CZ288906B6

CZ288906B6 - Léčivo pro prevenci nebo léčení kostního úbytku spojeného s imunosupresivní terapií

Info

Publication number: CZ288906B6
Application number: CZ19973898A
Authority: CZ
Inventors: Anastasia G. Daifotis; Ashley J. Yates
Original assignee: Merck And Co., Inc.
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1996-06-03
Publication date: 2001-09-12
Also published as: HUP9900886A3; CA2223400A1; SK163797A3; EP0831844A1; EA000964B1; IL122149A; PL323797A1; JPH11507044A; KR19990022380A; EP0831844A4; HUP9900886A2; AU696097B2; NO975692D0; US5616571A; NO975692L; WO1996039151A1; NZ310000A; AU6030996A; CZ389897A3; EA199800011A1

Abstract

Bisfosfon t , zvl Üt alendron tu, je mo no pou t pro v²robu farmaceutick ho prost°edku pro prevenci nebo l en kostn ho ·bytku spojen ho s imunosupresivn terapi bu spojenou nebo nespojenou s transplantac org n .\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití bisfosfonátů, zvláště alendronátu, pro prevenci kostního úbytku spojeného s imunosupresivní terapií zvláště v tom případě, když je tato terapie použita ve spojení s transplantací orgánů.

Dosavadní stav techniky

Pacienti trpící různými stavy, které vyžadují transplantaci orgánů nebo kostní dřeně potřebují pro potlačení snahy těla odmítnout orgány řadu léků. Obvykle musí pacient brát jeden nebo více imunosupresivních prostředků, jako je cyklosporin apod., často v kombinaci sadrenálními kortikosteroidy, jako je methylprednisolon. Kombinace existujícího stavu, nepohyblivosti nebo snížené pohyblivosti a terapie léky však naneštěstí způsobuje u těchto pacientů vysoký kostní úbytek.

Navíc se zkouší použití mnohých imunosupresivních prostředků jako prostředků pro léčení různých stavů, které nezbytně transplantaci orgánů nezahrnují, jako je revmatoidní artritida, lupénka, syndrom zánětlivého střeva nebo nefrotický syndrom. U těchto pacientů je rovněž vysoké riziko kostního úbytku.

Bylo by potřebné mít prostředek pro zamezení kostnímu úbytku u pacientů podstupujících transplantace orgánů nebo kteří jsou léčeni imunosupresivními prostředky ve spojení s transplantací orgánů nebo souvisejícími stavy.

Podstata vynálezu

Podle vynálezu bylo zjištěno, že pokud se bisfosfonáty podávají v preventivním nebo terapeuticky účinném množství, mohou zabránit kostnímu úbytku spojenému s imunosupresivní terapií. Kostní úbytek spojený s transplantacemi orgánů může léčit nebo kostnímu úbytku zabránit zvláště alendronát (4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonát) nebo jeho farmaceuticky účinná sůl, pokud se podává buď v preventivně nebo terapeuticky účinném množství.

Prevence nebo léčení kostního úbytku spojeného s imunosupresivní terapií bez ohledu na to, zda je terapie doprovázena transplantací orgánů, se provádí podáváním účinného množství bisfosfonátů zvoleného ze skupiny: alendronát, etidronát (1-hydroxyethiden-bisfosfonová kyselina), pamidronát (3-amino-l-hydroxypropyliden-l,l-difosfonát), risedronát (kyselina 2-(3-pyridinyl)-l-hydroxyethyliden -bisfosfonová), klodronát (kyselina dichlormethylen-bisfosfonová), tiludronát (kyselina chloro-4-fenylthiomethyliden-bisfosfonová), kyselina ibandronová (kyselina l-hydroxy-3(methylpentylamino)-propyliden-bisfosfonová) a farmaceuticky přijatelné soli výše uvedených látek, a směsi jakýchkoliv těchto kyselin s jakýmikoliv jejich solemi. Všechny uvedené sloučeniny jsou v oboru dobře známy.

Pacient s imunosupresivní terapií bude obvykle dostávat cyklosporin nebo podobný lék. Navíc může pacient také dostávat prednison nebo jiný kortikosteroid.

V popisu a nárocích předkládaného vynálezu budou platit následující definice:

„Preventivně účinné množství“ - množství alendronátu potřebné pro zabránění nebo zmenšení vážnosti kostního úbytku spojeného s imunosupresivní terapií bez ohledu na to, zda je imunosupresivní terapie doprovázena transplantací orgánu.

„Terapeuticky účinné množství“ - množství alendronátu potřebné pro léčbu kostního úbytku spojeného s imunosupresivní terapií bez ohledu na to, zda je imunosupresivní terapie doprovázena transplantací orgánu.

Ve výhodném provedení vynálezu bude pacient dostávat alendronát. Alendronát může být připraven podle některého z postupů popisovaných v US patentech 5 019 651, 4 992 007 a 5 510 517. Farmaceuticky přijatelné soli alendronátu zahrnují soli alkalických kovů (například sodík, draslík), soli kovů alkalických zemin (např. vápník), soli s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková a soli s organickými kyselinami, jako je kyselina citrónová nebo aminokyseliny. Výhodnými solemi jsou sodné soli, zvláště ve formě trihydrátu monosodné soli.

Mnoho bisfosfonátových sloučenin podle předkládaného vynálezu může být podáváno v orálních dávkovačích formách jako jsou tablety, kapsle (včetně prostředků s prodlouženým uvolňováním nebo se zpožděným uvolňováním), pilulky, prášky, granule, elixíry, pasty, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Podobně mohou být podávány v intravenózní formě (jednorázové nebo v infuzi), intraperitoneální, subkutánní nebo intramuskulámí formě, kde všechny formy použití jsou dobře známy odborníkům ve farmacii. Pro prevenci kostního úbytku může být použito účinné ale netoxické množství bisfosfonátové sloučeniny.

Dávkovači režim využití způsobu podle vynálezu se volí podle řady faktorů včetně typu, věku, hmotnosti, pohlaví a klinického stavu pacienta, vážnosti léčeného onemocnění; cesty podávání, funkce ledvin a jater pacienta; a zvláště použité sloučeniny nebo její soli. Účinné množství léčiva potřebného pro prevenci a léčení kostního úbytku může snadno určit zkušený lékař.

Orální dávky podle předkládaného vynálezu při použití alendronátu jako bisfosfonátu se budou pohybovat mezi 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti na den (mg/kg/den) do přibližně 1,0 mg/kg/den. Výhodné orální dávky u člověka se mohou pohybovat od celkových denních dávek přibližně 2,5 až 50 mg/den v průběhu účinné léčby, přičemž výhodné množství je 5, 10 nebo 20 mg/den.

Alendronát může být podáván v jediné denní dávce nebo v dělených dávkách. Je žádoucí, aby byly dávky podávány mimo jídlo, s výhodou od přibližně 30 min do 2 hod před jídlem, jako např. před snídaní, aby byla umožněna řádná absorpce.

Ve způsobech podle předkládaného vynálezu se aktivní složka typicky podává ve směsi s vhodnými farmaceutickými ředidly, pomocnými látkami nebo nosiči (souhrnně zde označovanými jako „nosné materiály“), které jsou vhodně voleny vzhledem k zamýšlené formě podávání, tj. např. orální tablety, kapsle, elixíry, sirupy apod., a v souladu s běžnou farmaceutickou praxí. Například pro orální podávání ve formě tablety nebo kapsle může být aktivní složka kombinována s orálním netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, methylcelulóza, stearan hořečnatý, mannitol, sorbitol, sodná sůl kroskarmelózy apod.; pro orální podávání v kapalné formě mohou být léčivé složky kombinovány s jakýmkoliv orálním netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem jako je ethanol, glycerol, voda apod. Navíc mohou být v případě potřeby do směsi aktivní složky (složek) a inertních nosičů přidána vhodná pojivá, kluzné látky, dezintegrační látky a barviva. Vhodná pojivá mohou zahrnovat škrob, želatinu, přírodní cukry jako je glukóza, bezvodá laktóza, free-flow laktóza, beta-laktóza a obilná sladidla, přírodní a syntetické gumy, jako je akácie, tragakant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulózu, polyethylenglykol, vosky apod. Kluzné látky používané v těchto dávkovačích formách zahrnují oleát sodný, stearát sodný, stearát hořečnatý, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný apod. Zvláště výhodné složení tablet s obsahem alendronátu je popsáno v US patentu 5 358 941.

-2CZ 288906 B6

Sloučeniny používané podle vynálezu mohou být také navázány na vhodné polymery, jako jsou polymery pro cílený přenos léčiva. Takové polymery mohou zahrnovat polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmetakrylamid apod.

Pacienty s imunosupresivní terapií mohou být muži nebo ženy jakéhokoliv věku. Ženy mohou být před nebo po menopauze.

Pro lepší ilustraci vynálezu jsou uvedeny následující neomezující příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Použití alendronátu pro prevenci a léčení cyklosporinem indukovaného kostního úbytku

Do klinické studie pro určení účinnosti alendronátu pro prevenci a léčení kostního úbytku spojené s imunosupresivní terapií bylo zahrnuto 220 mužů a žen. Všichni pacienti mají transplantovaný orgán; u většiny pacientů se provádí transplantace srdce, plic nebo jater. Pacienti jsou náhodně rozděleni do pěti skupin, které dostávají buď placebo nebo 2,5, 5, 10 nebo 20 mg/den alendronátu po dobu jednoho roku počínaje v prvním týdnu po transplantaci. Navíc ke standardním množstvím cyklosporinu a steroidu, jako je prednison, dostávají všichni pacienti také 1000 mg/den vápníku a 250IU za den vitaminu D.

Monitorují se hustoty kostních minerálů páteře a kyčelní kosti a zaznamenávají se všechny výskyty fraktur.

Po 1 roce mají pacienti dostávající alendronát (v jakékoliv dávce) statisticky významně vyšší hustoty kostních minerálů páteře a kyčelní kosti než pacienti, kteří dostávali placebo, a vyskytuje se u nich menší počet fraktur. Tyto výsledky se pozorují ve dvou úrovních: u pacientů s nízkou výchozí hustotou kostních minerálů nastává přírůstek hustoty kostních minerálů, a u pacientů, jejichž výchozí hustota kostních minerálů není nízká, se pozoruje, že je u nich hustota kostních minerálů zachována. Alendronát tedy zabraňuje kostnímu úbytku i léčí kostní úbytek spojený s imunosupresivní terapií.

Například transplantace srdce s doprovodnou terapií glukokortikoidy a cyklosporinem má nepříznivé účinky na kostru. V průběhu prvního roku po transplantaci byl zjištěn u pacientů udržovaných na samotném elementárním vápníku (500 mg dvakrát denně) a vitaminu D (400 IU (mezinárodních jednotek) čtyřikrát denně) kostní úbytek bederní páteře 7,3±0,9 %, kostní úbytek krčku stehenní kosti 10,5±l,l % a výskyt fraktur 35 %. Kostní úbytek byl provázen poklesem koncentrace sérového osteokalcinu, která je markérem tvorby kostí, a přírůstkem koncentrace deoxypyridinolinu v moči, která je markérem kostní resorpce.

Pro zjištění, zda je možno kostnímu úbytku zabránit inhibicí kostní resorpce v průběhu prvního roku po transplantaci srdce byly porovnávány hustoty kostí bederní páteře a krčku stehenní kosti DXA (výchozí hodnota, po 6 a po 12 měsících) a radiografií páteře (výchozí hodnota a po 12 měsících) u dvou skupin pacientů.

Skupinu A tvořilo 18 pacientů, kteří dostali jednu infúzi pamidronátu (60 mg) 9±1 dnů po transplantaci srdce a následně čtyři dávkovači cykly orálního etindronátu (400 mg denně 14 dní každé 3 měsíce). Skupinu B tvořilo 15 pacientů, kteří začali s podáváním alendronátu, 10 mg čtyřikrát denně, 19±4dny po transplantaci srdce. Obě skupiny dostávaly také vápník (500 mg dvakrát denně) a vitamin D (400 IU (mezinárodních jednotek) čtyřikrát denně). Obě skupiny se nelišily v žádném předtransplantačním parametru včetně věku, hustoty kostí bederní páteře

-3CZ 288906 B6 a krčku stehenní kosti, biochemických indexů minerálního metabolismu nebo expozice doprovodné terapii glukokortikoidy a cyklosporinem. U obou skupin byl v průměru kostní úbytek bederní páteře zanedbatelný (A: -0,4±l,0 % proti B: -1,6±1,8 %). Naopak došlo k poklesu kostní hustoty krčku stehenní kosti (4,0±l,0%) (P< 0,0001) se sklonem k většímu úbytku u skupiny léčené alendronátem (-2,6±1,4% proti -5,9±l,0%; P = 0,l). Průměrný pokles kostní hustoty krčku stehenní kosti byl však podstatně nižší, než bylo pozorováno (viz hodnoty uvedené výše) u pacientů se samotným vitaminem D a vápníkem (P < 0,01). U tří pacientů došlo ke zlomenině obratlů (dva případy ve skupině A a jeden ve skupině B), což je podstatně nižší výskyt než bylo uváděno výše (9% proti 35%, X² = 4,280, P = 0,02).

Souhrnem lze uvést, že u pacientů s antiresorpčním režimem léčení v prvním roku po transplantaci srdce nedochází v průměru v podstatě k žádnému kostnímu úbytku u bederní páteře. Významnější kostní úbytek přetrvává u krčku stehenní kosti, zvláště u pacientů, kterým byl podáván alendronát. Úbytek u krčku stehenní kosti a výskyt fraktur je však podstatně nižší než u pacientů bez antiresorpčního léčení. Antiresorpční terapie vykazuje tedy při prevenci transplantace osteoporózy slibné výsledky.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Použití bisfosfonátu zvoleného ze skupiny zahrnující alendronát; etidronát, 1-hydroxyethiden-bisfosfonová kyselina; pamidronát, 3-amino-l-hydroxypropyliden-l,l-difosfonát; risedronát, kyselina 2-(3-pyridinyl)-l-hydroxyethyliden-bisfosfonová; klodronát, kyselina dichlormethylen-bisfosfonová; tiludronát, kyselina chloro-4-fenylthio-methyliden-bisfosfonová; kyselina ibandronová, kyselina l-hydroxy-3(methylpentylamino)-propylidenbisfosfonová a farmaceuticky přijatelných solí výše uvedených sloučenin pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci kostního úbytku spojeného s imunosupresivní terapií, u pacienta, u kterého probíhá imunosupresivní terapie.

2. Použití bisfosfonátu podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci kostního úbytku spojeného s imunosupresivní terapií, která je spojena s transplantací orgánu.

3. Použití bisfosfonátu podle nároku 2 pro výrobu farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku alendronát nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

4. Použití bisfosfonátu podle nároku 3 pro výrobu farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku alendronát ve formě trihydrátu monosodné soli.

5. Použití bisfosfonátu podle nároku 4 pro výrobu farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku alendronát v profylakticky účinném množství.

6. Použití bisfosfonátu podle nároku 5 pro výrobu farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku alendronát ve formě vhodné pro orální podávání.

7. Použití bisfosfonátu podle nároku 5 pro výrobu farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku alendronát v denní dávkové jednotce s obsahem od 2,5 do 50 mg alendronátu.

8. Použití bisfosfonátu podle nároku 7 pro výrobu farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku alendronát v denní dávkové jednotce s obsahem 5 mg, 10 mg nebo 20 mg alendronátu.

-4CZ 288906 B6

9. Použití alendronátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení kostního úbytku spojeného s imunosupresivní terapií obsahujícího terapeuticky účinné množství alendronátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

10. Použití alendronátu podle nároku 9 pro výrobu farmaceutického prostředku obsahujícího jako účinnou složku alendronát ve formě trihydrátu monosodné soli.

11. Použití alendronátu podle nároku 9 pro výrobu farmaceutického prostředku vhodného pro orální podávání.

12. Použití alendronátu podle nároku 10 pro výrobu farmaceutického prostředku obsahujícího od 2,5 do 50 mg alendronátu v denní dávkové jednotce.

13. Použití alendronátu podle nároku 12 pro výrobu farmaceutického prostředku obsahujícího 5 mg, 10 mg nebo 20 mg alendronátu v denní dávkové jednotce.

14. Použití alendronátu podle nároku 9 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení kostního úbytku spojeného s imunosupresivní terapií, která je spojena s transplantací orgánu.