JP3219402B2 - 多発性骨髄腫の骨病変治療用医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、医薬、殊に多発性
骨髄腫の骨病変治療用医薬組成物並びに多発性骨髄腫治
療用医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】多発性骨髄腫は免疫グロブリン（Ｉｇ）
を産生・分泌する形質細胞の腫瘍性疾患である。産生さ
れるＩｇは均質であり、Μ蛋白と呼ばれる。大部分の症
例で血中にΜ蛋白を認め、このΜ蛋白としては、Ｉｇ
Ｇ、ＩｇＡ、ＢＪＰ（ＩｇのＬ鎖(Ｂｅｎｃｅ Ｊｏｎ
ｅｓ細胞：ＢＪＰ)のみからなる蛋白）、ＩｇＤ，Ｉｇ
Ｅ並びにＩｇＭが知られる。その主病巣は骨髄であり、
骨髄腫細胞が骨髄に結節性に増殖し、骨病変が多発す
る。その他、貧血、腎障害、免疫不全などの病像を示
す。中でも溶骨性骨病変は、多発性骨髄腫患者の殆どに
観察される特徴的な病態である。そして、かかる骨病変
は多発性骨髄腫患者の予後にも影響し、生存期間と関係
があることが分かっている。更に骨病変による骨痛、病
的骨折及び脊椎圧迫骨折による神経障害は、患者のクオ
リティー オブ ライフ（ＱＯＬ）を悪化させる要因と
なっている。この骨病変は、病理学的には骨融解、骨粗
鬆、骨折、及びこれらの組合わさった病像からなること
が知られている。多発性骨髄腫患者における骨病変の発
生機序の研究がなされつつあり、現時点では骨髄腫細胞
から分泌される、破骨細胞の形成及び活性を高めるサイ
トカインである副甲状腺ホルモン関連蛋白（ＰＴＨｒ
Ｐ）の関与が提唱されている（病理と臨床,17,(1),12-1
7,(1999)）。

【０００３】多発性骨髄腫の治療は、化学療法（ＭＰ療
法、ＶＡＤ療法、Ｃ−ＶＡＤ療法、多剤併用療法等）、
ＩＦＮ−α併用化学療法が主として用いられ、骨病変の
状態により局所的な放射線療法なども選択されている
（前出 臨床腫瘍学 ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＯＮＣＯＬＯ
ＧＹ）。しかしながら、化学療法を受けている多発性骨
髄腫患者の長期観察では、尿中の骨吸収マーカーは、癌
マーカーであるＭ蛋白が２５％以上減少した化学療法反
応群では減少傾向を示したが、多くの症例で化学療法に
よるΜ蛋白の推移とは相関を認めなかったと報告されて
いる（Blood，90，3743-3750 (1997)）。即ち、化学療
法による直接的な骨病変の改善作用は無いと考えられて
いる。よって、患者のＱＯＬの観点から、多発性骨髄腫
に伴う骨病変の新たな治療方法の必要性が高まってい
る。多発性骨髄腫の骨病変（骨融解や病的骨折）の進行
を抑制する薬剤として、エチドロネート（７．５ｍｇ／
ｋｇ体重・注射）、クロドロネート（８００−２，４０
０ｍｇ／日・経口、３００ｍｇ／日・注射）、パミドロ
ネート（９０ｍｇ／４週・点滴静注）等のビスフォスフ
ォネート化合物（以下、ＢＰと略記する）が欧米で販売
されている。また、ＢＰのひとつであるリセドロネート
（３０ｍｇ／日・経口）が、多発性骨髄腫患者の骨吸収
を抑制し骨密度を上昇させたとの報告（Bone,Vol.15,N
o.1,p41-49,1994）があるが、現在まで多発性骨髄腫の
骨病変治療用医薬として承認されていない。

【０００４】また、最近になって、ＢＰの抗癌作用の検
討がなされており、いくつかのＢＰがin vitroで細胞増
殖抑制作用を有することが報告されている（Britishi
J.Haematology，98，665-672(1997)）が、いずれも臨床
的な有用性は確認されておらず、むしろ抗癌作用を有す
る事に否定的な報告がある。即ち、パミドロネートで
は、マウスの骨髄腫モデルで癌増殖を抑制せず細胞毒性
が見られたとの報告が有り、リセドロネートにおいても
マウス骨髄腫モデルにおいて骨吸収抑制効果は見られた
が癌重量への影響は無かったと報告されている（Leukem
ia and Lymphoma，32，129-138(1998)）。また、患者に
パミドロネートが臨床投与量より多く静脈内投与された
１例で、一時的な癌マーカーの低下が観察されている
が、高用量・高頻度投与時においてのみ、細胞増殖抑制
或いは細胞毒性作用が生じる可能性が示唆されているの
みである（Britishi J.Haematology，103，530-532(199
8)）。よって、現在まで、ＢＰが多発性骨髄腫患者にお
いて、抗癌作用、即ち、多発性骨髄腫の治療作用を有す
ることが確認された報告は無い。以上の様に、従来、Ｂ
Ｐは多発性骨髄腫の骨病変の治療作用を有することは知
られていたが、多発性骨髄腫自体の治療作用は有しない
と考えられていた。

【０００５】一方、１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−
ビスホスホン酸（以下、化合物Ａと略記する）又はその
塩は、縮合複素環骨格を有するビスフォスフォン酸化合
物であり、特公平６−９９４５７号公報並びにヨーロッ
パ特許ＥＰ３５４８０６号公報には、ページェット病、
高カルシウム血症、癌の骨転移、骨粗鬆症、慢性関節リ
ウマチ等の炎症性関節疾患に伴う骨吸収の亢進等の骨吸
収を抑制すると記載されている。実際、骨粗鬆症におい
て、良好な骨吸収抑制作用を呈することが確認されてい
る。しかしながら、多発性骨髄腫の治療作用並びに多発
性骨髄腫の骨病変の治療作用については、現在まで何等
報告が無い。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】ＢＰを多発性骨髄腫の
骨病変の治療剤として用いる場合は、骨粗鬆症治療剤と
して用いる場合より投与量が多く、更にＢＰは経口吸収
性が低いことから、ＢＰ経口剤の投与量は相当多くな
る。ＢＰの高用量投与は、副作用（代表的なものとして
は、吐き気、下痢、腹痛などの胃腸障害、アレルギー反
応、低カルシウム血症、不眠などの精神障害など）を増
大することがあるため、実際のＢＰ製剤は、非経口製
剤、即ち注射剤あるいは点滴静注剤として患者に投与さ
れることが多い。唯一経口剤の市販されているクロドロ
ネートにしても膨大な投与量（８００−２，４００ｍｇ
／日）となるため、患者への負担が大きい。しかしなが
ら、ＢＰの効果を持続させるためには、継続的な投与が
必要であり、患者のＱＯＬの点から、副作用の少ない低
用量の経口剤の開発が切望されている。即ち、新しいタ
イプの、多発性骨髄腫に伴う骨病変の治療に有用なＢＰ
医薬組成物の創製が望まれている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者等は化合物Ａの
各種薬理作用の研究を行っていたところ、意外にも多発
性骨髄腫自体の治療作用を有することを知見した。即
ち、化合物Ａが、多発性骨髄腫に伴う骨吸収の抑制作用
と、多発性骨髄腫自体の抑制作用を併せ持つ、従来のＢ
Ｐと異なる全く新しいタイプのＢＰで有り、殊の多発性
骨髄腫の骨病変の治療並びに多発性骨髄腫の治療に有用
であることを見出し本発明を完成した。即ち本発明は、
多発性骨髄腫に伴う骨吸収の抑制作用と多発性骨髄腫の
抑制作用を併せ持つ化合物、即ち化合物Ａを有効成分と
して含有する、多発性骨髄腫の骨病変の治療用医薬組成
物、及び、多発性骨髄腫の治療用医薬組成物に関するも
のである。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の「多発性骨髄腫に伴う骨吸収の抑制作用と多発
性骨髄腫の抑制作用を併せ持つ化合物」とは、ヒトの臨
床において、臨床上許容される投与量・投与頻度におい
て、多発性骨髄腫に伴う骨吸収の抑制作用と多発性骨髄
腫自体の進展抑制作用の両作用が確認された化合物を意
味し、即ち、後記実施例に示すように、臨床試験で低用
量の経口投与において両作用を有することが確認された
化合物Ａ若しくはその塩である。本発明の医薬組成物と
しては、化合物Ａ若しくはその塩の経口投与用医薬組成
物であり、より好ましくは、化合物Ａ若しくはその塩の
１日当たりの投与量が１〜２０ｍｇ、特には３〜１０ｍ
ｇである経口投与用医薬組成物である。本発明におい
て、「多発性骨髄腫の骨病変の治療」とは、多発性骨髄
腫によって亢進される骨吸収に伴う、骨痛、骨融解、骨
折、骨格破壊、及び／または、骨密度の低下等の骨病変
の抑制若しくは改善を意味する。また、これらの骨病変
の抑制や改善に伴う多発性骨髄腫患者の骨関連症状の改
善も、本発明の「多発性骨髄腫の骨病変の治療」に包含
される。この多発性骨髄腫患者の骨関連症状の改善とし
ては、放射線治療の回数の低減、鎮痛剤の使用量の減少
又は外科手術の施行頻度の低減などが挙げられる。更
に、これらの骨病変の抑制若しくは改善に伴う多発性骨
髄腫患者のＱＯＬの改善も本発明の「多発性骨髄腫の骨
病変の治療」に包含され、例えばＥＯＲＴＣ（European
Organization for Research and Treatment of Cance
r）のＱＯＬに関するアンケート調査（具体的には、身
体的活動性、役割活動性、精神的活動性、社会的活動
性、総括的活動性、痛み、疲れ、悪心・嘔吐、息切れ、
不眠、食欲不振、便秘、下痢、経済状態などの項目に関
する）における結果の改善等が挙げられる。

【０００９】「多発性骨髄腫の治療」とは、骨髄腫細胞
の増殖抑制による多発性骨髄腫自体の進展の抑制若しく
は改善を意味し、これは、一般に骨髄腫の進展の指標
（マーカー）である免疫グロブリン（Ｉｇ）の推移によ
り確認することができる。また、骨髄腫の進展抑制に伴
う化学療法剤投与頻度の低減や放射線治療の回数の低減
も本発明の「多発性骨髄腫の治療」に含まれる。従来の
報告から、化学療法による治療において、多くの症例で
腫瘍量が減少しても、骨吸収はそれと相関せず（前出、
Blood）、一方、従来公知のＢＰによる骨病変の改善剤
の投与により、多発性骨髄腫患者の骨吸収マーカーは低
下するが、腫瘍量には影響しないことが知られている
（前出Leukemia and Lymphoma）。それに対して、本発
明の化合物Ａを含む医薬組成物は、後記実施例に示すよ
うに、低用量の経口投与によって、多発性骨髄腫に伴う
骨病変の抑制作用に併せて、ＢＰ医薬組成物として初め
て、臨床で多発性骨髄腫の治療作用が確認されたもので
ある。更に副作用も少なく、医療現場のニーズに合致し
た新しいタイプのＢＰ医薬組成物として有用である。殊
に、多発性骨髄腫の骨病変の治療には、本願化合物の有
する骨吸収の抑制作用と骨髄腫抑制作用の両作用が寄与
し、より優れた効果を呈することが期待される。本発明
の医薬組成物は、多発性骨髄腫の治療用として、或いは
多発性骨髄腫の骨病変の治療用として適用され、勿論、
これらの両方を目的として適用してもよい。

【００１０】本発明の医薬組成物は、必要に応じて化学
療法剤等の他の抗癌剤と併用することができる。骨髄腫
の進展の指標となる免疫グロブリン（Ｉｇ）をマーカー
としてモニターすることによって、骨髄腫の進展を確認
しながら、本発明医薬組成物投与に加えて適当な化学療
法や放射線療法を施すことができる。なお、骨髄腫の抑
制若しくは改善用として本発明医薬組成物を用いる場合
は、これらの化学療法剤等の他の抗癌剤投与の頻度を減
少させることが期待される。また、本発明医薬組成物と
他の抗癌剤との併用により、より優れた骨髄腫の抑制作
用が得られる可能性も期待される。本発明の１−ヒドロ
キシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イ
ル）エタン−１，１−ビスホスホン酸（化合物Ａ）又は
その塩は特公平６−９９４５７号公報に記載されてお
り、当該公報に記載の方法で容易に入手できる。ここ
に、塩としては、薬理学上許容される塩であれば特に制
限はなく、具体的には、ナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機
塩基との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノール
アミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアン
モニウム塩等が挙げられる。さらに，化合物Ａあるいは
その塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶ヨタ形の物
質であってもよい。特に、経口投与用固形製剤として用
いる場合は１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−
ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ビスホスホ
ン酸１水和物（以下、化合物Ａ１水和物と略記する）の
結晶を用いるのが好ましい。

【００１１】本発明の医薬組成物は，化合物Ａ又はその
塩の１種又は２種以上と、製薬学的に許容される担体、
具体的には、通常製剤化に用いられる薬剤用担体、賦形
剤，その他添加剤を用いて、通常使用されている方法に
よって調製することができる。投与は錠剤，丸剤，カプ
セル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与，又は，
静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与
のいずれの形態であってもよい。本発明の経口投与用の
固体組成物としては，錠剤，散剤，顆粒剤等が用いられ
る。このような固体組成物においては，ひとつ又はそれ
以上の活性物質が，少なくともひとつの不活性な希釈
剤，例えば乳糖，マンニトール，ブドウ糖，ヒドロキシ
プロピルセルロース，微結晶セルロース，トウモロコシ
デンプン，ポリビニルピロリドン，メタケイ酸アルミン
酸マグネシウムと混合される。組成物は，常法に従っ
て，不活性な希釈剤以外の添加剤，例えばステアリン酸
マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カル
シウムのような崩壊剤，ラクトースのような安定化剤，
グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤を
含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ
糖，ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース，ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート，マクロゴール，酸化チタ
ン，タルクなどからなる、糖衣又は胃溶性若しくは腸溶
性物質のフィルムで被膜してもよい。経口投与用の液体
組成物は，薬剤的に許容される乳濁剤，溶解剤，懸濁
剤，シロップ剤，エリキシル剤等を含み，一般的に用い
られる不活性な希釈剤，例えば精製水，エタノールを含
む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤，懸濁剤
のような補助剤，甘味剤，風味剤，芳香剤，防腐剤を含
有していてもよい。非経口投与用の注射用組成物として
は，無菌の水性又は非水性の溶液剤，懸濁剤，乳濁剤を
含有する。水性の溶液剤，懸濁剤としては，例えば注射
用蒸留水及び生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液
剤，懸濁剤としては，例えばプロピレングリコール，ポ
リエチレングリコール，オリーブ油のような植物油，エ
タノールのようなアルコール類，ポリソルベート８０等
がある。このような組成物は，さらに防腐剤，湿潤剤，
乳化剤，分散剤，安定化剤（例えば，ラクトース），溶
解補助剤（例えば，グルタミン酸，アスパラギン酸）の
ような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリ
ア保留フィルターを通す濾過，殺菌剤の配合又は照射に
よって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を
製造し，使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用することもできる。

【００１２】通常経口投与の場合、１日の投与量は，約
１から２０ｍｇ、好ましくは約３から１０ｍｇ、最も好
ましくは約６から９ｍｇが適当である。これを１回であ
るいは２乃至４回に分けて投与する。投与量は、患者の
体重、症状，年令，性別等を考慮して個々の場合に応じ
て適宜決定される。静脈投与される場合は、１回の投与
量が約０．１から１０ｍｇ、好ましくは約０．１から５
ｍｇ、更に好ましくは約０．５から２ｍｇが適当であ
り、これを２〜６週に１回、好ましくは３〜５週に１
回、より好ましくは、４週に１回、１０〜６０分、好ま
しくは３０分かけて、点滴静脈内投与することができ
る。投与量は、患者の体重、症状，年令，性別等を考慮
して個々の場合に応じて適宜決定される。

【００１３】

【実施例】以下、本発明医薬組成物の効果を実施例で示
す。なお、本発明の範囲は以下の実施例により何等限定
されることはない。

【００１４】実施例１：多発性骨髄腫動物モデルにおけ
る骨吸収の抑制試験 ＜方法＞ Ｃ．Ｂ−１７／Ｉｃｒ−ｓｃｉｄ Ｊｃｌマウス（雄、
５週齢）に抗アシアロＧＭ１抗体を処置し、ＮＫ活性を
低下させた。翌日、ペントバルビタール麻酔下にマウス
左心室内に骨髄腫細胞ＡＲＨ−７７（１０⁶ｃｅｌｌｓ
／マウス）を移植した。腫瘍移植後約３週から後肢麻痺
の認められたマウスを選別し，化合物Ａ１水和物（０．
１ｍｇ／ｋｇ）、パミドロネート（０．１ｍｇ／ｋｇ）
またはリセドロネート（０．１ｍｇ／ｋｇ）を含む水溶
液、又は溶媒のみ（溶媒群）、を単回静脈内投与した。
投与後４日目にこれらマウスに生理食塩水負荷（３０ｍ
ｌ／ｋｇ ｐｏ）後６時間採尿した。後肢麻痺を発症し
たマウスでは排尿困難であるため、開腹下に膀胱から直
接尿を採取した。なお、左心室に骨髄腫細胞に代えてＰ
ＢＳ（０．１ｍｌ／ｂｏｄｙ）を注入した正常マウス
（擬手術群）についても同様の操作を行った。ＰＹＲＩ
ＬＩＮＫＳ−Ｄキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて尿
中デオキシピリジノリン（Ｄｐｙｒ）濃度を測定し，尿
中クレアチニン濃度で補正した。 ＜結果及び考察＞ 結果を図１に示す。骨髄腫による後肢麻痺の認められた
マウスの溶媒投与群では、正常マウス（擬手術群）に比
して、骨吸収マーカーである尿中Ｄｐｙｒ濃度の大幅な
上昇が認められた。一方、化合物Ａ投与群ではこのＤｐ
ｙｒ濃度上昇が有意に抑制され、正常マウス（擬手術
群）と同程度の骨吸収値を示した。他方、パミドロネー
ト若しくはリセドロネート投与群では有意な抑制作用を
示さなかった。以上の成績から、化合物Ａのみが低用量
で骨髄腫の浸潤に伴う骨吸収を良好に抑制することが確
認された。

【００１５】実施例２：多発性骨髄腫動物モデルでの腰
椎骨密度の低下抑制試験 ＜方法＞ （１）６日間反復経口投与 実施例１と同様に、骨髄腫細胞移植後３週から後肢麻痺
の認められたマウスを選別し、化合物Ａ１水和物（３ｍ
ｇ／ｋｇ）水溶液（化合物Ａ群）、又は溶媒のみ（溶媒
群）を一日一回６日間反復経口投与した。投与終了翌日
にペントバルビタール麻酔下に１０％ホルマリン溶液を
左心室から還流し、腰椎骨を摘出した。これら骨組織の
骨密度をＤＸＡ法にて測定した。実施例１と同様に、擬
手術した正常マウス（擬手術群）についても同じ骨密度
を測定した。 （２）１４日間反復経口投与 骨髄腫細胞移植後２週後から１４日間、化合物Ａを０．
０３、０．３若しくは３ｍｇ／ｋｇ経口投与し、投与期
間中に後肢麻痺を呈した動物を選別した以外は、上記
（１）と同様にして腰椎骨密度を措定した。 ＜結果＞ （１）各群の骨密度は以下の通りであった。 擬手術群： ２９．１±０．３ｍｇ／ｃｍ² 溶媒群： ２２．４±０．７ｍｇ／ｃｍ² 化合物Ａ群： ２４．７±０．９ｍｇ／ｃｍ² （２）結果を図２に示す。 ＜考察＞ 骨髄腫により後肢麻痺の認められたマウスの溶媒群で
は、正常マウス（擬手術群）に比して明らかな腰椎骨密
度の低下が認められた。一方、化合物Ａを経口投与した
群では骨密度が溶媒群に比して高値を示した。以上の成
績から、化合物Ａ群は骨髄腫の浸潤に伴う骨密度の低下
を良好に抑制若しくは改善することが確認された。

【００１６】実施例３：骨髄腫細胞の増殖抑制試験 ＜方法＞ カルチャーフラスコ内で培養したヒト骨髄腫細胞ＡＲＨ
−７７をＲＰＭＩ１６４０培地（１０％ＦＢＳ含有）を
用いて５ｘ１０⁴ｃｅｌｌｓ／ｍｌの細胞希釈液を調製
し，２４穴プレートに１ｍｌずつ分注し、３７℃ ＣＯ
₂インキュベーター内で培養した。６時間後に化合物Ａ
１水和物の水溶液を１００μｌずつ添加し、最終濃度を
０．３〜１０００μＭとした（３倍比、サンプル数
２）。４日間３７℃ ＣＯ₂インキュベーター内で培養
した後，Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎ ｇ Ｋｉｔ（同仁
化学）を用いて生細胞数を測定した。対照としてＰＢＳ
を添加したものを細胞増殖率１００％とし、抑制率を算
出した。 ＜結果および考察＞ 化合物ＡはＡＲＨ−７７の細胞増殖を濃度依存的に抑制
し、１００μＭでの抑制率は８４．２％であった。以上
の成績から、化合物Ａは骨髄腫細胞の増殖抑制作用を有
していた。また、ＢＰは生体内で骨代謝の活発な部位、
特に骨吸収の生じている骨表面に選択的に蓄積すること
が報告されている（Bone，16(2)，235-245(1995)；J.Cl
in.Invest．88，2095-2105(1991)）。ＢＰである化合物
Ａも骨病変部位に選択的に蓄積すると考えられることか
ら、上記多発性骨髄腫モデルの骨病変改善作用に当該増
殖抑制作用が関与している可能性が示唆された。

【００１７】実施例４：臨床試験１（多発性骨髄腫及び
多発性骨髄腫の骨病変の治療作用） 多発性骨髄腫の４２歳の女性患者に対し、１９９７年６
月３０日から１０月３日まで約３ヶ月の化学療法（Ｃ−
ＶＡＤ療法）治療後、骨吸収マーカーの上昇が認められ
たため、１９９７年１１月１２日から化合物Ａ１水和物
３ｍｇを含むフィルムコート錠を１日１回２４週間継続
して経口投与した。その結果、骨吸収マーカーは良好に
低下し、８週後にはＤｐｙｒ濃度は投与前の約６０％ま
で低下した。また、腫瘍マーカーである血中のＭ蛋白
（ＩｇＤ）の値も化合物Ａの投与開始とともに表１に示
すように著しく低下し、多発性骨髄腫の顕著な改善が示
唆された。

【００１８】

【表１】

【００１９】実施例５：臨床試験２（多発性骨髄腫の骨
病変の治療作用） ５４〜７０歳の多発性骨髄腫患者（男性４名、女性２
名）の６名に対し、化合物Ａ１水和物６ｍｇを含むフィ
ルムコート錠を１日１回、２４週間継続して経口投与し
た。投与４週後までの骨吸収マーカーであるＤｐｙｒ濃
度の変化率を図３に示す。比較として、現在市販されて
いるパミドロネート静注（９０ｍｇ／４週）の臨床デー
タ（Lipton，A.，Eur．J．Cancer，Vol.34，2021(199
8)）を示す。パミドロネートは２週目に投与前の約６０
％の値を示したが、その後骨吸収マーカーの上昇が観察
され、４週後には８０％を越える値を示した。一方化合
物Ａの経口投与は持続的に骨吸収マーカーを抑制し、１
週後から４週後まで、約投与前の６７〜５７％の値を示
し、安定した良好な骨吸収抑制作用を有することが確認
された。投与前と投与開始後１２週並びに２４週に全身
骨塩量の測定を行った。投与前の測定に不備の有った１
名を除く５名の患者の、投与前に対する変化率は、１２
週後で０．６１％、さらに２４週後で１．１８％上昇
し、骨密度が改善されていることが確認された。そのう
ち、１名の患者では骨Ｘ線写真より明らかな骨病変の改
善が観察された。（ａ）鎮痛剤の種類（０：無し、１：
非ステロイド性抗炎症薬、２：非麻薬性鎮痛剤、３：麻
薬、Ｘ：不明）と、（ｂ）投薬頻度（０：無し、１：１
日に１回未満、２：１日に１回、３：１日に２回以上、
Ｘ：不明）より、鎮痛値（narcotic score＝（ａ）×
（ｂ））を計算した結果、投与前１．６７±３．６１５
から、投与後２４週０．６０±１．３４２に減少し、骨
痛が改善され、鎮痛剤の使用が減少したことが示され
た。ＥＯＲＴＣ（European Organization for Research
and Treatment of Cancer）のＱＯＬに関する患者アン
ケート調査を投与前〜２４週の受診時に行った結果、痛
み、疲れ、息切れ、食欲不振、便秘、経済状態などの項
目において改善が見られた。また、６名の患者におい
て、化合物Ａとの関連性の否定できない副作用は全く観
察されなかった。

【００２０】

【発明の効果】本発明の、「多発性骨髄腫の骨病変の治
療用医薬組成物」は、本願化合物の有する多発性骨髄腫
に伴う骨吸収の抑制作用と骨髄腫抑制作用の両作用が寄
与し、従来のＢＰ組成物より優れた骨病変の治療効果を
有しており、多発性骨髄腫の骨病変（例えば、骨痛、骨
融解、骨折、骨格破壊、骨密度の低下等）の治療、並び
に、それに伴う骨関連症状（例えば、放射線治療の回
数、鎮痛剤の使用量、外科手術の施行など）の改善に有
用である。また、「多発性骨髄腫の治療用医薬組成物」
は、多発性骨髄腫の骨病変の治療作用を併有する、多発
性骨髄腫の治療剤として有用である。また、かかる本発
明医薬組成物の上記治療効果は、患者のＱＯＬの改善や
生存期間の延長等の予後の改善にも反映することが期待
されている。実際、前記実施例５の臨床試験のＥＯＲＴ
ＣのＱＯＬに関する患者アンケート調査では、患者のＱ
ＯＬの改善を示す結果が得られている。更に、本発明の
医薬組成物は、低用量で良好な効果を発現し、副作用も
少ないことから、殊に、副作用の少ない低用量の経口剤
として実用性が高い。 ［図面の簡単な説明］

【図１】図１は、実施例１における、骨吸収抑制の程度
をデオキシピリジノリン濃度を指標として示した図であ
る。図中のカラムは平均値±標準誤差を示す。カラム内
の数字は例数を示す。擬手術群と後肢麻痺溶媒群との比
較にはＳｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ検定を用いた。＊は後肢
麻痺溶媒群との有意差を示す（＊＊：ｐ＜０．０１、Ｄ
ｕｎｎｅｔｔの多重比較検定）。

【図２】図２は実施例２（２）における化合物Ａ経口投
与の腰椎骨密度への作用を示す。

【図３】図３は実施例５における化合物Ａ（６ｍｇ／
日）を患者に経口投与した時の、投与後４週後までの骨
吸収マーカーであるＤｐｙｒ値の変化を示す。横軸は投
与開始後の週数を示し、縦軸は投与前のＤｐｙｒ値を１
００％とするＤｐｙｒの値を示す。また、図中のパミド
ロネートの値は、パミドロネート静注（９０ｍｇ／４
週）の臨床データの文献値（Lipton，A.，Eur．J．Canc
er，Vol.34，2021(1998)）を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−138288（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／462（ＷＯ，Ａ１) 国際公開99／4773（ＷＯ，Ａ２) ＲＡＤＩＯＩＳＯＴＯＰＥＳ，47［８ ］，（1998），ｐｐ．667−668. (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/663 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２
   −ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ビスホス
   ホン酸若しくはその塩を有効成分として含有する，多発
   性骨髄腫の骨病変の治療用医薬組成物。
2. 【請求項２】１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２
   −ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ビスホス
   ホン酸若しくはその塩を有効成分として含有する，多発
   性骨髄腫の治療用医薬組成物。
3. 【請求項３】１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２
   −ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ビスホス
   ホン酸若しくはその塩の１日当たりの投与量が１乃至２
   ０ｍｇである経口投与用医薬組成物である請求項１又は
   ２のいずれか１項記載の医薬組成物。