CN116782922A - Glp-2类似物在患有肾功能不全的患者中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于在患有肾功能不全的患者中施用胰高血糖素样肽‑2(GLP‑2)类似物特别是ZP1848(glepaglutide)的剂量方案。与其他GLP‑2类似物(例如替度鲁肽)不同，已发现ZP1848在患有肾损伤的患者中被正常清除。因此，不需要根据患者的肾功能调整ZP1848的剂量。
Description
技术领域
本发明涉及用于在患有肾功能不全的患者中施用胰高血糖素样肽-2(glucagon-like-peptide-2，GLP-2)类似物，并且特别是ZP1848(glepaglutide)的剂量方案。
背景技术
人GLP-2是具有以下序列的33个氨基酸的肽：Hy-His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH。其来源于肠的肠内分泌L细胞中和脑干的特定区域中胰高血糖素原的特异性翻译后加工。GLP-2与属于II类胰高血糖素促胰液素家族的单G蛋白偶联受体结合。
已经报道了GLP-2通过刺激隐窝中的干细胞增殖以及通过抑制绒毛中的凋亡来诱导小肠黏膜上皮的显著生长(Drucker et al.,1996,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:7911-7916)。GLP-2对结肠也具有生长作用。此外，GLP-2抑制胃排空和胃酸分泌(Wojdemann etal.,1999,J.Clin.Endocrinol.Metab.84:2513-2517)，增强肠屏障功能(Benjamin etal.,2000,Gut 47:112-119)，通过葡萄糖转运蛋白的上调刺激肠己糖转运(Cheeseman,1997,Am.J.Physiol.R1965-71)，以及提高肠血流(Guan et al.,2003,Gastroenterology,125:136-147)。有关GLP-2及其特性的综述，参见Burrin et al.,2001,The Journal ofNutrition,131(3),March 2001,709–712。
在本领域中已经认识到，胰高血糖素样肽-2受体类似物具有用于治疗肠病的治疗潜能。然而，天然的hGLP-2(33个氨基酸的胃肠肽)由于其在人中的半衰期非常短(全长GLP-2[1-33]为约7分钟并且截短的GLP-2[3-33]为27分钟)，因此在临床环境中不可用。很大程度上，半衰期短是由于通过酶二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidase IV，DPP-IV)的降解。因此，在本领域中已经尝试开发具有更好的药代动力学特征的GLP-2受体激动剂，特别地以改善GLP-2分子的半衰期。举例来说，已经提出了具有替换的GLP-2类似物，例如如，在位置2处包含Gly替换的GLP-2类似物([hGly2]GLP-2，替度鲁肽(teduglutide))，其将半衰期从7分钟(天然GLP-2)提高至约2小时。替度鲁肽被批准(在美国)以名称Gattex和(在欧洲)以名称Revestive用于治疗短肠综合征。
WO 2006/117565(Zealand Pharma A/S)描述了GLP-2类似物，其与[hGly2]GLP-2相比包含多个替换之一，并且其改善了体内生物活性和/或改善了化学稳定性，例如如在体外稳定性测定中所评估的。
在WO 2006/117565中公开的分子中，ZP1848(glepaglutide)已经被设计成在液体制剂中是稳定的。WO 2018/229252中描述了GLP-2类似物(包括ZP1848及其代谢物)的剂量方案，其还表明这些化合物有效提高了肠的纵向生长。
WO 2020/020904中描述了GLP-2类似物(包括ZP1848)用于治疗与胆汁酸合成、肝胆汁酸含量或肠胆汁酸含量相关的病症的用途。
WO 2020/065064中描述了ZP1848的即用型(ready-to use)制剂。
发明概述
在患有肾功能障碍的对象中，并且特别是在患有中度或重度肾损伤或终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)的患者中替度鲁肽的清除受损。因此，建议对于患有中度肾损伤、重度肾损伤或ESRD的患者，将替度鲁肽的正常剂量降低50％。参见，例如Nave,Ret al.,Eur.J.Clin.Pharmacol.2013,69(5):1149-1155,Summary of ProductCharacteristics of(European Medicines Agency),European MedicinesAgency(2012)European Public Assessment Report of/>
由于ZP1848也是GLP-2类似物，因此可合理地预期类似的考虑因素也适用。
然而，令人惊讶的是，已发现ZP1848在患有肾损伤的患者中被正常清除。因此，不需要根据患者的肾功能调整ZP1848的剂量。这提供了许多益处。首先，这意味着患有肾功能损害的患者能够接受完整的治疗有效剂量而没有不期望的副作用，例如由过度暴露于活性剂而引起的副作用。另外，它避免了在开ZP1848处方之前需要测试患者的肾功能，从而使治疗更加有效且经济。此外，在已接受ZP1848的患者发生某种形式的肾损伤的事件中，应提高安全性，因为不需要考虑肾事件来调整他们的剂量。
因此，在第一方面中，本发明提供了ZP1848或其可药用盐，其用于在患有至少中度肾损伤的对象中预防或治疗对其有响应的病症，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
本发明还提供了在患有至少中度肾损伤的对象中预防或治疗对其有响应的病症的方法，其包括向所述对象施用ZP1848或其可药用盐，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
本发明还提供了ZP1848或其可药用盐在制备用于在患有至少中度肾损伤的对象中预防或治疗对其有响应的病症的药物中的用途，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
本说明书中使用的术语“至少中度”肾损伤包括对象患有中度肾损伤、重度肾损伤或ESRD。
因此，如果替度鲁肽被开处方用于治疗相同的病症，则对象通常将需要调整剂量的替度鲁肽。对象先前可能已经用例如调整剂量的替度鲁肽进行过治疗或者可能未用其进行过治疗。
在另一个方面中，本发明提供了ZP1848或其可药用盐，其用于在由于肾损伤而需要调整剂量的替度鲁肽的对象中预防或治疗对其有响应的病症，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
本发明还提供了在由于肾损伤而需要调整剂量的替度鲁肽的对象中预防或治疗对ZP1848有响应的病症的方法，其包括向所述对象施用ZP1848或其可药用盐，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
本发明还提供了ZP1848或其可药用盐在制备用于在由于肾损伤而需要调整剂量的替度鲁肽的对象中预防或治疗对其有响应的病症的药物中的用途，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
因此，对象可能患有至少中度肾损伤，例如中度肾损伤、重度肾损伤或ESRD。
如果替度鲁肽被开处方用于治疗相同的病症，则对象通常将需要调整剂量的替度鲁肽。对象先前可能已经用例如调整剂量的替度鲁肽进行过治疗或者可能未用其进行过治疗。
在另一个方面中，本发明提供了ZP1848或其可药用盐，其用于在因肾损伤而接受调整剂量的替度鲁肽的对象中预防或治疗对其有响应的病症，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
本发明还提供了在因肾损伤而接受调整剂量的替度鲁肽的对象中预防或治疗对ZP1848有响应的病症的方法，其包括向所述对象施用ZP1848或其可药用盐，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
本发明还提供了ZP1848或其可药用盐在制备用于在因肾损伤而接受调整剂量的替度鲁肽的对象中预防或治疗对其有响应的病症的药物中的用途，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
因此，对象先前已接受了调整剂量的替度鲁肽用于治疗相同的病症。通常来说，对象患有至少中度肾损伤，例如中度肾损伤、重度肾损伤或ESRD。
待治疗的病症可以是对用GLP-2类似物进行的治疗有治疗响应的任何病症，例如其中治疗导致改善一种或更多种症状、改善潜在病理、延迟发作和/或抑制进展。因此，预防可被认为是治疗或疗法。
这样的病症包括胃和肠相关障碍，例如溃疡、消化障碍、吸收不良综合征、短肠综合征、炎性肠病、腹型斯泼卢腹泻(例如由麸质诱发的肠病或者乳糜泻引起的)、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、肠炎、局部肠炎(克罗恩病(Crohn’s disease))、溃疡性结肠炎、小肠损伤或短肠综合征(short bowel syndrome，SBS)。
用于治疗短肠综合征(SBS)可能特别令人感兴趣，尤其是在正在接受肠胃外支持(parenteral support，PS)的对象中。
另一些病症包括胃和肠相关障碍，例如放射性肠炎、感染性或感染后肠炎，或者由于毒剂或其他化学治疗剂引起的小肠损伤。在该情况下，用GLP-2类似物进行的治疗可任选地与一种或更多种抗癌治疗组合，并且因此可包括向对象施用一种或更多种化学治疗剂或者用放射治疗来治疗对象。
因此，病症可以是在人对象中进行化学治疗或放射治疗的副作用。
术语“对象”和“患者”在本说明书中可互换使用。应理解对象(或患者)是哺乳动物，并且通常是人。
ZP1848在提高肠质量和纵向肠生长，特别是小肠的肠质量和纵向肠生长方面也是有效的。
因此，在另一个方面中，本发明提供了ZP1848或其可药用盐，其用于在患有至少中度肾损伤的对象中提高肠质量和/或者促进或提高纵向肠生长，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
本发明还提供了在患有至少中度肾损伤的对象中提高肠质量和/或者促进或提高纵向肠生长的方法，其包括向所述对象施用ZP1848或其可药用盐，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
本发明还提供了ZP1848或其可药用盐在制备用于在患有至少中度肾损伤的对象中提高肠质量和/或者促进或提高纵向肠生长的药物中的用途，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
因此，如果替度鲁肽用于相同目的，则对象将通常需要调整剂量的替度鲁肽。对象先前可能已经用例如调整剂量的替度鲁肽进行过治疗或者可能未用其进行过治疗。
在另一个方面中，本发明提供了ZP1848或其可药用盐，其用于在由于肾损伤而需要调整剂量的替度鲁肽的对象中提高肠质量和/或者促进或提高纵向肠生长，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
本发明还提供了在由于肾损伤而需要调整剂量的替度鲁肽的对象中提高肠质量和/或者促进或提高纵向肠生长的方法，其包括向所述对象施用ZP1848或其可药用盐，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
本发明还提供了ZP1848或其可药用盐在制备用于在由于肾损伤而需要调整剂量的替度鲁肽的对象中提高肠质量和/或者促进或提高纵向肠生长的药物中的用途，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
因此，对象可能患有至少中度肾损伤，例如中度肾损伤、重度肾损伤或ESRD。
如果替度鲁肽被开处方用于相同目的，则对象将通常需要调整剂量的替度鲁肽。对象先前可能已经用例如调整剂量的替度鲁肽进行过治疗或者可能未用其进行过治疗。
在另一个方面中，本发明提供了ZP1848或其可药用盐，其用于在因肾损伤而接受调整剂量的替度鲁肽的对象中提高肠质量和/或者促进或提高纵向肠生长，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
本发明还提供了在因肾损伤而接受调整剂量的替度鲁肽的对象中提高肠质量和/或者促进或提高纵向肠生长的方法，其包括向所述对象施用ZP1848或其可药用盐，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
本发明还提供了ZP1848或其可药用盐在制备用于在因肾损伤而接受调整剂量的替度鲁肽的对象中提高肠质量和/或者促进或提高纵向肠生长的药物中的用途，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
因此，对象先前已经例如出于相同的目的接受了调整剂量的替度鲁肽。通常来说，对象患有至少中度肾损伤，例如中度肾损伤、重度肾损伤或ESRD。
在这样的方面中，对象可受其中可期望提高肠质量和/或者促进或提高纵向肠生长的病症(例如治疗性的)的影响。这可包括本说明书中其他地方列出的任何病症，但尤其是受短肠综合征(SBS)影响的对象，例如正在接受肠胃外支持的那些。
在另一个方面中，本发明提供了药盒，其包含ZP1848或其可药用盐、和关于不需要针对患有至少中度肾损伤的对象调整ZP1848的剂量的信息。
ZP1848或可药用盐将通常作为药物组合物提供，所述药物组合物包含与可药用载体或赋形剂组合的ZP1848或所述盐。
药盒可包含一个或更多个单独的测量剂量的ZP1848或所述盐，其中每个单独的测量剂量是如本说明书中其他地方所述的调整剂量。
单独的剂量可用于通过如本说明书中其他地方所述的给药方案施用。
药盒还可包含一种或更多种化学治疗剂，其可在针对ZP1848或其盐的单独药物组合物中提供。
应理解，根据本发明的任何方面进行治疗的对象通常将接受ZP1848或其可药用盐而不是替度鲁肽(和任何其他GLP-2受体激动剂)，即ZP1848或相关盐通常将是用于治疗该对象的唯一的GLP-2受体激动剂。类似地，本文中限定的组合物和药盒通常含有ZP1848或相关盐作为唯一的GLP-2受体激动剂。
在本发明的上下文中，“调整”剂量是考虑肾损伤而降低的剂量。因此，考虑药物从这样的患者的系统中清除的受损并避免患者过度暴露于药物，当施用于患有至少中度肾损伤的对象时，替度鲁肽的剂量降低50％。
对于ZP1848及其盐，不需要考虑患者的肾损伤而调整剂量。因此，用于这样的对象的剂量可与将提供至具有正常肾功能的其他等同对象的剂量相同。这可被称为“正常”、“标准”或“未调整”剂量。应理解，少量的变化仍然可以是允许的，例如+/-10％，而不被认为是“调整”剂量。通常来说，“调整”剂量将变化超过30％，例如超过40％，例如约50％。
当然，应理解，“正常”剂量可根据特定对象例如根据他们的年龄、性别、体重、疾病状况等和/或根据预期的剂量方案来确定。同样，这样的变化不应被认为导致本发明含义内的“调整”剂量。相反，除非上下文另有要求，否则“调整”应被解释为意指“考虑肾功能而调整”或类似的含义。
可根据任何合适的给药方案进行施用。
例如，施用可以是每天一次。
然而，如WO 2018/229252中所述，ZP1848具有出乎意料的长半衰期，这可使得能够进行替代方案，例如每周施用一次或两次，尤其是在通过皮下注射递送时。不希望受理论的束缚，认为ZP1848的半衰期可能是由于皮下贮库的形成和代谢物的形成之组合导致的，所述代谢物从皮下贮库缓慢释放并且其对GLP-2受体也有激动性。皮下贮库可在施用时通过ZP1848的赖氨酸尾与皮下隔室中的透明质酸之间的反应形成。
因此，给药方案可包含在时间上相隔2天、2.5天、3天、3.5天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天的多个剂量或疗程的剂量。在一个优选实施方案中，剂量在时间上相隔3天、3.5天、4天、5天、6天、7天或8天。在一个优选实施方案中，剂量在时间上相隔3天、3.5天、4天或7天。如在本领域中将被理解的，在剂量之间的时间可在一定程度上有所不同使得各个和每个剂量不是相隔精确相同的时间。这通常将在医师的判断下进行指导。因此，剂量可在时间上相隔临床上可接受的时间范围，例如从约2天至约10天、或者从约3或4天至约7或8天。
通常“正常”或“未调整”剂量可以在每名对象每次施用0.5mg至25mg且包含端值的范围内。
例如，它可以是每名对象每个剂量1mg至20mg且包含端值，例如每名对象每个剂量1mg至10mg且包含端值，例如每名对象每个剂量2mg至7mg且包含端值，例如每名对象每个剂量5mg至7mg且包含端值，或每名对象每个剂量2mg至5mg且包含端值。
或者，它可以是每名对象每个剂量5mg至15mg且包含端值，例如每名对象每个剂量7mg至12mg且包含端值，例如每名对象每个剂量9mg至11mg且包含端值。
在一些实施方案中，根据本发明使用的GLP-2类似物的剂量为每名对象每个剂量约10mg(其中“约”表示+/-10％)。
在一些实施方案中，根据本发明使用的GLP-2类似物的剂量为每名对象10mg的固定剂量。
这样的剂量可适用于任何剂量方案，但特别是每周一次或两次的方案。
在治疗过程中，根据来自医师的指示，患者服用的剂量可以是相同的或不同的。
在一些情况下，可期望将总剂量分成多个(例如两个或三个)分开的剂量或施用，例如用于在间隔开的注射部位处施用，例如将注射部位间隔开至少5cm。这样的空间上分开的施用通常将基本上同时提供，例如在同一天，彼此在一小时以内，或者在时间上甚至更近。
现将通过示例而非限制的方式描述本发明的实施方案。然而，鉴于本公开内容，本发明的多个另外的方面和实施方案对于本领域技术人员而言将是明显的。
除非上下文中另外指示，否则对上述特征的描述和限定不限于本发明的任何特定方面或实施方案，并且同等地适用于所描述的所有方面和实施方案。
发明详述
在说明书和权利要求书通篇，使用了用于天然氨基酸的常规单字母和三字母代码。所述化合物中的所有氨基酸残基通常都是L-构型。
化合物
如例如WO 2006/117565中所述，ZP1848是具有下式的肽：
H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2。应理解，N端“H-”表示游离的N端胺基(NH2-)基团。C端“NH2-”表示C端酰胺基团。术语ZP1848和glepaglutide可互换使用。
本发明涵盖ZP1848的可药用盐的用途，如下文更详细描述的。可使用任何合适的盐，但乙酸盐可能是优选的。
当ZP1848被注射到皮下(subcutaneous，SC)隔室中时，形成两种功能活性代谢物ZP2469和ZP2711，二者都是ZP1848的C端截短类似物。因此，ZP1848的总体PK谱包含ZP1848及其两种主要代谢物的作用。
ZP2469是具有下式的肽：
ZP2711是具有下式的肽：
H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKK-OH。其中N端“H-”如上所述，且C端“-OH”表示游离的C端羧酸基团。
替度鲁肽是具有下式的肽：
H-HGDGSFSDEMNTILDNLAARDFINWLIQTKITD-OH。其中N端“H-”和C端“-OH”如上所述。
肾功能及其确定
肾功能通常通过参考肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)或估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)来定义。
GFR(单位为ml/分钟)可使用任何合适的过滤标志物，例如菊糖、51Cr-EDTA、99mTc-DTPA、碘酞酸盐或碘海醇来确定。技术人员将熟知合适的方法，例如基于在给定时间段(例如24小时)内监测尿中相关标志物的排出(excretion)的方法。
eGFR可根据标准化血清肌酐(serum creatinine，SCr)值计算。例如，它可根据肾病膳食改良(Modification of Diet in Renal Disease，MDRD)方程(Levey AS et al.,Clin Chem.Apr 2007；53(4):766-772)计算，这提供了相对于1.73m2的体表面积归一化的值，单位为ml/分钟/1.73m2：eGFR＝175×标准化SCr-1.154×年龄-0.203×1.212[如果是黑人]×0.742[如果是女性][SCr以mg/dL计]
或者
eGFR＝30849×标准化SCr-1.154×年龄-0.203×1.212[如果是黑人]×0.742[如果是女性][SCr以μmol/L计]
或者，肾功能可使用Cockcroft-Gault方程(Cockcroft DW and Gault MH,Nephron 16:31-41(1976))通过肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)来定义：
对于成年男性Ccr＝[(140-年龄)(wt kg)]/[72×SCr(mg/100ml)]；成年女性减少15％。
替代式可用于计算儿童和青少年(年龄为1至18)的eGFR，例如基于肌酐的“bedside Schwartz”方程(Schwartz GJ and Work DF,J Am Soc Nephrol.2009；Nov；4(11):1832-643；Schwartz GJ et al.,J Am Soc Nephrol.2009；20:629-637)：
eGFR＝0.413×(身高/SCr)[身高表示为cm；SCr mg/100ml]
对于成人，可优选使用MDRD方程来计算eGFR。
出于计算eGFR的目的，可通过同位素稀释气相色谱/质谱(isotope dilution gaschromatography/mass spectrometry，ID-GC/MS)来确定标准化血清肌酐水平，例如如Stoeckl and Reinauer,Clin.Chem.1993；39:993-1000所述，其代表肌酐测量的“金标准”。
应理解，其他方法和商业试剂盒可用于测量血清肌酐，包括酶促方法或比色方法，例如其中肌酐在与碱性苦味酸盐反应之后形成有色产物的Jaffé反应。这样的方法通常采用多种补偿或校正因子来更准确地反映金标准结果，例如通过使来自胆红素和伪肌酐色原(例如蛋白质和酮)的干扰最小化。实例包括CREJ2(第二代肌酐Jaffe)试剂盒(Roche)。
目前用于专门的肾损伤研究的肾功能分类可见于“Guidance for IndustryPharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function-Study Design,DataAnalysis,and Impact on Dosing,U.S.Department of Health and Human Services,Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research(CDER),September 2020”或相应的欧洲“Guideline on the evaluation of thepharmacokinetics of medicinal products in patients with decreased renalfunction,European Medicines Agency,2015”。
根据目前的临床指南，正常肾功能可被定义为GFR(或Ccr)≥90mL/分钟或eGFR≥90mL/分钟/1.73m2。
轻度肾损伤可被定义为GFR(或Ccr)为60至<90mL/分钟，或eGFR为60至<90mL/分钟/1.73m2。
中度肾损伤可被定义为GFR(或Ccr)为30至<60mL/分钟，或eGFR为30至<60mL/分钟/1.73m2。
重度肾损伤可被定义为GFR(或Ccr)为15至<30mL/分钟，或eGFR为15至<30mL/分钟/1.73m2。
终末期肾病(ESRD)通常特征在于GFR(或Ccr)<15mL/分钟或eGFR<15mL/分钟/1.73m2。
先前的指南将中度肾损伤的阈值设为<50mL/分钟而不是<60mL/分钟，并且因此针对替度鲁肽的原始指南表明对于GFR<50mL/分钟的患者，剂量降低50％。因此，应理解对于GFR(或Ccr)<50mL/分钟或eGFR<50mL/分钟/1.73m2的对象不需要调整剂量。在某些情况下，将该值视为中度肾损伤的阈值可能是合适的。因此，患有至少中度肾损伤的对象可被认为是GFR(或Ccr)<50mL/分钟或eGFR<50mL/分钟/1.73m2的那些。
出于本发明的目的，可优选将对象的分类基于eGFR的测量，例如基于标准化SCr的测量通过MDRD方程计算的eGFR。SCr优选通过ID-GC/MS来确定，例如如上所述。
药物组合物和施用
所述的活性剂可被配制成为了储存或施用而制备的药物组合物，并且其在可药用载体中包含治疗有效量的活性剂。
相关活性剂的治疗有效量将取决于施用途径、接受治疗的哺乳动物的类型(通常为人)、和所考虑的特定哺乳动物的身体特征。这些因素及其与确定该量的关系是医学领域技术人员公知的。可对该施用的量和方法进行调节以实现最佳效力，以便将肽递送至肠，但是将取决于医学领域技术人员公知的这样的因素如体重、饮食、并用药物和其他因素。
活性剂通常以在对象中有效预防或治疗相关病症，例如治疗或预防胃和肠相关障碍，提高肠质量和/或者促进或提高肠的纵向肠生长的量存在。
可药用盐的一些实例描述于“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,第17版.Ed.Alfonso R.Gennaro(编辑),Mark Publishing Company,Easton,PA,U.S.A.,1985和最新版本、以及Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology中。
合适的盐包括酸加成盐和碱式盐。酸加成盐的一些实例包括盐酸盐、柠檬酸盐、氯化物盐和乙酸盐。优选地，盐是乙酸盐。一般而言，优选地盐不是氯化物盐。碱式盐的一些实例包括其中阳离子选自以下的盐：碱金属(例如钠和钾)；碱土金属(例如钙)；和铵离子+N(R3)3(R4)，其中R3和R4独立地表示任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基。
乙酸盐可以是特别优选的。在本发明上下文中，术语“ZP1848-乙酸盐”是指ZP1848分子为乙酸盐的形式。ZP1848的乙酸盐可由式(ZP1848),x(CH3COOH)表示，其中x为1.0至8.0，即其中x为1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0或8.0。在任意组合物中，可存在具有不同数目的乙酸盐分子的分子，使得x不一定是整数。在一些情况下，x为4.0至8.0，x为6.0至8.0或者x为4.0至6.5。在一些情况下，x为4.0至6.0，x为2.0至7.0，x为3.0至6.0，x为4.0至6.0或者x为4.0至8.0。
对医学领域技术人员明显的是，本发明的肽或药物组合物的“治疗有效量”可根据以下而变化：年龄、体重和所治疗的哺乳动物种类、所使用的特定化合物、特定的施用方式和期望的作用以及治疗适应证。因为这些因素及其与确定该量的关系在医学领域中是公知的，所以治疗有效剂量水平的确定、实现期望结果(例如，在对象中预防和/或治疗本文中所述的肠和胃相关疾病以及本文中公开的其他医学适应证、或者提高肠质量和/或者诱导或提高肠的纵向肠生长的期望结果)所必需的量将在技术人员的范围之内。
本文中使用的“治疗有效量”是减轻给定病症或病理状况的症状的量，并且优选地其使患有该病症或病理状况的个体中的生理响应正常化。症状的减轻或生理响应的正常化可使用本领域中常规的方法来确定，并且可随给定的病症或病理状况而变化。在一个方面中，治疗有效量是将可测量的生理参数恢复至与未患有该病症或病理状况的个体中的参数基本相同的值(优选在该值的+30％以内，更优选在该值的+20％以内，并且仍更优选在该值的10％以内)。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物或药物组合物的施用以较低剂量水平开始，并且提高剂量水平直至实现预防/治疗相关医学适应证例如肠和胃相关疾病或提高肠的纵向生长的期望作用。这将限定治疗有效量。本说明书中的其他地方提供了关于适当个人剂量的指南。然而，在选择了替代给药方案的情况下，技术人员将能够调整这些剂量。
对于治疗用途，将活性剂与可药用并且适于通过选择的施用途径递送肽的载体一起配制。出于本发明的目的，外周肠胃外途径包括静脉内、肌内、皮下和腹膜内施用途径。在一个实施方案中，施用途径是皮下途径或皮下施用。
当待肠胃外例如静脉内、皮下或肌内施用时，可注射药物组合物可以以下形式制备：常规形式，如水性溶液剂或混悬剂；适合于在使用之前立即重构的经冷冻干燥的固体形式；或在注射之前在液体中的混悬剂；或为乳液。
用于重构经冷冻干燥的产物的稀释剂可以是合适的缓冲剂，例如选自：组氨酸缓冲剂、甲磺酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、赖氨酸缓冲剂、TRIS缓冲剂、Bis-Tris缓冲剂和MOPS缓冲剂、水、盐水、右旋糖、甘露糖醇、乳糖、海藻糖、蔗糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、半胱氨酸盐酸盐；或注射用水，其添加有洗涤剂(例如吐温20、吐温80、泊洛沙姆(例如pluronic F-68或pluronic F-127)、聚乙二醇)，和/或添加有防腐剂(例如对甲酚、间甲酚和邻甲酚；对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；苯酚；苄醇；苯甲酸钠；苯甲酸；苯甲酸苄酯；山梨酸；丙酸；对羟基苯甲酸的酯)，和/或添加有有机改性剂(例如乙醇、乙酸、柠檬酸、乳酸，或其盐)。
另外，如果期望的话，可注射药物组合物可包含少量的无毒辅助物质，例如润湿剂或pH缓冲剂。可使用吸收增强制剂(例如脂质体、洗涤剂和有机酸)。
在本发明的一个实施方案中，将化合物配制成用于通过输注施用，例如当用作接受全肠胃外营养治疗的患者(例如新生儿或患有恶病质(cachexia)或厌食的患者)的液体营养补充剂时；或通过注射施用，例如皮下、腹膜内或静脉内地，并因此用作无菌和无热原形式并任选地缓冲至生理上可耐受的pH(例如微酸性或生理pH)的水性溶液剂。用于肌内施用的制剂可基于植物油(例如芥花籽油、玉米油或大豆油)中的溶液剂或混悬剂。这些基于油的制剂可通过抗氧化剂例如BHA(丁基化羟基茴香醚(butylated hydroxianisole))和BHT(丁基化羟基甲苯(butylated hydroxytoluene))而稳定。
因此，本发明的肽化合物可在载剂(例如蒸馏水)中或在盐水、磷酸缓冲盐水、5％右旋糖溶液或油中施用。如果期望的话，可通过并入溶解性增强剂(例如洗涤剂和乳化剂)来增强活性剂的溶解性。
为了用作可注射物，水性载体或载剂可补充有一定量的明胶，其用于将活性剂储存在注射部位处或附近，以使所述活性剂缓慢释放至期望的作用部位。替代的胶凝剂(例如透明质酸)也可用作储库剂。
皮下施用可以是特别优选的，例如通过注射。
还可将活性剂配制为用于延长和持续施用的缓慢释放植入装置。这样的持续释放制剂可以是位于体外的贴剂形式。持续释放制剂的一些实例包括生物相容性聚合物的复合物，所述生物相容性聚合物例如聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、甲基纤维素、透明质酸、唾液酸、硅酸盐、胶原蛋白、脂质体等。当期望提供高局部浓度的活性剂时，持续释放制剂可以是特别感兴趣的。
最适合于患者治疗的治疗剂量和方案当然将随待治疗的疾病或病症并且根据患者参数而变化。不希望受到任何特定理论的束缚，预期0.1至25mg/患者的剂量以及更短或更长的治疗持续时间或频率可产生治疗上可用的结果，例如特别是小肠质量的统计学显著提高。在一些情况下，治疗方案可包括施用适合于预防在初始治疗停止之后发生的组织退化的维持剂量。可由通过本发明获得的结果来指导最适合人使用的剂量大小和给药方案，并且可在进一步的临床试验中确认。
ZP1848的人剂量可以以约0.01mg/kg至100mg/kg体重的剂量使用，例如以约0.01mg/kg至10mg/kg体重、例如10至100μg/kg体重的剂量使用。在另一些实施方案中，ZP1848的人剂量(总剂量)可以是约例如每名患者0.1mg至25mg且包含端值，每名患者0.5mg至20mg且包含端值，例如每名患者1mg至15mg且包含端值，例如每名患者1mg至10mg且包含端值，每周一次或两次或者以如本文中限定的在时间上相隔2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天的多个剂量。在一些情况下，可根据本文中公开的给药模式使用ZP1848的固定剂量(即在无论患者的体重如何的情况下都相同的剂量)，每周给予一次或两次。举例来说，固定剂量可以是5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg或15mg的剂量。方便地，可使用10mg的固定剂量。固定剂量的使用具有提高顺应性并降低患者给药错误的风险(包括错误计算待施用的基于体重的剂量的风险)的优点。
在一些优选实施方案中，制剂是如WO 2020/065064中所述的即用型制剂。本文中使用的术语“即用型”是指在通过指定的施用途径使用之前，不需要用规定量的稀释剂(例如注射用水或其他合适的稀释剂)进行构造或稀释的制剂。
如本文中所述，本发明的GLP-2类似物的液体制剂包含缓冲剂、非离子型张力调节剂和提供最终制剂的pH的精氨酸适量。根据常规药学实践，本发明制剂是无菌的和/或不含还原剂。在一些情况下，本发明的液体制剂是水性液体制剂。在一些情况下，本发明的液体制剂是非水性液体制剂。
本文中使用的术语“缓冲剂”表示使药物制剂的pH稳定的可药用赋形剂。合适的缓冲剂是本领域中公知的，并且可见于文献中。实施例中的筛选实验表明，本发明制剂优选地包含选自以下的缓冲剂：组氨酸缓冲剂、甲磺酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、赖氨酸缓冲剂、TRIS缓冲剂、Bis-Tris缓冲剂和MOPS缓冲剂，因为这些缓冲剂提供了其中GLP-2类似物溶解且不变得黏性、浑浊或使肽药物沉淀的稳定制剂。在一些优选实施方案中，缓冲剂是组氨酸缓冲剂，例如L-组氨酸。通常，缓冲剂将以约5mM至约50mM的浓度，更优选以约5mM至约25mM的浓度，并且最优选以约15mM的浓度存在。优选地，缓冲剂不是磷酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、柠檬酸盐/Tris缓冲剂和/或琥珀酸盐缓冲剂。
本文中使用的术语“张力调节剂”表示用于调节制剂的张力的可药用张力剂。本发明制剂优选地是等渗的，即其具有与人血清基本上相同的渗透压。制剂中使用的张力调节剂优选地为非离子型张力调节剂，并且优选地选自甘露糖醇、蔗糖、甘油、山梨糖醇和海藻糖。优选的非离子型张力调节剂是甘露糖醇，例如D-甘露糖醇。张力调节剂的浓度将依赖于制剂的其他组分的浓度，尤其是在制剂旨在是等渗的情况下。通常来说，非离子型张力调节剂将以约90mM至约360mM的浓度，更优选以约150mM至约250mM的浓度，并且最优选以约230mM的浓度使用。
通常，选择液体制剂的组分和量以提供pH为约6.6至约7.4，更优选pH为约6.8至约7.2，并且最优选pH为约7.0的制剂。可适量(quantum sufficit，q.s.)添加精氨酸以调节pH，使得其在期望的pH范围内。根据实施例中所示的实验，优选不使用盐酸或氢氧化钠进行pH调节。
在一个实施方案中，液体制剂由以下组成：ZP1848(例如其乙酸盐)，其浓度为约2mg/mL至约30mg/mL；缓冲剂，其选自组氨酸缓冲剂、甲磺酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、甘氨酸缓冲剂、赖氨酸缓冲剂、TRIS缓冲剂、Bis-Tris缓冲剂和MOPS缓冲剂，所述缓冲剂以约5mM至约50mM的浓度存在；非离子型张力调节剂，其选自甘露糖醇、蔗糖、甘油、山梨糖醇和海藻糖，浓度为约90mM至约360mM；精氨酸适量，以提供约6.6至约7.4的pH。
在一个实施方案中，液体制剂由以下组成：ZP1848(例如其乙酸盐)，其浓度为约2mg/mL至约30mg/mL；缓冲剂，其选自组氨酸缓冲剂、甲磺酸盐缓冲剂和乙酸盐缓冲剂，所述缓冲剂以约5mM至约50mM的浓度存在；非离子型张力调节剂，其选自甘露糖醇、蔗糖、甘油和山梨糖醇，浓度为约90mM至约360mM；精氨酸适量，以提供约6.6至约7.4的pH。
在另一个实施方案中，液体制剂包含浓度为约20mg/mL的ZP1848(例如其乙酸盐)，浓度为约15mM的组氨酸缓冲剂，浓度为约230mM的甘露糖醇和提供约7.0的pH的精氨酸适量。
在另一个实施方案中，液体制剂包含浓度为约20mg/mL的ZP1848(例如其乙酸盐)，浓度为约15mM的组氨酸缓冲剂，浓度为约230mM的甘露糖醇，并且pH为约7.0。
在另一个实施方案中，液体制剂包含浓度为约20mg/mL的ZP1848-乙酸盐或H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2乙酸盐(SEQ ID NO:1)，浓度为约15mM的组氨酸缓冲剂，浓度为约230mM的甘露糖醇和提供约7.0的pH的精氨酸适量。
在另一个实施方案中，液体制剂包含浓度为约20mg/mL的ZP1848-乙酸盐或H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2乙酸盐(SEQ ID NO:1)，浓度为约15mM的组氨酸缓冲剂，浓度为约230mM的甘露糖醇，并且pH为约7.0。
在另一个实施方案中，液体制剂包含浓度为约20mg/mL的具有式(H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2)，x(CH3COOH)(其中x为1.0至8.0)的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的乙酸盐，浓度为约15mM的组氨酸缓冲剂，浓度为约230mM的甘露糖醇，并且pH为约7.0。
在另一个实施方案中，液体制剂包含浓度为约20mg/mL的具有式(H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2)，x(CH3COOH)(其中x为1.0至8.0)的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的乙酸盐，浓度为约15mM的组氨酸缓冲剂，浓度为约230mM的甘露糖醇，并且pH为约7.0，为每天一次或两次的给药方案。
在另一个实施方案中，液体制剂包含浓度为约20mg/mL的具有式(H-HGEGTFSSELATILDALAARDFIAWLIATKITDKKKKKK-NH2)，x(CH3COOH)(其中x为1.0至8.0)的胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物的乙酸盐，浓度为约15mM的组氨酸缓冲剂，浓度为约230mM的甘露糖醇，并且pH为约7.0，为每周一次或两次的给药方案。
在一些情况下，本发明的液体制剂还包含防腐剂。在一些情况下，防腐剂是选自以下的防腐剂：苯扎氯铵、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和山梨酸钾。通常，防腐剂以浓度为最终制剂体积的约0.1％至约1％存在。
医学病症
通过施用有效量的如本文中所述的ZP1848或其盐，本发明的肽可用作用于预防或治疗患有胃肠障碍(包括食道的上胃肠道)的个体的药剂。胃和肠相关障碍包括：任何病因学的溃疡(例如消化性溃疡(peptid ulcer)、药物诱导的溃疡、与感染或其他病原体相关的溃疡)、消化障碍、吸收不良综合征、短肠综合征、炎性肠病、腹型斯泼卢腹泻(例如由麸质诱发的肠病或者乳糜泻引起的)、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、肠炎、溃疡性结肠炎、小肠损伤和化学治疗诱导的腹泻/黏膜炎(CID)。
如上所述，一般而言，将从提高的小肠质量以及随后的正常小肠黏膜结构和功能和/或正常小肠黏膜结构和功能的维持而获益的个体是用ZP1848或其盐进行治疗的候选者。可用ZP1848治疗的特定病症包括多种形式的斯泼卢腹泻，包括：腹型斯泼卢腹泻，其是由对来自小麦的α-麦醇溶蛋白的毒性反应导致的，并且可能是麸质诱发的肠病或乳糜泻的结果，并且通过小肠绒毛的显著损失来标记；热带型斯泼卢腹泻，其是由感染导致的并且通过绒毛的部分平坦化(partial flattening)来标记；低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻，其通常在患有常见变异型免疫缺陷或低丙种球蛋白血症的患者中观察到并且通过绒毛高度的显著降低来标记。ZP1848或其盐治疗的治疗效力可通过检查绒毛形态的肠活检、通过营养素吸收的生物化学评估、通过患者体重增长或通过与这些病症相关的症状的改善来监测。
可用ZP1848或其盐治疗或者ZP1848或其盐对其可在治疗上和/或预防上可用的另一种特定病症是短肠综合征(SBS)，也被称为短肠综合征(short gut syndrome)或简称为短肠(short gut)，其是由手术切除、先天性缺陷或与疾病相关的肠吸收损失导致的，其中患者随后不能够在常规饮食上维持流体、电解质和营养素平衡。尽管在切除之后的两年中通常会发生适应，但SBS患者的饮食摄取和流体损失降低。
患有SBS的人患者的类别包含患有SBS肠衰竭(SBS-intestinal failure，SBS-IF)的患者以及处于SBS肠功能不全(SBS-intestinal insufficiency，SBS-II)与SBS肠衰竭(SBS-IF)之间的界线上的患者。在一些情况下，患有SBS肠衰竭(SBS-IF)的患者当其依赖于肠胃外支持时也被称为SBS-PS，并且患有SBS肠功能不全(SBS-II)的患者如果其不依赖于肠胃外支持则也被称为SBS非PS。
患有SBS的患者类型的范围在Jeppensen,Journal of Parenteral and EnteralNutrition,38(1),8S-13S,May 2014,doi:10.1177/0148607114520994中进行回顾。SBS患者类型的进一步划分可沿用Schwartz et al.,Clinical and TranslationalGastroenterology(2016)7,e142；doi:10.1038/ctg.2015.69中描述的方式来进行。这将SBS患者分为早期响应者和晚期/缓慢响应者。本发明认为：早期响应者是除了其他作用之外对用GLP-2类似物(例如ZP1848)的治疗(其引起小肠的宽度/直径的提高)展现出早期作用的患者，而晚期或缓慢响应者是主要地或首次受益于用GLP-2类似物的治疗(其引起小肠长度的提高)的患者。关于对象是早期还是晚期响应者的确定可用于确定用GLP-2类似物的治疗方案的持续时间、降低肠胃外支持的任何临床决定的时机以及用于确定是否可以降低肠胃外支持的测试之间的间隔。因此，在一个实施方案中，患者是晚期或缓慢响应者。小肠的长度可例如通过CT扫描(计算机断层成像扫描)、MRI(磁共振成像)、组织学、腹腔镜或本领域已知的其他测量或技术来测量。
在本发明上下文中，术语“肠胃外支持”或“PS”包括向接受GLP-2治疗的对象提供营养素和/或流体以作为向对象提供其需要但是由于其病症而不能完全吸收的营养素和/流体的手段。
可用ZP1848或其盐治疗或者ZP1848或其盐对其可在预防上可用的另一些病症包括放射性肠炎、感染性或感染后肠炎以及由于癌症化学治疗剂或毒剂引起的小肠损伤。
这可能需要在化学治疗或放射治疗的过程之前、与其同时或在其之后施用ZP1848或其盐以降低化学治疗的副作用，例如腹泻、腹部痉挛和呕吐，以及降低随后的由化学治疗或放射治疗造成的肠上皮的结构和功能损伤。优选地，在化学治疗或放射循环开始之前1、2、3、4、5、6或7天开始施用。优选地，在用化学治疗或放射循环进行的治疗开始之前一天或同一天开始施用，并且此后每周一次或两次。
肠损伤和功能障碍是癌症化学治疗的公知的副作用。化学治疗施用经常与和胃肠系统相关的不期望副作用，例如黏膜炎、腹泻、细菌移位、吸收不良、腹部痉挛、胃肠出血和呕吐相关。这些副作用是肠上皮的结构和功能损伤的临床后果，并且经常使得需要降低化学治疗的剂量和频率。施用ZP1848或其盐可增强肠隐窝的营养作用，并快速提供新细胞来替代化学治疗之后受损的肠上皮。最终目的是降低与正在进行化学治疗的患者的胃肠损伤相关的发病率，同时产生用于治疗癌症的最佳化学治疗方案。可根据本发明向正在或即将进行放射治疗的患者提供伴随的预防性或治疗性治疗。
小肠黏膜的干细胞由于其增殖速率快而特别容易受到化学治疗的细胞毒性作用(Keefe et al.,Gut 2000；47:632-7)。针对小肠黏膜的化学治疗诱导的损伤在临床上通常被称为胃肠黏膜炎，并且其特征在于小肠的吸收性损伤和屏障损伤。例如，已经表明，广泛使用的化学治疗剂5-FU、伊立替康(irinotecan)和甲氨蝶呤(methothrexate)在啮齿动物的小肠中提高了凋亡，导致绒毛萎缩和隐窝发育不全(Keefe et al.,Gut 47:632-7,2000；Gibson et al.,J Gastroenterol Hepatol.Sep；18(9):1095-1100,2003；Tamaki et al.,J Int Med Res.31(1):6-16,2003)。在人中已显示化学治疗剂在施用之后24小时时提高肠隐窝中的凋亡，并随后在化学治疗之后三天降低绒毛区域、隐窝长度、每个隐窝的有丝分裂计数和肠上皮细胞高度(Keefe et al.,Gut 2000；47:632-7)。因此，小肠内的结构变化直接导致肠功能障碍，并在一些情况下导致腹泻。
癌症化学治疗之后的胃肠黏膜炎是一个日益严重的问题，尽管其逐渐缓解，但一旦建立就基本上无法治愈。用常用的抑制细胞的癌症药物5-FU和伊立替康进行的研究表明，用这些药物进行的有效的化学治疗主要影响小肠的结构完整性和功能，而结肠敏感性较低并且主要以黏液形成提高来响应(Gibson et al.,J Gastroenterol Hepatol.Sep；18(9):1095-1100,2003；Tamaki et al.,J Int Med Res.31(1):6-16,2003)。
ZP1848可用于预防和/或治疗胃肠损伤和化学治疗剂的副作用。该潜在重要的治疗应用可应用于当前使用的化学治疗剂，例如但不限于：5-FU、六甲蜜胺(Altretamine)、博来霉素(Bleomycin)、白消安(Busulfan)、卡培他滨(Capecitabine)、卡铂(Carboplatin)、卡莫司汀(Carmustine)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、顺铂(Cisplatin)、克拉屈滨(Cladribine)、天冬酰胺酶(Crisantaspase)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytarabine)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、放线菌素D(Dactinomycin)、柔红霉素(Daunorubicin)、多西他塞(Docetaxel)、多柔比星(Doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、依托泊苷(Etoposide)、氟达拉滨(Fludarabine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、吉西他滨(Gemcitabine)、羟基尿素(Hydroxycarbamide)、伊达比星(Idarubicin)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、伊立替康、脂质体多柔比星(Liposomaldoxorubicin)、亚叶酸(Leucovorin)、洛莫司汀(Lomustine)、美法仑(Melphalan)、巯基嘌呤(Mercaptopurine)、美司钠(Mesna)、甲氨蝶呤、丝裂霉素(Mitomycin)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、培美曲塞(Pemetrexed)、喷司他丁(Pentostatin)、丙卡巴肼(Procarbazine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、链脲霉素(Streptozocin)、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫唑胺(Temozolomide)、噻替哌(Thiotepa)、硫鸟嘌呤(Tioguanine/Thioguanine)、拓扑替康(Topotecan)、苏消安(Treosulfan)、长春花碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、博来霉素、白消安、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、天冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、多西他塞、多柔比星、表柔比星、依托泊苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基尿素、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、脂质体多柔比星、亚叶酸、洛莫司汀、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、喷司他丁、丙卡巴肼、雷替曲塞、链脲霉素、替加氟-尿嘧啶、替莫唑胺、噻替哌、硫鸟嘌呤、拓扑替康、苏消安、长春花碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。
本发明的另一些方面涉及在患者(例如在人患者)中提高肠质量或肠的纵向生长，尤其是小肠。如WO 2018/229252中所示，ZP1848或其盐相对于对照处理能够提高肠的纵向生长。
该能力在患有SBS的患者中具有特殊价值，因为这将在治疗停止之后同样导致提高的吸收能力。这样的患者将治疗至少1至3年，例如至少1至4年，例如1至10年，例如1至20年，例如1至35年，目的是诱导肠的纵向生长。
如已经在本文中描述的，处于肠功能不全(SBS-II)或SBS-PS患者与肠衰竭(SBS-IF)或SBS非PS之间的界线上的SBS患者从使其肠在1至3年的治疗过程内延长来看因此可具有特殊的价值，此后其的肠衰竭的风险降低，例如涉及在治疗期内每周或每周两次给药。这涉及对于中心导管需求的风险以及与其使用相关的败血症的风险较小。
活性剂也可用于治疗营养不良，例如由恶病质和厌食引起的营养不良。
实施例
提供以下实施例来举例说明本发明的一些优选方面，并且不旨在限制本发明的范围。根据本文中所述的剂量方案施用的GLP-2类似物可根据例如在WO 2006/117565中描述的固相肽合成的方法来制备，其内容通过引用整体明确地并入。
实施例1：glepaglutide及其两种主要活性代谢物在具有不同程度肾功能的对象
中的药代动力学(PK)谱
目的
glepaglutide(ZP1848，glepaglutide1-39)是有效的长效GLP-2类似物，目前处于治疗短肠综合征(SBS)的3期。glepaglutide由39个L-氨基酸构成，所有这些均是天然存在的。与天然GLP-2相比，glepaglutide具有9个氨基酸替换，并且C端尾由6个赖氨酸残基组成，所有这些使得能够成为稳定的持久液体制剂。
在皮下注射glepaglutide之后，两种功能活性代谢物即ZP2469(18481-34)和ZP2711(ZP18481-35)由C端内的切割而形成。
患有短肠综合征的患者处于患肾损伤的风险中，其可能需要调整glepaglutide的剂量，因此进行了临床1期试验，以研究与具有正常肾功能的对象相比glepaglutide在患有肾损伤的对象中在单次给药之后的药代动力学。
在筛选之前，由独立伦理委员会(Independent Ethics Committee，IEC)审查并批准了临床研究方案、其修订/更新、知情同意书(informed consent form，ICF)及其修订。
方法
该研究被设计为两阶段设计、开放标签、多中心、非随机试验，以在具有不同程度肾功能的对象中评价单次皮下给药10mg glepaglutide的PK。根据肾病膳食改良(MDRD)方程，通过估算的肾小球滤过率(eGFR)来计算肾功能。
招募了16名高加索对象，其中4名患有终末期肾病(ESRD)，未进行透析(eGFR<15mL/分钟)，4名患有重度肾损伤(eGFR<30mL/分钟)，并且8名匹配的对照具有正常肾功能(eGFR>90mL/分钟)(表1)。除了eGFR之外，组间的人口统计学相似(表1)。
将glepaglutide(ZP1848，10mg)以一次性小瓶提供，所述小瓶包含1mL(可提取体积为0.5mL)用于皮下注射的透明无色溶液，以及浓度为20mg/mL的glepaglutide。
在腹部中单次给药10mg glepaglutide之后，在14天时间内收集PK血液样品。针对glepaglutide、ZP2469和ZP2711，使用GLP验证的LC/MS/MS测定来分析PK样品。
主要的PK参数是：剂量与最后可测量浓度之间的曲线下面积(AUCt)，外推至无穷大(AUCinf)并从0至168小时计算(AUC0至168)；以及最大血浆浓度(C最大)，所述参数是针对glepaglutide、ZP2469、ZP2711计算的。构建的分析物“glepaglutide-总”(glepaglutide+ZP2469+ZP2711)用于主要终点，并使用非房室方法进行分析。
结果
当与匹配的健康对象相比时，患有重度肾损伤和ESRD的对象的主要PK参数无统计学显著差异。特别地，关于在单次SC给药之后glepaglutide的总暴露(AUC0至168小时)和血浆峰浓度(C最大)，在患有重度肾损伤/ESRD的对象与具有正常肾功能的对象之间没有临床相关差异。
对于glepaglutide总，AUC0至168的几何平均比率为0.96[90％ CI：0.69至1.35]，并且C最大的几何平均比率为0.90[90％ CI：0.62至1.31]。因此，对于这两个PK参数，与健康对象相比患有肾损伤的对象的glepaglutide总的暴露分别低4％和10％，这被认为不具有临床相关性。
患有肾损伤的对象和具有正常肾功能的健康对象的glepaglutide总的暴露相似。这表明肾功能不影响glepaglutide的全身暴露，并因此不需要调整患有肾损伤的患者的glepaglutide剂量。
对于ZP2469，AUC0至168的几何平均比率为0.96[90％ CI：0.667至1.38]，并且C最大的几何平均比率为0.91[90％ CI：0.595至1.39]。
对于ZP2711，AUC0至168的几何平均比率为0.89[90％ CI：0.616至1.29]，并且C最大的几何平均比率为0.81[90％ CI：0.572至1.15]。
表1
eGFR是根据肾病膳食改良(MDRD)方程(Levey AS et al.,Clin Chem.Apr 2007；53(4):766-772)计算的。
***
尽管已结合上述示例性实施方案描述了本发明，但是当给出本公开内容时，许多等同的修改和变化对于本领域技术人员而言将是明显的。因此，所阐述的本发明的示例性实施方案被认为是举例说明性的而非限制性的。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可对所描述的实施方案进行多种改变。本文中引用的所有文件均明确地通过引用并入。
Claims (27)
1.ZP1848或其可药用盐，其用于在患有至少中度肾损伤的对象中预防或治疗对其有响应的病症，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
2.根据权利要求1所述使用的ZP1848或其可药用盐，其中所述对象先前已用调整剂量的替度鲁肽进行过治疗。
3.ZP1848或其可药用盐，其用于在由于肾损伤而需要调整剂量的替度鲁肽的对象中预防或治疗对其有响应的病症，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
4.根据权利要求3所述使用的ZP1848或其可药用盐，其中所述对象先前已用调整剂量的替度鲁肽进行过治疗。
5.ZP1848或其可药用盐，其用于在因肾损伤而接受调整剂量的替度鲁肽的对象中预防或治疗对其有响应的病症，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
6.根据权利要求1至5中任一项所述使用的ZP1848或其可药用盐，其中所述对象患有中度肾损伤、重度肾损伤或终末期肾病(ESRD)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述使用的ZP1848或其可药用盐，其中待治疗的病症是胃或肠相关障碍。
8.根据权利要求7所述使用的ZP1848或其可药用盐，其中所述胃或肠相关障碍是溃疡、消化障碍、吸收不良综合征、短肠综合征、炎性肠病、腹型斯泼卢腹泻(例如由麸质诱发的肠病或者乳糜泻引起的)、热带型斯泼卢腹泻、低丙种球蛋白血症型斯泼卢腹泻、肠炎、局部肠炎(克罗恩病)、溃疡性结肠炎、小肠损伤或短肠综合征(SBS)。
9.根据权利要求8所述使用的ZP1848或其可药用盐，其中所述病症是正在接受肠胃外支持(PS)的对象的短肠综合征(SBS)。
10.根据权利要求7所述使用的ZP1848或其可药用盐，其中所述病症是放射性肠炎、感染性或感染后肠炎、或者由于毒剂或其他化学治疗剂引起的小肠损伤。
11.根据权利要求7所述使用的ZP1848或其可药用盐，其中所述病症是在人对象中进行化学治疗或放射治疗的副作用。
12.ZP1848或其可药用盐，其用于在患有至少中度肾损伤的对象中提高肠质量和/或者促进或提高纵向肠生长，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
13.根据权利要求12所述使用的ZP1848或其可药用盐，其中所述对象先前已用调整剂量的替度鲁肽进行过治疗。
14.ZP1848或其可药用盐，其用于在由于肾损伤而需要调整剂量的替度鲁肽的对象中提高肠质量和/或者促进或提高纵向肠生长，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
15.根据权利要求14所述使用的ZP1848或其可药用盐，其中所述对象先前已用调整剂量的替度鲁肽进行过治疗。
16.ZP1848或其可药用盐，其用于在因肾损伤而接受调整剂量的替度鲁肽的对象中提高肠质量和/或者促进或提高纵向肠生长，其中不需要调整ZP1848或所述盐的剂量。
17.根据权利要求12至16中任一项所述使用的ZP1848或其可药用盐，其中所述对象患有中度肾损伤、重度肾损伤或ESRD。
18.根据权利要求12至17中任一项所述使用的ZP1848或其可药用盐，其中所述对象受短肠综合征(SBS)的影响并且任选地正在接受肠胃外支持。
19.根据权利要求1至18中任一项所述使用的ZP1848或其可药用盐，其中所述ZP1848或可药用盐用于通过以下给药方案施用：所述给药方案包含在时间上相隔2天、2.5天、3天、3.5天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天，例如在时间上相隔3天、3.5天、4天、5天、6天、7天或8天，例如在时间上相隔3天、3.5天、4天或7天的多个剂量或疗程的剂量。
20.根据权利要求19所述使用的ZP1848或其可药用盐，其中所述给药方案是每周一次或两次的给药方案。
21.根据权利要求1至20中任一项所述使用的ZP1848或其可药用盐，其中每个单独的未调整剂量为每名对象每个剂量1mg至20mg且包含端值，例如每名对象每个剂量5mg至15mg、7mg至12mg、或9mg至11mg且包含端值。
22.根据权利要求21所述使用的ZP1848或其可药用盐，其中每个单独的未调整剂量为每名对象每个剂量约10mg。
23.药盒，其包含ZP1848或其可药用盐、和关于不需要针对患有至少中度肾损伤的对象调整ZP1848的剂量的信息。
24.根据权利要求23所述的药盒，其中所述ZP1848或可药用盐作为药物组合物提供，所述药物组合物包含与可药用载体或赋形剂组合的所述ZP1848或盐。
25.根据权利要求23或权利要求24所述的药盒，其包含一个或更多个单独的测量剂量的ZP1848或所述盐，其中每个所述剂量为1mg至20mg，例如5mg至15mg、7mg至12mg、或9mg至11mg。
26.根据权利要求25所述的药盒，其中每个单独的剂量为约10mg。
27.根据权利要求23至26中任一项所述的药盒，其还包含一种或更多种化学治疗剂。
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