KR20050085681A - 프로테아제 억제제와 같은 사이토크롬 ｐ450의 억제제와함께 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(ｎｎｒｔｉ)를함유하는 배합물의 용도 - Google Patents

프로테아제 억제제와 같은 사이토크롬 ｐ450의 억제제와함께 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(ｎｎｒｔｉ)를함유하는 배합물의 용도 Download PDF

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Abstract

HIV-1 감염증의 치료를 필요로 하는 사람에게 치료학적 유효량의 NNRTI 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 NNRTI의 혈장 농도를 상승, 증가 또는 연장시키기에 충분한 양의 사이토크롬 P450의 억제제를 투여함을 포함하여, HIV-1 감염증의 치료에서 NNRTI을 사용하는 방법의 개선책이 기재되어 있다.

Description

프로테아제 억제제와 같은 사이토크롬 Ｐ450의 억제제와 함께 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(ＮＮＲＴＩ)를 함유하는 배합물의 용도{Use of a combination containing a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor(NNRTI) with an inhibitor of cytochrome P450, such as protease inhibitors}
본 발명은 HIV-1 감염증의 치료에 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법의 개선에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 비-뉴클레오시드 HIV-1 역전사효소이다. 이의 화학 명칭은 5,11-디하이드로-ll-에틸-S-메틸-8-{2-{(1-옥시도-4-퀴놀리닐)옥시}에틸}-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온이고, 이의 화학 구조는 아래에 도시된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 합성 및 HIV 감염증의 치료를 위한 용도는 미국 특허 제6,420,359호에 기재되어있다.
지금 까지, 화학식 I의 화합물의 인체 내에서의 대사작용 및 이러한 대사작용이 당해 화합물의 약동학에 대해 가질 수 있는 영향, 및 더 나아가 약제로서의 당해 화합물의 실제적 용도에 대해서는 거의 이해 못하고 있었다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도 화학식 I의 화합물이 사이토크롬 P450, 특히 CYP3A4 이소형(isoform)에 의해 신속하게 대사된다는 것이 발견되었다. 화학식 I의 화합물이 사이토크롬 P450에 의해 매우 신속히 대사된다는 사실이 지금까지 알려지지 않았으며, 이러한 사실은 지금까지 고려되지 않았던 문제를 제기하였다: 사이토크롬 P450에 의한 화학식 I의 화합물의 대사가 신속하여, 화학식 I의 화합물을 치료학적으로 유효한 혈액 수준으로 유지하기가 곤란하다는 것이다.
본 발명은 새롭게 인식된 이러한 문제점에 대한 해결책을 제공한다: 화학식 I의 화합물의 약동학이 사이토크롬 P450의 억제제, 특히 CYP3A4의 억제제의 공동-투여에 의해 실질적으로 개선될 수 있다는 것이 발견되었다. 사이토크롬 P450의 억제제, 특히 CYP3A4의 억제제와 공동-투여하는 경우에, 화학식 I의 화합물의 혈액내 치료학적 유효 수준을 용이하게 달성할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 사이토크롬 P450의 효소 활성의 억제, 특히 CYP3A4의 억제가 화학식 I의 화합물의 대사작용을 감소시키는 역할을 하고, 이에 의해 당해 약물의 약동학을 충분히 개선하여, 치료 효과를 얻는데 덜 투여된다. 또한, 보다 높은 혈액 수준이 수득된다.
따라서, 본 발명은 HIV-1 감염증의 치료에 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법의 개선을 제공한다. 최광의로, 본 발명의 방법은, 사이토크롬 P450, 특히 CYP3A4의 효소 활성을 현저히 억제하기에 충분하고 이에 의해 투여된 화학식 I의 화합물의 양을 치료학적으로 유효하게 만드는 양의 사이토크롬 P450의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 억제제, 특히 CYP3A4의 억제제와 소정량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 HIV-1 감염증의 치료를 필요로 하는 사람에게 공동-투여함을 포함한다. 바이러스 복제의 속도가 감소되면, 치료 효과가 얻어질 것이라고 생각된다.
또한, 본 발명은, 사이토크롬 P450, 특히 CYP3A4의 효소 활성을 현저히 억제하기에 충분하고 이에 의해 약물 대사를 억제하며 화학식 I의 화합물에 대한 노출을 늘리고 연장하는 양의 사이토크롬 P450의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 억제제, 특히 CYP3A4의 억제제와 소정량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 HIV-1 감염증의 치료를 필요로 하는 사람에게 공동-투여하여, 화학식 I의 사람 혈액내 수준을 증가시키는 방법을 제공한다.
결과적으로, 본 발명은, 화학식 I의 화합물의 약동학을 개선하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 본원에서 전술 및 후술된 배합물의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은, 화학식 I의 화합물의 사람 혈액내 수준을 증가시키기 위한 약제를 제조하는데 있어서 본원에서 전술 및 후술된 배합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은, 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 화학식 I의 화합물의 약동학을 개선시키는데 효과적인 양의 사이토크롬 P450의 억제제의 배합물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 본원에서 전술 및 후술된 배합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은, (a) 제1 저장용기가 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하고, (b) 제2 저장용기가 사이토크롬 P450의 억제제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유함을 특징으로 하는, 본원에서 전술 및 후술된 배합물을 포함하는 요소의 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은, 본원에서 전술 및 후술된 배합물을 HIV 감염증의 치료를 필요로 하는 사람에게 공동-투여함을 포함하여, 사람에게서 HIV 감염증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 또한 사람에게서 HIV 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 본원에서 전술 및 후술된 배합물의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은, 사람에게서 HIV 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 본원에서 전술 및 후술된 배합물을 포함하는 약제를 제조하는데 있어서 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은, 사람에게서 HIV 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 본원에서 전술 및 후술된 배합물을 포함하는 약제를 제조하는데 있어서 사이토크롬 P450의 억제제의 용도를 제공한다.
추가로, 사람에게서 HIV 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서, 사이토크롬 P450의 억제제와 배합된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.
결과적으로, 본 발명은 또한 사람에게서 HIV 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 배합된 사이토크롬 P450의 억제제의 용도를 제공한다.
본 발명에 있어서, 사이토크롬 P450, 특히 CYP3A4의 효소 활성을 적어도 절반으로 억제하는 것이 바람직하다. 그러나, 가능한 최대량의 약동학적 개선을 얻기 위하여는, 상기 효소의 거의 모든 활성을 억제하는 것이 보다 바람직하다.
본원에서 사용된, "약제학적으로 허용되는"이란 용어는, 약리학적/독성학적 관점에서 환자에게 허용되고, 또한 조성물, 제형, 안정성, 환자의 허용성 및 생체이용율에 관한 물리적/화학적 관점에서 약조제사에게 허용되는 특성 및/또는 본질을 말한다.
본원에서 사용된 "사이토크롬 P450의 억제제" 또는 "CYP3A4의 억제제" 또는 "CYP 450 억제제"란 용어는 사이토크롬 P450의 적어도 CYP3A4 이소형을 억제하는 부류의 약제 및/또는 천연 산물의 모든 일원을 말한다. 이러한 부류에는 암프레나비르(amprenavir), 아타자나비르(atazanavir), 클라리트로마이신(clarithromycin), 사이클로스포린(cyclosporin), 딜티아젬(diltiazem), 에리트로마이신(erythromycin), 이트라코나졸(itraconazole), 인디나비르(indinavir), 케토코나졸(ketoconazole), 미베프라딜(mibefradil), 네파조돈(nefazodone), 넬피나비르(nelfinavir), 리토나비르(ritonavir), 비타민 E, 베르가모틴(bergamottin), 디하이드록시베르가모틴 및 그레이프프루트(grapefruit) 쥬스가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 임상적으로 관련있는 CYP3A4 억제제의 검토를 위하여는 문헌[GK Dresser et al. Clin Pharmacokinetics 2000 Jan; 38(1): 41-57]을 참조하라.
본원에서 사용된 "치료"란 용어는 바이러스 감염의 증상을 완화하거나 제거하고/하거나 환자의 바이러스 부하(virus load)를 감소시키기 위하여, 본 발명에 따라 배합 또는 선택하여 본 발명에 따른 항-바이러스 활성 화합물을 투여하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "방지" 또는 "예방"이란 용어는 바이러스에 개체가 노출된 후 당해 질환의 증상이 나타나기 전 및/또는 혈액에서 바이러스가 검출되기 전에 본 발명에 따라 배합 또는 선택하여 본 발명에 따른 항-바이러스 활성 화합물을 투여한는 것을 의미한다. "방지" 및 "예방"이란 용어는 산모로 부터 아기로의 전염의 방지를 포함하므로, 산모를 출산기 (출산 과정 직전)에 치료하고, 임의로 수유기 동안에 치료한다.
단일 CYP 450 억제제 또는 하나 이상의 CYP 450 억제제를 투여하여, 본 발명을 수행할 수 있다. 본 발명은 양자 모두를 포괄한다.
본 발명과 관련해서 사용된 용어 "공동-투여"란 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 CYP 450 억제제(들) 둘 모두를 24 시간 내에 투여하는 것을 말한다. 이들 약제는 별개의 투여형으로 투여되거나, 또는 이들은 단일 투여형으로 합해질 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 배합물은, 단일 조성물 또는 별개의 조성물로서 제형화된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 사이토크롬 P450의 억제제를 포함할 수 있다.
별개의 조성물의 예로는, (a) 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 제1 저장용기, 및 (b) 사이토크롬 P450의 억제제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 제2 저장용기를 포함하는 요소의 키트가 있다.
본 발명에 따른 배합물, 방법 및 용도와 관련하여, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 바람직한 양은 치료학적 유효량이며, 이에 의하면 "치료학적으로 유효"하다는 것은 본 발명의 관점에서, 즉 화학식 I의 화합물이 사이토크롬 P450과 공동-투여될 때의 관점에서 이해되어야 한다. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 바람직한 양은 50 mg 내지 3000 mg, 특히 50 mg 내지 500 mg, 가장 바람직하게는 50 mg 내지 300 mg의 범위이다. 특히, 100 mg 내지 300mg이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 배합물, 방법 및 용도와 관련하여, 사이토크롬 P450의 억제제의 바람직한 양은 화학식 I의 화합물의 약동학이 개선되어지도록 하는 양이다. 본 발명에 있어서, 화학식 I의 화합물의 약동학은, 사이토크롬 P450의 억제제와 배합하지 않고 상기 화학식 I의 화합물을 투여하는 경우와 비교하여, 상기 화학식 I의 화합물의 혈장 농도가 상승하거나, 증가하거나 연장되는 때에 개선된 것이다. 달리, 본 발명에 있어서, 화학식 I의 화합물의 약동학의 개선은, 사이토크롬 P450의 억제제와 배합하지 않고 상기 화학식 I의 화합물을 투여하는 경우와 비교하여, 사이토크롬 P450에 의한 화학식 I의 화합물의 대사가 감소, 바람직하게는 적어도 1/3이 감소, 보다 바람직하게는 적어도 1/2이 감소, 가장 바람직하게는 적어도 2/3가 감소하는 때에 수득된다.
게다가, 사이토크롬 P450의 억제제의 바람직한 양은 사이토크롬 P450, 특히 CYP3A4의 이소형의 효소 활성을 감소, 바람직하게는 적어도 절반으로 감소시켜, 화학식 I의 화합물의 약동학을 개선시키는 양이다. 가장 바람직하게는, 가능한 최대량의 약동학적 개선을 수득하기 위하여 상기 효소의 거의 모든 활성을 억제하도록 선택된 양이다.
리토나비르(ritonavir) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 사이토크롬 P450의 억제제로서 선택된 경우에, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 바람직한 양은 30 mg 내지 1000 mg, 특히 30 mg 내지 500 mg, 가장 바람직하게는 30 mg 내지 300 mg의 범위이다. 특히, 30 mg 내지 200 mg의 범위가 가장 바람직하다.
화학식 I의 화합물이 제조될 수 있는 방법, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 HIV-1 감염증의 치료에서의 이의 용도가 미국 특허 제6,420, 359호에 기재되어있다.
실시예 1 및 2에서 후술되는 바와 같이, 치료학적 용량 이하의 리토나비르와 공동투여된 화학식 I의 화합물은, 혈장에서의 화학식 I의 화합물의 노출 양과 노출 기간을 증가시킨다. 비록 리토나비르의 낮은 혈액 수준을 초래할 지라도, 리토나비르와 화학식 I의 화합물을 공동투여하는 경우에, 저용량의 화학식 I의 화합물이 단독의 화학식 I의 화합물의 훨씬 더 많은 용량 만큼 큰 치료학적 효과를 가질 정도로, 화학식 I의 화합물의 혈장 농도를 상승시킨다. 이는 화학식 I의 화합물의 혈장 농도를 상승시킨 결과일 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물의 제거를 지연시킨 결과이다.
리토나비르 ((2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸)메틸) 아미노)카보닐)-L-발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸)메톡시카보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-하이드록시헥산)를 제조할 수 있는 방법은 PCT 특허 출원 제W094/14436호(1994년 7월 7일 공개) 및 미국 특허 출원 제08/469,965호(1995년 6월 6일 출원)에 기재되어있다.
본 발명의 방법에 사용된 화학식 I의 화합물 및 사이토크롬 P450의 억제제는 자유형이거나, 또는 하나 이상의 잔존 (미리 보호되지 않은) 카복실, 아미노, 하이드록시, 또는 기타 반응성 그룹이 보호된 형태일 수 있다. 당해 보호 그룹은 당업계에 공지된 것들 중의 하나 일 수 있다. 질소 및 산소 보호 그룹의 예는 문헌[T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y., (1981); J. F. W. McOmie, ed. Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973); and J. Fuhrhop and G. Benzlin, Organic Synthesis, Verlag Chemie (1983)]에 기재되어있다. 질소 보호 그룹 중에는 t-부톡시카보닐(BOC), 벤질옥시카보닐, 아세틸, 알릴, 프탈릴, 벤질, 벤조일, 트리틸, 등이 있다.
본 발명의 방법은, 화학식 I의 화합물 및 사이토크롬 P450의 억제제의 약리학적으로 허용되는 염 및/또는 수화물의 용도를 제공한다. 약리학적으로 허용되는 염은, 제형, 안정성, 환자 허용성 및 생체이용률과 같은 특성면에서 모 화합물과 동등한 것으로 약조제사에게 매우 명백한 염 들을 의미한다. 사이토크롬 P450의 억제제 및 화학식 I의 화합물의 염은 비스(bis)-염, 예를 들면 비스-나트륨, 비스-칼륨 및 비스-칼슘 염을 포함하며, 비스-나트륨 염이 가장 바람직하다.
본 발명의 방법은, 후천적 면역 결핍 증후군(AIDS) 및 관련 질환을 일으키는 사람 면역결핍 바이러스의 제1형 주(strain) (HIV-1)에 감염된 환자를 치료하는데 유용하다. 이러한 징후에 대하여, 화학식 I의 화합물 및 리토나비르가 경구, 비내, 경피, 피하 및 비경구(근육내 및 정맥내 포함) 경로로 아래에 기술되는 바와 같은 용량으로 투여될 수 있다.
비록 광범위한 사이토크롬 P450의 억제제가 본 발명을 수행하는데 사용될 수 있을 지라라도, 리토나비르가 위에서 언급한 바와 같이 바람직한 억제제이다. 따라서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물과 리토나비르를 공동투여하여 본 발명을 수행하는 방법을 보다 상세히 보여주는 실험을 기술함으로써 추가로 설명될 것이다.
화학식 I의 화합물 보다 12 시간 앞서 투여되어, 공동-투여된 치료용량 이하의 100mg의 리토나비르를, 리토나비르와 화학식 I의 화합물의 약물-약물 상호작용의 임상학적 연구를 통하여 조사하였다. 연구된 리토나비르의 용량은 화학식 I의 화합물의 혈장 농도를 상승시키거나, 증가시키거나, 연장시켜, 화학식 I의 화합물에 실질적이고 현저한 효과를 주는 것으로 밝혀졌다. 또한, 화학식 I의 화합물의 혈장 농도는 화학식 I의 화합물의 용량을 변경시킴으로써 변경될 수 있으나, 혈장 농도의 연장은 화학식 I의 화합물의 용량을 변경시키는 방법으로 달성될 수 없었다. 이들 결과는, 화학식 I의 화합물의 목표 혈장 수준이 다양하지만, 매우-한정된 용량의 리토나비르와의 배합을 통하여 달성되고 유지될 수 있다는 것을 나타낸다. 이러한 약동학적 약물 상호작용은 아래에 기재된 바와 같은 다수의 이유로 잠재적으로 임상학적으로 매우 중요하다:
■ 항바이러스 활성이 혈장 약물 수준의 양 및 지속기간에 의존하기 때문에, 화학식 I의 화합물의 항바이러스 활성이 보다 높음,
■ 항바이러스 요법에 대한 환자 순응도를 증가시킬 수 있는, 투여된 화학식 I의 화합물 용량을 감소시킬 수 있는 가능성,
■ 목적하는 항바이러스 효과를 유도하는데 화학식 I의 화합물이 덜 요구될 수 있기 때문에, 안전성 면이 개선될 가능성.
리토나비르의 시험된 최저 용량, 즉 매일 2회 투여된 100mg을, 시판되는 리토나비르의 유일한 이용가능한 정제 강도임을 고려하여, 선택하였다. 이 용량 수준에서, 리토나비르는, 곡선 아래의 면적에 의해 측정된 바, 화학식 I의 화합물의 혈장 농도를 거의 40배 증가시켰다.
리토나비르의 부재하에 화학식 I의 화합물의 반감기는 1 내지 100mg의 단일 용량 범위에서 약 2시간 이였기 때문에, 이러한 물질의 임상적 용도를 최적이하로 만든다. 리토나비르 100mg과 공동-투여시, 상기 반감기는 15시간 까지 연장되므로, 화학식 I의 화합물 및 저용량의 리토나비르를 AIDS 치료를 위한 매력적인 약물 배합물로 만든다.
당업자는 본 발명의 화합물을 적당한 약제학적 투여 형으로 제형화하는 방법을 알 것이다. 투여 형의 예로는 경구 제형, 예를 들면 정제 또는 캡슐제, 또는 비경구 제형, 예를 들면 멸균 용액제가 포함된다.
고체 또는 유체 투여형이 경구 투여를 위해 제조될 수 있다. 고형 조성물은 본 발명의 화합물을 통상의 성분, 예를 들면 활석, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 황산칼슘, 전분, 락토스, 아카시아, 메틸 셀룰로스, 또는 기능적으로 유사한 약제학적 희석제 및 담체와 함께 혼합함으로써 제조된다. 캡슐제는, 본 발명의 화합물을 불활성 약제학적 희석제와 혼합하고 적당한 크기의 경질 젤라틴 캡슐 속에 집어 넣음으로써 제조된다. 연질 젤라틴 캡슐제는, 허용되는 불활성 오일, 예를 들면 식물성 기름 또는 경액(light liquid) 석유로 본 발명의 화합물의 슬러리를 기계로 캡슐화함으로써 제조된다. 시럽제는 본 발명의 화합물을 수성 비히클 속에 용해시키고, 당류, 방향족 방향제 및 보존제를 첨가함으로써 제조된다. 엘릭서제는 에탄올과 같은 같은 하이드로알코올 비히클, 당류 또는 사카린과 같은 적당한 감미제, 및 방향족 방향제를 사용하여 제조한다. 현탁제는 수성 비히클 및 현탁화제, 예를 들면 아카시아, 트래거캔스 또는 메틸 셀룰로스를 사용하여 제조한다.
반감기의 연장과 연계된 생체이용율의 증가는, 요구된 화학식 I의 화합물의 투여 단위의 수를 30배율로 효과적으로 감소시키는 잠재력을 가진다.
본 발명의 화합물이 비경구로 투여되는 경우에, 이는 주사 또는 정맥내 주입에 의해 주어질 수 있다. 비경구 용액제는, 본 발명의 화합물을 수성 비히클 중에 용해시키고, 적당한 밀봉가능한 바이알 또는 앰플 속에 넣기 전에 당해 용액을 멸균 여과함으로써 제조된다. 비경구 현탁액제는, 멸균 현탁액 비히클이 사용되고 당해 비히클 중에 현탁시키기 전에 본 발명의 화합물을 에틸렌 옥사이드 또는 적당한 가스로 멸균시키는 점을 제외하고는 실질적으로 동일한 방법으로 제조된다.
정확한 투여 경로, 투여 용량 또는 투여 빈도는 당업자에 의해 용이하게 결정될 것이며, 이는 치료되는 환자의 연령, 체중, 전반적인 신체 상태, 또는 기타 특이적인 임상적 증상에 따라 결정된다.
전반적으로 기술된 본 발명은, 제한으로서가 아닌, 설명을 위하여 제공된 아래의 실시예를 참고로 하여, 보다 용이하게 이해될 것이다.
화학식 I의 화합물과 리토나비르의 약동학적 약물-약물 상호작용
재료 및 방법:
단일-투여의 단일 치료 그룹을 연구하여, 프로테아제 억제제 화학식 I의 화합물과 리토나비르 사이의 약동학적 약물-약물 상호작용 잠재력을 평가하였다. 화학식 I의 화합물을 부형제와 함께 5 또는 12.5 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 용액으로서 투여하였고, 리토나비르를 100-mg 시판 제품 (Norvir)으로서 12 시간 앞서 화학식 I의 화합물과의 공동-투여로 투여하였다. 화학식 I의 화합물에 관한 기준선 약동학적 데이터는 최대 100mg까지의 단일 용량으로서 수득되었다. 공동-투여된 약물을 기준선 데이터와 비교하였다. 당해 연구는 건강한 지원자에서 수행되었다. 약동학적 분석은 이들 피험자에게서 수득된 결과를 토대로 하였다.
약동학 및 통계적 방법:
AUC, Cmax, tmax, 경구 제거성, 및 최종 반감기와 같은 약동학적 파라미터를 표준 비구획(noncompartmental) 기법을 사용하여 측정하였다.
결과:
화학식 I의 화합물에 대한 리토나비르의 효과:
화학식 I의 화합물을 단독으로 및 리토나비르(RTV)와 배합하여 투여한 후의 화학식 I의 화합물의 평균 (SD) 혈장 농도는 표 1 및 도 1에 제시되어있다. 최대 100mg 까지의 경구 투여량의 화학식 I의 화합물의 약동학적 평가는 표 2에 제시되어있다. 화학식 I의 화합물의 평균 Cmax 값은 리토나비르의 존재하에서 약 5 내지 6배 증가한 반면에, 화학식 I의 화합물의 AUC 값은 반감기가 2 시간으로 부터 15 시간 까지 연장되기 때문에 거의 40 배 증가하였다 (도 1에 도시됨).
논의:
상기 연구의 결과는 화학식 I의 화합물과 리토나비르 둘 모두에 관한 실질적인 약동학적 상호작용을 나타내었다. 리토나비르는, 사이토크롬 P450 3A (CYP3A) 기질 (CYP3A는 화학식 I의 화합물의 대사 I기에 대한 주요 P450 이소형이다)인 약물의 대사를 억제하고, 또한 P-당단백질 억제를 통해 흡수에 영향을 준다는 것이 밝혀졌다. 마찬가지로, 혈장 리토나비르 농도는 대사를 유도하는 것으로 공지된 화합물(예: 리팜핀)에 의해 감소된다는 것이 밝혀졌다.
상기 연구에 사용된 것 보다 적은 용량의 리토나비르가 화학식 I의 화합물의 혈장 농도를 실질적으로 증가시키기에 충분한 것으로 예상된다.
*반감기를 정하기에는 분석 한계를 넘는 불충분한 데이터.

Claims (25)

  1. 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과, 화학식 I의 화합물의 약동학을 개선시키는데 효과적인 양의 사이토크롬 P450의 억제제의 배합물.
  2. 제1항에 있어서, 사이토크롬 P450의 억제제가 CYP3A의 억제제인 것을 특징으로 하는 배합물.
  3. 제2항에 있어서, 사이토크롬 P450의 억제제가 암프레나비르(amprenavir), 아타자나비르(atazanavir), 클라리트로마이신(clarithromycin), 사이클로스포린(cyclosporin), 딜티아젬(diltiazem), 에리트로마이신(erythromycin), 이트라코나졸(itraconazole), 인디나비르(indinavir), 케토코나졸(ketoconazole), 미베프라딜(mibefradil), 네파조돈(nefazodone), 넬피나비르(nelfinavir), 리토나비르(ritonavir), 비타민 E, 베르가모틴(bergamottin), 디하이드록시베르가모틴, 그레이프프루트(grapefruit) 쥬스 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 배합물.
  4. 제3항에 있어서, 사이토크롬 P450의 억제제가 리토나비르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 것을 특징으로 하는 배합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양이 50mg 내지 3000mg인 것을 특징으로 하는 배합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 리토나비르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 양이 30mg 내지 500mg인 것을 특징으로 하는 배합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 사이토크롬 P450의 억제제가 단일 제형으로서 제형화되는 것을 특징으로 하는 배합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 사이토크롬 P450의 억제제가 별개의 조성물로서 제형화되는 것을 특징으로 하는 배합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 배합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. (a) 제1 저장용기가 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하고,
    (b) 제2 저장용기가 사이토크롬 P450의 억제제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 배합물을 포함하는 요소의 키트.
  11. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 배합물을 HIV 감염증의 치료를 필요로 하는 사람에게 공동-투여함을 포함하여, 사람에게서 HIV 감염증을 예방 또는 치료하는 방법.
  12. 사람에게서 HIV 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 배합물의 용도.
  13. 사람에게서 HIV 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 배합물을 포함하는 약제를 제조하는데 있어서 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  14. 사람에게서 HIV 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 배합물을 포함하는 약제를 제조하는데 있어서 사이토크롬 P450의 억제제의 용도.
  15. 사람에게서 HIV 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서, 사이토크롬 P450의 억제제와 배합된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  16. 사람에게서 HIV 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 약제를 제조하는데 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 배합된 사이토크롬 P450의 억제제의 용도.
  17. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 배합물을 이를 필요로 하는 사람에게 공동-투여함을 포함하여, 화학식 I의 화합물의 약동학을 개선하는 방법.
  18. 화학식 I의 화합물의 약동학을 개선하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 배합물의 용도.
  19. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 배합물을 이를 필요로 하는 사람에게 공동-투여함을 포함하여, 화학식 I의 화합물의 사람 혈액내 수준을 증가시키는 방법.
  20. 화학식 I의 화합물의 사람 혈액내 수준을 증가시키기 위한 약제를 제조하는데 있어서 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따른 배합물의 용도.
  21. 화학식 I의 화합물, 및 CYP 450에 의한 화학식 I의 화합물의 대사를 적어도 1/2로 감소시키기에 충분한 양의 하나 이상의 CYP 450의 억제제를 공동-투여함을 포함하여, HIV-1 감염증을 앓고 있는 사람에게서 HIV-1 감염증을 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 투여된 화학식 I의 화합물의 양이 CYP 450의 억제제(들)의 공동-투여에 의해 치료학적으로 효과적으로 되는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 투여된 화학식 I의 화합물의 CYP 450에 의한 대사가 CYP 450의 억제제의 공동-투여에 의해 적어도 1/2로 감소되는 방법.
  24. 제21항, 제22항 및 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, CYP 450의 억제제가 암프레나비르, 아타자나비르, 클라리트로마이신, 사이클로스포린, 딜티아젬, 에리트로마이신, 이트라코나졸, 인디나비르, 케토코나졸, 미베프라딜, 네파조돈, 넬피나비르, 리토나비르, 비타민 E, 베르가모틴, 디하이드록시베르가모틴, 및 그레이프프루트 쥬스로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 방법.
  25. 제21항, 제22항 및 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, CYP 450의 억제제가 리토나비르인 방법.
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