들어 중등도 신장 기능 장애, 중증 신장 기능 장애 또는 ESRD를 갖는다.
이러한 양상에서, 대상체는 장 질량을 증가시키고/시키거나 종방향 장 성장을 촉진시키거나 증가시키는 것이 바람직한, 예를 들어, 치료학적 효과를 갖는 병태에 의해 영향을 받을 수 있다. 이것은 본 명세서의 다른 곳에서 제시된 임의의 병태를 포함할 수 있지만, 특히 짧은 장 증후군(SBS)에 의해 영향을 받는 대상체, 예를 들어 비경구적 지원을 투여받은 대상체의 병태를 포함할 수 있다.
추가의 양상에서, 본 발명은 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 ZP1848의 용량 조정이 적어도 중등도의 신장 기능 장애를 갖는 대상체에 대해 필요하지 않다는 정보를 포함하는 약제학적 키트를 제공한다.
ZP1848 또는 약제학적으로 허용되는 염은 전형적으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 ZP1848 또는 상기 염을 포함하는 약제학적 조성물로서 제공될 것이다.
키트는 ZP1848 또는 상기 염의 하나 이상의 개별 측정 용량을 포함할 수 있고, 여기서 각각의 개별 측정 용량은 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같이 조정된 용량이다.
개별 용량은 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같은 투여 용법을 통한 투여를 위한 것일 수 있다.
키트는 ZP1848 또는 이의 염과 별도의 약제학적 조성물로 제공될 수 있는 하나 이상의 화학치료학적 제제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 임의의 양상에 따라 치료되는 대상체는 전형적으로 테두글루타이드(및 임의의 다른 GLP-2 수용체 효능제) 대신에 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여받을 것이고, 즉 ZP1848 또는 관련 염은 전형적으로 대상체의 치료를 위해 사용되는 유일한 GLP-2 수용체 효능제일 것이다. 유사하게 본원에 정의된 조성물 및 키트는 전형적으로 유일한 GLP-2 수용체 효능제로서 ZP1848 또는 관련 염을 함유한다.
본 발명과 관련하여 “조정된” 용량은 신장 기능 장애를 고려하기 위해 감량된 용량이다. 따라서, 테두글루타이드의 용량은 적어도 중등도의 신장 기능 장애가 있는 대상체에게 투여할 때 이러한 환자의 시스템에서 약물의 손상된 청소율을 고려하고 환자가 약물에 과도하게 노출되는 것을 피하기 위해 50%까지 감량된다.
ZP1848 및 이의 염의 경우, 환자에서 신장 기능 장애를 고려하여 용량을 조정할 필요가 없다. 따라서, 그러한 대상체에 대한 용량은 정상적인 신장 기능을 가진 동등한 대상체에게 제공되는 것과 동일할 수 있다. 이것은 "정상", "표준" 또는 "조정되지 않은" 용량으로 언급될 수 있다. 그럼에도 불구하고 약간의 변화, 예를 들어, +/- 10%는 허용될 수 있고, 이는 "조정된" 용량으로 간주되지 않는다. 전형적으로 "조정된" 용량은 30% 초과, 예를 들어 40% 초과, 예를 들어, 약 50%까지 다양하다.
물론, "정상" 용량은 특정 대상체, 예를 들어, 이들의 연령, 성별, 체중, 질환 상태 등 및/또는 의도된 투여 용법에 따라 결정될 수 있는 것으로 이해할 것이다. 다시 말하지만, 이러한 변화는 본 발명의 의미 내에서 "조정된" 용량을 초래하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 오히려 "조정된"은 문맥이 달리 요구하지 않는 한 "신장 기능을 고려하여 조정된" 또는 이와 유사한 의미로 해석되어야 한다.
투여는 임의의 적합한 투여 용법에 따를 수 있다.
예를 들어, 투여는 하루 1회일 수 있다.
그러나, WO 2018/229252에 기재된 바와 같이, ZP1848은 특히 피하 주사에 의해 전달될 때 매주 1회 또는 2회 투여와 같은 대안적 용법을 가능하게 할 수 있는 예상외로 긴 반감기를 갖는다. 이론에 얽매이지 않고, ZP1848의 반감기는 피하 저장소(depot)의 형성과 피하 저장소에서 서서히 방출되고 또한 GLP-2 수용체에 효능 작용을 하는 대사물의 형성의 조합으로 인한 것으로 사료된다. 피하 저장소는 피하 구획에서 ZP1848의 라이신 테일과 하이알루론산 간의 반응을 통해 투여시 형성될 수 있다.
따라서 투여 용법은 2일, 2.5일, 3일, 3.5일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일 또는 12일로 시간적으로 분리된 다수의 또는 투여 과정을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 용량은 시간상 3일, 3.5일, 4일, 5일, 6일, 7일 또는 8일로 분리된다. 바람직한 구현예에서, 용량은 시간상 3일, 3.5일, 4일 또는 7일로 분리된다. 당업계에서 알 수 있는 바와 같이, 투여 사이의 시간은 각각 및 모든 투여가 정확하게 동일한 시간으로 분리되지 않도록 어느 정도 변화될 수 있다. 이것은 종종 의사의 재량에 따라 지시된다. 따라서 용량은 시간상 임상적으로 허용되는 시간 범위, 예를 들어, 약 2일 내지 약 10일, 또는 약 3 또는 4일 내지 약 7 또는 8일로 분리될 수 있다.
전형적인 "정상" 또는 "조정되지 않은" 용량은 투여당 대상체당 0.5mg 내지 25mg 범위일 수 있다.
예를 들어, 대상체당 용량당 1mg 내지 20mg, 예를 들어, 대상체당 용량당 1mg 내지 10mg, 예를 들어, 대상체당 용량당 2mg 내지 7mg, 예를 들어. 대상체당 용량당 5mg 내지 7mg, 또는 대상체당 용량당 2mg 내지 5mg일 수 있다.
대안적으로, 이것은 대상체당 용량당 5 mg 내지 15 mg, 예를 들어, 대상체당 용량당 7mg 내지 12mg, 예를 들어, 대상체당 용량당 9 mg 내지 11 mg일 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 GLP-2 유사체의 용량은 대상체당 용량당 약 10mg이다(여기서 "약"은 +/- 10%를 의미한다).
일부 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 GLP-2 유사체의 용량은 대상체당 10mg의 고정된 용량이다.
이러한 용량은 임의의 투여 용법, 그러나 특히 주당 1회 또는 2회 용법에 적당할 수 있다.
치료 과정에서 환자가 복용하는 용량은 의사의 지시에 따라 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 경우에, 예를 들어 이격된 주사 부위에 투여하기 위해, 예를 들어 주사 부위를 적어도 5cm 이격시켜 투여하기 위해 총 용량을 복수(예를 들어 2개 또는 3개)의 개별 용량 또는 투여로 분할하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 공간적으로 분리된 투여는 전형적으로 실질적으로 동시에 예를 들어, 동일한 날에 서로 1시간 이내, 또는 더 가까운 시간에 제공된다.
본 발명의 구현예는 지금 예시에 의해 기재될 것이고 제한되지 않는다. 그러나, 본 발명의 다양한 추가의 양상 및 구현예는 본원 개시내용의 관점에서 당업자에게 자명할 것이다.
달리 지적되지 않는 경우, 상기 제시된 특성의 기재사항 및 정의는 본 발명의 임의의 특정 양상 또는 구현예로 제한되지 않고 기재된 모든 양상 및 구현예에 균등하게 적용된다.
개시내용과 청구범위 전반에 걸쳐 천연 아미노산에 대한 통상적인 1문자 및 3문자 코드가 사용된다. 기재된 화합물의 모든 아미노산 잔기는 전형적으로 L-배열이다.
화합물
ZP1848은 하기 화학식을 갖는 펩타이드이다:
H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2
이는 예를 들어, WO 2006/117565에 기재된 바와 같다. N-말단 "H-"는 자유 N-말단 아민(NH2-) 그룹을 나타내는 것으로 이해될 것이다. C-말단 "NH2-"는 C-말단 아미드 그룹을 나타낸다. 용어 ZP1848 및 글레파글루타이드는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 발명은 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같이 ZP1848의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 임의의 적합한 염이 사용될 수 있지만, 아세테이트가 바람직할 수 있다.
ZP1848을 피하(SC) 구획에 주사하는 경우, 기능적으로 활성인 2개의 대사물인 ZP2469와 ZP2711이 형성되고 이들 둘다는 ZP1848의 C 말단 절단 유사체이다. 따라서 ZP1848의 전체 PK 프로필은 ZP1848와 이의 2개의 주요 대사물의 효과를 포함한다.
ZP2469은 하기 화학식을 갖는 펩타이드이다:
H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDK-OH
ZP2711은 하기 화학식을 갖는 펩타이드이다:
H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKK-OH
여기서, N-말단 "H-"는 상기된 바와 같고, C-말단 "-OH"는 자유 C-말단 카복실산 그룹을 나타낸다.
테두글루타이드는 하기 화학식을 갖는 펩타이드이다:
H-HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD-OH
여기서, N-말단 "H-" 및 C-말단 "-OH"는 상기된 바와 같다.
신장 기능 및 이의 결정
신장 기능은 전형적으로 사구체 여과율(GFR) 또는 추정 사구체 여과율(eGFR)을 참조하여 정의된다.
GFR (유닛 ml/min)은 이눌린, 51Cr-EDTA, 99mTc-DTPA, 이오탈라메이트 또는 이오헥솔과 같은 임의의 적당한 여과 마커를 사용하여 결정될 수 있다. 당업자는 적합한 방법, 예를 들어, 24시간과 같은 주어진 시기 동안 소변에서 관련 마커의 배설 모니터링을 기반으로 하는 적합한 방법을 잘 알고 있을 것이다.
eGFR은 표준화된 혈청 크레아티닌(SCr) 값으로부터 계산할 수 있다. 예를 들어, 신장 질환의 식이 변형(Modification of Diet in Renal Disease(MDRD)) 수학식(문헌참조: Levey AS et al., Clin Chem. Apr 2007;53(4):766-772)에 따라 계산할 수 있고, 이는 ml/min/1.73m2 유닛으로 1.73m2의 체표면적으로 정규화된 값을 제공한다:
eGFR = 175 × 표준화된 SCr1.154 × 연령0.203 × 1.212 [흑인인 경우] x 0.742 [여성인 경우] [mg/dL의 SCr]
또는
eGFR = 30849 × 표준화된 SCr1.154 × 연령0.203 × 1.212 [흑인인 경우] x 0.742 [여성인 경우] [μmol/L의 SCr]
대안적으로, 신장 기능은 Cockcroft-Gault 수학식 (문헌참조: Cockcroft DW and Gault MH, Nephron 16: 31-41 (1976))을 사용한 크레아티닌 청소율(Ccr)에 의해 정의될 수 있다:
Ccr = [(140-연령)(wt kg)] / [72 x SCr(mg/100ml)]
성인 남성인 경우; 성인 여성에서 15% 미만.
대안적 수학식, 예를 들어, 크레아티닌 기반 "bedside Schwartz" 수학식 (문헌참조: Schwartz GJ and Work DF, J Am Soc Nephrol. 2009; Nov; 4(11): 1832-643; Schwartz GJ et al., J Am Soc Nephrol. 2009; 20: 629-637)을 사용하여 어린이 및 청소년 (연령 1 내지 18)에 대한 eGFR을 계산할 수 있다:
eGFR = 0.413 x (키/SCr) [키는 cm로 표시; SCrmg/100ml]
성인의 경우 MDRD 수학식을 사용하여 eGFR을 계산하는 것이 바람직할 수 있다.
eGFR 계산을 위해, 크레아티닌 측정을 위한 "골드 표준물"을 나타내는, 표준화된 혈청 크레아티닌 수준은 예를 들어, 문헌(참조: Stoeckl and Reinauer, Clin. Chem. 1993;39:993-1000)에 기재된 바와 같은 동위원소 희석 가스 크로마토그래피/질량 분광측정기(ID-GC/MS)에 의해 결정될 수 있다.
효소 방법, 또는 크레아티닌이 알칼리성 피크레이트와의 반응 후에 유색 생성물을 형성하는 Jaffe 반응과 같은 비색 방법을 포함하는 혈청 크레아티닌을 측정하기 위한 다른 방법 및 상업적 키트가 이용가능하다는 것을 이해할 것이다. 이러한 방법은 전형적으로 예를 들어, 단백질 및 케톤과 같은 빌리루빈 및 슈도 크레아티닌 발색체로부터의 간섭을 최소화함으로써 골드 표준물 결과를 보다 정확하게 반영하기 위해, 다양한 보상 또는 보정 인자를 사용한다. 예는 Cobas® CREJ2 (크레아티닌 Jaffe 제2 생성) 키트(Roche)를 포함한다.
전용 신장 기능 장애 연구를 위한 현재의 신장 기능 분류는 문헌(참조: “Guidance for Industry Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function - Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), September 2020” or the corresponding European “Guideline on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with decreased renal function, European Medicines Agency, 2015”)에서 찾을 수 있다.
현재 임상 지침하에, 정상적인 신장 기능은 GFR(또는 Ccr) ≥90mL/min 또는 eGFR ≥90mL/min/1.73m2로서 정의될 수 있다.
경미한 신장 기능 장애는 GFR (또는 Ccr) 60 내지 <90 mL/min, 또는 eGFR 60 내지 <90 mL/min/1.73m2로서 정의될 수 있다.
중등도 신장 기능 장애는 GFR (또는 Ccr) 30 내지 <60 mL/min, 또는 eGFR 30 내지 <60 mL/min/1.73m2로서 정의될 수 있다.
여러 신장 기능 장애는 GFR (또는 Ccr) 15 내지 <30 mL/min, 또는 eGFR 15 내지 <30 mL/min/1.73m2로서 정의될 수 있다.
말기 신장 질환(ESRD)은 전형적으로 GFR(또는 Ccr) <15mL/min 또는 eGFR <15mL/min/1.73m2를 특징으로 한다.
이전 지침에서는 중등도 신장 기능 장애에 대한 임계값을 <60mL/min이 아닌 <50mL/min으로 설정하였고, 결과적으로 테두글루타이드에 대한 본래의 지침에서는 GFR < 50mL/min인 환자의 경우 50% 용량 감소를 나타냈다. 따라서 GFR(또는 Ccr) < 50mL/min 또는 eGFR < 50mL/min/1.73m2를 갖는 대상체에 대해 어떠한 용량 조정이 필요하지 않음을 이해할 것이다. 특정 상황에서는 상기 값을 중등도 신장 기능 장애의 역치로 간주하는 것이 적절할 수 있다. 따라서, 적어도 중등도의 신장 기능 장애를 갖는 대상체는 GFR(또는 Ccr) < 50mL/min 또는 eGFR < 50mL/min/1.73m2인 대상체로 간주될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 예를 들어 표준화된 SCr의 측정에 기초하여 MDRD 수학식에 의해 계산된 eGFR의 측정에 대한 대상체의 분류를 기반으로 하는 것이 바람직할 수 있다. SCr은 바람직하게 예를 들어, 상기된 바와 같이 ID-GC/MS에 의해 결정된다.
약제학적 조성물 및 투여
기재된 활성제는 저장 또는 투여를 위해 제조된 약제학적 조성물로 제형화될 수 있고, 약제학적으로 허용되는 담체에 치료학적 유효량의 활성제를 포함한다.
관련 활성제의 치료학적 유효량은 투여 경로, 치료받는 포유류의 유형(전형적으로 사람) 및 고려 중인 특정 포유류의 물리적 특징에 따라 달라질 것이다. 이들 인자 및 상기 양을 결정하는 것과의 관계는 의학 분야의 숙련된 의사에게 잘 공지되어 있다. 상기 양 및 투여 방법은 펩타이드를 장으로 전달하기 위한 최적의 효능을 달성하도록 조정될 수 있지만, 체중, 식이, 병용 약물 및 의학 분야의 숙련자에게 잘 알려진 기타 인자와 같은 인자에 따라 달라질 것이다.
활성제는 전형적으로 관련된 병태의 예방 또는 치료, 예를 들어, 대상체에서 위 및 장 관련 장애를 치료 또는 예방하거나, 장 질량을 증가시키고/시키거나 장의 종방향 장 성장을 촉진시키거나 증가시키기 위한 유효량으로 존재한다.
약제학적으로 허용되는 염의 예는 문헌(참조: “Remington’s Pharmaceutical Sciences”,17th edition. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 and more recent editions, and in the Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology)에 기재되어 있다.
적합한 염은 산 부가염 및 염기성 염을 포함한다. 산부가염의 예는 염산염, 시트레이트 염, 염화물염 및 아세테이트 염을 포함한다. 바람직하게 염은 아세테이트이다. 일반적으로, 상기 염은 염화물염이 아닌 것이 바람직하다. 염기성 염의 예는 양이온이 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘과 같은 알칼리 토금속 및 암모늄 이온 +N(R3)3(R4)(여기서 R3 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 C1-6-알킬, 임의로 치환된 C2-6-알케닐, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다)으로부터 선택되는 염을 포함한다.
아세테이트 염이 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 용어 “ZP1848-아세테이트”는 아세테이트 염의 형태인 ZP1848 분자를 지칭한다. ZP1848의 아세테이트 염은 화학식 (ZP1848), x(CH3COOH)으로 나타낼 수 있고, 여기서 x는 1.0 내지 8.0이고, 즉, x는 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0 또는 8.0이다. 임의의 조성에서 x가 반드시 전체 정수일 필요가 없도록 아세테이트 분자의 수가 다른 분자가 있을 수 있다. 일부 경우에, x는 4.0 내지 8.0이거나, x는 6.0 내지 8.0이거나, x는 4.0 내지 6.5이다. 일부 경우에, x는 4.0 내지 6.0이거나, x는 2.0 내지 7.0이거나, x는 3.0 내지 6.0이거나, x는 4.0 내지 6.0이거나 x는 4.0 내지 8.0이다.
의학 분야의 숙련자에게 자명한 바와 같이, 본 발명의 펩타이드 또는 약제학적 조성물의 "치료학적 유효량"은 연령, 체중 및 치료되는 포유동물 종, 사용되는 특정 화합물, 특정 투여 방식 및 목적하는 효과 및 치료학적 징후에 따라 다양할 수 있다. 이들 인자 및 상기 양을 결정하는 것과의 관계는 의학 분야에 잘 알려져 있기 때문에, 치료학적 유효량 수준의 결정, 목적하는 결과(예를 들어, 본원에 기재된 장 및 위 관련 질환의 예방 및/또는 치료 뿐만 아니라 대상체에서 본원에 기재된 다른 의학적 징후, 또는 장 질량의 증가 및/또는 대상체에서 장의 종방향 장 성장을 유도 또는 증가시키는 것)는 당업자의 영역 범위 내에 있다.
본원에 사용된 "치료학적 유효량"은 소정의 병태 또는 병리의 증상을 감소시키고, 바람직하게는 병태 또는 병리를 가진 개체에서 생리학적 반응을 정상화하는 양이다. 증상의 감소 또는 생리학적 반응의 정상화는 당업계의 통상적인 방법을 사용하여 결정될 수 있고 주어진 병태 또는 병리학에 따라 달라질 수 있다. 하나의 양상에서, 치료적 유효량은 측정가능한 생리학적 파라미터를 병태 또는 병리가 없는 개체의 파라미터의 실질적으로 동일한 값(바람직하게는 +30% 이내, 보다 바람직하게는 +20% 이내, 더욱 더 바람직하게는 값의 10% 이내)으로 회복시키는 양이다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여는 보다 낮은 용량 수준에서 개시되고, 용량 수준은 관련 의학적 징후, 예를 들어, 장 및 위 관련 질환 또는 장의 종방향 성장을 예방하고/치료하는 목적하는 효과가 달성될때까지 증가된다. 이것은 치료학적 유효량을 정의할 것이다. 적절한 개별 용량에 대한 지침은 본 명세서의 다른 곳에서 제공된다. 그러나, 당업자는 대안적 투여 용법이 선택되는 경우 이들 용량을 조정할 수 있을 것이다.
치료학적 사용을 위해, 활성제는 약제학적으로 허용되고 선택된 투여 경로에 의해 펩타이드를 전달하기에 적합한 담체와 함께 제형화된다. 본 발명의 목적을 위해, 말초 비경구 경로는 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여 경로를 포함한다. 하나의 구현예에서, 투여 경로는 피하 경로 또는 피하 투여이다.
투여가 정맥내, 피하 또는 근육내와 같이 비경구로 투여되어야 하는 경우, 주사용 약제학적 조성물은 수용액 또는 현탁액과 같은 통상적인 형태로 제조될 수 있고; 사용 직전에 재구성하거나 주사하기 전에 액체에 현탁시키거나 에멀젼으로 사용하기에 적합한 동결건조된 고체 형태로 제조될 수 있다.
동결건조된 생성물의 재구성을 위한 희석제는 또는 Tween 20, Tween 80, 폴록사머(poloxamer), 예를 들어, 플루로닉 F-68 또는 플루로닉 F-127, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 세제의 첨가 및/또는 파라-, 메타- 및 오르토-크레졸, 메틸- 및 프로필파라벤, 페놀, 벤질 알코올, 나트륨 벤조에이트, 벤조산, 벤질- 벤조에이트, 소르브산, 프로판산, p-하이드록시벤조산의 에스테르와 같은 보존제의 첨가, 및/또는 에탄올, 아세트산, 시트르산, 락트산 또는 이들의 염과 같은 유기 개질제의 첨가와 함께, 적합한 완충제, 예를 들어 히스티딘 완충제, 메실레이트 완충제, 아세테이트 완충제, 글리신 완충제, 라이신 완충제, TRIS 완충제, Bis-Tris 완충제 및 MOPS 완충제, 물, 식염수, 덱스트로스, 만니톨, 락토스, 트레할로스, 슈크로스, 렉시틴, 알부민, 나트륨 글루타메이트, 시스테인 하이드로클로라이드; 또는 주사용수일 수 있다.
추가로, 경우에 따라, 상기 주사용 약제학적 조성물은 습윤화제 또는 pH 완충제와 같은 소량의 비-독성 보조 물질을 함유할 수 있다. 흡수 증진 제제(예를 들어, 리포좀, 세제 및 유기산)가 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 화합물은 예를 들어 전체 비경구 영양 치료요법을 받는 환자(예를 들어 신생아 또는 악액질 또는 식욕 부진을 앓고 있는 환자)를 위한 액체 영양 보충제로 사용되는 경우 주입에 의한 투여, 또는 주사, 예를 들어 피하, 복강내 또는 정맥내로 주사함에 투여하기 위한 것으로 제형화되고, 따라서 멸균 및 무발열성 형태의 수용액으로서 사용되고, 임의로 생리학적으로 허용되는 pH, 예를 들어 약산성 또는 생리학적 pH로 완충된다. 근육내 투여를 위한 제형은 식물성 오일, 예를 들어, 카놀라유, 옥수수유 또는 대두유 중에 용액 또는 현탁액을 기반으로 할 수 있다. 이들 오일 기반 제형은 항산화제, 예를 들어, BHA(부틸화 히드록시아니솔) 및 BHT(부틸화 하이드록시톨루엔)에 의해 안정화될 수 있다.
따라서, 본 발명의 펩타이드 화합물은 증류수 또는 식염수, 인산염 완충 식염수, 5% 덱스트로스 용액 또는 오일과 같은 비히클에서 투여될 수 있다. 활성제의 용해도는 필요한 경우 세제 및 유화제와 같은 용해도 증진제를 혼입함으로써 증진될 수 있다. 수성 담체 또는 비히클은 목적하는 작용 부위로의 느린 방출을 위해 주사 부위 또는 주사 부위 근처에 활성제를 저장하는 역할을 하는 양의 겔라틴과 함게 주사제로서 사용하기 위해 보충될 수 있다. 하이알루론산과 같은 대안적인 겔화제도 저장소 제제로서 유용할 수 있다.
예를 들어, 주사에 의한 피하 투여가 특히 바람직할 수 있다.
활성제는 또한 연장 및 지속 투여를 위한 서방성 이식 장치로서 제형화될 수 있다. 이러한 지속적 방출 제형은 신체 외부에 위치하는 패치 형태로 있을 수 있다. 지속적 방출 제형의 예는 폴리(락트산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 메틸셀룰로스, 하이알루론산, 시알산, 실리케이트, 콜라겐, 리포좀 등과 같은 생체적합성 중합체의 복합물을 포함한다. 지속적 방출 제형은 높은 국소 농도의 활성제를 제공하는 것이 바람직할 때 특히 관심 대상일 수 있다.
물론 환자 치료에 가장 적당한 치료학적 용량 및 용법은 치료할 질환 또는 병태에 따라 그리고 환자 파라미터에 따라 다양할 것이다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 환자당 0.1 내지 25mg의 용량 및 더 짧거나 더 긴 치료 기간 또는 빈도는 특히 소장 질량의 통계적으로 유의적인 증가와 같은 치료학적으로 유용한 결과를 생성할 수 있을 것으로 예상된다. 일부 경우에, 치료학적 용법은 초기 치료 중단 후 발생하는 조직 퇴화를 예방하기에 적절한 유지 용량의 투여를 포함할 수 있다. 사람용으로 가장 적합한 용량 크기 및 투여 용법은 본 발명에 의해 수득된 결과에 의해 안내될 수 있고 추가 임상 시험에서 확인될 수 있다.
ZP1848의 사람 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg 체중, 예를 들어, 약 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg 체중, 예를 들어 10-100 μg/kg 체중의 투여량으로 사용될 수 있다. 추가 구현예에서, ZP1848의 사람 용량(총 용량)은 환자당 약 0.1 mg 내지 25 mg, 환자당 0.5 mg 내지 20 mg, 예를 들어, 환자 당 1 mg 내지 15 mg, 예를 들어, 환자당 매주 1회 또는 2회의 1 mg 내지 10 mg 또는 시간상 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14일로 분리된 본원에 정의된 바와 같이 복수의 용량일 수 있다. 일부 경우에는 ZP1848의 고정된 용량이 본원에 개시된 투여 패턴에 따라 사용될 수 있고, 즉, 환자의 체중과 상관 없이 동일한 용량이 매주 1회 또는 2회 투여된다. 예를 들어, 고정된 용량은 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9, mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg 또는 15 mg의 용량일 수 있다. 편리하게는 10mg의 고정 용량을 사용할 수 있다. 고정된 용량의 사용은 순응도를 증가시키고 투여할 체중 기반 용량을 잘못 계산할 위험을 포함하여 환자 용량 오류 위험을 감소시킨다는 이점이 있다.
바람직한 구현예에서, 제형은 WO 2020/065064에 기재된 바와 같이 즉시 사용 가능한 제형이다. 본원에서 사용되는 "즉시 사용 가능한"이라는 용어는 지정된 투여 경로로 사용하기 전에 처방된 양의 희석제, 예를 들어 주사용수 또는 기타 적합한 희석제로 구성 또는 희석을 필요로 하지 않는 제형을 지칭한다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 GLP-2 유사체의 액체 제형은 완충제, 비이온성 장성 변형제 및 최종 제형의 pH를 제공하기 위해 충분한 아르기닌을 포함한다. 통상적인 약제학적 관행에 따라, 본 발명의 제형은 멸균되고/되거나 환원제가 없다. 일부 경우에, 본 발명의 액체 제형은 수성 액체 제형이다. 일부 경우에, 본 발명의 액체 제형은 비-수성 액체 제형이다.
본원에서 사용되는 "완충제"라는 용어는 약제학적 제형의 pH를 안정화시키는 약제학적으로 허용되는 부형제를 지칭한다. 적합한 완충제는 당업계에 잘 알려져 있고 문헌에서 찾을 수 있다. 실시예의 스크리닝 실험은 본 발명의 제형이 바람직하게는 히스티딘 완충제, 메실레이트 완충제, 아세테이트 완충제, 글리신 완충제, 라이신 완충제, TRIS 완충제, Bis-Tris 완충제 및 MOPS 완충제 중에서 선택되는 완충제 포함함을 보여주고, 이들 완충제는 GLP-2 유사체가 용해되고 점성이 되거나 혼탁해지거나 펩타이드 약물을 침전시키지 않는 안정한 제형을 제공하였다. 바람직한 구현예에서, 완충제는 히스티딘 완충제, 예를 들어, L-히스티딘이다. 일반적으로 완충제는 약 5mM 내지 약 50mM의 농도, 보다 바람직하게는 약 5mM 내지 약 25mM의 농도, 및 가장 바람직하게는 약 15mM의 농도로 존재할 것이다. 바람직하게는 완충제는 포스페이트 완충제, 시트레이트 완충제, 시트레이트/트리스 완충제 및/또는 숙시네이트 완충제가 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "장성 개질제"는 제형의 장성을 조절하기 위해 사용되는 약제학적으로 허용되는 장성 제제를 지칭한다. 본 발명의 제형은 바람직하게는 등삼투성, 즉 사람 혈청과 실질적으로 동일한 삼투압을 갖는다. 제형에 사용되는 장성 개질제는 바람직하게는 비이온성 장성 개질제이고 바람직하게는 만니톨, 슈크로스, 글리세롤, 소르비톨 및 트레할로스로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 변형된 바람직한 비이온성 장성(tonicity)은 만니톨, 예를 들어 D-만니톨이다. 장성 개질제의 농도는 특히 제형이 등삼투성이 되도록 의도되는 경우 제형의 다른 성분의 농도에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 비-이온성 장성 개질제는 약 90mM 내지 약 360mM의 농도, 보다 바람직하게는 약 150mM 내지 약 250mM의 농도, 및 가장 바람직하게는 약 230mM의 농도로 사용될 것이다.
일반적으로, 액체 제형의 성분 및 양은 약 6.6 내지 약 7.4의 pH, 보다 바람직하게는 약 6.8 내지 약 7.2의 pH, 및 가장 바람직하게는 약 7.0의 pH를 갖는 제형을 제공하도록 선택된다. 아르기닌은 목적하는 pH 범위 내에 있도록 pH를 조정하기 위해 충분량(quantum sufficit(q.s.))으로 첨가될 수 있다. 실시예에 나타낸 실험으로부터, 염산 또는 수산화나트륨을 사용하여 pH 조정을 수행하지 않는 것이 바람직하다.
하나의 구현예에서, 액체 제형은 ZP1848, 예를 들어 약 2 mg/mL 내지 약 30 mg/mL 농도의 이의 아세테이트 염, 히스티딘 완충제, 메실레이트 완충제, 아세테이트 완충제, 글리신 완충제, 라이신 완충제, TRIS 완충제, 비스-트리스 완충제 및 MOPS 완충제로서, 약 5mM 내지 약 50mM의 농도로 존재하는 완충제, 약 90mM 내지 약 360mM 농도의 만니톨, 슈크로스, 글리세롤, 소르비톨 및 트레할로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비이온성 장성 개질제, 약 6.6 내지 약 7.4의 pH를 제공하기 위해 충분한 아르기닌으로 이루어진다.
하나의 구현예에서, 액체 제형은 ZP1848, 예를 들어 약 2 mg/mL 내지 약 30 mg/mL 농도의 이의 아세테이트 염, 히스티딘 완충제, 메실레이트 완충제, 및 아세테이트 완충제로서, 약 5mM 내지 약 50mM의 농도로 존재하는 완충제, 약 90mM 내지 약 360mM 농도의 만니톨, 슈크로스, 글리세롤, 및 소르비톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비이온성 장성 개질제, 약 6.6 내지 약 7.4의 pH를 제공하기 위해 충분한 아르기닌으로 이루어진다.
추가 구현예에서, 액체 제형은 ZP1848, 예를 들어 약 20 mg/mL 농도의 이의 아세테이트 염, 약 15 mM 농도의 히스티딘 완충제, 약 230 mM 농도의 만니톨, 및 약 7.0의 pH를 제공하기에 충분한 아르기닌을 포함한다.
추가 구현예에서, 액체 제형은 ZP1848, 예를 들어 약 20 mg/mL 농도의 이의 아세테이트 염, 약 15 mM 농도의 히스티딘 완충제, 약 230 mM 농도의 만니톨을 포함하고, pH는 약 7.0이다.
추가의 구현예에서, 액체 제형은 약 20 mg/mL 농도의 ZP1848-아세테이트 또는 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2 아세테이트 (서열번호 1), 약 15 mM 농도의 히스티딘 완충제, 약 230 mM 농도의 만니톨 및 약 7.0의 pH를 제공하기에 충분한 아르기닌을 포함한다.
추가의 구현예에서, 액체 제형은 약 20 mg/mL 농도의 ZP1848-아세테이트 또는 H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2 아세테이트 (서열번호 1), 약 15 mM 농도의 히스티딘 완충제, 약 230 mM 농도의 만니톨을 포함하고, pH는 약 7.0이다.
추가의 구현예에서, 액체 제형은 하기 화학식을 갖는 약 20mg/mL 농도의 글루카곤 유사 펩타이드 2 (GLP-2) 유사체의 아세테이트 염:
(H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2), x(CH3COOH) (여기서, x는 is 1.0 to 8.0이다), 약 15 mM 농도의 히스티딘 완충제, 약 230 mM 농도의 만니톨을 포함하고, pH는 약 7.0이다.
추가의 구현예에서, 액체 제형은 하기 화학식을 갖는 약 20mg/mL 농도의 글루카곤 유사 펩타이드 2 (GLP-2) 유사체의 아세테이트 염:
(H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2), x(CH3COOH)(여기서, x는 is 1.0 to 8.0이다), 약 15mM의 농도의 히스티딘 완충제, 약 230 mM 농도의 만니톨을 포함하고, pH는 1회 또는 2회 하루 투여 용법에서 약 7.0이다.
추가의 구현예에서, 액체 제형은 하기의 화학식을 갖는 약 20mg/mL 농도의 글루카곤-유사 펩타이드 2 (GLP-2)의 아세테이트 염:
(H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2), x(CH3COOH)(여기서, x는 is 1.0 to 8.0이다), 약 15mM의 농도의 히스티딘 완충제, 약 230 mM 농도의 만니톨을 포함하고, pH는 1회 또는 2회 매주 투여 용법에서 약 7.0이다.
일부 경우에, 본 발명의 액체 제형은 보존제를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 보존제는 벤잘코늄 클로라이드, 클로로 부탄올, 메틸 파라벤 및 칼륨 소르베이트로 이루어진 군에서 선택되는 것이다. 일반적으로, 보존제는 최종 제형 용적의 약 0.1 % 내지 약 1%의 농도로 존재한다.
의학적 병태
본 발명의 펩타이드는 본원에 기재된 바와 같이 ZP1848 또는 이의 염의 유효량을 투여함으로써 식도의 상부 위장관을 포함하는 위장 장애를 앓고 있는 개체를 예방 또는 치료하기 위한 약제학적 제제로서 유용하다. 위 및 장 관련 장애는 모든 병인의 궤양(예를 들어, 소화성 궤양, 약물 유발성 궤양, 감염 또는 기타 병원체와 관련된 궤양), 소화 장애, 흡수 장애 증후군, 짧은 장 증후군, 염증성 장 질환, 셀리악 스프루(celiac sprue)(예를 들어, 글루텐으로 유발된 장질증 또는 셀리악 질환에서 발생), 열대 스프루, 저감마글로불린혈증 스프루, 장염, 궤양성 장염, 소장 손상 및 화학치료요법으로 유발된 설사/점막염(CID)을 포함한다.
위에서 일반적으로 언급한 바와 같이, 증가된 소장 질량 및 그에 따른 및/또는 정상적인 소장 점막 구조 및 기능의 유지가 이득이 되는 개체는 ZP1848 또는 이의 염으로 치료하기 위한 후보물이다. ZP1848로 치료할 수 있는 특정 병태는 열에서 알파-글리아딘에 대한 독성 반응으로 인해 발생하고 셀리악 질환의 글루텐 유발성 장병증 또는 셀리악 질환의 결과일 수 있고 소장의 융모(villae)의 유의적 손실에 의해 표시되는 셀리악 스프루; 감염으로 부터 초래되고 융모가 부분적으로 납작해지는 것으로 나타나는 열대 스프루; 공통 가변성 면역결핍 또는 저감마글로불린혈증 환자에서 흔히 관찰되고 융모 높이의 상당한 감소로 표시되는 저감마글로불린혈증 스프루를 포함하는 다양한 형태의 스프루를 포함한다. ZP1848 또는 이의 염 치료의 치료학적 효능은 융모 형태를 검사하기 위한 장 생검, 영양소 흡수의 생화학적 평가, 환자 체중 증가 또는 이러한 병태와 관련된 증상의 완화에 의해 모니터링될 수 있다.
ZP1848 또는 이의 염으로 치료될 수 있거나 ZP1848 또는 이의 염이 치료학적 및/또는 예방학적으로 유용할 수 있는 또 다른 특정 병태는 짧은 창자 증후군 또는 단순히 짧은 창자로도 알려져 있는 짧은 장 증후군(SBS)이고, 이는 수술적 절제, 선천적 결함 또는 장내 질환 관련 흡수 손실로 비롯되고, 여기서 환자는 이후에 기존 식이에서 체액, 전해질 및 영양소 균형을 유지할 수 없다. 일반적으로 절제 후 2년 내에 발생하는 적응에도 불구하고 SBS 환자는 감소된 식이 섭취 및 체액 손실을 나타낸다.
SBS를 가진 사람 환자의 부류는 SBS-장 부전(SBS-IF)을 갖는 환자 및 SBS-장 기능부전(SBS-II)과 SBS-장 부전(SBS-IF)을 갖는 것의 경계에 있는 환자를 포함한다. 일부 경우에, SBS-장 부전(SBS-IF)을 갖는 환자가 비경구적 지원에 의존하는 경우 SBS-PS라고도 하며, SBS-장 기능부전 II(SBS-intestinal insufficiency)(SBS-III) 환자는 이들이 비경구적 지원에 의존하지 않는 경우 SBS 비-PS라고도 한다.
SBS를 갖는 광범위한 환자 유형은 문헌(Jeppensen, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 38(1), 8S-13S, May 2014, doi: 10.1177/0148607114520994)에서 검토되었다. SBS 환자 유형의 추가의 세분은 문헌(참조: Schwartz et al., Clinical and Translational Gastroenterology (2016) 7, e142; doi:10.1038/ctg.2015.69)에 기재된 계열을 따라 수행할 수 있다. 이것은 SBS 환자를 초기 응답자와 늦은/느린 응답자로 구분한다. 현재 초기 응답자는 다른 효과 중에서도 소장의 폭/직경 증가로 인해 유발되는 ZP1848과 같은 GLP-2 유사체를 사용한 치료에 대한 초기 효과를 나타내는 반면 후기 또는 반응이 느린 응답자는 소장 길이의 증가로 인해 유발된 GLP-2 유사체를 사용한 치료에 대해 대부분 또는 처음으로 혜택을 받은 환자이다. 대상체가 초기 반응자인지 후기 반응자인지에 대한 결정은 GLP-2 유사체를 사용한 치료 용법의 지속 기간, 비경구 지원을 줄이기 위한 임의의 임상적 결정 시기 및 비경구 지원의 감소가 가능한지를 결정하기 위한 시험 사이의 간격을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 하나의 구현예에서, 환자는 늦은 또는 느린 응답자이다. 소장의 길이는 예를 들어 CT 스캔(컴퓨터 단층 촬영 스캔), MRI(자기 공명 영상), 조직학, 복강경 또는 당업계에 알려진 다른 측정 또는 기술에 의해 측정될 수 있다.
본 문맥에서, 용어 "비경구 지원" 또는 "PS"는 GLP-2 치료요법을 받는 대상체에게 그들이 필요로 하지만 이들의 병태로 인해 완전히 흡수할 수 없는 영양분 및/또는 체액을 제공하는 수단으로서 영양물 및/또는 체액을 제공하는 것을 포함한다.
치료될 수 있거나 ZP1848 또는 이의 염이 예방적으로 유용할 수 있는 다른 병태는 방사선 장염, 감염성 또는 감염 후 장염, 및 암-화학치료학적 제제 또는 독성제로 인한 소장 손상을 포함한다.
이것은 설사, 복부 경련 및 구토와 같은 화학치료요법의 부작용을 감소시키고 그에 따른 화학치료요법 또는 방사선 치료요법으로부터 비롯되는 장 상피의 구조적 및 기능적 손상을 감소시키기 위해 화학치료요법 또는 방사선 치료요법 과정 이전, 동시 또는 이후에 ZP1848 또는 이의 염의 투여를 요구할 수 있다. 바람직하게는, 투여는 화학치료요법 또는 방사선 사이클의 개시 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 전에 개시된다. 바람직하게는, 투여는 화학치료요법 또는 방사선 사이클로 치료를 개시하기 전날 또는 당일에 개시하고 그 후 매주 1회 또는 2회 개시한다.
장 손상 및 기능 장애는 암 화학치료요법 치료의 잘 알려진 부작용이다. 화학치료요법 투여는 종종 점막염, 설사, 세균 전위, 흡수 장애, 복부 경련, 위장관 출혈 및 구토와 같은 위장계와 관련된 원치 않는 부작용과 관련이 있다. 이들 부작용은 장 상피의 구조적 및 기능적 손상의 임상적 결과이고 종종 화학치료요법의 용량과 빈도를 감소시킬 필요가 있다. ZP1848 또는 이의 염의 투여는 장 음와에서 영양 효과를 증진시킬 수 있고 화학치료요법 후 손상된 장 상피를 대체할 새로운 세포를 신속하게 제공할 수 있다. 궁극적인 목표는 암 치료를 위한 가장 최적의 화학치료요법을 창출하면서 화학치료요법 치료를 받는 환자의 위장 손상과 관련된 이환율을 감소시키는 것이다. 수반되는 예방학적 또는 치료학적 치료는 본 발명에 따라 방사선 치료요법을 받고 있거나 받을 예정인 환자에게 제공될 수 있다.
소장 점막의 줄기 세포는 신속한 증식 속도로 인해 특히 화학치료요법의 세포 독성 효과에 민감하다(문헌참조: Keefe et al., Gut 2000; 47: 632-7). 소장 점막에 대한 화학치료요법 유도 손상은 임상적으로 종종 위장 점막염으로 지칭되고 소장의 흡수 및 장벽 장애를 특징으로 한다. 예를 들어, 광범위하게 사용되는 화학치료학적 제제인 5-FU, 이리노테칸 및 메토트렉세이트는 설치류의 소장에서 융모 위축 및 음와 형성저하증을 유도하는 아폽토시스를 증가시키는 것으로 나타났다(문헌참조: Keefe et al., Gut 47: 632-7, 2000; Gibson et al., J Gastroenterol Hepatol. Sep;18(9):1095-1100, 2003; Tamaki et al., J Int Med Res. 31(1):6-16, 2003). 화학치료학적 제제는 투여 후 24시간에 장 음와에서 아폽토시스를 증가시킨 다음 사람에서 화학치료요법 3일 후 융모 면적, 음와 길이, 음와당 유사분열 수 및 장세포 높이를 감소시키는 것으로 나타났다(문헌참조: Keefe et al., Gut 2000; 47: 632-7). 따라서 소장 내부의 구조적 변화는 직접적으로 장 기능 장애와 일부 경우 설사를 유도한다.
암 화학치료요법 후 위장관 점막염은 점진적으로 완화되지만 일단 발생하면 본질적으로 치료할 수 없는 증가하는 문제이다. 일반적으로 사용되는 세포 증식 억제 항암 약물인 5-FU와 이리노테칸으로 수행된 연구에 따르면 이러한 약물을 사용한 효과적인 화학치료요법은 주로 소장의 구조적 무결성과 기능에 영향을 미치는 반면 결장은 덜 민감하고 주로 점액 형성 증가로 반응한다(문헌참조: Gibson et al., J Gastroenterol Hepatol. Sep;18(9):1095-1100, 2003; Tamaki et al., J Int Med Res. 31(1):6-16, 2003).
ZP1848은 위장 손상 및 화학치료학적 제제의 부작용의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다. 이러한 잠재적으로 중요한 치료학적 응용은 현재 사용되는 화학치료학적 제제에 적용될 수 있지만 이에 제한되지 않는다: 5-FU, 알트레타민, 블레오마이신, 부설판, 카페시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 겜시타빈, 하이드록시카바미드, 이다루비신, 이포스파미드, 이리노테칸, 리포좀 독소루비신, 류코보린, 로무스틴, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉시드, 펜토스타틴, 프로카바진, 랄티트렉시드, 스트렙토조신, 테가푸르-우라실, 테모졸로미드, 티오테파, 티오구아닌(Tioquanine)/티오구아닌(Thioguanine) , 토포테칸, 트레오설판, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 블레오마이신, 부설판, 카페시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 크리산타스파제, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 에피루비신, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 겜시타빈, 하이드록시카바미드, 이다루비신, 이포스파미드, 이리노테칸, 리포좀 독소루비신, 류코보린, 로무스틴, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉시드, 펜토스타틴, 프로카바진, 랄티트렉시드, 스트렙토조신, 테가푸르-우라실, 테모졸로미드, 티오테파, 티오구아닌/티오구아닌, 토포테칸, 트레오설판, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 및 비노렐빈.
본 발명의 추가의 양상은 환자, 예를 들어 사람 환자, 특히 소장에서 장 질량 또는 장의 종방향 성장을 증가시키는 것과 관련된다. ZP1848 또는 이의 염은 WO 2018/229252에 제시된 바와 같이 대조군 처리에 비해 장의 종방향 성장을 증가시킬 수 있다.
이 기능은 치료가 중단된 후에도 흡수 용량이 증가하기 때문에 SBS 환자에게 특히 가치있다. 이러한 환자는 장의 종방향 성장을 유도할 목적으로 적어도 1 내지 3년, 예를 들어, 적어도 1 내지 4년, 예를 들어, 1 내지 10년, 예를 들어, 1 내지 20년, 예를 들어, 1 내지 35년 동안 치료될 것이다.
본원에서 이미 기재한 바와 같이, 장 기능 부전(SBS-II) 또는 SBS-PS 환자와 장 부전(SBS-IF) 또는 SBS 비-PS 사이의 경계에 있는 SBS 환자는 따라서 1 내지 3년 치료 과정 동안 이들의 장이 길어지고, 그 후 장 부전의 위험이 감소하는 경우, 예를 들어, 치료 기간 동안 매주 또는 매주 2회 투여를 포함하는 특별한 가치를 가질 수 있다. 이것은 중앙 카테터 필요성에 대한 적은 위험과 그 사용과 관련된 패혈증의 적은 위험을 포함한다.
활성제는 예를 들어 악액질 및 식욕 부진으로 인한 영양 실조의 치료에도 사용될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 양상을 설명하기 위해 제공되며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다. 본원에 기재된 투여 용법에 따라 투여되는 GLP-2 유사체는 WO 2006/117565에 기재된 고체상 펩타이드 합성과 같은 방법에 따라 제조될 수 있고, 이의 내용은 그 전문이 명백히 참고로 인용된다.
실시예 1:
다양한 정도의 신장 기능을 가진 대상체에서 글레파글루타이드 및 이의 두 가지 주요 활성 대사물의 약동력학(PK) 프로필.
목적
글레파글루타이드(ZP1848, 글레파글루타이드 1-39)는 현재 짧은 장 증후군(SBS) 치료를 위한 3상에 있는 강력하게 오래 작용하는 GLP-2 유사체이다. 글레파글루타이드는 39L-아미노산으로 구성되어 있고 모두 천연적으로 존재한다. 글레파글루타이드는 고유 GLP-2와 비교하여 9개의 아미노산 치환과 6개의 라이신 잔기로 이루어진 C-말단 꼬리를 갖고 있어 이 모두는 안정적이고 오래 지속되는 액체 제형을 가능하게 한다.
글레파글루타이드를 피하 주사한 후, 2개의 기능적 활성 대사물, 즉 ZP2469(18481-34)와 ZP2711(ZP18481-35)이 C-말단 내 절단으로부터 형성된다.
짧은 장 증후군 환자는 글레파글루타이드의 용량 조정이 필요할 수 있는 신장 기능 장애를 겪을 위험이 있으므로, 정상 신장 기능을 가진 대상체와 비교하여 신장 기능 장애를 갖는 대상체에게 글레파글루타이드를 1회 투여한 후 약동력학을 조사하기 위한 임상 1상 시험이 수행되었다.
임상 연구 프로토콜, 수정/업데이트, 사전 동의서(ICF) 및 그 수정본은 스크리닝 전에 독립 윤리 위원회(IEC)의 검토 및 승인을 받았다.
방법
상기 연구는 다양한 정도의 신장 기능을 가진 대상체에서 10mg의 글레파글루타이드의 단일 피하 용량의 PK를 평가하는 2단계 디자인, 오픈 라벨, 다기관, 비무작위 시험으로 디자인하였다. 신장 기능은 신장 질환에서 식이 변형(MDRD) 수학식에 따라 추정 사구체 여과율(eGFR)에 의해 계산하였다.
16명의 백인 대상체가 등록했는데, 4명은 투석을 하지 않는 말기 신장 질환(ESRD)(eGFR < 15mL/min), 4명은 중증 신장 손상(eGFR < 30mL/min), 8명은 정상 신장 기능(eGFR > 90mL/분)을 갖는 매칭 대조군이다(표 1). eGFR을 제외한 인구 통계는 그룹 간에 유사하였다(표 1).
글레파글루타이드(ZP1848, 10mg)는 글레파글루타이드 농도가 20mg/mL인 피하 주사용 투명한 무색 용액 1mL(추출 가능 용적 0.5mL)를 함유하는 1회용 바이알에 제공되었다.
복부에 10mg 글레파글루타이드를 1회 투여한 후 14일 동안 PK-혈액 샘플을 수거하였다. GLP 검증된 LC/MS/MS 검정을 사용하여 글레파글루타이드, ZP2469 및 ZP2711에 대해 PK-샘플을 분석하였다.
1차 PK 파라미터는 용량과 마지막 측정 가능한 농도 사이의 곡선 이하 면적(AUCt), 무한대로 외삽(AUCinf)하고 0에서 168시간까지 계산(AUC0-168) 및 최대 혈장 농도(Cmax)였고, 이들은 글레파글루타이드, ZP2469, ZP2711에 대해 산출되었다. 구축된 분석물 "글레파글루타이드-총"(글레파글루타이드 + ZP2469 + ZP2711)을 1차 평가변수로 사용하고 비구획 접근법을 사용하여 분석하였다.
결과
중증 신장 기능 장애 및 ESRD가 있는 대상체에서 건강한 매칭된 대상체와 비교할 때 1차 PK 매개변수에서 통계적으로 유의적인 차이가 없었다. 특히, 단일 SC 투여 후 글레파글루타이드의 총 노출(AUC0-168h) 및 최고 혈장 농도(Cmax)와 관련하여 중증 신장 기능 장애/ESRD가 있는 대상체와 정상 신장 기능을 갖는 대상체 간의 임상적으로 관련된 차이는 없었다.
글레파글루타이드총의 기하 평균 비율은 AUC0-168의 경우 0.96[90%CI:0.69-1.35], Cmax의 경우 0.90[90%CI: 0.62-1.31]이었다. 따라서, 신장 기능 장애가 있는 대상체에서 글레파글루타이드총의 노출은 2개 PK 매개변수에 대해 건강한 대상체에 비해 각각 4% 및 10% 더 낮았고, 이는 임상적으로 관련이 없는 것으로 간주된다. 글레파글루타이드총의 노출은 신장 능이 정상인 건강한 대상체와 신장 기능 장애가 있는 대상체에서 유사하였다. 이는 신장기능이 글레파글루타이드의 전신 노출에 영향을 미치지 않고 따라서 신장 기능 장애 환자에서 글레파글루타이드의 용량 조정이 필요하지 않음을 시사한다.
ZP2469의 기하 평균 비율은 AUC0-168의 경우 0.96[90%CI:0.667-1.38], Cmax의 경우 0.91[90%CI: 0.595-1.39]이었다.
ZP2711의 기하 평균 비율은 AUC0-168의 경우 0.89[90%CI:0.616-1.29], Cmax의 경우 0.81[90%CI: 0.572-1.15]이었다.
표 1
eGFR은 신장 질환에서 식이의 변형(MDRD) 수학식에 따라 계산되었다(문헌참조: Levey AS et al., Clin Chem. Apr 2007;53(4):766-772).
***
본 발명은 상기된 예시적인 구현예와 연게하여 기재되었지만, 본원 개시내용이 주어질 때 많은 등가 수정 및 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 제시된 본 발명의 예시적인 구현예들은 예시적인 것으로 간주되며 제한적이지 않다. 기재된 구현예에 대한 다양한 변화는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 본원에 인용된 모든 문헌은 명맥하게 참조로 인용된다.
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Claims (27)
- 적어도 중등도의 신장 기능 장애가 있는 대상체에서 이에 반응하는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 여기서, ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정이 요구되지 않는, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 대상체가 이전에 조정된 용량으로 테두글루타이드로 치료받은 적이 있는, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 테두글루타이드의 조정된 용량이 신장 기능 장애의 결과로서 나타난 대상체에서 이에 반응하는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정이 요구되지 않는, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제3항에 있어서, 상기 대상체가 이전에 조정된 용량으로 테두글루타이드로 치료받은 적이 있는, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 신장 기능 장애로 인해 조정된 용량의 테두글루타이드를 투여받은 대상체에서 이에 반응하는 병태의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 여기서 ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정이 요구되지 않는, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 중등도 신장 기능 장애, 중증 신장 기능 장애 또는 말기 신장 기능 질환 (ESRD)을 갖는, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료될 병태가 위 또는 장 관련 장애인, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제7항에 있어서, 상기 위 또는 장 관련 장애가 궤양, 소화 장애, 흡수 장애 증후군, 짧은 창자(short-gut) 증후군, 염증성 장 질환, 셀리악 스프루(celiac sprue)(예를 들어, 글루텐 유도된 장병증 또는 셀리악 질환에서 발생하는), 열대 스프루, 저감마글로불린혈증 스프루, 장염, 국소 장염(크론 질환), 궤양성 장염, 소장 손상 또는 짧은 장 증후군(SBS)인, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제8항에 있어서, 상기 병태가 비경구 지원(PS)을 받은 대상체에서 짧은 장 증후군 (SBS)인, ZP1848 또는 이이 약제학적으로 허용되는 염.
- 제7항에 있어서, 상기 병태가 방사선 장염, 감염성 또는 감염 후 장염 또는 독성 또는 기타 화학치료학적 제제로 인한 소장 손상인, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제7항에 있어서, 상기 병태가 사람 대상체에서 화학치료요법 또는 방사선 치료의 부작용인, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 적어도 중등도의 신장 기능 장애가 있는 대상체에서 장의 질량을 증가시키고/시키거나 종방향 장 성장을 촉진시키거나 증가시키는데 사용하기 위한 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 여기서, ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정이 요구되지 않는, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제12항에 있어서, 상기 대상체가 이전에 조정된 용량으로 테두글루타이드로 치료받은 적이 있는, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 테두글루타이드의 조정된 용량이 신장 기능 장애의 결과로서 나타난 대상체에서 장의 질량을 증가시키고/시키거나 종방향 장 성장을 촉진시키거나 증가시키는데 사용하기 위한 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 여기서, ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정이 요구되지 않는, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제14항에 있어서, 상기 대상체가 이전에 조정된 용량으로 테두글루타이드로 치료받은 적이 있는, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 조정된 용량의 테두글루타이드를 신장 기능 장애로 인해 투여받은 대상체에서 장의 질량을 증가시키고/시키거나 종방향 장 성장을 촉진시키거나 증가시키는데 사용하기 위한 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 여기서, ZP1848 또는 상기 염의 용량 조정이 요구되지 않는, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 중등도 신장 기능 장애, 중증 신장 기능 장애 또는 ESRD를 갖는, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 짧은 장 증후군(SBS)에 의해 영향받고 임의로 비경구 지원을 받고 있는, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ZP1848 또는 약제학적으로 허용되는 염이 시간상 2일, 2.5일, 3일, 3.5일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일 또는 12일로 분리된, 예를 들어, 시간상 3일, 3.5 일, 4일, 5일, 6일, 7일 또는 8일로 분리된. 예를 들어, 시간상 3일, 3.5일, 4일 또는 7일 분리된 다수 또는 과정의 용량을 포함하는 투여 용법을 통한 투여를 위한 것인, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제19항에 있어서, 상기 투여 용법이 매주 1회 또는 2회 투여 용법인, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 개별 조정되지 않은 용량이 대상체당 용량당 1mg 내지 20mg, 예를 들어, 대상체당 용량당 5mg 내지 15mg, 7mg 내지 12mg, 또는 9mg 내지 11mg인, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제21항에 있어서, 각각의 개별 조정되지 않은 용량이 대상체당 용량당 약 10mg인, ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 ZP1848의 용량 조정이 적어도 중등도의 신장 기능 장애를 갖는 대상체에 대해 요구되지 않는다는 정보를 포함하는 약제학적 키트.
- 제23항에 있어서, 상기 ZP1848 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 상기 ZP1848 또는 염을 포함하는 약제학적 조성물로서 제공되는, 키트.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 하나 이상의 개별 측정된 용량의 ZP1848 또는 상기 염을 포함하고, 각각의 상기 용량이 1mg 내지 20mg, 예를 들어, 5mg 내지 15mg, 7mg 내지 12mg, 또는 9mg 내지 11mg인, 키트.
- 제25항에 있어서, 각각의 개별 용량이 약 10 mg인, 키트.
- 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 화학치료학적 제제를 추가로 포함하는, 키트.
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