EA000964B1 - Способ лечения или предупреждения остеопороза - Google Patents

Description

Это изобретение относится к использованию алендроната для предупреждения остеопороза, связанного с иммуносупрессивной терапией и, в частности, когда такая терапия используется в связи с пересадкой органов.

Предпосылки создания изобретения

Пациентам, страдающим от различных медицинских состояний, при которых требуется пересадка органа или костного мозга, необходимы различные лекарственные средства для подавления склонности организма отторгать трансплантат. Для этого обычно требуется, чтобы пациент принимал одно или более иммуносупрессивных средств, например циклеоспорин и т.п., часто в комбинации с адренокортикостероидами, например метилпреднизолоном. К сожалению такая комбинация вызывает у больного состояние неподвижности или ограниченной подвижности, и при лекарственной терапии пациент испытывает высокую степень остеопороза.

Кроме того различные иммуносупресанты являются терапевтическими средствами при лечении различных состояний, которые не обязательно связаны с пересадкой органов, например при ревматоидном артрите, псориазе, воспалительном заболевании кишечника и нефротическом синдроме. У этих пациентов также имеется высокий риск остеопороза.

Существует необходимость в разработке способа борьбы с остеопорозом или предупреждения этого заболевания у пациентов, которые подвергаются пересадке органов или иммуносупрессивной терапии в связи с пересадкой органов, или при других медицинских состояниях.

Детальное описание изобретения

Согласно данному изобретению обнаружено, что алендронат и его фармацевтически приемлемые соли могут предупреждать и лечить остеопороз, связанный с иммуносупрессивной терапией, при введении их в профилактически или терапевтически эффективном количестве. В частности, алендронат (4-амино-1гидроксибутилиден-1,1-бисфосфонат) или его фармацевтически эффективная соль могут предупреждать и лечить остеопороз, связанный с пересадками органов, при введении в профилактически или терапевтически эффективном количестве.

Другим аспектом этого изобретения является предупреждение или лечение остеопороза, вызванного иммуносупрессивной терапией, независимо от того, связана или нет эта терапия с пересадкой органов, при введении эффективного количества алендроната и его фармацевтически приемлемых солей.

Обычно пациент, подвергающийся иммуносупрессивной терапии, согласно этому изобретению получает циклоспорин или подобное ему лекарственное средство. Дополнительно пациент может получать преднизон или другой кортикостероид.

В описании и формуле изобретения применяются следующие определения:

«профилактически эффективное количество» - количество алендроната, необходимое для предупреждения или уменьшения тяжести остеопороза, связанного с иммуносупрессивной терапией, независимо от того, связана или нет эта иммуносупрессивная терапия с пересадкой органов;

«терапевтически эффективное количество» - количество алендроната, необходимое для лечения остеопороза, связанного с иммуносупрессивной терапией, независимо от того, связана или нет эта иммуносупрессивная терапия с пересадкой органов.

В предпочтительном варианте этого изобретения пациент получает алендронат. Алендронат может быть приготовлен согласно одному из способов, описанных в патентах США 5,019,651, 4,992,007, и в патентной заявке № 08/286,151, поданной 4 августа 1994 г. Фармацевтически приемлемые соли алендроната включают соли щелочных металлов (например, Na, К), щелочно-земельных металлов (например, Са), соли неорганических кислот, например НС1, и соли органических кислот, например лимонной кислоты или аминокислот. Предпочтительные формы натриевой соли, в частности, форма тригидрата мононатриевой соли.

Согласно настоящему изобретению алендронат или его фармацевтически приемлемые соли могут вводиться в форме пероральных лекарственных форм, например в форме таблеток, капсул (каждая из которых состоит из длительно или кратковременно действующей формы лекарственного средства), драже, порошков, гранул, эликсиров, паст, настоек, суспензий, сиропов и эмульсий. Точно также они могут быть введены внутривенно (болюс или вливание), внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно, используя формы, хорошо известные в области фармацевтики. Эффективное, но не токсичное количество необходимого соединения может быть использовано для предупреждения остеопороза.

Схему приема лекарственного средства в заявленном способе выбирают в соответствии с различными факторами, включая тип, возраст, вес, пол и состояние пациента, тяжесть состояния пациента, подлежащего лечению, способ введения, функцию почек и печени пациента и конкретное используемое соединение или его соль. Врач или клиницист средней квалификации может легко определить и прописать эффективное количество лекарства, необходимого для предупреждения и/или лечения остеопороза.

Оральные дозы лекарственного средства находятся в интервале от 0,05 мг на кг веса тела в день (мг/кг/день) до приблизительно 1,0 мг/кг/день. Предпочтительные пероральные дозы для человека могут находиться в интервале дневных доз приблизительно 2,5-50 мг/день в течение эффективного периода лечения и предпочтительное количество составляет 5, 10 или 20 мг/день.

Алендронат может быть введен в единичной дневной дозе или в виде разделенной общей дозы. Желательно давать дозу без пищи, предпочтительно за 1/2 - 2 ч перед едой, например перед завтраком, чтобы обеспечить адекватное всасывание.

В способах данного изобретения активный ингредиент обычно вводят в смеси с приемлемыми фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (обобщенно называемыми материалами-носителями), выбираемыми в соответствии с предполагаемой формой введения, т.е. в виде пероральных таблеток, капсул, эликсиров, сиропов и т.п., и в соответствии с общепринятой фармацевтической практикой. Например, для перорального введения в форме таблеток или капсул активный ингредиент может быть скомбинирован с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, маннит, сорбит, натрий кроскармеллоза и т.п., для перорального введения в форме жидкости компоненты перорального лекарственного средства смешивают с каким-либо пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, например, этанолом, глицерином, водой и т.п. Кроме того, в смесь активных ингредиентов и инертного носителя могут быть введены, когда это желательно или необходимо, соответствующие связующие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие средства и красители. Соответствующие связующие вещества могут включать крахмал, желатин, натуральные сахара, например, глюкозу, безводную лактозу, сыпучую лактозу, бета-лактозу и подслащивающие средства из зерновых, натуральные и синтетические смолы, например, гуммиарабик, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и т.п.

Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлористый натрий и т. п. Особенно предпочтительной формой лекарственного средства в виде таблеток для алендроната является форма, описанная в патенте США № 5,356,941.

Соединения, используемые в заявленном способе, могут быть соединены с растворимыми полимерами, служащими в качестве носителей лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер, пиран, полигидроксипропил-метакриламид и т. п.

Пациентами, подвергающимися иммуносупрессивной терапии, могут быть люди мужского или женского пола в любом возрасте. Женщины могут находиться в предклимактерическом или постклимактерическом возрасте.

Для лучшей иллюстрации изобретения приведен следующий пример, который не ограничивает изобретение.

Пример 1 . Алендронат для предупреждения и лечения остеопороза, индуцированного циклоспорином.

220 мужчин и женщин были включены в клинические исследования для испытания эффективности алендроната в предупреждении и лечении остеопороза, связанного с иммуносупрессивной терапией. У всех субъектов была проведена пересадка органов, большинству из них были пересажены сердце, легкое или печень. Этих пациентов подразделяли на 5 групп. Эти пациенты получали либо дозу плацебо, либо 2,5, 5, 10 или 20 мг/день алендроната в течение одного года, начиная через одну неделю после пересадки. Кроме стандартных количеств циклоспорина и стероида, такого как преднизон, все пациенты получали также 1000 мг в день кальция и 250 ME в день витамина D.

Вели наблюдение за плотностью минерализации кости позвоночника и тазобедренного сустава и регистрировали все показатели переломов.

Через один год пациент, получивший алендронат (любую из доз) имел статистически значимые более высокие показатели BMD позвоночника или тазобедренного сустава, чем пациенты, получившие плацебо, и испытал меньше переломов. Этот результат проявлялся с двух сторон: у пациентов с низким начальным ВМ^ (угнетении костно-мозгового кроветворения) наблюдалось увеличение BMD. В случае пациентов, у которых начальное BMD было не низким, наблюдали сохранение BMD. Таким образом алендронат предупреждает и лечит остеопороз, связанный с иммуносупрессивной терапией.

Claims (7)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ лечения или предупреждения остеопороза, связанного с иммуносупрессивной терапией, включающий введение эффективного количества активного агента, отличающийся тем, что в качестве активного агента вводят алендронат или его фармацевтически приемлемую соль пациенту, подвергающемуся иммуносупрессивной терапии.
2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что пациентом является больной, подвергающийся иммуносупрессивной терапии в связи с пересадкой органа.
3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что алендронат находится в виде тригидрата мононатриевой соли.
4. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что алендронат вводят в профилактически эффективном количестве.
5. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что алендронат вводят перорально.
6. 6. Способ по п.4, отличающийся тем, что алендронат вводят в дозе от 2,5 до 50 мг в день.
7. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что алендронат вводят в дозе 5 мг, 10 мг или 20 мг в день.