JPH10504839A - 非脊椎骨折のリスクを減少させる方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アレンドロナート（ビスホスホネート）を相当な期間毎日投与すると、閉経後の女性の非脊椎骨折率を減少させることができる。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 非脊椎骨折のリスクを減少させる方法発明の要旨 本発明は、有効量のアレンドロナート（ビスホスホネート）を投与することに より、閉経後の女性の非脊椎骨折のリスク（危険度）を減少させる方法に関する 。発明の背景 骨粗鬆症は、加齢による骨量の減少及び骨の強度の弱化を特徴とする代謝性疾 患である。該疾患には主として閉経後の女性が罹患するが、高齢の男性も罹患し 得る。骨粗鬆症の最も一般的な臨床症状は、脊椎、股関節及び手根関節の骨折で ある。 骨粗鬆症に関連する骨折は極めて一般的であり、６５歳以上の女性のほぼ２７ ％、８０歳以上の女性のほぼ６０％に発生する。骨粗鬆症に罹患している女性で は股関節骨折が特に一般的であり、閉経後の女性では２０％もの高率で発生する 。股関節骨折は、極めて重大な結果を招き得、入院後６ヶ月間の死亡率は２０％ にものぼることが認められた。 現在、骨粗鬆症の予防及び治療には、ホルモン剤（エス トロゲン）、カルシトニン、エチドロナート（ビスホスホネート）、イプリフラ ボン、フッ化物、ビタミンＤ及びカルシウムを含む多くの療法が用いられている 。治療の程度は世界的に様々である。 上記治療剤のうちには、骨塩（ミネラル）密度（ＢＭＤ）を増大させ得るもの もあると報告されているが、ＢＭＤの増大と非脊椎骨折の減少との相関関係はま だ実証されていない。低ＢＭＤと骨折率の増大とは相関しているとはいえ、ＢＭ Ｄが増大したからといって、必ずしも骨折、特に非脊椎骨折が少なくなるわけで はない。例えば、フッ化物はＢＭＤを増大させるが股関節の骨折率も増大させる ことが証明されている。発明の説明 本発明により、アレンドロナート（４−アミノ−１−ヒドロキシ−ブチリデン −１，１−ビスホスホネート）の投与が、骨粗鬆症の閉経後女性の非脊椎骨折の リスクを減少させるのに有用であることが知見された。さらに、アレンドロナー トを長期間投与すると、このリスクの減少が維持されるばかりか、該リスクがさ らに減少することさえある。従って、本発明は、骨粗鬆症の女性に有効量のアレ ンドロ ナート又はその医薬上許容し得る塩を投与することにより、非脊椎骨折のリスク を減少させる方法を提供する。本発明の別の目的は、有効量のアレンドロナート 又はその医薬上許容し得る塩を相当な期間投与することにより、股関節及び／又 は手根関節の骨折のリスクを減少させることである。 驚くべきことには、有効量のアレンドロナートを相当な期間投与すると非脊椎 骨折の発生率を減少させ得ることが見出された。非脊椎骨折リスクの減少率は、 プラシーボに比べて、約２０％以上、好ましくは約２５％以上、より好ましくは 約２９％以上であると予測される。特に驚くべきことは、（プラシーボに比べて ）非脊椎骨折のリスク率が、１又は２年間投与した後より３年間投与した後の方 が低くなることである。 本発明により、アレンドロナートを投与した場合に認められる骨塩密度の増大 と非脊椎骨折の減少とが確実に関連していることも知見された。これは、アレン ドロナートを相当な期間投与すると、骨の吸収率が低下するだけでなく、確実に 強化された骨が生成することを示している。 本発明に従ってアレンドロナートの投与を受ける女性は骨粗鬆症に罹患してい る。つまり、該女性は、閉経前女 性の平均を少なくとも約２又は２．５の標準偏差下回る骨塩密度（ＢＭＤ）を有 している。図面の説明 図１は、実施例２に記載の生命表法を用いて計算した、非脊椎骨折の最初の発 生に対する時間の累積生存関数を示すプロットである。データは５回の別々の臨 床試験の結果をプールしたものである。３年後には治療に関連して統計的に有意 な差が生じる。 本明細書及び請求の範囲全体にわたり、以下の定義が適用される： 「有効量」とは、少なくとも骨折のリスク率を減少させるのに必要な量である が但し毒性量未満のアレンドロナートの量を意味する。 「相当な期間」とは、患者の骨の骨塩密度（ＢＭＤ）及び強度を増大させて骨 折しにくくさせるのに十分な長さの時間量を意味する。相当な期間とは典型的に は長い期間であり、２年以上、好ましくは約３年以上である。 「実質的に毎日」とは、投与は毎日が原則であるが、全効果が、患者が毎日投 与を受けた場合に認められるものと変わらない程度に、患者がうっかり投与を抜 かしたりする 日も含まれ得ることを意味する。 「高齢」とは、年令が６５歳以上であることを意味する。 「非高齢」とは、年令が６５歳未満であることを意味する。 「ＰＹＲ」とは、人リスク年（ｐｅｒｓｏｎ−ｙｅａｒｓ−ａｔ−ｒｉｓｋ） を意味し、コホート中の患者の数に試験年数をかけて計算する。 アレンドロナートは、米国特許第５，０１９，６５１号、同第４，９９２，０ ０７号、及び１９９４年８月４日出願の米国特許出願第０８／２８６，１５１号 （これらは全て本明細書に参照として組み込むものとする）に記載の方法のいず れかに従って製造し得る。アレンドロナートの医薬上許容し得る塩には、アルカ リ金属（例えば、Ｎａ、Ｋ）の塩、アルカリ土類金属（例えば、Ｃａ）の塩、無 機酸（例えば、ＨＣｌ）の塩、並びに有機酸（例えば、クエン酸及びアミノ酸） の塩が含まれる。ナトリウム塩の形態、特に、一ナトリウム塩三水和物の形態が 好ましい。 本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（どちらも徐放性又は持効性製剤を含む ）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、パスタ剤、チンキ剤、懸濁剤、シロッ プ剤、溶剤及 びエマルションのような経口剤形として投与し得る。また、本発明の化合物は、 静脈内（丸塊又は滲出）、腹腔内、皮下又は筋肉内形態で投与し得、いずれも当 業者には周知の形態を用いる。有効且つ無毒性量の所望化合物を骨折防止剤とし て用いることができる。 観測し得る効果を得るためには、患者は実質的に毎日相当な期間アレンドロナ ートの投与を受けるのが好ましい。これは、患者が、少なくとも１年、好ましく はそれより長く、３年又はそれ以上の期間継続する治療期間中の半分以上の日数 アレンドロナートの投与を受けることを意味する。好ましい実施態様において、 最大の効果を得るためには、患者は少なくとも３年間実質的に毎日アレンドロナ ートの投与を受ける。そのような長期間の療法を受ける患者は、ときにアレンド ロナートの投与を受けない期間もあり得ると考えられるが、アレンドロナートは 骨中で長い活性寿命を有しているので、患者が該期間の前６ヶ月間に少なくとも その半分の日数アレンドロナートの投与を受けていれば、そのようなケースも本 発明の範囲内に包含されるものとする。また、アレンドロナートを循環計画で投 与すること、即ち、患者が、所定の期間、つまり１ヶ月間アレンドロナ ートの投与を受け、次いで、第２期にはアレンドロナートの投与を休み〔追加の 骨形成促進剤（ｂｏｎｅ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）若しくは骨吸収阻 害剤及び／又はホルモン療法を受けても受けなくてもよい〕、次いで、アレンド ロナート療法に戻ることも本発明の範囲内に包含される。 本発明の方法を用いる投薬計画は、患者の体格、年令、体重、性別及び医学的 症状；治療すべき症状の重篤度；投与経路；患者の腎肝機能；並びに用いられる 特定の化合物又はその塩を含む多様な要素に応じて選択される。通常の技術を有 する医師又は臨床医であれば、骨折の予防に必要な薬剤の有効量は容易に決定・ 処方し得るであろう。 骨折の予防に用いる場合、本発明の化合物の経口用量は、１日当たり体重１ｋ ｇにつき、０．０５〜約１．０ｍｇの範囲であろう。ヒトに投与する場合に好ま しい経口用量は、有効治療期間を通じて、１日当たりの全用量が約２．５〜５０ ｍｇ、好ましくは１日当たり、２．５、５、１０又は２０ｍｇである。例えば、 患者が治療期間中に１日当たり例えば２０ｍｇの高用量の投与を例えば２年間受 け、次いで、１日当たり例えば５ｍｇの低用量の投与を受けるとい うように、用量を一定期間中に変えることもできる。あるいは、低用量（即ち、 約５ｍｇ）をより長い期間投与して同様な治療効果を得てもよい。 アレンドロナートは、１日の全用量を１度に又は分割して投与し得る。投薬は 、薬剤を適切に吸収させるために、空腹時、好ましくは朝食のような食事の約３ ０分〜２時間前に行うのが望ましい。 本発明の方法において、有効成分は、典型的には、意図する投与形態、即ち、 経口の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適当に選択さ れ且つ医薬慣行に一致する適当な医薬稀釈剤、賦形剤又は担体（本明細書では総 称して「担体物質」という）と混合して投与する。例えば、錠剤又はカプセル剤 の形態で経口投与する場合、有効成分は、ラクトース、スターチ、スクロース、 グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソ ルビトールなどのような医薬上許容し得る無毒性の不活性経口担体と混合し得る 。液体形態で経口投与する場合、経口薬剤成分は、エタノール、グリセロール、 水などのような任意の医薬上許容し得る無毒性の不活性経口担体と混合し得る。 また、所望又は必要な場合には、有 効成分と不活性担体物質の混合物に適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤を 混和することもできる。適当な結合剤には、スターチ、ゼラチン、天然糖類（例 えば、グルコース、無水ラクトース、流動性ラクトース、β−ラクトース）及び コーン甘味料、天然及び合成ガム類（例えば、アカシア、トラガカント又はアル ギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、 ろう、ｃｒｏｓ カルマロス（ｃａｒｍａｌｌｏｓｅ）ナトリウムなどが含まれ 得る。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステ アリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナ トリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。特に好ましい錠剤配合物は、米国 特許第５，３５８，９４１号（本明細書に参照として組み込むものとする）に記 載のものである。 本発明の方法に用いられる化合物は、標的薬剤担体として可溶性ポリマーと結 合させてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポ リマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドなどが含まれ得る。 ５回の臨床試験の総合分析により、アレンドロナートを 相当な期間投与すると、非脊椎骨折のリスクを減少させ得ることが示される。例 えば、アレンドロナートの投与を受けている患者では、３年後の推定累積骨折発 生率は９．０％、非脊椎骨折の全発生率は１００人リスク年（ＰＹＲ）当たり３ ．２６であった。それに反し、プラシーボを受けている患者では、３年後の推定 累積発生率は１２．６％、非脊椎骨折の全発生率は１００ＰＹＲ当たり４．４５ であった。非脊椎骨折の全リスク減少についての生命表〔比例リスク要因モデル （ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ ｈａｚａｒｄｓ ｍｏｄｅｌ）〕推定値は、２９ ％（９５％信頼区間＝［０．３％、４９．８％］）であった。実測リスク減少率 に関するｐ値はｐ＝０．０４８であった。比率を分析すると、同一のｐ値及び類 似の信頼区間が得られた。 また、驚くべきことには、非脊椎骨折のリスクを減少させる効果は、高齢（６ ５歳以上）患者の場合も非高齢（６５歳未満）患者の場合も同じである。従って 、本発明の別の態様は、有効量のアレンドロナートを相当な期間投与することに より、高齢の骨粗鬆症女性の非脊椎骨折のリスクを減少させる方法である。 さらに、アレンドロナート治療による非脊椎骨折のリス クの減少率は経時的に増大することが示された。 以下の非限定的実施例は、本発明をより良く例示するために提示される。 実施例１ Ｌｕｎａｒ ＤＰＸ法で測定して０．９２ｇ／ｃｍ２（±０．０２ｇ／ｃｍ² ）以下、又はＨｏｌｏｇｉｃ ＱＤＲ法で測定して０．８０ｇ／ｃｍ²（±０． ０２ｇ／ｃｍ²）以下の骨塩密度（ＢＭＤ）と定義される、腰椎骨塩密度が「低 い」閉経後の女性は、骨粗鬆症に罹患していると考えられる。この定義は、米国 の閉経前の成人白人女性の平均ＢＭＤを約２．５の標準偏差下回るＢＭＤに相当 する。病歴、身体検査及び実験室集団検診評価によれば、患者は、それ以外の点 では健康体である。 データは、５つの実験グループ（コホート）からの１６０２人の患者から収集 した。以下の経口投薬計画：（Ａ）１日当たり５ｍｇを２又は３年間；（Ｂ）１ 日当たり１０ｍｇを２又は３年間；（Ｃ）２０ｍｇを２年間、次いで５ｍｇを１ 年間；（Ｄ）１日当たり２．５ｍｇを２年間；（Ｅ）１日当たり４０ｍｇを３ヶ 月間、次いで１日当たり２．５ｍｇを２１ヶ月間；又は（Ｆ）１日当たり２０ｍ ｇを２年 間のうちの１つに従って、１０１２人の患者をアレンドロナートで治療した。５ ９０人の患者にはプラシーボを投与した。さらに、全ての患者は、食養生の評価 及びカルシウム摂取量について指示を受けた。栄養を十分にするために、殆ど全 ての患者に５００ｍｇの元素カルシウム（カーボネートとして）が得られるよう なカルシウム剤を与えた。 表１は、各コホートの治療グループ毎の、患者数、非脊椎骨折数及び人リスク 年（ＰＹＲ）を表す。報告された非脊椎骨折の総数は１３３であり、内訳は、プ ラシーボグループが６０、アレンドロナートグループが７３であった。累積ＰＹ Ｒの総数は３５８７であり、内訳は、プラシーボグループが１３４７、アレンド ロナートグループが２２４０であった。 以下の表２は、５つのコホートそれぞれの治療グループ毎の１００ＰＹＲ当た りの非脊椎骨折率を示す。プラシーボグループでは、１００ＰＹＲ当たりの非脊 椎骨折率は、２．３４〜１０．３８の範囲であった。アレンドロナートグループ の該骨折率は、０．７８〜６．０４であった。表２の最後の欄は、これらの骨折 率をコホート毎のプラシーボに対する比として示している。該比は、０．３３〜 ０．９０の範囲であり、いずれのコホートについても、アレンドロナートグルー プの骨折率がプラシーボグループより低 いことが認められる。 該データを分析して、高齢（６５歳以上）の女性と非高齢（６５歳未満）の女 性との間に応答の違いがあるかどうかを調べた。年令並びにモデル効果としての 治療及び層別化因子としてのプロトコルを含むＣｏｘ比例リスクモデルも調べた 。年令は、連続変数として評価しようと絶対（ｃａｔｅｇｏｒｉｃａｌ）値とし て評価しようと、いずれのモデルにおいても重要な要素ではなかった。両モデル で予測した相対リスクは実質的に１に等しかった。これは、高齢患者と非高齢患 者とでは効果に差がないことを意味する。 結果を以下の表３及び表４に示す。 該データを治療年数の効果についても分析した。結果を以下の表５に示す。 実施例２ 生命表の計算 生命表法を用い、プールされたプロトコル母集団についての累積臨床無骨折比 及び区間推定値を計算した。このプーリングは、提示を容易にするために行った 。治療別の比 較は、層別化因子としてプロトコルを用いる生命表モデルからの対数階数統計値 を基準とした。モデル効果として治療を、また層別化因子としてプロトコルを含 むグループ化データについて、Ｃｏｘ比例リスクモデルを用いて相対リスクを計 算した。図１は、累積臨床無骨折比率のプロットである。累積比率における治療 に関連した差は３年目に増大する。 以下の表７及び表８は、それぞれアレンドロナートグループとプラシーボグル ープについての生命表モデルの統計値をまとめたものである。追跡し初めてから ３年後には、患者が臨床骨折を起こす予測累積率は、アレンドロナートグループ では０．０９０、プラシーボグループでは０．１２６であった。非脊椎骨折のリ スク減少率は２９．３％（９５％信頼区間＝［０．３％、４９．８％］）と予測 された。この差に関連するｐ値はｐ＝０．０４７である。

【手続補正書】 【提出日】１９９７年８月２５日 【補正内容】請求の範囲 １． 有効量のアレンドロナート又はその医薬上許容し得る塩を投与することを 含む、骨粗鬆症の雌性動物（ヒトを除く）の非脊椎骨折のリスクを減少させる方 法。 ２． アレンドロナートを相当な期間投与する、請求項１に記載の方法。 ３． アレンドロナートを経口投与する、請求項１に記載の方法。 ４． 用量が１日当たり２．５〜２０ｍｇである、請求項３に記載の方法。 ５． 用量が１日当たり１０ｍｇである、請求項４に記載の方法。 ６． アレンドロナートを少なくとも２年間実質的に毎日投与する、請求項３に 記載の方法。 ７． アレンドロナートを少なくとも２年間実質的に毎日投与する、請求項３に 記載の方法。 ８． 雌性動物が高齢である、請求項１に記載の方法。 ９． ２．５〜２０ｍｇのアレンドロナートを実質的に毎日相当な期間経口投与 することを含む、骨粗鬆症の閉経後 の雌性動物（ヒトを除く）の非脊椎骨折のリスクを減少させる方法。 １０． 雌性動物が高齢である、請求項９に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 カーフ，デイビツド・ビー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 シヤピーロ，デボラ・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ポルビノ，ウイリアム・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 トンプソン，デスモンド・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 イエイツ，アシユレイ・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 有効量のアレンドロナート又はその医薬上許容し得る塩を投与することを 含む、骨粗鬆症の女性の非脊椎骨折のリスクを減少させる方法。 ２． アレンドロナートを相当な期間投与する、請求項１に記載の方法。 ３． アレンドロナートを経口投与する、請求項１に記載の方法。 ４． 用量が１日当たり２．５〜２０ｍｇである、請求項３に記載の方法。 ５． 用量が１日当たり１０ｍｇである、請求項４に記載の方法。 ６． アレンドロナートを少なくとも２年間実質的に毎日投与する、請求項３に 記載の方法。 ７． アレンドロナートを少なくとも２年間実質的に毎日投与する、請求項３に 記載の方法。 ８． 女性が高齢である、請求項１に記載の方法。 ９． ２．５〜２０ｍｇのアレンドロナートを実質的に毎日相当な期間経口投与 することを含む、骨粗鬆症の閉経後 の女性の非脊椎骨折のリスクを減少させる方法。 １０． 女性が高齢である、請求項９に記載の方法。