CZ389897A3 - Použití bifosfonátů pro výrobu farmaceutického prostředku - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití bisfosfonátů, zvláště aiendronátu, pro prevenci kostního úbytku spojeného s imunosupresivní terapií zvláště v tom případě, když je tato terapie použita ve spojení s transplantací orgánů.

Dosavadní stav techniky

Pacienti trpící různými stavy, které vyžadují transplantaci orgánů nebo kostní dřeně potřebují pro potlačení snahy těla odmítnout orgány řadu léků. Obvykle musí pacient brát jeden nebo více imunosupresívních prostředků, jako je cyklosporin apod., často v kombinaci s adrenálními kortikosteroidy, jako je methylprednisolon. is Kombinace existujícího stavu, nepohyblivosti nebo snížené pohyblivosti a terapie léky však naneštěstí způsobuje u těchto pacientů vysoký kostní úbytek.

Navíc se zkouší použití mnohých imunosupresívních prostředků jako prostředků pro léčení různých stavů, které nezbytně transplantaci orgánů nezahrnují, jako je revmatoidní artritida, lupénka, syndrom zánětlivého střeva nebo nefrotický syndrom. U těchto pacientů je rovněž vysoké riziko kostního úbytku.

Bylo by potřebné mít prostředek pro zamezení kostnímu úbytku u pacientů podstupujících transplantace orgánů nebo kteří jsou léčeni imunosupresívními prostředky ve spojení s transplantací orgánů nebo souvisejícími stavy.

• · ·

-2 Podstata vynálezu

Podle vynálezu bylo zjištěno, že pokud se bisfosfonáty podávají v preventivním nebo terapeuticky účinném množství, mohou zabránit kostnímu úbytku spojenému s imunosupresívní terapií. Kostní úbytek spojený s transplantacemi orgánů může léčit nebo kostnímu úbytku zabránit zvláště alendronát (4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1bisfosfonát) nebo jeho farmaceuticky účinná sůl, pokud se podává buď v preventivně nebo terapeuticky účinném množství.

Dalším hlediskem vynálezu je prevence nebo léčení kostního úbytku spojeného s imunosupresívní terapií bez ohledu nato, zda je terapie doprovázena transplantací orgánů, podáváním účinného množství bisfosfonátu zvoleného ze skupiny: alendronát, etidronát (1hydroxy-ethiden-bisfosfonová kyselina), pamidronát (3-amino-1hydroxypropyildien-1,1difosfanát), risedronát (kyselina 2-(3-pyridinyl)15 1-hydroxyethyliden-bisfosfonová), klodronát (kyselina dichlormethylen-bisfosfonová), tiludronát (kyselina chloro-4fenylthiomethyliden-bisfosfonová), kyselina ibandronová (kyselina 1hydroxy-3(methylpentylamino)-propyliden-bisfosfonová) a farmaceuticky přijatelné soli výše uvedených látek, a směsi

2o jakýchkoliv těchto kyselin s jakýmikoliv jejich solemi. Všechny uvedené sloučeniny jsou v oboru dobře známy.

Pacient s imunosupresívní terapií bude obvykle dostávat cyklosporin nebo podobný lék. Navíc může pacient také dostávat prednison nebo jiný kortikosteroid.

V popisu a nárocích předkládaného vynálezu budou platit následující definice:

„Preventivně účinné množství“ - množství alendronátu potřebné pro zabránění nebo zmenšení vážnosti kostního úbytku spojeného s imunosupresívní terapií bez ohledu na to, zda je imunosupresívní

3o terapie doprovázena transplantací orgánu.

• · ···· ·« • · · ···· · · · „Terapeuticky účinné množství“ - množství alendronátu potřebné pro léčbu kostního úbytku spojeného s imunosupresívní terapií bez ohledu na to, zda je imunosupresívní terapie doprovázena transplantací orgánu.

Ve výhodném hledisku vynálezu bude pacient dostávat alendronát. Alendronát může být připraven podle některého z postupů popisovaných v US patentech 5,019,651, 4,992,007 a US patentová přihláška No. 08/286,151 z 4. 8. 1994. Farmaceuticky přijatelné soli alendronátu zahrnují soli alkalických kovů (například sodík, draslík), io soli kovů alkalických zemin (např. vápník), soli s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková a soli s organickými kyselinami, jako je kyselina citrónová nebo aminokyseliny. Výhodnými solemi jsou sodné soli, zvláště ve formě trihydrátu monosodné soli.

Mnoho bisfosfonátových sloučenin podle předkládaného is vynálezu může být podáváno v orálních dávkovačích formách jako jsou tablety, kapsle (včetně prostředků s prodlouženým uvolňováním nebo se zpožděným uvolňováním), pilulky, prášky, granule, elixíry, pasty, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Podobně mohou být podávány v intravenozní formě (jednorázové nebo v infuzi),

2o intraperitoneální, subkutánní nebo intramuskulární formě, kde všechny formy použití jsou dobře známy odborníkům ve farmacii. Pro prevenci kostního úbytku může být použito účinné ale netoxické množství bisfosfonátové sloučeniny.

Dávkovači režim využití způsobu podle vynálezu se volí podle řady faktorů včetně typu, věku, hmotnosti, pohlaví a klinického stavu pacienta, vážnosti léčeného onemocnění; cesty podávání, funkce ledvin a jater pacienta; a zvláště použité sloučeniny nebo její sole. Účinné množství léčiva potřebného pro prevenci a léčení kostního úbytku může snadno určit zkušený lékař.

3o Orální dávky podle předkládaného vynálezu při použití alendronátu jako bisfosfonátu se budou pohybovat mezi 0,05 mg/kg • 9

9 9999

·

9 9 9

-4tělesné hmotnosti na den (mg/kg/den) do přibližně 1,0 mg/kg/den. Výhodné orální dávky u člověka se mohou pohybovat od celkových denních dávek přibližně 2,5 až 50 mg/den v průběhu účinné léčby, přičemž výhodné množství je 5, 10 nebo 20 mg/den.

Alendronát může být podáván v jediné denní dávce nebo v dělených dávkách. Je žádoucí, aby byly dávky podávány mimo jídlo, s výhodou od přibližně 30 min do 2 hod před jídlem, jako např. před snídaní, aby byla umožněna řádná absorpce.

Ve způsobech podle předkládaného vynálezu se aktivní složka io typicky podává ve směsi s vhodnými farmaceutickými ředidly, pomocnými látkami nebo nosiči (souhrnně zde označovanými jako „nosné materiály“), které jsou vhodně voleny vzhledem k zamýšlené formě podávání, tj. např. orální tablety, kapsle, elixíry, sirupy apod., a v souladu s běžnou farmaceutickou praxí. Například pro orální podávání ve formě tablety nebo kapsle může být aktivní složka kombinována s orálním netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, methylcelulóza, stearan hořečnatý, mannitol, sorbitol, sodná sůl kroskarmelózy apod.; pro orální podávání v kapalné formě mohou být léčivé složky kombinovány s jakýmkoliv orálním netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem jako je ethanol, glycerol, voda apod. Navíc mohou být v případě potřeby do směsi aktivní složky (složek) a inertních nosičů přidána vhodná pojivá, kluzné látky, dezintegrační látky a barviva. Vhodná pojivá mohou zahrnovat škrob, želatinu, přírodní cukry jako je glukóza, bezvodá laktóza, free-flow laktóza, beta-laktóza a obilná sladidla, přírodní a syntetické gumy, jako je akácie, tragakant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulózu, polyethylenglykol, vosky apod. Kluzní látky používané v těchto dávkovačích formách zahrnují oleát sodný, stearát sodný, stearát

3o hořečnatý, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný apod. Zvláště • 9 9*90 00 09 00 90 • · · 0999 0 0 0 0 ·· 9· 9 0000 • 0090 0099000 •••999 090

009090 000 0J9 0 00 00

- 5 výhodné složení tablet s obsahem aiendronátu je popsáno v US patentu 5,358,941.

Sloučeniny používané podle vynálezu mohou být také navázány na vhodné polymery, jako jsou polymery pro cílený přenos léčiva.

Takové polymery mohou zahrnovat polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmetakrylamid apod.

Pacienty s imunosupresivní terapií mohou být muži nebo ženy jakéhokoliv věku. Ženy mohou být před nebo po menopauze.

Pro lepší ilustraci vynálezu jsou uvedeny následující io neomezující příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Použití aiendronátu pro prevenci a léčení cyklosporinem is indukovaného kostního úbytku

Do klinické studie pro určení účinnosti aiendronátu pro prevenci a léčení kostního úbytku spojené s imunosupresivní terapií bylo zahrnuto 220 mužů a žen. Všichni pacienti mají transplantovaný orgán; u většiny pacientů se provádí transplantace srdce, plic nebo jater. Pacienti jsou náhodně rozděleni do pěti skupin, které dostávají buď placebo nebo 2,5, 5, 10 nebo 20 mg/den aiendronátu po dobu jednoho roku počínaje v prvním týdnu po transplantaci. Navíc ke standardním množstvím cyklosporinu a steroidu, jako je prednison, dostávají všichni pacienti také 1000 mg/den vápníku a 250 IU za den vitaminu D.

Monitorují se hustoty kostních minerálů páteře a kyčelní kosti a zaznamenávají se všechny výskyty fraktur.

Po 1 roce mají pacienti dostávající alendronát (v jakékoliv dávce) statisticky významně vyšší hustoty kostních minerálů páteře • 4 44*4 • 4

44,4 4

··· 4 4 4 ··

• 44 4 4 • 4 4

44 a kyčelní kosti než pacienti, kteří dostávali placebo, a vyskytuje se u nich menší počet fraktur. Tyto výsledky se pozorují ve dvou úrovních: u pacientů s nízkou výchozí hustotou kostních minerálů nastává přírůstek hustoty kostních minerálů, a u pacientů, jejichž výchozí hustota kostních minerálů není nízká, se pozoruje, že je u nich hustota kostních minerálů zachována. Alendronát tedy zabraňuje kostnímu úbytku i léčí kostní úbytek spojený s imunosupresivní terapií.

Claims (4)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Použití bisfosfonátu zvoleného ze skupiny alendronát, etidronát (1-hydroxy-ethiden-bisfosfonová kyselina), pamidronát (3-amino-1 -hydroxypropyildien-1,1 -difosfanát), risedronát (kyselina
2. 2-(
3. 3-pyridinyl)-1-hydroxyethylidenbisfosfonová), klodronát (kyselina dichlormethylenbisfosfonová), tiludronát (kyselina chloro-4-fenylthiomethyliden-bisfosfonová), kyselina ibandronová (kyselina 1hydroxy-3(methylpentylamino)-propyliden-bisfosfonová) a farmaceuticky přijatelných solí výše uvedených sloučenin pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci kostního úbytku spojeného s imunosupresivní terapií, u pacienta, u kterého probíhá imunosupresivní terapie.

   Použití podle nároku 1, vyznačující ž e imunosupresivní terapie je spojena s orgánu.

   se tím, transplantací

   20 3. Použití podle nároku 2, vyznačující se tím, ž e použitým bisfosfonátem je alendronát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

   4. Použití podle nároku 3, vyznačující se tím, 25 že použitým bisfosfonátem je alendronát ve formě trihydrátu monosodné soli.

   • « • · · · · · · · · · • · · · · ···· · ··· · · • · ··« · · · ···· ··· ·· · ·· ··

   -85. Použití podle nároku 4, vyznačující se tím, ž e použitým bisfosfonátem je alendronát v profylakticky účinném množství.

   5

   6. Použití podle nároku 5, vyznačující se tím, ž e farmaceutický prostředek s obsahem alendronátu je upraven pro podávání ústy.

   7. Použití podle nároku 5, vyznačující se tím, io že dávka alendronátu je od 2,5 do 50 mg upravená pro dávkování během jednoho dne.

   8. Použití podle nároku 7, vyznačující se tím, ž e dávka alendronátu je 5 mg, 10 mg nebo 20 mg upravená

   15 pro dávkování během jednoho dne.

   9. Použití alendronátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení kostního úbytku spojeného s imunosupresívní terapií obsahujícího terapeuticky

   20 účinné množství alendronátu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.

   10. Použití podle nároku 9, vyznačující se tím, ž e alendronát je ve formě trihydrátu monosodné soli.

   11. Použití podle nároku 9, vyznačující se tím, ž e farmaceutický prostředek je upraven pro podávání ústy.

   12.

   5 13.

   14.
4. ·· · ·· · ·« ·· ·♦·· · 4 · · « · · • · ··«« · · · · • · ·· ······ ···· · • · · · 4 · · · ···· ··· ·· · ·· «·

   -9Použití podle nároku 10, , vyznačující se tím, ž e dávka alendronátu je od 2,5 do 50 mg upravená pro dávkování během jednoho dne.

   Použití podle nároku 12, , vyznačující se tím, ž e dávka alendronátu je 5 mg, 10 mg nebo 20 mg upravená pro dávkování během jednoho dne.

   Použití podle nároku 9, vyznačující se tím, ž e imunosupresívní terapie je spojena s transplantací orgánu.