CN1075377C - 复合甘露聚糖肽口服液 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种复合甘露聚糖肽口服液。该口服液中含有担子真菌多糖、隔担子真菌多糖、多孔真菌多糖、伞菌真菌多糖、维生素A族、维生素K族、雷公藤提取物、蒸馏水。该口服液，能用于慢性乙型病毒性肝炎、肝中毒、肝硬化的治疗，也可用于原发性肝癌和其它肿瘤的治疗和辅助治疗，治疗效果佳。

Description

复合甘露聚糖肽口服液

本发明涉及的是一种能用于慢性乙型病毒性肝炎、肝中毒、肝硬化的治疗，也可用于原发性肝癌和其它肿瘤的治疗和辅助治疗的复合甘露聚糖肽口服液。

随着现代工业的高速发展，各种工业废气、废水、粉尘及生活垃圾的大量排放，严重破坏着人类赖以生存的生态环境；与此同时，快节凑的工作，生活速度也使人们长期处于高度紧张的精神压力之下，导致维持人体健康的免疫机能急剧下降，丧失对各种微生物和病毒(特别是传染性病毒)、肿瘤侵蚀机体的抵抗能力。

目前临床使用的药用真菌甘露聚糖肽制品，基本上都是取自某种单一药用真菌，其疗效比较单一。而且在制备过程中，厂家为了得到比较纯的真菌多糖(甘露聚糖肽)，往往将与多糖同生共存一体的麦角甾醇、氨基酸、蛋白质等能增强真菌多糖综合疗效和保健功能的物质统统排除，而且在排除这些有益物质时，还大量使用有机溶剂，甚至含氯溶剂(如三氯甲烷等)。这就不能不使真菌多糖制品的药用效果有所削弱。

当比较纯净的真菌多糖提纯后，要制成片剂(目前临床上使用的真菌药用制品多数为片剂)，必须依赖于活性淀粉等载体才能完成片剂的制备。而活性淀粉是靠一氯醋酸等溶剂作活化剂制成的，必然部分地残留在活性淀粉中与真菌多糖制剂一道为患者所服用。因此，就有可能部分抵消真菌多糖的药用治疗效果。

将真菌多糖(甘露聚糖肽)制成针剂，为了保证针剂久贮不产生沉淀，必然使用超滤板、超滤器等设备进行超滤将真菌提取物进行处理。在处理过程中必然大量地将氨基酸、纤维素和真菌多糖一道被排除在外。减(降)低了有效物质的药用浓度，特别是真菌多糖的浓度。因此，其疗效仍然难尽人意。

鉴于以上原因，本发明的目的是为了克服以上不足提供一种能用于治疗慢性乙型病毒性肝炎、肝中毒、肝硬化和原发性肝癌和其它肿瘤，无有害化学制剂，治疗、保健效果佳的复合甘露聚糖肽口服液。

本发明口服液是由下列组分组成(重量份)：

    担子真菌多糖                   3～7

    隔担子真菌多糖                 1～3

    多孔真菌多糖                   2～5

    伞菌真菌多糖                   8～15

    维生素A族                   0.01～0.03

    维生素K族                   0.015～0.04

    雷公藤提取物                0.01～0.03

    蒸馏水                  8.5×10³～9.9×10³

    雷公藤提取物主要含有雷公藤碱

上述的口服液按重量份优选配方为：

    担子真菌多糖                     5

隔担子真菌多糖                       2

多孔真菌多糖                         3

伞菌真菌多糖                         10

维生素A族                          0.02

维生素K族                          0.03

雷公藤提取物                       0.02

蒸馏水                             9.8×10³

担子真菌是我国著名的药用真菌。又名香菌[LentLTwilaedode(Belk)peglel或nntlnls.edodes(Belk)sing]。历代医药学家对该菌的药用性及功能性都有著述。《本草纲目》认为该菌“甘平、无毒”；《医林篡要》认为“甘、寒”、“托痘毒”；《日用本草》认为“益气，不肌，治风，破血”；《本草逢原》认为“大益胃气”；《现代实用中药》则认为“为补偿维生素D的要剂，能预防佝偻病、冶贫血”。

据分析：干担子菌食用部分占72％。每100g含水分13g，脂肪1.8g，碳水化合物54g，粗纤维7.8g，灰分4.9g，钙124mg，磷415mg，铁25.3mg，维生素B10.07mg,B21.13mg，烟酸18.9mg、鲜菇除含水分80％-90％，固形物中含粗蛋白19.9％、粗脂肪4％，可溶性无氮物质67％，粗纤维7％，灰分3％，蛋白质中白蛋白，谷蛋白，醇溶性蛋白比例为100∶63∶2。干菌中含蛋白质2.35％，谷氨酸17.5％。水解物中含组氨酸，谷氨酸，丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、天门冬酰胺，乙酰胺、胆碱、腺嘌呤和三甲胺等。脂肪碘价138所含脂肪不饱和度甚高。不饱和脂肪中亚油酸80％，油酸10％，不皂化物中，主要为麦角甾醇。其中麦角甾醇无论日光和紫外光照射、都可转化为维生素D2。因而有很好的抗佝偻病功能。

担子真菌所含碳水化合物以半纤维素为最多。并有丰富的甘露醇，海藻糖和菌糖(mycose)，葡萄糖、糖原、戊聚糖、甲基戊聚糖。其鲜味成分主要是5＇-鸟苷酸(5＇-Gmp)5＇腺苷酸5＇-(5＇cmp),5＇-尿苷酸(5＇-Ump)等核酸构成，含量0.1％，主要成分是担子菌酸分解成的担子菌精(Ientionine)。担子菌中含有一种分子量为100万的担子真菌多糖(lentysin)腺嘌吟(elidenine)及腺嘌吟的衍生物-2(R),3(1R)、二羟基-4(9腺苷基)，丁酸和抗病毒成分-双链核糖核酸，是不可多得的保健药物。

研究表明：担子真菌多糖是种非还原端(Glc(1→))葡糖低聚糖。用这种多糖2mg/kg剂量注射已移植肿瘤的大鼠，连续5天，结果表明对肉瘤S180的抑制率为83％；又以相同剂量的切支水解所得小分子多糖，对肉瘤S180注射更高达97％的抑制率。未见任何毒副反应。

目前已大量使用担子真菌多糖片剂治疗慢性病毒性肝炎和原发性肝癌，并收到良好效果。

隔担子真菌又称(Ttemesmifotmibeyk)是我国医学中久负盛名的良药。具有“补肾、润肺、生津止咳”的功效。《本草诗经药性注》“有麦冬之润肺无其寒玉竹之甘而无其腻、诚润肺滋阴之要品也”。本品入肺、脾、胃、肾、大肠五径。主治肺热、咳嗽、肺爆千咳、咳痰带血或久咳络伤胁痛、肺瘘、肺痛、肺热胃炎、大便闭血、大便下血等。

实验证明：隔担子真菌多糖能增加液体免疫。小鼠用SRBC免疫后，每日腹腔注射50mg/kg连续3天，分高眼内膜取血血液，测定溶血抗体水平，结果证明隔担子真菌多糖能明显增加小鼠血清溶血抗体含量，抵抗环磷酰胺所致体液抑制。促进其恢复正常。对环磷酰胺6-mp.5-FU等免疫抑制剂都有明显的抵抗作用。使其恢复正常或高于正常。

隔担子真菌多糖能促进健康人的T淋巴细胞和B淋巴细胞转化、并能促进3H-TPR掺入体外培养的心肌炎、大动脉炎、肾病和白血病患者淋巴细胞，既能提高T淋巴细胞的转化率。亦能提高肿瘤患者外周血T淋巴细胞水平和非特异免疫功能。给小鼠腹腔或皮下注射均能激活腹腔巨噬细胞，增强其吞噬能力。吞噬百分率及指数明显增加，对小鼠RES有很明显的激活作用，并随剂量的增大而增强。其吞噬指数和系数均高于对照组。

抗放射与增进骨髓造血机能，是隔担子真菌多糖的药理活性之一。在小鼠受致死剂量60Coy-射线照射前腹腔注射，能提高受照射小鼠25～30天成活率，减低射线所致骨髓抑制，有核细胞平均数比较实验对照组明显增加，脾脏重量明显高于对照组。隔担子菌制剂有利于受y-射线小鼠造血组织中DNA的合成的恢复及减少y-射线对受试体DNA的破坏。提高受照小鼠血清的集落刺激因子(CSF)水平，在给药后5～6小时升至高峰，3-7天后低于正常值，有利于辐射损伤造血细胞的恢复，加速造血。减轻理化因素对骨髓造血组织的损伤，促进骨髓造血机能。

隔担子真菌能抑制ddy小鼠S180肉瘤生长。抑瘤率达46％-91.7％。对艾氏腹水癌的抑制可达40％。

隔担子菌酸异多糖对炎症渗出，水肿有明显抵抗作用，能明显降低大鼠血清游离胆固醇，胆固酸脂、β-脂蛋白含量降低高胆固醇血症血清总胆固醇含量，防止摄入高胆固醇引起的高胆固醇血症的形成。对慢性迁延型肝炎有效率76％，慢性活动型肝炎有效率56％。

多孔目真菌为芝属真菌，是我国药用真菌之一。我们的祖先早在4000多年前就认识到它的药用价值，《神农本草经》将其分为：赤青、白、黑、紫等数种，皆列为药中之上品曰：“山川云雨、四时五行、阴阳昼夜之精以生五色神芝”。明代李时珍更明确指出“主治耳聋、利关节、保神、益精气、坚筋骨、好颜色、久服轻身不老，治痣疮疗虚劳”，并为现代药理所证实。

多孔目真菌多糖是螺旋状构成的聚糖。其螺旋结构主要由氢键来保持稳定性，是一种大分子化合物，分子量从数千到数十万，易溶于热水。在液体培养的发酵液中，有真菌细胞外多糖存在。多糖中除含有葡萄糖大多数含有阿拉伯糖、木糖、半乳糖、岩藻糖等其它单糖。单糖间甙键连接有(1→3)、(1→4)、(1→6)效种。大多数为β型结构少数为α型结构。代号为GLA1至GLA8多糖分子量为9200-15000。其中GLA2、6、8为肽多糖，占GLA系列60％。

从1971年至今许多国内外学者从多孔真菌中分离出100多种多糖，其中4种具有很强烈的抗肿瘤活性。这4种多糖，均含蛋白质。

多孔菌酸是三萜类物质，基本构造为数千个异戊烯首尾相连构成，大部分为30个碳原子，部分27个碳原子的萜类化合物，有四环三萜和五环三萜两类。已分离的菌酸已多达100多种。

多孔目真菌菌酸有强烈的药理活性，具有止痛、镇静、抑制组织胺释放，解毒，保肝、毒杀肿瘤细胞等功能。日本的真菌商品及制品十分重视菌酸的A、B、C、D的含量。

真菌腺苷衍生物有很强的降低血液粘度的效果，能抑制体内血小板凝聚，提高血红蛋白2.3-二磷酸甘油的含量和血液供氧能力及血液对心脑的供氧能力及血液对心、脑的供氧。此外还有丰富的麦角固醇、甘露醇、牛磺酸、总碱及纤维等成分。

1、多孔目真菌多糖制品内含SOD-超氧化物岐化酶，能有效清除体内过剩自由基。对提高机体健康，延缓衰老和提高神经系统功能都有重大意义。

2、有提高血红细胞变形能力、抗血栓形成功效。口服真菌100mg/kg时，其血栓湿重、干重和血小板形成时间分别比对照组少14.2％、3.3％、36％口服500mp/kg时，少32.3％、35.8％、43.5％。口服5mg/kg时，红细胞变形能力比对照组高33％，口服25mg/kg时，比对照组高67％。可见对抗血栓形成有相当优良的效果。

3、有显著提高机体免疫功能，促进淋巴细胞增殖，巨噬细胞、NK细胞、T细胞的吞噬能力。显著抑制卵蛋白和碳伤风类毒素的致敏作用。促进抗羊血细胞(saebc)空斑形成细胞(PFC)反应。

4、能很好的护肝解毒，多孔真菌提取液对cc4c四氯化碳有明显的降解作用，并能促使部分被切除的小鼠肝脏再生。

5、抑制S180皮肤肉瘤，劳卫氏肺癌，恶性肌纤维瘤等有效率达85％-95％。

6、国内外临床，应用多孔真菌多糖治疗冠心病、神经衰弱，慢性支气管炎、白血球减少症，再生障碍性贫血，肝炎、克山病、肌营养不良，斑秃等疾病都取得了较好的效果。一般显效率在30％-50％，有效率70％-90％。

伞科真菌，别名冬菌，属真菌门、担子菌亚门、小火菌。是著名的药食兼用真菌。子实体和菌丝都可入药。味稍咸后微苦、性寒。富含多糖肽、氨基酸、纤维素、糖蛋白等。可预防和治疗肝炎、胃溃疡、有强烈的抗癌作用和降血清胆固醇的功效。是极好的美味食用菌，有很高的药用和营养价值。

伞科真菌的营养极其丰富每100g干菌含粗含白31.23g(纯蛋白13.49g)、粗脂肪5.78g，可溶性非含氮化合物52.07g，粗纤维3.34g、灰分7.58g。经测定100g鲜菌中水分81.23g，蛋白质2.72g，脂肪0.13g，灰分0.83g，糖5.45g，粗纤维1.77g，铁0.22g，钙0.097g，磷1.48g、钠0.22g。每100g干菌中含氨基酸总量20.9g，人体健康必须氨基酸占氨基酸总量的44.50％、赖氨酸、精氨酸尤其丰富、分别为1.024g、1.231g，有很好地促进儿童的健康成长和智力发育的功能。对预防和治疗肝脏疾病和胃溃疡、增加儿童体重及记忆力效果尤佳。

从伞科真菌中分离出的毒心蛋白(Flamntoxin)，具有降低血压、溶解O型红血球，伊红细胞的作用。其分子量为22000、等电点pH4.2的一种肽，当有生理浓度的钙离子存在时就会抑制其毒性。

伞科真菌多糖是一种分子量为13000的多糖蛋白，由90％的蛋白质和10％的糖组成，具有明显的抗、抑癌活性。对肉瘤S180起着宿主中介抗肿瘤活性作用。对β-6黑色色素瘤和腺癌755(Ca-755),(Galanet)淋巴瘤等固体瘤，口服10mg/kg有明显延长寿命的效果(有效率达84％-86％)。克毒副作用发现。

伞科真菌多糖-朴菌素是一种活性多糖类物质，平均分子量50万-200万，都具有β(1→3)、D-葡萄吡喃聚糖主链和β-(1→6)的葡萄糖苷支链。多糖的主体结构与抗肿瘤功效有关，分子量越大，抗肿瘤活性越强。用稀碱(NaoH)提取得到B、D葡聚糖，具有强烈的抗肿瘤活性。

伞菌糖蛋白对抗肿瘤十分有效。经分离出的有强烈抗癌活性的伞菌糖蛋白有EA6、EA3和EA5。(EA6含C41.3％、H6.9％、N3.82％)。口服EA6有相当明显的抑制肿瘤的效果。口服和腹腔注射对肉瘤180腹水型和固体型都表现出相当强烈的抗肿瘤活性。对Lewis肺癌、肿瘤和β-16黑色色素瘤口服EA6能延长小鼠寿命20％-40％。而对小鼠白血病P3-88腹腔给药则完全没有效果。从而证明EA6的抗肿瘤效果，主要是以口服给药来完成的。

另据有关报道，日本长野县是盛产伞科真菌的地方，调查显示在全部栽种伞菌真菌的家庭中，极少有癌病发生。这说明只要经常食用伞菌就能防癌。

雷公藤提取物主要含雷公藤碱、镇痛。

综上所述，甘露聚糖肽对促进行白细胞增生，提高机体免疫功能，抵抗，抑制各类病毒和肿瘤的功效是无容置疑的。而采用复配药用真菌甘露聚肽制成的口服液制剂，无论是治疗效果，还是保健功能都将比单一甘露聚糖肽制剂优越。

复合型甘露聚糖肽口服液完全克服了前述甘露聚糖制品(单一型真菌多糖片剂与针剂)的不足和缺限。

(1)制备过程中不使用有机溶剂(如三氯甲烷等)，无有害化学制剂混入的可能；

(2)不排除具有协同治疗、保健功能的有效物质(如氨基酸、甚至部分多糖)，极大地提高了药用真菌制品的治疗效果与保健功能。

(3)多种药用真菌多糖合理复配，使其在作用于抗病毒、抗肿瘤中各施其效，既扩大了治疗范围也提高了保健功效。

(4)配入了能促使甘露聚糖快速激活白细胞，增避免疫机能的促进剂-A族和K族维生素(大量试验表明：真菌多糖在没有足够的A族、K族维生素作促进剂的推导，其抗病毒抗肿瘤效果均不理想，只有在适量A族、K族维生素等促进剂推导下，其疗效才能得到充分发挥)和对癌瘤病变有很强镇痛效果的微量雷公藤提取物，以达在治疗疾病的同时，尽量减轻患者疼痛的目的。这也是已有真菌制品药物所没有的。这些都是复合药用真菌甘露聚糖肽口服液在保健和治疗方面优于其它真菌药用制品的特点。

本发明口服液能用于慢性乙型病毒性肝炎、中毒、肝硬化的治疗，也可用于原发性肝癌和其它肿瘤如直肠癌、贲门癌、食道癌、膀胱癌等的治疗和辅助治疗。

下面介绍本发的实施例(见表1)。

表1：

Claims (2)

1、 复合甘露聚糖肽口服液，其特征在于口服液按重量份含有：

    担子真菌多糖                     3～7

    隔担子真菌多糖                   1～3

    多孔真菌多糖                     2～5

    伞菌真菌多糖                     8～15

    维生素A族                     0.01～0.03

    维生素K族                     0.015～0.04

    雷公藤提取物                  0.01～0.03

    蒸馏水                   8.5×10³～9.9×10³；

    雷公藤提取物主要含有雷公藤碱。

2、 根据权利要求1所述的复合甘露聚糖肽口服液，其特征在于口服液按重量份含有：

    担子真菌多糖                       5

    隔担子真菌多糖                     2

    多孔真菌多糖                       3

    伞菌真菌多糖                       10

    维生素A族                        0.02

    维生素K族                        0.03

    雷公藤提取物                     0.02

    蒸馏水                           9.8×10³。