EA022711B1 - Комбинация дибромида 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия] и артесуната для лечения тяжелой формы малярии - Google Patents
Комбинация дибромида 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия] и артесуната для лечения тяжелой формы малярии Download PDFInfo
- Publication number
- EA022711B1 EA022711B1 EA201070923A EA201070923A EA022711B1 EA 022711 B1 EA022711 B1 EA 022711B1 EA 201070923 A EA201070923 A EA 201070923A EA 201070923 A EA201070923 A EA 201070923A EA 022711 B1 EA022711 B1 EA 022711B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- artesunate
- methyl
- thiazolium
- combination
- bis
- Prior art date
Links
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 34
- 208000009182 Parasitemia Diseases 0.000 claims description 29
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 15
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- PRTIIRUFABLAGM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-1,3-thiazol-3-ium-5-yl)ethanol;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].CC=1[NH+]=CSC=1CCO.CC=1[NH+]=CSC=1CCO PRTIIRUFABLAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 11
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 6
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 6
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 6
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 6
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 4
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000981 artemether Drugs 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 208000037707 susceptibility to 8 restless legs syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 239000001096 (4-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-7-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol hydrochloride Substances 0.000 description 2
- NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N (r)-[(2s,4s,5r)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 NNKXWRRDHYTHFP-HZQSTTLBSA-N 0.000 description 2
- WMWWYCWFSJIUCG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyethyl)-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium;diiodide Chemical compound [I-].[I-].COCCC=1SC=[NH+]C=1C.COCCC=1SC=[NH+]C=1C WMWWYCWFSJIUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N Amodiaquine Chemical compound C1=C(O)C(CN(CC)CC)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 241000021449 Rhapsa Species 0.000 description 2
- PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N Sulphormetoxin Chemical compound COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001444 amodiaquine Drugs 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 2
- 229960001811 quinine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960004673 sulfadoxine Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiazole Chemical compound CC1=CSC=N1 QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 241000256186 Anopheles <genus> Species 0.000 description 1
- 241000408923 Appia Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMIUBTFFCYCSRU-UHFFFAOYSA-N CCC[S+](C(CC=CC(CCCCCCCCCCCN)N)O)SC Chemical compound CCC[S+](C(CC=CC(CCCCCCCCCCCN)N)O)SC LMIUBTFFCYCSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZHITODFADDFS-UHFFFAOYSA-N CCC[S+](C=CC(CCCCCCCCCCCN)N)SC Chemical compound CCC[S+](C=CC(CCCCCCCCCCCN)N)SC ZMZHITODFADDFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHHQJCOAOXLPJ-UHFFFAOYSA-N CS[S+](CC1=CC=CC=C1)C(CC=CC(CCCCCCCCCCCN)N)O Chemical compound CS[S+](CC1=CC=CC=C1)C(CC=CC(CCCCCCCCCCCN)N)O VTHHQJCOAOXLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- 240000002989 Euphorbia neriifolia Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960002970 artemotil Drugs 0.000 description 1
- NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N artemotil Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OCC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 NLYNIRQVMRLPIQ-XQLAAWPRSA-N 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- QMNFFXRFOJIOKZ-UHFFFAOYSA-N cycloguanil Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 QMNFFXRFOJIOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCN QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- DYLGFOYVTXJFJP-MYYYXRDXSA-N lumefantrine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=2C(C(O)CN(CCCC)CCCC)=CC(Cl)=CC=2\C1=C/C1=CC=C(Cl)C=C1 DYLGFOYVTXJFJP-MYYYXRDXSA-N 0.000 description 1
- 229960004985 lumefantrine Drugs 0.000 description 1
- 229940001645 malarone Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
- A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Объектом изобретения является комбинация, содержащая дибромид 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия] и артесунат. Объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, содержащая дибромид 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия] и артесунат. Кроме того, объектом изобретения является также применение такой комбинации для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики тяжелой формы малярии. Наконец, объектом изобретения является также набор для лечения или профилактики тяжелой формы малярии.
Description
Настоящее изобретение относится к новой комбинации противомалярийных активно действующих веществ, а именно дибромида 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия] и артесуната, а также к фармацевтической композиции, содержащей такую комбинацию, подходящую для лечения и/или профилактики малярии.
Малярия является одной из главных причин смерти от инфекций во всем мире и поражает ежегодно более 500 млн человек, из которых каждый год умирает от 1,5 до 3 млн. Это бедствие захватывает главным образом часть Африки, находящуюся южнее Сахары, Юго-Восточную Азию и Латинскую Америку.
Малярию распространяют четыре типа паразитов рода Иактобшт (Р. Га1с1рагит, Р. та1апае, Р. νίуах и Р. оνа1е), переносимые кровососущими комарами анофелес. РЬчтойшт Га1с1рагит, широко распространенный в Африке, является наиболее вирулентным паразитом, ответственным за большинство летальных форм заболевания.
Сильное обострение заболевания, наблюдающееся уже несколько лет, обусловлено многими факторами, в том числе резистентностью многих штаммов Р1а8тобшт Га1с1рагит к использующимся в настоящее время лекарствам, таким как хлорохин, мефлохин, амодиахин, или к антифолиевым и антифолиновым средствам, таким как пириметамин и сульфадоксин.
Многие лица, пораженные малярией, имеют острую инфекцию, с незначительными физическими признаками, за исключением легкой анемии и увеличения объема селезенки (спленомегалия). Симптомы зависят от разновидности малярии. Однако общими клиническими признаками являются, в частности, плохое самочувствие, гипертермия (жар), головная боль, расстройства пищеварения, такие как тошнота, рвота и/или боли в желудке, диарея, слабость, боли в мышцах, артралгия (боли в суставах) и желтуха.
Лечение производится обычно путем приема хлорохина (или основного гидрохлорида хинина в случае резистентности к хлорохину) до достижения улучшения и исчезновения паразитов в крови (обычно от 3 до 5 дней). Затем пациент обычно принимает одно лекарственное средство, состоящее из 1,5 г сульфадоксина и 75 мг пириметамина.
Используется также другое лечение на основе антифолиевых и антифолиновых средств или на основе маларона.
Тяжелая форма малярии, вызываемая Р1а8тобшт ГаЮрагит. является церебральной малярией, связанной с сильным повышением температуры (40°С) и комой с неблагоприятным прогнозом, несмотря на лечение, при которой смертность повышается иногда до 20% у взрослых и 15% у детей. Наступление тяжелой формы малярии является постепенным или внезапным. Она начинается с мгновенных кратковременных судорог одной или нескольких мышц, сопровождающихся расслаблением. Они являются локализованными или распространяются на все тело. Эта разновидность малярии сопровождается нистагмом (непрерывное подрагивание глаз в горизонтальной плоскости), иногда напряженностью шеи и нарушением рефлексов. Тяжелая малярия может сопровождаться также кровоизлияниями сетчатой оболочки глаза, гипогликемией, отеками легких, поражением почек, анемией и/или гематомезисом (выброс крови из пораженных органов, которая проглатывается и затем снова появляется в виде кровотечения, сопровождающегося рвотой).
В случае Р1а8тобшт ГаЮрагит вызывающего осложненную малярию или церебральную малярию, а также другие тяжелые поражения, требуется экстренная медицинская помощь, когда 1% эритроцитов (красных кровяных телец) или более поражены паразитами у лица, которое еще не было привито от этого заболевания.
Приоритетным в лечении в случае тяжелой малярии является массивное и быстрое снижение паразитемии (за 24-48 ч после начала лечения), чтобы исключить летальный прогноз. После подавления паразитемии и подтверждения прогноза жизни может применяться более классическое противомалярийное лечение, например хлорохином или основным гидрохлоридом хинина.
Лечение тяжелой формы малярии трудно осуществлять пероральным или ректальным путем, так как заболевание часто сопровождается рвотой и сильной диареей.
Артемизинин, выделенный в 1972 г. из растения АПетыа аппиа (дшдЬаоки), уже веками использующегося в Китае, обладает мощной противомалярийной активностью. В продажу выпускаются также производные с улучшенными фармакологическими свойствами, такие как артеметер, артеэтер и артесунат.
Артемизинин и его производные, в частности артесунат, являются сегодня частью наиболее эффективных активно действующего веществ против Р1а8тобшт ГаЮрагит. Однако эти соединения едва ли приводят к полному выздоровлению, и отмечаются многочисленные рецидивы. Таким образом, использование артемизинина или его производных в монотерапии могло бы быть причинным фактором селекции резистентных паразитарных штаммов.
В настоящее время научное сообщество рекомендует использование комбинаций активно действующих веществ, в частности комбинации артемизинин или его производных с другими противомалярийными активно действующими веществами. Эта политерапия, называемая АСТ (АНетАиип-Ьа^ей СотЪшайои ТЬегару - комбинированная терапия на основе артемизинина), рекомендуется с 2002 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Она предлагает множество преимуществ: улучшение терапевтической эффективности в отношении резистентных штаммов, взаимную защиту двух активных
- 1 022711 веществ от появления резистентности, снижение передачи заболевания и усиления резистентности.
Известно несколько комбинаций этого типа.
Например, предлагалась комбинация артеметера с люмефантрином, выпускаемая в продажу под наименованием Соайет®, а также комбинация артесуната с амодиахином (Аткисат®).
Комбинация феррохина с производным артемизинина описана в документе νθ 2006/111647.
Однако благоприятный эффект политерапии АСТ не является ни очевидным, ни предсказуемым. Например, в публикации С. 8иубег и др., ЕхрептеиЫ Рата8Йо1оду 115 (2007), 296-300, показано, что комбинация пиперахина с соединением ΟΖ277 кажется более обещающей, чем комбинация пиперахина с производным артемизинина, таким как артеметер.
Также, комбинация хлорохина и артесуната не достигает удовлетворительных уровней эффективности (Ат. 1. Тгор. Меб. Иуд., 2003, 69(1), 19-25 и Ттаикасбоик о£ (Не Коуа1 8оае(у о£ Тторюа1 Мебюше апб Иуд1еие, 2003, 97, 429-433) и может привести к селекции резистентных штаммов, в частности, резистентных к хлорохину.
Таким образом, хотя стратегия АСТ рекомендована ВОЗ, тем не менее поиск новых комбинаций противомалярийных активно действующих веществ все-таки не является очевидным и должен продолжаться.
Настоящее изобретение относится к комбинации бис-тиазолиевой соли (соединение формулы (VI)), а именно дибромида 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия], и артесуната.
Такая комбинация обнаруживает интересный и непредсказуемый синергизм и, следовательно, может быть использована для профилактики и/или лечения малярия, в частности, тяжелой формы малярии.
Соединения формулы (VI), а также их предшественники в смысле настоящего изобретения, описаны в патенте, опубликованном под номером ЕР 1196371. Предшественники бис-тиазолиевых солей формулы (VI) в контексте настоящего изобретения отвечают формулам (I), (II), (III), (IV) и (V) патента ЕР 1196371. Действительно, этот патент описывает предшественники лекарств с противомалярийным эффектом, отличающихся тем, что это продукты, способные образовывать соли четвертичного бисаммония и отвечающие общей формуле (I) .Я Ач
X
(I) в которой А и А' являются одинаковыми или отличаются друг от друга и означают либо соответственно группу А! и А!' формулы
где и означает целое число от 2 до 4; К! означает атом водорода, алкильный радикал С1-С5, необязательно замещенный арильным радикалом (в частности, фенильным радикалом), гидрокси, алкокси, причем алкильный радикал содержит от 1 до 5 атомов углерода, или арилокси (в частности, фенилокси); ν означает атом галогена, выбранный из хлора, брома или йода, или нуклеофобную группу, как тозильный
СН3-С6Н4-80з, мезитильный СН3-8О3 радикал, СР3-8О3, ИО2-С6Н4-8Оз.
либо группу А2, которая представляет собой формильный -СНО или ацетильный -СО-СН3 радикал;
В и В' являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и означают либо соответственно группы Βι и В1', если А и А' означают соответственно А1 и А1', причем Βι и В1' означают группу Κι, которая имеет то же определение, что и К\ выше, но не может быть атомом водорода, либо соответственно группы В2 и В'2, если А и А' означают А2, причем В2 или В'2 означают группу К1, какая определена выше, или группу формулы
Кд в которой -Ка означает группу К8- или КСО-, где К означает алкильный радикал С1-С6, в частности С3-С5, линейный, разветвленный или циклический, необязательно замещенный одной или несколькими группами гидрокси, алкокси или арилокси, или аминогруппу, и/или группу -СООН или СООМ, где М означает алкил С1-С3; фенильный или бензильный радикал, причем фенильный радикал необязательно замещен по меньшей мере одним алкильным радикалом или С1 -С5 алкокси, который сам, необязательно замещен аминогруппой, или азот- или кислородсодержащим гетероциклом, группу -СООН или -СООМ; или группу -СН2-гетероцикл, с 5 или 6 элементами, содержащую азот и/или кислород;
К2 означает атом водорода, алкильный радикал С1-С5 или группу -СН2-СОО-алкил(С1-С5);
К3 означает атом водорода, алкильный или алкенильный радикал С] -С5, необязательно замещенный -ОН, фосфатную группу, алкоксирадикал, причем алкильный радикал является радикалом С1-С3; или арилокси или алкил- или арилкарбонилоксигруппу; или
- 2 022711
К2 и К3 вместе образуют цикл с 5 или 6 атомами углерода; К2 и К3 могут быть связаны, образуя цикл из 5-7 атомов (углерод, кислород, сера);
α означает либо простую связь, когда А и А' означают А1 и Ά'ι, или когда А и А' означают А2, т.е. группу -СНО или -СОСН3, и В2 и В'2 означают
либо, когда А и А' означают А2 и В2, и В'2 означают Кь группу формулы
или группу формулы
в которой (а) означает связь с Ζ и (Ь) связь с атомом азота;
Ζ означает алкильный радикал С6-С2!, в частности от С32 или С13 до С21 при необходимости с введением одной или нескольких кратных связей, и/или один или несколько гетероатомов О и/или 8, и/или один или несколько ароматических циклов, и фармацевтически приемлемые соли этих соединений, при условии, что К'! не означает Н или алкильный радикал С/ или С2, когда п=3 или 4, а К! означает алкильный радикал С1-С4, и Ζ означает алкильный радикал С6-С!0.
В ЕР 1196371 описана также подгруппа соединений-предшественников, описаных выше, отвечающих общей формуле (II) м н
К’—С-(СК2)п—Ν-Ζ—1М-(СН2)П—с—В\ м К) № (II) в которой К1, К'1, V, п и Ζ имеют значения, определенные выше.
В ЕР 1196371 описана также другая подгруппа соединений-предшественников, образованная предшественниками, описанными выше, для которых Ζ означает алкильный радикал С13-С21.
В ЕР 1196371 описана также подгруппа соединений-предшественников, образованная предшественниками, описанными в предшествующей подгруппе, для которых Ζ означает группу -(СН2)16-.
В ЕР 1196371 описаны, в частности, предшественники, выбранные из дигидрохлорида Ν,Ν'диметил-Ц№-(5-хлорпентил)-1,16-гексадекандиамина или дигидрохлорида ^№-диметил-Ц№-(4хлорпентил)-1,16-гексадекандиамина.
В ЕР 1196371 описана, кроме того, группа предшественников, отвечающих общей формуле (III)
или общей формуле (IV)
- 3 022711
в которой Ка, К!, К2, К3 и Ζ имеют значения, определенные ранее.
В ЕР 1196371 описаны, в частности, соединения-предшественники формулы (III), (IV) и (V), описанные ранее, выбранные из:
Ы,№-диформил-Н,№-ди[1-метил-2-§-тиобензоил-4-метоксибут-1-енил]-1,12-диаминододекана (ТЕ4с),
Ы,№-диформил-Н,№-ди[1 -метил-2-8-(п-диэтиламинометилфенилкарбокси)тио-4-метоксибут-1 енил]-1,12-диаминододекана (ΤΕ4Ι),
Ы,№-диформил-Н,№-ди[1 -метил-2-8-(п-морфолинометилфенилкарбокси)тио-4-метоксибут-1 -енил] 1,12-диаминододекана (ТЕ4д),
М,№-диформил-Н,№-ди[1-метил-2-§-тиобензоил-4-метоксибут-1-енил]-1,16-диаминогексадекана (ТЕ8),
Ы,№-диформил-Н,№-ди[1 -(2-оксо-4,5-дигидро-1,3-оксатиан-4-илиден)этил] -1,12-диаминододекана (ТЕ3);
или из:
Ы,№-диформил-Н,№-ди[1 -метил-2-тетрагидрофурфурилметилдитио-4-гидроксибут-1 -енил]-1,12диаминододекана (Т83а),
Ы,№-диформил-Н,№-ди[1 -метил-2-пропилдитио-4-гидроксибут-1-енил] -1,12-диаминододекана (Т83Ь),
Ы,№-диформил-Н,№-ди[1 -метил-2-бензилдитио-4-гидроксибут-1-енил] -1,12-диаминододекана (Т83с),
Ы,№-диформил-Н,№-ди[1 -метил-2-(2-гидроксиэтил)дитио-4-гидроксибут-1 -енил] -1,12диаминододекана (Т83й),
Ы,№-диформил-Н,№-ди[1 -метил-2-пропилдитио-4-метоксибут-1 -енил]-1,12-диаминододекана (Т83й) и
Ы,№-диформил-Н,№-ди[1 -метил-2-пропилдитиоэтенил] -1,12-диаминододекана (Т86Ь), или из:
2.17- (М,№-диформил-Н,№-диметил)диамино-3,16-8-тио-п-метоксибензоил-6,13-диоксаоктадека2,16-диена (ТЕ9),
2.17- (М,№-диформил-Н,№-дибензил)диамино-3,16-8-тио-п-метоксибензоил-6,13-диоксаоктадека2,16-диена (ТЕ10), этил 3,18-(М,№-диформил-Н,№-диметил)диамино-4,17-8-тиобензоилэйкоза-3,17-диендиоата (ТЕ12), этил-3,18-(Ы,№-диформил-Н,№-дибензил)диамино-4,17-8-тиобензоилэйкоза-3,17-диендиоата (ТЕ13), или, наконец, из:
2.15- (Ы,№-диформил-Н,№-диметил)диамино-1,16-8-тиобензоилгексадека-1,15-диена (ТЕ15),
2.15- (Ы,№-диформил-Н,№-дибензил)диамино-1,16-3-тиобензоилгексадека-1,15-диена (ТЕ16).
Кроме того, в ЕР 1196371 описаны циклические производные, образованные из предшественников тиазолиевых солей, обладающих хорошей противомалярийной активностью и отвечающих общей формуле (VI)
в которой КЬ означает К! или Т, где Т означает группу формулы
при условии, что Ζ не является алкильным радикалом С6-С8, когда Кс, Кй, К2 и К3 означают метильный радикал, или когда Кс и Кй, с одной стороны, и К2 и К3, с другой стороны, вместе образуют ароматические циклы из 6 атомов углерода,
Кй означает К2 или Р, причем Р означает группу формулы
- 4 022711
Кс означает К3 или и, причем и означает группу формулы
г К2 где Κι, К2, К3 и Ζ имеют значения, определенные выше, причем понимается, что КЬ=Т, если Кс=К3 и Кб=К2; Кб=Р, если Кс=К3 и КЬ=К,: и Кс=и, если КЬ=Кь и Кб=К2.
Согласно настоящему изобретению соединения формулы (VI) могут находиться в форме свободного основания, соли, гидрата или сольвата.
В частности, в документе ЕР 1196371 среди циклических производных, описанных выше, упоминаются производные, выбранные из:
дибромида 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия] (Т3); дииодида 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-метоксиэтил)тиазолия] (Т4); дииодида 1,12-додекаметилен-бис-(4-метилтиазолия) (Т6);
дииодида 1,16-гексадекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-метоксиэтил)тиазолия] (Т8); дииодида 3,10-диоксадодекаметилен-бис-[5-(1,4-диметил)тиазолия] (Т9); дибромида 3,10-диоксадодекаметилен-бис-[5-(1-бензил,4-метил)тиазолия] (Т10); дииодида додекаметилен-бис-[5-(1-метил-4-этоксикарбонилэтил)тиазолия] (Т12); дибромида додекаметилен-бис- [5-(1 -метил-4-этоксикарбонилэтил)тиазолия] (Т13); дииодида додекаметилен-бис-[4-(1-метил)тиазолия] (Т15);
дибромида додекаметилен-бис-[4-(1-бензил)тиазолия] (Т16).
Наконец, в ЕР 1196371 описан способ получения бис-тиазолиевых солей и их предшественников, указанных выше, в частности, синтез соединений формулы (VI), таких, как Т3, Т4, Т6, Т8, Т9, Т10, Т12, Т13, Т15 и Т16. В частности, синтез Т3 описан на с. 18 патента ЕР 1196371. Также, противомалярийная активность соединения Т3 описана в таблице 13, с. 28 этого же документа.
Таким образом, изобретение относится к комбинации бис-тиазолиевой соли формулы (VI), дибромида 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия] (Т3) и артесуната.
В этой комбинации, каждое из активно действующих веществ используется в концентрации, соответствующей способности победить инфекцию. В каждой комбинации соответствующие количества соединений зависят от этих активных доз.
Дибромид 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия] (Т3) имеет в комбинациях по изобретению следующую структуру:
Артесунат, присутствующий в комбинациях согласно изобретению, имеет формулу
Объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активно действующего вещества комбинацию Т3 и артесуната, определенных ранее.
Такая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективные дозы дибромида 1,12додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия] и артесуната, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Указанные эксципиенты выбирают, в соответствии с фармацевтической формой и желательным способом введения, из обычных эксципиентов, которые известны
- 5 022711 специалисту. Диапазон содержаний каждого соединения определяется в зависимости от их доз, проявляющих активность против малярии при монотерапии и отражающих их соответствующую способность победить инфекцию.
Подходящие стандартные лекарственные формы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для сублингвального, буккального, интратрахеального, внутриглазного, интраназального введения, формы для введения ингаляцией, формы для топического, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения (болюс или перфузия), формы для ректального введения и имплантаты. Для топического нанесения соединения согласно изобретению можно использовать в кремах, гелях, мазях или лосьонах.
Предполагаемыми способами введения могут быть пероральный, ректальный и парентеральный способы, в частности внутримышечный, интраректальный и внутривенный, в частности вливание.
Для парентерального введения используются подходящие для инъекций водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы, которые содержат фармакологически совместимые диспергаторы и/или смачиватели, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль. В случае необходимости суспензии могут также содержать антиокислительные вспомогательные добавки, или активно действующие вещества согласно изобретению могут быть растворены в подходящих растворах, таких как глюкоза или ЛаС1, чтобы позднее вводиться перфузией.
Для парентерального способа введения, в частности перфузией, предпочтительные суточные дозы каждого из двух активно действующих веществ в комбинации по изобретению таковы, как указано ниже:
Т3: от 0,01 до 3 мг/кг; артесунат: от 1 до 5 мг/кг.
Могут иметь место особые случаи, когда подходит более высокая или более низкая дозировка, такие дозировки не выходят за рамки изобретения. Согласно обычной практике доза, подходящая для каждого пациента, определяется врачом в зависимости от способа введения, массы тела и реакции указанного пациента.
Комбинация по изобретению предназначена для приема в течение 1-4 дней подряд, за один или несколько приемов в день каждого из двух активно действующих веществ, предпочтительно за 1-3 приема (перорально или ректально) или болюса в день. Это время лечения, ограниченное предпочтительно 4 днями или менее, особенно выгодно, чтобы массивно и быстро снизить паразитемию и, устранив летальный прогноз, позволить затем лечить пациента от собственно малярии. Это последующее лечение может осуществляться путем монотерапии производными артемизинина, любым другим известным лечением от малярии, а также приемом комбинации согласно изобретению.
Одним примером дозировки и способа введения может быть 2,4 мг/кг/сут артесуната и 1 мг/кг/сут Т3 в течение первых 24 ч (Л) после поступления больного, имеющего тяжелую форму малярии, затем 1,2 мг/кг/сут артесуната и 0,8 мг/кг/сут Т3 в течение следующих 48 ч (12 и 13), причем артесунат и Т3 вводятся перфузией из емкости для единственного вливания в день Л и из емкостей для раздельного вливания в 12 и 13.
Введение каждого из двух активно действующих веществ может проводиться одновременно или раздельно, или растянуто во времени (последовательное введение).
Когда введение проводится одновременно, оба активно действующих веществ можно объединить в одной фармацевтической форме (связанная комбинация), например, в таблетке илилатиновой капсуле, подходящих для перорального введения, или в одной и той же емкости для вливания, или в форме, подходящей для интраректального введения.
Оба активно действующих вещества комбинации по изобретению могут также, независимо от того, вводятся ли они одновременно или нет, находиться в разных фармацевтических формах. Для этого комбинации по изобретению могут находиться в виде набора, содержащего, с одной стороны, соединение Т3, а с другой стороны, артесунат, причем указанное соединение Т3 и артесунат находятся в раздельных отделениях и предназначены для одновременного, раздельного или растянутого во времени введения (последовательное введение).
В качестве примера, стандартная лекарственная форма Т3 в виде таблетки может содержать следующие компоненты:
тз 6 мг
Маннит 224 мг кроскармелоза натрия. Кукурузный крахмал Гидроксипропилметилцеллюлоза Стеарат магния б мг 15 мг мг мг
Также в качестве примера стандартная лекарственная форма артесуната в виде таблетки может со- 6 022711 держать 50 или 100 мг артесуната и обычные эксципиенты, например лактозу, кроскармелозу, безводную коллоидную окись кремния, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния.
Также в качестве примера, стандартная лекарственная форма, содержащая комбинацию артесуната и Т3, может содержать 1,5 мг Т3 и 50 мг артесуната, а также обычные эксципиенты, указанные выше, причем суточная доза для взрослого набирается за 4 приема по одной таблетке или за один прием 4 таблеток.
Эти же дозировки Т3, артесуната или комбинации Т3 и артесуната применяются для единичных форм введения ректальным путем, с эксципиентами, известными специалисту.
Для способа введения путем парентеральной инъекции, стандартная лекарственная форма Т3 может содержать 1 мг Т3, например, в ампуле, а также обычные эксципиенты, хорошо известные специалисту, такие как глицерин и фосфатный буфер, причем ампула рассчитана на 10 кг веса тела.
Также в качестве примера, стандартная лекарственная форма артесуната и Т3 в ампуле может содержать 24 мг артесуната и 1 мг Т3, а также обычные эксципиенты, указанные выше, причем ампула может вводиться из расчета одна ампула на 10 кг веса тела.
Объектом изобретения является также применение комбинации, содержащей в качестве активно действующих веществ дибромид 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия] и артесунат, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики малярии, в частности, тяжелой формы малярии.
Наконец, объектом изобретения является набор для лечения или профилактики малярии, содержащий, с одной стороны, дибромид 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия] и, с другой стороны, артесунат, причем указанный дибромид 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2гидроксиэтил)тиазолия] и артесунат находятся в раздельных отделениях или емкостях для перфузии и предназначены для одновременного или последовательного введения.
Комбинация согласно изобретению была объектом фармакологических и биохимических испытаний ίη νίνο на мышах, инфицированных плазмодием типа Р1а8шобшш ГаШрагиш (штамм Р1а8шобшш ушске1 рс11сг1). позволяющих подтвердить ее эффективность и синергический эффект, который она обеспечивает в лечении малярии.
Измерение ίη νίνο противомалярийной активности на мышах, инфицированных Р1а8шобшш утскс1 реПеп. комбинации дибромида 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия (Т3) с артесунатом.
Определение терминов, использующихся в этом испытании:
ΕΌ50 = доза в мг/кг/сут, которая приводит к снижению на 50% паразитемии, наблюдаемой у инфицированных мышей;
ΕΌ90 = доза в мг/кг/сут, которая приводит к снижению на 90% паразитемии, наблюдаемой у инфицированных мышей;
ίρ = внутрибрюшинное введение; ίν = внутривенное введение;
1г = внутриректальное введение.
1. Описание используемого испытания ίη νίνο.
Заражение мышей.
В день 0 (ί0) самок мышей типа 8\γί88 (ΘΡ1, 22-26 г) (СЬаг1е8 Ктусг ЬаЬога1ог1е8, Ргапсе, 59 гис бе 1а Ра1х, 76410 8ат1-АиЬт-1е8-Е1ЬеиГ), заражают путем ίν в хвостовую вену 108 инфицированных паразитами эритроцитов, суспендированных в 200 мкл ЫаС1 (0,9%). Использованные паразиты относятся к типу Р1а8шобшш утскс1 рейеп (штамм 279 ΒΥ, поставляется Όγ. I. Ьапбаи, Рап8, Ргапсе).
Предварительно мышей акклиматизируют в течение двух недель. Они получают еду и питье без ограничений.
Инъекцию 108 инфицированных паразитами эритроцитов проводят в день 1 (Л) до степени паразитемии от 5 до 10% (7,2±0,2%). Штамм Р1а8шобшш У1пске1 рейеп поддерживается еженедельным инфицированием мышей 107-108 зараженными паразитами эритроцитами, суспендированными в солевом фосфатном буфере (0,9%) (заражение внутрибрюшинным путем).
Получение растворов Т3 и артесуната/
Продукты растворяют в фосфатном буфере 0,3М (рН 8,1). Конечная концентрация раствора Т3 составляет от 40 до 200 мг/л в зависимости от дозы. Конечная концентрация раствора артесуната составляет от 100 до 500 мг/л в зависимости от дозы.
Продукты вводятся ίρ. Объем введения составляет порядка 100 мкл, но зависит от веса мыши.
Лечение.
Мышей обрабатывают один раз в день в течение 4 дней Π, ί2, ί3 и ί4 (Ре1ег8, №., ΤΗ. Ройи8, В.Ь. КоЫпвоп. 1975. ТЬе сЬето1Ьегару оГ гобей та1апа. XXII. ТЬе νа1ие оГ бгид-гс8181ай 81га1П8 оГ Р. ЬегдЬе1 ίη 8сгеетп§ Гог Ь1ооб 8сЫ/ой1с1ба1 асйуйу. Αηη. Тгор. Меб. Рага8Йо1. 69:155-171; и: АпссЬп М.Ь., Са1а8 М., ВопЬоигс А., НегЬйе 8., У1а1 Η., Ιη νί\Ό ай1та1аг1а1 а/сОуПу оГ тоно анб Ь18 сцийстагу аттошит 8а118 1йегГегш§ №ЙЬ Р1а8тобшт рЬо8рЬоЬр1б те1аЬоЬ8т. Αηΐ^т^с^οЬ. А§ей8 СЬетоШег., 2003, 47, 2598-2605). Использовалось по четыре мыши на каждую дозу.
- 7 022711
Животным вводили путем ίρ, в зависимости от конкретного случая, Т3, артесунат или смесь этих двух растворенных активно действующих веществ.
Измерение паразитемии.
На пятый день отбирали несколько капель крови из хвоста мыши, чтобы определить паразитемию посредством РЛС8 (Р1иогезсеисе-асйуа1ей се11 зойет - флуоресцентный сортер клеток) и получить мазок крови. Сначала паразитемию определяли путем РЛС8 на 20000 клетках. Красные тельца, отобранные для РЛС8, фиксировали в глутаральдегиде, затем метили флуорохромом (ΥΟΥΟ1®), который метит ДНК и, следовательно, только зараженные паразитами клетки (Вагкап, Ό., С1изЬитд, Н., аиб Со1еизет, 1. 2000. Ορйш1зайои οί йоте суЮтеОзс теазитетеи! οί рагазйетэа ίη ркзтойшт-тГеией тке. Ιηί 1. Рагазйо1. 30: 649-653). Паразитемия ниже 15% пересчитывалась затем на мазках. Мазки фиксировали метанолом, затем окрашивали по Гимзе. Под микроскопом подсчитывали число зараженных паразитами клеток крови. Паразитемия выражается в процентах зараженных эритроцитов, присутствующих в анализе на образце из 2000 клеток. Значения ΕΌ50 и ΕΌ90 определяют в день 15. Паразитемия определяется в первый и десятый день лечения, затем на 15-й, 22-й и 47-й дни.
Мыши, у которых мазок в день 15 не выявляет никаких следов паразитов, будут проверяться снова в течение по меньшей мере 1 месяца после конца лечения, чтобы обнаружить возможное увеличение числа паразитов. Исцеляющая доза есть доза продукта, которая обеспечивает выживание всей партии получавших лечение животных через месяц.
Определение ΕΌ50.
Нулевой процент ингибирования соответствует среднему из значений паразитемии, наблюдавшихся у инфицированных мышей, не получавших лечения. 100% ингибирования соответствует очень низкой или нулевой паразитемии, ниже 0,01%. Значения ΕΌ50 определены линейной интерполяцией кривой доза-ответ, представленной в логарифме концентраций.
2. Измерение противомалярийной активности ίη νί\Ό комбинации Т3 и артесуната в отношении штамма паразита Ркзтойшт ушске1 рейей.
Чтобы доказать синергический эффект двух соединений, важно знать их активность, когда они принимаются по отдельности, чтобы связать их с дозами, близкими к их ΕΌ50. Случай их введения парентеральным путем соответствует клинической ситуации тяжелой формы малярии. В этом случае важно быстро снизить паразитемию в ходе первых дней лечения. При тестируемых дозах один введенный артесунат не может снизить паразитемию в первый день, а также на следующие дни (фиг. 1). Т3 эффективно снижает паразитемию через 4 дня лечения дозой 1 мг/кг/сут, но не препятствует росту паразитемии после первого дня лечения (фиг. 2).
Полученные значения ΕΌ50 представлены в следующей табл. I.
Таблица I
ео5С, (мг/кг/сут) | |
тз | 0, 55 |
артесунат | >2,5 |
Чем ниже ΕΌ50, тем лучше активность. Так, один Т3 показывает лучшую активность в отношении паразитемии (0,55 мг/кг/сут), чем один артесунат (>2,5 мг/кг/сут). Кроме того, один Т3 в дозе 0,5 мг/кг/сут позволяет достичь полного излечения через месяц (результаты не показаны), тогда как один артесунат, в дозе 2,5 мг/кг/сут, этого не позволяет.
3. Измерение противомалярийной активности ίη νί\Ό комбинации Т3/артесунат в отношении штамма паразита РИзтойшт ушске1 рейей.
Для этого исследования комбинации выбрана доза 2,5 мг/кг/сут артесуната (чуть ниже, но близкая к ΕΌ50), причем доза I 0,5 мг/кг/сут полностью неактивна в отношении паразитемии до 4 дней. Т3 оценивался в комбинации с дозой ниже, близкой к и выше ΕΌ50, а именно 0,2, 0,5 и 1 мг/кг/сут.
Неожиданно оказалось, как показано на фиг. 3, 4 и 5, что комбинация, содержащая Т3 (в любых указанных выше дозах) с артесунатом, присутствующим в дозе 2,5 мг/кг/сут, позволяет существенно снизить степень паразитемии по сравнению с раздельным приемом только Т3 или только артесуната. В частности, важно констатировать, что через 24 ч после первого введения (день 2) и при любой введенной дозе Т3 наблюдается снижение паразитемии у мышей, тогда как при введении этих продуктов раздельно они являются неактивными. Табл. II (и фиг. 3, 4, 5) приводят среднюю паразитемию, выявленную в день 2 (4 животных на дозу). Следует отметить, что имеется статистически значимый синергический эффект через 24 ч после первого введения (день 2) для Т3 в дозах 0,2, 0,5 и 1 мг/кг в комбинации с артесунатом в дозе 2,5 мг/кг. Этот очень значительный синергический эффект после первого дня лечения особенно важен в случае лечения тяжелой формы малярии, как раз где клиницисты стремятся к быстрому и массивному снижению паразитемии у пациента, чтобы отодвинуть летальный прогноз.
- 8 022711
Таблица II
Артесунат, | тз | Паразитемия | Паразитемия | Паразитемия |
(мг/кг/сут) | {мг/кг/сут) | л | 02 | 05 |
0 | 0 | 7,20% | 26,90% | смерть |
2,5 | 0 | 7,00% | 32,90% | 58,20% |
2,5 | 0,2 | 8,10% | 5, 70% | 54,90% |
2,5 | 0,5 | 8, 30% | 3, 40% | 15,10% |
2,5 | 1 | 6,10% | 5, 10% | 10,70% |
0 | 0,2 | 6, 60% | 35,00% | 55,20% |
0 | 0,5 | 7,30% | 34,00% | 56,80% |
0 | 1 | 7,20% | 27,90% | 19,40% |
Начиная с дозы Т3 в 0,5 мг/кг/сут в сочетании с 2,5 мг/кг/сут артесуната, паразитемия сохраняется на своем исходном уровне до начала лечения в течение всей продолжительности лечения, тогда как отдельное введение продуктов этого не позволяет (табл. II, фиг. 3-5).
Соединение Т3 ответственно за основной эффект в полном излечении мышей через месяц. Совместное введение артесуната в дозе 2,5 мг/кг/сут не улучшает исцеляющую дозу, полученную с одним Т3.
Обсужденные выше результаты представлены в табл. III.
Таблица III
ТЗ (мг/кг/сут) | |||||
0 | 0,2 | 0,5 | 1 | ||
снижение | снижение | роста | |||
роста | паразитов в | ||||
Артесунат | о | паразитов в | зависимости от | ||
(мг/кг/сут} | зависимости | дозы в дни | |||
от дозы, дни | Ц5, исцеляющая | ||||
σ3-σ5 | доза |
снижение | снижение | снижение роста | ||
роста | роста | паразитов по | ||
паразитов в | паразитов в | отношению к 70 в | ||
2, 5 | зависимости | Л по | ||
течение всего | ||||
от дозы, дни | сравнению с | хода лечения | ||
73-75 | 70 |
Таким образом, когда 2 активно действующие вещества вводятся в комбинации, паразитемия существенно снижается в 4 первых дня лечения. Этот эффект заметно выше при сравнимых и даже меньших дозах, чем дозы, определенные для введения каждого из двух активно действующих веществ, взятых по отдельности.
В частности, когда Т3 принимается в комбинации с артесунатом, причем артесунат присутствует в дозе по меньшей мере 2,5 мг/кг/сут, наблюдается благоприятный эффект уменьшения паразитемии. Таким образом, понятно, что комбинация двух активно действующих веществ особенно эффективна в окне, задаваемом минимальной дозой одного из соединений и отношением одного из соединений к другому внутри этого окна.
Результаты, полученные ίη νίνο на мышах, инфицированных Р. ушске1 рс11сп. доказывают, что комбинация по изобретению, состоящая из артемизинина или одного из его производных (в частности, артесуната) и бис-тиазолиевой соли (соединение формулы (VI)), в частности Т3, выгодны для лечения малярии и, в частности, тяжелой формы малярии.
Claims (5)
1. Комбинация, содержащая в качестве активно действующих веществ дибромид 1,12додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия] и артесунат, для лечения и/или профилактики тяжелой формы малярии.
2. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективные дозы артесуната и дибромида 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия], а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, для применения в лечении и/или профилактике тяжелой формы малярии.
3. Фармацевтическая композиция для применения по п.2, отличающаяся тем, что она подходит для
- 9 022711 перорального, ректального введения или для инъекций и предпочтительно подходит для внутривенных инъекций, в частности в виде вливаний.
4. Применение комбинации по п.1 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики тяжелой формы малярии.
5. Набор для применения в лечении или профилактике тяжелой формы малярии, содержащий дибромид 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия] и артесунат, причем 1,12додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия] и артесунат находятся в разных отделениях и предназначены для одновременного или последовательного введения.
- 10 022711
Эволюция паразитемии в течение 4 дней лечения 0,5 мг/кг/сут ТЗ и 2,5 мг/кг/сут артесуната (А8) и позднее
Лечение
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0800618A FR2926993B1 (fr) | 2008-02-06 | 2008-02-06 | Association entre un sel de bis-thiazolium ou l'un de ses precurseurs et l'artemisinine ou l'un de ses derives pour le traitement du paludisme |
PCT/FR2009/000129 WO2009115666A2 (fr) | 2008-02-06 | 2009-02-05 | Association entre un sel de bis-thiazolium ou l'un de ses precurseurs et l'artémisinine ou l'un de ses derives pour le traitement du paludisme severe |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201070923A1 EA201070923A1 (ru) | 2011-02-28 |
EA022711B1 true EA022711B1 (ru) | 2016-02-29 |
Family
ID=39705083
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201070923A EA022711B1 (ru) | 2008-02-06 | 2009-02-05 | Комбинация дибромида 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия] и артесуната для лечения тяжелой формы малярии |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8304440B2 (ru) |
EP (1) | EP2252286B1 (ru) |
JP (1) | JP5469095B2 (ru) |
KR (1) | KR20100137442A (ru) |
CN (1) | CN101980706B (ru) |
AP (1) | AP2613A (ru) |
AR (1) | AR070581A1 (ru) |
AT (1) | ATE521347T1 (ru) |
AU (1) | AU2009227092B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0907484A2 (ru) |
CA (1) | CA2714184A1 (ru) |
CL (1) | CL2009000264A1 (ru) |
CO (1) | CO6300843A2 (ru) |
CR (1) | CR11613A (ru) |
CY (1) | CY1112113T1 (ru) |
DK (1) | DK2252286T3 (ru) |
EA (1) | EA022711B1 (ru) |
EC (1) | ECSP10010381A (ru) |
ES (1) | ES2372148T3 (ru) |
FR (1) | FR2926993B1 (ru) |
HK (1) | HK1152892A1 (ru) |
HR (1) | HRP20110858T8 (ru) |
IL (1) | IL207442A0 (ru) |
JO (1) | JO2820B1 (ru) |
MA (1) | MA32128B1 (ru) |
MX (1) | MX2010008653A (ru) |
MY (1) | MY150776A (ru) |
NI (1) | NI201000135A (ru) |
NZ (1) | NZ587232A (ru) |
PA (1) | PA8815101A1 (ru) |
PE (1) | PE20091410A1 (ru) |
PL (1) | PL2252286T3 (ru) |
PT (1) | PT2252286E (ru) |
RS (1) | RS52046B (ru) |
SI (1) | SI2252286T1 (ru) |
TW (1) | TWI402071B (ru) |
UA (1) | UA99510C2 (ru) |
UY (1) | UY31640A1 (ru) |
WO (1) | WO2009115666A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201005611B (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2951945B1 (fr) * | 2009-11-05 | 2013-08-09 | Sanofi Aventis | Composition pharmaceutique |
EP3065796B1 (en) | 2013-11-08 | 2020-04-15 | ExThera Medical Corporation | Methods for diagnosing infectious diseases using adsorption media |
US10714230B2 (en) * | 2017-12-06 | 2020-07-14 | C3Nano Inc. | Thin and uniform silver nanowires, method of synthesis and transparent conductive films formed from the nanowires |
CN110604733A (zh) * | 2019-09-19 | 2019-12-24 | 同济大学 | 青蒿素类药物与其它药物联用在制备抗疟疾药物中的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2796642A1 (fr) * | 1999-07-21 | 2001-01-26 | Centre Nat Rech Scient | Precurseurs de sels de bis-ammonium quaternaire et leurs applications comme prodrogues ayant une activite anti-parasitaire |
FR2884715A1 (fr) * | 2005-04-20 | 2006-10-27 | Sanofi Aventis Sa | Association entre la ferroquine et un derive d'artemisinine pour le traitement du paludisme |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1058717A (zh) * | 1990-08-08 | 1992-02-19 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 抗疟新药—复方蒿甲醚及其制备方法 |
JP2003050535A (ja) * | 2001-08-07 | 2003-02-21 | T-Zone Corp | ネットワーク教育システム、ネットワーク教育方法、および、プログラム |
-
2008
- 2008-02-06 FR FR0800618A patent/FR2926993B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-02-01 JO JO200952A patent/JO2820B1/en active
- 2009-02-04 PE PE2009000161A patent/PE20091410A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-02-05 EP EP09721879A patent/EP2252286B1/fr active Active
- 2009-02-05 CN CN2009801109704A patent/CN101980706B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-05 KR KR1020107019691A patent/KR20100137442A/ko active IP Right Grant
- 2009-02-05 CL CL2009000264A patent/CL2009000264A1/es unknown
- 2009-02-05 PL PL09721879T patent/PL2252286T3/pl unknown
- 2009-02-05 DK DK09721879.6T patent/DK2252286T3/da active
- 2009-02-05 UA UAA201010670A patent/UA99510C2/ru unknown
- 2009-02-05 AT AT09721879T patent/ATE521347T1/de active
- 2009-02-05 NZ NZ587232A patent/NZ587232A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-02-05 PA PA20098815101A patent/PA8815101A1/es unknown
- 2009-02-05 AP AP2010005353A patent/AP2613A/xx active
- 2009-02-05 PT PT09721879T patent/PT2252286E/pt unknown
- 2009-02-05 MX MX2010008653A patent/MX2010008653A/es active IP Right Grant
- 2009-02-05 JP JP2010545524A patent/JP5469095B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-02-05 EA EA201070923A patent/EA022711B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-02-05 WO PCT/FR2009/000129 patent/WO2009115666A2/fr active Application Filing
- 2009-02-05 SI SI200930113T patent/SI2252286T1/sl unknown
- 2009-02-05 BR BRPI0907484A patent/BRPI0907484A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-02-05 CA CA2714184A patent/CA2714184A1/fr not_active Abandoned
- 2009-02-05 AU AU2009227092A patent/AU2009227092B2/en not_active Ceased
- 2009-02-05 RS RS20110508A patent/RS52046B/en unknown
- 2009-02-05 ES ES09721879T patent/ES2372148T3/es active Active
- 2009-02-05 MY MYPI20103671 patent/MY150776A/en unknown
- 2009-02-06 UY UY031640A patent/UY31640A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-02-06 TW TW098103960A patent/TWI402071B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-02-06 AR ARP090100409A patent/AR070581A1/es unknown
-
2010
- 2010-07-29 CR CR11613A patent/CR11613A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-08-03 NI NI201000135A patent/NI201000135A/es unknown
- 2010-08-05 ZA ZA2010/05611A patent/ZA201005611B/en unknown
- 2010-08-05 IL IL207442A patent/IL207442A0/en not_active IP Right Cessation
- 2010-08-05 EC EC2010010381A patent/ECSP10010381A/es unknown
- 2010-08-06 CO CO10096216A patent/CO6300843A2/es not_active Application Discontinuation
- 2010-08-06 US US12/851,747 patent/US8304440B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-09-01 MA MA33132A patent/MA32128B1/fr unknown
-
2011
- 2011-07-11 HK HK11107109.0A patent/HK1152892A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-11-18 HR HR20110858T patent/HRP20110858T8/xx unknown
- 2011-11-24 CY CY20111101156T patent/CY1112113T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2796642A1 (fr) * | 1999-07-21 | 2001-01-26 | Centre Nat Rech Scient | Precurseurs de sels de bis-ammonium quaternaire et leurs applications comme prodrogues ayant une activite anti-parasitaire |
FR2884715A1 (fr) * | 2005-04-20 | 2006-10-27 | Sanofi Aventis Sa | Association entre la ferroquine et un derive d'artemisinine pour le traitement du paludisme |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
GELB ET AL.: "Drug discovery for malaria: a very challenging and timely endeavor". CURRENT OPINION IN CHEMICAL BIOLOGY; CURRENT BIOLOGY LTD, LONDON, GB, vol. 11, no. 4, 27 August 2007 (2007-08-27), pages 440-445, XP022216091, ISSN: 1367-5931, page 440, column 2, paragraph 2, page 442, column 1, paragraph 3, page 443, column 1, paragraph 2 - column 2, paragraph 1, figures 1, 3 * |
HAMZÉ ABDALLAH ET AL.: "Mono- and bis-thiazolium salts have potent antimalarial activity". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 19 MAY 2005, vol. 48, no. 10, 19 May 2005 (2005-05-19), pages 3639-3643, XP002493565, ISSN: 0022-2623, abstract, table 1, page 3642, column 2, paragraph 3 * |
RICHIER ERIC ET AL.: "Potent antihematozoan activity of novel bisthiazolium drug T16: evidence for inhibition of phosphatidylcholine metabolism in erythrocytes infected with Babesia and Plasmodium spp.". ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY OCT 2006, vol. 50, no. 10, October 2006 (2006-10), pages 3381-3388, XP002493564, ISSN: 0066-4804, Abstract, page 3382, column 1, paragraphs 1, 2, page 3382, column 2, paragraph 6 * |
TAUDON ET AL.: "Quantitative analysis of a bis-thiazolium antimalarial compound, SAR97276, in mouse plasma and red blood cell samples, using liquid chromatography mass spectrometry". JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS, NEW YORK, NY, US, vol. 46, no. 1, 13 October 2007 (2007-10-13), pages 148-156, XP022382363, ISSN: 0731-7085, abstract, page 149, column 1, paragraphs 2, 3; figure 1 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5148478B2 (ja) | マラリア治療用のフェロキンとアーテミシニン誘導体との組合せ | |
MX2012007778A (es) | Diazoxido para su uso en el tratamiento o prevencion de una enfermedad desmielinizante autoinmunitaria del sistema nervioso central (snc). | |
EP2047850A2 (en) | Methods for treating diseases through inhibition of the function of molecular chaperones such as protein disulfide isomerases , pharmaceutical compositions comprising them, and screening methods for identifying therapeutic agents | |
KR100874815B1 (ko) | 간질성 방광염 치료용 의약 조성물 | |
EA022711B1 (ru) | Комбинация дибромида 1,12-додекаметилен-бис-[4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазолия] и артесуната для лечения тяжелой формы малярии | |
KR20050085681A (ko) | 프로테아제 억제제와 같은 사이토크롬 p450의 억제제와함께 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(nnrti)를함유하는 배합물의 용도 | |
RU2341261C2 (ru) | Композиции, содержащие эпотилоны, и их применение для лечения карциноидного синдрома | |
KR20210116008A (ko) | 사스 코로나바이러스 감염증 치료용 약학 조성물 및 이의 의약 용도 | |
CA3224977A1 (en) | Agents and methods for modulating pathogen activity using ligands of complement receptor 3 | |
US20230015906A1 (en) | Drug combination containing tlr7 agonist | |
CN115089591B (zh) | 布立尼布在制备抑制肠道病毒71型嗜神经性病毒药物中的应用 | |
US20230078120A1 (en) | Methods for Treating Coronavirus Infections | |
JP2004155661A (ja) | 突然死予防剤 | |
KR20220099435A (ko) | SARS-CoV-2 감염증 치료 또는 예방용 약학 조성물 | |
KR20190046937A (ko) | 만성 골수성 백혈병을 치료 또는 관해하기 위한 의약 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |