CN1628841A

CN1628841A - 治疗病毒感染的组合物

Info

Publication number: CN1628841A
Application number: CN 200410058527
Authority: CN
Inventors: 关屹; 闫冬
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2004-08-18
Filing date: 2004-08-18
Publication date: 2005-06-22

Abstract

本发明提供了胸腺五肽与利巴韦林的组合物或组合形式，以及其在治疗病毒感染，尤其是肝炎，特别是乙肝或丙肝中的应用。

Description

治疗病毒感染的组合物

技术领域

本申请提供了胸腺五肽与利巴韦林的组合物及其在治疗病毒感染中的应用。

背景技术

乙型肝炎在各型肝炎中发病率最高，危害亦最劣。我国为乙型肝炎高发区，乙肝病毒表面抗原(HBsAg)携带者有1亿多人，约占全世界携带者的1/3以上，每年至少有120万慢性乙型肝炎患者死于乙型肝炎相关疾病(包括肝硬化、肝癌等)，疾病防治任务十分繁重。虽然疫苗控制乙型肝炎病毒感染发挥很大作用，但现存大量患者需要有效的治疗，以控制传染源，降低乙型肝炎相关疾病的病死率，改善患者生活质量。

丙型肝炎病毒的慢性传染是沿袭的，且进展缓慢的疾病，对生命质量有相当大的影响，最终可导致肝硬化，代偿失调性肝病或肝癌。

目前乙型肝炎和丙型肝炎的治疗，主要采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和抗肝纤维化等方法进行治疗。临床观察发现，乙型肝炎病人如仅有肝功能如ALT的好转或恢复正常，而HBV(乙型肝炎病毒)并未消除，此类病人极易复发，且不能阻止肝脏病变的发展。因此，用抗病毒治疗来清除HBV是根本的治疗措施。目前国际公认的抗肝炎病毒有干扰素、拉米夫定和利巴韦林等。但这类药物均有较严重的不良反应发生，且长期使用易产生耐药性。

胸腺五肽(TP5)是一种免疫调节剂，对机体免疫功能具有双向调节作用，能使过强或受到抑制的免疫反应趋向正常。其半衰期很短，却具有较长时间的生物学效应，能有效地调节机体失衡的免疫功能。

肝炎患者由于肝功能低下，一般免疫功能低下，对病人给予免疫功能调节剂增强病人本身机体的抵抗力，再辅以抗病毒药物，双管齐下，是治疗肝炎的有效手段。

发明内容

本申请人通过大量的试验发现，将免疫调节剂(例如：胸腺五肽)与抗病毒剂(例如：利巴韦林)组合应用来治疗病毒感染，尤其是肝炎，特别是乙肝或丙肝，具有特别的、意想不到的治疗效果。

基于上述发现，本申请提供一种用于治疗病毒感染的药物组合物，其中含有胸腺五肽与利巴韦林。

由于胸腺五肽口服无效，因此优选非肠道给药，特别是皮下、静脉和肌内注射；利巴韦林可以口服，也可以非肠道给药，优选皮下、静脉和肌内注射。胸腺五肽的用量为0.001mg～1000mg，优选0.1mg～500mg，更优选1mg～100mg，最优选10mg～50mg；而利巴韦林单一用于抗病毒治疗时，每天用量在1000mg～1200mg时，对一些病人可以减轻症状，但会引起贫血等副作用，因此，申请人在实验中将利巴韦林控制在每天0.1mg～1000mg，优选10mg～1000mg，更优选100mg～1000mg，最优选400mg～800mg，以期减少贫血副作用，同时实验发现其与胸腺五肽联合应用时对肝炎病毒感染所具有的意想不到的作用效果。

基于此发现，本申请还提供一种用于治疗肝炎病毒感染的药物组合物，其中含有胸腺五肽与利巴韦林，两者的比例为1000∶1-1∶1000，优选500∶1-1∶500，更优选100∶1-1∶100，最优选50∶1-50∶1。其中胸腺五肽的含量可以为0.001mg～1000mg，优选0.1mg～500mg，更优选1mg～100mg，最优选10mg～50mg；利巴韦林的含量可以为0.1mg～1000mg，优选10mg～1000mg，更优选100mg～1000mg，最优选400mg～800mg。

所述的用于治疗肝炎病毒感染药物组合物，其可以为各自单独制成的剂型(注射剂、口服剂等)的组合产品；也可以制成冻干粉针剂型，由适量的胸腺五肽和利巴韦林加适当的赋型剂经冷冻干燥或喷雾干燥工艺制成。

所述的用于治疗肝炎病毒感染药物组合物，其中的肝炎病毒感染优选是乙肝或丙肝病毒感染。

本申请还提供一种用于治疗病毒感染药物组合形式或“药盒”，其中含有胸腺五肽与利巴韦林，其中胸腺五肽与利巴韦林可以单独地分开包装、或组合成一个整体包装，含有单独、同时、先后用药的方法说明。所述的用于治疗肝炎病毒感染药物组合形式或“药盒”，其中的肝炎病毒感染优选是乙肝或丙肝病毒感染。

本申请还提供一种通过联合给予胸腺五肽与利巴韦林用于治疗病毒感染，尤其是肝炎，特别是乙肝或丙肝类疾病的方法。其中胸腺五肽与利巴韦林可以单独、同时、先后用药，以达到好的治疗效果。

本申请还提供一种胸腺五肽与利巴韦林联合用于制备治疗病毒感染，尤其是肝炎，特别是乙肝或丙肝类疾病的药物中的应用。其中胸腺五肽与利巴韦林可以单独、同时、先后用药，以达到好的治疗效果。

具体实施方式

申请人通过大量试验发现，将免疫调节剂(例如：胸腺五肽)与抗病毒剂(例如：利巴韦林)组合应用来治疗病毒感染，尤其是肝炎，特别是乙肝或丙肝，具有特别的、意想不到的治疗效果。

以下所列举的实施例只是为了说明该申请，对其不具有限定意义。

制备实施例

处方：

胸腺五肽10g，利巴韦林400g，

甘露醇4100g，注射用水10000ml

制备方法：将胸腺五肽、利巴韦林和甘露醇用注射用水溶解后，调节Ph7.0，以混合纤维素酯微孔滤膜过滤，封装于10ml西林瓶中，冷冻干燥成粉针剂。真空下加瓶塞，铝盖封口。

上述处方也可不加甘露醇等辅料，或将甘露醇换成其他适宜的药用辅料；冻干过程可选择喷雾干燥。

药效学试验

采用鸭乙肝病毒模型，观察了胸腺五肽加上利巴韦林对鸭乙肝炎的治疗作用。

1、胸腺五肽和利巴韦林联合用药对乙肝病毒的影响

对腹腔接种了200μL DHBV感染毒种(5×10⁷genomes/ml)的北京鸭，经采血用DHBV斑点杂交筛选阳性鸭，饲养3～4周龄，分离PDH作为慢性感染组；同时设立健康鸭对照。阳性对照药使用拉米夫定，用药组分别为①1mg胸腺五肽+100mg利巴韦林；②10mg胸腺五肽+200mg利巴韦林；③10mg胸腺五肽+300mg利巴韦林；④10mg胸腺五肽+400mg利巴韦林；⑤10mg胸腺五肽+500mg利巴韦林；⑥20mg胸腺五肽+200mg利巴韦林。

健康对照组灌服等容量生理盐水；阳性药物对照组腹腔注射拉米夫定20mg/kg，每日2次；治疗组分别灌服上述给药剂量每日2次，给药10天。于给药后第5、10天和停药后第5天采血，分离血清，270℃保存，同时检测DHBsAg和DHBV DNA。

表1试验后各组血清DHBsAg≥+++例数

组别 n 用药前用药后5d 用药后10d 停药后

5d

健康对照 9 0 0 0 0

拉米夫定 10 10 8 6 3

① 9 9 10 9 9

② 9 9 8 6 8

③ 10 10 8 5 6

④ 10 10 6 4 2

⑤ 9 9 5 4 2

⑥ 9 9 7 5 3

表2试验后各组鸭血清DHBV DNA光密度(x±s)

组别用药前用药后5d 用药后10d 停药后5d

健康对照 0.02±0.09 0.05±0.05 0.02±0.06 0.01±0.05

拉米夫定 0.37±0.08 0.33±0.13 0.20±0.12 0.30±0.13

① 0.37±0.05 0.34±0.12 0.27±0.12 0.33±0.13

② 0.36±0.04 0.34±0.16 0.25±0.16 0.27±0.14

③ 0.37±0.02 0.28±0.14 0.18±0.08 0.28±0.04

④ 0.36±0.12 0.25±0.06 0.15±0.06 0.25±0.03

⑤ 0.37±0.05 0.26±0.06 0.18±0.11 0.24±0.14

⑥ 0.38±0.04 0.33±0.06 0.26±0.02 0.27±0.02

结果显示，生理盐水组用药前后结果显示DHBsAg水平无变化；拉米夫定组在用药5天后DHBsAg含量开始降低，停药后第5天DHBsAg含量才有明显变化；拉米夫定组在用药后第10天DHBV DNA水平明显下降。“胸腺五肽+利巴韦林”治疗结果显示，10mg胸腺五肽+400mg利巴韦林以及10mg胸腺五肽+500mg利巴韦林DHBsAg水平在治疗后第5天开始下降，治疗后第10天及停药后第5天下降到最低水平，DNA水平也相应明显下降，且较利拉米夫定组作用明显。因此，认为10mg胸腺五肽+400mg利巴韦林以及10mg胸腺五肽+500mg利巴韦林为较佳的剂量组。

2、将胸腺五肽10mg，利巴韦林400mg加适当辅料经冷冻干燥制成冻干粉针剂型，并经上述实验证明，二者制成冻干粉针后对鸭乙肝病毒的抑制作用和二者联合应用时无显著性差异。

由此可见，胸腺五肽与利巴韦林组合应用来治疗病毒感染，尤其是肝炎，特别是乙肝或丙肝，具有特别的、意想不到的治疗效果。

Claims

1、一种用于治疗病毒感染的药物组合物，其中含有胸腺五肽与利巴韦林。

2、权利要求1所述的药物组合物，其含有合适的载体或赋形剂。

3、权利要求1所述的药物组合物，其中胸腺五肽和利巴韦林可以为各自单独制成的形式。

4、权利要求3所述的药物组合物，其中胸腺五肽可以是非肠道给药形式，例如皮下、静脉和肌内注射。

5、权利要求3所述的药物组合物，其中利巴韦林可以是口服形式，也可以是非肠道给药形式，优选皮下、静脉和肌内注射。

6、权利要求1所述的药物组合物，其中胸腺五肽和利巴韦林可以制成冻干粉针剂型，由适量的胸腺五肽和利巴韦林加适当的赋型剂经冷冻干燥或喷雾干燥工艺制成。

7、权利要求1所述的药物组合物，其中胸腺五肽的用量为0.001mg～1000mg，优选0.1mg～500mg，更优选1mg～100mg，最优选10mg～50mg。

8、权利要求1所述的药物组合物，其中利巴韦林的用量为0.1mg～1000mg，优选10mg～1000mg，更优选100mg～1000mg，最优选400mg～800mg。

9、权利要求1所述的药物组合物，其中利巴韦林与胸腺五肽的比例为1000∶1-1∶1000，优选500∶1-1∶500，更优选100∶1-1∶100，最优选50∶1-1∶50。

10、权利要求1所述的药物组合物，其中所述的病毒是肝炎病毒，优选是乙肝或丙肝病毒。

11、一种用于治疗病毒感染的药物组合形式或“药盒”，其中含有胸腺五肽与利巴韦林，其中胸腺五肽与利巴韦林可以单独地分开包装、或组合成一个整体包装，含有单独、同时、先后用药的方法说明。

12、权利要求11所述的药物组合形式或“药盒”，其中胸腺五肽与利巴韦林组合成一个整体进行包装。

13、权利要求11所述的药物组合形式或“药盒”，其中胸腺五肽和利巴韦林可以为各自单独地分开包装。

14、权利要求12或13所述的药物组合形式或“药盒”，其中胸腺五肽可以是非肠道给药形式，例如皮下、静脉和肌内注射。

15、权利要求12或13所述的药物组合形式或“药盒”，其中利巴韦林可以是口服形式，也可以是非肠道给药形式，优选皮下、静脉和肌内注射。

16、权利要求11所述的药物组合形式或“药盒”，其中胸腺五肽和利巴韦林可以制成冻干粉针形式，由适量的胸腺五肽和利巴韦林加适当的赋型剂经冷冻干燥或喷雾干燥工艺制成。

17、权利要求11所述的药物组合形式或“药盒”，其中胸腺五肽的用量为0.001mg～1000mg，优选0.1mg～500mg，更优选1mg～100mg，最优选10mg～50mg。

18、权利要求11所述的药物组合形式或“药盒”，其中利巴韦林的用量为0.1mg～1000mg，优选10mg～1000mg，更优选100mg～1000mg，最优选400mg～800mg。

19、权利要求1所述的药物组合形式或“药盒”，其中胸腺五肽与利巴韦林的比例为1000∶1-1∶1000，优选500∶1-1∶500，更优选100∶1-1∶100，最优选50∶1-1∶50。

20、权利要求1所述的药物组合形式或“药盒”，其中所述的病毒是肝炎病毒，优选是乙肝或丙肝病毒。

21、胸腺五肽与利巴韦林联合用于制备治疗病毒感染类疾病的药物中的应用。

22、权利要求21所述的应用，其制备的药物中含有合适的载体或赋形剂。

23、权利要求21所述的应用，其中胸腺五肽和利巴韦林可以为各自单独制成的剂型。

24、权利要求23所述的应用，其中胸腺五肽可以是非肠道给药形式，例如皮下、静脉和肌内注射。

25、权利要求23所述的应用，其中利巴韦林可以是口服形式，也可以是非肠道给药形式，优选皮下、静脉和肌内注射。

26、权利要求21所述的应用，其中胸腺五肽和利巴韦林可以制成冻干粉针剂型，由适量的胸腺五肽和利巴韦林加适当的赋型剂经冷冻干燥或喷雾干燥工艺制成。

27、权利要求21所述的应用，其中胸腺五肽的用量为0.001mg～1000mg，优选0.1mg～500mg，更优选1mg～100mg，最优选10mg～50mg。

28、权利要求21所述的应用，其中利巴韦林的用量为0.1mg～1000mg，优选10mg～1000mg，更优选100mg～1000mg，最优选400mg～800mg。

29、权利要求21所述的应用，其中胸腺五肽与利巴韦林的比例为1000∶1-1∶1000，优选500∶1-1∶500，更优选100∶1-1∶100，最优选50∶1-50∶1。

30、权利要求21所述的应用，其中所述的病毒是肝炎病毒，优选是乙肝丙肝病毒。