CN1733038A - 雪莲注射剂新的给药途径及其制备工艺 - Google Patents

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CN1733038A CN 200510087732 CN200510087732A CN1733038A CN 1733038 A CN1733038 A CN 1733038A CN 200510087732 CN200510087732 CN 200510087732 CN 200510087732 A CN200510087732 A CN 200510087732A CN 1733038 A CN1733038 A CN 1733038A
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刘露
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Abstract

本发明涉及一种治疗急、慢性风湿性关节炎、类风湿性关节炎及骨关节炎引起的关节疼痛等症的中药注射剂新的给药途径及其制备工艺、新的适应症。该注射剂以天山雪莲花为原料;本发明注射用浓溶液、冻干粉、无菌粉末、5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射剂,是将取天山雪莲花,加乙醇浸渍,滤过,滤液浓缩,灭菌。取此溶液滤过,滤液加F-68适量,搅拌均匀(同时可根据制剂需要加入药物可接受的赋型剂),用微孔滤膜(0.2μm)滤过,加注射用水至规定量,按照制剂学的常规技术制成;新的给药途径:供静脉注射用。

Description

雪莲注射剂新的给药途径及其制备工艺
技术领域:
本发明涉及中药制剂雪莲注射剂新的给药途径及其制备工艺。
技术背景:
关节炎是泛指一组累及关节的炎症性疾病,即病变损害的部位是人体的关节,关节有红、肿、热、痛,功能障碍的炎症表现,或病理上构成关节的各组织有变质、渗出、增生性改变即为关节炎。在中国,有1亿以上关节炎患者。医生们证实,关节炎患者正以惊人的数字在增长,关节炎的患病情况正在迅速恶化。问题更加严重的是,那些即将成为关节炎患者的人不知道如何预防,许多关节炎患者对治疗方法也一无所知,有些人甚至根本不知道自己是关节炎患者。
目前,治疗关节炎的中西药很多,但是西药治疗关节炎效果不理想,而中医中药在治疗关节炎方面具有独特的优势,利用消炎镇痛、消肿方法治疗关节炎有一定的效果。
新疆雪莲为菊科青木香属多年生草本植物,由新疆雪莲全草提取的雪莲注射液具有消炎镇痛、活血化瘀功能,临床用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨性关节炎等。
雪莲注射液的有效成分是总黄酮。现代药理学证实抗炎作用是黄酮类化合物的共性,其作用机理是抑制磷酸脂酶A2的活性,从而减少了前列腺素及白三烯的生成。
多种实验显示出雪莲注射液内的总黄酮能显著增加软骨细胞蛋白多糖、蛋白质和DNA的合成,从而发挥其抗炎、消肿、镇痛、去风湿、通经活络,提高机体免疫力,活血化瘀等作用。
但是,在临床应用方面雪莲注射液采用肌内注射方法,通过组织吸收,速度较慢,剂量较小,对病变部位的作用较小,而且既增加患者的痛苦,还会造成注射局部硬结,甚至肿痛,继发感染,经常打针还容易导致“臀肌挛缩症”。该用药方法明显的限制其临床应用。因此,针对此问题,我们开发了静脉给药途径,克服了吸收慢、起效时间长的缺点。既增加了临床有效剂量,又能够较快吸收,血药浓度较高,提高了生物利用度,为临床应用更为方便,能够更好为患者服务。
发明内容:
本发明提供单方雪莲注射剂,由天山雪莲花为原料并加入适宜的辅料制备而成的适合药用的注射制剂。
本发明所涉及的制剂类型,包括小容量注射剂(注射液、注射用浓溶液)、大容量注射剂(5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液)及特殊类型注射剂(冻干粉、无菌粉末)等剂型,其中:
(1)注射液的制备步骤如下:取天山雪莲花,加85%乙醇浸渍14天,滤过,滤液浓缩至每1ml含原药材1g,置容器中于110℃、0.1kP灭菌45分钟,放置1~3个月。取此溶液滤过,滤液加F-68适量,搅拌均匀,用40%氢氧化钠溶液调节值至6.0~8.0,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,滤液加注射用水近全量,灌封,灭菌,即得。
(2)冻干粉针的制备步骤如下:取天山雪莲花,加85%乙醇浸渍14天,滤过,滤液浓缩至每1ml含原药材5g,置容器中于110℃、0.1kP灭菌45分钟,放置1~3个月。取此溶液滤过,滤液加F-68适量和甘露醇搅拌均匀,用40%氢氧化钠溶液调节值至6.0~8.0,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,滤液加注射用水近全量,滤液灌装于15ml的西林瓶中,每瓶装2~7ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3~5小时后抽真空。冷冻干燥24小时后,压塞、轧盖,制成冻干品,即得;
(3)无菌粉末的制备步骤如下:取天山雪莲花,加85%乙醇浸渍14天,滤过,滤液浓缩至每1ml含原药材5g,置容器中于110℃、0.1kP灭菌45分钟,放置1~3个月。取此溶液滤过,滤液加F-68和甘露醇适量,搅拌均匀,用40%氢氧化钠溶液调节值至6.0~8.0,加入甘露醇适量溶解后,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,滤液用无菌条件下的喷雾干燥塔进行喷雾,制成无菌粉末,包装,贴签,即得。
(4)注射用浓溶液的制备:取天山雪莲花,加85%乙醇浸渍14天,滤过,滤液浓缩至每1ml含原药材5g,置容器中于110℃、0.1kP灭菌45分钟,放置1~3个月。取此溶液滤过,滤液加F-68和甘露醇适量,搅拌均匀,用40%氢氧化钠溶液调节值至6.0~8.0,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,灌封,灭菌,即得。
(5)5%葡萄糖注射液的制备:取天山雪莲花,加85%乙醇浸渍14天,滤过,滤液浓缩至每1ml含原药材10g,置容器中于110℃、0.1kP灭菌45分钟,放置1~3个月。取此溶液滤过,滤液加F-68和葡萄糖适量,搅拌均匀,用40%氢氧化钠溶液调节值至6.0~8.0,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,灌封,灭菌,即得。
(6)0.9%氯化钠注射液的制备:取天山雪莲花,加85%乙醇浸渍14天,滤过,滤液浓缩至每1ml含原药材10g,置容器中于110℃、0.1kP灭菌45分钟,放置1~3个月。取此溶液滤过,滤液加F-68和氯化钠适量,搅拌均匀,用40%氢氧化钠溶液调节值至6.0~8.0,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,滤液在无菌条件下减压浓缩至适量,灌封,灭菌,即得。
以上配方组成中,中药原料药的重量是以生药计算的,每1份可以是1克,也可以是公斤或吨,如果用克为单位,该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指,制成的成品药物制剂,如注射液1000支,冻干粉针是1000瓶,每次的用量是1~3支(或瓶)。
本发明单方雪莲注射剂,制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度,可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中,在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒,然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性,可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻,并在真空下将水除去。
本发明单方雪莲注射制剂,如注射液,在使用时可以用一次性注射器吸取1~3支,采用肌肉注射,也可以将药物液体用0.9%生理盐水10~40ml稀释后,静脉注射,在5~8分钟内缓慢推注;也可以稀释于0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液250~500ml,静脉滴入。对于冻干粉针剂,可以用灭菌注射用水溶解后,采用上述方法给药。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果:
为了证明新的给药途径和原来给药途径的疗效是否等效,抑或是哪一种更有效,我们就雪莲注射液的临床疗效比较了静脉给药和肌内给药两种给药方式的疗效差异,做了临床前的动物实验,具体方法与结果如下:
一、对抗炎和镇痛作用的影响
1、动物和材料
NIH小鼠和SD大鼠;雪莲注射液(新疆西域制药厂);角叉菜胶;1640培养基;刀豆蛋白A;脂蛋白等
2、方法与结果
2.1对角叉菜胶诱发大鼠足爪肿胀的影响  选取健康大鼠40只,体重186±35g,均为5月龄,雌雄兼用,依体重均衡分为静脉给药实验组和肌内给药对照组两组,各组大鼠给药前均以足爪测定仪测定右后爪的容积(mmHg柱)。然后连续用药3天,于末次给药后用角叉菜胶致炎后测大鼠足爪的肿胀度。结果显示雪莲注射液两组均能够明显抑制大鼠足爪的肿胀度,但是静脉给药组疗效明显优于肌内给药组,实验组抑制率为25~59%,而对照组为18~42%;实验组的作用持续时间6小时以上,对照组为4小时,强度明显优于对照组。
2.2镇痛作用
健康雌小鼠50只,体重25±1.6g,镇痛潜伏期在30s之内。依照体重均衡分为阴性对照组(NS),肌内注射雪莲注射液阳性对照组(10ml/kg),静脉注射雪莲注射液实验组(10ml/kg)。每日一次,连用7天。于末次给药后1h,用热板法测量并记录小鼠疼痛潜伏期,结果,两组雪莲注射液相对于阴性对照组均能够使潜伏期延长,但是以静脉给药组为强,作用持续5小时以上,二者比较具有明显差异(P<0.05)。
2.3对中枢神经损伤的镇痛和修复作用
取健康成年犬30只,体重11~15kg,随机分为两组,即实验组15只,对照组15只。两组均在氯胺酮10mg/kg肌肉注射加局麻完成硬膜外穿刺和置管,至局麻消失,动物完全清醒,经导管推入1.5%利多卡因5ml,均出血双后肢瘫痪无力时,确认导管在硬膜外侧腔,将雪莲注射液静脉注射5ml/次,每日一次,连续7天,拔去导管后观察2个月。结果发现实验组和对照组连续观察2个月后,实验组的15只犬相对于对照组,四肢自主活动正常,疼、触觉及冷热感存在,生长发育良好,未发现神经肌肉不良表现,疗效明显优于对照组,二者比较具有明显差异。
因此,以上的种种实验表明,雪莲注射液改变给药途径能够明显增加其疗效,优于原来给药途径,值得在临床推广。
二、毒理学研究
急性毒性试验表明,小鼠尾静脉注射雪莲注射液未测出LD50
长期毒性试验:小鼠分组,每日尾静脉注射一次,连注90d,结果,给药组小鼠与对照组小鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测,试验结果均未发现任何毒副反应;血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述,雪莲注射液是一种较好的抗菌消炎药,对各种急、慢性风湿性关节炎、肩周炎、类风湿性关节炎及骨关节疼痛、坐骨神经痛、关节炎、神经根炎、桡骨茎突腱鞘炎、骶髂关节炎、膝关节痛及坐骨神经痛等疾病治疗具有重要的临床意义,且改变原来的肌内给药为静脉给药,能够明显增加其抗炎、消肿、解热等临床疗效,加之无明显的毒性,长期应用安全,因此,值得临床进一步推广应用。
具体实施方式:
以下通过实施例进一步说明本发明,包括但不限于下列实施例。
实施例1:
本发明注射液的制备方法:
处方:天山雪莲花500g
F-68  4g
注射用水  加至1000ml
制备方法:
取天山雪莲花,加85%乙醇浸渍14天,滤过,滤液浓缩至每1ml含原药材1g,置容器中于110℃、0.1kP灭菌45分钟,放置1~3个月。取此溶液滤过,滤液加F-68 4g,搅拌均匀,用40%氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~8.0,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,滤液加注射用水近1000ml,灌封,灭菌,即得。
实施例2
本发明冻干粉针的制备步骤如下:
处方:天山雪莲花2500g
F-68  20g    甘露醇50g
注射用水  加至1000ml
制备方法:
取天山雪莲花,加85%乙醇浸渍14天,滤过,滤液浓缩至每1ml含原药材5g,置容器中于110℃、0.1kP灭菌45分钟,放置1~3个月。取此溶液滤过,滤液加F-68和甘露醇,搅拌均匀,用40%氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~8.0,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,滤液加注射用水近全量,滤液灌装于15ml的西林瓶中,每瓶装2~7ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3~5小时后抽真空。冷冻干燥24小时后,压塞、轧盖;制成冻干品,即得500瓶。
实施例3
本发明无菌粉末的制备步骤如下:
处方:天山雪莲花2500g
F-68  20g    甘露醇200g
注射用水  加至1000ml
制备方法:
取天山雪莲花,加85%乙醇浸渍14天,滤过,滤液浓缩至每1ml含原药材5g,置容器中于110℃、0.1kP灭菌45分钟,放置1~3个月。取此溶液滤过,滤液加F-68和甘露醇,搅拌均匀,用40%氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~8.0,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,滤液用无菌条件下的喷雾干燥塔进行喷雾,制成无菌粉末,分装,贴签,即得。
实施例4
本发明注射用浓溶液的制备:
处方:天山雪莲花2500g
F-68  20g
注射用水  加至1000ml
制备方法:
取天山雪莲花,加85%乙醇浸渍14天,滤过,滤液浓缩至每1ml含原药材5g,置容器中于110℃、0.1kP灭菌45分钟,放置1~3个月。取此溶液滤过,滤液加F-68,搅拌均匀,用40%氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~8.0,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,灭菌,即得。
实施例5
本发明5%葡萄糖注射液的制备:
处方:天山雪莲花500g
F-68 4g
葡萄糖  50g
注射用水  加至1000ml
制备方法:
取天山雪莲花,加85%乙醇浸渍14天,滤过,滤液浓缩至每1ml含原药材1g,置容器中于110℃、0.1kP灭菌45分钟,放置1~3个月。取此溶液滤过,滤液加F-68和葡萄糖适量,搅拌均匀,用40%氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~8.0,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,灌封,灭菌,即得。
实施例6
本发明0.9%氯化钠注射液的制备:
处方:天山雪莲花  500g
F-68  4g
葡萄糖  9g
注射用水  加至1000ml
制备方法:
取天山雪莲花,加85%乙醇浸渍14天,滤过,滤液浓缩至每1ml含原药材1g,置容器中于110℃、0.1kP灭菌45分钟,放置1~3个月。取此溶液滤过,滤液加F-68 0.3g和氯化钠9g,搅拌均匀,用40%氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~8.0,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,灌封,灭菌,即得。

Claims (5)

1.一种用于各种急、慢性风湿性关节炎、肩周炎、类风湿性关节炎及骨关节疼痛等疾病的单方注射液,其特征在于以天山雪莲花为原料及辅料制成。
2.权利要求1的新给药途径,指雪莲注射液用于静脉滴注、静脉推注等多种静脉给药。
3.权利要求1的注射制剂,其特征在于小容量注射剂(注射液、注射用浓溶液)、大容量注射剂(5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液)及特殊类型注射剂(冻干粉、无菌粉末)等剂型。
4.权利要求3的注射剂,其特征在于,制剂中含有赋形剂,赋形剂选自:甘露醇、山梨醇、乳糖。
5.权利要求1-4任何一项注射剂的制备方法,其特征在于:
(1)注射液的制备步骤如下:取天山雪莲花,加85%乙醇浸渍14天,滤过,滤液浓缩至每1ml含原药材1g,置容器中于110℃、0.1kP灭菌45分钟,放置1~3个月。取此溶液滤过,滤液加F-68适量,搅拌均匀,用40%氢氧化钠溶液调节值至6.0~8.0,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,滤液加注射用水近全量,灌封,灭菌,即得。
(2)冻干粉针的制备步骤如下:取天山雪莲花,加85%乙醇浸渍14天,滤过,滤液浓缩至每1ml含原药材5g,置容器中于110℃、0.1kP灭菌45分钟,放置1~3个月。取此溶液滤过,滤液加F-68适量,搅拌均匀,用40%氢氧化钠溶液调节值至6.0~8.0,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,滤液加注射用水近全量,滤液灌装于20ml的西林瓶中,每瓶装5~7ml。而后置于冷冻干燥箱中预冻3~5小时后抽真空。冷冻干燥24小时后,压塞、轧盖,制成冻干品,即得;
(3)无菌粉末的制备步骤如下:取天山雪莲花,加85%乙醇浸渍14天,滤过,滤液浓缩至每1ml含原药材5g,置容器中于110℃、0.1kP灭菌45分钟,放置1~3个月。取此溶液滤过,滤液加F-68适量,搅拌均匀,用40%氢氧化钠溶液调节值至6.0~8.0,加入甘露醇适量溶解后,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,滤液用无菌条件下的喷雾干燥塔进行喷雾,制成无菌粉术,包装,贴签,即得。
(4)注射用浓溶液的制备:取天山雪莲花,加85%乙醇浸渍14天,滤过,滤液浓缩至每1ml含原药材5g,置容器中于110℃、0.1kP灭菌45分钟,放置1~3个月。取此溶液滤过,滤液加F-68和甘露醇适量,搅拌均匀,用40%氢氧化钠溶液调节值至6.0~8.0,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,灌封,灭菌,即得。
(5)5%葡萄糖注射液的制备:取天山雪莲花,加85%乙醇浸渍14天,滤过,滤液浓缩至每10ml含原药材1g,置容器中于110℃、0.1kP灭菌45分钟,放置1~3个月。取此溶液滤过,滤液加F-68和葡萄糖适量,搅拌均匀,用40%氢氧化钠溶液调节值至6.0~8.0,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,灌封,灭菌,即得。
(6)0.9%氯化钠注射液的制备:取天山雪莲花,加85%乙醇浸渍14天,滤过,滤液浓缩至每1ml含原药材10g,置容器中于110℃、0.1kP灭菌45分钟,放置1~3个月。取此溶液滤过,滤液加F-68和氯化钠适量,搅拌均匀,用40%氢氧化钠溶液调节值至6.0~8.0,用微孔滤膜(0.2μm)滤过,滤液在无菌条件下减压浓缩至适量,灌封,灭菌,即得。
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