CN1751714A - 复方蒲公英注射剂新的给药途径及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗风热感冒、肺热咳嗽等疾病的中药注射剂新的给药途径及其制备工艺。该注射剂以蒲公英、鱼腥草、野菊花为原料；本发明5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液，是将蒲公英加水煎煮二次，醇沉、滤过，滤液减压浓缩；鱼腥草、野菊花用水蒸气蒸馏法提取挥发油，收集蒸馏液，将重蒸馏液与滤液合并，加入挥发油，调节pH值7.0～7.5，加普流罗尼F－68，苯甲醇，(同时可根据制剂需要加入药物可接受的赋型剂)搅拌，滤过，按照制剂学的常规技术制成；本发明注射用浓溶液、冻干粉、无菌粉末的制备是将所得挥发油用羟丙基－β－环糊精包合，其余步骤同上；新的给药途径：供静脉注射用。

Description

复方蒲公英注射剂新的给药途径及其制备工艺

技术领域：

本发明涉及复方蒲公英注射剂新的给药途径及其制备工艺。

技术背景：

呼吸系统感染是由病毒或细菌感染引起的常见多发病，其中上呼吸道感染以病毒感染为多见，占90％以上。病毒感染目前尚无特殊药物，细菌感染患者有多种抗生素可供选择，但易产生耐药性而影响疗效，且易引起自身菌群紊乱，降低肌体免疫力。有专家指出，气管炎、支气管炎及毛细支气管炎一般不主张使用抗生素，若有明确细菌感染指征，可参考可能的病原体应用适合的抗生素。复方蒲公英注射液有效成分为蒲公英、鱼腥草、野菊花等，具有表里双解、气血两清之功效。实践证明，该注射液不仅具有抗病毒和广谱抗菌双重作用，而且还具有镇咳利尿和提高机体免疫力的功效，对病毒和细菌感染所致的发热有较强抑制作用。证明复方蒲公英注射液可舒张气管支气管平滑肌，松解平滑肌痉挛，促进外周白细胞的吞噬功能，促进免疫球蛋白形成，增强机体免疫力，是一种安全可靠、标本兼治的中药制剂，值得临床推广应用。

但是，在临床应用方面复方蒲公英注射液采用肌内注射方法，通过组织吸收，速度较慢，剂量较小，而且既增加患者的痛苦，还会造成注射局部硬结，甚至肿痛，继发感染，经常打针还容易导致“臀肌挛缩症”。该用药方法明显的限制其临床应用。因此，针对此问题，我们开发了静脉给药途径，克服了吸收慢、起效时间长的缺点。既增加了临床有效剂量，又能够较快吸收，血药浓度较高，提高了生物利用度，为临床应用更为方便，能够更好为患者服务。

发明内容：

本发明提供一种关于复方蒲公英注射液新的制备方法及新的给药途径。

本发明所涉及的复方当归注射剂主要用于静脉滴注、静脉推注、等多种静脉给药。

本发明所涉及的制剂类型，包括小容量注射剂(注射液、注射用浓溶液)、大容量注射剂(5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液)及特殊类型注射剂(冻干粉、无菌粉末)等剂型。

本发明所述制剂中可以含有赋形剂，赋形剂选自：甘露醇、右旋糖苷、氯化钠、甘氨酸、乳糖等。

本发明所述的制剂类型，在制备过程中，必要时可加入适量的增溶剂，增溶剂选自poloxamer 188(F-68)、吐温-80、EL(聚氧乙烯蓖麻油)。优选维poloxamer 188。

以上所述对中药原料的提取、精制包括以下步骤：

a：提取物的制备：

(1)蒲公英加水煎煮二次，第一次1小时，第二次半小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加乙醇处理三次，第一次使溶液中含乙醇量为60％，第二次为80％，第三次为85％，前二次每次放置48小时后，滤过，回收乙醇，浓缩，第三次放置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩，合并浓缩液，浓缩至稠膏状，加入适量注射用水，冷藏24小时，滤过；

b)取野菊花、鱼腥草，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，分取挥发油，收集蒸馏液2000ml，

将蒸馏液重蒸馏二次，依次收集重蒸馏液1000ml、500ml，备用。

b：用以上步骤得到的提取物作为注射剂用的活性原料，经过制剂学常规技术制得注射剂；

其中：

(1)注射液的制备步骤如下：将上述滤液与重蒸馏液合并，加入挥发油，调节pH值7.0～7.5，加3g普流罗尼F-68，苯甲醇10ml，加注射用水至1000ml，滤过，灌封，即得。

(2)冻干粉针的制备步骤如下：将上述滤液与重蒸馏液合并，挥发油经羟丙基-β-环糊精包合后加入，搅匀，调节pH值至7.0～7.5，加6g普流罗尼F-68，苯甲醇10ml，处方量赋形剂，加注射用水至规定量，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.22μm的微孔滤膜进行除菌过滤，滤液灌装于10ml的西林瓶中，每瓶装2～3ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3～5小时后抽真空。冷凝温度保持不变，24小时后，开箱，制成冻干品，压盖，蜡封，贴签，即得；

(3)无菌粉末的制备步骤如下：将上述滤液与重蒸馏液合并，挥发油经羟丙基-β-环糊精包合后加入，搅匀，调节pH值至7.0～7.5，加6g普流罗尼F-68，苯甲醇10ml，处方量赋形剂，加注射用水至规定量，滤过，滤液用无菌条件下的喷雾干燥塔进行喷雾，制成无菌粉末，包装，贴签，即得；

(4)注射用浓溶液的制备步骤如下：将上述滤液与重蒸馏液合并，挥发油经羟丙基-β-环糊精包合后加入，搅匀，调节pH值至7.0～7.5，加6g普流罗尼F-68，苯甲醇10ml，加注射用水至规定量，滤过，滤液在无菌条件下减压浓缩至规定量，灌封，灭菌，即得。

(5)5％葡萄糖注射液的制备步骤如下：将上述滤液与重蒸馏液合并，加入挥发油，调节pH值7.0～7.5，加3g普流罗尼F-68，苯甲醇10ml，适量葡萄糖，加注射用水至1000ml，滤过，灌封，即得。

(6)0.9％氯化钠注射液的制备步骤如下：将上述滤液与重蒸馏液合并，加入挥发油，调节pH值7.0～7.5，加3g普流罗尼F-68，苯甲醇10ml，适量氯化钠，加注射用水至1000ml，滤过，灌封，即得。

以上配方组成中，中药原料药的重量是以生药计算的，每1份可以是l克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如注射液1000支，冻干粉针是1000瓶，每次的用量是1～3支(或瓶)。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

本发明的复方蒲公英制剂中的药物提取成分，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1～99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的复方蒲公英注射剂，以单位剂量形式存在，如针剂的每支，粉针的每瓶等。

本发明复方蒲公英注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

本发明复方蒲公英注射制剂，如注射液，在使用时可以用一次性注射器吸取1～3支，采用肌肉注射，也可以将药物液体用0.9％生理盐水10～40ml稀释后，静脉注射，在5～8分钟内缓慢推注；也可以稀释于0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液250～500ml，静脉滴入。对于冻干粉针剂，可以用灭菌注射用水溶解后，采用上述方法给药。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

为了证明新的给药途径和原来该药途径的疗效是否等效，抑或是哪一种更有效，我们做了临床前的动物实验，具体方法与结果如下：

一、实验材料

(一)药品 复方蒲公英注射液(批号：国药准字Z36020685)，生理盐水。

(二)动物 昆明种小白鼠，体重18～22克，雌雄各半，由中国医科大学动物实验室提供。

(三)病毒 甲型流感病毒强毒株，效价1∶320，由北京市防疫站提供。

二、方法和结果

(一)对小白鼠鼻内接种甲型流感病毒强毒株所致死亡率的影响

取小白鼠90只，随机分组，每组15只，按60、30g/kg剂量进行肌内注射和尾静脉注射，每天1次，连续7天。对照组给以相同体积的生理盐水做平行对照。于第7天给药后2h，用甲型流感病毒鼻内接种0.2ml/只，以小白鼠死亡为指标，观察48h，记录各组死亡率，相同方法重复3次。结果表明，复方蒲公英注射液静脉注射，剂量为60g/kg时，能够显著降低甲型流感病毒鼻内接种所致小白鼠的死亡率，呈显著抗病毒作用，与各组分别比较，统计学处理P＜0.05。而30g/kg剂量及肌内给药各组，其抗致死率不明显，统计学处理P＞0.05。见表1。

表1 复方蒲公英注射液对甲型流感病毒鼻内接种小鼠死亡率的影响

组别	剂量(g/kg)	给药途径	死亡数/总数	死亡率	P值
						生理盐水蒲公英注射液蒲公英注射液	603060306030	静脉静脉静脉静脉肌内肌内	13/1514/150/1511/1512/1511/15	86930738073	＞0.05＞0.05＜0.01＞0.05＞0.05＞0.05

(二)对小白鼠脑内接种甲型流感病毒强毒株致死率的影响

方法如前，与第7天末次给药后2h，用甲型流感病毒脑内接种0.1ml/只。结果表明，复方蒲公英注射液小自鼠尾静脉注射，剂量为60g/kg时，能够显著降低甲型流感病毒脑内接种所致的小白鼠死亡率，与各组比较，统计学处理P＜0.01，有非常显著的抗病毒作用。而30g/kg的剂量，显示抗病毒作用不明显，统计学处理P＞0.05。

(三)复方蒲公英注射液对甲型流感病毒强毒株所致小白鼠肺部病理学改变的保护作用

取小白鼠30只，随机分组，每组10只，实验组尾静脉内注射复方蒲公英注射液60g/kg，对照组1肌内注射相同剂量的复方蒲公英注射液，对照组2静脉注射相同体积的生理盐水，每天1次，连续7d，于第7天给药后2h，用甲型流感病毒鼻内接种0.2ml/只，观察48h。将全部小白鼠解剖，取肺脏进行病理学检查。

结果表明，静脉给药组小鼠无一死亡，而肌内给药组和生理盐水组小鼠全部死亡，死亡小鼠肺部肉眼检可见肺部肿大，严重充血、出血，表面黏液增加，局部呈发黑坏死病灶。而未死亡小鼠肺部肉眼检查未见明显的异常改变，基本与正常小鼠肺脏外观一致。

病理切片显微镜观察，静脉给药组小鼠肺部组织无异常改变，组织结构清晰，细胞形态完整，整体未见任何病理学改变。其它各组死亡小鼠肺部组织学明显改变，表现为肺泡内含气量明显增加，呈气肿状态，肺泡壁可见毛细血管轻度扩张充血，肺泡上皮轻度增生，有的可见肺泡壁增宽，间隔毛细血管高度扩张充血，间质小静脉也高度扩张充血，肺泡腔大部分为红细胞，蛋白水肿液所占据，并有淋巴的浸润等。

毒理学研究：

急性毒性试验表明，小鼠尾静脉注射复方蒲公英注射液未能测出LD₅₀；

长期毒性试验：小鼠分组，每日尾静脉注射一次，连注90d，结果，给药组小鼠与对照组小鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。

本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。

综上所述，复方蒲公英注射液是一种较好的抗菌消炎、抗病毒药，对急性扁桃体炎、上呼吸道感染、支气管炎、肺炎等疾病的治疗具有重要的临床意义，且改变原来的肌内给药为静脉给药，能够明显增加其临床疗效，加之无明显的毒性，长期应用安全，因此，值得临床进一步推广应用。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。

实施例1：

本发明注射液的制备方法：

处方：蒲公英  1000g  鱼腥草   1000g  野菊花   1000g

      制成    1000ml

制备方法：

蒲公英加水煎煮二次，第一次1小时，第二次半小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加乙醇处理三次，第一次使溶液中含乙醇量为60％，第二次为80％，第三次为85％，前二次每次放置48小时后，滤过，回收乙醇，浓缩，第三次放置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩，合并浓缩液，浓缩至稠膏状，加入适量注射用水，冷藏24小时，滤过；取野菊花、鱼腥草，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，分取挥发油，收集蒸馏液2000ml，将蒸馏液重蒸馏二次，依次收集重蒸馏液1000ml、500ml，将上述滤液与重蒸馏液合并，加入挥发油，调节pH值7.0～7.5，加3g普流罗尼F-68，苯甲醇10ml，加注射用水至1000ml，滤过，灌封，即得。

实施例2：

本发明冻干粉针的制备方法：

处方：蒲公英  1000g  鱼腥草  1000g  野菊花  1000g

普流罗尼F-68  6g  苯甲醇  10ml    甘露醇  100g

制成    1000支

制备方法：

蒲公英加水煎煮二次，第一次1小时，第二次半小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加乙醇处理三次，第一次使溶液中含乙醇量为60％，第二次为80％，第三次为85％，前二次每次放置48小时后，滤过，回收乙醇，浓缩，第三次放置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩，合并浓缩液，浓缩至稠膏状，加入适量注射用水，冷藏24小时，滤过；取野菊花、鱼腥草，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，分取挥发油，收集蒸馏液2000ml，将蒸馏液重蒸馏二次，依次收集重蒸馏液1000ml、500ml，将上述滤液与重蒸馏液合并，挥发油经羟丙基-β-环糊精包合后加入，搅匀，调节pH值至7.0～7.5，加6g普流罗尼F-68，苯甲醇10ml，处方量赋型剂甘露醇，加注射用水至规定量，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.22μm的微孔滤膜进行除菌过滤，滤液灌装于10ml的西林瓶中，每瓶装2～3ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3～5小时后抽真空。冷凝温度保持不变，24小时后，开箱，制成冻干品，压盖，蜡封，贴签，即得；

实施例3：

本发明无菌粉末的制备方法：

处方：蒲公英  1000g    鱼腥草  1000g  野菊花  1000g

      普流罗尼F-68  6g       苯甲醇10ml    右旋糖苷-40  80g

制成    1000瓶

制备方法：

蒲公英加水煎煮二次，第一次1小时，第二次半小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加乙醇处理三次，第一次使溶液中含乙醇量为60％，第二次为80％，第三次为85％，前二次每次放置48小时后，滤过，回收乙醇，浓缩，第三次放置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩，合并浓缩液，浓缩至稠膏状，加入适量注射用水，冷藏24小时，滤过；取野菊花、鱼腥草，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，分取挥发油，收集蒸馏液2000ml，将蒸馏液重蒸馏二次，依次收集重蒸馏液1000ml、500ml，将上述滤液与重蒸馏液合并，挥发油经羟丙基-β-环糊精包合后加入，搅匀，调节pH值至7.0～7.5，加6g普流罗尼F-68，苯甲醇10ml，处方量赋型剂右旋糖苷-40，加注射用水至规定量，滤过，滤液用无菌条件下的喷雾干燥塔进行喷雾，制成无菌粉末，包装，贴签，即得；

实施例4：

本发明注射用浓溶液的制备方法：

处方：蒲公英  2000g  鱼腥草  2000g  野菊花  2000g

      普流罗尼F-68   6g        苯甲醇10ml

制成    1000ml

制备方法：

蒲公英加水煎煮二次，第一次1小时，第二次半小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加乙醇处理三次，第一次使溶液中含乙醇量为60％，第二次为80％，第三次为85％，前二次每次放置48小时后，滤过，回收乙醇，浓缩，第三次放置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩，合并浓缩液，浓缩至稠膏状，加入适量注射用水，冷藏24小时，滤过；取野菊花、鱼腥草，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，分取挥发油，收集蒸馏液2000ml，将蒸馏液重蒸馏二次，依次收集重蒸馏液1000ml、500ml，将上述滤液与重蒸馏液合并，挥发油经羟丙基-β-环糊精包合后加入，搅匀，调节pH值至7.0～7.5，加6g普流罗尼F-68，苯甲醇10ml，加注射用水至规定量，滤过，滤液在无菌条件下减压浓缩至规定量，灌封，灭菌，即得。

实施例5：

本发明5％葡萄糖注射液的制备方法：

处方：蒲公英  1000g  鱼腥草  1000g

      野菊花  1000g  葡萄糖  50g

      制成   1000ml

制备方法：

蒲公英加水煎煮二次，第一次1小时，第二次半小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加乙醇处理三次，第一次使溶液中含乙醇量为60％，第二次为80％，第三次为85％，前二次每次放置48小时后，滤过，回收乙醇，浓缩，第三次放置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩，合并浓缩液，浓缩至稠膏状，加入适量注射用水，冷藏24小时，滤过；取野菊花、鱼腥草，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，分取挥发油，收集蒸馏液2000ml，将蒸馏液重蒸馏二次，依次收集重蒸馏液1000ml、500ml，将上述滤液与重蒸馏液合并，加入挥发油，调节pH值7.0～7.5，加3g普流罗尼F-68，苯甲醇10ml，适量葡萄糖，加注射用水至1000ml，滤过，灌封，即得。

实施例6：

本发明氯化钠注射液的制备方法：

处方：  蒲公英  1000g    鱼腥草  1000g

        野菊花  1000g    氯化钠  9g

        制成    1000ml

制备方法：

蒲公英加水煎煮二次，第一次1小时，第二次半小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加乙醇处理三次，第一次使溶液中含乙醇量为60％，第二次为80％，第三次为85％，前二次每次放置48小时后，滤过，回收乙醇，浓缩，第三次放置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩，合并浓缩液，浓缩至稠膏状，加入适量注射用水，冷藏24小时，滤过；取野菊花、鱼腥草，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，分取挥发油，收集蒸馏液2000ml，将蒸馏液重蒸馏二次，依次收集重蒸馏液1000ml、500ml，将上述滤液与重蒸馏液合并，加入挥发油，调节pH值7.0～7.5，加3g普流罗尼F-68，苯甲醇10ml，适量氯化钠，加注射用水至1000ml，滤过，灌封，即得。

Claims (8)

1 一种复方蒲公英注射剂，其特征在于由下述重量配比的原料制成：

蒲公英500～2000份  鱼腥草500～2000份  野菊花500～2000份。

2 权利要求1的注射剂，其特征在于，由下述重量配比的原料制成：

蒲公英1000份  鱼腥草1000份  野菊花1000份。

3 权利要求2的新的给药途径，指复方蒲公英注射剂用于静脉滴注、静脉推注等多种静脉给药。

4 权利要求2的制剂类型，包括小容量注射剂(注射液、注射用浓溶液)、大容量注射剂(5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液)及特殊类型注射剂(冻干粉、无菌粉末)等剂型。

5 权利要求4所述制剂中可以含有赋形剂，赋形剂选自：甘露醇、右旋糖苷、氯化钠、甘氨酸、乳糖等。

6 权利要求4所述的制剂类型，在制备过程中，必要时可加入适量的增溶剂，增溶剂选自poloxamer 188(F-68)、吐温-80、EL(聚氧乙烯蓖麻油)。优选维poloxamer 188。

7 权利要求1-6任何一项注射剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

a：提取物的制备：

a)蒲公英加水煎煮二次，第一次1小时，第二次半小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至稠膏状，加乙醇处理三次，第一次使溶液中含乙醇量为60％，第二次为80％，第三次为85％，前二次每次放置48小时后，滤过，回收乙醇，浓缩，第三次放置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩，合并浓缩液，浓缩至稠膏状，加入适量注射用水，冷藏24小时，滤过；

(2)取野菊花、鱼腥草，用水蒸气蒸馏法提取挥发油，分取挥发油，收集蒸馏液2000ml，将蒸馏液重蒸馏二次，依次收集重蒸馏液1000ml、500ml，备用。

b：用以上步骤得到的提取物作为注射剂用的活性原料，经过制剂学常规技术制得注射剂。

8 权利要求7的制备方法，其特征在于，

其中：

(1)注射液的制备步骤如下：将上述滤液与重蒸馏液合并，加入挥发油，调节pH值7.0～7.5，加3g普流罗尼F-68，苯甲醇10ml，加注射用水至1000ml，滤过，灌封，即得。

(2)冻干粉针的制备步骤如下：将上述滤液与重蒸馏液合并，挥发油经羟丙基-β-环糊精包合后加入，搅匀，调节pH值至7.0～7.5，加6g普流罗尼F-68，苯甲醇10ml，处方量赋形剂，加注射用水至规定量，用0.45μm的微孔滤膜精滤，并用0.22μm的微孔滤膜进行除菌过滤，滤液灌装于10ml的西林瓶中，每瓶装2～3ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3～5小时后抽真空。冷凝温度保持不变，24小时后，开箱，制成冻干品，压盖，蜡封，贴签，即得；

(3)无菌粉末的制备步骤如下：将上述滤液与重蒸馏液合并，挥发油经羟丙基-β-环糊精包合后加入，搅匀，调节pH值至7.0～7.5，加6g普流罗尼F-68，苯甲醇10ml，处方量赋形剂，加注射用水至规定量，滤过，滤液用无菌条件下的喷雾干燥塔进行喷雾，制成无菌粉末，包装，贴签，即得；

(4)注射用浓溶液的制备步骤如下：将上述滤液与重蒸馏液合并，挥发油经羟丙基-β-环糊精包合后加入，搅匀，调节pH值至7.0～7.5，加6g普流罗尼F-68，苯甲醇10ml，加注射用水至规定量，滤过，滤液在无菌条件下减压浓缩至规定量，灌封，灭菌，即得。

(5)5％葡萄糖注射液的制备步骤如下：将上述滤液与重蒸馏液合并，加入挥发油，调节pH值7.0～7.5，加3g普流罗尼F-68，苯甲醇10ml，适量葡萄糖，加注射用水至1000ml，滤过，灌封，即得。

(6)0.9％氯化钠注射液的制备步骤如下：将上述滤液与重蒸馏液合并，加入挥发油，调节pH值7.0～7.5，加3g普流罗尼F-68，苯甲醇10ml，适量氯化钠，加注射用水至1000ml，滤过，灌封，即得。