【発明の詳細な説明】発明の名称
脊椎骨折のリスクを減少させる方法発明の要旨
本発明は、有効量のアレンドロナート（ビスホスホネート）を投与することに
より、閉経後の女性の脊椎骨折のリスク（危険度）を減少させる方法に関する。発明の背景
骨粗鬆症は、加齢による骨量の減少及び骨の強度の弱化を特徴とする代謝性疾
患である。該疾患には主として閉経後の女性が罹患するが、高齢の男性も罹患し
得る。骨粗鬆症の最も一般的な臨床症状は、脊椎、股関節及び手根関節の骨折で
ある。
骨粗鬆症に関連する骨折は極めて一般的であり、６５歳以上の女性のほぼ２７
％、８０歳以上の女性のほぼ６０％に発生する。脊椎骨折は診断未確定のことが
多いが、しばしば疼痛を伴い、患者の日常活動遂行能力が制限される場合もある
。多発性脊椎骨折は、後わん姿勢、慢性の背腰痛及び機能不全を招き得る。
現在、骨粗鬆症の予防及び治療には、ホルモン剤（エストロゲン）、カルシト
ニン、エチドロナート（ビスホスホ
ネート）、イプリフラボン、フッ化物、ビタミンＤ及びカルシウムを含む多くの
療法が用いられている。治療の程度は世界的に様々である。
上記治療剤のうちには、骨塩（ミネラル）密度（ＢＭＤ）を増大させ得るもの
もあると報告されているが、ＢＭＤの増大と脊椎骨折の減少との相関関係はまだ
実証されていない。低ＢＭＤと骨折率の増大とは相関しているとはいえ、ＢＭＤ
が増大したからといって、必ずしも骨折が少なくなるわけではない。例えば、フ
ッ化物はＢＭＤを増大させるが股関節の骨折率も増大させることが証明されてい
る。発明の説明
本発明により、アレンドロナート（４−アミノ−１−ヒドロキシ−ブチリデン
−１，１−ビスホスホネート）の投与が、骨粗鬆症の閉経後女性の脊椎骨折のリ
スクを減少させるのに有用であることが知見された。従って、本発明は、骨粗鬆
症の女性に有効量のアレンドロナート又はその医薬上許容し得る塩を投与するこ
とにより、脊椎骨折のリスクを減少させる方法を提供する。さらに、アレンドロ
ナートを長期間投与すると、このリスクの減少が維持されるばかりか、リスクが
さらに減少することさえある。本発明の別
の目的は、有効量のアレンドロナート又はその医薬上許容し得る塩を相当な期間
投与することにより、脊柱変形のリスクを減少させることである。本発明の別の
態様は、有効量のアレンドロナート又はその医薬上許容し得る塩を相当な期間投
与することにより、身長の減少を予防することである。本発明のさらに別の態様
は、骨折を経験する前に、アレンドロナートを相当な期間投与することにより、
脊椎骨折を経験する患者の該骨折の重篤度を軽減する方法である。
驚くべきことには、有効量のアレンドロナートを相当な期間投与すると、脊椎
骨折の発生率を減少させ得ることが見出された。脊椎骨折のリスクの減少率は、
約４０％以上、好ましくは約４５％以上、より好ましくは約４８％以上であると
予測される。この減少率は、（プラシーボに比べて）統計的に有意であることが
知見された。（骨折を有する患者の数に対する）脊椎骨折の総数から計算すると
、アレンドロナートは、プラシーボに比べ、患者１００人当たりの脊椎骨折率を
、約５０％以上、好ましくは約６０％以上、さらに好ましくは約６３％以上も減
少させる。同様に、アレンドロナートは、プラシーボ患者に比べて脊柱変形の進
行を統計的に有意に抑制する。さらに、（プラシーボと比較した）脊椎骨折のリ
スク率は、１又は２年間投与した後より３年間投与した後の方が低くなる。
本発明により、アレンドロナートを投与した場合に認められる骨塩密度の増大
と、脊椎骨折の減少、脊柱変形の減少及び身長の保持力とが確実に関連している
ことも知見された。これは、アレンドロナートを相当な期間投与すると、骨吸収
率が減少するだけでなく、確実に強化された骨が生成されることを示している。
本発明に従ってアレンドロナートの投与を受ける女性は骨粗鬆症に罹患してい
る。つまり、該女性は、閉経前女性の平均を少なくとも約２又は２．５の標準偏
差下回る骨塩密度（ＢＭＤ）を有している。図面の説明
図１は、プラシーボグループとアレンドロナートグループの全ての患者の身長
の減少についての時間応答分布を示すグラフである。平均変化±ＳＥが示されて
いる。
図２は、実験中に罹患（ｉｎｃｉｄｅｎｔ）脊椎骨折を起こした患者の身長の
減少についての時間応答分布を示すグラフである。平均変化±ＳＥが示されてい
る。
本明細書及び請求の範囲全体にわたり、以下の定義が適用される：
「有効量」とは、少なくとも骨折のリスクを減少させるのに必要な量であるが
但し毒性量未満のアレンドロナートの量を意味する。
「相当な期間」とは、患者の骨の骨塩密度（ＢＭＤ）及び強度を増大させて骨
折しにくくさせるのに十分な長さの時間量を意味する。相当な期間とは典型的に
は長い期間であり、２年以上、好ましくは約３年以上である。
「実質的に毎日」とは、投与は毎日が原則であるが、全体的な効果が、患者が
毎日投与を受けた場合に認められるものと変わらない程度に、患者がうっかり投
薬を抜かしたりする日も含まれ得ることを意味する。
「高齢」とは、年令が６５歳以上であることを意味する。
「非高齢」とは、年令が６５歳未満であることを意味する。
アレンドロナートは、米国特許第５，０１９，６５１号、同第４，９９２，０
０７号、及び１９９４年８月４日出願の米国特許出願第０８／２８６，１５１号
（これらは全て本明細書に参照として組み込むものとする）に記載の方法
のいずれかに従って製造し得る。アレンドロナートの医薬上許容し得る塩には、
アルカリ金属（例えば、Ｎａ、Ｋ）の塩、アルカリ土類金属（例えば、Ｃａ）の
塩、無機酸（例えば、ＨＣｌ）の塩、並びに有機酸（例えば、クエン酸及びアミ
ノ酸）の塩が含まれる。ナトリウム塩の形態、特に、一ナトリウム塩三水和物の
形態が好ましい。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（どちらも徐放性又は持効性製剤を含む
）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、パスタ剤、チンキ剤、懸濁剤、シロッ
プ剤及びエマルションのような経口剤形として投与し得る。また、本発明の化合
物は、静脈内（丸塊又は滲出）、腹腔内、皮下又は筋肉内形態で投与し得、いず
れの場合も当業者には周知の形態を用いる。有効且つ無毒性量の所望化合物は骨
折予防剤として用いることができる。
観測し得る効果を得るためには、患者は相当な期間実質的に毎日アレンドロナ
ートの投与を受けるのが好ましい。これは、患者が、少なくとも１年、好ましく
はそれより長く、２年、３年又はそれ以上の期間継続する治療期間中の半分以上
の日数アレンドロナートの投与を受けることを意味する。好ましい実施態様にお
いて、最大の効果を得るた
めには、患者は少なくとも３年間実質的に毎日アレンドロナートの投与を受ける
。そのような長期間の療法を受ける患者は、ときにアレンドロナートの投与を受
けない期間もあり得ると考えられるが、アレンドロナートは骨中で長い活性寿命
を有しているので、患者が該期間の前６ケ月間に少なくともその半分の日数アレ
ンドロナートの投与を受けていれば、そのようなケースも本発明の範囲内に包含
されるものとする。また、アレンドロナートを循環計画で投与すること、即ち、
患者が、所定の期間（例えば、１日、週１回、月１回、半月に１回又は数ケ月間
）アレンドロナートの投与を受け、次いで、第２期（第１期と同じでも異なって
いてもよい）にはアレンドロナートの投与を休み〔追加の骨形成促進剤（ｂｏｎ
ｅ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）若しくは骨吸収阻害剤及び／又はホルモ
ン療法を受けても受けなくてもよい〕、次いで、アレンドロナート療法に戻るこ
とも本発明の範囲内に包含される。
本発明の方法を用いる投薬計画は、患者の体格、人種、年令、体重、性別及び
医学的症状；治療すべき症状の重篤度；投与経路；患者の腎肝機能；並びに用い
られる特定の化合物又はその塩を含む多様な要素に応じて選択される。
通常の技術を有する医師又は臨床医であれば、骨折の予防に必要な薬剤の有効量
は容易に決定・処方し得るであろう。
骨折の予防に用いる場合、本発明の化合物の経口用量は、１日当たり体重１ｋ
ｇにつき、０．０５〜約１．０ｍｇの範囲であろう。ヒトに投与する場合に好ま
しい経口用量は、有効治療期間を通じ、１日当たりの全用量が約２．５〜５０ｍ
ｇ、好ましくは、５、１０又は２０ｍｇである。例えば、治療期間中、患者が１
日当たり例えば２０ｍｇの高用量の投与を例えば２年間受け、その後で、１日当
たり例えば５ｍｇの低用量の投与を受けるというように、用量を一定期間中に変
えることもできる。あるいは、低用量（即ち、約５ｍｇ）をより長い期間投与し
て同様な治療効果を得てもよい。
アレンドロナートは、１日の全用量を１度に又は分割して投与し得る。投薬は
、薬剤を適切に吸収させるために、空腹時、好ましくは朝食のような食事の約３
０分〜２時間前に行うのが望ましい。
本発明の方法において、有効成分は、典型的には、意図する投与形態、即ち、
経口の錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適当に選択さ
れ且つ医薬慣
行に一致する適当な医薬稀釈剤、賦形剤又は担体（本明細書では総称して「担体
物質」という）と混合して投与する。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口
投与する場合、有効成分は、ラクトース、スターチ、スクロース、グルコース、
メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールな
どのような医薬上許容し得る無毒性の不活性経口担体と混合し得る。液体形態で
経口投与する場合、経口薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水などのよう
な任意の医薬上許容し得る無毒性の不活性経口担体と混合し得る。また、所望又
は必要な場合には、有効成分と不活性担体物質との混合物に適当な結合剤、滑沢
剤、崩壊剤及び着色剤を混和することもできる。適当な結御卯剤には、スターチ
、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコース、無水ラクトース、流動性ラクトー
ス、β−ラクトース）及びコーン甘味料、天然及び合成ガム類（例えば、アカシ
ア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、
ポリエチレングリコール、ろう、ｃｒｏｓ カルマロス（ｃａｒｍａｌｌｏｓｅ
）ナトリウムなどが含まれ得る。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オ
レイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化
ナトリウムなどが挙げられる。特に好ましい錠剤配合物は、米国特許第５，３５
８，９４１号（本明細書に参照として組み込むものとする）に記載のものである
。
本発明の方法に用いられる化合物は、標的薬剤担体として可溶性ポリマーと結
合させてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポ
リマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドなどが含まれ得る。
本発明に従って実施された実験では、母集団全体と比較して脊椎のＢＭＤが低
下しており且つ有病（ｐｒｅｖａｌｅｎｔ）脊椎骨折歴を有していないことを基
準として患者を選択した。これは、より厳密に一般的な骨粗鬆症母集団を反映さ
せるために行った。従って、これらの患者は、典型的に骨折終点（ｅｎｄｐｏｉ
ｎｔ）試験に集められた患者より罹患（ｉｎｃｉｄｅｎｔ）脊椎骨折のリスクが
低い人々であった。
本発明の実施中に、以下のような種々の臨床終点を評価した：
・ 身長 − 身長の減少は脊椎骨折の臨床結果と認識さ
れる。骨粗鬆症による脊椎骨折の結果、患者は、数年後には身長が１０〜２０ｃ
ｍ減少する。身長の減少は、腹腔及び胸腔の運動性及び圧迫作用（ｃｏｍｐｒｅ
ｓｓｉｏｎ）の低下を招く椎骨破壊及び（脊柱）後わん症に起因する。身長の測
定は、簡単且つ安価で、繰り返しが容易であり、放射線の必要もなく、しかも高
反復性の手順である。さらに重要なことには、身長は絶対（ｃａｔｅｇｏｒｉｃ
ａｌ）変数というよりは連続変数であり、それによって治療グループ間の差の検
出能力が高められる。身長の違いが骨粗鬆症に関係の無い姿勢又は椎間板間隙の
違いを反映している可能性がある患者もいるが、プラシーボ制御された無作為検
における治療グループ間の平均変化を比較することにより、脊椎骨折に及ぼすア
レンドロナートの効果が正確に評価される。アレンドロナートは、プラシーボに
比べて、身長の平均減少観測値を有意に低下させることが知見された（ｐ＝０．
００５）。ノンパラメトリック分析及び個別の傾き分析によっても有意であるこ
とが知見された（それぞれ、ｐ＝０．００３及びｐ＜０．００１）。全ての分析
法により、身長減少率がアレンドロナート治療により低下し、しかも（２年間の
治療後よりも）３年間の治療後に著しく
低下することが示されている。
さらに、罹患脊椎骨折を有するプラシーボ治療患者に見られる身長の平均減少
率は、同様なアレンドロナート治療患者よりも実質的に高い。少なくとも１回脊
椎骨折を経験した患者は、プラシーボグループでは身長が平均２３．２ｍｍ減少
したのに対し、アレンドロナートグループでは、５．９ｍｍ減少した。この著し
い差は、アレンドロナートが罹患骨折を有する患者の数だけでなく、平均骨折数
及び骨折の平均重篤度をも低減させることを示唆している。従って、本発明の別
の態様は、骨折を起こす前にアレンドロナートを相当な期間投与することにより
、骨折を経験する患者の骨折の重篤度を低減させる方法である。
・ 脊椎骨折 − 各患者の基準椎骨高と、標準母集団の椎骨高（有病骨折）及
びその追跡椎骨高（罹患骨折）とを比較して、有病及び罹患の類別（ｃａｔｅｇ
ｏｒｉｃａｌ）脊椎骨折を計算した。真の基準値からのデータのみを用いて有病
骨折を測定した。対応する集団の基準値を標準偏差３以上下回る全ての椎骨高比
率のものを有病脊椎骨折と定義した。罹患骨折は、基準椎骨高より２０％以上減
少し、基準椎骨高と追跡椎骨高との間に少なくとも４ｍｍ以上の
絶対減少があるものと定義した。３年間の治療後に観測された脊椎骨折の減少率
は、統計的にも有意（ｐ＝０．０３４）であり、臨床的にも有意［４８％；９５
％Ｃ．Ｉ．＝（７２％、５％）］であった。脊椎骨折の減少率は、実験、用量、
年令（＜又は≧６５才）別及び有病脊椎骨折の存在の有無による層別化を含む多
数のサブグループの分析全体を通して一定であった。
・ 脊柱変形 − Ｍｉｎｎｅら，１９８８，Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎ．３：
３３５−３４９（本明細書に参照として組み込むものとする）に記載の方法で、
各患者の脊柱変形指数（ＳＤＴ）を計算した。最大３９の椎骨高比を得るために
、各患者の椎骨高を、対応する該患者の第四胸椎（Ｔ４）高（前、中間、後ろ）
で割った。Ｔ４は、滅多に骨折することはなく、患者の身長の差並びに基準と追
跡間のフィルム焦点距離の差（時点間で椎体の見かけ寸法を人工的に変えること
ができる）を調整する働きをし得るので、基準高としてＴ４を選択した。次いで
、該椎骨高比をそれぞれ集団基準と比較し、最低集団基準を下回る比率のものに
ついては、該基準以下の絶対間隔を合算して総ＳＤＩを表す。
ＳＤＩを脊柱変形の連続測定値として用いると、プラシーボ患者の４１％が変
形の進行を示したのに対し、アレンドロナート患者では３３％であった（ｐ＝０
．０２８）。さらに、これら２つのグループ間のＳＤＩの変化の分布には境界線
上の有意な差（ｐ＝０．０５４）があった。
また、驚くべきことには、本発明により、脊椎骨折のリスクを減少させる効果
は高齢（６５歳以上）患者の場合も非高齢（６５歳未満）患者の場合も同じであ
ることが示された。従って、本発明の別の態様は、有効量のアレンドロナートを
相当な期間投与することにより、骨粗鬆症に罹患している高齢女性の脊椎骨折の
リスクを減少させる方法である。
さらに、アレンドロナート治療による脊椎骨折のリスクの減少率は経時的に増
大することが示された。
以下の非限定的実施例は、本発明をより良く例示するために提示される。
実施例１
Ｌｕｎａｒ ＤＰＸ法で測定して０．９２ｇ／ｃｍ2（±０．０２ｇ／ｃｍ2）
以下、又はＨｏｌｏｇｉｃ ＱＤＲ法で測定して０．８０ｇ／ｃｍ2（±０．０
２ｇ／ｃｍ2）以
下の骨塩密度（ＢＭＤ）と定義される、腰椎骨塩密度が「低い」閉経後の女性は
骨粗鬆症に罹患していると考えられる。この定義は、米国の閉経前の成人白人女
性の平均ＢＭＤを約２．５の標準偏差下回るＢＭＤに相当する。病歴、身体検査
及び実験室集団検診評価によれば、患者は、それ以外の点では健康体である。実
験開始時に脊椎骨折を有していたのは参加登録した女性の２０％に過ぎなかった
。
データは２つの実験グループ（コホート）からの合計８８１人の患者から収集
した。該実験は、実質的に同一のプロトコル設計及び手順に従い、但し、１つの
実験は米国で実施し、もう１つの実験は、カナダ、メキシコ、ヨーロッパ、イス
ラエル、南アメリカ、オーストラリア及びニュージーランドで実施した。次いで
、これら２つのグループから収集したデータをプールした。以下の経口投薬計画
：（Ａ）１日当たり１０ｍｇを３年間；（Ｂ）１日当たり５ｍｇを３年間；又は
（Ｃ）１日当たり２０ｍｇを２年間、次いで１日当たり５ｍｇを１年間のうちの
１つに従って、５２６人の患者をアレンドロナートで治療した。３５５人の患者
にはプラシーボを投与した。さらに、全ての患者は、食養生の評価及びカルシウ
ム摂取量について指示を受けた。
栄養を十分にするために、殆ど全ての患者に５００ｍｇの元素カルシウム（カー
ボネートとして）が得られるようなカルシウム剤を与えた。
脊椎骨折及び脊柱変形指数（ＳＤＩ）の評価は、ブラインド順序で横方向から
撮影した脊椎のＸ線写真からの測定値に基づく。横方向から脊椎のＸ線写真を、
基準時、１年、２年及び３年目に撮影した。Ｘ線写真の読み取りプロセスには、
デジタル化として知られているプロセスである、Ｘ線写真上に認められた各椎骨
での測定値をコンピューターに入力するプロセスが含まれた。各椎骨の骨突起上
に、３つは第四胸椎から第五腰椎までの１４本の椎骨のそれぞれの上端に沿い、
また後の３つは該椎骨の下端に沿った６つの目標（ｌａｎｄｍａｒｋ）を設定し
た。十字線を有するコンピューターマウスを用い、データをＸ、Ｙ軸として目標
間の距離（ｍｍ）を計算する市販のデジタル化ボード及びコンピューターソフト
ウエアプログラムに入力した。
実施例２
類別脊椎骨折
実施例１からの３９人の女性は、その椎骨高から測定すると、３年間の実験の
間に少なくとも１回新たに脊椎骨折
を起こしていた。プラシーボグループでは女性３５５人中２２人（６．２０％）
が新たに脊椎骨折を起こしていたのに対し、アレンドロナートグループでは女性
５２６人中１７人（３．２３％）であった。これは、アレンドロナートグループ
では著しく低い量（ｐ＝０．０３４）である。
アレンドロナート治療患者に対するプラシーボ治療患者の罹患骨折の相対リス
クは、０．５２（９５％ Ｃ．Ｉ．＝［０．２８，０．９５］）であった。さら
に、３年間の治療後の骨折減少率は、２年間の治療後に認められたものより高い
。
また、少なくとも１回罹患脊椎骨折を経験した患者の中で２回以上骨折を経験
する患者の割合は、プラシーボ治療患者（１５／２２；６８％）の方がアレンド
ロナート治療患者（３／１７；１８％）よりはるかに高い。骨折を起こした患者
の数が少なければ少ないほど、１人の患者当たりの骨折回数も少なくなるので、
患者１００人当たりの脊椎骨折の数は、プラシーボ治療患者（１１．３）よりア
レンドロナート治療患者（４．２）の方が実質的に低かった。
さらに、罹患骨折を経験したアレンドロナート治療女性グループでは、プラシ
ーボ治療女性グループより骨折の程
度が軽かった。以下の表１は、各グループにおける中程度の骨折（端板変形骨折
に分類）及び重度の骨折〔粉砕（ｃｒｕｓｈ）又は分裂（ｗｅｄｇｅ）骨折〕の
数を示す。
実施例３
脊柱変形指数
本明細書に記載の方法で計算した脊柱変形指数（ＳＤＩ）の変化についての結
果を以下の表１に示す。プラシーボグループの女性の４１％が脊柱変形の増大を
示したのに対し、アレンドロナートグループの女性では３３％が増大を示した（
カイ二乗検定法によればｐ＝０．０２８）。この差は、３年後には、２年後に認
められた差より大きくなる（３８％ プラシーボ；３３％ アレンドロナート）
。
結局、プラシーボグループ及びアレンドロナートグループについての基準から
の平均変化は、それぞれ、０．０８
２及び０．０４１であった。さらに、変形が増大した女性の場合、該平均変化は
、プラシーボグループ及びアレンドロナートグループについて、それぞれ、０．
２１２及び０．１４３であった。ウィルコクソン順位和検定法により、プラシー
ボグループとアレンドロナートグループでは、基準からのＳＤＩの変化の分布に
境界線上の有意な（ｐ＝０．０５４）差が示された。
実施例４
身長
現在のところ利用し得る最も正確な方法であり且つ最も近いｍｍまで正確に身
長を測定するＨａｒｐｅｎｄｅｎスタジオメーターを用いて全ての患者の身長を
測定した。身長の測定は３回行った。２回の測定値に４ｍｍ以上の差があった場
合には、第４回及び第５回目の測定を行った。３回（又は５回）の測定値の平均
を身長値として用いた。
３年間の治療後の身長の平均変化は、プラシーボ治療グループでは−４．６１
ｍｍ、アレンドロナート治療グループでは−３．０１ｍｍであり、有意な差（ｐ
＝０．００５，９５％ Ｃ．Ｉ．［０．４９，２．７１ｍｍ］）があった。３年
間の治療後の効果の差は、２年間だけの治療後に認め
られた効果の差より大きかった（プラシーボグループの場合−３．２ｍｍ、アレ
ンドロナートグループの場合−１．９ｍｍ）。
さらに、各個人の時間−応答分布に直線を当てはめて、各個人についての傾き
推定値を得た。これは図１及び図２に示されている。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ
Ｇ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ
)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ
，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，
ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ
Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ
，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，
ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 キヤピツジ，トーマス・ピー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 クアン，ヒユイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 サントラ，アーサー・シー，ザ・セカンド
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 イエイツ，アシユレイ・ジエイ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126