SK163797A3 - Use of bisphosphonates for manufacturing a medicament - Google Patents

Description

Použitie bisfosfonátov na výrobu liečiva

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia bisfofonátov, zvlášť alendronátu, na prevenciu kostného úbytku spojeného s imunosupresívnou terapiou, zvlášť v tom prípade, keď je táto terapia použitá s transplantáciou orgánov.

Doterajší stav techniky

Pacienti trpiaci rôznymi stavmi, ktoré vyžadujú transplantáciu orgánov alebo kostnej drene potrebujú na potlačenie snahy tela odmietnuť orgány celý rad liekov. Zvyčajne musí pacient brať jeden alebo viac imunosupresívnych prostriedkov, ako je cyklosporín a podobne, často v kombinácii s adrenálnymi kortikosteroidmi, ako je metylprednisolon. Kombinácia existujúceho stavu, nepohyblivosti alebo zníženej pohyblivosti a terapie liekmi však nanešťastie spôsobuje u týchto pacientov vysoký kostný úbytok.

Naviac sa skúša použitie mnohých imunosupresívnych prostriedkov ako prostriedkov na liečenie rôznych stavov, ktoré nevyhnutne transplantáciu orgánov nazahrnujú, ako je reumatoidná artritída, lupienka, syndróm podráždeného čreva alebo nefrotický syndróm. U týchto pacientov je taktiež vysoké riziko kostného úbytku.

Bolo by potrebné mať prostriedok na zamedzenie kostného úbytku u pacientov podstupujúcich transplantácie orgánov alebo ktorí sú liečení imunosupresívnymi prostriedkami v spojení s transplantáciou orgánov alebo súvisiacimi stavmi.

Podstata vynálezu

Podľa vynálezu bolo zistené, že pokiaľ sa bisfosfonáty podávajú v preventívnom alebo terapeuticky účinnom množstve, môžu zabrániť kostnému úbytku spojenému s imunosupresívnou terapiou. Kostný úbytok spojený s

- 2transplantáciami orgánov môže liečiť alebo kostnému úbytku zabrániť najmä alendronát (4-amino-2-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfonát) alebo jeho farmaceutický účinná soľ, pokiaľ sa podáva buď v preventívne alebo terapeuticky účinnom množstve.

Ďalším hľadiskom vynálezu je prevencia alebo liečenie kostného úbytku spojeného s imunosupresívnou terapiou bez ohľadu na to, či je terapia sprevádzaná transplantáciou orgánov, podávaním účinného množstva bisfosfonátu zvoleného zo skupiny: alendronát, etidronát (1-hydroxy-etidén-bisfosfónová kyselina), pamidronát (3-amino-1-hydroxypropylidén-1,1-difosfonát), risedronát (kyselina 2-(3-pyridinyl)-1-hydroxyetylidén-bisfosfónová), klodronát (kyselina dichlórmetylén-bisfosfónová), tiludronát (kyselina chlór-4-fenyltiometylidén-bisfosfónová), kyselina ibandrónová (kyselina 1-hydroxy-3-(metylpentylamino)-propylidén-bisfosfónová) a farmaceutický prijateľné soli vyššie uvedených látok a zmesi akýchkoľvek týchto kyselín s akýmikoľvek ich soľami. Všetky uvedené zlúčeniny sú v danej oblasti techniky dobre známe.

Pacient s imunosupresívnou terapiou bude zvyčajne dostávať cyklosporín alebo podobný liek. Naviac môže pacient tiež dostávať prednison alebo iný kortikosteroid.

V opise a nárokoch predkladaného vynálezu budú platiť nasledujúce definície:

Preventívne účinné množstvo - množstvo alendronátu potrebné na zabránenie alebo zmenšenie vážnosti kostného úbytku spojeného s imunosupresívnou terapiou bez ohľadu na to, či je imunosupresívna terapia sprevádzaná transplantáciou orgánu.

Terapauticky účinné množstvo - množstvo alendronátu potrebné na liečbu kostného úbytku spojeného s imunosupresívnou terapiou bez ohľadu na to, či je imunosupresívna terapia sprevádzaná transplantáciou orgánu.

Vo výhodnom uskutočnení vynálezu bude pacient dostávať alendronát. Alendronát môže byť pripravený podľa niektorého z postupov opisovaných v US patentoch 5,019,651, 4,992,007 a US patentová prihláška č. 08/286,151 zo 4.8.1994. Farmaceutický prijateľné soli alendronátu zahrnujú soli alkalických kovov (napríklad sodíka, draslíka), soli kovov alkalických zemín (napríklad vápnika), soli s

-3anorganickými kyselinami ako je kyselina chlorovodíková a soli s organickými kyselinami, ako je kyselina citrónová alebo aminokyseliny. Výhodnými soľami sú sodné soli, zvlášť vo forme trihydrátu monosodnej soli.

Veľa bisfosfonátových zlúčenín podľa predkladaného vynálezu môže byť podávaných v orálnych dávkovacích formách ako sú tablety, kapsuly (vrátane prostriedkov s predĺženým uvoľňovaním alebo s oneskoreným uvoľňovaním), pilulky, prášky, granuly, elixíry, pasty, tinktúry, suspenzie, sirupy a emulzie. Podobne môžu byť podávané v intravenóznej forme (jednorázovo alebo v infúzii), intraperitoneálnej, subkutánnej alebo intramuskulárnej forme, kde všetky formy použitia sú dobre známe odborníkom vo farmácii. Na prevenciu kostného úbytku, môže byť použité účinné ale netoxické množstvo bisfosfonátovej zlúčeniny.

Dávkovací režim využitia spôsobu podľa vynálezu sa volí podľa radu faktorov, vrátane typu, veku, hmotnosti, pohlavia a klinického stavu pacienta, vážnosti liečeného ochorenia, cesty podávania, funkcie obličiek a pečene pacienta, a zvlášť použitej zlúčeniny alebo jej soli. Účinné množstvo liečiva potrebného na prevenciu a liečenie kostného úbytku môže ľahko určiť skúsený lekár.

Orálne dávky podľa predkladaného vynálezu pri použití alendronátu ako bisfosfonátu sa budú pohybovať medzi 0,05 mg/kg telesnej hmotnosti na deň (mg/kg/deň) do približne 1,0 mg/kg/deň. Výhodné orálne dávky u človeka sa môžu pohybovať od celkových denných dávok približne 2,5 až 50 mg/deň v priebehu účinnej liečby, pričom výhodné množstvo je 5,10 alebo 20 mg/deň.

Alendronát môže byť podávaný v jedinej dennej dávke alebo v delených dávkach. Je žiadúce, aby boli dávky podávané mimo jedlo. S výhodou od približne 30 minút do 2 hodín pred jedlom, ako napríklad pred raňajkami, aby bola umožnená riadna absorpcia.

V spôsoboch podľa predkladaného vynálezu sa aktívna zložka typicky podáva v zmesi s vhodnými farmaceutickými riedidlami, pomocnými látkami alebo nosičmi (súhrne tu označovanými ako nosné materiály), ktoré sú vhodne volené vzhľadom na zamýšľanú formu podávania, t.j. napríklad orálne tablety, kapsuly, elixíry a podobne a v súlade s bežnou farmaceutickou praxou. Napríklad na orálne podávanie vo forme tablety alebo kapsuly môže byť aktívna zložka kombinovaná s orálnym netoxickým farmaceutický prijateľným inertným nosičom, ako je laktóza,

-4škrob, sacharóza, glukóza, metylcelulóza, stearan horečnatý, manitol, sorbitol, sodná soľ kroskarmelózy a podobne, na orálne podávanie v kvapalnej forme môžu byť liečivé zložky kombinované s akýmkoľvek orálnym netoxickým farmaceutický prijateľným inertným nosičom, ako je etanol, glycerol, voda a podobne. Naviac môžu byť v prípade potreby do zmesi aktívnej zložky (zložiek) a inertných nosičov pridané vhodné spojivá, klzné látky, dezintegračné látky a farbivá. Vhodné spojivá môžu zahrnovať škrob, želatínu, prírodné cukry ako je glukóza, bezvodá laktóza, free-flow laktóza, beta-laktóza a obilné sladidlá, prírodné a syntetické gumy, ako je akácia, tragakant alebo alginát sodný, karboxymetylcelulóza, polyetylénglykol, vosky a podobne. Klzné látky používané v týchto dávkovacích formách zahrnujú oleát sodný, stearát sodný, stearát horečnatý, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný a podobne. Zvlášť výhodné je zloženie tabliet s obsahom alendronátu je opísané v US patente 5,358,941.

Zlúčeniny používané podľa vynálezu môžu byť tiež naviazané na vhodné polyméry, ako sú polyméry pre cielený prenos liečiva. Takéto polyméry môžu zahrnovať polyvinylpyrolidón, pyránový kopolymér, polyhydroxypropylmetakrylamid a podobne.

Pacienti s imu nosu preš ívnou terapiou môžu byť muži alebo ženy akéhokoľvek veku. Ženy môžu byť pred alebo po menopauze.

Na lepšiu ilustráciu vynálezu sú uvedené nasledujúce neobmedzujúce príklady.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Použitie alendronátu na prevenciu a liečenie cyklosporínom indukovaného kostného úbytku

Do klinickej štúdie na určenie účinnosti alendronátu na prevenciu a liečenie kostného úbytku spojenej s imunosupresívnou terapiou bolo zahrnutých 220 mužov a žien. Všetci pacienti majú transplantovaný orgán; u väčšiny pacientov sa

-5vykonáva transplantácia srdca, pľúc alebo pečene. Pacienti sú náhodne rozdelení do piatich skupín, ktoré dostávajú buď placebo alebo 2,5, 5, 10 alebo 20 mg/deň alendronátu po dobu jedného roku, začínajúc v prvom týždni po transplantácii. Naviac k štandardnému množstvu cyklosporínu a steroidu, ako je prednison, dostávajú všetky pacienti aj 100 mg/deň vápnika a 250 IU za deň vitamínu D.

Monitorujú sa hustoty kostných minerálov chrbtice a bedrovej kosti a zaznamenávajú sa všetky výskyty fraktúr.

Po 1 roku majú pacienti dostávajúci alendronát (v akejkoľvek dávke) štatisticky významne vyššie hustoty kostných minerálov chrbtice a bedrovej kosti ako pacienti, ktorí dostávali placebo a vyskytuje sa u nich menší počet fraktúr. Tieto výsledky sa pozorujú na dvoch úrovniach: u pacientov s nízkou počiatočnou hustotou kostných minerálov nastáva prírastok hustoty kostných minerálov a u pacientov, ktorých počiatočná hustota kostných minerálov nie je nízka, sa pozoruje, že je u nich hustota kostných minerálov zachovaná. Alendronát teda zabraňuje kostnému úbytku a lieči kostný úbytok spojený s imunosupresívnou terapiou.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie látky zvolenej zo skupiny alendronát (4-amino-2-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfonát), etidronát (1-hydroxy-etidén-bisfosfónová kyselina), pamidronát (3-amino-1-hydroxypropylidén-1,1-difosfonát), risedronát (kyselina 2(3-pyridinyl)-1-hydroxyetylidén-bisfosfónová), klodronát (kyselina dichlórmetylénbisfosfónová), tiludronát (kyselina chlór-4-fenyltiometylidén-bisfosfónová), kyselina ibandrónová (kyselina 1 -hydroxy-3-(metylpentyl-amino)-propylidén-bisfosfónová) alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo ich zmesí na výrobu liečiva na liečenie alebo prevenciu kostného úbytku spojeného s imunosupresívnou terapiou.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde imunosupresívna terapia je v spojení s transplantáciou orgánu.
3. 3. Použitie podľa nároku 1, kde soľou alendronátu je trihydrát monosodnej soli.
4. 4. Použitie podľa nároku 1, kde alendronát sa podáva ústami.
5. 5. Použitie podľa nároku 1, kde jednotková dávka alendronátu je od 2,5 do

   50 mg.