RU2341261C2 - Композиции, содержащие эпотилоны, и их применение для лечения карциноидного синдрома - Google Patents
Композиции, содержащие эпотилоны, и их применение для лечения карциноидного синдрома Download PDFInfo
- Publication number
- RU2341261C2 RU2341261C2 RU2004121687/15A RU2004121687A RU2341261C2 RU 2341261 C2 RU2341261 C2 RU 2341261C2 RU 2004121687/15 A RU2004121687/15 A RU 2004121687/15A RU 2004121687 A RU2004121687 A RU 2004121687A RU 2341261 C2 RU2341261 C2 RU 2341261C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- epothilone
- carcinoid syndrome
- formula
- tumor
- combination
- Prior art date
Links
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 title description 10
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 14
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 abstract description 18
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 abstract description 17
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 26
- 210000000607 neurosecretory system Anatomy 0.000 description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 15
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 8
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 7
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 7
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 7
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 7
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 7
- -1 methoxy, ethoxy, amino, methylamino, dimethylamino, aminomethyl Chemical group 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 7
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 7
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 7
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 6
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 6
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 6
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 6
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 6
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 6
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Natural products C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 RVWZUOPFHTYIEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003310 5-hydroxyindoleacetic acid Substances 0.000 description 4
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 3
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011521 systemic chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N Epothilone C Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C=C\C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- 208000034347 Faecal incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 102000007397 Species specific proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020005719 Species specific proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 description 1
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K bismuth subsalicylate Chemical compound C1=CC=C2O[Bi](O)OC(=O)C2=C1 ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone A Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFIVBRCCIRTJTN-UHFFFAOYSA-N difenoxin Chemical compound C1CC(C(=O)O)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UFIVBRCCIRTJTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N epothilone C Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127059 octreoscan Drugs 0.000 description 1
- 229940050957 opium tincture Drugs 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 239000008414 paregoric Substances 0.000 description 1
- 229940069533 paregoric Drugs 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 238000011548 physical evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к применению соединения формулы I, в котором А обозначает О, R обозначает метил, R' обозначает метил и Z обозначает О (эпотилон В), или его фармацевтически приемлемой соли для лечения карциноидного синдрома. Кроме того, изобретение относится к способу лечения карциноидного синдрома. Технический результат заключается в расширении арсенала средств лечения карциноидного синдрома. 2 н. и 1 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к применению эпотилона формулы I, как он определен ниже, индивидуально или в сочетании по меньшей мере с одним соединением, выбранным из ряда, включающего соматостатин или его синтетическое производное, интерферон, 5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид, стрептозотоцин и стандартные антидиарейные средства, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения карциноидного синдрома или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы; способу лечения теплокровного животного, прежде всего человека, который имеет карциноидный синдром и/или по меньшей мере один тип опухоли нейроэндокринной системы; и к комбинации, которая содержит соединение формулы I, как оно определено ниже, и по меньшей мере одно соединение, выбранное из ряда, включающего соматостатин или его синтетическое производное, интерферон, 5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид, стрептозотоцин и стандартные антидиарейные средства.
Эпотилоны, прежде всего эпотилоны А, В и D, представляют собой новый класс стабилизирующих микротрубки цитотоксических агентов (см. Gerth К. и др., J.Antibiot. 49, 1996, сс.560-563; или Hoefle и др., DE 4138042).
При создании изобретения было установлено, что производные эпотилона формулы I
в которых А обозначает О или NRN, где RN обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил, R' обозначает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и Z обозначает О или связь, обладают благоприятным действием при лечении карциноидного синдрома и/или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы.
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I, в котором А обозначает О или NRN, где RN обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил, R' обозначает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и Z обозначает О или связь, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения карциноидного синдрома или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, предпочтительно человека, имеющего карциноидный синдром и/или по меньшей мере один тип опухоли нейроэндокринной системы, отличающемуся тем, что теплокровному животному, которое нуждается в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество производного эпотилона формулы I, в котором А обозначает О или NRN, где RN обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил, R' обозначает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и Z обозначает О или связь, или его фармацевтически приемлемой соли.
Карциноидный синдром представляет собой неметастатическое заболевание, механизм которого неизвестен. Понятие «карциноидный синдром» в контексте настоящего описания относится к заболеванию, в частности к проявлению прогрессирующего заболевания, симптомы которого включают покраснение кожи, диарею и наличие в брюшной области доступной пальпации массы или гепатомегалии. При таком заболевании концентрация в моче 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК), как правило, прямо пропорциональна объему опухоли и коррелирует с шансом выживания. В 75% всех случаев наличия карциноидного синдрома характерным признаком является уровень 5-ГИУК, составляющий >8 мг/24 ч. Другим показателем синдрома является повышение уровня серотонина в плазме, в частности наличие уровня серотонина в плазме, превышающего 250, прежде всего 350 нг/мл.
Понятие «опухоли нейроэндокринной системы» в контексте настоящего описания включает (но не ограничиваясь ими) опухоль островковых клеток, гастриному, ВИПому и карциноидную опухоль. Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения опухоль нейроэндокринной системы представляет собой карциноидную опухоль. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения опухоль нейроэндокринной системы представляет собой опухоль островковых клеток, гастриному или ВИПому.
Понятие «карциноидная опухоль» в контексте настоящего описания относится к опухоли нейроэндокринной системы, образовавшейся из кишечных аргентаффиноцитов, эти клетки распространяются главным образом через кишечник и основную часть бронхов. Пептиды, синтезируемые карциноидными опухолями, включают 5-гидрокситриптамин и 5-гидрокситриптофан. Карциноидная опухоль может также образовывать метастазы. Способ, предлагаемый в изобретении, наиболее пригоден для лечения метастазов, образованных карциноидной опухолью.
Если не указано иное, то в настоящем описании органические радикалы и соединения, обозначенные как «низшие» (низш.), содержат не более 7, предпочтительно не более 4 атомов углерода.
Соединение формулы I, в котором А обозначает О, R обозначает водород, R' обозначает метил и Z обозначает О, известно как эпотилон А; соединение формулы I, в котором А обозначает О, R обозначает метил, R' обозначает метил и Z обозначает О, известно как эпотилон В; соединение формулы I, в котором А обозначает О, R обозначает водород, R' обозначает метил и Z обозначает связь, известно как эпотилон С; соединение формулы I, в котором А обозначает О, R обозначает метил, R' обозначает метил и Z обозначает связь, известно как эпотилон D.
Производные эпотилона формулы I, в которых А обозначает О или NRN, где RN обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил, R' обозначает метил и Z обозначает О или связь, и методы получения таких производных эпотилона описаны в целом и конкретно в патентах и заявках на патент WO 93/10121, US 6194181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 и WO 00/31247, в каждом случае разделы, касающиеся заявляемых соединений и конечных продуктов примеров получения, сущности конечных продуктов, фармацевтических композиций, а также формулы изобретения, представленные в этих документах, включены в настоящее описание в качестве ссылки. Под объем изобретения подпадают также соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы, описанные в указанных документах. Производные эпотилона формулы I, прежде всего эпотилон В, можно вводить в виде одного из компонентов фармацевтических композиций, описанных в WO 99/39694, в частности эпотилон В можно приготавливать в полиэтиленгликоле 300 (ПЭГ 300), эту композицию следует предварительно разбавлять 0,9%-ным раствором хлорида натрия с получением концентрации 1 мг/мл.
Производные эпотилона формулы I, в которых А обозначает О или NRN, где RN обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил, R' обозначает метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и Z обозначает О или связь, и методы получения и применения таких производных эпотилона описаны в целом и конкретно в заявке на патент WO 99/67252, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Под объем изобретения подпадают также соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфы, описанные в указанном документе.
Трансформация эпотилона В в соответствующий лактам описана на схеме 21 (cc.31, 32) и в примере 3 WO 99/02514 (cc.48-50). Трансформацию соединения формулы I, которое отлично от эпотилона В, в соответствующий лактам можно осуществлять аналогичным образом. Соответствующие производные эпотилона формулы I, в которых RN обозначает (низш.)алкил, можно получать с помощью известных в данной области методов, таких как реакция восстановительного алкилирования, используя в качестве исходного продукта производное эпотилона, в котором RN обозначает водород.
Понятия "лечение" или "лечить" в контексте настоящего описания обозначают лечение пациентов, имеющих карциноидный синдром и/или по меньшей мере один тип опухоли нейроэндокринной системы или имеющих раннюю (предварительную) стадию указанного заболевания, причем лечение приводит к полному ответу, частичному ответу или стабилизации заболевания у указанных пациентов.
Понятие "полный ответ" в контексте настоящего описания относится к устранению всех признаков заболевания, которые можно измерять или оценивать.
Понятие "частичный ответ" в контексте настоящего описания относится, в частности, к устранению более чем на 50% или на 50% признаков заболевания, которые можно измерять или оценивать при отсутствии развития любого конкретного состояния болезни.
Понятие "стабильное заболевание" в контексте настоящего описания относится к устранению менее чем на 50% или к увеличению менее чем на 25% признаков заболевания, которые можно измерять или оценивать.
Следует отметить, что при обсуждении методов при ссылке на действующее вещество подразумеваются также его фармацевтически приемлемые соли. Если эти действующие вещества имеют, например, по меньшей мере один основный центр, то они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. При необходимости соответствующие кислотно-аддитивные соли можно получать при наличии дополнительного основного центра. Действующие вещества, которые имеют кислотную группу (например, СООН), могут также образовывать соли с основаниями. Действующее вещество или его фармацевтически приемлемую соль можно применять также в форме гидрата, или она может включать другие растворители, которые используют для кристаллизации.
Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения применяют производное эпотилона формулы I, в котором А обозначает О, R обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил, этил или н-пропил, или водород, R' обозначает метил и Z обозначает О или связь. Более предпочтительно применяют производное эпотилона формулы I, в котором А обозначает О, R обозначает метил, R' обозначает метил и Z обозначает О, представляющее собой известное соединение, такое как эпотилон В.
В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, которое имеет карциноидный синдром и/или по меньшей мере один тип опухоли нейроэндокринной системы, отличающемуся тем, что животному вводят терапевтически эффективное количество производного эпотилона формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, причем карциноидный синдром и/или по меньшей мере один тип опухоли нейроэндокринной системы обладают устойчивостью к стандартной системной химиотерапии или обнаружено их развитие после лучевой терапии.
Понятие "стандартная системная химиотерапия" включает (но не ограничиваясь им) способ лечения, предусматривающий введение агента, выбранного из ряда, включающего интерферон, 5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид и стрептозотоцин.
Настоящее изобретение относится, в частности, к способу лечения теплокровного животного, которое имеет карциноидный синдром и/или по меньшей мере один тип опухоли нейроэндокринной системы, причем в начале лечения концентрация 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче теплокровного животного составляет по меньшей мере 8 мг/24 ч.
Предлагаемый в изобретении способ лечения теплокровного животного, которое имеет карциноидный синдром и/или по меньшей мере один тип опухоли нейроэндокринной системы, можно применять в виде монотерапии или в дополнение к стандартной терапии, предусматривающей, например, введение соединения, выбранного из ряда, включающего соматостатин или его синтетическое производное, интерферон, 5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид, стрептозотоцин и стандартные антидиарейные средства.
Таким образом, настоящее изобретение относится также к комбинации, которая содержит соединение формулы I, в котором А обозначает NRN, где RN обозначает водород или (низш.)алкил, или предпочтительно О, R обозначает водород или (низш.)алкил, предпочтительно метил, R' обозначает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио, предпочтительно метил, и Z обозначает связь или предпочтительно О, и по меньшей мере одно соединение, выбранное из ряда, включающего соматостатин или его синтетическое производное, интерферон, 5-фторурацил (5-ФУ), доксорубицин, циклофосфамид (также известный как N,N-бис(2-хлорэтил)тетрагидро-2H-1,3,2-оксазафосфорин-2-амин-2-оксид), стрептозотоцин (также известный как стрептозоцин) и стандартные антидиарейные средства, в которой действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного применения, прежде всего для применения согласно способу лечения карциноидного синдрома и/или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы.
Преимущество таких комбинаций состоит в том, что можно применять более низкие дозы каждого из действующих веществ, например, в том, что необходимые дозы часто не только являются более низкими, но и требуют менее частого применения, такой подход позволяет снижать случаи возникновения побочных действий. Это соответствует требованиям и пожеланиям подлежащих лечению пациентов.
Понятие "интерферон" в контексте настоящего описания относится к семейству видоспецифических протеинов позвоночных животных, которые обусловливают неспецифическую устойчивость к широкому спектру вирусных инфекций, влияют на клеточную пролиферацию и модулируют иммунный ответ, например, к интерферону-α, интерферону-β и интерферону-γ.
Понятие "соматостатин" в контексте настоящего описания относится к фактору, ингибирующему высвобождение гормона роста (гормон роста-рилизинг-ингибирующему фактору), описанному, например, в US 4356270. Синтетические производные соматостатина представляют собой производные, которые описаны, например, у Brazeau и др. в Endocrinology 94, 184 (1974).
Понятие "стандартные антидиарейные средства" в контексте настоящего описания включает (но не ограничиваясь ими) природные опиоиды, такие как настойка опиума, настойка с антиперистальтическим действием (paregoric) и настойка кодеина, синтетические опиоиды, такие как дифеноксилат, дифеноксин и лоперамид, субсалицилат висмута, октреотид, антагонисты мотилина и традиционные антидиарейные лекарственные средства, такие как каолин, пектин, берберин и мускариновые производные. Антидиарейный агент вводят в качестве превентивной меры в процессе лечения или при необходимости при возникновении диареи. Антидиарейный агент вводят для предупреждения, контроля или устранения диареи, которая иногда связана с введением эпотилонов, прежде всего эпотилона В, но которая является также одним из симптомов карциноидного синдрома.
При создании изобретения было установлено, что диарея, связанная с карциноидным синдромом, не усиливается в значительной степени или совсем не усиливается при применении соединения формулы I несмотря на то, что соединения формулы I сами иногда вызывают диарею.
Строение действующих веществ можно идентифицировать по кодовым номерам, родовым названиям или товарным знакам, которые представлены в современном издании стандартного краткого руководства "The Merck Index" или в базах данных, например, международных патентов (Patents International) (например, IMS World Publications). Их соответствующее содержание включено в настоящее описание в качестве ссылки. Любой специалист в данной области, основываясь на указанных ссылках, легко может идентифицировать действующие вещества, а также получать их и оценивать фармацевтические характеристики и свойства с помощью стандартных тест-моделей, как в опытах in vitro, так и in vivo.
Комбинация, содержащая соединение формулы I, в котором А обозначает О или NRN, где RN обозначает водород или (низш.)алкил, R обозначает водород или (низш.)алкил, R' обозначает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио и Z обозначает О или связь, и по меньшей мере одно соединение, выбранное из ряда, включающего соматостатин или его синтетическое производное, интерферон, 5-фторурацил, доксорубицин, циклофосфамид, стрептозотоцин и стандартные антидиарейные средства, в которой действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, далее будет обозначена как комбинация, предлагаемая в изобретении.
Комбинация, предлагаемая в изобретении, может представлять собой объединенный препарат или фармацевтическую композицию.
Понятие "объединенный препарат" в контексте настоящего описания обозначает, в частности, "набор компонентов" в том смысле, что определенные дозы по меньшей мере двух указанных выше действующих веществ можно применять независимо друг от друга или использовать различные фиксированные комбинации с известными количествами действующих веществ, т.е. одновременно или в различные моменты времени. Затем компоненты набора можно вводить, например, одновременно или в хронологическом порядке, т.е. в различные моменты времени с одинаковыми или различными интервалами для каждого компонента набора. Предпочтительно интервалы времени выбирают таким образом, чтобы воздействие на подлежащее лечению заболевание при совместном применении компонентов превышало действие, которое можно получать при использовании лишь одного из действующих веществ. Соотношение подлежащих введению в объединенном препарате общих количеств действующего вещества 1 и действующего вещества 2 можно варьировать, например, в зависимости от потребностей субпопуляции пациентов, подлежащих лечению, или потребностей индивидуального пациента, который отличается от других пациентов, например, возрастом, полом, весом тела и т.д. Предпочтительно при этом проявляется по меньшей мере одно благоприятное воздействие, например взаимное усиление действия первого и второго действующего вещества, в частности синергизм, например действие, превышающее аддитивное, дополнительные ценные воздействия, снижение побочных воздействий, совместное терапевтическое действие при использовании неэффективной в случае индивидуального применения дозы одного или обоих, т.е. первого и второго действующего вещества, и прежде всего синергизм первого и второго действующего вещества.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения карциноидного синдрома и/или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы, отличающемуся тем, что теплокровному животному, которое нуждается в таком лечении, вводят комбинацию, предлагаемую в изобретении, в количестве, которое в совокупности обладает терапевтической эффективностью в отношении указанного заболевания.
Специалист в данной области легко может выбрать соответствующие тест-модели для подтверждения указанных выше и ниже благоприятных воздействий соединения формулы I или комбинации, предлагаемой в изобретении, на карциноидный синдром и/или по меньшей мере один тип опухоли нейроэндокринной системы.
Фармакологическую активность соединения формулы I, в частности эпотилона В, можно продемонстрировать, например, с помощью исследования, в котором пациентов, которые страдают злокачественными карциноидными опухолями, обрабатывают эпотилоном В с использованием непрерывных 4-недельных циклов (три недели обработки/одна неделя без обработки) либо до проявления развития заболевания, либо до возникновения неприемлемых побочных воздействий. Реакцию первоначально можно оценивать после первых двух циклов, эта оценка может быть основана на отсутствии изменения или улучшении баллов по данным октреосканирования, стабилизации или снижении уровней серотонина и/или стабилизации или улучшении клинических симптомов. После этого оценку реакции можно осуществлять, например, каждые два цикла. В таком исследовании критерием общей реакции может служить, например, снижение баллов при октреосканировании, снижение уровней серотонина до нормальных пределов или снижение любых клинических симптомов до степени 1 или менее.
Фармакологическую активность комбинации, предлагаемой в изобретении, можно продемонстрировать, например, с использованием в качестве моделей животных или с помощью приемлемого клинического исследования. Приемлемые клинические исследования представляют собой, например, открытые нерандомизированные исследования с использованием возрастающих доз или исследования в контролируемых условиях с использованием плацебо, которые проводят на пациентах с карциноидным синдромом. В таких исследованиях при применении комбинации, предлагаемой в изобретении, можно продемонстрировать, в частности, синергизм. Благоприятные воздействия на карциноидный синдром можно определять непосредственно по результатам таких исследований или с помощью изменений в плане эксперимента, которые известны специалистам в данной области. Например, один компонент комбинации можно вводить в фиксированной дозе, а дозу второго компонента комбинации можно повышать до достижения максимальной переносимой дозы (MTD). В другом варианте для подтверждения указанных выше благоприятных воздействий комбинации, предлагаемой в изобретении, можно осуществлять двойное проводимое вслепую исследование в контролируемых условиях с использованием плацебо.
В исследованиях с использованием только эпотилона формулы I, а также в исследованиях с использованием комбинации, предлагаемой в изобретении, противодиарейное лечение, соответствующее общему состоянию пациента, следует начинать в качестве сопутствующей терапии при первых симптомах брюшного спазма, жидком стуле или выраженной диарее. Обследования опухоли можно осуществлять с помощью радиологических методов или при необходимости путем физической оценки, например, подкожных узлов. При радиологическом исследовании следует рассматривать все поражения, которые обнаружены при скрининге. Скрининговые исследования включают компьютерное томографическое (КТ) сканирование (или ЯМР-томографию) грудной клетки, брюшной области и таза (при необходимости сканирование костной ткани), а также любую другую оценку, необходимую для обнаружения наличия рассматриваемого заболевания.
Другие оценки реакции на лечение включают
- октреосканирование (Octreoscan®),
- изучение специфических для опухолей мутаций и изменений экспрессии генов в опухолевых клетках,
- определение промежутка времени до развития болезни, т.е. промежутка времени с момента начала лечения до документально зафиксированного развития заболевания, смерти от исследуемых показаний или в ином случае даты следующей обработки,
- продолжительность общей реакции с того момента, когда согласно оцениваемым критериям достигается полный ответ или частичный ответ (в зависимости от того, какой из них наблюдается раньше), до первого момента документально зафиксированного возникновения рецидива или развития заболевания, и
- общая выживаемость с момента первого введения эпотилона до (1) момента смерти или (2) последней даты, когда было известно, что пациент еще жив.
Одним из объектов настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая количество комбинации, предлагаемой в изобретении, которое представляет собой количество, которое в совокупности обладает терапевтической эффективностью в отношении карциноидного синдрома и/или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы. В указанной фармацевтической композиции компоненты комбинации можно вводить совместно, один после другого или раздельно в виде одной объединенной стандартной дозы или в виде двух различных стандартных доз. Стандартная доза может представлять собой также фиксированную комбинацию.
Фармацевтические композиции для раздельного введения компонентов комбинации и для введения в виде фиксированной комбинации, т.е. одной галеновой композиции, содержащей по меньшей мере два компонента комбинации, предлагаемой в изобретении, можно получать с помощью хорошо известных методов, и они пригодны для энтерального, например перорального или ректального, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, и содержат терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного фармакологически активного компонента комбинации индивидуально или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными прежде всего для энтерального или парентерального введения.
Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от примерно 10 до примерно 100%, предпочтительно от примерно 20 до примерно 60%, действующих веществ. Фармацевтические препараты, предназначенные для энтерального или парентарального введения с целью совместной терапии, представляют собой, например, стандартные дозы, такие как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Если не указано иное, то их получают хорошо известным методом. Может оказаться целесообразным, чтобы доза компонента комбинации каждого лекарственного средства сама по себе не представляла собой эффективное количество, так как необходимое эффективное количество можно получать введением нескольких стандартных доз.
Например, способ лечения карциноидного синдрома и/или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы, предлагаемый в настоящем изобретении, может предусматривать (I) введение компонента (а) комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (II) введение компонента (б) комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли одновременно или последовательно в любом порядке, в количествах, которые совместно представляют собой терапевтически эффективные количества, предпочтительно в синергетически эффективных количествах, например в суточных дозах, которые соответствуют представленным в описании. Кроме того, под понятие "введение" также подпадает применение пролекарства компонента комбинации, которое in vivo превращается в компонент комбинации. Следует понимать, что под объем настоящего изобретения подпадают все указанные режимы одновременного или другого пути лечения и понятие "введение" следует интерпретировать соответствующим образом.
Эффективная доза соединения формулы I или соединений, применяемых в комбинации, предлагаемой в изобретении, может варьироваться в зависимости от конкретного применяемого соединения или фармацевтической композиции, пути введения, серьезности карциноидного синдрома и/или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы, которые подлежат лечению. Так, схему приема комбинации, предлагаемой в изобретении, выбирают в зависимости от различных факторов, включая путь введения и почечную и печеночную функцию пациента. Обычный лечащий врач, клиницист или ветеринар легко может определить и прописать эффективное количество соединения формулы I или индивидуальных действующих веществ комбинации, предлагаемой в изобретении, которое необходимо для предупреждения, противодействия или прекращения развития состояния. Для оптимальной точности выбора концентрации действующих веществ в обеспечивающем эффективность диапазоне, который удовлетворяет требованиям с точки зрения токсичности, необходимо применение режима, основанного на кинетических характеристиках доступности мишеней для действующих веществ.
Если теплокровное животное представляет собой человека, то доза соединения формулы I для взрослого человека предпочтительно составляет примерно 0,1-75, предпочтительно 0,25-50, например 2,5 или 6 мг/м2 при введении один раз в неделю в течение 2-4, например 3 недель, с последующим 6-8 дневным перерывом.
Согласно одному из вариантов осуществления изобретения эпотилон В вводят еженедельно в дозе примерно 0,1-6, предпочтительно 0,1-3 мг/м2, например 2,5 мг/м2, в течение 3 недель после интервала, составляющего 1-6 недель, предпочтительно интервала, составляющего 1 неделю, после предыдущего лечения. Согласно другому варианту осуществления изобретения эпотилон В предпочтительно вводят человеку каждые 18-24 дня в дозе примерно 0,5-7,5 мг/м2, например 5,4, 6,0 или 7,0 мг/м2 эпотилона В примерно каждые 3 недели в виде пятиминутной болюсной инъекции. В альтернативном варианте более высокие дозы эпотилона В, например, составляющие от примерно 8,0 до примерно 18,0 мг/м2, например примерно 12 мг/м2, можно вводить пациенту каждые 5 или 6 недель.
Когда компоненты композиции, которые применяют в виде комбинации, предлагаемой в изобретении, вводят в форме, в которой они поступают в продажу в качестве индивидуальных лекарственных средств, то, если не указано иное, для достижения описанного благоприятного воздействия можно использовать дозу и путь введения согласно информации, указанной на вкладыше к упаковке соответствующего поступающего в продажу лекарственного средства.
Кроме того, настоящее изобретение относится к поступающей в продажу упаковке, содержащей в качестве действующих веществ комбинацию, предлагаемую в изобретении, в сочетании с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их применения для лечения карциноидного синдрома и/или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы I, как оно представлено в описании, и к применению комбинации, предлагаемой в изобретении, для лечения карциноидного синдрома и/или по меньшей мере одного типа опухоли нейроэндокринной системы и для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанного заболевания.
Пример 1
Исследование проводили на женщине (возрастом 31 год), у которой происходило по 3 непроизвольных опорожнения кишечника каждый день, часто наблюдались приступы тошноты и которая страдала анорексией, уровень серотонина в плазме составлял 361 нг/мл и по данным октроктреотидного сканирования присутствовали локусы аномальной активности в области таза, печени, верхней области груди и шеи. Пациентке давали по 2,5 мг/м2 эпотилона В еженедельно каждые 3-4 недели. После приема 6 доз эпотилона В октреотидное сканирование показало наличие минимальных локусов активности только в области таза. После применения указанной схемы лечения в течение примерно еще 2 месяцев уровень серотонина в плазме составлял 62 нг/мл (что соответствует нормальным пределам) и октреотидное сканирование не выявило никаких признаков заболевания.
Данные, полученные в примере, позволяют предложить, что опухолевое заболевание у пациентки существенно уменьшилось в результате введения эпотилона В.
Claims (3)
1. Применение соединения формулы I
в котором А обозначает О, R обозначает метил, R' обозначает метил и Z обозначает О или его фармацевтически приемлемой соли для лечения карциноидного синдрома.
2. Способ лечения теплокровного животного, имеющего карциноидный синдром, в котором теплокровному животному, которое нуждается в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы I
в котором А обозначает О, R обозначает метил, R' обозначает метил и Z обозначает О или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Способ по п.2, в котором теплокровное животное представляет собой человека.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34216701P | 2001-12-13 | 2001-12-13 | |
| US60/342,167 | 2001-12-13 | ||
| US41599002P | 2002-10-04 | 2002-10-04 | |
| US60/415,990 | 2002-10-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004121687A RU2004121687A (ru) | 2005-08-10 |
| RU2341261C2 true RU2341261C2 (ru) | 2008-12-20 |
Family
ID=26992855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004121687/15A RU2341261C2 (ru) | 2001-12-13 | 2002-12-12 | Композиции, содержащие эпотилоны, и их применение для лечения карциноидного синдрома |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20050020647A1 (ru) |
| EP (1) | EP1463504B1 (ru) |
| JP (1) | JP4672257B2 (ru) |
| KR (1) | KR101010767B1 (ru) |
| CN (1) | CN1602192A (ru) |
| AT (1) | ATE330602T1 (ru) |
| BR (1) | BR0214917A (ru) |
| CA (1) | CA2468994A1 (ru) |
| CY (1) | CY1105459T1 (ru) |
| DE (1) | DE60212710T2 (ru) |
| DK (1) | DK1463504T3 (ru) |
| ES (1) | ES2266610T3 (ru) |
| HK (1) | HK1069983A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0402537A3 (ru) |
| IL (1) | IL162166A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04005712A (ru) |
| NO (1) | NO332773B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ533378A (ru) |
| PL (1) | PL209147B1 (ru) |
| PT (1) | PT1463504E (ru) |
| RU (1) | RU2341261C2 (ru) |
| TW (1) | TWI287986B (ru) |
| WO (1) | WO2003049734A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2633266C2 (ru) * | 2015-07-02 | 2017-10-11 | Рауф Ашрафович Ашрафов | Способ моделирования карциноидного синдрома |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2273083C (en) | 1996-12-03 | 2012-09-18 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| CA2471509A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-07-17 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and anti-metabolites |
| US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| KR20050051688A (ko) * | 2002-10-09 | 2005-06-01 | 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 | 에포틸론(Еｐｏ) Ｄ ＋ 5-플루오로우라실(ＦＵ)/겜시타빈 |
| US20060235059A1 (en) * | 2003-09-02 | 2006-10-19 | Dilea Clifford | Cancer treatment with epothilones |
| US20050171167A1 (en) | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
| CA2799202C (en) | 2010-05-18 | 2016-07-05 | Cerulean Pharma Inc. | Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases |
| WO2023164614A1 (en) * | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Amryt Endo, Inc. | Oral octreotide for treatment of disease |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4356270A (en) * | 1977-11-08 | 1982-10-26 | Genentech, Inc. | Recombinant DNA cloning vehicle |
| US4318477A (en) * | 1980-09-22 | 1982-03-09 | Kerpe Stase Z | Pharmaceutical package |
| US5753616A (en) * | 1986-11-10 | 1998-05-19 | Biopure Corporation | Method for producing a stable polymerized hemoglobin blood-substitute |
| DE3845000C2 (de) * | 1987-07-10 | 1998-11-19 | Novartis Ag | Anwendung von Octreotid zur Behandlung von Brustkrebs |
| WO1997045105A1 (en) * | 1996-05-24 | 1997-12-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing diseases of body passageways |
| US5969145A (en) * | 1996-08-30 | 1999-10-19 | Novartis Ag | Process for the production of epothilones and intermediate products within the process |
| ATE408612T1 (de) * | 1996-11-18 | 2008-10-15 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone e und f |
| US6495579B1 (en) * | 1996-12-02 | 2002-12-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating multiple sclerosis |
| US6194181B1 (en) * | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| FR2775187B1 (fr) * | 1998-02-25 | 2003-02-21 | Novartis Ag | Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo |
| US6302838B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-10-16 | Novartis Ag | Cancer treatment with epothilones |
| DE19908760A1 (de) * | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Schering Ag | Neue Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| WO2001092255A2 (en) * | 2000-05-26 | 2001-12-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Epothilone derivatives and methods for making and using the same |
-
2002
- 2002-12-11 TW TW091135843A patent/TWI287986B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 PT PT02790487T patent/PT1463504E/pt unknown
- 2002-12-12 NZ NZ533378A patent/NZ533378A/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 CA CA002468994A patent/CA2468994A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-12 WO PCT/EP2002/014162 patent/WO2003049734A1/en active IP Right Grant
- 2002-12-12 DE DE60212710T patent/DE60212710T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-12 JP JP2003550783A patent/JP4672257B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-12 KR KR1020047009001A patent/KR101010767B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 CN CNA028248341A patent/CN1602192A/zh active Pending
- 2002-12-12 HU HU0402537A patent/HUP0402537A3/hu unknown
- 2002-12-12 IL IL16216602A patent/IL162166A0/xx unknown
- 2002-12-12 AT AT02790487T patent/ATE330602T1/de active
- 2002-12-12 US US10/498,069 patent/US20050020647A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-12 RU RU2004121687/15A patent/RU2341261C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 PL PL369141A patent/PL209147B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-12-12 DK DK02790487T patent/DK1463504T3/da active
- 2002-12-12 MX MXPA04005712A patent/MXPA04005712A/es active IP Right Grant
- 2002-12-12 ES ES02790487T patent/ES2266610T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-12 EP EP02790487A patent/EP1463504B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-12 BR BR0214917-6A patent/BR0214917A/pt not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-05 NO NO20042832A patent/NO332773B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-29 HK HK05102627A patent/HK1069983A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-12 US US11/451,286 patent/US20060229345A1/en not_active Abandoned
- 2006-09-07 CY CY20061101280T patent/CY1105459T1/el unknown
-
2009
- 2009-05-07 US US12/437,226 patent/US20090246172A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KVOLS L.K. Treatment of the malignant carcinoid syndrome. Evaluation of a long-acting somatostatin analogue N Engl. J. Med. 1986 Sep 11; 315(11): 663-6, реферат. PANZUTO F., Nasoni S., Delle Fave G. Medical treatment of digestive neuroendocrine tumours. Minerva Endocrinol. 2001 Sep; 26(3): 145-8, реферат. SCHOTT M., Scherbaum W.A., Feldkamp J. Drug therapy of endocrine neoplasms. Part II: Malignant gastrinomas, insulinomas, glucagonomas, carcinoids and other tumors. Med. Klin. (Munich). 2000 Feb 15; 95(2): 81-4, реферат. ВОРОНОВ Г.Г., Захаренко А.Г. Клиническая фармакология: Учеб. пособие. - Мн.: Выш.шк., 2001. АНИЧКОВ Н.М. и др. Биология опухолевого роста (молекулярно-медицинские аспекты). СПб.: Прайм-Еврознак, 05.05.2004, с.180, 181, 199. BEN YOSEF R. et al. Somatostatin analogue in the treatment of neuroendocrine gut tumors. Harefuah, 1990 Jul; 119(1-2): 15-8. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2633266C2 (ru) * | 2015-07-02 | 2017-10-11 | Рауф Ашрафович Ашрафов | Способ моделирования карциноидного синдрома |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2621141T3 (es) | Combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de Hsp 90 y un inhibidor de mTOR | |
| US20090246172A1 (en) | Compositions comprising epothilones and their use for the treatment of carcinoid syndrome | |
| JP3784418B2 (ja) | ソマトスタチン類似体およびラパマイシンの配合 | |
| TW200815014A (en) | Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function | |
| KR20040078123A (ko) | 에포틸론 및 대사길항물질을 포함하는 조합물 | |
| EA022711B1 (ru) | Комбинация дибромида 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия] и артесуната для лечения тяжелой формы малярии | |
| AU2002366531B2 (en) | Compositions comprising epothilones and their use for the treatment of carcinoid syndrome | |
| RU2341260C2 (ru) | Комбинации, включающие производные эпотилона и алкилирующие агенты | |
| ZA200404013B (en) | Compositions comprising epothilones and their use for the treatment of carcinoid syndrome. | |
| US20060094766A1 (en) | Epothilone derivatives for the treatment of multiple myeloma | |
| AU2007200588A1 (en) | Compositions comprising epothilones and their use for the treatment of carcinoid syndrome | |
| CN100560075C (zh) | 调节脂类代谢的药物 | |
| US20060258736A1 (en) | Dosing regimen | |
| WO2004035050A1 (en) | Use of epothilone derivatives for the treatment of hyperparathyroidism | |
| EP1599210A1 (en) | A combined therapy comprising an indolopyrrolocarbazole derivative and another antitumor agent | |
| EP1854464A2 (en) | Combinations comprising epothilone derivatives | |
| WO1993023066A1 (en) | Platelet growth promoter | |
| AU2007201437A1 (en) | Combinations comprising epothilone derivatives and alkylating agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131213 |