CN1726041A - 含有非核苷反转录酶抑制剂(nnrti)以及细胞色素p450抑制剂如蛋白酶抑制剂的组合物的用途 - Google Patents

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Abstract

一种经改进的应用NNRTI治疗HIV－1感染的方法，包括对需要进行HIV－感染治疗的人施用治疗上有效量的所述NNRTI或其药学上可接受的盐，以及足以提高所述NNRTI的血浆含量、增强其作用或延长其在血浆中的存在时间的一定量的细胞色素P450抑制剂。

Description

含有非核苷反转录酶抑制剂(NNRTI)以及细胞色素P450抑制剂 如蛋白酶抑制剂的组合物的用途
技术领域
本发明涉及一种经改进的使用式I的化合物治疗HIV-1感染的方法。
发明背景
式I的化合物是一种非核苷类HIV-1反转录酶抑制剂，其化学名称为5，11-二氢-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧桥-4-喹啉基)氧}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b:2’，3’-e][1，4]二氮杂-6-酮，结构式如下：
Figure A20038010630100051
美国专利6,420,359描述了式I化合物的合成及其用于治疗HIV感染的用途。
到目前为止，人们对式I化合物在人体内的代谢、此代谢对该化合物药代动力学以至进一步对其作为药物在实际应用中的可能影响都了解甚少。
发明详述
现在才发现，式I化合物在细胞色素P450尤其是CYP3A4同工型的影响下快速代谢。此前，式I化合物可以被细胞色素P450快速代谢的事实并不为人所知，而正是这样的事实揭示了一个至今未被注意的问题：式I的化合物被细胞色素P450如此快速的代谢使其很难保持治疗上有效的血液水平。
本发明提供了一种解决上述新发现的问题的方法：我们发现，通过将一种细胞色素P450抑制剂尤其是CYP3A4抑制剂与式I化合物联合施用，可以显著改善式I化合物的药代动力学。我们也发现，当将式I化合物与细胞色素P450抑制剂尤其是CYP3A4抑制剂联合施用时，可以很容易获得治疗上有效的式I化合物血液水平。对细胞色素P450尤其是CYP3A4的酶活性的抑制可用于减缓式I化合物的代谢，并因此显著改善其药代动力学，以致于只需施用少量的式I化合物即可获得所需的治疗效果。同时也获得了较高的血液水平。
因此，本发明提供了一个经改进的使用式I化合物治疗HIV-1感染的方法。从最广泛的意义上来讲，此方法包括对需要进行HIV-1感染治疗的患者联合施用一定量的式I化合物或其药学上可接受的盐和一定量的至少一种药学上可接受的细胞色素P450尤其是CYP3A4的抑制剂，所述的抑制剂足以显著地抑制细胞色素P450尤其是CYP3A4的酶活性并因此使所施用的式I化合物的量在治疗上有效。当病毒复制率降低时可以视为获得了治疗效果。
本发明还提供了一种提高式I化合物的人体内血液水平的方法，该方法包括对需要进行HIV-1感染治疗的患者联合施用一定量的式I化合物或其药学上可接受的盐和一定量的至少一种药学上可接受的细胞色素P450尤其是CYP3A4的抑制剂，所述的抑制剂足以显著地抑制细胞色素P450尤其是CYP3A4的酶活性，并因此抑制式I化合物的代谢，增强式I化合物的作用并延长其存在时间。
相应地，本发明提供了上下文中所述药物组合在制备用于改善式I化合物药代动力学的药剂中的用途。
此外，本发明还提供了上下文中所述药物组合在制备用于提高式I化合物人体血液水平的药剂中的用途。
另外，本发明还提供了一种治疗上有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐与一定量的可有效改善式I化合物的药代动力学的细胞色素P450抑制剂的药物组合。
本发明还提供了一种包含上下文所述的药物组合和药学上可接受的载体的药物组合物。
另外，本发明提供了一种含有如上下文所述的药物组合的试剂盒组件(kit of parts)，该试剂盒组件的特征如下：
(a)第一个容器含有式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，和
(b)第二个容器含有细胞色素P450抑制剂和至少一种药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种预防或者治疗人HIV感染的方法，此方法包括对需要进行此种治疗的人联合施用如上下文所述的药物组合。
因此，本发明还提供了如上下文所述的药物组合用于制备预防或治疗人HIV感染的药剂的用途。
另外，本发明还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备包含如上下文所述的用于预防或治疗人HIV感染的药物组合的药剂中的用途。
本发明还提供了细胞色素P450抑制剂在制备包含如上下文所述的用于预防或治疗人HIV感染的药物组合的药剂中的用途。
另外，本发明还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备与细胞色素P450抑制剂组合使用以预防或治疗人HIV感染的药剂中的用途。
相应地，本发明也提供了细胞色素P450抑制剂在制备与式I化合物或其药学上可接受的盐组合使用以预防或治疗人HIV感染的药剂中的用途。
在本发明的上下文中，优选抑制细胞色素P450尤其是CYP3A4的酶活性，使该酶活性至少减半。然而，为了获得最大可能的药代动力学改善，更优选基本上抑制全部的此种酶活性。
此处所用术语“药学上可接受的”是指，在组成、调配(formulation)、稳定性、病人可承受度和生物可利用度方面，从药理学/毒理学来讲能够被病人接受，而从物理/化学来讲能够被制备药物的药剂师所接受的特性和/或物质。
本文使用的术语“细胞色素P450抑制剂”或“CYP3A4抑制剂”或“CYP450抑制剂”是指至少能够抑制细胞色素P450的CYP3A4同工型的一类药物和/或天然产品中的任何成员。这一类药物和/或天然产品包括但不限于安瑞那韦(amprenavir)、atazanavir、克红霉素(clarithromycin)、环孢菌素(cyclosporin)、地尔硫卓(diltiazem)、红霉素(erythromycin)、依曲康唑(itraconazole)、吲哚那韦(indinavir)、酮康唑(ketoconazole)、米非地尔(mibefradil)、萘法唑酮(nefazodone)、奈非那韦(nelfinavir)、利托那韦(ritonavir)、维生素E、佛手柑素(bergamottin)、二羟佛手柑素(dihydroxybergamottin)和柚子汁(grapefruit juice)。参见GK Dresser et al.ClinPharmacokinetics 2000Jan；38(1)：41-57关于临床相关CYP3A4抑制剂的综述。在本发明的上下文中，优选的CYP3A4抑制剂为利托那韦。
本文所用术语“治疗”是指，依据本发明的方法组合或者交替施用本发明所述的具有抗病毒活性的化合物，以减轻或消除病毒感染症状和/或减少病人体内的病毒携带量。
本文所用术语“防止”或“预防”是指，依据本发明的方法，对曾暴露于病毒但尚未出现相关病症和/或未检测到血液中含有病毒之前的个体，组合或者交替施用本发明所述的具有抗病毒活性的化合物。术语“防止”或“预防”包括在临产期(即将分娩前)以及任选地哺乳期对母亲实施治疗以阻断母婴传播。
通过施用一种或一种以上的CYP450抑制剂来实施本发明是可能的。本发明包含这两种不同情况。
本发明上下文中所用术语“联合施用”指，在间隔不超过24小时的期间内，施用式I的化合物或其药物上可接受的盐和一种或多种CYP450抑制剂。这些药物可以采用单独的剂量形式分开施用，也可将其组合成单一剂量形式施用。
因此，本发明的药物组合可以包含由式I化合物或其药学上可接受的盐和细胞色素P450抑制剂调配而成的单一组合物或各自分开的组合物。
各自分开的组合物的一个例子为一种试剂盒组件，该试剂盒组件包括：
(a)第一个容器，含有式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，和
(b)第二个容器，含有细胞色素P450抑制剂和至少一种药学上可接受的载体。
在本发明上下文中所述的药物组合、方法和用途中，优选的式I化合物或其药学上可接受的盐的用量为治疗上有效量。应在本发明的上下文中(即，将式I的化合物与细胞色素P450抑制剂联合施用时)理解此处的“治疗学上有效量”。优选的式I化合物或其药学上可接受的盐的用量在50mg至3000mg的范围内，尤其是在50mg至500mg的范围内，最优选在50mg至300mg的范围内。尤其是100mg至300mg的用量范围是最优选的。
在本发明上下文中所述的药物组合、方法和用途中，优选的细胞色素P450抑制剂用量是，使式I化合物的药代动力学改善的用量。本发明上下文中，当与施用式I化合物但不联合施用细胞色素P450抑制剂时相比，式I化合物的血浆含量提高、作用增强或存在时间延长，则认为所述的式I化合物的药代动力学得到改善。或者，本发明上下文中，当与施用式I化合物但不联合施用细胞色素P450抑制剂时相比，细胞色素P450对式I化合物的代谢减弱，优选至少减弱1/3，更优选至少减弱1/2，最优选至少减弱2/3时，可以认为式I化合物的药代动力学得到改善。
进一步，优选的细胞色素P450抑制剂用量是，为了改善式I化合物的药代动力学而使细胞色素P450尤其是CYP3A4同工型的酶活性减弱，优选酶活性减半时的用量。最优选选择基本上能够抑制全部酶活性以获得最大可能的药代动力学改善的用量。
在一个将利托那韦或其药学上可接受的盐选作细胞色素P450抑制剂的实例中，优选的式I化合物或其盐的用量在30mg至1000mg范围内，更优选在30mg至500mg范围内，最优选在30mg至300mg范围内。尤其是30mg至200mg的用量范围是最优选的。
美国专利6,420,359记载了用于制备式I化合物的方法、包含式I化合物的药物组合物及其在治疗HIV-1感染上的用途。
在下述的实施例1和2中描述了式I化合物与亚治疗剂量(sub-therapeutic dose)的利托那韦联合施用增加了式I化合物血浆水平的存在量和存在时间。尽管利托那韦与式I化合物联合施用导致低的利托那韦血液水平，但这却使式I化合物的血浆含量得到很大程度的提高，以致低剂量的式I化合物即可获得同单独施用高得多的剂量的式I化合物相比更好的治疗效果。这既是增加式I化合物血浆含量的结果，也是阻滞式I化合物消除的结果。
公开于1994年7月7日的PCT专利申请No.WO94/14436和1995年6月6日提出的美国专利申请Ser.No.08/469,965描述了用于制备利托那韦((2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-异丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-缬氨酰基)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羟基己烷)的方法。
用于本发明所述方法的式I化合物和细胞色素P450抑制剂可以是游离形式也可以是具有在一个或多个剩余(先前未被保护的)羧基、氨基、羟基、或其他反应基团被保护的形式。保护基可以是任何现有技术中已知的保护基。T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，Wiley，N.Y.，(1981)；J.F.W.McOmie，ed.Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum Press(1973)；and J.Fuhrhop and G.Benzlin，Organic Synthesis，Verlag Chemie(1983)中公开了氮和氧的保护基的例子。氮保护基包括叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(benzyloxycarbonyl)，乙酰基(acetyl)，烯丙基(allyl)，邻苯二酰基(phthalyl)，苄基(benzyl)，苯甲酰(benzoyl)，三苯甲基(trityl)等类似基团。
本发明所述的方法提供了式I化合物的药理学上可接受盐和/或其水合物和细胞色素P450抑制剂的用途。药理学上可接受盐是指能够很容易地被制备药物的药剂师得知其在例如调配(formulation)、稳定性、病人可接受性以及生物利用度等特性上明显等同于母化合物的盐。细胞色素P450抑制剂和式I化合物的盐可以包括二盐，例如二钠盐、二钾盐、二钙盐，其中二钠盐是最优选的。
本发明所述的方法对治疗感染人免疫缺陷病毒株系1(HIV-1)的病人是有用的，HIV-1可导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)及相关疾病。为达到此治疗目的，式I化合物和利托那韦可以按下述剂量通过口服、鼻内、经皮、皮下和非胃肠道(包括肌肉和静脉)途径施用。
尽管可用于本发明的细胞色素P450抑制剂的范围很广，但正如上文所提到的，利托那韦是优选的抑制剂。因此，将通过详尽描述如何联合施用式I化合物和利托那韦的试验来进一步阐明本发明。
在施用式I化合物的12小时之前，以及施用式I化合物当时，施用100mg的利托那韦亚治疗剂量，以研究利托那韦与式I化合物之间的药-药临床相互作用。研究发现，利托那韦的剂量对提高式I化合物在血浆中的含量、增强其作用或延长其存在时间都具有显著的实质性影响。另外，也可以通过改变式I化合物的剂量来改变其血浆含量，但这却不能改变其在血浆中的存在时间。这些结果显示，可以通过利托那韦的不同的但确定的剂量组合来获得和保持式I化合物的目标血浆含量。这个药代动力学药物相互作用具有潜在的巨大临床重要性，原因包括：
■式I化合物更强的抗病毒活性，因为抗病毒活性是依赖于血浆药物水平的高低和持续时间的长短的；
■减少式I化合物的施用剂量的可能性，这可以提高病人对于抗病毒治疗的可承受度(compliance)；
■由于需要较少的式I化合物的量来获得所期望的抗病毒效果，因而安全性可能得到提高。
测试中利托那韦的最低剂量是100mg每天施用两次，选择该剂量是因为，这是市售利托那韦唯一可得的片剂强度(tablet strength)。在这样的剂量水平，利托那韦可以使式I化合物的血浆含量提高几乎40倍，通过测量曲线下面积可以证实这一点。
在没有利托那韦存在的情况下，1-100mg单一剂量的式I化合物的半衰期大约为2小时，这使得其临床应用为次最佳。而式I化合物当与100mg的利托那韦联合施用时，其半衰期延长为15小时，这就使得式I化合物与低剂量的利托那韦成为一种非常有吸引力的治疗AIDS的药物组合。
本领域技术人员应当熟知如何将本发明的化合物调配为适当的药物剂型。剂型的例子包括口服剂型如片剂或胶囊，或非胃肠道剂型如无菌溶液。
固态的或液态的剂型均可制备用于口服。固态组合物可以通过将本发明的化合物与常规组分混合来制备，所述常规组分如滑石(talc)、硬脂酸镁、磷酸二钙、镁铝硅酸盐、硫酸钙、淀粉、乳糖、阿拉伯树胶(acacia)、甲基纤维素、或功能上类似的药物稀释剂和载体。胶囊通过将本发明的化合物与一种惰性药物稀释剂混合后，将混合物置于适当大小的硬明胶胶囊中制备而成。软明胶胶囊通过将本发明化合物浆液与可接受的惰性油如植物油或轻质液体矿脂用机器封装制备而成。浆液通过将本发明的化合物溶于水性介质并添加糖、芳香调味剂和防腐剂制备而成。酏剂(Elixirs)通过使用羟基醇介质(hydroalcoholic vehicle)如乙醇、适当的甜味剂如糖或糖精和芳香调味剂制备而成。悬浮液通过使用水性介质和悬浮剂如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或甲基纤维素制备而成。
生物利用度提高伴随半衰期增加，这具有有效地减少所需式I化合物剂量单位数的潜力，可使所需剂量单位减少30倍。
非胃肠道施用本发明的化合物可以采用注射或静脉灌输的方法进行。非胃肠道施用的溶液通过将本发明化合物溶于水性介质并将所得溶液经过滤除菌后置于可封闭的小瓶或安瓿瓶中制备而成。非胃肠道施用的悬浮液的制备与非胃肠道施用的溶液的制备方法基本相同，所不同的仅仅是前者使用无菌悬浮介质并且将本发明化合物用环氧乙烷或合适气体除菌后悬浮于所述介质中。
准确的施用途径、剂量、或施用频率是本领域技术人员所容易确定的，其依赖于被治疗患者本身特定的年龄、体重、综合身体状况、或其他临床症状。
经过对本发明的一般性描述，参考下述的实施例将更容易理解本发明。提供这些实施例是为了阐述本发明而不能理解为对本发明的限制。
实施例
式I化合物和利托那韦的药代动力学药-药相互作用
材料与方法：
对单一药剂、单一处理组进行研究，以评价蛋白酶抑制剂式I化合物和利托那韦之间潜在的药代动力学药-药相互作用。式I化合物以含有5mg或12.5mg式I化合物以及赋形剂的溶液形式施用，利托那韦用的是100mg市售产品(Norvir)，它在施用式I化合物的12小时之前、以及施用式I化合物的当时施用。获得了直至100mg单一剂量的式I化合物的药代动力学数据基线值。将联合施用的药物与基线值相比较。用健康志愿者来进行该项研究。以在这些研究中获得的结果为基础来进行药代动力学分析。
药代动力学和统计方法
用标准非格室(noncompartmental)技术测定药代动力学参数如AUC、Cmax、tmax、口服清除率(oral clearance)和终末半衰期(terminal half-life)。
结果：
利托那韦对式I化合物的影响：
表1和图1显示单独施用式I化合物、以及与利托那韦(RTV)联合施用式I化合物之后，式I化合物的平均(SD)血浆浓度。表2提供了直至100mg口服剂量的式I化合物的药代动力学评估值。有利托那韦存在时，式I化合物的平均Cmax值增加约5-6倍，而由于其半衰期从2小时延长至15小时，式I化合物的平均AUC值增加了近40倍(如图1所示)。
讨论：
本研究结果揭示了涉及式I化合物和利托那韦两者的实质性药代动力学相互作用。其显示利托那韦既能抑制作为细胞色素P4503A(CYP3A)底物(CYP3A是式I化合物第I阶段代谢的主要P450同工型)的药物的代谢，也影响其经由P-糖蛋白抑制进行的吸收。同样，利托那韦的血浆含量也由于已知诱导代谢的化合物(如利福平)而减少。
预期低于本研究所用的利托那韦剂量也足以充分提高式I化合物的血浆含量。
                        表1：利托那韦对式I化合物药代动力学的影响
  PK参数   式I化合物+RTV   仅式I化合物
  平均   SD   平均   SD
                                       5mg+RTV
  AUC 0-t(hr*ng/mL)   577.83   121.14   13.56   10.13
  Cmax(ng/mL)   22.79   3.70   3.64   2.23
  Tmax(hr)   4.00   1.63   1.50   0.71
  半衰期(hr)   15.30   3.25   -*   -
                                       12.5mg+RTV
  AUC 0-t(hr*ng/mL)   1703.6   332.6   57.1   60.8
  Cmax(ng/mL)   74.11   14.56   14.82   14.42
  Tmax(hr)   3.59   2.42   1.0   0
  半衰期(hr)   15.89   3.32   4.10   1.91
*数据不足，上述试验仅限于指定半衰期
                      表2：单独式I化合物的药代动力学
剂量   Cmax    Tmax      AUC     半衰期      CL/F        ％作为不变化药物(ng/mL) (hr)   (hr*ng/mL) (hr)      (mL/min)      被肾清除的百分率
12.5mg   平均SD   14.82   1.00    63.15      4.10       243495.99      0.2114.42   0.00    68.30      1.91       118873.29      0.12
25mg   平均SD   41.63   0.83    139.36     3.44       200752.61      0.4129.09   0.26    71.41      1.38       80507.44       0.32
50mg   平均SD   163.81  0.67    437.37     2.50       124815.56      0.4839.97   0.26    122.40     0.27       39809.58       0.30
75mg   平均SD   347.68  0.67    816.70     2.21       263277.68      0.60222.74  0.26    550.20     0.26       400589.38      0.43
100mg   平均SD   937.23  0.55    1385.01    1.86       75634.54       0.81141.66  0.21    277.01     0.24       15029.80       0.56

Claims (25)

1.一种治疗上有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐与一定量的细胞色素P450抑制剂的药物组合，其可有效改善式I化合物的药代动力学。
2.权利要求1所述的药物组合，其特征在于细胞色素P450抑制剂是CYP3A的抑制剂。
3.权利要求2所述的药物组合，其特征在于细胞色素P450抑制剂选自由安瑞那韦、atazanavir、克红霉素、环孢菌素、地尔硫卓、红霉素、依曲康唑、吲哚那韦、酮康唑、米非地尔、萘法唑酮、奈非那韦、利托那韦、维生素E、佛手柑素、二羟佛手柑素和柚子汁所组成的组。
4.权利要求3所述的药物组合，其特征在于细胞色素P450抑制剂是利托那韦或其药学上可接受的盐。
5.如上述一项或多项权利要求所述的药物组合，其特征在于式I化合物或其药学上可接受的盐的量为50mg至3000mg。
6.权利要求4或5所述的药物组合，其特征在于利托那韦或其药学上可接受的盐的量为30mg至500mg。
7.权利要求1-6中一项或多项权利要求所述的药物组合，其特征在于式I化合物或其药学上可接受的盐和细胞色素P450抑制剂被配制成单一的组合物。
8.权利要求1-6中一项或多项权利要求所述的药物组合，其特征在于式I化合物或其药学可接受盐和细胞色素P450抑制剂被分别配制成不同的组合物。
9.一种药物组合物，包含权利要求1-8中一项或多项权利要求所述的药物组合和至少一种药学上可接受的载体。
10.一种试剂盒组件，包含权利要求1-8中一项或多项权利要求所述的药物组合，其特征在于：
(a)第一个容器含有式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，和
(b)第二个容器含有细胞色素P450抑制剂和至少一种药学上可接受载体。
11.一种预防或治疗人HIV感染的方法，其包括对需要此种治疗的人联合施用权利要求1-8中一项或多项权利要求所述的药物组合。
12.权利要求1-8中一项或多项权利要求所述的药物组合在用于制备预防或治疗人HIV感染的药剂中的用途。
13.式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗人HIV感染的包含权利要求1-8中一项或多项权利要求所述的药物组合的药剂中的用途。
14.细胞色素P450抑制剂在制备用于预防或治疗人HIV感染的包含权利要求1-8中一项或多项权利要求所述的药物组合的药剂中的用途。
15.式I化合物或其药学上可接受的盐在制备与细胞色素P450抑制剂组合使用以预防或治疗人HIV感染的药剂中的用途。
16.细胞色素P450抑制剂在制备与式I化合物或其药学上可接受的盐组合使用以预防或治疗人HIV感染的药剂中的用途。
17.一种用于改善式I化合物药代动力学的方法，其包括对需要此种治疗的人联合施用权利要求1-8中一项或多项权利要求所述的药物组合。
18.权利要求1-8中一项或多项权利要求所述的药物组合在制备用于改善式I化合物药代动力学的药剂中的用途。
19.一种用于提高式I化合物的人血液水平的方法，其包括对需要此种治疗的人联合施用权利要求1-8中一项或多项权利要求所述的药物组合。
20.权利要求1-8中一项或多项权利要求所述的药物组合在制备用于提高式I化合物的人血液水平的药剂中的用途。
21.一种对感染HIV-1的人进行HIV-1感染治疗的方法，该方法包括联合施用式I化合物和一种或多种CYP450抑制剂，其中施用的CYP450抑制剂的量足以将式I化合物经由CYP450的代谢减少至少一半。
22.权利要求21的方法，其中通过联合施用一种或多种CYP450抑制剂，使所施用的式I化合物的量在治疗上有效。
23.权利要求21的方法，其中由于联合施用CYP450抑制剂，使所施用的式I化合物经由CYP450的代谢至少减少一半。
24.权利要求21、22或23的方法，其中CYP450抑制剂选自由安瑞那韦、atazanavir、克红霉素、环孢菌素、地尔硫卓、红霉素、依曲康唑、吲哚那韦、酮康唑、米非地尔、萘法唑酮、奈非那韦、利托那韦、维生素E、佛手柑素、二羟佛手柑素和柚子汁所组成的组。
25.权利要求21、22或23的方法，其中所述的CYP450抑制剂为利托那韦。
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