JPH09194375A - 免疫抑制作用増強剤 - Google Patents
免疫抑制作用増強剤Info
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- JPH09194375A JPH09194375A JP8005584A JP558496A JPH09194375A JP H09194375 A JPH09194375 A JP H09194375A JP 8005584 A JP8005584 A JP 8005584A JP 558496 A JP558496 A JP 558496A JP H09194375 A JPH09194375 A JP H09194375A
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】免疫抑制剤の薬効と副作用とを分離するために
は、免疫抑制作用を持つ薬剤の過量投与を避ける必要が
あり、免疫抑制作用を増強する補欠分子を探索すること
が重要であると考えられる。 【解決手段】式〔Ｉ〕で表されるリン酸ジエステル化合
物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる免
疫抑制作用増強剤。 ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異なって水素原
子またはメチル基を示す。］ 【効果】本発明の製剤は、移植後の急性拒絶反応を効果
的に抑制するので、免疫抑制作用増強剤として期待でき
る。
は、免疫抑制作用を持つ薬剤の過量投与を避ける必要が
あり、免疫抑制作用を増強する補欠分子を探索すること
が重要であると考えられる。 【解決手段】式〔Ｉ〕で表されるリン酸ジエステル化合
物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる免
疫抑制作用増強剤。 ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異なって水素原
子またはメチル基を示す。］ 【効果】本発明の製剤は、移植後の急性拒絶反応を効果
的に抑制するので、免疫抑制作用増強剤として期待でき
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は有用な免疫抑制作用
増強剤に関する。さらに詳しくは、本発明はアスコルビ
ン酸とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物また
はその薬理学的に許容できる塩を含有してなる、免疫抑
制作用増強剤に関する。
増強剤に関する。さらに詳しくは、本発明はアスコルビ
ン酸とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物また
はその薬理学的に許容できる塩を含有してなる、免疫抑
制作用増強剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】臓器移植手術は急速に進歩した医療技術
の一つである。これは、免疫抑制剤の開発、手術手技の
進歩、感染症対策の発展といった多くの努力により治療
成績が高められたからであり、現在では、移植手術は、
実験的医療から広く普遍化された治療技術になってきて
いる。しかし、臓器移植手術後の臓器の拒絶反応の予防
には、高濃度の免疫抑制剤の投与が不可欠であることも
事実であり、実際に移植手術後の臓器の拒絶反応の予防
に高濃度の免疫抑制剤の投与が行なわれている。また、
自己免疫疾患の治療時にも免疫抑制剤の投与が行なわれ
ている。これらの臓器移植時および自己免疫疾患の治療
時において使用される免疫抑制剤、特にシクロスポリン
Ａ等には、腎臓障害、血圧上昇、横紋筋溶解症、溶血性
尿毒症症候群、代謝異常等の重篤な副作用が出現するの
で臨床上きわめて問題視されており、投与量の軽減が重
要であるとされていた。
の一つである。これは、免疫抑制剤の開発、手術手技の
進歩、感染症対策の発展といった多くの努力により治療
成績が高められたからであり、現在では、移植手術は、
実験的医療から広く普遍化された治療技術になってきて
いる。しかし、臓器移植手術後の臓器の拒絶反応の予防
には、高濃度の免疫抑制剤の投与が不可欠であることも
事実であり、実際に移植手術後の臓器の拒絶反応の予防
に高濃度の免疫抑制剤の投与が行なわれている。また、
自己免疫疾患の治療時にも免疫抑制剤の投与が行なわれ
ている。これらの臓器移植時および自己免疫疾患の治療
時において使用される免疫抑制剤、特にシクロスポリン
Ａ等には、腎臓障害、血圧上昇、横紋筋溶解症、溶血性
尿毒症症候群、代謝異常等の重篤な副作用が出現するの
で臨床上きわめて問題視されており、投与量の軽減が重
要であるとされていた。
【０００３】免疫抑制作用の薬効と副作用とを分離する
ためには、免疫抑制作用を持つ薬剤の過量投与を避ける
必要があり、免疫抑制作用を増強し、かつ安全で有効な
補欠分子を探索することが重要であると考えられる。し
かし、このように免疫抑制作用を増強する、補欠分子で
ある薬剤がないのが現状であり、免疫抑制作用増強剤の
出現が待ち望まれていた。
ためには、免疫抑制作用を持つ薬剤の過量投与を避ける
必要があり、免疫抑制作用を増強し、かつ安全で有効な
補欠分子を探索することが重要であると考えられる。し
かし、このように免疫抑制作用を増強する、補欠分子で
ある薬剤がないのが現状であり、免疫抑制作用増強剤の
出現が待ち望まれていた。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】このような現状に鑑み
て、本発明者らは優れた免疫抑制作用増強剤を求めて、
これまで種々研究を進めてきた。その結果、本発明者ら
は、ある種のリン酸ジエステル化合物が免疫抑作用増強
剤として期待できることを見出し、本発明を完成するに
至った。
て、本発明者らは優れた免疫抑制作用増強剤を求めて、
これまで種々研究を進めてきた。その結果、本発明者ら
は、ある種のリン酸ジエステル化合物が免疫抑作用増強
剤として期待できることを見出し、本発明を完成するに
至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
（１）次の式
（１）次の式
【０００６】
【化２】
【０００７】( 式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異
なって水素原子またはメチル基を示す。) で表されるリ
ン酸ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる
塩（以下、本化合物と略）を含有してなる免疫抑制作用
増強剤および、（２）免疫抑制作用がシクロスポリンの
有する免疫抑制作用である（１）項記載の免疫抑制作用
増強剤に関するものである。
なって水素原子またはメチル基を示す。) で表されるリ
ン酸ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる
塩（以下、本化合物と略）を含有してなる免疫抑制作用
増強剤および、（２）免疫抑制作用がシクロスポリンの
有する免疫抑制作用である（１）項記載の免疫抑制作用
増強剤に関するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】本明細書中において、免疫抑制作
用増強剤とは、単独使用により潜在的に有する免疫抑制
作用増強剤、および／または、投与した免疫抑制剤との
併用による免疫抑制作用増強剤を示す。
用増強剤とは、単独使用により潜在的に有する免疫抑制
作用増強剤、および／または、投与した免疫抑制剤との
併用による免疫抑制作用増強剤を示す。
【０００９】本発明の免疫抑制作用増強剤に用いられる
本化合物は、たとえば特公平２−４４４７８号や特開昭
６２−２０５０９１号公報記載の方法またはこれらに準
じて適宜合成することができる。
本化合物は、たとえば特公平２−４４４７８号や特開昭
６２−２０５０９１号公報記載の方法またはこれらに準
じて適宜合成することができる。
【００１０】本発明の免疫抑制作用増強剤に用いられる
本化合物は、抗白内障剤、更年期障害予防・治療剤、美
肌作用を有する化粧品（特公平２−４４４７８号）、抗
炎症剤（特公平１−２７０４４号）、抗潰瘍剤（特開昭
６３−２７０６２６号）、さらに虚血性臓器障害予防・
治療剤（特開平２−１１１７２２号）などの種々の用途
が既に知られている。しかしながら、本化合物が免疫抑
制作用増強剤として有用であることは未だ知られていな
い。
本化合物は、抗白内障剤、更年期障害予防・治療剤、美
肌作用を有する化粧品（特公平２−４４４７８号）、抗
炎症剤（特公平１−２７０４４号）、抗潰瘍剤（特開昭
６３−２７０６２６号）、さらに虚血性臓器障害予防・
治療剤（特開平２−１１１７２２号）などの種々の用途
が既に知られている。しかしながら、本化合物が免疫抑
制作用増強剤として有用であることは未だ知られていな
い。
【００１１】本発明の免疫抑制作用増強剤に用いられる
本化合物は、遊離のものであっても、その薬理学的に許
容できる塩であっても、本発明の目的のため適宜に使用
することができる。その薬理学的に許容できる塩として
は、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ
金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩などが例示されるが、これら以外の塩であっ
ても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであ
っても適宜に使用することができる。
本化合物は、遊離のものであっても、その薬理学的に許
容できる塩であっても、本発明の目的のため適宜に使用
することができる。その薬理学的に許容できる塩として
は、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ
金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩などが例示されるが、これら以外の塩であっ
ても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであ
っても適宜に使用することができる。
【００１２】本発明の免疫抑制作用増強剤には、目的と
必要に応じて、本化合物のうち１種または２種以上を適
宜組み合せて含有させることもできる。
必要に応じて、本化合物のうち１種または２種以上を適
宜組み合せて含有させることもできる。
【００１３】本発明の免疫抑制作用増強剤に用いられる
本化合物は、毒性がきわめて低く安全性に優れているの
で、本発明の目的のため有利に用いることができる〔た
とえば、Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェロー
ルリン酸ジエステルカリウム（式〔Ｉ〕においてＲ1 が
メチル基，Ｒ2 がメチル基である化合物、以下ＥＰＣ−
Ｋと略称する。）のＬＤ50は経口投与においては5g/kg
(ラット) 、静脈注射においては100mg/kg( ラット) 以
上である〕。
本化合物は、毒性がきわめて低く安全性に優れているの
で、本発明の目的のため有利に用いることができる〔た
とえば、Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α−トコフェロー
ルリン酸ジエステルカリウム（式〔Ｉ〕においてＲ1 が
メチル基，Ｒ2 がメチル基である化合物、以下ＥＰＣ−
Ｋと略称する。）のＬＤ50は経口投与においては5g/kg
(ラット) 、静脈注射においては100mg/kg( ラット) 以
上である〕。
【００１４】本発明の免疫抑制作用増強剤には、本発明
の目的に反しないかぎり、その他の免疫抑制作用増強剤
および／または別種の薬効を奏する成分を含有させても
よい。
の目的に反しないかぎり、その他の免疫抑制作用増強剤
および／または別種の薬効を奏する成分を含有させても
よい。
【００１５】本発明の免疫抑制作用増強剤は、経口的に
あるいは非経口的に（たとえば静脈注射、皮下注射、筋
肉内注射、点滴）適宜に使用される。製剤の形態として
は、たとえば錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤などの固形
製剤または注射剤、経口液剤などの液剤のいずれにも公
知の方法により適宜調製することができる。これら製剤
には通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、
再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存
剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調整剤などの各
種添加剤を適宜使用してもよい。
あるいは非経口的に（たとえば静脈注射、皮下注射、筋
肉内注射、点滴）適宜に使用される。製剤の形態として
は、たとえば錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤などの固形
製剤または注射剤、経口液剤などの液剤のいずれにも公
知の方法により適宜調製することができる。これら製剤
には通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、
再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存
剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調整剤などの各
種添加剤を適宜使用してもよい。
【００１６】本化合物の免疫抑制作用増強剤は、ヒト、
イヌ、ウサギ、ウシ、ウマ、サル、ネコ、ヒツジ等の哺
乳類の免疫抑制作用増強剤として有利に使用することが
できる。
イヌ、ウサギ、ウシ、ウマ、サル、ネコ、ヒツジ等の哺
乳類の免疫抑制作用増強剤として有利に使用することが
できる。
【００１７】本化合物を免疫抑制作用増強剤としてたと
えばヒトに使用する場合の用量は、使用する化合物の種
類、患者の年齢、体重、性別、適応症状およびその剤型
などによって異なるが、たとえば注射剤の場合は成人１
日１回約0.5 〜200mg 、好ましくは約2 〜50mg程度、内
服剤の場合は、成人１日数回、１回量約5 〜2000mg、好
ましくは約20〜500mg 程度投与するのがよい。
えばヒトに使用する場合の用量は、使用する化合物の種
類、患者の年齢、体重、性別、適応症状およびその剤型
などによって異なるが、たとえば注射剤の場合は成人１
日１回約0.5 〜200mg 、好ましくは約2 〜50mg程度、内
服剤の場合は、成人１日数回、１回量約5 〜2000mg、好
ましくは約20〜500mg 程度投与するのがよい。
【００１８】
【実施例】以下に、実施例および製剤実施例を挙げて本
発明をさらに詳細に説明し、試験例により本発明の効果
を明らかにするが、本発明はこれらによって限定される
ものではない。
発明をさらに詳細に説明し、試験例により本発明の効果
を明らかにするが、本発明はこれらによって限定される
ものではない。
【００１９】〔実験例〕 〔実験材料と方法〕 〔１．動物〕ドナーとしてＢＮ系ラットを、レシピエン
トとしてＬＥＷ系ラットを用いた。
トとしてＬＥＷ系ラットを用いた。
【００２０】〔２．群分け〕上記の動物を投与する薬物
の種類、投与量、投与経路に従って、それぞれ下記のよ
うに群分けし命名した。 基剤投与群：対照群、 シクロスポリンＡ(2.5mg/kg/日) 筋肉内注射投与( 陽性
対照) 群：Cs-A(2.5mg) 群、 シクロスポリンＡ (1.25mg/kg/日) 筋肉内注射投与群：
Cs-A(1.25mg)群、 EPC-K (5mg/kg/日) 腹腔内微量連続投与群：EPC-K 群、 EPC-K (5mg/kg/日) 腹腔内微量連続投与とシクロスポリ
ンＡ(1.25mg/kg/ 日) 筋肉内注射投与との併用群：EPC-
K+Cs-A群
の種類、投与量、投与経路に従って、それぞれ下記のよ
うに群分けし命名した。 基剤投与群：対照群、 シクロスポリンＡ(2.5mg/kg/日) 筋肉内注射投与( 陽性
対照) 群：Cs-A(2.5mg) 群、 シクロスポリンＡ (1.25mg/kg/日) 筋肉内注射投与群：
Cs-A(1.25mg)群、 EPC-K (5mg/kg/日) 腹腔内微量連続投与群：EPC-K 群、 EPC-K (5mg/kg/日) 腹腔内微量連続投与とシクロスポリ
ンＡ(1.25mg/kg/ 日) 筋肉内注射投与との併用群：EPC-
K+Cs-A群
【００２１】〔３．薬剤の投与方法〕シクロスポリンＡ
は、常法により、( 1.25mg/kg/日および2.5mg/kg/ 日)
筋肉内注射投与を、手術翌日から行なった。EPC-K は、
6.75% EPC-K 水溶液を封入した小型微量連続投与装置(
ＡＬＺＥＴ社のOsmic minipump 2001)を、手術時に腹腔
に挿入し、腹腔内微量連続投与を行なった。
は、常法により、( 1.25mg/kg/日および2.5mg/kg/ 日)
筋肉内注射投与を、手術翌日から行なった。EPC-K は、
6.75% EPC-K 水溶液を封入した小型微量連続投与装置(
ＡＬＺＥＴ社のOsmic minipump 2001)を、手術時に腹腔
に挿入し、腹腔内微量連続投与を行なった。
【００２２】〔４．肺移植〕常法により、ラットＢＮ(
ＲＴ1 ｎ) からラットＬＥＷ( ＲＴ1)へ左肺移植を行な
った。
ＲＴ1 ｎ) からラットＬＥＷ( ＲＴ1)へ左肺移植を行な
った。
【００２３】〔５．肺移植後のＸ線写真による経過観
察〕24時間毎に胸部Ｘ線写真を撮影し、肺移植後の経過
観察を行なった。
察〕24時間毎に胸部Ｘ線写真を撮影し、肺移植後の経過
観察を行なった。
【００２４】〔６．肺移植後の急性拒絶反応の病理組織
学的観察〕肺移植後７日目に犠牲死させ、サムエルらの
方法により [A. Samuel et. al.The Journal of Trans
plantaion Vol.9 (6) 593-601 (1990)]、下記基準（０
〜４点の５段階評価）に従って、急性拒絶反応の病理組
織学的観察を行なった。 基準： ０点：急性拒絶反応なし １点：極軽度の急性拒絶反応 ２点：軽度急の急性拒絶反応 ３点：中程度の急性拒絶反応 ４点：強度の急性拒絶反応
学的観察〕肺移植後７日目に犠牲死させ、サムエルらの
方法により [A. Samuel et. al.The Journal of Trans
plantaion Vol.9 (6) 593-601 (1990)]、下記基準（０
〜４点の５段階評価）に従って、急性拒絶反応の病理組
織学的観察を行なった。 基準： ０点：急性拒絶反応なし １点：極軽度の急性拒絶反応 ２点：軽度急の急性拒絶反応 ３点：中程度の急性拒絶反応 ４点：強度の急性拒絶反応
【００２５】〔結果〕肺移植後７日後の急性拒絶反応の
病理組織学的観察の結果を図１に示した。図１に示した
ように、移植肺後の病理組織学的評価点数（平均±標準
偏差）は、対照群（６例）の４±０に対して、EPC-K 群
（６例）では３．８３±０．２６、Cs-A(1.25mg)群（６
例）でも３．８３±０．４１と差は認められなかった。
しかし、陽性対照であるCs-A(2.5mg) 群（６例）は２．
７５±０．５２と、またEPC-K ＋Cs-A(1.25mg)群（６
例）では２．２５±０．２７と、有意に肺移植後７日後
の急性拒絶反応を抑制した。
病理組織学的観察の結果を図１に示した。図１に示した
ように、移植肺後の病理組織学的評価点数（平均±標準
偏差）は、対照群（６例）の４±０に対して、EPC-K 群
（６例）では３．８３±０．２６、Cs-A(1.25mg)群（６
例）でも３．８３±０．４１と差は認められなかった。
しかし、陽性対照であるCs-A(2.5mg) 群（６例）は２．
７５±０．５２と、またEPC-K ＋Cs-A(1.25mg)群（６
例）では２．２５±０．２７と、有意に肺移植後７日後
の急性拒絶反応を抑制した。
【００２６】以上の結果から、ＥＰＣ−Ｋは免疫抑制作
用増強剤として有用であることが明かになった。
用増強剤として有用であることが明かになった。
【００２７】〔製剤実施例１〕内服錠 ＥＰＣ−Ｋ １００ｍｇ 乳糖 ７５ｍｇ デンプン ２０ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ ５ｍｇ 以上の成分を常法により混和し、１錠分の錠剤とする。
必要に応じて糖衣を付してもよい。
必要に応じて糖衣を付してもよい。
【００２８】 〔製剤実施例２〕注射剤 ＥＰＣ−Ｋ ２００ｍｇ マンニトール ５．０ｇ １Ｎ−水酸化ナトリウム 適量 蒸留水 全量１００ｍｌ ｐＨ６．５ 以上の成分を常法により溶解し無菌濾過する。濾液を無
菌的に５ｍｌずつガラスアンプルに充填熔閉し、注射剤
とする。
菌的に５ｍｌずつガラスアンプルに充填熔閉し、注射剤
とする。
【００２９】
【発明の効果】本発明の製剤は、免疫抑制作用を増強す
るので、免疫抑制作用増強剤として有用である。
るので、免疫抑制作用増強剤として有用である。
【００３０】
【図１】 肺移植後の病理組織学的評価点数を示すグラ
フである。
フである。
Claims (2)
- 【請求項１】 次の式 【化１】 ( 式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異なって水素原
子またはメチル基を示す。) で表されるリン酸ジエステ
ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
なる免疫抑制作用増強剤。 - 【請求項２】 免疫抑制作用がシクロスポリンの有する
免疫抑制作用である請求項１記載の免疫抑制作用増強
剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8005584A JPH09194375A (ja) | 1996-01-17 | 1996-01-17 | 免疫抑制作用増強剤 |
| EP97300303A EP0784976A1 (en) | 1996-01-17 | 1997-01-17 | Immunosuppressive-activity potentiating compositions containing ascorbyl tocopheryl phosphoric acid diesters |
| CA002195371A CA2195371A1 (en) | 1996-01-17 | 1997-01-17 | Immunosuppressive-activity potentiating compositions |
| US08/785,740 US5861384A (en) | 1996-01-17 | 1997-01-17 | Immunosuppressive-activity potentiating compositions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8005584A JPH09194375A (ja) | 1996-01-17 | 1996-01-17 | 免疫抑制作用増強剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09194375A true JPH09194375A (ja) | 1997-07-29 |
Family
ID=11615299
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8005584A Withdrawn JPH09194375A (ja) | 1996-01-17 | 1996-01-17 | 免疫抑制作用増強剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5861384A (ja) |
| EP (1) | EP0784976A1 (ja) |
| JP (1) | JPH09194375A (ja) |
| CA (1) | CA2195371A1 (ja) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59219295A (ja) * | 1983-05-30 | 1984-12-10 | Senjiyu Seiyaku Kk | リン酸ジエステルまたはその塩およびそれらの製造法 |
| JPS62205091A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Senjiyu Seiyaku Kk | 新規なリン酸ジエステルならびにその塩、その製造法およびそれを含有する製剤 |
| JP2526059B2 (ja) * | 1987-04-28 | 1996-08-21 | 千寿製薬株式会社 | 抗潰瘍剤 |
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