KR19990022380A - 면역억제 치료와 관련이 있는 골 손실을 방지하는비스포스포네이트 - Google Patents

Abstract

비스포스포네이트, 특히 알렌드로네이트는, 면역억제 치료가 기관 이식과 관련이 있는지의 여부와 관계없이, 면역억제 치료와 관련이 있는 골 손실을 예방하거나 치료할 수 있다.

Description

면역억제 치료와 관련이 있는 골 손실을 방지하는 비스포스포네이트

발명의 요지

본 발명은 면역억제 치료와 관련이 있는 골 손실을 방지하는데 있어서, 특히 이러한 치료가 기관 이식과 함께 사용되는 경우에, 비스포스포네이트, 특히 알렌드로네이트의 용도에 관한 것이다.

기관 또는 골수 이식을 필요로하는 각종 의학적 상태에 있는 환자에게는 기관을 거부하는 신체의 경향을 억제하기 위한 각종 약물이 요구된다. 이는, 일반적으로 환자가 하나 이상의 면역억제제, 예를 들면 사이클로스포린 등을 종종 메틸프레드니솔론과 같은 부신 코르티코스테로이드와 함께 복용할 것을 요구한다. 불행하게도, 기본적인 상태의 조합, 부동성 또는 감소된 이동성, 및 약물 치료으로 인해 상기 환자는 고도의 골 손실을 겪는다.

또한, 각종 면역억제제는 기관 이식과는 필수적으로 관련이 없는 다양한 상태, 예를 들면 류마티스 관절염, 건선, 염증성 장 질환 및 신장증 증상을 치료하는 치료하는 치료제로서 시도되고 있다. 이들 환자는 또한 골 손실에 대한 위험이 크다.

기관 이식이 행해지는, 또는 기관 이식 또는 기타 기본적인 의학 상태와 관련하여 면역억제 치료를 받는 환자에서, 골 손실을 치료하거나 예방할 수 있는 것이 고려될 수 있다.

본 발명에 따르면, 비스포스포네이트는, 예방학적 또는 치료학적 유효량으로 투여되는 경우, 면역억제 치료와 관련이 있는 골 손실을 예방하거나 치료할 수 있다. 특히, 알렌드로레이트(4-아미노-1-하이드록실부틸리덴-1,1-비스포스포네이트) 또는 이의 약제학적으로 유효한 염은, 예방학적 또는 치료학적 유효량으로 투여되는 경우, 기관 이식과 관련이 있는 골 손실을 예방하거나 치료할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 면역억제 치료가 기관 이식에 수반되는지의 여부와는 상관없이, 하기 그룹으로 부터 선택된 비스포스포네이트 유효량을 투여함으로써 면역억제 치료와 관련된 골 손실을 예방하가나 치료하는 것이다: 알렌드로네이트, 에티드로네이트(1-하이드록실-에티덴-비스포스폰산), 파미드로네이트(3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스파네이트), 리세드로네이트(2-(3-피리디닐)-1-하이드록시에틸리덴-비스포스폰산), 클로드로네이트(디클로로메틸렌-비스포스폰산), 틸루드로네이트(클로로-4-페닐티오메틸리덴-비스포스폰산), 이반드론산(1-하이드록시-3(메틸펜틸아미노)-프로필리덴-비스포스폰산, 및 약제학적으로 허용가능한 이들의 염, 및 상기 산과 염의 혼합물 . 상기 화합물 전부가 당업계에 익히 공지되어 있다.

일반적으로, 본 발명에 따른 면역억제 치료를 받는 환자에게는 사이클로스포린 또는 유사한 약물이 투여될 것이다. 또한, 상기 환자에게는 프레드니손 또는 기타 코르티코스테로이드가 투여될 것이다.

본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 , 하기의 정의가 적용된다:

예방학적 유효량이란 면역억제 치료가 기관 이식에 수반되는지의 여부와는 상관없이, 면역억제 치료와 관련된 골 손실의 중증도를 예방하거나 경감하는데 필요한 알렌드로네이트의 양을 의미한다.

치료학적 유효양 이란 면역억제 치료가 기관 이식에 수반되는지의 여부와는 상관없이, 면역억제 치료와 관련된 골 손실의 중증도를 예방하거나 경감하는데 필요한 알렌드로네이트의 양을 의마한다.

본 발명의 바람직한 태양에서, 환자에게 알렌드로네이트가 투여될 것이다. 알렌드로네이드는, 본원에 참조문헌으로써 각각 기재된, 미국 특허 제5,019,651호, 제4,992,007호 및 1994년 8월 4일에 출원된 미국 특허출원 제08/286,151호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 알렌드로네이트의 약제학적으로 허용가능한 염에는 알카리 금속(예: Na, K), 알카리 토금속(예: Ca)의 염, HCl과 같은 무기산의 염 및 시트르산과 아미노산과 같은 유기산의 염이 포함된다. 나트륨 염 형태가 바람직하고 일나트륨 염 트리하이드레이트 형태가 특히 바람직하다.

본 발명의 많은 비스포스포네이트 화합물은 정제, 캡슐제(이의 각각에는 지효성 방출 또는 서방성 방출 제형이 포함된다), 환제, 산제, 입제, 엘릭시르, 페이스트, 팅크제, 현탁제, 시럽제 및 유제와 같은 경구 복용형으로 투여될 수 있다. 또한, 이들은 정맥내(거환형 또는 주입형), 복강내, 피하내, 또는 근육내 형태로 투여될 수 있으며, 사용되는 이들 모든 형태는 약제 분야의 당업자에게 익히 공지된 것이다. 목적하는 비스포스포네이트 화합물의 유효적이지만 비-독성인 양을 골 손실을 예방하기 위해 사용할 수 있다.

청구된 방법을 이용하는 복용법은 다양한 요인, 예를 들면 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간의 기능; 사용된 특정 화합물 또는 이의 염에 따라 선택된다. 통상의 기술을 갖는 의사 또는 임상의학자는 골 손실을 예방 및/또는 치료하는데 요구되는 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.

알렌드로레이트가 비스포스포네이트인 경우, 본 발명의 경구 복용량은 일일당 체중kg당 0.05mg(mg/kg/일) 내지 약 1.0mg/kg/일의 밤위내일 것이다. 사람에서의 바람직한 경구 복용량은 효과적인 치료 기간 동안 일일 총 복용량이 약 2.5 내지 50mg/일의 범위내인 것이며, 바람직한 양은 5, 10 또는 20mg/일이다.

알렌드로네이트를 1회에 일일 복용량을 투여하거나 복용량을 나누어 투여할 수 있다. 적당한 흡수를 위하여 아침의 경우, 바람직하게는 식사전 약 30분 내지 2시간동안 금식을 하는 것이 복용을 위해 바람직하다.

본 발명의 방법에서, 활성 성분은 전형적으로 의도하는 투여형, 즉 경구용 정제, 캡슐제, 엘릭시르, 시럽제 등에 따라 적당히 선택되고 종래의 약제학적 관행과 일치하는 적당한 희석제, 부형제 또는 담체(이하 담체 물질로서 총칭한다)와 혼합되어 투여된다. 예를 들면, 정제 또는 캡슐제의 형태로 경구 투여되는 경우, 활성 성분은 락토즈, 전분, 슈크로즈, 글루코즈, 메틸 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨 소르비톨, 크로스카멜로즈 나트륨 등과 같은 경구용, 비독성 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 배합될 수 있고; 액제 형태로 경구 투여되는 경우, 경구 약제 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구용, 비독성 약제학적 허용가능한 불활성 담체와 배합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적당한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제도 또한 활성 성분과 불활성 담체 물질의 혼합물에 혼입될 수 있다. 적당한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당(예: 글루코즈, 무수 락토즈, 자유-유동 락토즈, 베타-락토즈, 및 옥수수 감미제), 천연 및 합성 검(예: 아카시아, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트), 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리세롤, 왁스 등이 포함될 수 있다. 상기 복용형에 사용된 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조네이트, 나트륨 아세테이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등이 포함된다. 알렌드로네이트에 대한 특히 바람직한 정제 제형은, 본원에 참조 문헌으로서 기제된, 미국 특허 제5,358,941호에 기술되어 있다.

본 발명에 사용된 화합물은 또한 표적가능한 약제 담체인 가용성 폴리머에 결합될 수 있다. 이러한 폴리머에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필-메트아크릴아미드 등이 포함된다.

면역억제 치료를 받는 환자는 모든 연령의 남성 또는 여성일 수 있다. 여성은 월경 전 또는 후 일 수 있다.

하기의 비-제한적인 실시예는 본 발명을 더 잘 설명하기 위하여 제시된다.

실시예 1

사이클로스포린-유도된 골 손실의 예방 및 치료를 위한 알렌드로네이트

220명의 남자 및 여자를 임상 연구에 입회시켜 면역억제 치료와 관련된 골-손실를 예방하고 치료하는데 있어서의 알렌드로네이트의 유효성을 평가한다. 모든 피검자는 기관을 이식받으며; 대다수가 심장, 페 또는 간을 이식받는다. 상기 환자를 5 그룹으로 무작위로 나누고, 이식 후 1주일내부터 시작하여 1년 동안 위약, 2.5, 5, 10 또는 20mg/일 알렌드로네이트를 투여한다. 사이클로스포린 및 스테로이드(예: 프레드니손)의 표준 양외에, 모든 환자에게 일일당 1000mg 칼슘 및 일일당 250IU 비타민 D을 투여한다.

척추골 및 관골 미네랄 밀도를 모니터링하고, 분설의 발생을 모두 기록한다.

1년 후, 알렌드로네이트를 투여받은 환자(투여량에 관계 없음)는 위약을 투여 받은 환자보다도 통계학상 유의할 정도로 높은 척추 및 관 BMD를 갖으며, 분설을 덜 겪는다. 이 결과는 두 층에서 모두 관찰된다: 처음에 BND가 낮은 환자는 BND를 얻는 것으로 여겨진다. 처음에 BND가 낮지 않은 환자는 BND를 유지하는 것으로 관찰된다. 따라서, 알렌드로네이트는 면역억제 치료와 관련있는 골 손실을 예방하거나 치료한다.

Claims (14)

1. 알렌드로네이트, 에티드로네이트(1-하이드록실-에티덴-비스포스폰산), 파미드로네이트(3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스파네이트), 리세드로네이트(2-(3-피리디닐)-1-하이드록시에틸리덴-비스포스폰산), 클로드로네이트(디클로로메틸렌-비스포스폰산), 틸루드로네이트(클로로-4-페닐티오메틸리덴-비스포스폰산), 이반드론산(1-하이드록시-3(메틸펜틸아미노)-프로필리덴-비스포스폰산, 약제학적으로 허용가능한 이들의 염, 및 이들의 혼합물으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 비스포스포네이트의 유효량을 면역억제 치료를 받는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 면역억제와 관련이 있는 골 손실을 치료 또는 예방하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 환자가 기관 이식과 관련하여 면역억제 치료를 받는 방법.
3. 제2항에 있어서, 알렌드로네이트 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 투여하는 방법.
4. 제3항에 있어서, 알렌드로네이트가 일나트륨 염 트리하이드레이트의 형태인 방법.
5. 제4항에 있어서, 알렌드로네이트가 예방학적 유효량으로 투여되는 방법.
6. 제5항에 있어서, 알렌드로네이트가 경구로 투여되는 방법.
7. 제5항에 있어서, 알렌드로네이트가 1일당 2.5 내지 50mg의 복용량으로 투여되는 방법.
8. 제7항에 있어서, 알렌드로네이트가 1일당 5mg, 10mg, 또는 20mg의 복용량으로 투여되는 방법.
9. 치료학적 유효량의 알렌드로네이트 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 면역억제 치료를 받는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 면역억제 치료와 관련이 있는 골 손실를 치료하는 방법.
10. 제9항에 있어서, 알렌드로네이트가 일나트륨 염 트리하이드레이트의 형태인 방법.
11. 제10항에 있어서, 알렌드로네이트가 경구로 투여되는 방법.
12. 제10항에 있어서, 알렌드로네이트가 1일당 2.5 내지 50mg의 복용량으로 투여되는 방법.
13. 제12항에 있어서, 알렌드로네이트가 1일당 5mg, 10mg, 또는 20mg의 복용량으로 투여되는 방법.
14. 제9항에 있어서, 면역억제 치료가 기관 이식과 관련이 있는 방법.