JPH11507044A - 免疫抑制療法に関連する骨喪失を予防するビスホスホネート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ビスホスホネート、特にアレンドロネートは免疫抑制療法に関連する骨喪失を予防または治療し得、その際免疫抑制療法が臓器移植に関連するかどうかは問わない。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 免疫抑制療法に関連する骨喪失を予防するビスホスホネート発明の概要 本発明は、免疫抑制療法、特に臓器移植との関連で用いられる免疫抑制療法に 関連する骨喪失の予防へのビスホスホネート、特にアレンドロネート（ａｌｅｎ ｄｒｏｎａｔｅ）の使用に係わる。発明の背景 臓器移植または骨髄移植が必要である様々な疾病状態に罹患した患者は、身体 の移植臓器を拒絶する傾向を抑制するのに様々な薬物を必要とする。前記抑制の ために患者は通常、シクロスポリンなど１種以上の免疫抑制薬をしばしばメチル プレドニソロンなどの副腎コルチコステロイドと組み合わせて摂取しなければな らない。不都合なことに、上記のような患者では、原状態と、運動をしないかま たは運動量が減少することと、薬物療法とが重なると甚だしい骨喪失が生起する 。 更に、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患及びネフローゼ症候群など、臓 器移植を必ずしも必要としない様々 な状態の治療において様々な免疫抑制薬が治療薬として試用されている。この場 合も、患者は骨喪失の高い危険に瀕することになる。 臓器移植を施されたか、または臓器移植もしくは他の原疾病状態に関連して免 疫抑制療法を受けている患者の骨喪失を処置または予防し得ることが望ましい。発明の詳細な説明 本発明によれば、免疫抑制療法に関連する骨喪失はビスホスホネートを予防有 効量または治療有効量で投与すれば予防及び治療できることが判明した。特に、 アレンドロネート（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホス ホネート）またはその医薬に許容可能な塩を予防有効量または治療有効量で投与 すると臓器移植に関連する骨喪失を予防及び治療することができる。 本発明は、免疫抑制療法に関連する骨喪失を前記療法が臓器移植に伴うもので あるかどうかに関係なく予防または治療する方法も提供し、この方法では前記骨 喪失の予防または治療を、アレンドロネート、エチドロネート（ｅｔｉｄｒｏｎ ａｔｅ）（１−ヒドロキシ−エチデン−ビスホスホン酸）、パミドロネート（ｐ ａｍｉｄｒｏｎａｔｅ） （３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ジホスホネート）、リセ ドロネート（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）（２−（３−ピリジニル）−１−ヒドロ キシエチリデン−ビスホスホン酸）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ） （ジクロロメチレン−ビスホスホン酸）、チルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａ ｔｅ）（クロロ−４−フェニルチオメチリデン−ビスホスホン酸）、イバンドロ ン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（１−ヒドロキシ−３−（メチルペン チルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸）、前記酸のうちのいずれかの医 薬に許容可能な塩、並びに前記酸及び塩の任意の組み合わせでの混合物の中から 選択したビスホスホネートを有効量で投与することによって行なう。上記化合物 はいずれも当業者に良く知られている。 本発明によれば、免疫抑制療法を受けている患者は通常シクロスポリンまたは 類似薬物を投与されている。加えて、上記患者にプレドニソンまたは他のコルチ コステロイドも投与されている場合も有る。 本明細書の本文及び請求の範囲各項中に用いた次の語は次のように定義される 。 「予防有効量」という語は、免疫抑制療法に関連する骨喪失を前記療法が臓器 移植に伴うものであるかどうかに関係なく予防または軽減するのに必要なアレン ドロネート量を意味する。 「治療有効量」という語は、免疫抑制療法に関連する骨喪失を前記療法が臓器 移植に伴うものであるかどうかに関係なく治療するのに必要なアレンドロネート 量を意味する。 本発明の好ましい一構成では、患者にアレンドロネートを投与する。アレンド ロネートは、いずれも本明細書に参考として含まれる米国特許第５，０１９，６ ５１号、同第４，９９２，００７号、及び１９９４年８月４日付出願の米国特許 出願第０８／２８６，１５１号に開示された方法のうちのいずれかによって製造 し得る。アレンドロネートの医薬に許容可能な塩には、アルカリ金属（例えばＮ ａ、Ｋ）の塩、アルカリ土類金属（例えばＣａ）の塩、ＨＣｌなどの無機酸の塩 、並びにクエン酸及びアミノ酸などの有機酸の塩が含まれる。ナトリウム塩形態 、特に一ナトリウム塩三水和物形態が好ましい。 本発明のビスホスホネート化合物の多くは、錠剤、カプセル剤（それぞれ徐放 製剤または時限放出製剤を含む）、 丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、ペースト剤（ｐａｓｔｅ）、チンキ剤、懸 濁液剤、シロップ剤及び乳濁液剤などの経口投与形態で投与し得る。本発明の化 合物はまた、静脈内形態（ボーラスまたは注入）、腹腔内形態、皮下形態または 筋肉内形態でも投与可能であり、用いられる形態はいずれも医薬の分野において 当業者に良く知られている。有効であるが有毒でない量の所望ビスホスホネート 化合物を骨喪失の予防に用い得る。 請求の範囲各項に記載した方法で用いる投与方式は、患者のタイプ、年齢、体 重、性別及び病状； 治療するべき状態の重篤度； 投与経路； 患者の腎及び 肝機能； 並びに用いる特定の化合物またはその塩を含めた様々な要因に従って 選択する。通常の医師または臨床医であれば、骨喪失の予防及び／または治療に 必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方し得る。 本発明においてビスホスホネートをアレンドロネートとした場合、その経口投 与量は１日当たり体重１ｋｇにつき０．０５〜約１．０ｍｇである。ヒトにおけ る好ましい経口投与量は、有効治療期間全体にわたり１日当たりの総量で約２． ５〜５０ｍｇであり得、更に好ましくは５、１０ または２０ｍｇ／日である。 アレンドロネートは１日分を一度に、または分割して投与し得る。投与は食物 不在下に、好ましくは朝食などの食事の約３０分から２時間前に行ない、それに よって適正な吸収を可能にすることが望ましい。 本発明の方法では活性成分を典型的には、所期の投与形態、即ち経口用の錠剤 、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等のために適宜選択された、通常の調 剤法で実際に用いられる適当な医薬用稀釈剤、賦形剤またはキャリヤ（本明細書 中ではまとめて「キャリヤ物質」と呼称）と混合して投与する。例えば、錠剤ま たはカプセル剤の形態で経口投与する場合は活性成分を無毒で医薬に許容可能な ラクトース、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸 マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃ ａｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウム等の経口用不活性キャリヤと組み合わせ得、液 剤形態で経口投与する場合は経口薬物成分を、無毒で医薬に許容可能なエタノー ル、グリセロール、水等の経口用不活性キャリヤのいずれかと組み合わせ得る。 そのうえ、所望または必要であれば適当な結合剤、滑沢剤、崩 壊剤及び着色剤も、（１種以上の）活性成分と不活性キャリヤ物質との混合物に 添加し得る。適当な結合剤には、澱粉； ゼラチン； グルコース、無水ラクト ース、自由流動ラクトース、β−ラクトース及びコーン甘味剤などの天然糖； アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムといった天然及び 合成ゴム； カルボキシメチルセルロース； ポリエチレングリコール； 蝋等 が含まれ得る。上記投与形態に用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、 ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢 酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。アレンドロネートにとって特に好 ましい錠剤状製剤は、本明細書に参考として含まれる米国特許第５，３５８，９ ４１号に開示されたものである。 本発明の方法に用いる化合物は、標的指向性薬物キャリヤとしての可溶性ポリ マーと結合させてもよい。前記ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコ ポリマー、ポリヒドロキシルプロピル−メタクリルアミド等が含まれ得る。 免疫抑制療法を受けている患者は、任意の年齢の雄性または雌性患者であり得 る。女性は閉経前の場合と閉経後の 場合とが有る。 以下の非限定的な実施例によって、本発明を更に詳述する。実施例１ シクロスポリン誘発型骨喪失を予防及び治療するアレンドロネート ２２０人の男女を採用して臨床試験を行ない、免疫抑制療法に関連する骨損失 の予防及び治療に対するアレンドロネートの有効性を評価する。被検者は全員臓 器移植を受けており、その大半は心臓、肺または肝臓を移植されている。患者を ５群に無作為化し、各群にプラシーボまたは２．５、５、１０もしくは２０ｍｇ ／日のアレンドロネートを、移植後１週間以内から始めて１年間投与する。総て の患者に、標準量のシクロスポリン及びプレドニソンなどのステロイドに加えて １００ｍｇ／日のカルシウム及び２５０ＩＵ／日のビタミンＤも投与する。 脊椎及び股関節部の骨ミネラル濃度を監視し、骨折が生じたら総て記録する。 １年後、（いずれかの用量で）アレンドロネートを投与した患者はプラシーボ 投与患者より統計的に有意に高い脊 椎及び股関節部ＢＭＤを有し、またその骨折はより僅かであった。このような結 果は二つの層の両方で観察され、開始ＢＭＤの低かった患者ではＢＭＤの上昇が 認められる。開始ＢＭＤが低くなかった患者ではＢＭＤの維持が観察される。こ のように、アレンドロネートは免疫抑制療法に関連する骨喪失を予防及び治療す る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 イエイツ，アシユリー・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 免疫抑制療法に関連する骨喪失を治療または予防する方法であって、免疫 抑制療法を受けているヒト以外の動物患者にアレンドロネート、エチドロネート （１−ヒドロキシ−エチデン−ビスホスホン酸）、パミドロネート（３−アミノ −１−ヒドロキシプロピリデン−１，１−ジホスホネート）、リセドロネート（ ２−（３−ピリジニル）−１−ヒドロキシエチリデン−ビスホスホン酸）、クロ ドロネート（ジクロロメチレン−ビスホスホン酸）、チルドロネート（クロロ− ４−フェニルチオメチリデン−ビスホスホン酸）、イバンドロン酸（１−ヒドロ キシ−３−（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸）、前記 酸のうちのいずれかの医薬に許容可能な塩、及びこれらの混合物の中から選択し たビスホスホネートを有効量で投与することを含む方法。 ２． 患者が臓器移植に関連する免疫抑制療法を受けていることを特徴とする請 求項１に記載の方法。 ３． アレンドロネートまたはその医薬に許容可能な塩の投与を含むことを特徴 とする請求項２に記載の方法。 ４． アレンドロネートが一ナトリウム塩三水和物の形態 であることを特徴とする請求項３に記載の方法。 ５． アレンドロネートを予防有効量で投与することを含む請求項４に記載の方 法。 ６． アレンドロネートを経口投与することを特徴とする請求項５に記載の方法 。 ７． アレンドロネートを２．５〜５０ｍｇ／日の量で投与することを特徴とす る請求項５に記載の方法。 ８． アレンドロネートを５ｍｇ、１０ｍｇまたは２０ｍｇ／日の量で投与する ことを特徴とする請求項７に記載の方法。 ９． 免疫抑制療法に関連する骨喪失を治療する方法であって、免疫抑制療法を 受けているヒト以外の動物患者に治療有効量のアレンドロネートまたはその医薬 に許容可能な塩を投与することを含む方法。 １０． アレンドロネートが一ナトリウム塩三水和物の形態であることを特徴と する請求項９に記載の方法。 １１． アレンドロネートを経口投与することを特徴とする請求項１０に記載の 方法。 １２． アレンドロネートを２．５〜５０ｍｇ／日の量で投与することを特徴と する請求項１０に記載の方法。 １３． アレンドロネートを５ｍｇ、１０ｍｇまたは２０ｍｇ／日の量で投与す ることを特徴とする請求項１２に記載の方法。 １４． 免疫抑制療法が臓器移植に関連することを特徴とする請求項９に記載の 方法。